RÉPUBLIQUE DE COTE D'IVOIRE
UNION - DISCIPLINE - TRAVAIL
MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR
ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
N° d'ordre: 223/95
1
--
-
-
."--
----,
1 CONSEIL AFRICAIN
ET MALGACHE!
CENTRE UNIVERSITAIRE DE COCODY
POUR L'ENSE:GNEMEN~( ,SIJPE~i,EUR il
C. A. M. E. S. -
our,G,t-\\DOUGOU
; Arrivée .·10 .JAN. 2002
.
THESE
i Enregistré sous n° 0·-0 2·7·6 ·3·
_.;;;;.0......;-_"--....;:;;;;;;;;;;.~~~.:.;-.,;:;;:-:-._~-;:;::;:--~
... :;.:.;~:;._ ..._:_ .. ~_.~
présentée à la
Faculté des Sciences et Techniques
de l'Université Nationale de Côte d'Ivoire
Pour l'obtention du Diplôme de
Doctorat ès-Sciences Naturelles
par
TAKO Nemé Antoine
MODELES EXPERIMENTAUX DES
AMNESIES DIENCEPHALIQUES D'ORIGINE
ALCOOLIQUE ET CARENTIELLE
IMPORTANCE DES CORPS MAMILLAIRES
Soutenue le 6 Juillet 1995 devant la Commission d'Examen :
Président
1
: Monsieur SERIBIALLI
Professeur
Université d'Abidjan
Examinateurs: EHILE Ehouan Etienne
Professeur
Université d'Abidjan
GBEASSOR Messanvi
Professeur
Université du Bénin
AKA Kadjo Justin
Maître de Conférences
Université d'Abidjan
MICHEAU Jacques
Maître de Conférences
Université de Bordeaux 1
JAFFARD Robert
Professeur
Université de Bordeaux l
\\
~
-,'
,"
..'

---

AVANT-PROPOS
Ce travail a été entièrement réalisé au Laboratoire de
Neurosciences Comportementales et Cognitives de l'Université de
Bordeaux 1.
Je
voudrais
remercier
particulièrement
Monsieur
le
Professeur Robert JAFFARD, Directeur de ce Laboratoire, qui !
.....
bien voulu m'accueillir dans son Laboratoire et diriger ce travail.
Ses
qualités
personnelles
et
scientifiques
ont
conforté
ma
motivation pour la recherche des mécanismes neurobiologiques de
la mémoire. Qu'il trouve ici l'expression de ma profonde gratitude
et de ma reconnaissance.
Je suis particulièrement sensible à l'honneur que me fait ~
Monsieur le Professeur Bialli SERt Doyen de la faculté des
Sciences et Techniques de l'Université d'ABIDJAN, de présider le
Jury chargé d'examiner ce travail. Le Professeur SERI a toujours
suivi avec intérêt les différentes étapes de ma formation et favorisé'
mon intégration au Laboratoire de Physiologie animale et de.
Psychophysiologie.
Qu'il
trouve
ici
le
témoignage
de
ma·,
reconnaIssance.
Je tiens à remercier Monsieur le Professeur Ehouan
EHILE, dont je connais la capacité de travail, d'avoir ac_cepté avec
/1
,-
beaucoup de gentillesse de juger ce travail. Qu'il trouve à cette
occasion, l'expression de ma profonde gratitude.
Je remercie Monsieur Justin KADJO AKA, Maître de
Conférences et Directeur du Laboratoire de Physiologie Animale et
de Psychophysiologie qui m'a encouragé à persévérer dans la voie
des études de Psychophysiologie. Je garde un excellent souvenir de
1"
ses enseignements et de sa disponibilité malgré ses lourdes charges.
~\\
Qu'il en soit remercié.
Je suis extrêmement sensible à l'honneur que me fait
'-
.
Monsieur le Professeur Messanvi GBEASSOR, de l'Université du
BENIN, au TOGO, en acceptant de se dégager de ses importantes
responsabilités pour juger ma thèse. Qu'il trouve ici, le témoignage
de mon profond respect.
Je suis très heureux de la participation à ce Jury de thèse de
Monsieur
Jacques
MICHEAU,
Maître
de
Conférences
à
l'Université de Bordeaux 1. Son dévouement à la recherche

---

fondamentale et sa disponibilité sont pour moi un exemple. Qu'il
trouve ici l'expression de ma reconnaissance et de mon profond
respect .
Je tiens à adresser mes plus vifs remerciements à tous les
membres du
Laboratoire de
Neurosciences
Comportementales
Cognitives de l'Université de Bordeaux 1. Je pense surtout à Daniel
BERACOCHEA, Thomas DURKIN, Martine MEUNIER et Jamila
SIF.
Je voudrais profiter de cette occasion pour avoir une
pensée reconnaissante pour feu
Régis FOUCHARD qui m'a
encouragé à embrasser des études de Psychophysiologie bien
qu'étant de formation littéraire. Sa rigueur scientifique a été pour
moi un excellent exemple.
Je voudrais associer à ces remerciements tous les membres
du Département de Biologie et Physiologie Animales pour l'aide
qu'ils m'ont apporté à différents niveaux. Je pense particulièrement
à Messieurs Léon GLIN, Maître-Assistant et Pékani CAMARA,
Assistant, dont
la disponibilité m'ont permis d'effectuer de
fréquents séjours scientifiques à Bordeaux.
Je pense aussi à Messieurs Serge Yao TANO, Maître de
Conférences, Hervé KOUA, Assistant et Patrice TOKRO, Assistant.
Qu'ils soient assurés de mon indéfectible attachement et de mes
/
/
sincères remerciements.

---

SOMMAIRE
Avant-propos
INTRODUCTION
1
CHAPITRE 1 - METHODOLOGIE GENERALE
l.Généralités sur les méthodes d'études de la
mémoire
7
2. Animaux
10
3. Alternance spontanée dans un labyrinthe en T
10
3.1 Données générales
10
3.2 Appareil .
Il
3.3. Phase d'habituation
12
3.4. Alternances spontanées sérielles ou séquentielles
12
3.5. Alternances différées
13
3.6. Nature des déficits
14
3.6.1. Epreuves d'alternances sérielles avec
changement de contexte
15
3.6.2. Alternances différées
16
4. Epreuves de discrimination spatiale avec inversion
16
4.1. Phase d'habituation
17
4.2. P~ase expérimentale
17
5. Epreuves du labyrinthe radial
18
5.1.Données générales
18
5.2. Appareil
19
5.3. Phase d'habituation
20
5.4. Epreuve mixte de mémoire de référence et de travail
21

---

5.5. Epreuves de mémoire de travail
21
5.5.1. Principe
22
5.5.2. Apprentissage de la règle
22
5.5.3. Epreuves de mémoire proprement dites :
notion de distance
23
6. Etude neuroanatomique
24
7. Analyse neurochimique
25
7.1. Données générales
25
7.2. Etude de la cinétique de capture à haute affinité
et sodium-dépendant de la choline
26
8. Analyses statistiques
27
CHAPITRE II - EFFET DE LA CARENCE EN THIAMINE SUR
LA MEMOIRE SPATIALE
1. Données générales
28
2. Méthodes et techniques
30
2.1. Animaux et méthode d'induction expérimentale
de la carence en thiamine
30
2.2. Epreuves comportementales
31
2.2.1. Epreuves d'alternances
31
2.2.2. Epreuves de discrimination spatiale
avec inversion
32
2.2.3. Epreuves de mémoire de travail dans
le labyrinthe radial
32
2.3. Analyse neurochimique
34
2.4. Analyse neuroanatomique
34
3. Résultats
35
3.1. Effets généraux
35
3.2. Effets comportementaux
35
3.2.1. Alternances spontanées

---

3.2.1.1. Alternances sérielles
35
3.2.1.2. Alternances différées
36
3.2.2. Epreuves de discrimination spatiale
avec inversion
37
3.2.2.1. Le nombre nécessaires pour atteindre le critère
37
3.2.2.2. Rétention à délais variables
38
3.2.3. Epreuves de mémoire de travail
dans le labyrinthe radial
39
3.2.3.1. Apprentissage de la règle et évolution
des performances en fonction des niveaux de difficulté 39
3.2.3.2. Evolution des performances en fonction
de la position des items
40
3.3. Effets neurochimiques
41
3.4. Effets neuroanatomiques
43
4. Conclusion
44
CHAPITRE III - EFFETS DELA CONSOMMATION CHRONIOUE D'ALCOOL
SUR LA MEMOIRE SPATIALE
1. Données générales
46
2. Méthodes et techniques
48
2.1. Animaux et administration de l'éthanol
48
2.2. Epreuves comportementales
48
2.2.1. Epreuves d'alternances
49
2.2.1.1. Alternances sérielles
49
2.2.1.2. Alternances différées
49
2.2.2. Epreuves effectuées dans le labyrinthe radial
49
2.2.2.1. Mémoire de référence
49
2.2.2.2. Mémoire de travail
(non-appariement retardé)
49

---

2.3. Nature des déficits
50
2.3.1. Alternances sérielles
50
2.3.2. Alternances différées
50
3. Résultats
51
3.1. Effets généraux
51
3.2. Alternances spontanées
51
3.2.1. Alternances sérielles
51
3.2.2. Alternances différées
54
3.3. Epreuves effectuées dans le labyrinthe radial
55
3.3.1. Mémoire de référence
55
3.3.1.1. Evolution des erreurs de référence
55
3.3.1.2. Evolution des erreurs de répétition
56
3.3.2. Mémoire de travail
58
3.3.2.1. Atteinte du critère
58
3.3.2.2. Effets du nombre d'items intercalés
58
3.3.2.3. Effets de la répétition des problèmes
59
3.4. Nature des déficits
60
3.4.1. Alternances sérielles
60
3.4.2. Alternances différées
61
4. Condusion
62
4.1. Mémoire de travail
63
4.2. Mémoire épisodique
63
4.3. Mémoire de référence
63
4.4. Nature des déficits
64
4.5. Modifications structurales et chimiques
64
CHAPITRE IV - EFFETS DE LA LESION DES CORPS MAMILLAIRES
SUR LA MEMOIRE SPATIALE
1. Données générales
67
2. Données anatomiques
68

---

2.1. Afférences des corps mamillaires
68
2.1.1. les afférences limbiques
68
2.1.2. les afférences corticales
69
2.1.3. les afférences réticulaires
69
2.2. Efférences des corps mamillaires
69
3. Méthode et techniques
70
3.1. Technique opératoire
71
3.2. Contrôle histologique
71
3.3. Epreuves comportementales
72
3.3.1. Alternances spontanées
72
3.3.1.1. Alternances sérielles
72
3.3.2.2. Alternances différées
73
3.3.2. Epreuve de mémoire de référence
73
3.4. Nature des déficits
73
3.4.1. Alternances sérielles
73
3.4.2. Alternances différées
72
4 . Résultats
74
4.1. Alternances spontanées
74
4.1.1. Alternances sérielles
74
4.1.2. Alternances différées
75
4.2. Mémoire de référence
76
4.2.1. Evolution des erreurs de référence
77
42.2. Evolution des erreurs de répétition
78
4.3.Nature des déficits
79
4.3.1. Alternances sérielles
79
4.3.2. Alternances différées
81
5. Conclusion
87

---

1. Etiopathologie du syndrome amnésique de Korsakoff
90
2. Analyse neuropsychologique
92
2.1. Variations étiologiques des déficits
92
2.1.1. Apparition progressive des déficits de mémoire
de travail (mémoire à court terme)
92
2.1.2. Déficits de mémoire épisodique (MLT)
94
2.2. Déficits d'évocation
94
2.3. Préservation de la mémoire des règles
95
2.4. Différenciation des syndromes amnésiques
(alcool vs
vieillissement)
96
BIBLIOGRAPHIE
99

---

INTRODUCTION

---

1
INTRODUCTION
La mémoire peut être décrite comme la fonction permettant à un
organisme d'acquérir, puis de conserver et d'évoquer une information ou
un comportement liés à une expérience sensorielle. Cette définition
recouvre aussi bien les formes de mémoire les plus élémentaires comme
l'habituation et la sensibilisation, que des formes plus complexes et
élaborées comme la mémoire de travail (OLTON et al., 1979). Elle est une
fonction fondamentale à l'adaptation des organismes vivants.
Les connaissances actuelles sur les mécanismes de la mémoire
viennent, en grande partie, de l'étude des amnésies humaines, études qui
ont été à l'origine de nombreux travaux expérimentaux conduits chez
l'animal et à différents "niveaux d'analyse" allant du moléculaire
(mécanismes sous-tendant les phénomènes de potentialisation à long-terme
par exemple) à l'intégré (neuropsychologie proprement dite).
La forme la plus commune des amnésies humaines est la maladie de
Wernicke-Korsakoff. Elle est caractérisée, au plan neuropsychologique, par
une incapacité à incorporer de nouvelles informations ou à former de
nouveaux souvenirs (amnésie antérograde) et par une perte, à des degrés
variables, des souvenirs pré morbides (amnésie rétrograde) (COHEN et
SQUIRE, 1981). En effet, le déficit primaire du syndrome amnésique de
Korsakoff touche essentiellement la mémoire déclarative ou mémoire
explicite (forme de mémoire qui requiert une "évocation consciente" 0 u
"conscious recollection of past events ", SCHACTER 1987). Il apparaît
clairement que l'amnésie antérograde concerne, dans la terminologie de
TULVING (1972; 1986; 1991), la mémoire épisodique (événements
personnels, épisodes en cours). L'aspect rétrograde du syndrome de
Korsakoff concerne les faits (mémoires sémantiques) et épisodes (mémoires

---

2
épisodiques anciennes). En revanche, les patients atteints de la maladie ont
des performances normales dans des épreuves nouvelles impliquant la
mémoire procédurale ou implicite (SCHACTER, ibid.). Les mémoires
autobiographiques très anciennes et les mémoires sémantiques telles que les
connaissances générales acquises avant le début de la maladie sont
généralement préservées bien que l'acquisition de nouvelles connaissances
sémantiques puisse être perturbée. Les événements personnels anciens sont
également bien conservés parce qu'ils ont été encodés en mémoire
sémantique beaucoup plus qu'en mémoire épisodique. L'acquIsition de
mémoires procédurales (telles que les habiletés motrices, perceptuelles ou
même cognitives), la mémoire à court terme, le conditionnement classique
sont aussi bien préservés. On note également dans la littérature l'effet
facilitateur de l'exposition préalable (amorçage ou "priming") sur les
performances des sujets amnésiques (WARRINGTON et WEISKRANTZ,
1970 ; 1974; COHEN, 1984 ; TULVING et SCHACTER, 1990). Il faut toutefois
préciser que ce syndrome amnésique ne s'accompagne pas de troubles de la
conscience (telle que décrit dans le delirium), ni de perte générale des
capacités intellectuelles (comme dans la démence). Toutes ces données
militent en faveur de systèmes mnésiques multiples plus ou moins
étroitement liés dans leur fonctionnement et leurs supports biologiques (cf.
chapitre 1). Cette hypothèse permet de penser que les processus
d'apprentissage et de mémoire ont des substrats neuroniques différents.
Depuis les travaux de SCOVILLE et MILNER (1957), de multiples
expériences ont tenté d'établir une corrélation entre amnésies et lésions de
structures du système nerveux central. Aussi, a-t-on souvent associé les
amnésies à des lésions du lobe temporal (amnésies bitemporales avec le cas
H. M.) et à celles du diencéphale (amnésies diencéphaliques de type
Korsakoff par exemple) (LANGLAIS, 1992; ZOLA-MORGAN et SQUIRE,
1993).
L'importan~e
des lésions diencéphaliques
dans
le syndrome
amnésique découle des observations anatomo-pathologiques et de
l'expérimentation animale. Elles ont mis l'accent sur la constance des
lésions symétriques et bilatérales des corps mamillaires, du thalamus
médian, de la substance grise périacquéducale, des régions périventriculaires
du tronc cérébral et du vermis cérébelleux (VICTOR et al., 1971; BRION et
MIKOL,1978; MAIR et al., 1979).

---

3
Régions
Nombre de
Nombre de
% De cas
cas examinés
cas concernés
concernés
Noyaux Hypothalamiques
Corps mamillaires""
47
47
100,0
21
21
100,0
Aire dorsale""
32
23
71,9
21
16
76,2
Noyaux Thalamiques
Médio-dorsal
43
38
88,4
Pulvinar médian
24
24
100,0
Latéro-dorsal""
20
17
85,0
25
17
68,0
Autres régions
Cortex cérébral
51
29
56,9
Cervelet
27
15
55,S
Hippocampe
22
5
22,7
Fomix
22
5
22,7
Tableau récapitulant les proportions de lésions par structure impliquée dans le syndrome
amnésique de Korsakoff. Ces observations ont été effectuées par VICTOR et ses collaborateurs
(1971) pour montrer l'importance relative de chacune de ces structures.
L'analyse quantitative de ces ,observations montre la fréquence de
lésions des corps mamillaires et des noyaux thalamiques (Médio-dorsal et
antérieur). Les approches expérimentales directes ont souvent suggéré que
le syndrome amnésique serait la conséquence de la lésion des corps
mamillaires seul{s (BRIERLY, 1977), alors que d'autres études ont insisté sur
le rôle central des noyaux thalamiques. Une troisième hypothèse, issue des
travaux de MISHKIN et de son équipe (depuis 1978) effectués chez le singe,
f~üt valoir que les amnésies sont essentiellement dues aux lésions des voies
reliant le systèmeVmbique au diencéphale :
i) une voie hippocampofuge mettant en relation hippocampe et corps
mamillaires par le fornix, et se terminant dans le cortex préfrontal via le
thalamus Médio-dorsal;
ii) une voie amygdalofuge projetant sur la même région préfrontale
que précédemment via le thalamus Médio-dorsal.
Pour ces auteurs, les troubles mnésiques n'apparaissaient qu'en
présence de lésion simultanée de ces 2 voies. Ainsi, seules les lésions

---

4
combinées, soit de l'hippocampe et de l'amygdale (MISHKIN, 1978), soit des
"
noyaux antérieurs et Médio-dorsal du thalamus (AGGLETON et MISHKIN,
1983a; 1983b) ou de la projection commune à ces 2 voies (BACHEVALIER et
MISHKIN, 1986) produisent un oubli accéléré dans des épreuves de
reconnaissance différée d'objets chez le singe. Cependant, il est important de
noter que ces conclusions étaient issues d'expériences effectuées après
lésions chirurgicales (par aspiration de tissus sous contrôle visuel) des
structures précitées. Des études plus récentes permettent de relativiser ces
premières conclusions de MISHKIN et de son équipe en insistant sur les
·inconvénients de la méthode chirurgicale (HOREL et al., 1987; ZOLA-
MORGAN et al., 1989 a et b; 1993; SQUIRE, 1992; JAFFARD et MEUNIER,
1993; MEUNIER et al., 1993). En effet, l'ablation de l'hippocampe et de
l'amygdale entraînait des lésions inévitables du périallocortex environnant.
C'est-à-dire que:
- l'opération de l'hippocampe s'accompagnait de lésions du gyrus
parahippocampique et de la moitié postérieure du cortex entorhinal;
- la lésion de l'amygdale touchait aussi bien le cortex pyriforme et
périamygdaloïde que de la moitié du cortex entorhinal antérieur.
Ces ablations avaient donc en commun la lésion du cortex périrhinal
médiotemporal
qui pourrait être étroitement associé
aux déficits
d'apprentissage et de mémoire observés. D'autres études directement
centrées sur les effets des lésions du cortex périrhinal ont montré son
importance dans les processus de mémorisation. En effet, la lésion du cortex
rhinal seul suffit à entraîner de profonds déficits dans des épreuves de
reconnaissance chez le singe (ZOLA-MORGAN et al., op. cit.; MEUNIER et
al., op. dt.) contrairement aux lésions circonscrites (par injection de
substances neurotoxiques) de l'hippocampe et de l'amygdale.
Toutefois, d'autres observations ont montré que des lésions
diencéphaliques directes ou secondaires (à l'alcoolisation chronique et à la
carence en thiamine) entraînent aussi, chez le rat et la souris, des troubles
mnésiques de type Korsakoff (ZOLA-MORGAN et SQUIRE, 1985; TAKO,
1986; SQUIRE, 1987; BERACOCHEA, 1990).
L'un des points majeurs en neurosciences comportementales est qu'il
existe de nombreuses épreuves permettant d'évaluer la mémoire. Les
méthodes ont été empruntées à plusieurs autres domaines d'investigation.
Le développement fulgurant de cette discipline a fait du "neurobiologiste du
comportement, un chercheur beaucoup plus préoccupé par la neurobiologie

---

5
que par le comportement et son analyse" (JAFFARD et SIGNORET, 1989).
Aussi, jusqu'aux années 80, la plupart des épreuves de mémoire étudiaient
plutôt les formes de mémoires prés"ervées dans les amnésies (telles que la
mémoire
implicite,
procédurale
ou
du
"savoir
faire",
etc.).
Les
interrogations sur la validité comportementale des modèles animaux sont
apparues progressivement avec l'interdisciplinarité et l'émergence des
sciences cognitives. Parmi ces disciplines, la psychologie cognitive a pour
objet l'identification des opérations réalisées par le cerveau pour traiter
diverses informations. Les épreuves de mémoire doivent actuellement
permettre de mettre en évidence les opérations (en terme de stratégie) mises
en jeu dans différentes situations d'apprentissage. Aussi, les chercheurs ont-
ils imaginé ou adapté les méthodes d'étude de la mémoire pour en
augmenter la pertinence.
Il est classiquement considéré, à partir du modèle d'ATKINSON et
SHIFFRIN (1968),
qu~ l'information à mémoriser passe d'un stock à court
terme (SCT)
à un stock à long terme (SLT). L'information passerait d'une
phase labile (sensible à divers traitements amnésiants ou byp~mnésiants) à
une phase plus stable et consolidée (BLOCH, 1970). Le passage du SCT au
SLT n'est possible que grâce à un processus dynamique (répétition) et 'plus
automatiq.ue
(dit de consolidation)l. Ces 2 stocks travailleraient en
"parallèle" et non en série (McGAUGH, 1970; KESNER, 1973; JAFFARD et
SIGNORET, 1989).
Si l'apprentissage et la mémoire permettent à l'organisme d'acquérir,
de conserver et d'utiliser les informations reçues, l'amnésie pourrait
résulter d'un défaut de fonctionnement d'une de ces 3 étape\\'. Plusieurs
,hypothèses ont été avancées pour caractériser les déficits mnésiques:
i) l'amnésie résulterait d'une incapacité à former de nouvelles traces
durables dans le SLT (déficit de consolidation, MILNER, 1966);
ii) elle serah due à un déficit de restitution ou d'évocation car
l'information stockée ne peut être correctement restituée. Cette incapacité
serait la conséquence d'interférences proactives (WARRINGTON et
WEISKRANTZ, 1970 ; 1974) ;
1 Le concept neurobiologique de consolidation est basé sur les études des amnésies rétrogrades
(GLICKMAN, 1961; McGAUGH et HERZ, 1972; SOUMIREU-MOURAT, 1976). Ces études ont
montré que plusieurs facteurs tels que les électrochocs affectent la mémoire ancienne (perte
sélective de certains souvenirs du passé). Par ailleurs, ces études ont suggéré que le processus de
consolidation pouvait s'étendre de quelques secondes à plusieurs années. Les souvenirs les plus
proches du début de la maladie sont les plus vulnérables.

---

6
iii) l'amnésie pourrait être due à un défaut de codage sémantique
(codage et indexation) de l'information (BUTTERS et CERMAK, 1980).
But de notre Travail
Compte tenu des données précédentes, le but de notre travail était
d'abord de mettre au point d~s modèles animaux du Syndrome Amnésique
de Wernicke-Korsakoff. L'objectif majeur était, à partir de préoccupations
étiologiques, d'étudier parallèlement les déficits d'apprentissage et de
- - - - ~ -----
mémoire et les atteintes neuroanatomiques que pourraient provoquer une
alcoolisation chronique et une carence en vitamine B 1. L'idée sous-jacente
était d'établir une relation causale entre les lésions et les déficits
comportementaux. Ce type de corrélation est difficile à mettre en évidence
car "si les éléments comportementaux peuvent être dissociés, il ne semble
guère évident que les structures sous-jacentes fonctionnent
de façon
indépendante" (WISHAW cité par JAFFARD et MEUNIER~ 1993). Les
conclusions de ces approches étiologiques sont résumées dans les chapitres l
et II. Puis, en nous appuyant sur les résultats précédents, nous avons
cherché
à savoir si la lésion expérimentale des structures les plus
vulnérables - les corps mamillaires - entraînait des déficits comparables à
ceux observés après alcoolisation chronique. Les résultats de cette approche
interventionniste sont résumés dans le chapitre IV.
Dans chacune de ces approches, nous avons essayé de caractériser et
de préciser la nature des déficits mnésiques mis en évidence.

---

METHODOLOGIE GENERALE

---

7
Il
L'étude d'un fait anonnal
permet d'inférer le
fonctionnement mental nonnal".
RIBOT,1881
CHAPITRE l
METHODOLOGIE GENERALE
1. Généralités sur les méthodes d'études de la mémoire
Les épreuves de mémoire utilisées chez l'homme font intervenir le
plus souvent les variables suivantes : la nature du matériel, le mode de
présentation, le mode de restitution et l'intervalle de temps séparant la
présentation de la restitution (intervalle de rétention). Le niveau des
performances mnésiques dépendra, d'une certaine façon, de l'implication
relative de chacun de ces facteurs (ou de tous les facteurs en même temps) et
de l'effort mnésique exigé par la tâche. Or, dans la littérature, il y a une totale
distorsion entre les épreuves de mémoire utilisées chez l'homme avec celles
utilisées chez l'animal. En effet, on s'est souvent contenté d'utiliser les
conditionnements qui, la plupart du temps, mesurent les formes de
mémoires (apprentissages sensori-moteurs par exemple) généralement
préservées
dans
les
amnésies
humaines
(WARRINGTON
et
WEISKRANTZ, 1982). Cela a d'ailleurs longtemps rendu les théories de la
mémoire peu explicites.
L'étude des amnésies a acquis une importance croissante pour les
neurobiologistes dans la connaissance des mécanismes de la mémoire et des
processus d'apprerltissage à cause de la possibilité qu'elle offre de démontrer
le caractère polymorphe de la fonction mnésique. Ainsi, l'on est passé de la
dichotomie classique "mémoire à court terme" /"mémoire à long terme"
(ATKINSON et SHIFFRIN, 1968), basée sur la durée de conservation et sur la
capacité
de
stockage,
aux
théories
explorant
les
dissociations
"épisodique"/"sémantique". De fait, "aujourd'hui, l'étude de l'amnésie
représente le domaine ayant le plus grand potentiel pouvant permettre de
démontrer
une
distinction
entre
mémoire
épisodique
et
mémoire
sémantique" (CERMAK, 1984).

---

8
Les théories contemporaines de la mémoire ont donc trouvé
profitable de dissocier la mémoire verbale à long terme en deux
composantes majeures : mémoire épisodique et mémoire sémantique 2
(TULVING, 1972). Ces notions sont basées en général sur l'activité mnésique
en cours et sur le degré de cognition. Elles concernent aussi les processus
plus élaborés mis en jeu dans l'apprentissage et la mémoire, en insistant
aussi bien sur la nature de l'information que sur le type d'opérations
sollicitées (type de traitement qu'exige la mise en mémoire).
A
B
1 Espèces
1 Auteurs
1 Année
Episodique
Sémantique
Homme
TULVING
1972
Savoir que
Savoir faire
Homme
RYLE
1949
Déclarative
Procédurale
Homme
COHEN et
SQUIRE
1980
Autobiographique
Perceptive
Homme
JACOBY et
DALLAS
1981
Médiation cognitive
Automatique
Homme
WARRINGTON
et
WEISKRANTZ
1982
Consciente
Inconsciente
Homme
SCHACTER
1984
Mémoires
Habitudes
Singe
MISHKIN et al.
1984
Flexible
Rigide
Singe
MISHKIN
1984
Travail
Référence
Rat
OLTON
1979
De représentation
De disposition
Rat
THOMAS
1985
Dynamique
Statique
Rat /Pigeon
STADDON
1985
Tableau 1.1.:
Différentes formes de mémoire (des catégories A et B) couramment rencontrées dans la
littérature (JAFFARD 1988).
\\
Schématiquement, les mémoires de la catégorie A (cf. tableau 1.1.) ont
trait aux événements de types particuliers, aux épisodes (je me souviens de...
Information liée à un
contexte spatio-temporel). Les informations ici sont
2Pour la clarté de l'exposé, nous allons schématiquement regrouper les notions
conceptuellement semblables dans la même catégorie (A ou B) bien qu'elles ne se superposent
pas. En effet, "la mémoire conscien te de type A (conscious recollection of past events)
nécessaire à la mémoire épisodique, n'a que peu de rapport avec le concept mémoire
dynamique" .(TOUMANE, 1989).

---

9
codées sur des faits et événements évocables ultérieurement de façon
consciente. L'amnésie porte généralement sur ce type de mémoire (SQUIRE,
1982; COHEN, 1984). Les mémoires de la catégorie B concernent le savoir
faire (je sais que.. .)
et constituent la connaissance organisée, les relations
logiques valables pour toute une classe d'événements (SIGNORET, in
DELACOUR, 1984). Ce type de mémoire se construit de façon incrémentielle
(par répétition) et de façon automatique, sans que le sujet ait obligatoirement
conscience de ce qu'il apprend. Le tableau ci-dessus récapitule les
dissociations de la mémoire couramment rencontrées dans la littérature (cf
revue in TAKO, 1986; JAFFARD, 1993).
La plupart des travaux expérimentaux réalisés chez les ammaux ont
souvent utilisé des conditionnements associatifs de type pavlovien ou
instrumental. Ce type d'épreuves fait appel à la forme de mémoires (de type
B) généralement préservée dans les amnésies humaines.
La parfaite connaissance et la convergence existant dans la littérature
sur, d'une part, le système de mémoire ayant trait au rappel ou à la
reconnaissance d'items spécifiques ou épisodes et, d'autre part, le système qui
sous-tend les habitudes et les habiletés (skills) motrices, perceptives et
cognitives, permettent une expérimentation plus pertinente. En effet, le
choix et/ou la construction des paradigmes expérimentaux seront fonction
de la (des) forme (s) de mémoire (s) étudiée (s). Le polymorphisme décrit plus
haut permet de comprendre que la mémoire met en jeu une diversité
d'opérations dont il faut tenir compte dans le choix des épreuves. Si on
admet en effet l'existence de plusieurs formes d'amnésies, il faudrait alors
choisir les épreuves qui puissent mesurer les opérations généralement
/
perturbées dans le type d'amnésie étudié. C'est pour pallier les insuffisances
ci-dessus décrites et liées à la pertinence des épreuves que nous avons utilisé.(
les épreuves d'alternances spontanées3 effectuées dans un labyrinthe en T.
Ces épreuves simples de reconnaissance ne nécessitent aucun renforcement
alimentaire. De plus, afin de généraliser d'éventuels déficits, nous avons
utilisé des épreuves plus complexes utilisant un renforcement alimentaire
dans les labyrinthes en T et radial.
3 Méthodologie développée au laboratoire de Neurosciences Comportementales et Cognitives
de l'Université de Bordeaux 1 par le Professeur JAFFARD et son équipe.

---

10
Dans le cadre de nos expériences, une épreuve de mémoire de référence
est une épreuve dans laquelle les emplacements et les renforcements sont
stables (aspects invariants de la tâche d'un essai à un autre) alors qu'une
épreuve de mémoire de travail est basée sur le souvenir d'un emplacement
(l'épisode) qui sera exprimé selon une règle préalablement acquise. Cet
épisode change d'un essai à l'autre. La mémoire ici nécessite une certaine
flexibili té.
2. Animaux
Toutes les épreuves ont été réalisées sur des souris mâles de la lignée
BALB/c BY JIco provenant des centres d'élevage d'IFFA-CREDO à Lyon et du
C.N.R.S. d'Orléans-la-source. Cette lignée est l'une des plus utilisées dans le
laboratoire. Ces souris ont montré de très bOlUles capacités de mémorisation
à long terme bien qu'elles soient lentes à acquérir certains conditionnements
(JAFFARD, 1978). Ces animaux sont fournis par lots homogènes de 25, âgés
de 4 à 5 semaines (14-17 g). Ils sont placés en cages collectives et nourris à
volonté dans une animalerie climatisée (22-23°C) équipée d'un cycle
automatique lumière-obscurité (12 H /12 H). Les souris sont placées en cages
individuelles à l'âge de 9 semaines pour être soumises aux différents
traitements. A cet âge, leur croissance cérébrale ainsi que l'ossification sont
terminées (FULLER et WINNER, 1966).
3. L'alternance spontanée dans un labyrinthe en T
3.1. Données générales
L'alternance spontanée (AS) est la tendance qu'ont les rongeurs à
alterner leur choix lors d'essais successifs effectués dans un labyrinthe en T.
Le postulat essentiel de la théorie d'alternance suppose l'existence, lors du
deuxième essai, de traces mnésiques relatives aux informations reçues lors
du premier essai (DOUGLAS, 1975).
Le rôle des stimuli olfactifs ne semble pas déterminant pour la
production du comportement d'alternance. Les travaux réalisés à ce sujet
suggèrent que l'utilisation des traces olfactives n'y contribue que très
faiblement
(DOUGLAS,
1966;
BERACOCHEA,
1984;
TOUMANE,
communication personnelle). Le pouvoir discriminant de ces stimuli dans
une épreuve où les essais sont répétés s'estompe. En effet, SQUIRE (1969),

---

1 1
dans une étude visant à déterminer l'effet des drogues cholinergiques
(agonistes et antagonistes) sur la mémoire des souris, a démontré que
l'absence d'indices olfactifs n'altérait pas le taux d'alternance. En outre,
l'injection d'un agoniste améliorait la mémorisation (augmentation du
pourcentage d'alternance pour des intervalles entre les essais longs) alors
qu'un antagoniste la perturbait (diminution du taux d'alternance; cf. revue
in BERACOCHEA, 1990). Ces résultats suggèrent donc la nécessité d'une
composante mnésique dans l'épreuve d'alternance spontanée.
3.2. Appareil
L'appareil utilisé est un labyrinthe en T construit en Plexiglas de
couleur grise (fig. 1.1.). Le couloir central et les deux bras d'arrivée mesurent
35 cm de long, 10 cm de large et 25 cm de haut. Le compartiment de départ
(10 cm x 12 cm) est séparé du couloir central par une porte à guillotine à
déplacement horizontal. L'accès de chacune
des deux branches d'arrivée
peut être fermé grâce à une porte identique.
Figure 1. 1.: Labyrinthe en T.
L'appareil comporte un compartiment de départ (A) prolongé par une allée centrale (B) et deux
bras d'arrivée (C). Ces deux bras sont munis chacun d'une mangeoire à leur extrémité. Trois
portes coulissantes (0) permettent d'enfermer l'animal ou de lui interdire l'accès des
compartiments (cf. protocoles ci-dessous décrits).

---

1 2
L'éclairage de la salle est homogène (110 lux) pour éviter les réponses
de latéralisation qui pourraient être induites par la présence d'ombre dans
un des compartiments.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de choix alternés
(JAFFARD, 1978).
3.3. Phase d'habituation
Les animaux sont soumis à des séances d'exploration libre (5 à la mn
par jour pendant 3 jours). Ces séances sont destinées à atténuer les réactions
émotionnelles au contact de l'expérimentateur, de l'appareil et du contexte
(environnement).
3.4. Alternances spontanées sérielles ou séquentielles
Les animaux sont soumis à une séance de 6 essais successifs dit
"libres" car, à chaque essai, l'animal peut choisir d'aller dans l'un ou l'autre
des deux bras d'arrivée ( gauche ou droite).
A
-
A
A
cr
l°Essai
1r
2°Essai
Acquisition
Rétentiom
-A
A
T
l°Essai
Figure 1.2. :
A: Principe d'alternance.
B : Protocole d'alternances séquentielles ou sérielles. Les animaux effectuent plusieurs essais
successifs séparés par un intervalle entre les essais (I.E.E.) de 30 secondes. A chaque essai,
l'animal peut choisir librement d'aller dans l'une ou l'autre des deux branches d'arrivée.
Chaque essai se déroule de la façon suivante: l'animal est enfermé
dans le compartiment de départ pendant 30 s. Au terme de ce délai, la porte

---

1 3
à guillotine est ouverte et l'animal peut choisir l'une des deux branches où
il est enfermé pendant 30 s, avant d'être replacé dans le compartiment de
départ pour 30 s (intervalle entre les essais ou LE.E.); etc...
Cette procédure permet d'étudier la capacité de la souris à aHerner4 et
éventuellement, la détérioration progressive des performances au fur et à
mesure que le nombre d'essais augmenteS, L'épreuve permet d'étudier la
sensibilité aux interférences proactives (BERACOCHEA et JAFFARD, 1985 ).
3.5. Alternances différées
L'épreuve
d'alternances
séquentielles
permet
d'étudier
le
fonctionnement de la "mémoire de travail", c'est-à-dire l'utilisation
ordonnée de la mémoire des emplacements visités au cours d'une seule
épreuve faite d'essais successifs séparés par un intervalle court (ici 30 .'
secondes). Nous avons utilisé une deuxième épreuve ne comportant qu'une
seule information à retenir (un bras visité à deux reprises), information dont
on demande la restitution après des délais beaucoup plus longs (jusqu'à 3
jours); on peut dans ce cas parler de "mémoire épisodique".
Alternances: essais forcés
Incorrect
Correct
I.R.
j
30 secondes ~
~--------,
t---------~
Smn
6h.
Acquisition
Rétention
Figure 1.3.: Protocole des essais forcés
Protocole d'alternances avec deux essais forcés d'acquisition suivis, à intervalles variables,
d'un essai libre de rétention. Cette procédure permet d'obtenir des performances élevées pour
des intervalles de rétention (I.R.) longs.
4 Cette capacité est mesurée au deuxième essai. Il est évident que si l'animal est incapable
d'alterner, on ne saurait mesurer la détérioration de ce comportement pour les essais ultérieurs.
5 On peut supposer que la réponse de la souris à l'essai n dépend du souvenir du bras visité à
l'essai (n-l) qui doit être dissocié des mémoires des bras visités aux essais précédents de (1 à n-
2).

---

14
Cette épreuve est dite "d'essais forcés". Elle consiste à obliger la souris
à aller deux fois de suite dans un même bras à 30 s d'intervalle (à gauche par
exemple), l'accès à l'autre bras étant interdit par la fermeture de la porte à
guillotine. Ces deux essais forcés d'acquisition sont suivis, à délais variables
(5 mn, 6 h, 24 h, 48 h ou 72 h plus tard), d'un essai libre de rétention (l'accès
aux deux bras d'arrivée étant libre).
Pour chaque animal, on effectue une autre épreuve d'essais forcés
dans laquelle on l'oblige à aller du côté opposé (à droite dans notre exemple)
à celui de la séance précédente. Cette précaution a pour but d'éviter les
éventuelles distorsions pouvant être dues à la préférence (latéralisation).
La seconde précaution consiste, après chaque épreuve d'essais forcés, à
effectuer une séance d'exploration libre de 5 mn de façon à provoquer une
sorte de remise à zéro (reset).
3.6. Nature des déficits
La mémorisation des informations est un processus dynamique qui
fait intervenir plusieurs facteurs ( étapes, nature des informations, contexte,
etc. cf. supra). Sa perturbation dépend de l'implication de l'un ou de
plusieurs de ces facteurs.
DEWEER (1985) met l'accent sur la complexité du "souvenir qui, aussi
simple soit-il, ne se limite probablement jamais à la seule représentation de
l'association entre 2 stimulus, [...J. [Il] est constitué, au contraire, d'un grand
nombre d'éléments, représentant tous les événements remarqués au cours
de l'épisode [...J d'apprentiss'age". Cette multiplicité de facteurs ou d'index
permet d'engrammer les informations. Mais, l'expression des troubles de la
mémoire
est univoque : l'oubli. Est-il la conséquence d'un défaut de
stockage (encodâge), de conservation (maintien ou rétention), et/ou de
restitution (évocation) des. souvenirs?
Dans les épreuves d'alternances spontanées, l'oubli peut résulter de
l'effacement de la trace (oubli vrai) et/ou de la compétition entre des
informations
à
fort
degré
de
similarité
(informations
binaires
gauche/ droite). L'oubli peut aussi résulter d'une incapacité à se souvenir de
l'ordre temporel des événements successifs (D'AMATa, 1973 et cf. supra).
On peut donc penser que la baisse des performances d'un sujet à l'essai n par

---

1 5
exemple, proviendrait de son incapacité à discriminer le choix effectué aux
essais précédants n-1; n-2; etc. On a donc imaginé d'aider l'animal en
associant les informations successives à des contextes différents (cf.
WINNOCUR et KINSBOURNE, 1978). Aussi, avons-nous adjoint un carton
blanc6 dans les conditions ci-dessous décrites.
3.6.1. Epreuves d'alternances sérielles avec changement de contexte
Dans les conditions normales (figure 1.4. A), les 6 essaIS successifs
s'effectuent dans le labyrinthe en T non modifié (condition OFF). Le
changement de contexte va consister à adjoindre un carton blanc (Bristol de
12 cm X 19 cm) placé au bout du couloir central et au milieu des 2 branches
d'arrivée (figure 1.4. B), une fois sur deux. Si par exemple l'essai n a été
effectué dans les conditions normales (OFF), le changement de contexte pour
l'essai suivant (n+1) consistera à placer le carton blanc (condition ON) pour
différencier l'information-cible. L'essai n+2 s'effectuera alors sans carton; et
ainsi de suite.
Figure 1.4. :
Si la situation normale est A (sans carton ou condition OFF), le changement de contexte
consiste, pour un essai donné, à ajouter le carton (condition ON) et vice versa.
Une autre procédure consistera à n'effectuer le changement de
contexte que pour les essais critiques dans la série de 6 essais.
6 Le carton blanc en lui même n'a aucune valeur informative particulière et sa position centrale
ne lui permet pas d'indiquer la réponse correcte.

---

1 6
3.6.2. Alternances différées
La situation normale consiste à effectuer les 2 essais forcés (EF)
d'acquisition et l'essai-test dans le labyrinthe non modifié. On peut donc
imaginer d'associer des informations successives à chacune des phases
séparément ou simultanément. Ce qui donne les plans d'expérience
suivants:
Acquisi tion
Rétention
OFF
OFF
OFF
ON
ON
OFF
ON
ON
Tableau 1.2. :
Plans d'expérience pour les épreuves d'alternances différées avec les changements de contexte
en acquisition et/ou en rétention.
4. Epreuve de discrimination spatiale avec inversion
L'épreuve d'alternances spontanées peut-être considérée comme une
forme élémentaire de mémoire de travail dans laquelle la "réponse correcte"
(n) change d'un essai à l'autre et dépend uniquement de la réponse émise à
l'essai précédent (n-l). Par opposition, lors d'une épreuve de mémoire de
référence, la réponse correcte reste constante d'un essai à l'autre car elle
dépend d'une règle d'association invariante.
Nous avons utilisé l'épreuve de discrimination réalisée dans le
labyrinthe en T où l'animal doit apprendre à associer un bras du labyrinthe
à de la nourriture, l'autre n'étant jamais renforcé. Nous avons ensuite
élaboré un protoèole permettant de mesurer, outre la vitesse d'acquisition,
un certain nombre de paramètres ayant trait à la fonction mnésique
(apprendre à apprendre ou learning set, vitesse d'oubli).
Dans ce type d'épreuves, l'acquisition se fait par essais et erreurs.
L'animal apprend non seulement à discriminer deux informations A et B,
mais aussi que l'information positive (obtention du renforcement) est
chaque jour inversée (A+ -B-; puis A-, -B+ etc... ). Si par exemple, l'animal

---

1 7
effectue un mauvaIS choix (lose), il change (shift). Mais si son choix est
correct (win) il persiste dans sa conduite (stay). L'aptitude à améliorer les
performances lors des inversions successives dépend de la flexibilité
comportementale (cf. revue in JAFFARD, 1993). Cela nécessite des capacités
d'extraction de la règle et de transfert de celle-ci à une situation nouvelle
(Mémoire abstraite).
4.1. Phase d'habituation
Deux jours avant le début des expenences, les animaux sont
progressivement privés de nourriture pour les maintenir à 80-85 % de leur
poids. Ils sont ensuite soumis à une séance de 5 mn par jour pendant 2 jours
où on leur apprend à aller chercher de la nourriture (pastille sucrée) dans
l'une ou l'autre des deux branches. A chaque essai, les deux branches sont
renforcées et l'animal peut choisir l'une ou l'autre de ces deux branches.
Le protocole se déroule de la manière suivante: l'animal est enfermé
dans la case de départ pendant 30 s. et, au terme de ce délai, la porte à
guillotine est ouverte. L'animal peut alors aller dans l'un des deux
compartiments d'arrivée où il est enfermé jusqu'à ce qu'il trouve le
renforcement. Le nombre moyen d'essais par séance est de 4.
4.2. Phase expérimentale
Le renforcement est placé à l'extrémité d'une des deux branches (à
gauche par exemple). L'animal est soumis à une série d'essais ( à 30 s
d'ir~.tervalle) jusqu'à ce qu'il aille chercher- 5 fois de suite la pastille qui se
trouve toujours au même endroit ( à gauche). Une fois ce critère atteint, la
souris est soumise à un seul essai, 5 mn, 6 h et 24 h plus tard. Ce dernier
essai est suivi d'une nouvelle série durant laquelle l'animal doit apprendre
à inverser sa rép6nse, la nourriture étant placée cette fois du côté opposé (à
droite dans notre exemple). Dès que le critère est atteint (5 réponses
correctes), l'animal est à nouveau soumis à un seul essai de rétention aux
mêmes intervalles que précédemment. On effectue, par la suite, une
deuxième inversion (côté gauche renforcé), puis une troisième inversion
(côté droit renforcé) suiviès des essais de rétention (5 mn, 6 h et 24 h plus
tard).

---

1 8
Cette épreuve permet:
- de
mesurer
la
vitesse
avec
laquelle
l'animal
acquiert
la
discrimination spatiale;
- d'évaluer la capacité de l'animal à inverser son choix qui constitue
une difficulté majeure chez l'amnésique. En effet, si on présente à des sujets
une liste de mots associés par paires (exemple A et B; C et D; etc.) lors d'une
première phase et qu'on leur présente d'autres associations (où A est associé
non plus à B mais à C; etc.). Les sujets normaux arrivent à s'adapter et
présentent des
performances
correctes
lors
du rappel du
second
apprentissage alors que les sujets amnésiques présentent une rigidité
comportementale. Ils persévèrent à répondre B quand on leur présente A à
cause
du
premier
apprentissage
(JAFFARD
et SIGNORET,
1989;
EICHENBAUM et al., 1990);
- de mesurer la vitesse d'oubli (équivalent de l'épreuve d'alternances
différées);
- de mesurer la capacité d'apprendre à apprendre (learning set).
5. Epreuves du labyrinthe radial
5.1. Données générales
Le labyrinthe radial a été utilisé par OLTON et SAMUELSON (1976)
pour mettre en évidence la mémoire d'événements successifs (visites
d'emplacements) chez le rat. Dans ce protocole classique de mémoire de
travail (OLTON, 1978; OLTON, BECKER et HANDELMANN, 1979), les 8
branches du labyrinthe sont renforcées et l'animal doit aller chercher la
nourriture disposée au bout de chaque branche sans revenir dans une
branche déjà visitée. Ce comportement implique que le sujet se souvienne
des branches visitées afin de pouvoir les éviter. L'information (branche
visitée) ne sert que pour l'expérience en cours et non pour les expériences
ultérieures. L'exemple de l'oiseau-mouche hawaïen (Loxops virens) qui se
nourrit du nectar des fleurs d'un arbre (Mamane tree)
illustre la stratégie
optimale qui peut être développée dans ce genre de protocole. En effet, une
seule visite suffit à cet oiseau pour vider la fleur de sa substance; celle-ci
mettant longtemps à resynthétiser son nectar. Pendant cette période de
"remplissage", l'oiseau évite soigneusement de revenir sur une fleur déjà
vidée. Cette stratégie est dite de "win-shift" c'est-à-dire qu'à chaque fois que
l'animal obtient le renforcement, il change pour en obtenir plus. Cette
stratégie ne suit aucun pattern de comportement fixe et ne s'explique par

---

1 9
aucun marquage de territoire. Elle dépend de la mémoire des fleurs visitées.
C'est une forme de reconnaissance (par non-appariement). Pour cet oiseau,
la fleur contenant le nectar recherché est celle du Mamane tree et nulle
autre. Il y a ici deux types d'opérations mises en jeu:
i) la nécessité de discriminer les fleurs "avec" des fleurs "sans"
(mémoire de référence);
ii) puis, à l'intérieur des fleurs "avec", ne pas revenir sur celles déjà
visitées (mémoire de travail). Cette même tâche de recherche de substance
nutritive comporte à la fois des opérations de mémoire de référence et de
mémoire de travail. Avec le labyrinthe radial, on peut construire des
épreuves permettant de mesurer en même temps ces deux formes de
mémoire (épreuves mixtes).
5.2. Appareil
L'appareil est un labyrinthe radial automatisé construit en Plexiglas de
couleur grise (cf. fig. 1.5.). Il est constitué d'une plate-forme centrale (30 cm
de diamètre) d'où partent 8 bras (50 cm x 11 cm).
A l'extrémité de chaque bras se trouve fixée une mangeoire. Un
système de captage placé sous la plate-forme et des cellules photoélectriques
fixées aux abords des mangeoires permettent de situer l'animal à n'importe
quel point du labyrinthe en suivant son évolution aussi bien sur l'écran
vidéo que sur le moniteur du micro-ordinateur. L'accès à chacune des
branches peut être interdit par une porte à pilotage automatique ou manuel.
L'appareil est un dispositif "ouvert" qui permet à l'animal de mieux utiliser
les informations spatiales de l'environnement expérimental (O'KEEFE et
NADEL, 1979). L'ensemble est piloté par un micro-ordinateur qui permet
d'enregistrer de n'ombreux paramètres.
L'appareil surélevé (à 23 cm du sol), est placé dans une pièce (3 m x 3
m) fermée et insonorisée comportant divers éléments stables servant de
repères spatiaux. Une caméra vidéo permet de suivre le déroulement de
l'expérience sur un écran de contrôle situé dans une pièce adjacente à
proximité du dispositif de pilotage automatique.

---

20
Figure 1.5.: Labyrinthe radial.
L'appareil comporte une plate-forme centrale de départ (1) (30 cm de diamètre) d'où partent 8
bras (2) (50 cm de long x II cm de large) à l'extrémité desquels se trouve une mangeoire (3). Le
labyrinthe est construit en Plexiglas de couleur grise. Il est surélevé à 23 cm du sol. Des portes
placées à l'entrée de chaque bras (5) permettent d'en autoriser ou interdire l'accès. La position
de l'animal au centre ou à l'extrémité est détectée par des cellules photoélectriques (4) reliées
à un micro-ordinateur (7). Le dispositif d'enregistrement et de commande (9) est disposé dans
une pièce contiguë d'où l'expérimentateur peut suivre les mouvements de l'animal sur un écran
vidéo (6). Les données enregistrées sur le micro-ordinateur sont traitées et recueillies sur
l'imprimante (8) à la fin de chaque expérience.
5.3. Phase d'habituation
Avant le début des épreuves, les animaux privés de nourriture (-20 %
de leur poids initial) sont soumis à deux séances d'exploration libre (toutes
les portes étant ouvertes) pendant deux jours. Elle consiste à explorer tous
les segments de l'appareil et permet d'atténuer les réactions émotionnelles.

---

2 1
5.4. Epreuve mixte de mémoire de référence et de travail
La privation est ramenée à 15 % et l'animal subit 6 essais successifs
(I.E.E = 1 mn) toutes les 24 heures pendant 7 jours. A chaque essai pour
chaque animal, 3 branches sur 8, toujours les mêmes (ex. l, 2 et 4) sont
renforcées, les 5 autres ne l'étant jamais.
r-=----v- -,..-----:::1 3
a
1mn
5
5
1er essai
...
Zème essaI
-
-
~ 6ème essai
FIGURE 1.6. :
Protocole d'étude de la discrimination spatiale où 3 bras sur 8 sont appâtés (par exemple l, 2 et
4). Chaque séance comporte 6 essais successifs effectués à 1 mn d'intervalle et sera répétée
pendant 7 jours à raison d'une séance par jour. Chaque essai débute avec l'ouverture simultanée
des 8 portes. L'animal peut visiter librement les bras du labyrinthe. L'essai se termine quand
l'animal a consommé la pastille de chacune des 3 branches. Les portes se referment lorsque
l'animal revient sur la plate forme centrale où il reste confiné pendant une minute. Durant ce
délai, l'expérimentateur place une nouvelle pastille dans la mangeoire des bras appâtés.
L'animal doit apprendre à ne visiter que les bras appâtés (l, 2 et 4). Un ensemble de 3 bras
appâtés (différents d'un animal à l'autre) est attribué à chaque souris en début
d'apprentissage et sera maintenu tout au long des 7 jours d'expérience.
Chaque essai débute par l'ouverture simultanée des 8 portes et prend
fin quand l'animal a mangé toutes les 3 pastilles disposées au bout des bras
renforcés. L'animal ne trouve de la nourriture que lors des premières visites
de chaque bras renforcé. Au fur et à mesure que le nombre d'essais
augmente, l'animal apprend à discriminer (par essais et erreurs) les 3 bras
renforcés sur les 8. Ce qui permet de définir deux types d'erreurs.
* les erreurs de référence : ce sont les premières visites de bras non
renforcés ( bras nO 3, S, 6, 7, 8 dans notre exemple). Il y a donc 5 erreurs de
références possibles par essai, ce qui donne une marge de 0 à 30 erreurs de
référence possibles par séance et par animal;

---

22
* les erreurs de répétition: ce sont les visites répétées d'un même bras
(renforcés [REP+] ou non [REP-]). Ces visites révèlent les erreurs de mémoire
de travail. Ces retours dans des bras déjà visités montrent que l'animal a
oublié qu'il les a visités (cf. supra; données générales).
En général dans ce protocole classique, les animaux peuvent améliorer
leurs performances en adoptant des stratégies ne mettant en jeu ni leur
mémoire de référence, ni leur mémoire de travail7. C'est la raison pour
laquelle nous avons utilisé une variante de l'épreuve permettant de
neutraliser ces stratégies.
5.5. Epreuve de mémoire de travail
5.5.1. Principe
\\y
.-~-,
,/
/~~
Il s'agit d'une épreuve de reconnaissance différ~ê telle qu'utilisée chez
l'homme et chez le singe (MI5HKIN, 1982; /cf. sùpra). L'animal doit
reconnaître et visiter, lors d'un second essai (phase de reconnaissance), le
bras qui n'a pas déjà été visité lors du premier essai afin d'obtenir le
renforcement; la règle étant le non-appariement. Cette épreuve mesure la
capacité d'un animal à retenir une information à court terme car l'animal
n'a pas à retenir l'information au-delà de l'essai en cours8 . C'est une
épreuve de mémoire de travail qu'on peut compliquer à souhait en
occupant le délai (qui peut lui aussi v?-rier) entre la présentation et la
reconnaissance par des items dits "intercalés" (cf. infra).
5.5.2. Apprentissage de la règle
Avant de mesurer l'expression de la mémoire, l'animal doit
apprendre la règle de non-appariement (qui reste invariante quelque soit
7 Les expériences effectuées au laboratoire ont montré que l'animal peut adopter une stratégie
simple dite de balayage qui consiste à entrer systématiquement dans le bras adjacent situé à
45° toujours dans le même sens soit à gauche, soit à droite. Cette stratégie évite le retour dans
un bras déjà visité et permet à l'animal de commettre moins d'erreurs sans que les performances
ne soient basées sur le souvenir des séquences des bras visités (TAKO, 1986; TOUMANE, 1989;
MARIGHETTO, 1991).
8 Les bras visités changent d'un essai à un autre. Si les informations correspondant à un essai n
étaient réutilisées lors de l'essai n +1, il Y aurait des interférences. L'absence d'interférences
montre que cette épreuve entraînerait une "remise à zéro" (reset) des informations en mémoire à
la fin de chaque essai (ROBERTS et DALE, 1981).

---

23
l'essai). Cet apprentissage équivaut, chez l'animal, à la consigne verbale chez
l'homme et permet la distinction claire d'une "erreur/oubli" par rapport à
une erreur pouvant résulter de la mauvaise compréhension de la règle (ou
de l'incapacité à l'appliquer).
+
---------+ *
10 choix
*
?
* *5
10 visite
20 visi te
20 choix
Présentation
Demande de reconnaissance
Figure 1.7. : Protocole de niveau facile avec 1 item intercalé
Exemple d'une situation d'apprentissage de la règle de non-appariement retardé
d'emplacement. Pendant la phase de présentation, l'animal visite successivement les bras
(items) cibles 2 et 5 qui sont les seuls accessibles. Immédiatement après, il doit choisir entre la
visite du bras 2 (précédemment visité et par conséquent ne comportant plus de renforcement) et
celle du bras 1 ( qui lui est renforcé). Ensuite, il effectue un choix entre les bras 5 et 6 (où seul le
bras 6 est renforcé).
Chaque séance se compose de 4 ou 8 essais successifs séparés par un
intervalle (LE.E.) de 1 mn (fig. 1.7.). Pour éviter la mise en place de stratégies
de balayage (motrices ou kinesthésiques), il a été mis au point des séries de 4
problèmes correspondant à 4 configurations distinctes. Les positions
relatives de la branche correcte par rapport à la branche incorrecte varient
constamment. Les problèmes ont été étudiés de façon à ce qu'aucune
stratégie ne puisse donner des résultats supérieurs au hasard (50 %). .
L'effort mnésique exigé lors de l'acquisition de la règle est réduit au
minimum : la visite d'un seul bras sépare l'essai de présentation de la
demande de reconnaissance.
La règle est; considérée acquise lorsque l'animal atteint 75 % au moins
des réponses correctes. L'animal est ensuite soumis aux épreuves de
mémoire proprement dites.
5.5.3. Epreuves de mémoire proprement dites: notion de "distance"
Il s'agit de mesurer les performances de l'animal en fonction de la
difficulté de la tâche. En effet, la réussite dans ces épreuves de reconnaissance
différée dépend de la "distance" (mesurée en nombre d'items intercalés)

---

24
entre la présentation et le rappel. Ainsi, outre le protocole précédent où
l'effort mnésique exigé est réduit au minimum (jugé 'facile"), nous avons
utilisé deux autres protocoles appelés "moyen" et "difficile". Dans la
situation 'facile", une seule visite sépare la phase de présentation de l'item-
cible de celle de la reconnaissance. Le niveau de complexité est augmenté en
insérant la visite de 3 bras (niveau moyen) et de 5 bras (niveau difficile). La
difficulté pour ces deux dernières situations est donc accrue par
l'augmentation du nombre de visites intermédiaires et par l'allongement du
délai de rétention.
10 visite
20 visite _0+ Délai de rétention
_ ..
•
10 choix
20 choix
occupé
Présenta tion
(par d'autres visites)
Demande de reconnaissance
******3
5
;**'
10 choix
20 choix
10 visite
20 visite
Délai de rétention occupé
0+
- - - - - - .
(par d'autres visites)
- - - - - - - -
Demande de
Présentation
reconnaissance
Figure 1.8. :
Exemples de problèmes "moyen" et "difficile" de non-appariement retardé d'emplacement
effectués dans un labyrinthe radial.
.
Chaque séance quotidienne est composée de 4 ou 8 essais successifs
également répartis dans les 3 niveaux de difficulté. Chaque essai se termine
par deux choix et l'animal subit au total 8 séances. Les performances sont
exprimées en % de choix corrects par niveaux de difficulté; le hasard étant à
50 %.
6. Etude neuroanatomique9
L'objectif de ce travail était de mesurer les pertes cellulaires induites
par les différents traitements dans les corps mamillaires. Nous avons vu en
effet que, chez l'homme (tableau page 3), le syndrome de Wernicke-
9 Cette étude a été réalisée avec le concours des Dr. LESCAUORON et BERACOCHEA.

---

25
Korsakoff s'accompagnait toujours d'une atteinte des corps mamillaires. Par
ailleurs, les travaux réalisés au laboratoire (cf. chapitre IV) suggèrent
fortement que tout ou partie des déficits observés après consommation
prolongée d'alcool peuvent être reproduits par une lésion sélective des corps
mamillaires.
Les cerveaux des souris sont prélevés et fixés dans une solution de 75
ml de Bouin-Hollande (acétate de cuivre à 2,5 %, acide picrique 4 %, formol
la % acide acétique 1,5 %). Les préparations restent au moins 3 jours dans le
fixateur, puis sont lavées à l'eau courante durant 3 jours. Les pièces sont
déshydratées dans des bains d'alcool de concentration croissante. L'excès
d'acide picrique est éliminé par quelques gouttes d'ammoniaque ajoutées au
premier bain d'alcool à 50 %. Les pièces sont ensuite mises dans du butanol
pendant 2 jours à raison d'un bain toutes les la heures. Les cerveaux inclus à
la paraffine sont débités à 7 ~m d'épaisseur et en série. Les coupes obtenues
sont ré hydratées après déparaffinage dans des concentrations décroissantes
d'alcool jusqu'à l'eau et colorées par la méthode de MANN-DOMINICI
(GABE, 1968).
La chromatine, les nucléoles et les structures basophiles sont colorés
en bleu alors que les cytoplasmes, acidophiles, sont teintés en rose. Cette
différenciation de coloration a permis de compter les noyaux clairement
définis (tous les 56 Ilm) dans une fenêtre de 120 mm x 78 mm superposé à
un écran d'ordinateur (programme VIDS-general measurments sur
Ordinateur APPLE Ile). Les comptages effectués sur un total de 9 coupes sont
centrés sur les pars centralis medialis et pars centralis dorsalis du noyau
mamillaire médian.
7. Analyse neurochimique
7.1. Donnéès générales
De nombreuses données favorables à l'implication des systèmes
cholin~rgiques, en tant que modulateurs des processus mnésiques, sont
issues des approches pharmacologique et clinique (THAL, 1992).
Au plan pharmacologique, plusieurs observations ont montré que les
drogues cholinomimétiques avaient un effet direct sur l'apprentissage et la
mémoire. En effet, l'administration de la scopolami
(antagoniste
~~----

---

26
cholinergique) perturbe la mémoire des sujets (humains et animaux)
normaux. Ce déficit concerne entre autres l'acquisition de nouvelles
informations
(DRACHMAN
et
LEAVITT,
1974).
A
l'inverse,
l'administration de la physostigmine (agoniste cholinergique par inhibition
de l'acétylcholinestérase), améliore les performances mnésiques des sujets
déficitaires (SQUIRE, 1969).
,
En outre, l'étude post-mortem des cerveaux de patients atteints de la
maladie d'Alzheimer révèle une baisse importante (pouvant parfois
atteindre 66 %) de l'activité de la choline acétyltransférase (ChAT), enzyme
de synthèse de l'acétylcholine (BOWEN et al., 1976; PERRY et al., 1978,
DAVIES, 1985). Cette réduction a été corrélée à la fois au nombre de plaques
séniles et à la sévérité de la démence (PERRY et al., 1978). Au plan
anatomique, on a révélé des réductions du nombre de récepteurs
muscariniques présynaptiques M2 et une perte cellulaire importante dans le
noyau basal de Meynert (nBM), origine des projections cholinergiques
corticales (MESULAM, 1983). Toutefois, on ne.. peu-t- entièrement attribuer la
baisse de l'activité de la· ChAT à la simple réduction du nombre des
neurones. Les pertes enregistrées sont inférieures au niveau d'activation, ce
qui laisse supposer que les neurones intacts sont en hypofonctionnement
(BARTUS et al., 1982).
L'ensemble de ces données milite en faveur de l'hypothèse: d'une
implication
choÜnergique
prépondérante
dans
les
processus
de
mémorisation. Par conséquent, tous les traitements pouvant provoquer des
amnésies pourraient perturber la dynamique du système cholinergique.
C'est pour cette raison que nous avons développé et amélioré, dans notre
laboratoire, la technique visant à mesurer la cinétique de capture de la
choline 10.
7.2. Etude de la cinétique de capture à haute affinité et
sodium-dépendant de la choline
L'état d'activation du système cholinergique in-vitro au moment du
sacrifice est évalué grâce à la mesure de la cinétique de capture à haute
affinité et sodium-dépendant de la (3H)-choline par les synaptosomes
(technique de ATWEH et COLL., 1975 modifiée par DURKIN, 1982).
10 Expériences effectuées avec la collaboration des Dr. DURKIN, MICHE AU et LEBRUN.

---

27
Les animaux sont sacrifiés par une brève immersion dans de l'azote
liquide (à -176°C). Le cerveau est prélevé et disséqué sur une plaque de verre
posée sur un récipient contenant aussi de l'azote liquide. Cette procédure a
pour avantage essentiel de permettre la baisse de la température du cerveau
(à 10°C) et la dissection des tissus (hippocampe et cortex frontal) sans que
ceux-ci ne soient congelés. Les échantillons sont homogénéisés dans une
solution de saccharose isotonique (0,32 M, pH = 7.3). Les homogénats sont
centrifugés à 1000 x g pendant 10 mn à froid (4°C). Le surnageant est soumis à
une deuxième centrifugation à 15 000 x g pendant 15 mn à la même
température que précédemment. Les synaptosomes obtenus sont incubés in-
vitro pendant 4 mn à 37°C dans un milieu contenant ou non du sodium et
en présence de. t@l'lee:tr~;gj.~~0issa:Ftte de (3H)-choline. La différence entre
1 la quantité de (3H)-choline transportée en présence de sodium et de (3H)-
choline transportée en l'absence de sodium (déterminée par comptage à
scintillation liquide) permet de mesurer la cinétique de capture de la choline
ou le "Sodium-Dependant High-Affinity Choline Uptake" (SDHACU). La
quantité de choline incorporée est déterminée sur la base de la radioactivité
de la (3H)-choline. Le SDHACU est exprimé en picomoles de choline par 4
mn et par mg de protéine.
8. Analyses statistiques
Les résultats sont exprimés en pourcentages et en valeurs moyennes.
Nous avons, le plus souvent, utilisé un test de X2 et une analyse de variance
(ANOVA).
Les significations' statistiques sur les schémas sont indiquées (sauf
indication) comme suit:
*
: D,OS
**
: 0,01 ou 0,02
*** : 0,001.

---

'EFFETS DE LA CARENCE EN
THIAMINE SUR LA MEMOIRE
SPATIALE,

---

28
" Although the cause of the
disorder is most likely acute
thiamine deficiency, the
association with chronic
alcoholism makes analysis of
brain-behavior relationship
difficult. "
BECKER et al., 1990
CHAPITRE II
EFFETS DE LA CARENCE EN THIAMINE
SUR LA MEMOIRE SPATIALE
1. Données générales
L'intérêt majeur de l'étude des dysfonctionnements de la mémoire est
de permettre de comprendre les mécanismes qui sous-tendent son
fonctionnement normal. L'amnésie humaine la plus commune est le
syndrome amnésique de Korsakoff (SAK). Cette déficience provoque chez
l'homme, au plan clinique, de nombreux troubles neurologiques et
psychologiques (cf. introduction générale). Bien que ce syndrome ait fait
l'objet de plusieurs investigations (aussi bien expérimentales que cliniques),
la question centrale de l'étiologie reste encore à élucider. En effet, alors qu'il
est généralement reconnu que les patients atteints de maladie de Korsakoff
ont des antécédents d'alcoolisme chronique, de nombreuses études cliniques
sur le syndrome de Wernicke-Korsakoff (VICTOR et al., 1971; BRIERLY,
1977) ont montré le rôle éentral de la carence en thiamine dans la genèse de
cette maladie. Plusieurs hypothèses militent en faveur de cette implication:
1°) la carence en thiamine entraîne un syndrome neurologique
appelé syndrome ou encéphalopathie de Wernicke (SW ou EW) dont les
symptômes majeurs sont : un état confusionnel global, une ataxie

---

29
cérébelleuse, une polyneuropathie et des troubles de la vue (ophtalmoplégie
et nystagmus);
2°) la supplémentation en thiamine permet de restaurer rapidement
les déficits neurologiques du syndrome de Wernicke. Cette rémission ne
concerne pas le syndrome amnésique profond. Cela a fait dire aux différents
auteurs que l'encéphalopathie de Wernicke est la phase aiguë qui précède la
phase chronique qu'est le syndrome amneslque de Korsakoff. Il y aurait
donc une relation temporelle et graduelle entre les deux types de
pathologies;
3°) bien que la plupart des patients atteints du syndrome de
Wernicke-Korsakoff aient un antécédent alcoolique, l'on a noté dans la
littérature l'existence de syndrome amnésique induit uniquement par une
carence alimentaire en thiamine (MESULAM, VAN HOESEN et BUTTERS,
1977; WITT et GOLDMAN-RAKIC, 1983 a et b; BEATTY, et al., 1988;
BUTTERWORTH, 1989; BECKER et al., 1990);
4°) au plan neuroanatomique, l'autopsie des patients a montré la
similarité des lésions dans les deux types de pathologie. L'on note en effet
que les animaux maintenus sous un régime athiaminique présentent des
lésions diffuses du diencéphale, du tronc cérébral, du cervelet et, dans
quelques cas, des ganglions de la base (MESULAM, VAN HOESEN, et
BUTTERS, 1977; WALKER et al., 1980; HAKIM et PAPPIUS, 1983;
LESCAUDRON et al., 1984). Ces lésions ressemblent globalement à celles
décrites chez les animaux ayant été soumis à une consommation forcée
d'éthanol (BERACOCHEA et al., 1987).
Au plan comportemental, l'ensemble de ces données de la littérature
sur l'expérimentation animale mentionne des expériences portant sur:
i) des épreuves d'apprentissage d'évitement actif (VORHEES et al.,
1979; MAIR et al., 1981; IRLE et MARKOWITSCH, 1983 a et b);
ii) des épreuves de discrimination spatiale et visuelle (IRLE et
MARKOWITSCH, op. dt.; MAIR et al., 1988).
Les épreuves ci-dessus décrites permettent de mesurer les types de
mémoires de la catégorie B (cf. chapitre 1) qui sont généralement préservés
dans les amnésies.

---

30
Il Y a donc très peu d'études qui posent le problème du rôle central de
la thiamine dans la genèse du syndrome amnésique de Korsakoff.
Le but de ce travail était avant tout, de déterminer si l'administration
d'un régime alimentaire carencé en thiamine, suivi d'une période de
récupération
(poids,
consommations dipsique et alimentaire)
était
susceptible d'entraîner des troubles persistants de l'apprentissage et de la
mémoire.
Cette étude comportementale a été suivie d'approches permettant de
déceler des anomalies physiologiques au niveau du système nerveux central
(SNC). Nous avons effectué des analyses de l'activité cholinergique
hippocampique et corticale et un comptage cellulaire au niveau du noyau
mamillaire médian.
2. Méthodes et Techniques
2.1. Animaux et méthodes d'induction expérimentale de la carence
en thiamine
Les expériences ont été réalisées sur des souris mâles consanguines
de la lignée Balb / c BY ]Ico.
Elles sont soumises au régime dépourvu de
thiamine (vitamine B 1) dès l'âge de 9 semaines et après avoir été élevées
dans les conditions générales décrites au chapitre précédent.
La méthode d'induction de la carence est celle d'un reglme
alimentaire simplement déficitaire en thiamine. Pour coller à la réalité de la
pathologie humaine, nous n'avons utilisé aucun antithiaminique (ni
pyrithiamine, ni oxythiamine). En effet, les modèles de carence en thiamine
induite par association avec des antithiaminiques produisent des lésions
plus étendues et non spécifiques (HAAS, 1988). De plus, on note d'autres
effets qui ne facilitent pas l'interprétation, à savoir:
- un effet des antithiaminiques sur le transport de la thiamine, des
neurotransmetteurs. On note aussi des effets inhibiteurs sur la thiamine
diphosphokinase et l'<:x-cétoglutarate ;
- une ataxie et la production de convulsions.

---

3 1
Les animaux sont repartis en trois groupes:
- le groupe expérimental ou "thiamine déficient" (TD) qui reçoit,
pendant 27 jours sans interruption, des biscuits du régime U.A.R. 2.11. 8.1 et
de l'eau à volonté. Les consommations d'eau et de nourriture sont
contrôlées quotidiennement;
- le groupe à "alimentation appariée" ou "pair-fed" (PF) reçoit les
mêmes quantité d'eau et de nourriture que les animaux expérimentaux.
Leur nourriture possède les mêmes constituants que le régime 2.11 B.1 mais
contient de la thiamine en plus (régime témoin U.A.R. 2.10);
- le groupe témoin normal (C) reçoit le même régime que le groupe
précédant (PF) mais sans limitation de quantités.
Après l'administration de ce régime (27 jours), les animaux sous-
alimentés (TD et PF) sont nourris et abreuvés à volonté comme les animaux
témoins normaux pendant une période minimale de 10 jours. C'est la
période de récupération après laquelle les souris sont soumises aux
différentes épreuves comportementales.
2.2. Epreuves comportementales
L'évaluation des effets de la carence en thiamine sur l'apprentissage
et la mémoire repose :
i) sur des épreuves d'alternances spontanées sérielles et différées et
sur une épreuve de discrimination spatiale avec inversions effectuées dans
un labyrinthe en T;
ii) sur des épreuves de mémoire de travail effectuées dans un
labyrinthe radial à 8 branches.
2.2.1. Epreuves d'alternances
Les
épreuves
d'alternances
spontanées
n'utilisent
pas
de
renforcement alimentaire. Elles sont utilisées selon deux procédures:
- la première est constituée de séries de 6 essais successifs séparés entre
eux par un intervalle entre les essais (LE.E.) de 30 secondes. Cette procédure
est dite d'alternances sérielles ou séquentielles;
- la seconde procédure est constituée de deux essais forcés
d'acquisition (LE.E. = 30 s.) suivis, à intervalles variables (5 mn, 6 H et 24 H

---

32
plus tard) d'un essai libre de rétention. Cette procédure est dite d'alternances
différées.
Le protocole général est identique à celui décrit au chapitre 1.
2.2.2. Epreuves de discrimination spatiale avec inversion
Cette épreuve, à l'inverse de l'alternance spontanée, utilise un
renforcement alimentaire. Elle a pour objet de vérifier la généralisation des
éventuels déficits qui pourraient être mis en évidence par les autres
épreuves (cf. chapitre 1).
L'épreuve consiste à apprendre à l'animal à aller chercher, 5 fois de
suite et sans erreurs, une pastille sucrée (renforcement) disposée au bout
d'une des 2 branches et à inverser ses choix 3 fois de suite (cf. chapitre 1).
L'ensemble de ces épreuves permet de mesurer:
1) la capacité à apprendre, puis à inverser une réponse de
discrimination spatiale renforcée et, dans l'intervalle, à mesurer la
rétention de la dernière réponse acquise;
2) la capacité à alterner les réponses au cours d'une série de 6 essais
réalisés à 30 s d'intervalle dans un labyrinthe en T, et de déterminer si les
animaux sont sensibles aux interférences proactives;
3) la capacité à retenir, pour des intervalles allant de 5 mn à 24 H,
l'emplacement visité à 2 reprises (acquisition) et à l'exprimer par un choix
alterné lors de l'essai test ultérieur.
2.2.3. Epreuves de mémoire de travail dans le labyrinthe radial
La règle (équivalent de la consigne chez l'homme) dans cette épreuve
consiste, pour l'animal, à choisir, lors de la phase de reconnaissance, le bras
nouveau par rapport à celui déjà visité lors d'un essai précédent. L'épreuve
se déroule de la, façon suivante: l'animal privé est introduit dans le
labyrinthe. Il est obligé de visiter la branche A dont l'accès est autorisé pour
avoir une pastille sucrée. Pour en obtenir une autre, il doit choisir le bras
nouveau C adjacent lors de l'essai-test (où on lui propose une alternative
entre A et C). Entre la visite du bras A et le choix (A vs C), on oblige
l'animal à visiter un autre bras B (délai occupé). On aura intercalé ainsi une
visite (item) entre ces deux phases (niveau facile).

---

33
A-C+
1 MN
AB
B-D+
Présen ta tian
Choix
Figure 2.l.
Exemple d'épreuve de mémoire de travail avec un item intercalé entre la phase de
présentation et la phase de reconnaissance.
La règle est considérée comme acquise lorsque l'animal atteint 75 %
au moins des réponses correctes. Chaque séance comporte une série de 8
essais successifs se terminant par 2 réponses chacune; ce qui donne un total
de 16 observations par animal.
Après atteinte du critère, les animaux retenus subissent une série
d'épreuves permettant d'étudier les paramètres suivants:
a) l'évolution des performances en fonction de l'accroissement du
niveau de difficulté (porté à 3, puis à 5 items intercalés: niveaux moyen et
difficile);
lMN
A-C+
AB XX
B-Q+
Présentation
Choix
A-C+
lMN
ABXXXX--
B-D+
Présentation
Figure 2.2
Exemples de protocoles de mémoire de travail avec 3 items et 5 items intercalés entre la phase
de présentation et celle de la reconnaissance.
b) l'évolution des performances en fonction de la position de l'item
cible dans la série. En effet, lorsqu'on présente une liste de plusieurs items (à
l'homme ou à l'animal), on constate que les capacités de restitution
obéissent à un effet de position sérielle (WRIGHT et al., 1985) qui se modifie
progressivement en fonction de l'intervalle de rétention. Les items initiaux
et terminaux sont mieux retenus (effets de primauté et de récence). On
admet généralement que l'effet de primauté correspondrait à la mémoire à

---

34
long terme (MLT) et l'effet de récence à la mémoire à court terme (MCT;
ATKINSON et SHIFFRIN, 1968). Or, l'amnésie se caractérise par un déficit
sélectif de la MLT (disparition de l'effet de primauté; BADDELEY et
WARRINGTON, 1970; SHALLICE et WARRINGTON, 1970) alors qu'il y a
conservation de la MCT (cf. revue in JAFFARD, 1993).
Nous avons adapté ce genre d'étude avec le labyrinthe radial en
utilisant une liste de bras présentés en positions initiale, médiane et
terminale chez les animaux carencés en thiamine. Ce qui donne les 3
schémas expérimentaux suivants :
*Primauté:
A B Xl X2 X3 X4 { A vs C et B vs D
*Médian :
Xl X2 A B X3 X4 { A vs C et B vs D
*Récence :
Xl X2 X3 X4 A B{ A vs C et B vs D
2.3. Analyse neurochimique
Les éventuelles modifications chimiques que pourrait induire la
carence en thiamine sont évaluées grâce à la technique d'analyse de la
cinétique de capture de la choline (ATWEH et al., 1975).
La cinétique du transport à haute affinité de la choline
in-vitro est
un indicateur fiable de l'état d'activité du système cholinergique au
moment du sacrifice.
L'analyse
neurochimique
est
effectuée
sur
des
souris
soit
immédiatement à la fin de la période carentielle de 27 jours (groupe
"Avant", n=7), soit après une période de récupération de 10 jours au
minimum (groupe "Après", n=10).
2.4. Analyse neuroanatomique
L'analyse neu.roanatomique des effets de la carence en thiamine a été
effectuée selon le protocole général décrit au chapitre l, § 7. Elle consiste à
quantifier les neurones par comptage des noyaux clairement définis sur la
totalité de l'écran au niveau des pars centralis medialis et pars centralis
dorsalis des corps mamillaires.

---

35
3. Résultats
3.1. Effets généraux (cf. figure 2.3).
Le régime athiaminique de 27 jours induit une chute importante du
poids des animaux qui atteint 24,4% du poids initial (p<O,OOl). Cette perte de
poids n'est pas uniquement due à la baisse de la ration calorique puisque les
animaux du groupe contrôle "PF" ou "alimentation appariée" ne perdent
que 14,9% de leur poids initial au terme de la période carentielle.
35
El Debut
~ Fin
[] Aprés
récupération
30
25
20
15
Thiamine
Témoins
Témoins
appariés
Figure 2.3.
Evolution pondérale moyenne (moy.±E5M) des animaux carencés en thiamine (TD) et des 2
groupes témoins (PF+N). La carence entraîne une réduction de 24,4 % du poids initial alors que
la sous-alimentation n'entraîne qu'une chute modérée d'environ 15 %. Tous les animaux
retrouvent leur poids normal après une période de rémission.
3.2. Effets comportementaux
3.2.1. Alternances spontanées
3.2.1.1. Alternances sérielles
Les résultats sont résumés dans la figure 2.4.
La comparaison des performances globales des animaux normaux et à
alimentation appariée ne montre pas de différence significative (Facteurs

---

36
groupe x essais
F(4)76)=l,23; n.s.)· Ces performances ont donc été
regroupées pour la suite de l'analyse statistique (témoins; n=46).
Le taux global d'alternances des animaux expérimentaux (70,9 %,
n=36) est légèrement inférieur à celui des animaux du groupe témoin (75,04
%; facteurs groupe x essais: F(4,176)=l,23) ; n.s.).
L'évolution des
performances des animaux carencés en fonction des essais enregistre une
légère baisse, cette baisse n'est pas significative (groupes x essais :
F«4,320)=l,49 ; n.s.).
S
Thiamine
l:J Temoins
~
:;;::
..
~
....
Essais
Figure 2.4.
Histogramme d'évolution des taux d'alternances sérielles en fonction des essais. On remarque
que les animaux expérimentaux aussi bien que leurs témoins alternent significa-
tivement par rapport au niveau de hasard expérimental (p<O,OOl).
3.2.1.2. Alternances différées
Les résultats sont résumés dans la figure 2.5.
La comparaison des performances des animaux à alimentation
appariée (PF) avec celles des animaux normaux (C) montre qu'il n'y a
aucune différence significative (facteurs groupe x intervalle; F(2,36) <1).
Leurs performances ont donc été réunies pour la suite de l'analyse
statistique (groupe témoin, n=20).

---

37
Pour l'intervalle de 5 mn, il n'y a aucune différence entre les
performances des animaux TO et leurs témoins (82,50 ± 6,51 % vs 80 ± 2,92
%, F (1,28)<1). Mais, pour le groupe expérimental, l'augmentation de
l'intervalle de rétention de 5 mn à 6 h entraîne une chute importante des
performances des animaux expérimentaux (Facteur intervalle: F(l,18) =
5,83, p=O,025). Ces performances des animaux expérimentaux restent très
inférieures à celles des animaux témoins pour l'intervalle de rétention de 6
h (Facteur groupe: F(l,18) = 5,03, p= 0,03).
100
ISJ Thiamine
*
CI Témoins
Som
6h
24 h
Intervalle de rétention
Figure 2.5.
Evolution du taux d'alternances en fonction des intervalles de rétention chez les animaux TD
et leurs Témoins dans le protocole d'essais forcés. On constate une baisse des performances des
animaux expérimentaux par rapport aux témoins lorsque l'intervalle évolue de S mn à 6 H et
24 H (p=O,02). Cette chute se maintient à 24 h (p=O,OS).
La chute des performances des animaux carencés en thiamine entre 5
mn et 6 h est confirmée par l'effet de l'interaction entre les facteurs groupe
et intervalle de rétention (F(1,28) = 6,39, p= 0,02). Cette différence se
maintient pour l'intervalle de rétention de 24 h (F(l,28) = 4,23, p= 0,05).
3.2.2. Epreuves de discrimination spatiale avec inversion.
3.2.2.1. Le nombre d'essais nécessaires pour atteindre le critère
La comparaison intergroupe (cf. fig. 2. 6.) montre que, lors de la
première discrimination, les animaux expérimentaux (TO, n=18) atteignent

---

38
plus facilement le critère de 5/5 (17,56 ±1,37) que les animaux témoins
réunis (PF + N ; n = 19 ; 25,7 ± 3,1 ; F(l,35) = S,56 ; P = 0,022).
Les 2 groupes présentent, lors des inversions successives, une
diminution du nombre d'essais au critère (F (2,68) = 18,98 ; P< 0,001).
Cette diminution ne s'accompagne pas de déficit des animaux
expérimentaux par rapport aux témoins (F(2,34) = 1,30; n. s.).
30
*
*
EJ Thiamine
!:!\\
E1~moins
JI
J2
J3
J4
Séances
Figure 2.6.
Histogramme représentant le nombre d'essais nécessaires pour atteindre le critère dans une
épreuve de discrimination spatiale avec inversion. Les animaux expérimentaux sont plus
rapides au 1er essai (JI: p=O,02); mais ils évoluent normalement au cours des inversions
successives (de J2 à J4 : p<O,OOI).
3.2.2.2. Rétention à délais variables (fig. 2. 7)
La
comparaison
des
performances
des
animaux
témoins
à
alimentation appariée (PF) avec celles des animaux normaux (N) ne fait
apparaître aucune différence (ANOVA: groupe x intervalle de rétention;
F(2,34)<1')' Les résultats de ces 2 groupes ont été réunis pour la suite de
l'analyse (n = 19).
Alors que les performances des animaux TD et témoins ne diffèrent
pas pour l'intervalle de rétention de 5 mn (80,S % vs 83 % ;F(1,35)=<1),
l'augmentation de l'intervalle de rétention à 24 h entraîne une baisse
progressive et significative des performances (F (2,70) = 13,96 ; p< 0,001).

---

39
Cette baisse progressive des performances est plus marquée chez les
animaux expérimentaux (80,S % vs 57 % vs 52,75 %) que chez les témoins
(83 % vs 75 % vs 73,8 % ; facteurs groupe x intervalle: F(2,70)=3,51 ; p= 0,034).
100 -
*
- r -
*
*
~
Thiamine
-r
80
*
-
0
Témoins
*
- r-
...
tr.l
Il)
60
~
-
-r-
É
- - ~
- Hasard
. . .
~ ...
:;.-
Il)
,:!:::i
40 -
<JS
:':
""d
~
<JS
20 -
1::
Il)
S
0
0
p...
5mn
6h
24h
Intervalle de rétention
Figure 2.7.
Histogramme de rétention à délais variable (5 mn, 6 h et 24 h) dans l'épreuve de
discrimination spatiale chez les animaux carencés en thiamine (TD) et leurs témoins. On
constate une baisse accélérée des performances des animaux TD pour les intervalles de 6 h (.... :
p=O,Oll) et de 24 h (...... : p=O,002) par rapport à celles des témoins.
3.2.3. Epreuves de mémoire de travail dans le labyrinthe radial
3.2.3.1. Apprentissage de la règle et évolution des performances
en fonction des niveaux de difficulté
Les performances moyennes portant sur le premier problème de
chaque épreuve sont résumées dans la figure 2.8.
Deux animaux témoins et trois ammaux TD ont été éliminés des
statistiques.
Cette expérience n'a été effectuée que sur un nombre très
restreint de souris (TD : n=4 et témoins: n=4).

---

40
Les animaux TD présentent de bonnes performances pour le
problème de niveau facile (1 item intercalé, 84 ±6,21 % vs 84±5,8 % pour les
témoins).
90
•
Thiamine
~""}--
Témoins
80
Y\\
.il
Ils
...
...
70
0
V
Y\\
41
Y\\
6
60
p..
-41
...
41
"Cl
j
50
- - - - - - - - _Hasard
~
~
~
40
If
3
5
Niveau de difficulté
Figure 2.8.
Courbe d'évolution des performances des animaux ID et de leurs témoins dans une épreuve de
mémoire de travail effectuée dans le labyrinthe radial, lorsque le délai de rétention est
occupé par 1,3 et 5 items (chaque point représente les performances de 4 souris x 8 problèmes).
La carence en thiamine ne provoque pas de déficit spécifique car les
performances de tous les animaux diminuent progressivement en fonction
des séances quotidiennes (F(l,6)<1)' L'augmentation du niveau de difficulté
a un effet délétère sur l'ensemble des performances (F(2,12)=5,75; p=O,017)
quoique l'interaction groupe x niveau de difficulté ne soit pas significative
(F(2,12)<1).
3.2.3.2. Evolution des performances en fonction de la
position des items cibles ( figure 2.9)
La comparaison des performances des animaux expérimentaux et
témoins sur l'ensemble de l'expérience montre que la carence en thiamine
n'induit pas de déficit spécifique (facteur groupe: F(l,17)<1). Par contre, les
performances
de tous les animaux baissent significativement en fonction
de la position des items cibles ( items terminaux: 73,4 % vs 60,7 % pour les'
items du milieu et 57,82 % pour les items initiaux: F(2,34)=8,33; p=O,OOl).

---

4 1
Mais l'interaction groupe x position n'est pas significative (F(2,34)= 1,1;
p=O,36).
[) Thiamine
80
CIl
EJ Témoins
(l)
....u(l)
1-<
1-<
0
U
CIl
70
(l)
CIl
1=:
0
0..
'f3
(l)
"d
60
(l)
OJ)
<:<j
....1=:(l)
hasard
u
1-<
::3
50
0
0..
40
Prim
Med
Rec
Position
Figure 2.9.
Histogramme d'évolution des choix corrects dans une épreuve de mémoire de travail visant à
étudier l'effet de la position des items chez les animaux TD et leurs témoin. La carence en
thiamine n'induit pas de déficit spécifique. Les performances de toutes les souris baissent
lorsque les items cibles sont en position médiane ou initiale (F(2,34)=8,33; p=O,OOl).
3.3 Effets neurochimiques
Les résultats obtenus sont résumés dans les figures 2.10 et 2.11.
La
figure
2.10
résume
les
valeurs
de
SDHACU
moyen
(pmol/ 4mn/mg de protéine) ± ESM obtenus immédiatement après la
carence en thiamine (groupeIAvant"). Globalement, la carence en
thiamine n'entraîne qu'une réduction non significative (Facteurs groupe:
F(l,19)<1) de 4,3 % de la cinétique de capture de la choline par rapport aux
animaux témoins. Une analyse centrée sur chacune des structures ne
montre pas non plus de différence de cinétique de capture ni dans
l'hippocampe, ni dans le cortex frontal ( facteurs groupe x structures :
F(1,19)= 2,6; p=0,12).

---

42
EJ
Hippocampe
lZI
Cortex
ID
PF
GROUPES
Figure 2.10.
Effet de la carence en thiamine sur la cinétique de capture de la choline mesurée dans le cortex
et l'hippocampe avant la période de rémission. Le traitement ne perturbe pas l'activité du
système cholinergique de ces structures.
10
9
El hippocampe
al
Cortex
TD
PF
TEM
GROUPES
Figure 2.11.
Mesure de la cinétique de capture de la choline chez les animaux carencés en thiamine et leurs
témoins après une période de rémission de 10 jours (Groupe "Après"). De même que
précédemment, le traitement ne modifie pas l'activité cholinergique hippocampique et
corticale.

---

43
La même analyse effectuée sur les animaux carencés en thiamine
ayant récupéré (groupe "après"; voir figure 2.11), montre la même absence
de différence de SDHACU par rapport aux animaux témoins (F(l,28)=l,08;
p=O,3).
Cependant, il existe une différence significative entre les cinétiques
7
mesurées dans l'hippocampe et le cortex (facteur groupe: F(1 28)=8,22;
G ~v"
\\.
. (
,
p=O,007). Cette différence ne suffit pourtant pas à produire un effet
significatif lié à l'interaction carence x traitement (F(l,28)<1.
3.4. Effets neuroanatomiques
Les comptages ont été effectués sur 9 coupes frontales de 7 ~m
d'épaisseur sur les corps mamillaires médians (on prélève une coupe sur 8).
50
40
(1)
........
ce
ç:
0
lo-<
::s
(1)
ç:
30
'(1)
4-J
......
rJ)
ç:
(1)
Cl
20
10
Thiamine
Témoins
GROUPES
Figure 2.12.
Analyse quantitative "de l'effet de l'avitaminose B 1 sur la densité neuronale des c
s
mamillaires médians. On constate que la carence n'entraîne pas de modifications stru
raies
au niveau de cette structure.
La densité neuronale au niveau de ces structures est identique entre
les deux groupes (TD : 44,6±1,27 vs 43,63±1,45 pour les témoins; F(l,15)<1).
La carence en thiamine n'induit donc pas de modifications structurales.

---

44
4. Conclusion
La carence en thiamine, uniquement induite par un régime
athiaminique simple, a donné les résultats suivants:
1) On n'observe aucun déficit dans les épreuves d'alternances
sérielles. Les animaux conservent intactes leur capacité à alterner (mesurée
au 2ème essai) pour des intervalles courts (30 s). L'augmentation du nombre
d'essais n'entraîne pas non plus de baisse des taux d'alternances successifs
(absence d'interférences proactives);
2) les animaux carencés en thiamine présentent un déficit (baisse du
taux d'alternances et baisse des réponses correctes) lorsque la demande de
restitution est différée (à partir de 6 heures). La carence induit donc un oubli
accéléré portant sur la mémoire à long terme (mémoire épisodique);
3) la carence en thiamine n'.entraîne pas de déficits dans l'épreuve de
discrimination spatiale bien que les souris traitées aient été meilleures lors
de l'acquisition 1. Cette différence s'estompe lors des inversions successives
puisque tous les animaux améliorent leurs performances au cours des 3
inversions successives (dej2 à j4). Les animaux expérimentaux ont préservé
intactes leurs cap'acités à apprendre la discrimination, à réaliser une
inver~ion et surtout à apprendre à inverser ("learning set"). 'Cela suppose
que leur mémoire procédurale est préservée (ce qui est conforme aux
observations cliniques et expérimentales des patients atteints du SAK; cf.
discussion générale) bien que les animaux tém9ins semblent avoir oublié la
,
./
dernière information renforcée à_ 24 'ho Ces' résultats s'ont comparables à ceux
..
.
mentionnés dans la littérature. En effet, il a été démontré que les patients
atteints de la maladie de Korsakoff sont parfaitement capables d'effectuer
des épreuves de discrimination (spatiale ou visuelle) d'objet. Mais, chez ces
sujets, le nombre d'essais nécessaires pour atteindre le critère est plus élevé
que chez les sujets normaux (OSCAR-BERMANN et ZOLA-MORGAN, 1980
a et b). Ces résultats montrent que ces patients sont parfaitement capables
d'effectuer correctement ce type de tâches et surtout d'effectuer des transferts
dans une situation d'inversions successives de l'objet à discriminer.
LANGLAIS (1992) aboutit aux mêmes conclusions et dit en substance: " la
détérioration des performances des rats PTD semble liée à une incapacité à
utiliser et à retenir des informations spécifiques intra et inter essais et
suggère l'existence d'un déficit de mémoire de travail. D'autre part, la

---

45
mémoire
de
référence
semble
relativement
intacte
pUIsque,
avec
un
.entraînement répété, les rats PTO peuvent atteindre, dans des tâches
multiples, un niveau comparable à celui des animaux à alimentation
appariée". La différence avec nos résultats réside dans la méthode
d'induction de la carence et dans l'inexistence de déficits sévères dans les
épreuves de reconnaissance différée d'emplacements (Delayed-Non-
Matching-To-Sample Task) tels que décrits par l'auteur;
4) si la constance des lésions des noyaux mamillaires a souvent été
rapportée dans le syndrome de Wernicke-Korsakoff (VICTOR et al., 1971,
BERACOCHEA, 1984; 1990), la carence alimentaire en thiamine n'a pas
provoqué
de pertes cellulaires dans ces structures.
Ces résultats
correspondent à ceux de la littérature (WITT et GOLDMAN-RAKIC, 1983 a);
5) Contrairement aux résultats obtenus lorsque la carence en
thiamine est associée à un antithiaminique (pyrithiamine; cf. PLAITAKIS et
al.; 1982), nos études ont montré que le traitement ne provoque pas de
perturbations des activités cholinergiques hippocampique et corticale. Ces
observations sont confirmées par les études de MAIR et son équipe (1988)
qui mentionnent que des taux normaux de monoamines et d'acétylcholine
ont été mesurés chez des animaux carencés en thiamine qui présentaient
par ailleurs des sévères déficits cognitifs.

---

;''i'WH'Ni!!l§''!'Z:=
EFFETS DE LA
CONSOMMATION
CHRONIQUE D'ETHANOL SUR
LA MEMOIRE SPATIALE

---

46
"An important and unresolved issue
regarding Korsakoff's disease is the
relative role of acute thiamine
deficiency and chronic alcoholism in
the etiology of the pathological
Lesions, and therefore in the
cognitive and memory disturbances".
LANGLAIS, 1992.
CHAPITRE III
EFFETS DE LA CONSOMMATION CHRONIQUE
D'ETHANOL SUR LA MEMOIRE SPATIALE
1. Données générales
Le syndrome amnésique de Korsakoff (SAK) est le plus étudié des
amnésies. SIGNORET (1990) le définit comme "un syndrome amnésique
complexe, où la sévérité de l'amnésie antérograde est variable, l'amnésie
rétrograde constante obéissant à un gradient temporel, la fabulation jointe à
la négation du déficit mnésique fréquente, ainsi que le manque d'initiative
et la présence de désordres cognitifs qui peuvent rappeler ceux observés au
cours des syndromes frontaux". Cette définition met en évidence toute la
difficulté de l'analyse des données de la littérature sur le SAK. Cette
difficulté existe tant en ce qui concerne l'étiologie du syndrome (cf. chapitre
II, § 1), que ses caractéristiques propres.
De fait, bien que traditionnellement cette pathologie ait été attribuée à
la malnutrition (en particulier à la carence en thiamine), certains auteurs
indiquent qu'elle pourrait être liée à la toxicité de l'éthanol (BREWER et
PERETI, 1971; WALKER et FREUND, 1971; EPSTEIN et al., 1977; WALKER
et al., 1981). On note aussi dans la littérature que l'effet de la consommation
chronique d'éthanol (CCE) pourrait être médié par une. incapacité à
incorporer la thiamine disponible dans le régime alimentaire (cf. revue in
HOYUMPA, 1983; BERACOCHEA et al., 1987; HAAS, 1988). En effet, la CCE

---

47
entraîne
d'abord
une
réduction de
la
consommation
alimentaire
(malnutrition pr!imaire), puis induit une perturbation de l'absorption et de
la digestion des aliments (malnutrition secondaire) et, provoque enfin une
perturbation de la disponibilité et de l'activation vitaminique (vitamine BI
notamment; LIEBER, 1983). L'alcoolisation chronique affecte donc, de façon
plus ou moins directe, l'absorption intestinale, le stockage et l'excrétion de
la thiamine en perturbant son transport actifll .
Toutes ces données montrent l'importance de l'apport alimentaire.
L'expérimentation animale permet un contrôle rigoureux de cet apport et
permet d'évaluer l'impact réel de la toxicité de l'éthanol. Ainsi, il a été
démontré qu'en dépit d'un régime adéquat, la CCE provoque des lésions
neuroanatomiques associées à des déficits d'apprentissage et de mémoire
(WALKER et FREUND, 1971; 1973; WALKER et HUNTER, 1978; DENOBLE
et BEGLEITER, 1979). Des études plus récentes, effectuées dans laboratoire
du Professeur JAFFARD, ont montré qu'une CCE de 6 mois entraînait chez
la souris un oubli accéléré dans des épreuves d'alternances différées.
Au plan neuroanatomique, les animaux alcoolisés présentaient des
pertes cellulaires plus prononcées dans les corps mamillaires de
l'hypothalamus que dans l'hippocampe ou les noyaux thalamiques
(LESCAUDRON et al., 1984; BERACOCHEA et al., 1987).
Le travail résumé dans ce chapitre a pour objet:
1) d'évaluer si l'augmentation de la durée d'alcoolisation (de 6 mois à
12 mois) pouvait entraîner non seulement un oubli accéléré, mais aussi
une sensibilité accrue aux interférences proactives;
2) de préciser la nature des déficits mis en évidence;
3) de vérifier la généralité de ces déficits au moyen d'épreuves
utilisant des renforcements alimentaires et portant sur un plus grand
nombre d'informations spatiales (8 dans le labyrinthe radial au lieu de 2
dans le labyrinthe en T);
4) d'évaluer les perturbations anatomiques et chimiques qui
pourraient en résulter.
/~
~
Il Ce transport actif est prédominant lorsque la concentration de thiamine est inférieure à 2,0
!lM. C'est un processus actif g.ui nécessite l'action de la pompe Na +-K+ ATPase qui maintient
le gradient de Na+ et pr~e de l'énergie. L'alcool, tout comme la ouabaïne, perturbe ce type
de transport par inhibition de la pompe. A l'inverse, un excès de thiamine (> 2,0 !lM)
maintient le taux normal (0,3 - 1,4 mg/1000 cal) de cette vitamine dans l'organisme; taux
maintenu par un transport passif (HOYUMPA, 1933).

---

48
2. Méthodes et techniques
2.1. Animaux et administration de l'éthanol
Les animaux sont répartis en 3 groupes:
* le groupe expérimental reçoit pour seul liquide, une solution à
concentration croissante d'éthanol: 5% d'éthanol la première semaine, 10%
la semaine suivante pour atteindre 15% dès la troisième semaine jusqu'à la
fin du traitement (6 mois et 12 mois). La solution ingérée par les animaux
est préparée à partir de l'éthanol à 95% diluée dans l'eau et à laquelle on
ajoute 3% de saccharose (30 g/l) pour en augmenter la palatabilité. La
solution est présentée dans 2 biberons de 250 ml chacun et d'accès libre. La
nourriture solide (biscuits Extra-labo, Pietrement, France) est donnée à
volonté. Les souris sont pesées 2 fois par semaine et les quantités de
solution d'éthanol et de biscuits ingérées sont mesurées;
* le groupe à "alimentation appariée" ou "pair-fed" ou "amisol"
reçoit les mêmes quantités de solution isocalorique d'amidon (Dextri-
maltose) et de biscuits que celles consommées par le groupe expérimental;
* le groupe "témoin-eau" recevant biscuits et eau sans limitation de
quantités.
Les animaux reçoivent ces traitements en cages collectives par groupe
de 15.
Après les périodes de traitement (6 mois et 12 mois), le sevrage se fait
aussi par étapes dégressives de 5% par semaine pour ne donner que de l'eau
dès la troisième semaine. Les épreuves comportementales sont effectuées
après une période de rémission complète de 4 semaines.
2.2. Epreuves comportementales
Tous les animaux ont été soumis aux épreuves d'alternances
spontanées (AS). Et, seuls ceux qui présentaient des déficits majeurs ont été
soumis aux épreuves de mémoire de travail et de référence effectuées dans
le labyrinthe radial à 8 branches ( Alcool 12 mois).

---

49
2.2.1. Epreuves d'alternances
2.2.1.1. Alternances sérielles
Trois jours avant le début des épreuves d'alternances, chaque animal
est soumis à une séance quotidienne d'exploration libre de 5 mn.
Chaque animal a ensuite été soumis à 6 séries de 6 essais successifs à
30 s d'intervalle. Ces 6 séries, réalisées dans des conditions normales, étaient
immédiatement suivies d'une séance d'exploration libre de 5 mn.
2.2.1.2. Epreuves d'alternances différées
Chaque épreuve est constituée de 2 EF d'acquisition suivis, à
intervalles variables (5 mn, 6 h et 24 h ) d'un essai libre de rétention (cf.
protocole général au chapitre l, § 3.5.).
2.2.2. Epreuves effectuées dans le labyrinthe radial
Ces épreuves utilisent un renforcement alimentaire (pastille sucrée).
2.2.2.1. Mémoire de référence
L'animal privé (15 à 13%) subit 6 essais successifs, à 1 mn d'intervalle,
toutes les 24 h pendant 7 jours. A chaque essai, 3 bras sur les 8 (toujours les
mêmes pour chaque aIÙmal) sont appâtés. Chaque essai prend fin lorsque
l'animal a mangé les 3 pastilles; l'animal apprenant, au fur et à mesure des
essais, à discriminer ces 3 branches renforcées parmi les 8.
C'est une épreuve de discrimination spatiale d'emplacement.
2.2.2.2. Mémoire de travail <non-appariement retardé)
L'expérience se déroule en 3 temps (cf. chap. 1). Ces trois étapes
correspondent à des niveaux de difficulté qui se mesurent en nombre
d'items intercalés entre la présentation et la reconnaissance.
Dans un premier temps, chaque animal, (privé à 13-15 % de son poids
initial), est soumis à une série de 4 essais successifs à 1 mn d'intervalle
pendant plusieurs jours. Lors de cet apprentissage, il y a un item intercalé
entre la présentation et le choix. L'effort mnésique exigé est réduit au

---

50
minimum par un rapprochement maximun de la présentation de l'item
cible et du choix (apprentissage de la règle ou niveau facile). L'apprentissage
se poursuit jusqu'à ce que les performances de l'animal atteignent 75 % au
moins de réponses correctes sur les premiers problèmes (essais) de chaque
jour.
On augmente ensuite le niveau de difficulté de la tâche en intercalant
3 items (niveau moyen) et 5 items (niveau difficile).
2.3. Nature des déficits
Afin de préciser la nature des déficits (codage, stockage et/ou rappel ),
nous avons effectué des épreuves d'alternances spontanées sérielles et
différées avec changement de contexte selon les modalités ci-dessous
décrites. En effet, nous avons pensé que l'adjonction d'index successifs aux
items cibles pouvait améliorer les performances en rétention.
Ces expériences ont été effectuées sur les mêmes 20 souris ayant subi
une CCE pendant 12 mois et leurs témoins ( PF, n=10 et Eau, n=10).
En outre, les résultats obtenus en situation normale (OFF) chez les
témoins des animaux du groupe alcool 12 mois ont amené à considérer une
autre variable qui est l'âge des animaux.
2.3.1. Alternances sérielles
Chaque animal est soumis à 6 séries de 6 essais successifs à 30 s
d'intervalle. Les 4 premiers essais de chaque série sont effectués dans les
conditions normales (OFF). Le changement de contexte (ON) intervient
pour les 2 derniers essais. En effet, pour distinguer le 5 ème essai du 4 ème
(n-1) et des 3 autres essais (de 1 à n-2), nous avons placé un carton (fiche
Bristol de 12 x 19 cm) au sortir du couloir central et entre les deux branches.
Pour le 6 ème essai, le fait d'enlever ce carton constitue un changement de
contexte par rapport à l'item cible précédent (essai nO 5).
2.3.2. Alternances différées
En situation normale (OFF), cette épreuve consiste en 2 EF
d'acquisition suivis à intervalles variables d'un essai libre de rétention.
Pour les intervalles de rétention critiques (6 h), nous avons effectué des
changements de contexte en ajoutant le carton en rétention (ON).

---

54
3.2.2. Alternances différées
Les résultats sont résumés dans la figure 3.4.
A 6 mois, alors qu'il n'existe pas de différence pour l'intervalle de
rétention (IR) de 5 mn (80 % vs 78,8 %), la CCE entraîne une chute accélérée
du taux d'alternances pour l'intervalle de 6 h (F(1,38)=13,6; p=O,OOl). Cette
baisse se maintient pour l'intervalle de 24 h (F (1,38)=13,2; p=O,OOl).
E@
Alcool
(]]
Témoins
hasard
6 mois
12 mois
6 mois
12 mois
6 mois
12 mois
5mn
6h
24h
Intervalles de rétention
Figure 3.4.
Evolution des taux d'alternances pour les IR de 5 rnn, 6 h et 24 h chez les Alcool 6 mois et 12
mois et chez leurs témoins respectifs. Cet histogramme montre la baisse du taux d'alternances
des alcools 6 mois pour les intervalles de 6 et 24 heures. La même comparaison effectuée chez
les sujets alcoolisés pendant 12 mois et leurs témoins (âgés de 17 mois). Les différences entre les
2 groupes ne sont pas significatives bien que les performances aient chuté entre 5 rnn et 6 h
(X2=9,6; p=O,Ol).
A 12 mois, les performances des animaux Alcool et de leurs témoins
sont identiques pour l'intervalle de rétention de 5 mn (82,4 ±4,5 % vs
83,3±4,6 %). L'augmentation de l'IR à 6 h entraîne une chute brutale des
performances des sujets expérimentaux (X2=9,6, p<O,Ol)).
Comme on peut le constater, tous les animaux (Alcool 6 mois et
Alcool 12 mois) répondent au hasard (= 50 %) pour l'intervalle de 6 h
(F(1,3?)<1); cette baisse se maintient pour l'IR de 24 h (F(1,37t1,41; p=0,241).

---

5 1
3. Résultats
3.1. Effets généraux
Comme l'indique la figure 3.1, il n'y a pas de différences significatives
de poids entre les différents groupes (F(2,28)<1) et selon la durée des
traitements (F(2,28)<1).
~ Alcool
!5J Témoins appariés
El Témoins
2
1er mois
6 mois
12 mois
Durée d'alcoolisation
Figure 3.1.
Evolution pondérale moyenne (±ESM) des animaux soumis à une CCE et leurs témoins.
L'alcoolisation n'entraîne pas de modifications de poids des animaux expérimentaux.
3.2. Alternances spontanées
3.2.1. Alternances sérielles
A 6 mois: ces épreuves ont été effectuées sur 30 souris ( groupe alcool,
n = 15; groupe amisol, n=7 et groupe eau, n=8). Mais, puisqu'on n'observe
aucune différence entre les taux d'alternance des animaux à alimentation

---

52
appanee (Amisol) et ceux du groupe eau (ANOVA, F( 4,52)<1), leurs
performances ont été regroupées pour la suite de l'analyse statistique (n=15).
Globalement, 6 mois d'alcoolisation ne modifie pas le taux d'AS
(alcool 6 mois: 78,3 % vs 75,7 % pour le groupe témoin; F(l,28)<1).
L'augmentation du
nombre d'essais
n'entraîne pas de
différences
significatives du taux d'alternances successives entre les animaux
expérimentaux et leurs témoins. (facteurs groupe x essais: F(4,112)<1; voir
figure 3.2).
90
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Alcool
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50
40
1
1
1
1
2
3
4
5
6
Essais
Figure 3.2.
Courbe d'évolution du pourcentage d'alternances sérielles chez les animaux ayant subi une
CCE pendant 6 mois et leurs témoins. Le traitement ne provoque aucun déficit chez les sujets
expérimentaux. (F<l).
A 12 mois: nous avons travaillé sur un total de 40 animaux dont 20
alcool, 10 amisol et 10 eau. Là aussi, on n'observe pas de différences
significatives du taux d'AS chez les animaux à alimentation appariée et les
animaux du groupe eau (F<l). Leurs performances ont donc été réunies
pour la suite de l'analyse statistique (n=20) (voir figure 3.3.).
L'augmentation de la durée de traitement à 12 mois entraîne une
réduction du taux global d'alternances chez les animaux expérimentaux par
rapport aux sujets témoins (63,4% vs 76,2%; F(l,38)= 19,4; P<O,OOl). Les
animaux du groupe éthanol présentent un décrément progressif du
pourcentage d'AS en fonction du nombre d'essais (Interaction: groupe x
essais: F(4,152)=6,45; P<O,OOl).

---

53
90
•
Alcool 12 mois
•
Témoins
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QJ
u
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o
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-Hasard
40
Essais
Figure 3.3.
Courbe d'évolution du taux d'alternances sérielles chez les animaux alcoolisés pendant 12
mois et leurs témoins. La capacité à alterner (mesurée au deuxième essai est intacte (F=I,61;
p=O,2)). Douze mois d'alcoolisation entraîne une baisse progressive du taux d'alternances en
fonction des essais (p~O,Ol).
Les différences sont remarquables entre les essais 4 et 6 (F(I/38)=7/90;
P<0,007). Une analyse détaillée sur les performances aux essais 4/ 5 et 6
montre que le déficit des sujets alcoolisés est beaucoup plus prononcé après
un choix alterné qu'après une répétition (49/6 % vs 66/7 %; X2=6/86; P<O,OI).
Cette perturbation n'est nullement observée chez les témoins (76,4 % vs
83/3 %; X2=1/34; P<0/20).
La même comparaison effectuée entre les sujets alcool 6 mois et 12
mois montre que la durée du traitement a un effet délétère sur le
pourcentage d'AS (groupe x essais: F(4/132)=4/73; P<O,OOI), tout comme
l'augmentation du nombre d'essais (F(4/132t7/65; P<O,OOI). Cette dernière
différence résulte d'une détérioration progressive des performances des
souris alcool 12 mois à partir du 4 ème essai.

---

55
Il faut surtout noter la faiblesse du niveau des performances des
"témoins Alcool 12 mois" lorsque l'IR est de 6 h. Ces sujets, tout comme les
sujets ayant subit une CCE, répondent au hasard (F(1,34) <1). Cette baisse se
confirme pour l'intervalle de 24 h (F(1,34)<1). La comparaison avec les
témoins des animaux Alcool 6 mois montre une différence significative
(F(l,35)=6,25; p=O,02).
3.3. Epreuves de mémoire effectuées dans le labyrinthe radial
Les expériences ont été effectuées uniquement sur les souris
alcoolisées pendant 12 mois (n=8) et leurs témoins (Amisol, n= 4 et Eau,
n=4).
3.3.1 Mémoire de référence
3.3.1.1. Evolution des erreurs de référence
Les résultats sont représentés dans la figure 3.5.
e
Alcool 12 mois
o
Témoins
JI
J2
J3
J4
J5
J6
J7
Séances quotidiennes
Figure 3.5.
Evolution de la moyenne quotidienne des erreurs de référence par essai (±ESM) au cours des 7
jours d'acquisition de la discrimination spatiale. La mise en place de l'acquisition se fait par
une baisse régulière du nombre d'erreurs dans les 2 groupes.

---

56
Les performances des animaux du groupe amisol ne diffèrent pas
significativement de celles des animaux normaux (F(6,36(1). Elles ont été
réunies pour la suite de l'analyse statistique.
Globalement, le nombre moyen d'erreurs de référence par essai
diminue au cours des 7 séances (F(6,78)=20,9; p<O,OOl). L'acquisition
progresse néanmoins
plus rapidement chez les
animaux
témoins
(F(1,14)=9,21; p=0,008).
3.3.1.2. Evolution des erreurs de répétition
La moyenne quotidienne des erreurs de répétition diminue chez les
animaux des 2 groupes (F (6,84) =11,18; p<O,OOl). Mais les animaux
expérimentaux commettent plus d'erreurs de répétition que les témoins
(facteur groupe: F(1,14)=7,38; p<0,02) bien que l'interaction groupe x séances
quotidiennes ne soit pas significative (F(6,84)<1).
50
0)
u
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Alcool
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40
Témoins
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1
1
1
1
1
1
1
JI
J2
J3
J4
JS
J6
J7
Séances quotidiennes
Figure 3.6.
Evolution de la moyenne quotidienne de l'ensemble des erreurs de répétition (±E5M) au cours
des séances d'acquisition. (.. : p~O,05 et .... : p~O,03).
Une analyse plus détaillée sur les visites répétées des bras non
renforcés et des bras renforcés montre que les animaux alcool effectuent
plus de visites répétées sur les bras non renforcés (F(1,14)=8,3S; p=O,Oll) par
rapport aux animaux témoins.

---

57
Le déficit mis en évidence chez les animaux carencés sur les bras non
renforcés s'observe aussi pour les bras renforcés (F(I)4)=4,33; p=O,054).
30
----e- Alcool REP-
C
- - 0 -
Alcool REP+
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A
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H
10
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J2
J3
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J5
J6
J7
30
•
Témoins REP-
- - 0 - -
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B
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o
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.-
.....
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'<li
H
J1
J2
J3
J4
J5
J6
Séances
Figure 3.7.
Evolution des erreurs moyennes quotidiennes de répétition sur les bras renforcés (REP+) et sur
les bras non renforcés (REP-) chez les animaux alcoolisés (A) et leurs témoins (B). On constate
que les animaux expérimentaux commettent plus d'erreurs de répétition sur les bras non
renforcés que les témoins. Mais leurs performances diminuent régulièrement en fonction des
séances.

---

58
3.3.2. Mémoire de travail
3.3.2.1. Atteinte du critère
Trois sujets (2 sujets alcool et 1 sujet témoin) n'ont pu atteindre le
critère et ont été éliminés des statistiques. Il est en effet difficile d'apprécier
l'évolution des performances mnésiques de sujets incapables d'apprendre la
règle.
Les souris alcool (n=6) et témoins (n=7) mettent le même nombre
d'essais pour atteindre le critère (7,7 vs 7,2).
3.3.2.2. Effet du nombre d'items intercalés (Figure 3.8)
Ces résultats ont été obtenus en analysant les premiers problèmes de
chaque séance
(cf.
page suivante). Une ANOVA montre que les
performances de tous les animaux baissent lorsque le nombre d'items
intercalés évolue de 1 à 5
entre la phase de présentation et le rappel
(F(2,22)=15,84; p<O,OOl). L'alcoolisation n'induit pas d'effet spécifique
(F(l,ll)<l) et l'interaction groupe x intervalle ne donne pas de différence
significative (F(2,22)=1,72; p=O,2).
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90
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i
J
3
5
Intervalle (items)
Figure 3.8.
Evolution du pourcentage de réponses correctes (moyenne±E5M) en fonction du nombre d'items
intercalés chez les sujets alcoolisés et leurs témoins. L'alcoolisation n'induit pas de déficit
spécifique bien que la baisse des performances semble plus rapide chez les sujets
expérimentaux.

---

59
Une autre analyse, portant sur l'évolution des performances lorsque
le nombre d'items intercalés passe de 1 à 3, montre que les performances
des 2 groupes baissent significativement (Facteur intervalle: F(1,11)= 46,6;
p<O,OOl). Cette diminution dépend de l'interaction entre groupe x intervalle
(F(l,l1)=6,S4; p=O,02).
3.3.2.3. Effet de la répétition des problèmes 12
Une ANOVA effectuée sur l'ensemble des résultats montre que les
sujets alcool ont des performances inférieures à celles des sujets témoins
(F (1,11)=5,92; p=O,031). La répétition des problèmes entraîne une chute
globale des performances (F(3,33)=3,54; p=O,024). En effet, une comparaison
des pourcentages de réponses correctes sur les épreuves de niveau facile
montre que l'alcoolisation provoque une détérioration des performances
lors des essais ultérieurs (F(l,ll)=10,37; p<O,OOS).
• Témoins
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Alcool
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40
1
1
1
2
3
4
Problèmes
Figure 3.9.
Effets de la répétition des problèmes sur les taux de réponses correctes dans la situation la plus
facile (1 item intercalé) chez les sujets alcool et témoins. La répétition des problèmes a un
effet interférant sur les performances aux problèmes suivants (de 2 à 4).
12 Nous avons vu que dans l'épreuve d'alternances séquentielles, le déficit était lié à la
répétition des essais (interférences proactives). Nous avons donc effectué une analyse
identique afin de savoir si un tel phénomène n'était pas observé en labyrinthe radial.

---

60
3.4. Nature des déficits
3.4.1. Alternances sérielles
Les résultats sont résumés dans la figure 3.10.
Dans les conditions normales (OFF), les animaux expérimentaux ont
lUX d'alternances identique à celui des sujets témoins (85,9 % vs 80,02
lU
2 ème essai.
L'alcoolisation provoque une
chute
du taux
~rnances aux 5 ème (52,5 % vs 73,4 %) et 6 ème essais (56,7 % vs 84,2 %;
3)=15,5; p<O,OOl).
Témoins
Alcool
100
***
**
80
60
40
20
o
2 ème
Sème
6 ème
2 ème
Sème
6 ème
Essais
Essais
D OFF
ma ON
Figure 3.10.
moyen d'alternances spontanées sérielles chez les sujets alcool 12 mois et leurs témoins
s essais critiques S et 6 dans les conditions normales (OFF) et avec changement de
de (ON). Les. performances des animaux alcoolisés en situation ON sont
cativement différentes de celles obtenues dans les conditions non modifiées.
)<0,001 et ** : p<O,003).
Le changement de contexte (ON) à ces essais critiques modifie
ficativement les performances des sujets expérimentaux (F(1,38)= 19;
)01). Cette modification est fonction du traitement (F(l,38)=20,3;
J01) car les performances des animaux témoins ne varient pas avec le
gement de contexte (au 5 ème: F(1,19)<1 et au 6 ème essais: F(1,19(1).

---

6 1
3.4.2. Alternances différées
Les expériences ont été effectuées sur les groupes suivants:
* des animaux normaux jeunes (âgés de 3 mois, n=13);
* des animaux normaux âgés (âgés de 16 mois, n=17) qui sont les
témoins des alcool 12 mois;
* des animaux alcoolisés pendant 12 mois (n=19).
Les résultats sont résumés dans la figure 3.11
100
90
80
70
Alcool 12 mois
D OFF/OFF
Témoins
60
I@I OFF/ON
50
40
30
20
10
o
Conditions
Figure 3.1l.
Effets du changement de contexte sur les performances des animaux Alcool et leurs témoins en
situation normale (OFF IOFF) et avec changement de contexte (OFF ION) pour l'intervalle de
rétention de 6 h. On remarque que la modification contextuelle n'a pas induit d'amélioration
du taux d'alternances pour les 2 groupes.
En situation normale (OFF/OFF), les animaux expérimentaux et leurs
témoins (âgés) répondent au hasard dès 6 h (47,4 % vs 58,8 %). Le
changement
de
contexte
n'a
globalement
aucun
effet
sur
leurs
performances ( facteurs groupe x contexte: F(2,46)<1).
L'expérience a mis en évidence la chute du taux d'alternances chez les
animaux témoins âgés (16 mois) par rapport aux animaux jeunes (3 mois)

---

62
pour l'intervalle de 6 h (F(1,28)=4,90; p=O,03) dans les conditions normales
(OFF/OFF). En effet, les performances des sujets âgés sont identiques
/
à celles
des sujets ayant subi une CCE (62,35 ±5,4 % vs 52,63 ±6,7 %; F(1,34)=1,239;
p=O,27).
D OFF/OFF
3 Mois
~ OFF/ON
80
lr.l
16 Mois
al
Témoins
Alcool
; 70
~
*
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*
r<:J
al
60
~
E
'--
*
al
*
~
hasard
0
50
-
p...
40
Conditions
Figure 3.12.
Evolution des performances des animaux jeunes (3 mois), âgés (16 mois) et alcoolisés de la
situation normale (OFF jOFF = colonnes blanches) à la situation de changement de contexte (
OFF ION = colonnes hachurées). Le changement de contexte n'améliore pas les performances
de l'ensemble des animaux par rapport aux niveaux de base (F< 1).
Le
changement
de
contexte
(OFF ION)
n'améliore
pas
les
performances de tous les animaux (âgés vs jeunes vs alcool: F<l). L'analyse
comparée centrée sur les animaux âgés et les animaux alcoolisés montre la
même absence d'effet du changement de contexte (F(1,34)<1)13.
4. Conclusion
L'ensemble des résultats obtenus montrent que l'augmentation de la
durée d'alcoolisation provoque des déficits sévères de mémoire de travail et
de mémoire épisodique.
13 On verra dans la discussion que l'absence d'effet peut être attribué à l'age des animaux. En
effet, en réduisant la durée de la consommation d'alcool et, de ce fait, l'âge des animaux, nous
avons montré que le changement de contexte supprimait le déficit lié à l'alcoolisation mais
non au vieillissement (BERACOCHEA, TAKO ET JAFFARD, 1989).

---

63
4.1. Mémoire de travail
La CCE entraîne une baisse progressive du taux d'alternances sérielles
qui dépend à la fois de la durée d'alcoolisation et de la nature séquentielle
de l'épreuve. En effet, alors que les animaux alcool 6 mois alternent
normalement, les animaux alcool 12 mois présentent des déficits pour les
essais 4, 5 et 6 dans la procédure séquentielle. Cette perturbation ne semble
pas être due à la baisse de la motivation à alterner puisque cette capacité
(mesurée au 2 ème essai) est intacte. De plus, l'évaluation des performances
pour ces essais critiques après un changement de contexte milite en faveur
de cette hypothèse. Ce déficit peut être considéré comme la conséquence
d'une sensibilité exagérée aux interférences. En effet, les résultats obtenus
en l'absence de répétition des essais (essai 2) sont normaux. C'est la
répétition des essais au cours d'une même session qui explique cette
perturbation aux essais terminaux.
On retrouve cet effet dans les épreuves de mémoire de travail
effectuées dans le labyrinthe radial. A ce niveau, c'est la répétition des essais
ou l'augmentation du nombre d'items (de 1 à 5 items) qui ont un effet
délétère sur les taux de réponses correctes. L'ensemble de ces données
montre que les capacités à alterner les choix successifs et à utiliser une règle
de reconnaissance différée d'emplacement (Delayed-Non-Matching-To-
Sample Task) sont intactes.
4.2. Mémoire épisodique
La CCE entraîne, par ailleurs, un oubli accéléré pour les intervalles
longs en dehors de toute situation d'interférence. Les sujets alcool sont
beaucoup plus sensibles que les témoins à l'accroissement du délai de
rétention.
En
effet,
dans
une
étude
visant
à
évaluer
l'effet
de
l'accroissement de l'intervalle de rétention (avec le protocole d'essais
forcés), BERACOCHEA et JAFFARD (1983) ont mis en évidence une chute
graduelle des taux d'alternances. Cette chute ne concernent que les
intervalles longs (1 h, 6 h et 24 h); aucun déficit n'ayant été observé avec les
intervalles temporels courts (30 s et 5 mn).
4.3. Mémoire de référence
La baisse régulière des erreurs de référence et la vitesse d'acquisition
des animaux expérimentaux traduisent la préservation de la mémoire de

---

~
Lns~a~és
référence. En effet, les déficits
lors de cette épreuve concernent les
visites répétées dans les bras;l~orcés ou non. Ce sont donc plus des erreurs
de mémoire de travail que de mémoire de référence.
4.4. Nature des déficits
Le changement de contexte a favorisé une amélioration des
performances des animaux alcoolisés pendant 12 mois dès son introduction
.t
dans la procédure séquentielle alors que les résultats des animaux témoins
ne varient pas.
Pour les intervalles longs, la variation contextuelle ne modifie
aucunement les performances des alcool 12 mois ( à 6 h) et de leurs témoins
âgés et celles des animaux jeunes (48 et 72 h) dans la procédure
d'alternances différées. Tout se passe comme si les traces mnésiques
disparaissaient à 6 h pour le premier groupe et à 48 h pour le second (cf.
discussion générale).
Ce résultat suggère que la CCE entraînerait un déficit de la mémoire à
long terme (MLT) identique à ce que l'on observe chez le patient atteint du
syndrome amnésique de Korsakoff (BADDELEY et WARRINGTON, 1970).
4.5. Modifications structurales et chimiques
Des données récentes ( BERACOCHEA, et al., 1987; BERACOCHEA et
JAFFARD, 1991; BERACOCHEA, MICHEAU et JAFFARD, 1992; TAKO, )
issues des travaux de l'équipe du Pro R. JAFFARD ont montré que la CCE
provoque les modifications suivantes :
* au plan neuroanatomique, l'examen quantitatif de l'abondance des
neurones a révélé que l'augmentation des durées d'alcoolisation entraîne
un accroissement des pertes cellulaires dans l'hippocampe (- 9 à - 18 %) et
dans les corps mamillaires ( pertes pouvant atteindre parfois - 36 %).
Cette
réduction
du
nombre
des
neurones
s'accompagne
de
modification de la structure des neurones dans l'hippocampe. L'examen
qualitatif révèle en effet la réduction des épines dendritiques dans
l'hippocampe. Ces données concordent avec celles d'autres auteurs
(ABRAHAM et HUNTER, 1982; TAVARES et al., 1983 a et b) qui confirment
l'existence de pertes cellulaires accompagnées par des modifications
structurales;

---

65
*au
plan
neurochimique,
l'équipe du Pr JAFFA RD a effectué
plusieurs expériences afin de répondre aux préoccupations suivantes:
a) quelle est la contribution réelle de l'acétylcholine dans làpparition
des déficits observés après une alcoolisation de 6 ou 12 mois?
b) quelle signification peut-on donner à une réduction de la cinétique
de capture en situation de repos?
Les résultats obtenus ont montré que:
i) 6 mois d'alcoolisation entraîne des déficits de mémoire épisodique
(mesurée avec le protocole des essais forcés). Ces déficits s'accompagnent
d'une réduction de 12 % de la cinétiique de capture de la choline dans
l'hippocampe. L'injection i.p. de physostigmine entraîne une amélioration
de la mémoire épisodique (BERACOCHEA et al., 1986);
ii) après 12 mois d'alcoolisation, la physostigmine améliore la
mémoire épisodique (avec le même protocole d'essais forcés) des animaux
alcoolisés pour l'intervalle de 6 h.
La cinétique de capture de la choline mesurée au repos (dans
1
l'h~ppocampe et le cortex) est réduite de 12,4 % chez les animaux alcoolisés.
Cette réduction du SDHACU est 2 fois plus importante après une activité
exploratoire de 30 mn dans un labyrinthe en T (- 22,6 %). Cela s'explique par
~
le fait que le SDHACUbasal est augmenté chez les sujets normaux après le
même activité exploratoire; augmentation plus réduite chez les animaux
expérimentaux.
Ces résultats sont favorables à l'hypothèse de l'implication des
afférences
noradrénergiques
septales
dans
l'activation
observée
(MARIGHETTO, 1991). Elle serait due à l'augmentation de la libération de la
noradrénaline qui, par l'intermédiare des récepteurs
de type
al,
provoquerait l'activation cholinergique consécutive à l'activité exploratoire
(MARIGHETTO, op. cit.; BERACOCHEA et al., 1992).
Une autre étude plus récente a cherché à évaluer les modifications de
l'activité métabolique après des périodes croissantes d'alcoolisation (par la
méthode du 2-DG) dans les structures cérébrales atteintes dans le syndrome
amnésique de Korsakoff (BONTEMPI, 1993). Les résultats obtenus montrent
que la consommation chronique d'éthanol induit des baisses importantes
de l'activité métabolique dansplusieurs structures cérébrales. Ces baisses ont
fonction de la durée d'alcoolisation. En effet, on peut noter
que les
structures les plus sensibles à l'action de l'éthanol sont les corps
mamillaires, le thalamus et le cervelet. Les corps mamillaires présentent
une diminution de l'activité métabolique relative plus importante après 12
mois d'alcoolisation (- 20,4 %), suivi du thalamus antéro-dorsal (- 19,7 %) et

---

66
du cervelet ( - 10 %). L'atteinte de l'hippocampe n'est effective qu'après 18
mois d'exposition à l'éthanol. Au terme de cette période, on observe une
généralisation des atteintes à l'ensemble du complexe mamillaire et des
noyaux thalamiques.
L'ensemble des données issues des travaux de BONTEMPI (op. cit.)
permet de penser que les déficits mnésiques observés après alcoolisation
(sensibilité exagérée aux interférences proactives et déficit de rappel)
seraient liés à une atteinte spécifique de la voie mamillo-thalamo-
cingulaire.

---

· -,'
' .
'.~" ,.,; .
.-
' .
."\\,..,
EFFETS DE LA LESION DES
CORPS MAMILLAIRES SUR LA
MEMOIRE
SPATIALE

---

67
"Although clillico-allatomical studies
have idelltified consistent sites of
patllOlogy associated with memory
impairmellt, there is still considera-
ble 11l1certainty over the precise neuro-
logical basis of diencephalic
amnesia. "
MAIR et al., 1992.
CHAPITRE IV
EFFETS DE LA LESION DES CORPS MAMILLAIRES
SUR LA MEMOIRE SPATIALE
1. Données générales
Les amnésies humaines (telles que le syndrome amnésique de
Korsakoff)
sont
souvent
associées
à
des
lésions
de
structures
diencéphaliques.
Ces conclusions découlent de
plusieurs sources,
spécifiquement de l'autopsie de patients atteints de la maladie (BRION et
~IKOL, 1979'\\ MAIR, WARRINGTON et WEISKRANTZ, 1979), d'analyses
rétrospectives de données hospitalières (VICTOR et al., 1971). L'ensemble de
ces données insiste sur la constance des lésions des noyaux mamillaires
médians (CM) associées à de nombreuses lésions diffuses, notamment à
celles du noyau thalamique médian. Mais, le rôle prépondérant accordé aux
noyaux mamillaires est discuté à cause de leur forte association avec les
lésions du thalamus médian dans la pathogenèse du syndrome amnésique.
Des études expérimentales ont été initiées dans le but de relier les
déficits mnésiques à des structures spécifiques. Ces expériences ont montré
que des lésions circonscrites aux corps mamillaires provoquent des déficits
d'apprentissage et de mémoire (IRLE et MARKOWITSCH, 1982; 1983 a et b;
HOLMES et al., 1983 a et b; AGGLETON et MISHKIN, 1985; GREENE et
NARANJO, 1986/)' La plupart de ces déficits sont mis en évidence avec des
épreuves peu appropriées. Les données les plus pertinentes découlent des
travaux de AGGLETON et MISHKIN (op. cit.). Ces auteurs indiquent que la

---

68
lésion des CM ne provoque des déficits sévères que dans des épreuves
utilisant des informations spatiales.
En outre, les conclusions issues du chapitre précédent montrent que
la CCE entraîne des déficits de la mémoire spatiale, déficits associés à des
lésions plus marquées dans les corps mamillaires que dans l'hippocampe.
Par conséquent, le but initial du travail résumé dans ce chapitre a été de
déterminer si la lésion électrolytique des CM pouvait induire les mêmes
types de déficits que ceux observés après une CCE. Et, puisque les animaux
sont continuellement testés dans le même appareil, une part de leurs
déficits pourrait être liée à l'utilisation en série de matériel hautement
familier. Ainsi, l'utilisation de la procédure de changement de contexte
nous permettra d'en détailler les effets pour les situations critiques.
2. Données anatomiques
La division rostro-caudale de l'hypothalamus permet de différencier 3
niveaux : le niveau antérieur ou optique, le niveau moyen (tubérien ou
infundibulaire) et le niveau postérieur correspondant aux noyaux
mamillaires. Ils correspondent à la partie la plus caudale et la plus
volumineuse de l'hypothalamus.
Les noyaux mamillaires sont composés schématiquement de 2
groupes nucléaires: le groupe des noyaux latéraux encadrant le groupe de
noyaux médians.
Les
corps
mamillaires
appartiennent
au
circuit
de
PAPEZ
initialement proposé comme support de la neurobiologie des émotions
(Hippocampe-Fornix-Corps mamillaires-Noyau thalamique antérieur-
Gyrus cingulaire). Mais la recherche des bases neurobiologiques de la
mémoire a permis de définir les relations réticulo-limbiques dépassant le
cadre limité du circuit de PAPEZ.
2.1. Afférences des corps mamillaires
2.1.1. Les afférences limbiques
Les noyaux mamillaires latéraux et médians reçoivent des fibres du
champ
CAl
de la corne d'Amon, notamment du champ CAl de
l'hippocampe postérieur (LESCAUDRON, 1987). Cependant, l'afférence
principale a pour origine le subiculum (SWANSON et COWAN, 1979). Ces

---

69
afférences projettent spécifiquement sur la partie postérieure du noyau
mamillaire médian.
2.1.2. Les afférences corticales
Elles ont pour' origine le cortex médio-frontal et projettent sur la
partie médiane des noyaux mamillaires médians. D'autres afférences
proviennent du cortex entorhinal pour projeter vers la partie latérale du
noyau mamillaire médian (SHIBATA, 1988).
2.1.3. Les afférences réticulaires
Le contingent le plus important projette sur l'amas mamillaire
(NAUTA et HAYMAKER, 1969; LAGET, 1973). Il existe aussi un contingent
de fibres provenant du tegmentum ventral (appartenant au noyau dorsal de
la calotte de Marburg ou de Gudden) qui projette à la fois sur les noyaux
mamillaires latéraux (via le pédoncule mamillaire) et sur les corps
mamillaires médians.
2.2. Efférences des corps mamillaires
L'efférence principale des corps mamillaires est constituée d'un
important
faisceau
de
fibres
à
destinée
thalamique.
Il
t,raverse
l'hypothalamus en direction dorsale puis se subdivise en deux contingents
(LAGET, op. cit.) :
- le faisceau mamillo-thalamique (de Vicq d'Azyr) qui projette dans le
gyrus cingulaire via les noyaux thalamiques antérieurs. Les fibres issues des
corps mamillaires médians projetteraient sur les noyaux thalamiques
antéro-ventral et antéro-médian quand les fibres des corps mamillaires
latéraux projetteraient sur le thalamus antéro-dorsal;
- le faisceau mamillo-tegmental qui se recourbe en direction dorso-
caudale, rejoint le faisceau de Schütz, puis se subdivise pour terminer dans
le noyau dorsal de la calotte et dans la structure rhombencéphalique (SHEN,
1983).
D'autres faisceaux relient les corps mamillaires:
- aux noyaux dorsaux et ventraux de la calotte (via le pédoncule
mamillaire );
- aux noyaux basal et tegmento-réticulaire du pont;

---

70
- aux noyaux septaux et à la bande diagonale de Broca (via le faisceau
médian du proencéphale).
MPC
C
Hf
--,
1
1
1
1
1
1
1
~ 11
\\
VTNa
VTNp
~
Figure 4.1.
Schéma récapitulatiLdes afférences et efférences des Corps Mamillaires d'après les données
de ALLEN et HOPKINS, communication personnelle) :
Circuit 1 (traits doubles): MPC : cortex médio-frontal; AM : thalamus antéro-médian; Me :
noyau mamillaire médian antérieur; VTN a : aire tegmentale ventrale antérieure;
Circuit 2 (traits fins): Cg : cortex cingulaire; AM et AV : thalamus antéro-médian et antéro-
ventral; Mn : noyau mamillaire médian parts médiane et postérieure; VTNp: aire tegmentale
ventrale-partie postérieure; NRP : noyau réticulaire pontique; Hf :
hi pp 0 cam p e;
S
:subiculum;
Circuit 3 : (traits pointillés) : AD: thalamus antéro-dorsal; DTN : aire tegmentale dorsale;
LM : corps mamillaire latéral; PrS et PaS: pro et para subiculum.
3. Méthodes et techniques
Les expériences ont été effectuées sur des souris Balb / c réparties en
trois groupes: le groupe des animaux porteurs de lésions au niveau des
corps mamillaires médians (CM), le groupe des animaux opérés et non lésés
(ou pseudo-lésés) et le groupes d'animaux n'ayant subi aucun traitement
(normaux).

---

7 1
3.1. Technique opératoire
Les coordonnées stéréotaxiques ont été préalablement déterminées à
l'aide de l'atlas de LEHMAN (1974). L'origine des coordonnées antéro-
postérieures est le bregma; la ligne saggitale du cerveau sert de point de
départ de l'axe latéral. La surface de la boîte crânienne sert d'origine des
coordonnées verticales (ou profondeur).
Les lésions sont effectuées sous anesthésie profonde induite par une
injection intrapéritonéale (i.p.) de penthiobarbital sodique à la dose de 100
mg/kg de poids corporel. L'électrode de lésion est descendue à 5,5 mm de
profondeur à travers un trou de trépanation situé à 2,5 mm en arrière du
bregma sur la boîte crânienne; la souris ayant été préalablement fixée sur un
appareil stéréotaxique (la précision cinématographique).
La lésion est obtenue en faisant passer un courant de haute fréquence
(500 KHz, 1,5 mA) pendant 20 secondes à travers l'extrémité dégagée d'une
électrode d'acier vernie à l'époxylite. Le passage du courant produit une
élévation de la température à la pointe de l'électrode qui entraîne une
coagulation du tissu nerveux.
Les animaux du groupe "opérés et non lésés" sont manipulés de la
même façon, sauf que l'on remonte l'électrode sans envoyer le courant
électrique.
Les expériences comportementales ne débutent qu'après une période
de récupération post-opératoire de 8 jours.
3.2. Contrôle histologique (figure 4.2)
Les animaux sont sacrifiés à la fin des épreuves comportementales (à
environ 10 semaines après la lésion). Leurs cerveaux sont prélevés et fixés
dans du formol à 10 %. Des coupes d'une épaisseur de 60 !-lm sont effectuées
dans un cryostat à une température de _5° C. Elles sont ensuite montées sur
des lames de verres albuminées, puis colorées à la thionine pour être
observées au microscope.

---

72
Q,.\\. ·C' /
'-<,
: .~'~.
~
...
__
J~,,
- 1900
- 2000
- 2100
- 2250
Figure 4.2.
Coupes montrant les étendues minimales (en noir) et maximales (en pointillé) des lésions des
CM chez la souris. Les valeurs indiquent les coordonnées antéro-postérieures en arrière du
bregma et en Ilffi.
Les animaux ayant de mauvaises lésions sont éliminés de l'analyse
comportementale.
3.3. Epreuves comportementales
3.3.1. Alternances spontanées
3.3.1.1. Alternances sérielles
Chaque animal est soumis à 4 séries de 6 essais successifs séparés par
30 secondes d'intervalle (I.E.E.). A la fin de ces séries effectuées dans les
conditions normales, les animaux sont soumis à une séance d'exploration
libre de 5 mn pour. Ces essais effectués dans les conditions normales sont
alternés avec des essais effectués en situation de changement de contexte (cf.
protocole d'alternances sérielles avec changement de contexte, § 3.4.1.).

---

73
3.3.1.2. Alternances différées
Chaque animal est soumis à une séance quotidienne de 2 essais forcés
(EF) d'acquisition suivis, à intervalles variables, d'un essai libre de
rétention. Il est important de noter qu'après l'essai libre de rétention, les
animaux sont autorisés à explorer librement le labyrinthe pendant 5 mn.
Cette procédure a pour but d'augmenter le degré de familiarité des stimili
contextuels. Ces épreuves effectuées dans les conditions normales sont
alternées avec celles effectuées avec changement de contexte (cf. infra pour
détails).
3.3.2. Epreuve de mémoire de référence
Les animaux privés (-20 à - 15 % de leur poids corporel initial) sont
soumis chaque jour à une série de 6 essais à 1 mn d'intervalle. A chaque
essai, 3 bras sur 8 sont appâtés et les expériences prennent fin lorsque
l'animal a trouvé les 3 pastilles.
Les paramètres analysés sont les erreurs de référence et les erreurs de
répétition sur les bras renforcés (REP+) et sur les bras non renforcés (REP-).
3.4. Nature des déficits
3.4.1. Alternances sérielles
Chaque animal est soumis à une séance quotidienne de 6 essais libres
(I.E.E. : 30 s) suivie d'une exploration libre de 5 mn. Ces essais successifs,
effectués dans les conditions normales (OFF), sont réalisés dans le labyrinthe
non modifié et en alternance avec les épreuves effectuées dans la situation
de
changement de
contexte (ON).
Dans cette dernière
condition,
l'adjonction du carton blanc se fait uniquement sur les essais impairs (c'est-
à-dire aux essais n° 1,3 et 5). Chaque animal a réalisé 8 séries de 6 essais dont
4 en condition normale (OFF) et 4 en condition de changement de contexte
(ON).
3.4.2. Alternances différées
Trois expériences ont été réalisées sur les groupes d'animaux porteurs
de lésion dans les corps mamillaires (CM) et leurs témoins (pseudo-lésés et
normaux).

---

74
1 ère expérience :
Les résultats obtenus en situation normale ont montré une chute du
taux d'alternances lorsque l'intervalle de rétention augmentait de 5 mn à 6
h chez les animaux expérimentaux. Nous avons cherché à connaître
l'évolution des performances au seuil critique (6 h). Pour cet intervalle,
chaque sujet a effectué les épreuves selon les conditions suivantes:
- OFF /OFF : ici, les expériences sont réalisées dans le labyrinthe en T
non modifié et la rétention est mesurée pour les IR de 5 mn et 6 h. Les
résultats des épreuves suivantes sont comparés avec ceux de cette condition-
Cl;
- OFF/ON: le carton blanc a été placé en rétention pour l'IR de 6 h
alors que l'acquisition a été effectuée en situation normale;
- ON/OFF: le carton a été placé en acquisition et non en rétention
pour l'intervalle de 6 h;
- ON/ON: l'acquisition et la rétention ont été effectuées dans le
labyrinthe modifié.
2 ème expérience :
Le but de cette expérience était d'étudier l'effet du changement de
contexte en rétention (condition OFF/ON) sur l'évolution des taux
d'alternances pour des intervalles allant de 5 mn à 48 h chez les animaux
expérimentaux et leurs témoins (opérés et non lésés et normaux).
3 ème expérience
Les expériences ont été effectuées sur des animaux normaux pour
étudier l'évolution de leur taux d'alternances en situation OFF/ON lorsque
les intervalles de rétention augmentent de 6 h, 48h et 72 h.
4 Résultats
4.1. Alternances spontanées
4.1.1. Alternances sérielles
Le contrôle histologique a permis d'éliminer 7 souris dont les lésions
étaient mal définies (cf. TAKO, 1986). Les analyses comportementales ont

---

75
donc porté sur 8 souris lésées (CM) et leurs témoins ( opérées et non lésées:
n=7 et normales: n=6) sur un ensemble de 28 animaux au départ.
Une ANOVA sur les performances des animaux des 2 groupes
témoins ne différant pas (F<O,065), leurs données ont été réunies (groupe
témoins: n=13). Les résultats sont résumés sur la figure 4.3.
90
• Témoins
•
CM
~
80
~~ 70
Cl)
l 60
~
o
~
50
Hasard
I - - - - r - - - r - - - - r - - - - ,
40
2
3
4
5
6
Essais
Figure 4.3.
Effets de la lésion des corps mamillaires sur le taux moyen d'alternances sérielles des animaux
lésés (CM) et de leurs témoins. On constate une chute progressive du taux d'alternances des
sujets expérimentaux au fur et à mesure que le nombre d'essais augmente (* : p<O,OS par rapport
aux sujets témoins).
La comparaison du taux global d'alternances montre un déficit chez
les animaux expérimentaux par rapport aux animaux normaux (63,75 % vs
77,31 %, F(l,19)=27,98; p<O,OOl). Le taux d'alternances des animaux lésés
baissent pour les essais terminaux (4+5+6 : F(l,19)=7,41; p=O,013) alors que
les performances aux essais 2+3 ne diffèrent pas de celles des témoins.
4.1.2. Alternances différées
Six animaux lésés ont été éliminés de l'analyse comportementale
après contrôle histologique. Les statistiques ont donc porté sur les résultats
des effectifs suivants: 10 animaux expérimentaux (CM), 7 animaux pseudo-
lésés et 7 animaux normaux.
Les performances des animaux pseudo-lésés et des animaux normaux
ne différant pas, leurs données ont été réunies pour la suite de l'analyse
(groupe témoin: n=14).

---

76
123 CM
III Témoins
90
""
""
_Hasard
30
5mn
6h
Intervalles de Rétention
Figure 4.4.
Histogramme représentant l'évolution du taux d'alternances obtenu avec le protocole d'essais
forcés (moyenne±E5M) chez les animaux lésés et leurs témoins. La lésion électrolytique
entraîne une chute des performances uniquement pour l'intervalle de 6 h (*** : p<O,OOl).
La lésion des CM entraîne, comparée aux animaux témoins, une
chute plus importante des performances entre les intervalles de 5 mn et 6 h
(interaction groupe x intervalle : F(1,22)=27,l; p<O,OOl). En effet, alors
qu'aucune différence n'est observée pour l'intervalle de 5 mn, (81,8 ±3,89 %
vs 82,16 ± 3,67 %), on constate que les animaux lésés sont très déficitaires
pour l'intervalle de 6 h (75,89 ± 3,45 % vs 51,25 ± 2,92 % : F(1,22)= 31,S;
p<O,OOl).
4.2. Mémoire de référence
L'examen histologique des souris lésées a permis d'éliminer une
souris (sur 10) de l'analyse comportementale. Le groupe d'animaux lésés ne
comprend plus que 9 animaux pour 4 opérés et non lésés et 7 normaux.
Les performances des animaux non lésés, et des pseudo-lésés ne
différant pas, leurs données ont été réunies (groupe témoin: n=l1).

---

77
4.2.1. Evolution des erreurs de référence
Les résultats sont résumés dans la figure 4.5.
25
~
8
- - - - [ ; ] -
<J)
CM
Q)
.. ~.<\\O-.~
Témoins
+1
Q)
20
§
Q)
>,
0
8
'--"
Q)
u
15
ç::
Q)
l-<
'Q)
.......
'Q)
l-<
Q)
'"'lj
<J)
10
l-<
;:::::s
Q)
l-<
l-<
W
5..J....---r----y---....----__.--~--"""T"""--_r_-
JI
J2
J3
J4
J5
J6
J7
Séances quotidiennes
Figure 4.5.
Evolution des erreurs (moyenne±ESM) de référence de JI à J7 chez les animaux lésés et leurs
témoins. La lésion n'entraîne pas de déficit spécifique. Les erreurs de références diminuent
normalement chez les animaux des 2 groupes (de JI à J7: p<O,OOI)
Globalement, les erreurs de référence diminuent chez les animaux
des 2 groupes au fur et à mesure des séances quotidiennes (de JI à F,
F(6,10S)=19,2; p<O,OOl)). Cette réduction du nombre d'erreurs traduit la mise
en place de l'acquisition qui s'améliore au fil des jours. La lésion n'induit
pas de perturbation des performances (facteur groupe : F(1,lS)<l).
L'interaction groupe x séances n'est pas significative (F(6,10S)<1).
Une analyse plus détaillée, effectuée sur les premiers essais de chaque
jour (de J2 à F), montre qu'en dépit de la similitude ci-dessus mentionnée,
les animaux expérimentaux étaient très déficitaires par rapport aux témoins
(F(l,16)= 11,6, p=O,003). Mais à partir du deuxième essai, les performances
normales sont établies (p=O,07).

---

78
4.2.2. Evolution des erreurs de répétition
La moyenne de l'ensemble des erreurs de répétition diminue de façon
significative au cours des 7 séances (F(6,108)=4,9; p<O,OOl). Mais la lésion des
CM n'entraîne pas de déficits puisque les performances des animaux des 2
groupes ne sont pas différentes (facteur groupe: F(1,18)=1,036; p=0,323).
30
------Ei-
CM
Témoins
o...L---r---.----.---~---,---~-____,-
JI
J2
J3
J4
J5
J6
J7
Séances
Figure 4.6.
Evolution de la moyenne (±ESM) des erreurs de référence au cours des 7 séances chez les
animaux lésés et leurs témoins. Ces courbes ont été obtenues avec l'épreuve de mémoire de
référence dans le labyrinthe radial.
Une analyse plus détaillée des visites répétées montre que les sujets
lésés ne commettent pas plus d'erreurs de répétition que les témoins sur les
bras renforcés (REP+ : F(1,18)=0,726), ni sur les bras non renforcés (REP-:
F(1,18)=1,38; p=0,25). Ces erreurs sont moins nombreuses à la fin des
acquisitions (REP- : F(6,108)=4,734; p<O,OOl et REP+ : F(6,108)=4,74; p<O,OOl).

---

79
1:1
CM
.......
~ _ . ~
Témoins
REP+
14
12
l::: 10
0
'J:l
'J:l
8
,..,p...
,..,... 6
..,
"'Cl
<Il
...
4
;:l
..,
...... 2
w
0
J1
J2
J3
J4
J5
J6
J7
14
REP-
12
l::: 10
0
........
........ 8
,..,p...
,..,... 6
..,
"'Cl
<Il
4
...
;:l
..,
t::
2
w
0
JI
J2
J3
J4
J5
J6
J7
Séances quotidiennes
Figure 4.7 A et B
Evolution des erreurs de répétition sur les bras renforcés (REP+ : courbe A) et sur les bras non
renforcés (REP-: B) chez les animaux expérimentaux et leurs témoins
4.3. Nature des déficits
4.3.1. Alternances sérielles
Les deux groupes d'animaux témoins (opérés et non lésés et
normaux) ont des performances superposables (F<O,088). Leurs données ont
été réunies pour la suite de l'analyse (n =13)
Les résultats sont résumés dans la figure 4.8 a et b.

---

80
A Témoins
B
Mamillaires
90
(f)
Q)
80
u
ç:
ca
E
Q)
......
70
-ca'"0
Q)
ct OFF
bO
ca
60
......
ç:
Q)
0
ON
"-
u
"-
l-<
;:::l
0
50
P-l
Hasard
-
40
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
3
4
5
6
2
3
4
5
6
Essais
Figure 4.8.
Effets du changement de contexte sur les taux successifs d'alternances sérielles (moyenne
±ESM) chez les animaux expérimentaux (4.8 B) et chez leurs témoins (4.8 A). Sur chacune des
courbes, les performances obtenues ave~ changement de contexte (Avec) sont comparées avec
celles obtenues en conditions normales (Sans). On constate une amélioration des performances
(** : p<O,Ol et *** : p<O,OOl) des animaux lésés par un changement de contexte (B) alors qu'il
ne modifie pas le taux d'alternances des animaux témoins (A).
Dans les conditions normales (OFF) la lésion des CM a entraîné une
chute des performances pour les essais terminaux (4+5+6) alors que leur
capacité à alterner est intacte (essais 2+3). Ces performances obtenues en
situation normale sont comparées avec celles obtenues avec un changement
de contexte chez les animaux lésés (cf. figure 4.8 A) et chez leurs témoins
(figure 4.8 B).
L'adjonction d'un carton blanc améliore significativement les
performances globales (FÜ,19)=16,3; p<O,OOl). Cette amélioration concerne
plus les animaux lésés (F(l,19)=17,9; p<O,OOl). En effet, la comparaison de
leurs performances aux essais initiaux (2+3) avec celles obtenues aux essais
terminaux
(4+5+6) montre une
nette
amélioration induite
par le
changement de contexte (F(l,7)=42,O; p<O,OOl).

---

8 1
La comparaison (OFF/ON) effectuée sur l'ensemble des épreuves
montre que le changement de contexte supprime les déficits des animaux
lésés dont les performances sont superposables à celles des témoins
(F(1,19)=2,45; p=O,13).
4.3.2. Alternances différées
1 ère expérience
Puisqu'une ANOVA sur les performances des animaux normaux et
opérés et non lésés ne montre pas de différence (F<O,40), leurs données ont
été réunies pour la suite de l'analyse (n=14).
Les résultats sont résumés sur la figure 4.9.
Dans les conditions normales (OFF/OFF), la lésion des CM entraînait
un déclin du taux d'alternances entre les intervalles de 5 mn et 6 h
(F(1,22)=27,O; p<O,OOl). En effet, alors qu'aucune différence n'existe entre les
animaux lésés et leurs témoins pour l'IR de 5 mn (81,7 % vs 82,16 %),
l'augmentation de l'intervalle à 6 h provoque une baisse importante du
taux d'alternances chez les animaux expérimentaux (51,25±2,92 vs
75,89±3,45; F(1,22)=31,51; p<O,OOl).
Pour cet intervalle de rétention de 6 h, le changement de contexte, où
qu'il intervienne, améliore significativement l'ensemble des performances
(effet contexte: F(3,66)=4,71; p=O,005). Ce phénomène est plus prononcé chez
les animaux lésés que chez les témoins (interaction contexte x groupe:
F (3,66) =3,81; p=O,013). Ainsi, les performances des animaux lésés
augmentent de 51,25 % à 75,8 % (F(3,27)=6,39; p=O,002) sans que celles des
animaux témoins ne connaissent de réelle évolution (75,9 % vs 79,2%).
Finalement, la procédure qui consiste à effectuer le changement de
contexte en rétention (OFF/ON) semble donner des meilleurs résultats que
les autres (ON/OFF et ON/ON); les différences étant proches du seuil de
significativité (F(1,19)=3,86; p=O,078).

---

82
100
CM
Témoins
..
..
90
[J)
Q)
u
80
ç:
C1:l
ç:
!-<
Q)
70
-l-'
.........
<
~
60
Q)
bI)
Hasard
C1:l
-l-'
ç:
50
r::
r::
- - -
Q)
El
El
u
an
an
!-<
;j
0
40
p...
30
D OFF/ OFF
{ • OFF/ON
Conditions
~ ON/OFF
ml ON/ON
Figure 4.9.
Pourcentage d'alternances spontanées (moyenne ±E5M) chez les animaux porteurs de lésion
mamillaire (à gauche) et leurs témoins (à droite). Ces mesures ont été obtenues avec la
procédure des essais forcés en situation normale (pour les IR de 5 mn et 6h : colonnes blanches)
et en situation de changement de contexte (pour l'IR de 6 h : colonnes à motifs). Le changement
de contexte améliore les déficits des animaux expérimentaux (.. : p<O,05; .... : p<O,Ol et *** :
p<O,OOl significativement différent de la situation OFF pour l'IR de 6h).
2 ème expérience
Comme précédemment, les performances des sujets operes et non
lésés et des sujets non opérés ont été réunies en un groupe témoins (F<l;
n=15). Les résultats sont résumés dans la figure 4.10 (A et B).
Dans les conditions normales (OFF/OFF) (voir figure 4.10 A),
l'augmentation de l'intervalle de rétention de 5 mn à 24 h a un effet
délétère plus marqué chez les sujets expérimentaux que chez les témoins
(F(1,28)=3,87; p=0,056). En effet, alors qu'aucune différence n'est observée à 5
mn (CM: 83,3 % vs 80 % pour les témoins), les performances des animaux
expérimentaux chutent pour l'IR de 24 h (CM: 48,3 % vs 68,3 % pour les

---

83
témoins; F(1,28)=5,63; p=0,023). Pour l'intervalle de 48 h, les deux groupes
répondent de façon non significativement différent du hasard (46,67 % dans
chaque cas).
90
•
CM (off/ off)
"*
Témoins (off/off)
fn
80
eu
~ë
eu
70
~
A
GS
'"0
~ 60
GS
1::euS 50
0
p...
40
90
t~
- - < ) - -
CM (on/on)
fn
80
eu
~
Témoins (on/on)
ë 70
eu
~
GS
B
'"0
~ 60
GS
1::euS 50
o
p...
40
r-I!t----....,.---------'l,
5 mn "
24 h
48 h
Intervalles de rétention
Figure 4.10. (A et B)
La figure A représente les performances (pourcentage moyen d'alternances ±E5M) enregistrées
dans la situation normale (OFF/OFF) chez les animaux lésés et leurs témoins pour les
intervalles de 5 mo, 24 h et 48 h. On remarque la baisse des performances provoquée par la
lésion(:;p_~O,024) par rapport au groupe témoin. La figure B montre l'évolution de ces taux
d'alternances pour les mêmes intervalles et avec changement de contexte (intervenant
uniquement en rétention). Le déficit des animaux lésés est restauré pour l'intervalle de 24 h.

---

84
Une comparaison des performances obtenues en situation normale et
avec le changement de contexte, pour les intervalles de 24 et 48 h, montre
pour cette dernière condition, une amélioration des performances (effet
contexte: F(l,28)=4,44; p=O,042). L'effet facilitateur est observé chez les lésés
pour l'IR de 24 h (de 48,3 % à 71,7 %; F(1,14)=9,66; p=O,007). Pour les animaux
témoins, le changement de contexte n'a aucun effet ni pour l'IR de 24 h, ni
pour l'IR de 48 h (F(l,14)<1). Finalement~ les différences intergroupes, mises
en évidence par l'expérimentation en situation normale, sont aplanies par
l'amélioration (à 24 h) des performances des sujets expérimentaux
(F(l,28)<1).
3 ème expérience
Les résultats de cette expérience sont résumés dans la figure 4.11
90
o OFF/OFF
lS1 OFF/ON
80
70
60
Hasard
50
40
5mn
6h
48h
nh
Intervalles de rétention
Figure 4.1l.
Evolution du taux d'alternances spontanées mesuré chez des souris normales en situation
normale (colonnes blanches) et avec changement de contexte (colonnes hachurées) et pour les
Intervalles de rétention de 6 h, 48 h et 72 h.
Ces résultats montrent qu'un changement de contexte pour les IR de
6 h, 48 h et 72 h n'améliore pas significativement les performances des
animaux normaux (F(1,36)=2,53; p=O,116). On note cependant une légère
amélioration des performances pour l'IR de 48 h (F(l,12)= 2,51; p=O,14) bien
que non significative. Aucune amélioration n'est observée pour les IR de 6
h et 72 h (F(l,12) <1).

---

85
Synthèse des résultats
Les résultats des 3 expériences précédentes peuvent être résumées comme
suite:
i) la lésion des CM induit un oubli accéléré qui est fonction de
l'intervalle de rétention. Les souris lésées présentent des performances
identiques à celles des témoins, pour le délai de 5 mn. Elles répondent au
hasard pour l'IR de 6 h alors que le phénomène apparaît chez les témoins
pour un intervalle huit fois plus long (48 h).
90
o Mamillaires OFF
o Témoins OFF
1
1
1
1
1
SmI1 6 h
24 h
48 h
72 h
Intervalles de rétention
Figure 4.12.
La récapitulation des résultats montre la chute accélérée du taux d'alterrienances chez les
animaux lésés (IR à partir de 6 h). Chez les animaux normaux, la courbe est plus régulière
(effet délétère dû au temps) et les performances n'atteignent le niveau du hasard que pour
l'Intervalle de rétention de 48 h.
ii) la variation de contexte, lorsqu'elle est introduite en rétention,
améliore les performances des animaux expérimentaux (F(1,37)=23,1;
p<O,OOl). Cette amélioration des performances concerne les IR de 6 h
(F(1,9)=23,3; p=O,OOl), 24 h (F(1,14)=9,67; p=O,007) et non l'IR de 48 h (F<l).

---

86
90
o Mamillaires ON
o Mamillaires OFF
80
70
60
50
40
1
1
1
i
Smn 611
24h
48h
72h
Intervalles de rétention
Figure 4.13.
La chute accélérée des performances des animaux lésés est corrigée par le changement de
contexte en rétention. Dans ce cas, les animaux ne répondent de façon non significativement
différente du hasard que pour l'Intervalle de rétention de 48 h.
La même variation de contexte ne modifie aucupément les
performances des animaux témoins entre 6 h et 24 h (F(l,79)=2,O; p=O,16). En
effet, la chute de leurs performances au niveau du hasard (à 48 h et 72 h)
n'est pas modifiée (FÜ,39r1,25; p=O,27).
90
o Témoins OFF
•
Témoins ON
-
-
-
-
Hasard
1
1
1
1
1
Smn 6h
24h
48 h
7211
Intervalle de rétention
Figure 4.14.
Le même changement de contexte ne modifie aucunément les performances des animaux
témoins.

---

87
iii) la variation de contexte placée avant l'essai de rétention entraîne
une amélioration des performances des souris expérimentales. Elles
présentent des résultats similaires à ceux des souris témoins.
90
• Mamillaires ON
• Témoins ON
80
70
60
•
50
-
-
-Hasard
40
1
1
1
1
5mn 6h
24 h
48 h
72h
Intervalle de rétention
Figure 4.15.
Finalement, le changement de contexte supprime les déficits observés après une lésion. On peut
aisément superposer les performances des deux groupes d'animaux. Tous les animaux ne
répondent, de façon significativement non différente du niveau
du hasard que pour
l'Intervalle de rétention de 48 h.
5. Conclusion
L'ensemble des résultats nous permet de tirer les conclusions
suivantes:
i) la lésion des corps mamillaires ne perturbe pas la capacité des
animaux à alterner (mesurée à l'essai 2 dans la procédure séquentielle et à 5
mn avec les essais forcés). Pour ces intervalles courts, les performances
intergroupes sont identiques. La lésion induit une incapacité progressive à
alterner au fur et à mesure que le nombre d'essais augmente. Les
informations antérieures ont une influence délétère sur la réalisation des
essais en cours. Ce décrément, lié au caractère séquentiel de l'épreuve, peut
être interprété comme une sensibilité accrue aux interférences proactives.
Des observations similaires ont été rapportées dans la littérature (GREENE
et NARAN]O, 1986).
Ce qui précède montre que le protocole d'alternances séquentielles est
l'une des conditions nécessaires pour faire apparaître le déficit. Mais, il faut

---

89
que lors du 1er essai de chaque séance quotidienne, les sujets expérimentaux
commettent un nombre élevé d'erreurs.
Mais, leurs performances
redeviennent normales dès le 2 ème essai. Ce résultat suggère que le déficit
porte plus sur l'évocation (expression de la mémoire) que sur la
mémorisation;
iv) Il est bien établi que chez le chat, le rat et le singe, la lésion des CM
perturbe les performances obtenues avec des épreuves spatiales, notamment
dans un apprentissage spatial avec inversion (THOMPSON, 1981; HOLMES
et al., 1983 a et b; AGGLETON et MISHKIN, 1985), dans une épreuve
d'alternances spatiales différées (HOLMES, op. cit.; FIELD et al., 1986). Les
résultats obtenus dans ce chapitre IV suggèrent que les corps mamillaires
jouent un rôle important dans la mémoire même si ce rôle semble limité
au domaine spatial (IRLE et MARKOWITSCH, 1982).

---

.. ......-
"
"
~-
"
DISCUSSION GENERALE

---

90
DISCUSSION GENERALE
1. Etiopathologie du syndrome amnésique de Korsakoff
Au plan comportemental, l'alcoolisation chronique induit des déficits
mnésiques (fonction de la durée de traitement) plus prononcés qu'après une
carence nutritionnelle en thiamine. En effet, la carence et une alcoolisation
de 6 mois n'entraînent que des déficits de mémoire épisodique (lors
d'épreuves de rétention différée à 6 h et 24 h, cf. infra pour l'analyse
neuropsychologique plus détaillée). La baisse du taux d'alternance et la
sensibilité exagérée aux interférences proactives n'apparaissent qu'après 12
mois d'alcoolisation. Ces données sont conformes avec celles d'autres
études effectuées par l'équipe du Professeur JAFFARD (BERACOCHEA et
al., 1985, 1987, 1990; TAKO, 1986 ; TAKO et al. 1991; BONTEMPI, 1993).
" La carence en Thiamine ne s'accompagne ni de lésions des corps
mamillaires, ni de perturbations de la cinétique de capture de la choline
tritiée. Ces résultats sont conformes avec d'autres données issues de la
littérature (WITT et GOLDMAN-RAKIC, 1983 a) et qui confirment
l'inexistence de perturbations anatomiques lorsque la carence est d'origine
purement alimentaire. Les structures les plus vulnérables semblent être le
colliculus inférieur, le noyau abducens et le noyau vestibulaire médian.
Mais, aucune lésion n'est observée dans les corps mamillaires, le noyau
thalamique médiodorsal. Les lésions de ces structures ne sont observées que
lorsque la carence est induite par un régime alimentaire associé à la
pyrithiamine (HAKIM et PAPPIUS, 1983; IRLE et MARKOWITSCH, 1983a;
HAKIM, 1984; LANGLAIS, 1992 ; LANGLAIS et al., 1992). Il est intéressant
de noter une disparité se rapportant à la distribution des lésions et à leur
étendue. Ces différences constatées entre nos résultats et ceux d'une partie
de la littérature peuvent être imputées aux facteurs suivants:
- différences de protocoles d'induction de la carence en Thiamine;
- différences des espèces et lignées utilisées;

---

91
- différences des épreuves de mémoire utilisées dans l'étude des amnésies.
Tous ces facteurs posent ce problème général de la validité des
modèles animaux (cf. revue in RILEY et BARKER, 1991). On peut remarquer
que, malgré ces différences, le nombre des sites endommagés augmente avec
le nombre, la durée et le degré d'exposition à la carence en Thiamine
(WATANABE, 1978; WATANABE et KANABE, 1978 ; TRONCOSCO et al.,
1981; WATANABE et al., 1981; WITT et GOLDMAN-RAKIC, 1983 a).
A l'inverse de ce qui précède, nos résultats montrent aussi qu'une
consommation prolongée d'alcool (de 24 à 48 semaines) induit une perte
neuronale aussi bien dans l'hippocampe que dans les corps mamillaires. Ce
traitement n'affecte pas ces différentes régions avec la même sévérité. En
effet, la partie postérieure du noyau mamillaire est plus sensible à
l'alcoolisation que la partie antérieure. L'hippocampe postérieur présente
des
pertes
cellulaires plus importantes
que
la
partie
antérieure.
Globalement, cette neuropathologie est fonction de la durée d'alcoolisation
car la structure la plus sensible est le noyau mamillaire postérieur (8
semaines; LESCAUDRON, 1984; BERACOCHEA et al., 1987) alors que 24
semaines sont nécessaires pour voir apparaître des lésions de l'hippocampe
postérieur (BERACOCHEA et al., op. cit.). Ces observations confirment les
données de la littérature qui mentionnent la fréquence de la lésion des corps
mamillaires dans le SAK (VICTOR et al., 1971; BRION et MIKOL, 1978).
Le rôle prépondérant de la lésion des corps mamillaires dans les
déficits d'évocation a été suggéré par plusieurs auteurs (LHERMITTE' et
SIGNORET, 1972; GREENE et NARANJO; 1986). Ces données ont été
confirmées par les résultats obtenus par l'équipe du Professeur JAFFARD
(TAKO, 1986; BERACOCHEA et JAFFARD, 1987). En effet, on remarque une
importante perte cellulaire dans les corps mamillaires plus que dans
l'hippocampe au moment de l'apparition des déficits comportementaux
(déficit de rappel à 6 mois). La lésion de l'hippocampe par acide iboténique
n'induit pas le même type de déficit comportemental précédemment
mentionné. Ce type de déficit n'apparaît qu'après lésion combinée de
l'hippocampe et du subiculum (JARRA RD, 1986). Ces observations sont
,
étayées par l'étude du métabolisme, par la méthode du 2-DG qui mentionne
que les déficits apparaissent étroitement liés à une atteinte spécifique de la
voie mamillo-thalamo-cingulaire alors que l'hippocampe n'est pas atteint
(TAKO, 1986; BONTEMPI, 1993 ). On peut conclure sur l'importance avérée
des structures diencéphaliques et surtout du noyau mamillaire dans la
pathogenèse du SAK. Les résultats plus récents de BONTEMPI, recoupés

---

92
avec ceux d'autres auteurs (SHENKER et al., 1987) permettent d'émettre les
hypothèses suivantes :
- Les corps mamillaires et le thalamus sont les plus sensibles à l'action
de l'alcool ;
- La baisse du taux d'alternances et la sensibilité exagérée aux
interférences proactives après 12 mois d'alcoolisation s'accompagnent, sur
le plan métabolique, d'une atteinte préférentielle de la voie mamillo-
thalamo-cingulaire. En effet, selon BONTEMPI (op. cit.), ce sont les corps
mamillaires et le thalamus antérodorsal qui présentent les baisses de
l'activité métabolique la plus importante; le cortex cingulaire apparaissant
moins atteint. L'hippocampe est quant à lui épargné;
- Le rôle critique du complexe mamillaire, dans le contrôle du
fonctionnement de la voie mamillo-thalamo-cingulaire, a plusieurs fois été
évoqué (THOMPSON et al., 1964; KRIECKHAUS et RANDALL, 1968; FIELD
et al., 1978; SHENKER, 1987). Les corps mamillaires auraient pour fonction
d'amplifier l'activité des neurones du thalamus mis en jeu au cours de
l'apprentissage. Compte tenu de l'implication des cortex cingulaire et
médio-frontal dans l'organisation temporelle des informations (KESNER,
1985), l'atteinte des corps mamillaires induirait, de façon indirecte, le
dysfonctionnement du cortex cingulaire. Cela se traduirait par une
incapacité à reconstruire activement ou à ordonner les souvenirs (cf. infra).
2 - Analyse neuropsychologique
L'analyse comportementale, basée sur les épreuves d'alternances
spontanées (séquentielles et différées) et les épreuves effectuées dans le
labyrinthe radial, montre que les divers traitements n'induisent pas les
mêmes types de déficits au même moment.
2.1. Variations étiologiques des déficits
2.1.1. Apparition progressive des déficits de mémoire de travail
(mémoire à court terme)
L'épreuve d'alternances séquentielles permet, comme nous l'avons
déjà mentionné, d'étudier le fonctionnement de la mémoire de travail,
c'est-à-dire l'utilisation ordonnée de la mémoire des emplacements visités
au cours d'essais successifs séparés par un intervalle court (30 s). On observe
dans nos expériences que la carence en thiamine et 6 mois d'alcoolisation

---

93
n'induisent pas de déficits dans cette épreuve d'alternances séquentielles.
L'augmentation de la durée d'alcoolisation (de 6 mois à 12 mois)
entraîne l'apparition des déficits progressifs d'alternances spontanées. En
outre, nos données montrent que la lésion des corps mamillaires induit le
même type de déficit dépendant du nombre d'essais.
L'une des caractéristiques du SAK est la sensibilité exagérée aux
interférences proactives qui est reflétée par la tendance des sujets à émettre
des
réponses
fortement
influencées
par
la
compétition entre
les
informations (WARRINGTON et WEISKRANTZ, 1974 ; WINOCUR et
WEISKRANTZ, 1976; WINOCUR, KINSBOURNE et MOSCOVITCH, 1981).
Cette vulnérabilité exagérée aux interférences proactives ne se produit que si
deux facteurs sont réunis :
i) il faut qu'il y ait plusieurs essais (procédure séquentielle) ;
ii) il faut un intervalle entre les essais (LE.E.) suffisant. En effet,
BERACOCHEA
et JAFFARD
(1987)
ont
montré
que
les
déficits
disparaissaient chez les animaux porteurs de lésions mamillaires lorsque
l'intervalle était ramené à 5 s. Le déficit progressif résulterait d'une mise en
place graduelle d'interférences dont l'amplitude est une fonction directe de
l'LE.E. Nous avons aussi mis en évidence, dans une étude antérieure
(TAKO, 1986) que chez les animaux normaux, le déficit en alternances
séquentielles n'apparaît que lorsque l'LE.E. est porté à 120 s.
Ces résultats ressemblent à ceux reportés chez l'homme où la
présentation, au cours de plusieurs essais successifs, de matériel familier
entraîne une détérioration progressive du rappel (WICKENS, 1970). Les
patients atteints du SAK ont (par rapport à leur capacité de reconnaissance
faible mais comparable à celle d'autres pathologies) des performances qui se
dégradent de façon disproportionnée lorsque la tâche comporte des
interférences ou impliquent un jugement d'ordre temporel (HUPERT et
PIERCY, 1976; JAFFARD, 1993) sur du matériel familier (WITT et
GOLDMANN, 1983 b). Or, nos expériences ont porté sur du matériel
hautement familier (les 2 bras du labyrinthe en T). La mise en place
progressive des déficits (fonction du traitement) résulterait de l'incapacité
du sujet à dissocier la dernière information ("signal") des informations
antérieures ("bruit"). Cela met en évidence l'impossibilité d'une remise à
zéro (reset ou inhibition comportementale) d'un essai à l'autre.

---

94
2.1.2. Déficits de mémoire épisodique (MLT)
Le protocole d'alternances sérielles (cf. supra) permet de mesurer la
mémoire de travail (mémoire à court terme) qui stocke temporairement
une information en relation avec une performance lors d'une tâche
cognitive. Nous avons utilisé un second protocole, dit d'alternances
différées, qui mesure le stockage des événements personnels indexés dans
leur contexte spatial, temporel et émotionnel (mémoire épisodique;
SIGNORET, 1984; TAKO, 1986; JAFFARD, 1993).
A la lumière des résultats que nous avons obtenus, on peut affirmer
que tous les traitements entraînent, de façon très marquée, un déficit de
mémoire à long terme. En effet, alors qu'on n'observe aucune différence des
performances pour les intervalles courts (5 mn), l'augmentation de
l'intervalle de rétention à 6 h entraîne des déficits sélectifs pouvant être
considérés comme un oubli accéléré opérationnellement défini.
L'affirmation selon laquelle la réduction d,! taux d'alternances
différées peut être interprétée comme un oubli accéléré repose sur les bons
niveaux des performances pour les intervalles courts (ici 5 mn). Or, il est
classique de considérer que chez les humains, les amnésies diencéphaliques
n'entraînent pas, contrairement aux amnésies bitemporales, d'accélération
de l'oubli (HUPERT et PIERCY, 1976, SQUIRE, 1981). Mais ces résultats ont
été obtenus sur du matériel non familier alors que les mêmes expériences,
portant sur du matériel familier, ont montré que les patients atteints de la
maladie de Korsakoff oubliaient plus vite.
Les déficits mis en évidence en alternances spontanées (sérielles et
différées) sont de la même nature au facteur temps près. En effet, on sait que
le "poids" des interférences sur une réponse mnésique augmente avec
l'intervalle de rétention. Mais, pour un intervalle donné, ce poids est accru
par une réduction de l'intervalle entre les informations interférentes et
l'information-cible (ROBERTS et KRAEMER, 1984).
2.2. Déficits d'évocation
Nous avons mentionné que, les déficits observés dans les épreuves
d'alternances séquentielles et différées chez les animaux alcoolisés pendant
12 mois et chez les animaux porteurs de lésion des CM pouvaient être
corrigés par une manipulation contextuelle (cf. figures 3.10, 4.9, 4.10, 4.13 et
4.14). Cette variation de contexte est efficace dès son introduction alors
qu'elle ne modifie aucunement (ou très peu) les performances des animaux

---

95
témoins. Après le changement de contexte, les performances des 2 groupes
d'animaux sont superposables.
Une autre analyse, centrée sur l'épreuve de mémoire de référence,
montre que les animaux lésés s'avèrent incapables, lors du premier essai
quotidien, de discriminer les 3 bras renforcés. Mais, à partir du second essai,
leurs performances redeviennent normales (TAKO, 1986). Le premier essai
aurait pour effet de réactiver le souvenir.
Cette incapacité à retrouver l'information qui semblait avoir disparue
dans les conditions normales, suggère fortement que les déficits sont liés à
un trouble de restitution. La variation de contexte ( en alternances) et l'essai
1 (de l'épreuve de mémoire de référence) permettent de reconstruire le
contexte initial et de retrouver l'information rencontrée 30 s, 1 mn ou 6 h
plus tôt (BERACOCHEA et al., 1987, TAKO et al., 1988).
Le schéma classique des processus mnésiques postule que les
performances basées sur la reconnaissance dépendent à la fois de.la trace et
de son évocation. Il y aurait une recherche active de plus en plus
importante quand l'intervalle de rétention augmente. Ceci compenserait
l'effet délétère du temps sur la trace mnésique (TAKO et al., 1988).
L'incapacité de maintenir un niveau correct de recherche active de
l'information dans les conditions normales semble lié à l'effort mnésique
exigé. BERACOCHEA (1990) a montré que les sujets porteurs de lésion des
CM ne sont pas déficitaires lorsque l'épreuve exige un effort mnésique
important (par exemple dans des épreuves d'alternances renforcées et
d'appariement retardé). Il dit en substance que :"la nécessité de recourir à
une règle (appariement) difficile à appliquer (opposé à la tendance innée à
alterner) aurait le même effet que la variation de contexte, à savoir engager
l'animal dans
une recherche active des
informations au moment du
rappel" . Donc, dans un même système de mémoire, la lésion des CM ne
perturbe l'évocation que dans les situations ou l'effort mis en jeu est faible.
2.3. Préservation de la mémoire des règles
L'ensemble de nos résultats montre que, quelle que soit la pathologie,
les
déficits
observés
en
mémoires
de
travail
et
épisodique
ne
s'accompagnent pas de déficits dans l'acquisition ou la conservation des
règles (mémoire procédurale).
Ainsi, les animaux carencés en thiamine apprennent et retiennent
normalement la règle d'inversion (changer de côté lorsque, dans le
labyrinthe en T, la nourriture a été supprimée et/ou maintenir une réponse

---

96
latéralisée; cf. Fig. 2.6). De la même façon, l'alcoolisation prolongée pendant
12 mois et la lésion des corps mamillaires n'ont aucun effet délétère, ni sur
la progression globale des performances en mémoire de référence
(labyrinthe radial; Fig. 3.5 et 4.5, ni (ou très peu) sur l'apprentissage de la
règle d'alternance 14 (labyrinthe radial) destiné, ultérieurement à mesurer
leur mémoire épisodique.
Globalement, ces résultats sont en accord avec les données de la
pathologie humaine (cf. rev. in COHEN, 1984) et avec certaines données de
l'expérimentation animale. En effet, chez le singe, il a été montré que des
lésions combinées de l'hippocampe et de l'amygdale qui perturbent la
mémoire (épreuve de reconnaissance différée) n'ont pas d'effet sur les
apprentissages discriminatifs (MALAMUT et al., 1984) ; de la même façon,
ces lésions sont sans effet sur des apprentissages moteurs et cognitifs
(mémoire procédurale; ZOLA-MORGAN et SQUIRE, 1984). Des résultats
similaires ont été obtenus chez le rat après lésions combinées du fornix et de
l'amygdale (OLTON, 1985). La même dissociation existe lorsqu'il s'agit de
lésions diencéphaliques: la lésion du thalamus médio-dorsal qui, chez le
singe entraîne une
accélération de l'oubli dans
une
épreuve
de
reconnaissance différée, est sans effet sur un apprentissage discriminatif
mais perturbe sensiblement l'acquisition de la règle 14 (delayed-non-
matching-to-sample ; ZOLA-MORGAN et SQUIRE, 1985).
2.4 Différenciation des syndromes amnésiques (alcool vs
vi eillissement>
La neuropsychologie des amnésies s'est aussi intéressée à l'étude des
effets du vieillissement (modèles animaux des dégénérescences séniles ou
préséniles). Des similitudes portant sur des déficits cognitifs ont été
rapportées chez les sujets alcooliques chroniques et âgés (RYAN 1982). Ces
similitudes ont conduit certains auteurs à penser que l'alcoolisation
chronique engendrait une sorte de vieillissement prématuré. Des analyses
neuropsychologiques plus détaillées ont montré des chevauchements
partiels des effets de l'alcoolisation et de l'âge (BECKER et al., 1983). Les
corrélations comportementales et anatomiques ont aussi été étudiées chez
les sujets alcoolisés (WALKER, HUNTER et ABRAHAM, 1981) et âgés
(BARTUS et DEAN, 1981). Mais les expériences systématiques à visées
r
14 Il faut remarquer que l'acquisition de cette règle suppose la mise en jeu de la mémoire
épisodique.

---

97
comparatives sont rares. Aussi, avons-nous effectué une étude visant à
montrer les conséquences de l'accroissement de la durée d'alcoolisation sur
la mémoire spatiale de la souris (BERACOCHEA, TAKO et JAFFARD, 1989).
Dans cette expérience, 132 souris Balb / c mâles ont été soumises par groupe)'
à des durées variables d'alcoolisation (6 semaines, 6 mois, 9 mois ou 12
mois). A la fin des traitements, ces animaux âgés respectivement de 4, 9, 12
et 17 mois, ont été soumis, en même temps que leurs témoins, à des
épreuves d'alternances différées effectuées dans les conditions normales
(OFF: IR = 5 mn et 6 h). Puis, les animaux des groupes alcoolisés pendant 9
et 12 mois ont été soumis à la même épreuve d'alternances différées avec
changement de contexte en rétention (ON). Les résultats sont résumés dans
la figure suivante:
A
90
4 Mois
9 Mois
12 Mois
17 Mois
W
80
~
(J
,
t--
~
Z
,,
ct 70
,
Z
,
c:
,
W
,
1- 60
..J
...
ct
Hasard
~ sa
0
40
j
i
i
i
1
Smn
6h
Smn
6h
Smn
6h
Smn
6h
'1
B
90
80
• Témoins
70
... Ethanol
,avec
avec
- -
S 'mn
6h
S Imn
fi h
INTERVALLE DE RETENTION
Figure montrant l'évolution du taux d'alternances différées enregistrées dans les conditions
normales (OFF: en haut) et après un changement de contexte en rétention (ON: en bas) pour les
intervalles (IR) de 5 mn et 6 h. On constate que, alors qu'il n'y pas de différence pour l'IR de 5
mn, les déficits observés apparaissent ,pour l'intervalle de 6 h, chez les animaux alcoolisés
pendant 6 mois. Ces déficits s'aggravent avec l'augmentation de la durée d'alcoolisation à 9 et
12 mois (*** : p<O,OOl) en comparaison avec les perfomances des témoins. Le changement de
contexte supprime les déficits des souris alcoolisée pendant 9 mois alors qu'il n'a aucun effet
sur les performances de celles alcoolisées pendant 12 mois (âgées de 17 mois).

---

98
Dans les conditions normales, la CCE et l'âge induisent une baisse du
taux d'alternances différées pour les délais longs (6 h) et non pour les délais
;l' courts (5 mn). Ce déficit apparaît chez les sujets alcoolisés (après 6'
'-'
d'alcoolisation) et se maintient lorsque la durée d'alcoolisation, est
augmentée (9 mois et 12 mois). Mais, on constate aussi que les animau~\\qui
servent de témoins aux animaux alcoolisés pendant 12 mois (âgés de 17
mois) ont des performances très basses. Ces observations renforcent
d'emblée l'hypothèse du vieillissement prématuré lié à l'alcool (RYAN,
.1982).
,
1
La seconde- une manipulation contextuelle, introduite en rétention,
si elle améliore les performances des sujets alcoolisés pendant 6 mois, n'a
aucun effet sur les performances des animaux témoins âgés. De plus, nous
avions montré que les animaux alcoolisés pendant 12 mois et lésés étaient
exagérément sensibles aux interférences proactives (cf. TAKO et al., 1988);
leurs troublesJessemblant à ceux observés après un dysfonctionnement du
lobe frontal (SHACTER, 1987). Si les effets de la lésion des CM et de 12 mois
~ . -,.
d'alcoolisation révèlent un déficit d'évocation, il semble qu'à 17 mois le
déficit soit lié à une disparition de la trace (déficits d'évocation vs oubli
vrai).
CONCLUSION
Nous disposons de bons modèles animaux pour étudier les déficits
mnésiques d'origine alcoolo-carentielle. Ces modèles ont permis de
mesurer le poids relatif de chacun des facteurs étiologiques dans l'apparition
des amnésies diencéphaliques et surtout de préciser le rôle important des
noyaux mamillaires dans les déficits d'évocation.
Mais, l'insuffisance
des données
pharmacologiques
ne
nous
permettent pas d'exposer des hypothèses claires sur les mécanismes de la
réactivation du souvenir- (ce -que nous avons appelé recherche active
d'informa tions) lorsque le changement de contexte est introduit en
rétention. Notre objectif sera de préciser ces mécanismes en insistant sur le
rôle des
structures d'éveil (formation réticulaire mésencéphalique
ascendant>et système noradrénergique).

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,
. . . -
.. ..
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