1
1
UNIVERSITE DE REIMS
1
FACULTE DE MEDECINE DE REIMS
1
MEMOIRE
1
Présenté pour le
1
.' ";
DIPLOME INTER-UNIVERSITAIRE DE SPECIALITE
D'ANATOMIE ET DE CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
~C~NSEI~='-A=FR"""IC""'A~IN"""""""'ET!!'!!!!'M""'!A~LG"""'A~C"""'H""""Ell par
POUR L'ENSEiGNEMENT SUPERIElB! blewende 5AKANDE
. c.~. ,M. E. S. -
OUA2~fUGOU.
, Amvee .. 0 J. ·JAN.. .
'1
!_~n~egistr~ sous n° .. 9·9.2. 6.9.1O)!
- - -
.',
Etude histopathologique,
immunohistochimique et pronostique de la
maladie de Hodgkin
(suivi rétrospectif de 82 cas)
Présenté le 12 avril 1994
Laboratoire Central d'Anatomie et de Cytologie Pathologiques
Professeur M. PLUOT

---

1
1
SAKANDE BOBLEWENDE
Etude histopathologique, immunohistochimique et pronostique de la maladie de Hodgkin
t
(suivi rétrospectif de 82 cas).
,
DIS
REIMS 1994
RESUME
1
Le
diagnostic
histologique
de
la
maladie
de
Hodgkin
n'est
pas
toujours
facile.
L'immunohistochimie est d'un recours important, malgré l'absence actuelle d'anticorps
spécifiques de la cellule proliférante (cellule de Reed-Sternberg). Ce travail souligne l'intérêt
d'associer
les
anticorps
du
virus
~BY· au panel imrT)unohistochimique actuellement
disponible. Le recul de notre étude est de 11 ans pour les patients diagnostiqués en 1982
et de 20 ans pour les plus anciens (1973). Ce qui nous permet d'analyser les facteurs
pronostiques
et
de
rechercher
/'existence
de'
nouveaux
facteurs
notamment
immunohistochimiques (P53, KI67). Le taux de survie globale à 5 ans est de 74 %
indépendament du type histologique. L'âge élevé est correlé avec un faible taux de survie.
Le sexe est un facteur d'importance négligeable par rapport aux autres critères. Le stade
anatomo-c1inique selon ANN ARBOR conserve son intérêt pronostique. Le taux de survie à
5 ans est 80 % en l'absence de symptômes contre 61,5 % pour les cas symptômatiques
confirmant l'intérêt prédictif des manifestations cliniques au moment du diagnostic de la
maladie de Hodgkin. Même si la classification de Lukes-Rye peut avoir perdu de sa
si9.nification pronostique, nous observons une différence du taux de survie entre les
différents types et sous-types. Le type prédominance lymphocytaire conservant le meilleur
pronostic 100 % à 5 ans. Les types cellularité mixte et sclérosante nodulaire ont un
pronostic
comparable.
Enfin,
il
n'existe
pas
de
correlation
entre
expression
de
l'on~oprotéine P53 et l'anticorps Ki67 par les cellules de Reed-Sternberg et le taux de
survie.
MorS-CLES
- MALADIE DE HODGKIN
- IMMUNOHfSTOCHIMIE
- FACTEURS PRONOSTIQUES
- SURVIE
. ONCOPROTEINE P53
- ANTICORPS MIB 1

---

1
1
REMERCIEMENTS
1
1
Nous
remercions,
le
secrétariat
et
le
personnel
du
Laboratoire
Central
d'Anatomie Pathologique du CHUR Robert Debré de REIMS et du Laboratoire
1
d'Anatomie Pathologique de la Faculté de Médecine de REIMS, les services de
Médecine et de Spécialités du CHU de REIMS, l'Institut Jean Godinot et les
Médecins traitants qui nous ont" aimablement apporté leur concours.
A Monsieur le Professeur T. CAULET, notre Maître, auprès de vous nous avons
pu apprécier vos hautes qualités humaines et scientifiques.
A Monsieur le Professeur M. PLUOT, notre Maître, nous avons apprécié votre
disponibilité et admiré votre rigueur scientifique.
A Madame le Professeur M.D. DIEBOLD, en témoignage de l'encadrement et de
votre disponibilité.
A Madame le Docteur M. PATEY, pour votre sollicitude.
Aux Docteurs A.
ROTH et L.
PAYEN pour leur dévouement dans notre
formation.
Aux Docteurs B. LOUIS et J. CUCHEROUSSET, souvenirs amicaux.
A mes amis Internes, E. ARAV, L.R. de YBARLUCEA, D. MENZIES, C. COHEN,
A. DUPAYS.

---

Aux Techniciennes, Mesdames MONOT, PIERSON, BELOUAD, PERARD, CEl,
GUERIN,
MASCRET, MICHEL,
WERQUIN,
TROUILLE,
VENTEO,
MONETII,
COMTE,
MANNEBARTH,
MANDIN,
vous
avez
été
tout
simplement
merveilleuses.
A Madame F. HANSQUINE, pour son dévouement et sa gentillesse dans la
mise en page de ce travail..
"
A Madame M. FILLlON, ce travail est le vôtre; avec toute mon amitié.
A Madame E. GRANIER, en témoignage de votre amitié sincère et chaleureuse.
A Madame J. MOUREY, pour votre disponibilité et votre dévouement.
A mon épouse MARIAM et à mes enfants HERMANN, LINDA, RUBEN pour leur
patience et leur amour.

---

1
PRINCIPALES ABREVIATIONS
- MDH:
Maladie de Hodgkin
- RS :
Cellule de Reed Sternberg
- L & H:
Variante de la cellule de Sternberg dite Iymphahystiacytaire
.
.. \\
- CH :
Cellule de Hodgkin
- Hl N :
Lymphohistiocytaire nodulaire
- Hl D :
Lymphohistiocytaire diffus
- H2 :
Scléronodulaire
- H3 :
Cellularité mixte
- H4 :
Déplétion lymphocytaire
- Ac :
Anticorps
- CD :
Cluster de différenciation
- EMA :
Antigène de membrane épithéliale
- EBV :
Virus d'Epstein Barr
- LCA :
Antigène leucocyte commun

---

2
.
'... \\

---

3
C'est en 1832 que Thomas Hodgkin, s'inspirant de sept observations personnelles,
donne la première description clinique de la maladie. Sternberg (1898) puis Dorothy Reed
(1 902) décrivent les caractères de la cellule qui porte maintenant leurs noms et dont la
présence s'avère indispensable au diagnostic de la maladie de Hodgkin. En 1944,
Jackson et Parker proposent la première division histologique de la maladie en 3 formes :
paragranulome, granulome et sarcome ; ces 3 variantes représentant des étapes dans
l'évolution de la même entité nosologiqûe" '
Smetana et Cohen (1956) individualisent un type tissulaire particulier de la maladie
de Hodgkin désigné par le terme sclérosant nodulaire. Lukes et al (1963) distinguent 6
types histologiques qui semblent avoir une corrélation pronostique.
La classification de Rye (New-York, 1965) modifie la classification de Lukes en 4
groupes principaux: à prédominance lymphocytaire, scléronodulaire, à cellularité mixte et
avec déplétion lymphocytaire. CeHe classification est largement répandue et acceptée par
les pathologistes de par le monde.
Ce fait est consensuel, car auïourd'hui encore 10 maladie de Hodgkin reste très peu
comprise surtout quant à l'origine de la ou des cellules qui prolifèrent, les réactions du tissu
lymphoïde ou des cellules tumorales, et même l'agent étiologique causal.
Les progrès des techniques de biologie moléculaire [PCR,
hybridation in situ!,
immunologie (mise au point de nouveaux onticorps) ont permis de démontrer l'implication
d'agents viraux dans la pathogénie de la malodie de Hodgkin. Le virus EBV est l' ogent le
plus incriminé dans 50 % des cas de Hodgkin.
Notre travail se situe donc à un moment d'évolution importante du concept.
Pour le restant des cas, il n'existe que des hypothèses ou des preuves insuffisantes.
En pratique, le diagnostic histologique de la maladie de Hodgkin se complique de plus en
plus avec l'individualisation de nouvelles entités (lymphome B riche en T) et le reclassement
de certains sous-types (H 1N) en lymphome non Hodgkinien. Malgré de nombreux progrès
thérapeutiques (chimiothérapie, homogreffe de moelle osseuse, etc), une mortalité élevée est
observée pour les formes disséminées de la maladie de Hodgkin.
Nous
discutons
les
aspects
histopathologiques,
immunohistochimiques
et
des
corrélations pronostiques de la maladie de Hodgkin.

---

4
•
. '
..
l

---

5
Ce travail retrospectif qui analyse des dossiers de 82 cas de maladie de Hodgkin
de la période 1973 - 1982 après 11 ans de suivi (1993), a pour objectifs de :
1)
répertorier les données cliniques, évolutives et histologiques afin d'évaluer leurs
incidences sur le taux de survie des patients,
2)
discuter les aspects histopathologiques de la maladie de Hodgkin,
3)
analyser les aspects immun0p~énotypiques des. cellules de Reed-Sternberg et
variantes à partir de blocs archivés .
. évaluer l'immunomarquage par des anticorps à valeur diagnostique et
pronostique et reclasser éventuellement certains cas à partir des critères
immunohistochimiques établis.
- évaluer une possible corrélation entre :
• immunomarquage des cellules de Reed-Sternberg par l'oncoprotéine
P53 et taux de survie,
• immunomarquage des cellules de Reed-Sternberg par l'anticorps MIB 1
(marqueur de prolifération) et courbe de survie.

---

6
"..-::.
":: :
. \\...
"::
". "0:.:\\: .: ..: -::
·····MATERIEl ET
............................·.METHODE5

---

7
l - MATERIEL
1- 1 - Sélection des cas
Nous avons recensé, à partir du registre d'hématologie du Service d'Anatomie
Pathologique (Laboratoires Centraux du C.H.U. de REIMSI, tous les cas de maladie de
maladie de Hodgkin de 1973 à 1982. Après exploitation des dossiers, nous avons
éliminé:
- tous les cas de maladie de Hodgkin qui n'étaient pas un premier diagnostic,
- tous
les
cas
qui
relevaient d'un
bilan,
d'extension
uniquement,
le
premier
diagnostic étant fait ailleurs.
Pour notre étude, ont donc été retenus les dossiers où le Laboratoire intervient pour
le diagnostic initial avant tout traitement soit par chimiothérapie, soit par radiothérapie.
Nous avons ensuite fait recouper tous les blocs inclus en paraffine. Toutes les pièces étaient
fixées dans le liquide de Bouin ou du formol tamponné à 10 %.
Les coupes ont été montées sur lames et colorées à l'Hématéine-éosine. Une
première lecture a eu pour but de retenir les blocs de meilleure qualité de fixation et les
plus représentatifs sur le plan histologique. Ces coupes sélectionnées ont été ensuite
analysées à l'aide des colorations histologiques suivantes : Giemsa bien différencié et
technique d'argentation de la réticuline selon Gordon-Sweet.
1-2 - Etude histochimique
La lecture des lames est faite par trois pathologistes. Un
premier diagnostic
consensuel est attribué à chaque cas, sans tenir compte du diagnostic porté par le lecteur
originel (celui de la période 1973-1982).
Les cas où les diagnostics divergeaient de manière importante ont été analysés une
deuxième fois, aboutissant à une conclusion considérée comme préliminaire. Les types
histologiques
ont
été établis
selon
la
classification
de
Lukes-Rye
(1966)
avec
les
modifications proposées par J. Diebold. et L. Temmin (1978). Cette classification distingue:
- un type 1 : lymphohistiocytaire avec deux sous-types: nodulaire (H 1N) ou
paragranulome nodulaire de Poppema Lennert et diffus (H 1Dl,
- un type Il dit sclérosant nodulaire avec plusieurs sous-types ou variantes :
*H2/1
sous-type lymphohistiocytaire
*H2/3
sous-type à cellularité mélangée

---

8
*H24F
sous-type à déplétion lymphocytaire par fibrose
*H2+A
associé à lymphome malin à grandes cellules anaplasiques
*H2IF
sous-type interfolliculaire
*H2INT
intermédiaire LM à grandes cellules anaplasiques
- un type III ou à cellularité mixte ou mélangée,
- un type IV avec les variantes suivantes :
* H4F
déplétion lymphocytaire avec fibrose diffuse
* H4S
déplétion Iymphoçytaire avec grande richesse en cellules
•
•
\\
1
tumorales (frontière LM à grandes cellules anaplasiques)
Le diagnostic n'est considéré définitif qu'après l'étude immunohistochimique.
l -3 - Etude clinique
Cette étude histologique a été complétée par une consultation des dossiers cliniques,
obtenus grâce à une recherche active dans les différents Services (Unités l l, 4 l, 72, 73,
82, 83 du C.H.U. de REIMS) et dans le Service des archives de l'Institut de Cancérologie
Jean Godinot.
Six principaux paramètres ont été retenus, incluant : l'âge, le sexe, les signes
cliniques, le stade anatomoclinique, le traitement et l'évolution. L'étude de la survie de nos
patients a été réalisée grâce à des recherches laborieuses des dernières nouvelles, soit
auprès des médecins traitants, soit par entretien téléphonique avec les patients, ou par
toute autre personne pouvant nous informer (famille, mairie, etc).
Les données sont consignées dans un questionnaire établi à cet effet. L'exploitation
des paramètres est faite par traitement informatique, sous la direction d'un bio-statisticien
(Docteur S. THEOBALD - Institut Jean Godinot REIMS).

---

9
2 - METHODES
2- 1 - Technique immunohistochimique
La
méthode
d'immunomarquage
retenue
pour
cette
étude
est
la
technique
d'immunoperoxydase en trois couches utilisant un kit DAKO-LSAB (Labelled streptavidin
biotin) avec révélation par l'AEC (3 amino-éthyl-carbazol).
Les différentes étapes de manipulation sont:
1)
traitement de coupe comme dans un examen classique par un déparaffinage
au xylène et une réhydratation" dans des alcools 'décroissants (1 00 à 70t puis
eau distillée et bain dans un tampon PBS (pH 7,2),
2)
incubation de la lame 5
minutes dans l'eau distillée contenant 3 % de
peroxyde
d'hydrogène.
Le
péroxyde
d'hydrogène
bloque
les
activités
péroxydasiques endogènes qui pourraient être présentes dans les tissus,
3)
rinçage à /' eau puis dans un tampon PBS,
4)
incubation 5 minutes avec un sérum bloquant puis élimination de l'excès du
réactif sans laver,
5)
incubation avec l'anticorps primaire (10 à 20 minutes) ; temps variable selon la
dilution de l'anticorps utilisé. 2 rinçages: 1 rapide et 1 deuxième pendant 5
minutes,
6)
incubation 10 minutes avec l'anticorps secondaire biotinilé et lavage,
7)
incubation 10 minutes avec la streptavidine suivi d'un lavage,
8l incubation avec le chromogène AEC 3 % (3 amino-éthyl-carbazol) dans un
tampon acétate 5 à 10 minutes. Puis rinçage (PBS eau courante).
Contre-coloration à l'hématéine légère puis montage au glycergel.
2-2- Témoins négatifs
Une lame par série sert de témoin négatif. Sur cette coupe nous n'appliquons pas
d'anticorps primaire, les autres étapes étant les mêmes que celles décrites plus haut.
2-3 - Compléments techniques
2·3-1 - Pré-traitement des lames porte objet
Le traitement des
coupes
en
paraffine au four
à micro-ondes ainsi que la
trypsinisation peut provoquer un décollement de coupe. Pour résoudre ce problème nous
avons pré-traité les lames. La technique suivante est utilisée:

---

10
. Incubation
des lames porte-objet dégraissées pendant 20 secondes dans un
mélange contenant 1 ml d'APES (3 - amino propyl tri ethoxy silane [SIGMA CHEMICAL
CO.]) et 50 ml d'acétone. Les lames sont lavées ensuite 2 fois dans l'acétone et 2 fois
dans l'eau distillée. Elles sont laissées à sécher à température ambiante.
Après séchage les coupes sont étalées au bain marie, et prêtes pour la technique
d'immunomarquage.
2-3-2 - Trypsinisation
Elle permet d'éliminer les proté!n~s: masquantes situ~es au vOIsinage immédiat de
sites antigéniques et rend ainsi l'antigène à nouveau immunoréactif. En eHet, la fixation au
formol ou au liquide de Bouin a un eHet de masquage des épitopes des antigènes
recherchés. La durée moyenne de ceHe digestion est de 5 à 10 minutes, dans une solution
tampon PBS contenant 0,05 % de trypsine. CeHe méthode s'applique principalement au
CD3 (trypsine 0,1 %) et au MIB l .
2-3-3 - Traitement au four à micro-ondes
Le mécanisme principal de ceHe méthode (22) est de faciliter l'ouverture des chaînes
polypeptidiques
permeHant
ainsi
l'accessibilité
des
épitopes
par
des
anticorps.
Les
techniques utilisant le four à micro-ondes comportent les étapes suivantes :
Les lames sont déparaHinées, déshydratées et selon l'anticorps utilisé, trypsinisées
par exemple pour le MIB l, non trypsinisées pour la P53. Elles sont ensuite placées dans
un récipient contenant un tampon citrate (0,0 l M pH 6) et chauHées au four à micro-ondes
à une puissance de 700 W, deux fois 4 minutes avec un intervalle d'une minute pour
remplacer le tampon évaporé. Les coupes sont mises à refroidir 20 minutes à température
du laboratoire dans le tampon puis l'immunomarquage est réalisé suivant la technique
streptavidin-biotine/ péroxydase décrite plus haut.
2-4 - Caractéristiques des anticorps appliqués
Les anticorps sont appliqués sur des coupes de 3 -5 ~, déparaHinées, montées sur
des lames prétraitées à l'APES suivant la nécessité d'une trypsinisation ou d'un traitement
par le four à micro-ondes.
Les spécificités techniques de ces anticorps sont résumées dans le tableau n° l .
Le panel d'anticorps se compose de :
1) l'anticorps anti Leu Ml (CD 15) (BECTON-DICKINSON)
C'est un anticorps monoclonal de souris, d'isotype IgM Kappa. Il réagit avec un
antigène
Haptene ". Les leucocytes matures et les monocytes sont régulièrement marqués.
I l

---

I l
/1 s'agit d'un immunomarquage cytoplasmique granuleux mais on peut parfois observer un
marquage membranaire surtout dans les cellules épithéliales. Connu comme spécifique des
cellules de Reed-Sternberg, il est retrouvé dans certains lymphomes T ou B, y compris ceux
qui simulent la maladie de Hodgkin.
2) l'anticorps BerH2 (OAKO C030) :
C'est également un anticorps monoclonal murin,
dérivant de la lignée L428,
d'isotype IgG 1 Kappa. Connu aussi sous le nom de Ki- 1. Cet anticorps reconnaît un
antigène présent au niveau de la membrane et du cytoplasme des cellules de Reed-
".
",
Sternberg et d'autres cellules de Hodgkin mais est également présent dans les lymphocytes
B et T activés in-vitro,
dans quelques grandes cellules situées à la périphérie des follicules
lymphoïdes et dans certains lymphomes anaplasiques à grandes cellules ou dans la
Papulomatose Iymphomatoïde (P.A. Hall et col, Histopathology, 1988).
On peut observer aussi un marquage de plasmocytes dans du matériel inclus en
paraffine. Cet anticorps peut également être exprimé par des carcinomes embryonnaires.
3) l'anticorps C045 RO (UCHll - OAKO) :
C'est un anticorps monoclonal murin de poids moléculaire
180 KD, d'isotype
IgG2a Kappa. Il reconnaît une variante de LCA limité aux cellules T. II marque les cellules
T, les granulocytes et certains histiocytes. Le marquage est essentiellement membranaire.
4) l'anticorps C03 - OAKO PATTS :
C'est un anticorps de rat anti cellules T humaines, constitué de trois chaînes
polypeptidiques de poids moléculaire 26, 21 et 19 KD. Cet anticorps marque de façon
spécifique les lymphocytes de la lignée T.
5) l'anticorps l26 (C020) :
L'antigène est reconnu par le L 26 et de site membranaire. Cet anticorps marque
surtout des cellules B, en particulier les cellules de centre germinatif et de la zone du
manteau. /1 ne marque pas les histocytes ni les plasmocytes. Il marque à peu près 85 %
des lymphomes à cellules B et très rarement les lymphomes à cellules T. Il peut réagir avec
10 à 20 % des cas des maladies de Hodgkin (Battifora, 1991).
6) l'anticorps leu 7 (C057) ou HNKl :
Il marque principalement les cellules natural killer et un sous-type de T lymphocytes.
Dans la maladie de Hodgkin les lymphocytes qui forment des rosettes autour des cellules
de Reed-Sternberg seraient plus souvent CD57 positives dans le sous-type nodulaire du

---

12
type prédominance lymphocytaire. L'expression des T lymphocytes CD57 positif permettrait
de faire un diagnostic différentiel avec le type scléronodulaire sous-type lymphocytaire
(48).
7) l'anticorps C068 (OAKO-C068, KP1) :
C'est un anticorps monoclonal murin anti macrophage humain, d'isotype IgG 1
Kappa. Il détecte une glycoprotéine de 1 10 KD. Le marquage est cytoplasmique, associé
aux granules lysosomiaux. Le KP 1 est exprimé par une gamme variée de cellules des tissus
humains : Cellules de Kupffer's (foie), ce,ll.ules de Langerh~ns (peau), cellules microgliales
(système nerveux central), ete.
8) l'anticorps lCA : C045RB (OAKO-lCA) :
C'est un anticorps monoclonal de souris antileucocytaire commun constitué de deux
anticorps monoclonaux PD7/26 et 2B 11, d'isotype IgG 1 Kappa. Il est exprimé presque
exclusivement par des cellules d'origine hématopoïétique. Le LCA est présent dans la
plupart des lymphocytes bénins ou malins et dans les précurseurs des érythrocytes et des
plasmocytes mais non dans les homologues matures.
9) l'anticorps EMA (OAKO-EMA, E29) :
C'est un anticorps monoclonal murin, d'isotype IgG2a Kappa. Il réagit avec un
antigène de poids moléculaire: 265 - 400 KD. L'EMA est un membre de la famille des
glycoprotéines, normalement présent au niveau de la membrane dans un grand nombre de
cellules épithéliales, mais habituellement non exprimés par les tissus mésenchymateux ou
non épithéliaux. Le terme EMA a souvent été attribué à des antisérums préparés à partir
des membranes cellulaires du lait humain. Certaines cellules hématopoïétiques primitives,
ainsi que certains lymphomes et des plasmocytes, peuvent présenter une immunoréaetivité
avec l'anticorps monoclonal anti EMA.
10) l'anticorps anti Ki67 en paraffine (MIB 1 IMMUNOTECH) :
C'est un anticorps monoclonal de souris, de PM 345 et 395 KD qui reconnaît
l'antigène Ki67 sous sa forme native ainsi que la forme recombinante de la molécule Ki67.
L'anticorps monoclonal Ki67 reconnaît un antigène nucléaire qui est exprimé pendant les
phases G l, S, G2 et M du cycle cellulaire mais qui est absent pendant la phase GO. Le
MIB 1 (Ki67 en paraffine) marque les noyaux.

---

13
11) l'anticorps anti P53 (OAKO-P53, 00-7) :
C'est un anticorps monoclonal de souris qui reconnaît un épitope de l'extrémité N-
terminale de la P53 humaine située entre l'acide aminé 35 et 45. Cet anticorps réagit
avec le type sauvage et le type mutant de la protéine P53.
La protéine P53 est une phosphoprotéine nucléaire de 53 KD identifiée en 1979 et
qui intervient dans la régulation de la prolifération cellulaire. En effet, le type sauvage de la
P53 est capable de supprimer la croissance des cellules tumorales. Il s'agit d'un anti
oncogène; inversement la disparition ou la mutation de la P53 sauvage dans les cellules
en culture est associée à une transformation tumorale. L' €lnticorps
monoclonal utilisé, le
DAKO-P53, DO-7, réagit avec la P53 sauvage et mutante. La demi-vie de la P53
sauvage étant brève, seule sera détectée la P53 mutante.
12) l'anticorps lMP 1 (OAKO-EBV, CS 1 - 4) :
C'est un anticorps monoclonal de souris antivirus Epstein Barr qui dérive de quatre
clones : CS l, CS2, CS3, CS4, d'isotype IgG 1 Kappa. Il réagit avec une protéine
membranaire de latence de 60 KD codée par le gène BNLFl du virus EBV.
Autres anticorps utilisés de facon non systématique:
13) l'anticorps BNH9 :
C'est un anticorps monoclonal de souris anti cellules endothéliales isolé à partir
d'une lignée cellulaire d'adénocarcinome pulmonaire (Bur cell line).
Cet anticorps réagit avec un épitope constitué de protéine de 150 et 120 KD. Le
BNH9 est un marqueur de cellules endothéliales et des tumeurs vasculaires. Il est utilisé
également pour le diagnostic différentiel entre le lymphome anaplasique à grandes cellules
Ki 1 positif et la maladie de Hodgkin riche en grandes cellules (sarcomatoïde).
14) l'anticorps PS 100 (IOPATH) :
C'est un anticorps polyclonal de rat antiprotéine S100, d'isotype IgG 1 qui marque
des cellules conjonctives variées:
- système nerveux central : cellules gliales et épendymaires
- système nerveux périphérique: cellules de Schwann et neuronales
. dans la peau : mélanocytes, cellules de Langherans et des annexes pilosébacées
- autres: cellules interdigitées, cellules myoépithéliales et cellules cartilagineuses.
Il est utilisé pour le diagnostic de sarcomes et de mélanomes.

---

14
Tableau nOl
SPECIFICITES TECHNIQUES DES ANTICORPS UTILISES
CD
CLONALITE
SOURCE
DILUTION
TECHNIQUE
AUTRES
ARTIFICES
MICRO ONDES
TRYPSINE
PRONASE
LCA
CD45RB
mono
DAKO
1/20
LSAB
UCHL 1
CD45RO
mono
DAKO
1/100·
LSAB
L26
CD20
mono
DAKO
1/100
LSAB
CD3
CD3
polyclonal
DAKO
1/75
LSAB
TRYSINE1S'
paraffine
O,OS%TP PBS
KP 1
CD68
mono
DAKO
1/50
LSAB
EMA
mono
DAKO
1/40
LSAB
LEU Ml
CD15
mono
BECTON
1/10
LSAB
DICKINSON
BER H2
CD30
mono
DAKO
1/20
LSAB
TRYPSINE
P53
mono
DAKO
1/25
LSAB
MICRO ONDES
EBV(lMP1)
mono
DAKO
1/50
LSAB
MIB 1
mono
IMMUNOTECH
1/50
LSAB
TRYPSINEO,OS%
(Ki67)
avant
MICRO ONDES
ANTiCORPS 20rnn
Leu7
CD57
mono
BECTON
Prêl à l'emploi
LSAB
MICRO ONDES
DICKINSON
PS100
poly
IOPATH
1/50
LSAB
MICRO ONDES
BNH9
mono
IMMUNOTECH
Prêl à l'emploi
LSAB
MICRO ONDES

---

15
2-5 - Evaluation de l'immunomarquage
tlle est qualitative et quantitative. L'appréciation qualitative tient compte de l'intensité
du marquage.
L'appréciation du siège cellulaire de l'expression de l'anticorps utilise le code
suivant: C pour cytoplasmique, N pour nucléaire, M membranaire.
* Evaluation quantitative :
Les résultats sont exprimés de la façon suivante:
· + = moins de 10 % de cellules de Reed-Sternberg et de Hodgkin marquées
· ++ = entre 10 et 50 % de cellules de Reed-Sternberg et de Hodgkin marquées
· +++ = plus de 50 % de cellules de Reed-Sternberg et de Hodgkin marquées
Pour l'anticorps MIB l, nous comptons les cellules de Reed-Sternberg et leurs
variantes marquées et non marquées. Le rapport ou index mitotique est côté de l à 3
· moins de 25 % = l
· entre 25 et 50 % = 2
· supérieur à 50 % = 3
L'interprétation de l'immunomarquage par l'anticorps Leu7 (CD57) (utilisé pour le
diagnostic différentiel entre Hl N et H2) est réalisée en comptant les cellules de Reed-
Sternberg entourées par des T lymphocytes marqués (aspect de rosette). On établit un
pourcentage de cellules de Reed-Sternberg non marquées entourées de T lymphocytes
CD57 positif par rapport aux cellules de Reed-Sternberg sans rosettes positives.
2-6 - Etude statistique
La saisie des données est faite sur logiciel EPI-INFO. Les courbes de survie sont
déterminées
par
la
méthode
de
Kaplan-Meier
intégré
dans
un
logiciel
SAS.
La
comparaison de ces courbes utilise les tests de Chi2, Log-Rank, wilcoxon et -2 log (LR).
Ces courbes
ainsi que les différentes études statistiques ont été eHectuées avec la
collaboration du Docteur S. THEOBALD (Institut Jean Godinot de REIMS).
Les graphiques présentent en abcisses la durée d'observation en mOIs et en
ordonnées la probabilité de survie.
Pour tous les patients nous avons déterminé une courbe de survie globale et des
courbes de survie en fonction de l'âge, du sexe, de la présence ou non de signes
cliniques, de la classification en stades anatomocliniques selon ANN ARBOR, et en fonction
de l'expression des cellules de Reed-Sternberg et de leurs variantes par les anticorps P53
et MIB 1.

---

16
•
" · 1
iRESUlTATS

---

17
l - CARACTERISTIQUE DES PATIENTS
1- 1 - âge:
L'histogramme ci-dessous représente, par décennie d'âge, la répartition des 82
patients de notre série.
Répartition des malades' pàr tranches d'âge (n - 82)
30
25
if.l
11)
""""Ci
(l;)
20
(l;)
E
11)
15
""""Ci
rI)
"-
..D
E 10
0
z
5
0
a-.
a-.
a-.
er",
(T',
a-.
a-.
a-.
0
1
("l
t·)
,....
"1"
Il')
'D
0
1
1
co
1
1
1
1
âge
1
0
0
Cl
Cl
Cl
Cl
0
A
('~
t·n
"1"
ln
o..D
r-
Le patient le plus jeune avait 9 ans et le plus âgé 86 ans. l'histogramme montre un
pic unimodal dans la tranche d'âge comprise entre 20 et 29 ans. Nous n'observons pas
de second pic dans la tranche d'âge 50-60 ans, comme le décrivent certains auteurs
(82).
1-2 - sexe:
La répartition selon le sexe de nos malades montre une prédominance masculine
54 hommes contre 28 femmes soit un sex-ratio de 1,92.
Ceci est classiquement décrit.

---

18
2 - ASPECTS CLINIQUES
Pour 66 dossiers cliniques étudiés, à la date du premier diagnostic, l'existence ou
non de signes fonctionnels, a été précisée.
2- l - les symptômes observés sont:
- fièvre : l 5 fois,
- prurit : l l fois,
- sueurs nocturnes: 10 fois,
- amaigrissement: 8 fois.
La classification en stade selon ANN ARBOR retrouve pour les 82 cas, les données
suivantes:
Stade anatomo clinique
Observations
(ANN ARBORI
N
lA
12
14,6
lB
1
1,2
2A
21
25,6
2B
9
l l
3A
15
18,3
3B
2
2,4
4A
15
18,3
4B
7
8,5
Total
82
100
L'histogramme ci-après montre la répartition des malades selon le stade anatomo
clinique ANN ARBOR
Répartition
des
malades selon
le stade
anatomoclinique d'ANN ARBOR (n =
82)
30
2S
(()
...,
~ 20
'Z:;
(';l
Q.
4J 1S
~
...Q
f
10
o
z
5
o
lA
18
2A
28
3A
38
4A
48
Stade ANN ARBOR

---

19
2-2 - localisation anatomique tumorale:
Les localisations anatomiques rapportées ci-dessous sont obtenues après un bilan
clinique et paraclinique comportant des radiographies standard} des tomographies, des
tomosensitométries} des lymphographies} des laparotomies avec biopsie hépatique} une
splénectomie non systématique} des biopsies ostéo-médullaires} ete.
Nous observons les sites anatomiques suivants :
• Siège sus diaphragmatique
Siège
Fréquence
Prévalence %
cavum + amygdale
3/66
4
adénopathies cervicales
61/66
92}4
adénopathies axillaires
12/66
18
adénopathies susclaviculaires
7/66
10}6
adénopathies médiastinales
38/66
57}5
adénopathies hilaires
8/66
12
pulmonaire
1/66
1
cardiaque (péricarde)
2/66
3
• Siège sous diaphragmatique
66 comptes-rendus de laparotomie exploratrice donnent les résultats suivants:
Sites
Nombre de fois
Positivité
Négativité
Splénectomie
38
10
28
Biopsie hépatique
37
1
36
Curage lombo aortique
42
15
27
• Autres localisations
Osseuse = 3 fois
Cérébrale = 1 fois
Cutanée = 2 fois

---

20
3 - ASPECTS EVOLUTIFS
Les traitements habituellement réalisés chez ces patients s'inscrivent dans le cadre
des protocoles multicentriques Hodgkin 8 1 (voir annexe).
Globalement ces traitements ont pour but, par la réalisation en première intention de
plusieurs cures de polychimiothérapie, d'obtenir la rémission complète.
La rémission complète est définie comme la normalisation clinique et biologique.
Dans le cas particulier des aHeintes médiastinales initiales, une régression d'au moins 80 %
de la masse médiastinale est suffisante pour affirmer une rémission complète.
CeHe rémission est alors consolidée par une radiothérapie ciblée.
Sur ce schéma thérapeutique général peuvent se greffer des cures de chimiothérapie
supplémentaires ou un volume d'irradiation plus important, d'emblée en cas de forme à
mauvais pronostic ou secondairement en l'absence de rémission complète.
Chez ces patients la chimiothérapie (voir annexes 2, 3) a comporté:
- M.a.p.p. : 54 fois
- M.a.p.p. - A.B.V.D. alterné: 13 foiss
- M.a.p.p. Velbé : 1 fois
- autres : 12 fois
La radiothérapie consécutive à /0 chimiothérapie a réalisé une irradiation dite:
- en mantelet: 40 fois /48,78 %)
- en mante/et sans médiastin : 18 fois (21,95 %)
- en Y inversé seul : 3 fois (3,66 %)
- avec rate: 21 fois (25,61 %)
- focalisée (cervico axillaire) : 12 fois /14,65 %).
Nous observons les suites évolutives ci-après:
- évolution favorable d'emblée sans récidive: 33 patients soit 43 % des cas
- récidives : 20 patients dont:
• avant 5 ans: 9 cas soit 45 %
• entre 5 et 10 ans : 8 cas soit 24 %
• au-delà de 10 ans: 3 cas soit 15 %
- décès au cours du traitement: 7 cas
- évolution particulière de la maladie de hodgkin :
• leucémie : 2 cas
• lymphome : 5 cas
• sarcome : 1 cas
- association avec d'autres tumeurs:
• gliome: 1 cas
• mélanome : 1 cas
• tumeur pancréatique: 1 cas
• adénocarcarcinome colique : 3 cas

---

21
4 . ASPECTS HISTOPATHOlOGIQUES
Les 82 cas ont été classés selon la classification de Lukes-Rye modifiée par J.
Diebold
et
L. Temmin
(261.
Les
résultats
de
l'étude
histologique
standard
avant
immunomarquage sont répertoriés comme suit :
lymphohistiocytaire Hl: 13 cas 15 % dont:
• 8 cas de sous-type diffus (H l D) et 5 cas de sous-type nodulaire (H l NI.
Scléronodulaire (H2) : 52 cas soit 63;4 % dont:
• l 2 cas sous-type Iymphohistiocytaire (H2/11
• 32 cas sous-type cellularité mixte (H2/31
• l cas sous-type interfolliculaire (H2/ l F)
• l cas déplétion par fibrose (H2/4FI
• 4 cas déplétion sarcomatoïde cellulaire +++ (H2/4S1
Cellularité mixte (H3) : 14 cas soit 17, 1 %
Déplétion lymphocytaire (H4) : 4 cas soit 2,4 %
1nclassa ble : 1 cas soit 1,2 %
5 . DONNEES IMMUNOHISTOCHIMIQUES
L'étude de l'expression par les cellules de Reed-Sternberg et leurs variantes des
différents antigènes et anticorps à visée diagnostique nous a permis de reclasser 5 cas qui
ne répondent pas aux critères immunohistochimiques retenus comme profil phénotypique
des cellules tumorales de la maladie de hodgkin.
Nous y reviendrons en détail dans le chapitre "reclassement".

---

22
Sur- les 82 cas de la maladie de Hodgkin le profil immunohistochimique est le suivant :
5- 1 - marquage par les antigènes d'activation et l'EMA des cellules de Reed-Sternberg
et de leurs variantes (de Hodgkin) selon le type histologique
Marqueur nombre de
BERH2
LEU Ml
EMA
Type histo
cas
+
+
.
Hl/D
8
4 (50 %l
5 (62,5%)
8 (100 %)
Hl/N
5
5 (100 %1
3 (60o/~)
4 (80 %)
H2/l
12
10 (83,3 %)
9 (75%)
10 (83,3 %)
H2/3
34
30 (88,2 %l
20 (59%)
33 (97 %)
H2/F
1
1 (100 %)
0(0)
1 (100 %)
1
H2/4S
5
3 (60 %)
o (0)
3 (60 %)
H3
14
13 (93 %)
9 (64,3%)
13 (93 %)
H4
3
0(0%)
0(0%)
3 (100 %)
1
Total
82
66 (80,5 %)
46 (56,1%)
72 (87,8 %
1
L'analyse multivariée de ces 3 marqueurs montre pour le triplet phénotypique (21)
BERH2, LEUM l, EMA les résultats suivants:
BERH2 + LEUM 1 + EMA + = 1 cas
BERH2 + LEUM l + EMA - = 20 cas
BERH2 + LEUM 1 - EMA - = 21 cas
BERH2 - LEUM 1 - EMA - = 6 cas

---

1
1
23
5-2 ~ expression des antigènes associés aux phénotypes des lymphocytes T ou B
1
Les cellules de Reed-Sternberg et de Hodgkin expriment dans 33 % des cas
l'anticorps L26. Aucun marquage par l'anticorps UCHL 1 n'a été observé. C'est le cas
r
également pour l'anticorps CD3 en paraffine.
,
5-2-1 - L'immunomarquage par l'anticorps Leu7 réalisé sur les types H2/1 /12
cas) et Hl (1 3 casl montre une positivité des lymphocytes organisés en rosettes autour des
cellules de Reed-Sternberg et de Hodgkin.
Ces dernières cellules
n'expriment pas
/' anticorps Leu7. En effet, nous avons obs~r:vé plus de 60 o/~ de rosettes positives pour les
25 cas (H2/1 et Hl).
liVlMUNOMARQUAGE
Type histo
UCHLl
UCHL l
L26
L26
CD3
CD3
+
+
+
H1D
0
8
3
5
0
8
H1N
0
5
2
3
0
5
H2/1
0
l 2
12
0
0
l 2
H2/3
0
34
24
10
0
34
H2F
0
l
0
1
0
1
H2/4S
0
5
4
l
0
5
H3
0
14
9
5
0
14
H4/S
0
2
0
2
0
2
H5
0
1
1
0
0
1
Total
0%
100 %
67,07 %
33 %
0%
100 %
5-3 - expression de l'anticorps LMP 1 (EBV)
Les cellules de Reed-Sternberg du type Iymphohistocytaire diffus expriment dans un
quart des cas la protéine membranaire de latence du virus EBY. 13 fais (soit 25 % des
cas) les cellules de Reed-Sternberg du type scléronodulaire sant positives. Le LMP 1 est
exprimé par les cellules de Reed-Sternberg et variantes du type à cellularité mixte dans
50 % des cas (cf tableau ci-après).

---

1
1
24
1
Expression de l'antigène LMP 1 du virus EBV par les cellules de Reed-Sternberg suivant le
~ histologique
1
IMMUNOfv\\ARQUAGE
1
Type
+
++
+++
Total
%
histologique
(positivité)
Hl/D
6
2
0
0
8
25
1
Hl/N
2
0
. : 2
1 .
5
60
1
H2/1
8
0
0
4
12
33,3
H2/3
26
4
0
4
34
30
H2/F
0
0
0
0
H2/4S
4
0
0
5
20
H3
7
2
3
2
14
50
H4/S
0
0
2
50
H5
0
0
0
0
Total
56
8
6
12
82
- = absence de cellules de Reed-Sternberg marquées
+ = 0 à 10 % des cellules de Reed-Sternberg marquées
++ = entre 10 et 50 % des cellules de Reed-Sternberg marquées
+++ ::: > à 50 % des cellules de Reed-Sternberg marquées
5-4 - expression de l'antigène nucléaire associé à la prolifération (MIB 1 Ki671
Dans 45 cas, soit 55 %, plus de 50 % des cellules de Reed-Sternberg expriment
l'anticorps Ki67. Le MIB 1 est négatif dans deux cas. L'interprétation de ces deux cas est
délicate (défauts de fixation initiale ?). Au total, il existe une forte expression de /' antigène
de prolifération.

---

1
1
25
1
IMf'.AUNONARQUAGE MIB 1 (Ki67)
Type Histologique
0-10 %
10-50 %
> 50 %
Total
1
Hl/D
0
3
3
2
8
1
Hl/N
0
2
2
5
H2/1
0
5
2
5
12
1
H2/3
0
2
8
.
24
34
,
,
H2/F
0
0
o
H2/4S
0
0
4
5
H3
2
6
5
14
H4/S
0
0
0
2
2
H5
0
0
0
Total
2
14
21
45
82
5-5 - expression de l'oncoprotéine P53 par les cellules de Reed-Sternberg et variantes
en fonction du type histologique
Seules les cellules de Reed-Sternberg et variantes et cellules de Hodgkin montrent
une positivité qui est essentiellement nucléaire avec un marquage cytoplasmique peu
fréquent.
Dans 62,2 % des cas on observe un marquage des cellules de Reed-Sternberg par
l'oncoprotéine P53. Pour 6 cas il existe un immunomarquage significatif avec plus de
50 % des cellules tumorales marquées.
Pour 8 cos, plus de 24 % des cellules expriment la P53.
Dans 37 % des cas, les cellules marquées sont rares ou peu nombreuses,
nécessitant un screening soigneux.
Aucune expression n'est obervée pour 3 l cos soit 38 % de la série.
Les autres cellules du granulome sont strictement négatives.
L'immunopositivité des cellules de RS et H avec l'an1icorps P53 en fonction du type
histologique est le suivant:
· Prédominance lymphocytaire (H 1) : 76,9%
· Scléronodulaire IH2) : 59,6%
· Cellularité mixte (H3) : 50%

---

1
1
26
1 Le tableau ci-dessous en résume les résultats détaillés.
1
IMMUNOMARQUAGE P53
1
Type Histologique
+
++
+++
Total
Hl/D
2
5
1
0
8
r
Hl/N
1
3
1
0
5
H2/1
5
-4
0
3
12
r
H2/3
14
15
5
0
34
H2/F
1
0
0
0
1
H24/S
1
3
0
1
5
H3
7
5
1
1
14
H4/S
0
2
0
0
2
H5
0
0
0
1
1
Total
31
37
8
6
82
= 0 ou trés rares
+
= < 25%
++
= 25-50%
+++
= > 50%
6 - RECLASSEMENT DES CAS
il est admis aujourd'hui un profil phénotypique des cellules de Reed-Sternberg et de
leurs variantes. Cette caractérisation permet de les différencier des cellules sternbergoïdes
observées au cours des affections non Hodgkiniennes.
Ce profil phénotypique vient compléter 'la description morphologique de la cellule de
Reed- Sternberg.
Phénotype des cellules tumorales pour les 5 cas reclassés
Type
Ber H2
Leu Ml
EMA
UCHLl
l26
BNH9
PS100
histo.
initial
78 CHAR•..
H4S
+++
79 SIM.••
H4
+++
80 MAIL..
Incl.
+
81 WARG••.
H2
+++
82 PLU...
H2
+

---

1
1
27
1
Dans ces 5 cas, le marquage positif des cellules de Hodgkin par un marqueur de B
ou de T lymphocyte ou par le BerH2 seul a été noté.
1
Pour les 5 cas le diagnostic définitif retenu figure sur le tableau ci-après.
1
Tableau récapitulatif de reclassement (type histologique initiall type histologique retenu
après immunohistochimie
1
Type histologique
Type histologique après
initial
immunohistochimie
1
N° 78
H4S
lymphome B folliculaire
N° 79
H4S
lymphome B centroblastique
polymorphe
N° 80
incl.
lymphome T de type LAI
N° 81
H2
lymphome B à grands
centroblastes
N° 82
H2
lymphome onoplosique Ki l +

---

28
7 - ASPECTS PRONOSTIQUES
Nous réalisons à partir des données de suivi
des 77 cas restants de MDH (les 5
cas reclassés ayant été exclus) un calcul du taux de survie globale. Ce taux de survie est
ensuite corrélé aux données suivantes :
- âge
- sexe
- signes cliniques
- stade anatomoclinique selon ANN ARBpR
- différents types histologiques
. "
- I/immunomarquage des cellules de Sternberg par /Ioncorprotéine P53 par le MIB l
7 - l - Survie globale
Le calcul du taux de survie globale pour toute la population dlétude quelque soit le
type histologique montre:
- un taux de survie à 5 ans: 74%
- un taux de survie à 10 ans: 63 /6%
La figure N° l représente la courbe de survie de ces 77 patients.
1,a
0,9
0'-"
tf:
.~.
'1'
::-
0,8
...=''"01''Cl
·.,li
~
~
0.7
:E
."
.CI
0
1...
Li.
0,6
0,5 . . , . . - - - - -.........-----r-----.,.--------,
a
100
200
Durée d'observation (mois)
Fig.l
- Courbe de survie globale
indépendament
de
tout
facteur
pronostique

---

1
29
1
7-2.- Survie en fonction de l'âge
1
Pour le tracé des courbes de survie selon l'âge, nous comparons 2 groupes de
patients, le premier comportant les patients de 40 ans et moins et le deuxième les patients
1
de plus de 40 ans.
Il apparaît une différence statistique significative entre ces 2 groupes (la valeur de P
est> 0(05), ce que montre le graphique N°2.
1
L'âge élevé est un facteur péjoratif: le risque est de 2,856 plus élevé. Pour Specht
et al (791, ce fait s'explique plus par une mauvaise tolérance aux traitements de la
maladie (chimiothérapie et radiothérapie) q~e par un compor,tement particulièrement
agressif de la maladie de Hodgkin chez les suiets âgés. Il n'existe pas de particularité
histologique ou cytologique propre à un groupe d'âge.
1,0
..-,
0,8
~
' - '
.:;:
Age < 40 ans
::-
1-
::1
.....
Age> 40 ans
010
0,6
"'='
'01'
--
.ü
...,.00l- 0,4
CI..
0,2 -r------.---r------r----,---....------,---r----..
o
50
100
150
200
Durée d'observation (mois)
Fig.2 - Courbes de survie selon les
groupes d'age

---

1
30
1
7·3 . Le sexe:
1
Le calcul du taux de survie en fonction du sexe ne montre pas de différence
significative (Log.Rank test: 0,731 entre les 2 courbes représentant les hommes (A) et les
1
femmes (B). (voir graphique N°3).
1
1,0
+
0,9
,-..
~
......,
0,8
.~
Hommes
::-
~
"_ •• _._ ••• _••• 1"
::;)
._- •• + •• _..
Femmes
VI
".
011
0,7
"'0
-011
:t::
:0
..., 0,6
..Cl
0
~
CL.
0,5
0,4 a
50
100
150
200
Durée d'observation (mois)
Fig.3 - Courbes de survie selon le sexe

---

31
7·4 '. Le stade anatomoclinique selon AI\\lN ARBOR :
Nous avons distingué 2 groupes de stades anatomocliniques :
Le premier groupe est l'addition des stades 1A + lB + 2A et le deuxième groupe
2B + 3A + 3B + 4A + 4B.
Les calculs montrent:
. une survie à 5 ans pour le premier groupe: 78 %
. une survie à 5 ans pour le deuxième groupe: 52,3. %
Le pronostic est plus défavorable pour le deuxième groupe.
1,0
0,9
. J -••
~
0,8
'-'
01'
>
1-
='
l~
0,7
Stades l A-l B-2A
01'
-0
.. ·11
Stades 28-3A-3B-4
;E
0,6
li
'"
.J:J
Co
"-
CL.
0.5
p> 0,0027 (Log-Rank)
0,4
a
50
100
150
200
Durée d'observation (mois)
Fig.4 - Courbes de survie en fonction du stade
anatomopathologique
(ANN
ARBOR)
7·5 - Les signes généraux :
Les symptômes accompagnant la maladie de Hodgkin ont été longtemps considérés
comme ayant une relation avec l'évolution de la maladie.
Ces
critères
ont
été
codifiés
et
intégrés
dans
la
détermination
du
stade
anatomoclinique selon ANN ARBOR. Dans notre étude les courbes de survie en fonction de
/' absence
(Al et la présence (BI de symptômes (fièvre, prurit,
sueurs
nocturnes,
amaigrissement) ne montrent pas une différence significative chi 2 == 2,61 et P == 0,1.

---

32
ta présence ou non de symptômes au cours du diagnostic de la maladie de
Hodgkin n'aurait pas d'influence défavorable sur l'évolution de la maladie.
1,0
~1
0,9
..-..
"'1
Absence de signes cliniques
~
' - J
Q.o
0,8
Présence de signes cliniques
'S:
l...
:::>
\\Il
...........
'11
"0
0,7
'Q.1
§
.Q
..........
~
.Q
0,6
0
l...
CI...
:
~
0,5
..............
p::: 0,1060 (Log-Rank)
0,4 -r----,---r--....,..----,---~--r-----,_--,
o
50
100
150
200
Durée d'observation (mois)
Fig.5 - Courbes de survie selon le contexte
clinique
au
moment du
diagnostic
7 -6 - Le type histologique:
Le calcul du taux de survie en fonction du type histologique est réalisé pour 77
patients. Les 5 autres de la série sont exclus parce qu'il ont été réclassés.
Nous observons 3 courbes distinctes, statistiquement di~érentes (chi2 = 6,7 et pr =
0,03).
On trouve: - une survie à 10 ans pour le type Hl: 84,6 %
- une survie à 10 ans pour le type H2 : 64 %
- une survie à 10 ans pour le type H3 : 42,8 %
Le type à cellularité mixte présente donc un pronostic défavorable par rapport aux
autres types histologiques. On constate une différence non significative quand on compare
les deux courbes H2 et H3, chi2 = 3,5 et p = 0,06 par le Log Rank test.
L'interprétation qui en découle est que les 2 types histologiques H2 et H3 ne
présentent
pas
un
pronostic
statistiquement
différent.
Par
contre
le
type
Hl
Iymphohistiocytaire s'illustre par un pronostic très favorable : une survie à 5 ans de
100 %.

---

33
1,0 ........- - - - - - - .
,.-..
0,8
~
"-"
oJ.o
.;
Hl
~
='
'....
HZ
0,6
oJ.o
~
..
'01'
H3
;E
:;;...,
.D
, j
0,4
~
CL
p = 0,0339 (Log-Rank)
0,2 -t-_----r_-...------r--....-------r--...,....------r-----,
200
100
150
o
50
Durée d'observation (mois)
Fig.6 - Courbes de survie en
fonction
du type histologique
Les courbes de survie des patients du type histologique H2/3 comparées au type
H3 ne montre pas une différence statistique significative (Graphique N°7).
1,0
,.-..
0,8
if:
' - '
HZ
H3
p = 0,0612 (Log-Rank)
0, 2 ~--r---r--r-----,---,---y----r-~
o
50
100
150
200
Durée d'observation (mois)
Fig.7 - Courbes d~ survie : étude comparative
entre les types histologiques
HZ
et H3

---

34
7-7 - Immunomarquage par l'oncoprotéine P53 et pronostic
Le calcul du taux de survie en fonction de l'intensité de l'immunomarquage par la
protéine P53 (D07 -DAKOI (cf. figure N°8) montre une intrication des différentes courbes,
trad~isant l'absence de différence statistique entre immunomarquage de la P53 et taux de
survie.
1,0 - - -......--.
0,9
P53 = 0
..... -.
i
P53 ±
"-....'
0,8
,-,
.:!:
P53 + à ++
>
1...
~
0,7
•
P53 +++
'1'
"'0
'a!
.....
0,6
..Cl
m
..Cl
o
.t 0,5
0.4 i------r---,-----.--,---""T"""---,.--...,..-_--.
o
50
100
150
200
Durée d'observation (mois)
Fig.8 - Courbes de survie en fonction de
l'intensité
de
l'immunomarquage
de
l'oncoprotéine
pS3
Nous avons comparé la survie des patients dont les préparations histologiques
comportaient peu ou pas de cellules de Reed-Sternberg exprimant l'oncoprotéine P53 et
ceux qui avaient un fort pourcentage de cellules de Reed-Sternberg P53 + (~ 25 % des
cellules de Reed-Sternberg par coupes). Il n'apparaît pas de différence significative entre
ces 2 groupes (Log Rank test = 0,89). On ne peut démontrer la valeur pronostique de ce
paramètre.
1,0
0,9
--..
tf
'-,
oJ.o
0,8
:=-
:...
PS3 0 à ±
::;:l
.....
0,7
'li
"'0
P53 + à +++
'a!
~
:E
0,6
''1;1
..Cl
0
.t
0,5
p> 0,8956 (Log-Rank)
0,4
0
50
100
150
200
Durée d'observation (mois)
Fig.9 - Courbes de survie en fonction
de l'intensité
de
l'immunomarquage
de
l'oncoprotéine
P53
(résultats
cumulés)

---

1
35
1
7 -8- - Immunomarquage MIB 1 et pronostic:
r
Un regroupement des patients (1 8 cas) dont les coupes présentent peu (0 - 1a %1
,
ou pas (-) de cellules de Reed-Sternberg exprimant l'antigène Ki67 de prolifération a été
comparé en terme de survie à un autre groupe de patients (59 cas) montrant des index
mitotiques très élevés (50 - 100 %).
Les courbes de survie (cf graphique) sont tout à fait superposobles (pas de
différence significative Log Rank test == 0,17).
1,0
0,9
r " .
~
'-'
0.8
oJi
MiS1 0 à ±
>-
!o.-
:J
•
MIS1 + à +++
I/J
0,7
oJi
-0
"11
.....
~
:;:;
0,6
''lI
..Cl
0
!0.-
ù..
0,5
p = 0,1773 (Log-Rank)
0,4
0
50
100
150
200
Durée d'observation (mois)
Fig.l0 - Courbes de survie en fonction de
l'intensité
de
/'immunomarquage
des
cellules
de
Reed-Sternberg
par
l'anticorps
anti-MiB 1

---

36
IMMUNOMARQUAGE DES CELLULES DE REED-STERNBERG ET VARIANTES
Anticorps anti-LEUMI (COI5)
Anticorps anti-Ki67 (MiS 1)
Anticorps LMP 1 (EBV)
Rosette de T lymphocytes DCHLI positifs
Anticorps anti P53
Anticorps BERH2 (CD30)

---

37
.' ..

---

38
l - ASPECTS HISTOPATHOLOGIQUES
Depuis l'introduction de la classification de Lukes de la maladie de Hodgkin en
1966, et la modification de Rye (New-York), il y a eu très peu de controverses sur l'utilité
et l'application de cette classification. Bien que les aspects les plus communs de la maladie
de Hodgkin, scléronodulaire et cellularité mixte, soient relativement distincts et
reconnaissables, cela n'est pas toujours le cas pour le type à prédominance lymphocytaire
(1,3,4,6).
Dans sa forme originale, la classification de Lukes reconnaît deux formes de
prédominance lymphocytaire: le sous-type nodulaire et le sous-type diffus.
1-1 - Le type à prédominance lymphocytaire nodulaire (H 1NI
Synonyme: paragranulome nodulaire de POPPEMA.
Dans notre étude 8 cas soit 10,6 % de la série sont observés. La moyenne
observée pour 6 publications (voir tableau) est de 10,3 avec des valeurs variant entre
4 % (Enblad) et 10,6 % (Diebold et Temmin).
Nos observations se situent dans cette fourchette.
Cette forme peut survenir séparément ou avec le type diffus. Elle se caractérise par
la paucicellularité en cellules de Reed-Sternberg (RS) et la présence de cellules avec
noyaux multilobés, une chromatine fine, des petits nucléoles et un cytoplasme pâle. Cette
cellule a été désignée variante L et H (L = Iymphocytique, H = histiocytiquel de la cellule de
Reed-Sternberg ou simplement cellule L et H. Le tissu qui entoure ce type de cellule est
composé de nombreux petits lymphocytes avec occasionnellement des enclaves
d'histiocytes épithélioïdes, des éosinophiles, des plasmocytes etla nécrose est inhabituelle.
Le type nodulaire de L et H est souvent associé à des modifications réactionnelles du
ganglion qui sont focales. L'attention est actuellement attirée sur un phénomène dit de
transformation progressive des centres germincitifs (PTGC) et sa relation avec le type LH de
la maladie de Hodgkin (l, 25, 27, 37, 39, 81).
Ce phénomène est décrit par Lennert comme une hypertrophie des follicules
secondaires dans lesquels des petits lymphocytes envahissent les centres germinatifs et la
zone du manteau. Ces petits lymphocytes dans ces follicules anormaux apparaissent à
l'immunohistochimie comme un mélange de cellules B du manteau, des lymphocytes T
auxiliaires avec un faible pourcentage de cellules T cytotoxiques. La pathogénie de la
PTGC est inconnue, mais selon LENNERT, il peut être observé dans des Iymphadénites non
associées à la maladie de Hodgkin (16, 66).
Poppema et al. (66) ont suggéré une association entre PTGC et maladie de
Hodgkin L et H, basée sur la présence de PTGC sur des ganglions prélevés avant ou après
une maladie de Hogdkin de type L et H (661.

---

1
39
1
.De nombreuses investigations détaillées du sous-type nodulaire, le classent comme
1
un lymphome B (27, 371.
1
Diaçnostic différentiel :
Dans plusieurs cas, une hyperplasie folliculaire réactionnelle avec un arrangement
1
en bulbe d'oignon de petits lymphocytes autour de nodules de cellules L et H (ressemblant
à des cellules réticulaires dendritiquesl suggère le diagnostic de maladie de Castelman' s.
La paucicellularité en plasmocytes et l'absence d'une augmentation de la
1
vascularisation dans la région interfolliculair~ associées avec la cytologie de type MH sont
une aide pour dislinguer de tels cas, bi~n que l'aspecl au faible grossissement puisse faire
1
discuter souvenl un lymphome folliculaire. Le lymphome folliculaire est rare avant 30 ans
alors que la moyenne d'âge pour la MH type LH esl de 27 ans. Ce crilère d'âge est
fondamental. L'hyperplasie pseudo-folliculaire de la leucémie lymphoïde chronique LLC peut
comporter une vague nodularilé semblable à la L el H nodulaire el l'aspect cytologique de
certains cas de LLC peut comporter des cellules Slernbergol'des el des cellules épithélioïdes
(16,81).
Dans ce cas, la connaissance de l'âge du palienl, la biopsie ostéomédullaire el le
bilan hémalologique (sang périphériquel permeffent le diagnoslic différentiel. La localisation
osseuse de la L el H est inhabiluelle. Quelques formes d'hyperplasie des zones T peuvent
former des nodules paracorficaux. L'expansion paracor1icale peul être observée dans les
Iymphadénopathies dermalopalhiques, qui sonl constituées essentiellement de cellules
réticulaires interdigilées, d'immunoblastes el peuvent conlenir de la mélanine ou des lipides
(16,81).
1-2 - Le type à prédominance lymphocytaire di~us
Synonyme: Iymphocytique et histiocytique diffus de Lukes.
Les crilères diagnostiques de Bennet et al. (19851 compartent : un effacemenl de
l'architecture qui est souvent total bien que puissent exister des follicules résiduels. La
cellularité est quasi-identique à celle de la forme nodulaire (H 1N).

---

40
Répartition selon le type histologique de la maladie de Hodgkin
Répartition des différents sous-types
AUTEURS
Année de
Nombre
Type 1
Type Il
Type III
Type IV
Inclassable
publication
de cas
%
%
%
%
J. DIEBOLD, L. TEMMIN
1978
442
10,6
38,2
45,5
5,6
-
(FRANCE)
M. HUMMEL el al
1992
102
20,6
45,1
34,3
-
(Berlin, ALLEMAGNE)
ENBLAD G et al
1993
154
4
50
46
-
-
..
O. TULLGREN et al
1991
262
12,6
51,5
21,3
5,7
8
(SUEDE)
P.M. MAUCH et al
1992
719
9
60
31
-
(USA)
M. RABIA et al
1992
360
5
63
32
-
Notre série
1994
82
15
63,4
17,1
4
1,2

---

41
. Les cellules de Reed-Sternberg ont la même morphologie et le même phénotype que
dans le Hl N. Cependant, la population cellulaire environnant les cellules tumorales est
constituée essentiellement de lymphocytes T plutôt que de B lymphocytes.
De façon occasionnelle, les ganglions peuvent présenter les deux aspects nodulaire
et diffus, suggérant une transition d'une forme à une autre. Certaines formes de Hl D
montrent des cellules de Reed-Sternberg typiques et un nombre plus ou moins important de
cellules épithélioïdes groupées en amas, très proches de l'adénite de type PIRINGER
KUSCHINKA de la toxoplasmose.
Des cellules géantes peuvent ég~lement être obse~vées, posant un problème de
diagnostic différentiel avec la sarcoïdose et la tuberculose.
Bennet et al (cités par Williams (81)) conviennent que le diagnostic ne doit pas être
porté quand il y a une prédominance de cellules épithélioïdes. Le diagnostic différentiel
peut aussi se poser avec le type III de la maladie de Hodgkin à cellularité mixte qui se
caractérise par la richesse en cellules, avec un lymphome T, et avec la phase cellulaire de
la maladie de Hodgkin sclérosante nodulaire. Comme pour tout compliquer, il peut exister
une association entre la maladie de Hodgkin et le lymphome non hodgkinien (42). En effet,
Jaffe et AI (42) observent des formes complexes associant Hodgkin et lymphome malin
Hodgkinien dans des entités dites composites ou séquentielles (Zarate-Osorno (83))
1-3 - TiRe scléronodulaire
Selon Lukes (1971), l'image histologique se caractérise par la présence de trois
éléments:
1) la nodu/arité,
2) les bandes de sclérose,
3) les cellules de Reed-Sternberg de type lacunaire.
L'association de ces éléments n'est pas obligatoire. Il faut au moins deux éléments
pour affirmer le diagnostic. C'est le type histologique le plus fréquent 63,4 % dans notre
série. Les grandes séries européennes et américaines trouvent à peu près des chiffres du
même ordre de grandeur, 60 % pour Mauch et AI (57).

---

42
a - Nodularité
Des bandes de fibrose dissèquent le ganglion envahi délimitant des nodules, mais
l'aspect nodulaire peut s'observer avec une fibrose mineure ou absente : ces cas ont été
appelés phase cellulaire de la forme scléronodulaire (Lukes et al, 1966, Kardin et al,
1971).
b - La sclérose
Le degré de sclérose varie très largement, non seulement d'un cas à un autre mais
aussi à l'intérieur d'un même ganglion du même patient. Il existe deux extrêmes, l'un avec
fibrose collagène dense qui remplace une grande partie du ganglion, laissant quelques
nodules isolés de cellules, l'autre où la fibrose se confine à la capsule avec quelques rares
bandes de collagène. L'aspect concentrique en bulbe d'oignon de la fibrose périvasculaire
est un signe utile pour le diagnostic de la forme scléronodulaire à fibrose minimale.
c - Les cellules lacunaires
Ces cellules ressemblent aux cellules de Reed-Sternberg par leur taille, leur noyau
volumineux, irrégulier, plus ou moins polylobé. Elles diffèrent par les nucléoles qui sont plus
petits,
et le cytoplasme
plus
abondant,
plus
clair,
avec une zone
hyaloplasmique
périphérique, fragile, microvacuolaire, souvent rétractée en raison de la fixation. Ces
cellules au cytoplasme pôle ont une morphologie semblable à celle décrite dans le
lymphome malin à grandes cellules anaplasiques. Certaines cellules (aspect en oeil de
hibou) peuvent être associées aux cellules lacunaires. Bien que les cellules lacunaires ou
plus exactement pseudolacunaires soient caractéristiques de la variété scléronodulaire, elles
ne sont pas entièrement exclusives de la SN, elles peuvent être observées en petit nombre
dans le type CM de la maladie de Hodgbn (Marshal el al., 1976 cité par Yv'illiams (81)).
Cet aspect lacunaire qui paraît en partie artéfactuel est d'ailleurs favorisé par la fixation
formolée simple.
Dans les nodules, à côté des restes de follicules plus ou moins reconnaissables, la
réaction cellulaire qui entoure les cellules tumorales peut ressembler à une forme Iympho-
histiocytaire ou sous-type l, à une forme à cellularité mixte ou sous-type III, à une forme
avec déplétion lymphoïde par ribrose ou sous-type IV S (26, 81). Nous observons une
forte prédominance du sous-type 3 (61,3 %) de type H2. Notre étude note une certaine
identité entre le profil phénotypique et la survie du sous-type H2/3 et la maladie de
Hodgkin de type cellularité mixte (H3).
La distinction entre ces deux entités est parfois difficile quand des cellules lacunaires
sont observées dans le type CM. Ces formes frontières entre CM et H2/3 sont le support

---

43
de l'hypothèse selon laquelle les types 2 et 3 sont des aspects différents d'une même
maladie dont la différence est la fibrose qui est d'étiopathogénie encore inexpliquée
(J. Diebold, communication SFANP, PARIS 1994).
Une forme particulière, riche en cellules tumorales, doit être signalée. Elle a été
reconnue
depuis
plusieurs
années,
tantôt appelée maladie
de
Hodgkin
sclérosante
nodulaire sous-type IV S pour souligner sa ressemblance avec le Hodgkin sarcome, tantôt
MDH à forme syncitiale. Elle correspond au type cellulaire de la maladie de Hodgkin
sclérosante nodulaire défini par le groupe britannique (BLNII. Ces formes auraient un plus
mauvais pronostic à long terme que les formes présentant une faible quantité de cellules
tumorales. Masih et al (56) s'oppose -0 ceHe classification,
son argument est qu'un
traitement adapté entraîne un pronostic identique pour les deux sous-types.
Les formes débutantes de la maladie de Hodgkin sclérosante nodulaire se traduisent
par /' apparition de nids de cellules lacunaires dans la corticale sans granulome, sans
développement de lames de fibrose. C'est 10 phase cellulaire dite avant la fibrose.
La forme interfolliculaire est le plus souvent un aspect particulier de la maladie de
Hodgkin sclérosante nodulaire (1 cas dans notre sériel, s'exprimant par le développement
de plages de cellules tumorales parfois importantes, comportant des cellules lacunaires, des
cellules de Reed-Sternberg et des cellules tumorales inclassées, souvent associées à des
plasmocytes
et
granulocytes
éosinophiles.
Les
formes
débutantes
et
les
formes
interfolliculaires peuvent poser de difficiles problèmes diagnostiques avec les lymphomes
malins
à
grandes
cellules
anaplasiques,
surtout
lorsque
les
cellules
tumorales
sont
découvertes dans les sinus.
1-4 - Le type III : maladie de Hodgkin à cellularité mixte
Nous observons 18, 1 % de cas de maladie de Hodgkin de type à cellularité mixte.
Les données de la bibliographie (cf tableau) montrent des valeurs allant de 9 % lEnblad) à
45, l % (J. Diebold L. Temmin). L'infection par le virus d'Epstein est fortement observé dans
ce type: 68 % dans la série de Hummel et al (39).
Ce qui caractérise histologiquement la maladie de Hodgkin de type III est le
remplacement du parenchyme ganglionnaire normal par un infiltrat cellulaire diffus et
polymorphe. Des follicules résiduels peuvent persister. La diminution de la population
lymphocytaire est notable avec une augmentation des cellules de Reed-Sternberg avec la
variante mononucléée. Les histiocytes et les cellules épithélioïdes peuvent être très nombreux
donnant parfois un aspect granulomateux de type sarcoïdosique. Il peut exister aussi des
cellules
histiocyte-like
de
nature
indéterminée.
Les
polynucléaires
éosinophiles
et les
plasmocytes
peuvent
être
observés
en
grand
nombre
ou
parfois
disséminés.
Les
polynucléaires neutrophiles sont observés principalement en rapport avec de la nécrose.
Les cellules de Reed-Sternberg et de Hodgkin forment rarement des amas comme dans le

---

44
type ?c1érosant nodulaire, elles ont plutôt tendance à une répartition homogène dans le
granulome. Une sclérose peut exister (sclérose pénicillée).
On discute parfois :
- le type lymphohistiocytaire diffus;
. certains lymphomes T périphériques de type LAI ou le type lympho-épithélioïde de
Lennert.
Le diagnostic différentiel est basé sur le nombre de cellules de Reed-Sternberg
typiques et la population granulomateuse: Dans les lymphomes T, les cellules de Reed-
Sternberg sont rares et de siège périphérique. Autre élément : les cellules claires existent
dans les lymphomes et sont absentes dans la maladie de Hodgkin. Le granulome de type
sarco"idosique existe dans la maladie de Hodgkin et pas dans le lymphome T. Enfin :
présence de nombreux vaisseaux et de nombreux plasmocytes dans le lymphome de type
LAI plutôt que dans la maladie de Hodgkin.
L'immunohistochimie
permet
d'éliminer
certains
lymphomes
malins
Iymphoplasmocytoïdes lorsqu'ils contiennent des éosinophiles, pouvant être pris dans ce cas
pour la maladie de Hodgkin. En effet, l'immunohistochimie montre une restriction de chaînes
légères dans ce dernier cas de lymphome malin Iymphoplasmocytoïde.
1-5 - Le type IV de la maladie de Hodgkin ou avec déplétion lymphocytaire
Notre revue de 82 cas individualise 5 cas soit 6 %, qui correspondent pour 4 cas
à des lymphomes non Hodgkiniens et 1 cas à un lymphome anaplasique CD30+. D'autres
auteurs, Culine et al, cités par De Mascarel (21) reclassent 24 % de leurs séries de
maladie de Hodgkin comme des lymphomes non Hodgkiniens. De Mascarel (21) observe
également 13 % de lymphomes non Hodgkiniens dans sa revue de 153 cas de Hodgkin
dont 6 cas correspondent à des lymphomes anaplasiques Ki 1+ et 20 autres à des
lymphomes non Hodgkiniens.
Lukes décrit deux types de déplétion lymphocytaire :
- une avec un infiltrat cellulaire dense pléiomorphe comportant des cellules de Reed·
Sternberg bizarres et des cellules de Hodgkin (de type réticulaire),
- l'autre caractérisée par une paucicellularité en cellules de Reed-Sternberg associée
à une fibrose diffuse.
Tous les deux semblent être associés à des stades avancés III ou IV de la maladie
de Hodgkin.

---

45
.1 ·5 - 1 . Le type réticulaire de Lukes ou Hodgkin sarcome de Jackson
Il se caractérise par la perte de l'architecture ganglionnaire normale. La déplétion
lymphocytaire laisse place à un infiltrat massif de cellules de Reed-Sternberg pléiomorphes
et de nombreuses cellules immatures, montrant une importante activité mitotique. Les cellules
géantes tumorales sont souvent très nombreuses rendant difficile l'observation de cellules de
Reed-Sternberg.
La
nécrose
est
habituellement
présente,
jouxtant
un
infiltrat
de
polynucléaires éosinophiles de neutrophiles et de macrophages.
Des plages de fibrose peuvent faire discuter la forme avec déplétion lymphocytaire
par fibrose diffuse.
Diagnostic différentiel :
La
distinction
entre ce type de maladie de
Hodgkin et certains
lymphomes
pléiomorphes de haut grade est difficile. Des études immunohistochimiques montrent que les
cellules de Hodgkin ont le même phénotype et génotype que les cellules de lymphomes
anaplasiques à grandes cellules (Stein et al., 1985, Griesser et al. 1987, Herbst et al.
1989, cités par Williams (81)J.
Cela
constitue
un
argument
pour
considérer
que
cette
forme
de
déplétion
lymphocytaire est une étape d'évolution vers le lymphome malin non hodgkinien de haut
grade.
1-5 -2 - Le sous-type déplétion lymphocytaire par fibrose diffuse (DLFD)
Comme dans le sous-type précédent, il apparaît souvent impossible de reconnaître
l'existence d'un parenchyme ganglionnaire.
L'aspect histologique est celui d'une architecture sarcomatoïde associant des plages
de fibrose sans agencement particulier, des cellules fusiformes pâles, des cellules géantes
monstrueuses, avec par endroits des cellules de Reed-Sternberg reconnaissables malgré
leur noyau hyperchromatique. Les atypies et les mitoses sont très nombreuses. Au sein de
cellules fusiformes, il existe de rares lymphocytes, des éosinophiles, et des plasmocytes. Il
existe fréquemment des foyers de nécrose. Cette fibrose est tatouée par endroits de matériel
amorphe protéique. La paroi des vaisseaux peut être épaissie, fibrohyaline.
Diagnostic différentiel :
Ce sous-type est difficile à distinguer avec le lymphome malin non Hodgkinien de
haut grade. Il peut être pris pour un sarcome. L'immunohistochimie permet une approche
diagnostique. Ce type (DLFD)
diffère des lésions dues à
la chimiothérapie et à la
radiothérapie, qui montrent un parenchyme ganglionnaire remplacé par un tissu acellulaire

---

46
riche .en matériel éosinophile amorphe hyalin, avec persistance souvent d'une structure
lymphoïde reconnaissable, ce qui n'est pas le cas dans le DL par fibrose.
2 - L'IMMUNOHISTOCHIMIE DE LA MALADIE DE HODGKIN
L'examen en microscopie optique sur coupes colorées par la technique d'histologie
standard (HES) ne permet pas à lui seul une approche diagnostique performante de la
maladie de Hodgkin. En effet, cette entité montre histologiquement une certaine complexité
posant d'énormes problèmes de diagnostic différentiel.
Les arguments immunohistochimiqu~s apparaissent actuellement indispensables au
diagnostic de certitude. La positivité d'u~ marqueur uniqu~ ne permet pas d'affirmer le
diagnostic (27).
Toute étude nécessite donc un panel d'anticorps. Les résultats d'immunomarquage
doivent être interprétés d'une manière critique tenant compte de la sémeialogie du tissu
lymphoïde (critères architecturaux : distribution en zones des types lymphocytaires, autres
cellules en présence). Certains aléas techniques induisent des marquages diffus non
spécifiques ou bruit de fond.
D'autres facteurs peuvent induire des résultats erronés tels des erreurs techniques de
manipulation, la qualité de dilution. Des efforts ont permis de réduire au maximum ces
biais. Cependant, nous utilisons du matériel d'archives avec tous les inconvénients liés aux
incertitudes de la fixation initiale (délai, PH, etc) conservant plus ou moins bien les épitopes
recherchés. A ce sujet il faut souligner les améliorations observées par le traitement des
coupes par le four à micro-ondes, permettant ainsi l'immunomarquage des cellules qui ne
le sont pas sans utilisation de cette technique.
2- l - De l'usage des anticorps à visée diagnostique
Devant l'inexistence d'anticorps spécifique de la maladie de Hodgkin on propose
des anticorps qui permettent une approche diagnostique. Le revue de la littérature montre
une liste assez longue comportant en général des marqueurs de lymphocytes activés : des
marqueurs de phénotype B et T, des anticorps épithéliaux, les différentes immunoglobulines
et d'autres anticorps hors lignée BNH9, etc. En pratique, il se passe donc un important
problème de détermination du panel adéquat sur le plan scientifique et supportable
économiquement.
L'interprétation
de
l'immunomarquage
pose
également
parfois
de
nombreuses difficultés. Diebold et Audouin (27) proposent pour les types histologiques 2, 3
et 4 les anticorps suivants :
- CD30 : BerH2 ou Ki l,
- CD l 5 : LeuM l ,

---

47
. - CD25 : (récepteur de l'IL2) [en congélation],
- HLA-DR,
- EMA,
- CD45.
Et pour le paragranulome nodulaire : les immunoglobulines (A, M, G, Kappa ou
Lambda) en complément de la liste précédente.
Carbone A et al (1 7) observent plus de cas de lymphomes anaplasiques à grandes
cellules Ki 1+, BNH9+ (50 %) que de maladie de Hodgkin BNH9+ (25 %). Le BNH9
marqueur
épithélial
et
mésothélial.
constitue
un
argument
immuno-histochimique
supplémentaire pour l'exploration de la maladie de Hodgkin.
Il est
admis actuellement un ensemble
d'anticorps
utiles
dans
le
diagnostic
histologique de la maladie de Hodgkin. Ce sont:
a) L'anticorps anti LeuM 1 (CO 15)
,
L'immunomarquage est membranaire avec une boule juxtanucléaire golgienne mais
on peut oberver un marquage uniquement membranaire ou uniquement cytoplasmique.
Dans la revue bibliographique de Arber et AI (21) portant sur 32 articles publiés,
le CD 15 est observé dans les fréquences suivantes:
- prédominance lymphocytaire : 37 %
- scléronodulaire : 89 %
- cellularité mixte: 85 %
- déplétion lymphocytaire : 82 %
L'expression de LeuM 1 par les cellules de Reed-Sternberg et variantes de notre série
se situe autour de 61 % pour tout type confondu. il n'existe pas de différence avec la
moyenne de la littérature (21), qui est de 79 %. Nous ne trouvons pas de différence selon
le
type
histologique
:
en
particulier
dans
le
type
prédominance
lymphocytaire,
contrairement aux autres auteurs (21, 36, Stein et al).
L'antigène CD 15 est observé initialement dans les cellules myéloïdes, les cellules de
Reed-Sternberg et leurs variantes, des cellules épithéliales et plus tard, plusieurs types
cellulaires (cellules mésothéliales, méningées, mélanocytes, etc) ont montré une certaine
positivité (21). Ce qui traduit un caractère peu spécifique de l'anticorps LeuM l, mais
n'enlève rien à son utilité dans le diagnostic de la maladie de Hodgkin.
b) Le C030 (BerH2)
Stein et al (cité par Carbonet 17) décrivent les premiers en 1982 l'expression par
les cellules de Reed-Sternberg de l'antigène Ki l, un antigène associé à
l'activation

---

48
lymphocytaire dérivant d'une lignée de cellules de la maladie de Hodgkin appelée L428.
Cet anticorps de poids moléculaire 105 KO, de marquage cytoplasmique avec parfois une
tâche juxtanucléaire est retrouvé dans les lymphocytes activés, les cellules de Reed-
Sternberg et dans les cellules du lymphome anaplasique à grandes cellules.
Tout comme le CD15, le C030 n'est pas spécifique de la maladie de Hodgkin. La
présence de cellules CD30 positives dans les lymphomes non Hodgkiniens est considéré
par certains auteurs (17, 58, 68, 82) comme un argument en faveur de la filiation
maladie de Hodgkin et lymphome non Hodgkinien.
L'immunomarquage par le C030 dans notre étude est important (80,5 % des cas).
Les sites antigéniques restent très bien cOrîservés dans le temps (20 ans pour 2 cas) . Tous
les auteurs y font référence. Il peut être considéré comme universel. Très peu de cas de
maladie de Hodgkin sont CD30 négatifs. Cette négativité peut être liée à des aléas
techniques, aux anticorps et la qualité de fixation (17, 58, 68, 81).
2·2 - Marqueurs de phénotype B ou T
Depuis que l'on pense que les cellules de Hodgkin et de Sternberg représentent les
éléments néoplasiques dans la maladie de Hodgkin, des efforts considérables ont été faits
pour explorer leur origine cellulaire. En particulier, des études immunologiques ont été
réalisées et sur la base de ces investigations, les cellules de Reed-Sternberg et de Hodgkin
dans le type à
prédominance lymphocytaire ont été supposées être de la lignée
lymphocytaire B.
Les cellules de Hodgkin et de Reed-Sternberg dans les autres types montrent des
propriétés discordantes (16, 51, 81). Sur la base des investigations immunologiques, les
types H2, H3 et H4 suggèrent des origines variées : lymphocytaire B ou T (13, 51, 81)
lignée monocyte macrophage, cellules réticulaires interdigitées, origine myéloïde ou même
d'une population de petites cellules peu différenciées (Beckstead J.H. et al, Am J Clin
Pathol, 1986, 66 : 609-613) (4.5).
Avec le développement des techniques de biologie moléculaire de nombreux auteurs
ont essayé de mettre en évidence par des techniques d'hybridation in situ à l'aide de
sonde RNAm des chaînes légères Kappa ou Lambda. Les résultats sont assez disparates.
Aucune positivité pour Lauritzen et al (51) à partir des cas avérés B positifs par des
techniques d'immunohistochimie utilisant les anticorps pan B : L26, MB2 etLN 1. Le même
auteur ne trouve aucun marquage avec l'UCHL 1. Ce qui est notre cas également.
Des petits lymphocytes T UCHL 1+ forment des rosettes autour des cellules de Reed-
Sternberg. Des traces d'immunomarquage fusant dans les cellules de Reed-Sternberg liées
à l'intensité de la réaction T lymphocytaire peut souvent induire des erreurs d'interprétation.

---

49
. Enblad et al (31) trouvent par contre des cellules de Reed-Sternberg : UCHL 1+
dans 31 % des cas de sa série de 154 patients contre seulement 26 % de L26+. Ce qui
est assez contraire à la tendance générale.
Schmid et al (71) observent dans leurs séries excluant le type à prédominance
lymphocytaire: 7 % de cellules de Reed-Sternberg L26+ sur coupes incluses en paraffine
et 90 % sur coupes congelées (à noter ici que des travaux sur tissus congelés seraient
certainement plus productifs que sur le matériel fixé et inclus).
Macon et 01 (55) observent des résultats assez identiques. Carbone et 01 (17) 5,3
% UCHL 1+ contre 24 % CD20+.
Dans le travail de Kuzu et al (50~,' il n'existe pas de différence entre le nombre de
cellules de Reed-Sternberg exprimant des B marqueurs et les cellules de Reed-Sternberg T
positives. Ces auteurs n'ont pas mis en évidence l'expression de l'heterodimere (mb 1 et
B29) spécifique de l'immunoglobuline dans les cas B positifs autres que le type à
prédominance lymphocytaire. Les techniques d'étude de réarrangement de gènes (d'Ig ou
des récepteurs T) ne sont pas concluant et ne permettent pas une connaissance indiscutable
du génotype de la cellules de Reed-Sternberg.
Au total, les résultats d'immunomarquage par les anticorps de phénotype B ou T
sont variables selon le type d'anticorps utilisé, le type de fixation (congélation ou paraffine)
et le type de fixateur (formol, Bouin, B5).
L'antigène de membrane épithéliale a été observé dans les cellules lymphocytaires
(lymphome T, plasmocytes, lymphome anaplasique à grandes cellules et cellules de Reed-
Sternberg du type à prédominance lymphocytaire de la maladie de Hodgkin. Chittal et al,
Hall et al, Delsol et al, cités par De Mascarel (21).
Notre étude note 1 cas EMA positif pour le type lymphome Hodgkinien (H 1), 7 cas
positifs de type H2 et 1 cas pour le type H5.
De façon générale, les cellules de Reed-Sternberg sont EMA - ; il n'y a pas de type
histologique particulièrement positif pour l'EMA dans notre population.
2-3 - Marqueurs du virus EBV
Le virus d'Epstein Barr est un herpès virus humain qui infecte 90 % de la population
adulte dans le monde (Miller et al cités par Munray (61)). Bien que l'infection soit en
général cliniquement muette,
elle est responsable de la mononucléose infectieuse et
fortement impliquée dans la
pathogénie du
lymphome de Burkitt et du
carcinome
nasopharyngien.
Récemment un ensemble d'arguments (40, 62) plaident en faveur de l'implication
du virus EBV dans la pathogénie de la maladie de Hodgkin.

---

50
. Des antécédents de MNI constituent un risque élevé de survenue de la maladie de
Hodgkin, et une élévation du titre des anticorps anti EBV précède de plusieurs années le
développement de la maladie de Hodgkin (Muel 1er et al, cités par Murray 61).
Plusieurs auteurs rapportent une détection du DNA du virus EBV dans la maladie de
Hodgkin par les techniques de Southern Blot (2, 9, 10) PCR (Polymerase Chain reaction)
(14) in situ (2, 9, 10, 24, 49, 60, 65).
Dans le travail de Wu et al (cités par Murray (61)1, utilisant des sondes répétitives
de l'extrémité terminale du virus EBV, le génome EBV apparaît être monoclonal à l'origine,
suggérant qu'une prolifération monociorJaI~ avait lieu après i.nfection par EBV.
Plus
récemment
Pallesen
et
al
(65)
démontrent
par
des
techniques
immunohistochimiques la présence d'une protéine membranaire latente (LMP 1) codée par le
DNA du virus EBV dans 48 % de cas de maladie de Hodgkin. CeHe étude était réalisée
avec du matériel congelé. De nombreuses études actuelles (7, 8,
15, 40, 62, 63)
confirment l'expression de LMP 1 à partir de prélèvements inclus en paraffine.
Nous observons au cours de ceHe étude une fréquence élevée (50 %) de
l'expression de LMP1
dans le type à cellularité mixte contre 26 % pour le type
scléronodulaire, et 5 sur les 13 cas du type Iymphohistiocytaire.
D'autres études (7, 8, 9, 15, 24, 39, 44, 47, 65) notent une fréquence de
cellules de Reed-Sternberg LMP 1+ plus é levée dans le type H3 et surtout chez les sujets
HIV+.
Les taux de positivité pour tous les types confondus par l'anticorps LMP 1 avoisinent
50 % des cas observés par le plus grand nombre d'auteurs (7, 8, 9, 15, 24, 39, 44).
Une telle remarque nous fait suggérer l'intégration de cet anticorps dans le panel
immunohistochimique du diagnostic de la maladie de Hodgkin.
2-4 - De la détermination du panel immunohistochimique
Il
est
nécessaire d'associer
quelques-uns
de
ces
anticorps.
Les
associations
proposées dans la liHérature se composent en général d'un ou de deux anticorps
appartenant aux familles suivantes :
- marqueur de phénotype B : CD20 en général (L26)
- marqueur de phénotype T : CD45RO, CD3, etc
- marqueur d'activation lymphocytaire: CD30, CD15, CD25, HLADR
- marqueur épithélial : EMA
Le triplet phénotypique BerH2, LeuM 1+, EMA- est préconisé par certains auteurs (6,
21, 27).

---

51
2-5 - Marqueurs de prolifération MiB l ou Ki67 en paraffine
L'anticorps Ki67 est le marqueur immunohistochimique le plus utilisé pour I~f,
détermination du profil prolifératif des tumeurs. Il réagit avec une protéine nucléaire non
histone constituée de deux polypetides de 395 KD et 345 KD présents à tous les stades
actifs du cycle; G l, S, G2 et mitose et absent à la phase GO.
L'anticorps MIB l
utilisé sur
matériel
inclus en
paraffine en
routine
reconnaît
l'antigène Ki67 et nécessite un traitement préalable au four à micro-ondes.
Le valeur diagnostique et pronostiqu.e de cet anticorps est largement admise.
La majorité des cellules de Reed~Sternberg expriment'l'antigène Ki67 : 97,5 % des
cas montrent une positivité au MIB 1. Dans 55 % des cas toutes les cellules sont marquées
dans notre série. L'expression de l'antigène Ki67 par les cellules de Reed-Sternberg
démontre qu'elles sont engagées dans le cycle cellulaire et probablement bloquées en
phase S du cycle (2). Cette hypothèse expliquerait la bonne réponse de la maladie de
Hodgkin aux traitements chimiothérapiques et radiothérapiques. Le Ki67 n'est pas un
facteur pronostique. Nous ne trouvons pas d'augmentation de risque entre le groupe de
patients possédant un index mitotique faible et ceux d'index plus fort.
2-6 - Marqueurs de l'oncoprotéine P53
Le gène P53, localisé sur le chromosome 17p, code pour une phosphoprotéine
nucléaire de V2 vie très brève. Il a été isolé à l'origine à partir des cellules transfectées par
un virus simien (SV40). Ce gène est reconnu avoir un rôle fondamental dans le contrôle de
la division cellulaire et les études de tranfection montrent une implication de la P53 mutée
dans l'immorfalisation cellulaire, en coopération avec des oncogènes encore inconnus pour
induire la transformation tumorale. Des études ont montré que la P53 sauvage a un rôle
suppresseur tumoral qui régule le cycle cellulaire. Des gènes suppresseurs tumoraux sont
nécessaires pour le contrôle de la division normale des cellules et leur absence, leur
neutralisation ou la perte de leur fonction par mutation conduit à une transformation
tumorale. Les mutations ont lieu dans quatre régions du gène et constituent l'altération
génétique la plus commune dans la carcinogénèse humaine, elles transforment le gène P53
en un oncogène dominant (29, 43). Les gènes mutés codent pour une protéine stable de
V2 vie plus longue qui s'accumule dans les cellules et qui est capable d'inactiver la protéine
sauvage.
L'immunohistochimie est une méthode sensible pour la détection de cette protéine
stockée. Ceci a conduit à considérer comme synonyme immunomarquage P53 et mutation
P53. Des études récentes ont démontré la présence de protéine P53 dans les cellules de
Reed-Sternberg à l'aide de technique d'immunohistochimie conventionnelle.

---

52
. Doussis et al (29), observent 16 cas de P53+ sur les 46 cas de Hodgkin étudiés
soit 34,7 % de leur série. Doglioni et al, cités par Doussis (29) rapportent des chiffres
surprenants de 74 % à l'aide de matériel inclus en paraffine (3 1 cas) et du matériel
congelé (7 cas). Cela confirme la nature néoplasique des cellules de Reed-Sternberg
malgré leur faible nombre (1 %) par rapport aux cellules qui l'entourent. Par contre, un fort
pourcentage de cellules de Sternberg exprimant l'oncoprotéine P53 n'est pas synonyme de
malignité élevée traduite en terme de mauvais pronostic comme nous l'observons dans cette
étude.
3 - DES FACTEURS PRONOSTIQUES
Les traitements réalisés pour un grand nombre de ces patients, s'inscrivent dans le
cadre de protocoles multicentriques : Hodgkin 81
(voir annexe). Il ne s'agit ni d'une
population homogène ni d'une étude randomisée. Nous n'apprécions que de façon
descriptive les résultats thérapeutiques.
Le recul dans notre étude est de 1 1 ans pour les patients diagostiqués en fin 1982
et de 20 ans pour les anciens (1973).
Le taux de survie globale à 5 ans observé (74 %) est comparable avec la plupart
des observations, 43 % pour Zietman et al (84).
Les
paramètres
pronostiques le plus souvent admis sont
\\' âge,
le
sexe,
les
symptômes, l'extension de la maladie donnée par le stade anatomo-c1inique selon ANN
ARBOR, et les types histologiques (19, 59, 72, 79). Certains critères ont perdu leur valeur
pronostique depuis le développement de protocoles thérapeutiques adaptés (19).
Notre propos n'est pas thérapeutique, le calcul du taux de survie en fonction des
principaux paramètres évolutifs nous a permis de vérifier la valeur pronostique de l'âge. A
l'instar de certains auteurs (19, 31, 59, 72, 79, 84) l'âge élevé est correlé avec un
faible taux de survie. L'explication de cette observation se trouverait plutôt dans la
meilleure tolérance au traitement des patients jeunes que dans une aggressivité particulière
(31, 79, 84).
Il est bien connu que le sexe est un facteur pronostique dans la maladie de
Hodgkin, les hommes ont généralement une évolution moins favorable que les femmes (1 9,
72). quand on considère les autres facteurs, le sexe devient un facteur d'importance
négligeable (72).
Nous observons à l'instar de D'Amore (1 9) que le stade anatomo clinique (selon
ANN AR BOR) et la présence ou non de symptômes sont aussi des facteurs pronostiques
importants. En effet, le taux de survie à 5 ans est de 80 % en l'absence de symptômes
contre 61,5 % pour les cas symptÔmatiques. Le taux de survie à 10 ans passe de 68 %
à 46 % pour les patients présentant des symptômes lors de la découverte. Pour Specht et

---

1
53
1
al (72), la masse tumorale est de loin le plus important facteur pronostic de la maladie de
1
Hodgkin. Ils proposent un méthode d'estimation quantitative combinant localisation et taille
tumorale par site anatomique.
La classification histopathologique de Lukes-Rye a perdu beaucoup de signification
1
pronostique depuis quelques années avec le développement et l'intensification des moyens
thérapeutiques
(72).
Les autres critères pronostiques
(stade anatomo-c1inique,
signes
1
généraux) tendent à la reléguer en second plan.
Cependant les types cellularité mixte et scléronodulaire ont un pronostic comparable
1
et neHement moins bon que le typ~. I.>;mphohistiocytaire, dans ceHe étude. La sous-
classification du type scléronodulaire par le British National Lymphoma Group en deux
grades selon la cellularité du nodule, est l'objet de controverses. Masih et al (56 ne
trouvent pas de différence statistique significative pour les deux groupes si le traitement
optimal.
Pour d'Amore et al (19) aucun paramètre histologique (atypies cellulaires,
éosinophilie, mitoses, sclérose, nécrose) de la maladie de Hodgkin sclérosante n'a une
valeur pronostique.

---

54

---

1
55
1
1
1
La maladie de Hodgkin est une affection complexe qui connaît en tant qu'entité
nosologique au fil du temps, un certain effritement. La reprise des dossiers d'archives
1
s'accompagne
d'une
révision
diagnostique
de
cas
reconnus
antérieurement
comme
d'authentiques cas
de maladie de Hodgkin. Le sous-type Iymphohistiocytaire de la
classification de Lukes-Rye tend à être considéré comme un lymphome non Hodgkinien. Le
1
diagnostic histologique est rendu difficile' par les associdtions de cette maladie avec
d'autres entités (Iymhomes non Hodgkiniensj affections non tumorales (Caste/man) et par la
description du lymphome B riche en cellules T. La plupart des publications actuelles ont
tendance à classer le type avec déplétion lymphocytaire ou type 4 de Lukes-Rye dans les
lymphomes non Hodgkiniens. Aussi l'immunohistochimie est d'un grand intérêt pour réduire
en pratique les problèmes relatifs au diagnostic histologique de cette pathologie.
Au nombre des anticorps reconnus comme ayant une
valeur diagnostique
antigènes
d'activation
cellulaires
(CD30,
CD15,
CD25,
HlA-DR,
etc),
antigènes de
phénotype T ou B lymphocytaire (CD45RO, CD3, CD20, CD22, etc) et l'antigène de
membrane épithéliale (EMA), il convient d'ajouter les marqueurs du virus EBV. Ces
anticorps en plus de leur valeur étiologique doivent être considérés comme un argument
diagnostique important.
L'étude univariée de certains facteurs pronostiques confirme leur valeur. C'est le cas
de l'âge, des symptômes du stade anatomoclinique selon ANN AR BOR et de certains types
histologiques (type Iymphohistiocytairej.
Par contre le paramètre sexe longtemps considéré comme critère pronostique ne
l'est pas dans ce travail. Les marqueurs tumoraux (oncoprotéine P53 et marqueur de
prolifération) confirment la malignité de la cellule de Reed-Sternberg, sans toutefois montrer
une corrélation avec la survie des patients.

---

56

---

57
- ANNEXE 1 -
CLASSIFICATION ANATOMO-CLINIQUE D/ANN ARBOR
Stade 1
un groupe ganglionnaire atteint
Stade Il
deux ou plusieurs groupes ganglionnaires d'un seul côté du diaphragme
Stade III
atteintes ganglionnaires sus et sous-diaphragmatiques
Stade IV
atteinte viscérale, quelque soit le nombre de groupes ganglionnaires envahis
A
absence de signe clinique d'évolutivité
B
présence d'un au moins des signes cliniques d'évo/utivité suivants:
-
fièvre persistante supérieure à 38°C sans cause infectieuse
-
sueurs nocturnes, obligeant à changer le linge
-
amaigrissement supérieur ou égal à 10 % du poids du corps dans les 6
mois précédant le diagnostic
Signes biologiques d/évolutivité
a
un ou aucun des signes biologiques suivants
b
au moins 2 signes biologiques parmi:
-
vitesse de sédimentation supérieure ou égale à 40 mm à la première
heure
-
fibrinogène supérieur à 5 g/L
-
gammaglobulines supérieures à 20 g/L
-
alpha 2 globulines supérieures à 10 g/L
-
leucocytose supérieure à 20.109/L avec polynucléose supérieure à
8.10 9/L
-
albuminémie inférieure à 35 g/L
-
hyposidérémie

---

58
- ANNEXE 2 -
MALADIE DE HODGKIN: PROTOCOLE CLASSIQUE
ABVD
Protocole classique:
Adriamycine
25 mg/m2
Jours 1 et 14
Bléomycine
la mg/m2
Jours 1 et 14
Velbé
6 mg/m2
Jours 1 et 14
DTIC
150 mg/m 2
Jours 1 à 5
Protocole ABVD dans l'essai phase Il maladie de Hodgkin stades IIIB IVA et IVB :
Adriamycine
25 mg/m 2
Jours 1 et 15
Bléomycine
6 mg/m 2
Jours 1 et 15
Velbé
6 mg/m2
Jours 1 et 15
DTIC
250 mg/m2
Jours 1 et 15
Reprise au Jour 29
Modification des doses en fonction de l'hémogramme:
G.B. > 4 000
3 000-3 999
2 000-2 999
1 500 - 1 999
< 1 500
Plaq. ~-130 000
l 00 000- 129 000
50 000-99 000
50 000-99 000
< 50 %
ADM
100 %
50 %
25 %
a
a
BLM
100 %
100 %
100 %
100 %
a
VLB
100 %
50 %
25 %
25 %
a
DTIC
100 %
100 %
50 %
25 %
a
Protocole ABVD dans l'essai H6 :
Adriamycine
25 mg/m 2
Jours 1 et 15
Bléomycine
la mg/m 2
Jours 1 et 15
Velbé
6 mg/m2
Jours 1 et 15
DTIC
250 mg/m2
Jours 1 et 15
Reprise au Jour 29
Modification des doses en fonction de l'hémogramme:
G.B. > 4 000
3 999-3 000
2 999-2 000
1 999 - 1 500
< 1 500
Plaq. ~130 000
129 000- 100 000
100 000-80 000
79 000-50 000
< 50 000
ADM
100 %
50 %
25 %
a
a
BLM
100 %
100 %
100 %
100 %
a
VLB
100 %
50 %
25 %
0%
a
DTIC
100 %
100 %
50 %
25 %
a

---

59
- ANNEXE 3 -
MALADIE DE HODGKIN : PROTOCOLE CLASSIQUE
MOP P
Protocole classique:
Ch lorméthine
(Caryolysine)
6 mg/m2
Jours 1 et 8 (max. 15 mg)
I.V.
Vincristine
(Oncovin)
1,4 mg/m 2
Jours 1 et 8 (max. 2 mg)
I.V.
Procarbazine
(Natu\\an)
100 mg/m2
Jours 1 à 14 (max. 200 mg)p.os
Prednisone
(Cortancyl)
25 mg/m2
Jours l 'à 14 (max. 60 mg) p.os
Intervalle de 14 jours. Reprise au Jour 29, après NFS.
Adaptation des doses en fonction de l'hémogramme dans l'essai phase Il pilote:
G.B. > 4 000
3 999-3 000
2 999-2 000
< 2 000
Plaq. ~-1 00 000
100 000
100 000-50 000
< 50 000
Caryolysine
100 %
50 %
25 %
0
Oncovin
100 %
100 %
100 %
0
Natulan
100 %
50 %
25 %
0
Cortancyl
100 %
100 %
100 %
100 %
Adaptation des doses en fonction de l'hémogramme dans l'essai H6 :
G.B. > 4 000
3 999-3 000
2 999-2 000
1 000 - 1 999
< 1000
Plaq. ~-100 000
100 000
l 00 000·50 000
l 00 000-50 000
< 50 000
Coryolysine
100 %
50 %
25 %
0
0
Oncovin
100 %
100 %
100 %
0
0
Notulon
100 %
50 %
25 %
0
0
Cortoneyl
100 %
100 %
100 %
0
0

---

60

---

61
l -
ALGARA P., MAR11NEZ P., SANCHEZ L. et al.
lymphocyte predominance Hodgkin's disease (nodular paragranuloma). A bd 2
negative germinal centre Iymphoma.
Histopathology, 1991, 19 : 69-75.
l bi5 - AGNARSON B.A. et KADIN E.
The immunophenotype of RS cell.
Cancer, 1989, 63 : 2083-2087.
2 -
ANAGNOSTOPOULOS L., HERBST H., NIEDOBITEK G. et al.
Demonstration of monoclonal EBV genomes in Hodgkin' s disease and Ki- 1 positive
anaplastie large cell Iymphoma by combined Soutliern Blot and in situ hybridization.
Blood, 1989,74: 810-816.
.
' .
3 -
ANASTASI J., BITTER M.A., VARDIMAN J. W.
The histopathologic diagnosis and subclassification of Hodgkin's disease.
Hemato!. Onco!., 1989, 3 : 187-204.
4 -
ANASTASI J., VARIAKOJIS D.
Heterogeneity in Hodgkin's disease. No simple answer for a complex disorder.
Human Pathol., 1988, 19 : 1251-1254.
5 -
ARBER D.A., WEISS L.M.
CD 15. A review.
Apl. Immunohisto., 1993, 1 : 17-30.
6 -
ARMSTRONG A.A., GALlAGHER A., KRAJEWSKI A.S., et al.
The expression of the EBV latent membrane proteine (LMP1) is independent of CD23
and bcl-2 in Reed Sternberg cells in Hodgkin.
Histopathology, 1992, 21 : 72-73.
7 -
AUDOUIN J., DElSOl G.
Maladie de Hodgkin.
Rev. PraL, 1993, 43 ; 14 : 1847- 1850.
8 -
AUDOUIN J., DIEBOLD J., PAllESEN G.
Frequent expression of Epstein-Barr virus latent membrane protein- 1 in tumour cells of
Hodgkin's disease in HIV-Positive patients.
J. Pathol., 1992, 167,381-384.
9·
AUDOUIN J., PREVOT S., BROULAND J.P., et al.
Apport des techniques d'immunohistochimie et d'hybridation in situ dans les affections
dues ou associées au virus d'Epstein-Barr.
Arch. AnaL Cytol. Pathol., 1992, 40 ; 2-3 ; 95-104.
10 - BHAGAT S.K.M., MEDEIROS L.J., WEISS L.M., et al.
Bcl2 expression in Hodgkin' s disease. Correlation with the t (14, 18) translocation
and Epstein-Barr virus.
Am. J. Clin. Pathol., 1993,99: 604-608.
l l - BARTEK J., BARTKOVA J., LUKAS J., et al.
Immunohistochemical analrsis of the P53 oncoprotein on paraffin sections using a
series of novel monoclona antibodies.
J. Pathol., 1993, 169 : 27-34.

---

62
12 - BASTION Y., TIGAUD J.D., COIFFIER B.
.Traitement des rechutes et des échecs dans les formes disséminées de la maladie de
Hodgkin.
Presse Méd., 1991, 20 : 1733-1736.
13 • BRICE P., GISSELBRECHT C., FERME C., et al.
Treatment of relapsed and refractory Hodgkin's disease with high dose chemotherapy
and autologous bone marrow transpl?ntation.
Nouv. Rev. Fr. Hematol., 1991,33 .267·272.
14 - BROCKSMITH B., ANGEL C.A., PRINGLE J.H., et al.
Epstein-Barr viral DNA in Hodgkin' s disease : amplification and detection using the
polymerase chain reaction.
J. Pathol., 1991, 165 : 1 1- 15.. .'
15 - BROUSSET P., ROCHAIX P., CHITTAL S., et al.
High incidence of EBV detection in Hodgkin' s disease and absence of detection in
anaplastie large cell Iymphoma in children.
Histopathology, 1993, 23 : 189- 191.
16 - BURNS B.F., COLBY T.V., DORFMAN R.F.
Differentiai diagnostic features of nodular L & H Hodgkin disease, including
progressive transformation of g~rminal centers.
Am. J. Surg. Pathol., 1984, 8 . 253-261.
17 - CARBONE A., GLOGHINI A., VOLPE R.
immunohistochemistry of Hodgkin and non-Hodgkin Iymphomas with emphasis on the
diagnostic significonce of the BNH9 antibody. Reactivity with anaplastie large cell
(CD30 positive) Iymphomas.
Cancer, 1992, 11 : 2691-2698.
18 • CATTORETll G., BECKERT M.H.G., KEY G., et al.
Monoclonal antibodies against recombinant parts of the Ki 67 antigen (MIB 1 and
MIB3) detect proliferating cells in microwave processed. Formalin-fixed paraffin
sections.
J. Pathol., 1992, 168 : 357-363.
19 • D'AMORE E.S.G., LEE C.K.K., AEPPLI D.M., et al.
Lack of prognostic value of histopathologic parameters in Hodgkin' s disease, nodu/ar
sclerosis type. A study of 123 patients with limited stage diseose who had
undergone laparotomy and were treat~d with radiation therapy.
Arch. Pathol. Lab. Med., 1992, 1 16 . 856-861 .
20 - DAVENPORT R.D., O'DONNELL L., SCHNITZER B., et al.
Non Hodgkin's Iymphoma of the brain aMer Hodgkin's disease. An
Immunohistochemical study.
Cancer, 1991, 67 : 440-443.
21 - DE MASCAREL 1., TROJANI M., EGHBALI H., et al.
Pronostic value of phenotyfing by Ber~2, Leu Ml, EMA in Hodgkin disease.
Arch. Pathol. Lab. Med.,
990, 114 . 953-955.
22 - DELSOL G.
Utilisation du four à micro-ondes pour l'immunohistochimie sur coupes en paraffine.
Carrefour de Pathologie 1993, 43-45.

---

63
23 - DELsOL G. BROUssET P. et al.
-Progrès ~ans la compréh.ension de la maladie de Hodgkin.
Pathol. BIOl., 1993,41 . 88-89.
24 - DELsOL G. BROUssET P., CHITTAL S., et al.
Correlation of the expression of Epstein-Barr virus latent membrane protein and in situ
hybridization with biotinylated Bam Hl -W probes in Hodgkin's disease.
Am. J. Pathol., 140 : 247-253.
25 - DELsOL G.
Maladie de Hodgkin. U~e ~ntité en voie de démembrement.
Ann. Pathol., 1989, 9 , 2 . 81-83.
26 - DIEBOLD J., TEMMIM L.
.
Aspects historathologiques de la màla?ie ?e Hodgkin:
Arch. Anat. (ytoi. Pathol., 1978, 26 , 6 . 307-310.
27 - DIEBOLD J., AUDOUIN J.
Maladie de Hodgkin. U~e ~u plusieurs pathologies?
Ann. Pathol., 1989, 9 , 2 . 84-91.
28 - DREXLER G.H., JONES D.B., DIEHL V., et al.
ls Hodgkin cell aT-or B-Iymphocyte ? Recent evidence from geno and
immun0F.henotypic analysis ?nd in vitro cell lines.
Hemato.Oncol., 1989, 7 . 95-113.
29 - DOUssis I.A., PEZZELLA F., LANE D.P., et al.
An immunohistochemical study of P53 and BcJ2 protein expression in Hodgkin's
disease.
Am. J. Clin. Pathal., 1993, 99 : 663-667.
30 - EGELER R.M., NEGLIA J.P., PUCCETTI D.M., et al.
Association of Langherans cell histiocytosis with malignant neoplasm.
Cancer, 1993 : 865-873.
31 - ENBLAD G., sUNDsTROM C., GLiMELIUs B.
Immunohistochemical characteristics of Hodgkin and Reed-Sternberg cell in relation to
age and cJinical outcome.
Histopathology, 1993, 22 : 535-541.
32 - FALK S., MULLER H., sTUTTE H.J.
The spleen in Hodgkin disease. An immunohistochemical study of lymphocytes
subpopulations and macrophages.
Histopathology, 1988, 13 : 139- 148.
33 - FERRY J.A., ZUKERBERG L.R., HARRIS N.L.
Florid progressive transformation of germinal centers.
Am. J. Surg. Pathol., 1992, 16 ; 3 : 252-258.
34 - GATTRINGER G., GREIL R., RADAsZKIEWICZ L, et al.
ln situ quantification of T cell subsets NK-4Ki cells and macrophages in Hodgkin's
disease : quantity and quality of infiftration density depends on histopathological
subtypes.
Blut, 1986, 53 : 49-58.

---

64
35 • HSU S., LIN J., XIE S., et al.
'Abundant expression of transforming growth factor (31 and (32 by Hodgkin' s Reed-
Sternberg cells and by reactive T lymphocytes in Hodgkin disease.
.
Human Pathol., 1993, 24 : 249-255.
36 • HSU S., YANG K., JAFFE E.S.
Phenotypic expression of Hd~kin'sand Reed-Sternberg cells in Hodgkin's disease.
Am. J. Pathol., 1985, 118 . 209-217.
37 • HANSMANN M.L, STEIN H., DALLENBACH F., et al.
Diffuse lymphocyte-predominant Hodgkin's disease (diffuse paragranulomal. A
variant of the B-cell nodular ~pe.
Am. J. Pathol., 1991, 138 . 29-36.
38 - HELL K., LORENZEN J., HANSMANN M.L, et al.
Expression of the proliferating cell nuclear antigen in the different types of Hodgkin' s
disease.
Hematol. Pathol., 1993, 99 : 598-603.
39 - HUMMEL M., ANAGNOSTOPOULOS L, DALLENBACH F., et al.
EBV infections patterns in Hodgkin's .disease and normal Iymphoid tissue: expression
and cellular Iocalization of EBV gene products.
Br. J. Haematol., 1992, 82 : 689-694.
40 - ISAACSON P.G., SCHMID c., PAN L, et al.
Epstein-Barr virus latent membrane protein expression by Hodgkin and Reed-
Sternberg-like cells in acute infections mononucleosis.
J. Pathol., 1992, 167 : 267-271.
41 - INOUE L, YAMANE L, PARK K., et al.
Evaluation of proliferating cells in acute leukemia with antibodies to proliferating cell
nuclear antigen and Ki-67 monoclon~1 antibodies.
Arch. Path. Lob. Med., 1993, 1 17 . 969-972.
42 - JAFFE E.S., ZARATE-OSORNO A., MEDEIROS LJ.
The interrelationship of Hodgkin's disease and non-Hodgkin's Iymphomas. Lesions
learned from composite and sequential molignancies.
Semin. Diag. Pathol., 1992, 9 ; 4 : 297·303.
43 - JEANTEUR P., BLANCHARD J.M.
Compte-rendu du 6ème atelier sur le gène et la protéine P53 (Tibérias, ISRAEL - 1-5
novembre 1992)
Med. Sei., 1993 : 79-81 .
44 - JIWA N.M., KANAVAROS P., DE BRUIN P.c., et al.
Presence of Epstein-Barr virus Harbouring small and intermediate-sized cells in
Hodgkin' s disease. Is there relationship with Reed-Sternberg cells ?
J. Pathol., 1993, 170 : 129-136.
45 - JONES D.B.
The histogenesis of the Reed-Sternberg cell and its mononuclear counter parts.
J. Pathol., 1987, 151: 191-195.
46 - KALIDI L, PELLERAIN N., MASSET M., et al.
Production of a monoclonal antibody (2B441 reactive on a shared epitope of
dendritic reticulum cells, smooth muscle cells of vessels and Reed.Sternberg cells.
Nouv. Rev. Fr. Hématol., 1991, 33 : 533-539.

---

65
47 • KANAVAROS P., JIWA M., VAN DER VALK P., et al.
'Expression of Epstein-Barr virus latent gene products and related cellular activation
and adhesion molecules in Hodgkin's disease and non-Hodgkin's Iymphomas. Arising
in patients without overtl~e-e~isting immunodeficiency.
Hum. Pathol., 1993, 2
,7. 725-729.
48 - KAMEL O.W., GELB A.B., SHIBUYA R.B., et al.
Leu 7 (Cd57) reactivity distinguishes nodu/ar lymphocyte predominance Hodgkin's
disease from nodular sclerosing Hodgkin' s disease, T cell-Rich B Iymphomas and
follicular Iymphoma.
Am. J. Pathol., 1993, 142 ; 2.
48bi. -
KELLY S.A., HARKIN P.J.R., JACK A.S.
Pathological variables determining the prognosis of non-Hodgkin's lymphomas.
Histopathology, 1992, 20 ; 229-236.
49 - KHAN G., NORTON A.J., SLAVIN G.
Epstein-Barr virus in Reed-Sternberg-like cells in non-Hodgkin's Iymphomas.
J. Pathol., 1993, 169 : 9- 14.
50 - KUZU L, DELSOL G., JONES M., et al.
Expression of the Ig-associated heterodimer (mb- 1 and B29) in Hodgkin disease.
Histopathology, 1993,22; 141-144.
51 - LAURITZEN A.f., PLUZEK K.J., KRISTENSEN L.E., et al.
Detection of immunoglobulin light chain mRNA in nodular sclerosing Hodgkin disease
by in situ hybridization with biotinylated oligonucleotide probes compared with
immunohistochemical staining with poly and monoclonal antibodies.
Histopathology, 1992, 21 : 353-358.
52 - LORENZEN J., HANSMANN M.L., PEZZELLA f., et al.
Expression of the bcl2 oncogene product and chromosomal translocation + (1418) in
Hodgkin' disease.
Human Pathol., 1992 , 23 : 1205- 1209.
53 - lU Q., POUlSOM R., WONG L., et al.
Bcl2 expression in adult, and embryonic non-haemopoietic tissues.
J. Pathol., 1993, 169 , 431-437.
54 - MACKLIS R.M., MAUCH P.M., BURAKOff S.J., et al.
Lymphoid irradiation results in long-term increases in natural killer cells in patients
treated for Hodgkin's disease.
Cancer, 1992, 69 ; 778-783.
55 - MACON W.R., WILLIAMS M.E., GREER J.P., et al.
T-cell rich B cell Iymphoma. A c1i~ical. pathologic study of 19 cases.
Am. J. Surg. Patnal., 1992, 16 , 4 . 351-363.
56 - MASIH A.S., WEISENBURGER 0.0., VOSE J.M., et al.
Histologic grade does not prediet prognosis in optimally treated. Advanced stage
nodular sclerosing Hodgkin disease.
Cancer, 1992, 69.
57 - MAUCH P.M., KALiSH L.A., KADIN M., et al.
Patterns of presentation of Hodgkin disease. Implications for etiology and
pathogenesis.
Cancer, 1993, 71 ; 2062-2070.

---

66
58 - MIETTINEN M.
·CD30 distribution. Immunohistochemical study on formaldehyde fixedn paraffin-
embedded Hodgkin's and non-Hodgki~'s Iymphomas.
Arch. Pathol. Lab. Med., 1992, 1 16 . 1 197- 1201.
59 - MIR R., ANDERSON J., STRAUCHEN J., et al.
Hodgkin disease in patients 60 years of age or older.
Cancer, 1993,71: 1857-1866.
60 - MOMOSE H., JAFFE E.S., SHIN S.S., et al.
Chronic Iymphocytic leukemia small Iymphocytic Iymphoma with Reed-Sternberg-like
cells and possible transformation ~o H.odgkin disease.
Am. J. Surg. Pathol., 1992, 16 , 9 . 859-867.
61 - MURRAY P.G., YOUNG loS., ROVIE M., et al.
Immunohistochemical demonstration of the Epstein-Barr virus encoded latent
membrane protein in pa.raffin sections of Hodgkin's disease.
J. Pathol., 1992, 166 . 1·5.
62 - NANCY l.H.
lhe .relati.onship between Hodgk!n's disease and non-Hodgkin's Iymphoma.
Semm. Dlag. Pathol., 1992, 9 . 304-310.
63 - NIEDOBITEK G., ROWLANDS D.C. YOUNG loS., et al.
C?ver~xpr~ssion of P53 in Hodgkin's disease : lack of correlation with Epstein-Barr
vIrus mledion.
J. Pathol., 1993, 169 : 207-212.
64 - NORTON A.J., ISAACSON P.G.
Monoclonal antibody L26 : an antibody that is reactive with normal and neoplastic B
lymphocytes in routine by fi~ed and para~in was embedded tissues.
J. Clin. Pathol., 1987, 40 . 1405-1412.
65 - PAllESEN G., HAMllTON-DUTOIT S.J., ROWE M., et al.
Expression of Epstein-Barr virus latent gene products in tumours cells of Hodgkin's
disease.
Lancet, 1991,337: 320-322.
66 - POPPEMA S., KAISERLING E., lENNERT K.
Hodgkin's disease with Iymphocytic predominance, nodular type (nodular
paragranuloma) and progressively transformed germinal centers. A cytohistological
study.
Histopathology, 1979,3: 295-308.
67 - REID A.H., CUNNINGHAM R.E., FRIZZERA G., et al.
BcI-2 rearrangement in Hodgkin's disease. Results of polymerase chain reaction, flow
cytometry, and sequencing of formalin fixed para~in-embedded tissue.
Am. J. Pathol., 1993, 142 : 395-402.
68 - ROHDE G., HANSEN H., HAFNER M., et al.
Cellular localization and processing of the two molecular forms of the Hodgkin-
associated Ki 1 (CD30) antigen.
Am. J. Pathol., 1992, 140 ; 2 : 473-482.
69 - SHIMIZU K./ HARA K., KUNII A.
Non-Hod~kin's Iymphoma foll0v.:ing Hodgkin's disease.
Am. J. Clin. Patnol., 1982, 86 . 370-374.

---

67
70 • SCHMID c., SWEENEY E., ISAACSON G.
'Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) expression in Hodgkin's disease.
J. Pathol., 1992, 168 : 1-6.
71 - SCHMID c., PAN L, DISS T., et al.
Expression of B cell antigens .by Hodgkin an RS cells.
Am. J. Pathol., 1991, 139.701-707.
72 - SPECHT L., PEDERSEN-BJERGAARD J.
Hodgkin's disease.
Eur. J. Haematol., 1989, 42 : 7- 14.
73 - SUNDEEN J. T., COSSMAN J., JAFFE E.S.
Lymphocyte predominant Hodgkin's .disease nodular subtype with coexistent" large
cell Iymphoma". Histologicol pro~res~ion or composite malignancy ?
Am. J. Surg. Pathol., 1988, 12 , 8 . 599-606.
74 - THANGAVElU M., LEBEAU M.M.
Chromosomal abn~rmalities in H~dg~in' s disease.
Hematol. Oncol. Clin., 1989, 3 , 2 . 221-236.
75 - THEILLET Ch.
Mutations P53 et tumeurs solides humaines.
Pathol. Biol., 1993,41: 22.
76 - TRAVIS L.B., GONZALEZ L., HAN KEY B., et al.
Hodgkin' s disease following non Hodgkin' s Iymphoma.
Cancer, 1992, 69 : 2337-2342.
77 - TRUDEl M.A., KRIKORIAN J.G., NEIMAN R.S.
Lymphocyte predominance Hodgkin disease. A c1inico pathologie reassessment.
Cancer, 1987, 59 : 99- 106.
78 - TSANG W.Y.W., CHAN J.K.C.
KP 1 (CD68) staining of granular cell neoplasm : is KP 1 a marker for lysosomes
rather than the histiocytic lineage ?
Histopathology, 1992, 21 : 84-86.
79 - TULlGREN O., GRIMFORS G., HOLM G., et al.
Lymphocyte abnormalities predicting a poor prognosis in Hodgkin' s disease.
Cancer, 1991, 68 : 768-775.
80 - WIJSMAN J.H., VAN DIERENDONCK J., KEIJZER R., et al.
Immunoreactivity of proliferating cell nuclear antigen compared with
bromodeoxyuridine inco.rporation in normal and neoplastic rat-tissue.
J. Pathol., 1992, 168 .75-83.
81 - WILI.lAMS G.T. (revised by A. J. D'ARDENNE)
Lymph node biopsy interpretation (Hodgkin's disease).
187-215.
82 . WlODARSKA 1., DElABIE J., DE WOLF-PEETERS C., et al.
T cell Iymphoma develo~ping in Hodgkin's disease : evidence of two clones.
J. Pathol., 1993, 170 . 239-248.

---

68
83 - ZARATE-OSORNO A., MEDEIROS L.J., LONGO D.L, et al.
Non-Hodgkin's Iymphomas arising in patients. Successfuly treated for Hodgkin's
disease. A c1inical, histologic, an~ im~unophenotypic stuây of 14 cases.
Am. J. Surg. Pathol., 1992, 16 , 9 . 885-895.
84 - ZIETMAN A.L., lINGGOOD R.M., BROOKES A.R., et al.
Radiation therapy in the management of early stage Hodgkin's disease. Presenting in
later life.
Cancer, 1991, 68 : 1869- 1873.
85 -ZUKERBERG LR., COLLINS A.B., FERRY J.A., et al.
Coexpression of CD15 and CD20 by Reed-Sternberg cells in Hodgkin's disease.
Am. J. Pathol., 1991, 139 : 475-483::

---

69
SOMMAIRE
Pages
1NTR0 DUCTION --------------------------------------------------------------------------------------2
~UT ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Lt
MATERIEL ET METHODES ----------------------------------------------------------------------- 6
1 - lMTERIE L ----------- --------------.- --.- ~ ----------- ---- ------"\\- ------------------- ---- ---- ------- --- 7
1-1 - Sélection des cas
1-2 - Etude histochimique
1-3 - Etude clinique
2 - METHODES- ---- ---- ------ -------- --- --- --------------- ------- -------. ------ -- -------- ---- --- ---- -- 9
2-1 - Technique immunohistochimique
2-2 - Témoins négatifs
2-3 - Compléments techniques
2-3- l - Pré-traitement des lames porte-objet
2-3-2 - Trypsinisation
2-3-3 . Traitement au four à micro-ondes
2-Lt - C~ractéristiques des anticorps appliqués
2-5 - Evaluation de l'immunomarquage
2-6 - Etude statistique
RESULTATS----------------------------------------~-----------------------.----------------------------- 16
1 - CARACTERISTIQUES DES PATIENTS -------------------.----------------------------------- 17
. âge
. sexe
2 - ASPECTS CLINIQUES ------------------------------------------------------------------------- 18
2- 1 - Symptômes
2-2 - Localisation anatomique tumorale
3 - ASPECTS EVOLUTIFS- ------- ----- --- ---- -- ------------- ---- ------- --- ---- -- --------- -- --- ---- - 20

---

70
-4 - ASPECTS HISTOPATHOLOGIQUES-------------------------------------------------------- 21
5 - DONNEES IMMUNOHISTOCHIMIQUES-------------------------------------------------- 21
5- 1 - Marquage par les antigènes d'activation lymphocytaire
5-2 - Expression des antigènes associés aux lymphocytes T ou B
5-3 - Expression des antigènes associés au virus EBV
5 -4 - Expression à /'antigène de prolifération cellulaire (MIB 1)
5-5 - Expression de l'oncoprotéine P53
6 - RECLASSEMENT DES CAS ------------------------------------------------------------------- 26
7 - ASPECTS PRONOSTIQUES ------------------------------------------------------------------ 28
7-1 - Survie globale
7-2 - Survie en fonction de l'âge
7-3 - Survie en fonction du sexe
7-4 - Survie en fonction du stade anatomo-clinique selon ANN ARBOR
7-5 - Survie en fonction des signes généraux
7-6 - Survie selon le type histologique
7-7 - Survie en fonction de l'immunomarquage P53
7 -8 - Survie en fonction de l'immunomarquage MIB l
[)I~<::LJ~~I<=>~ ------------------------------------------------------------------------------------------ 37
1 - ASPECTS HISTOPATHOLOGIQUES -------------------------------------------------------- 38
1- 1 - Type à prédominance lymphocytaire nodulaire H1N
1-2 - Type à prédominance lymphocytaire diffus H1D
1-3 - Type scléronodulaire H2
1-4 - Type à cellularité mixte H3
1-5 - Type avec déplétion lymphocytaire H4
1-5- l - Sous-type réticulaire de Lukes ou Hodgkin sarcome de Jackson
l -5·2 - Sous-type déplétion lymphocytaire par fibrose diffuse

---

71
·2 - IMMUNOHISTOCHIMIE----------------------------------------------------------------------- 46
2- l - Utilisation des anticorps à visée diagnostique
2-2 . Marqueurs de phénotype T ou B
2-3 - Marqueurs du virus EBV
2 -4 - Panel immunohistochimique
2-5 - Marqueur MIB l
2-6 - Marqueur de l'oncoprotéine P53
.
".'
\\
3 . FACTEURS PRONOSTIQUES ---------------------------------------------------------------- 52
CONCLUS la N --------------------------------------------------------------------------------------- 54
AN NEXES -----------------------------------------------------------------------------------------------56
RE FE RE NeES BI BL10GRAPH IQ UES----------------------------------------- ---.---------- 60

---

1
1
SAKANDE BOBLEWENDE
1
Etude histopathologique, immunohistochimique et pronostique de la maladie de Hodgkin
(suivi rétrospectif de 82 cas).
.
1
1
DIS
REIMS 1994
iD
RESUME
1
Il
Le
diagnostic
histologique
de
la
maladie
de
Hodgkin
n'est
pas
toujours
facile.
L'immunohistochimie est d'un recours important, malgré l'absence actuelle d'anticorps
spécifiques de la cellule proliférante (cellule de Reed.Sternberg). Ce travail souligne l'intérêt
1
d'associer
les
anticorps
du
virus. EBY
au
panel
i~munohistochimique actuellement
Il
disponible. Le recul de notre étude est dei 11 ans pour les patients diagnostiqués en 1982
et de 20 ans pour les plus onciens (1973). Ce qui nous permet d'analyser les facteurs
1
pronostiques
et
de
rechercher
l'existence
de
nouveaux
facteurs
notamment
.11
immunohistochimiques (P53, K167). Le taux de survie globale à 5 ans est de 74 %
indépendament du type histologique. L'âge élevé est correlé avec un faible taux de survie.
1
Le sexe est un facteur d'importonce négligeable par rapport aux autres critères. Le stade
anatomo-c1inique selon ANN ARBOR conserve son intérêt pronostique. Le taux de survie à
Il
5 ans est 80 % en l'absence de symptômes contre 61,5 '% pour les cas symptômatiques
A
1
confirmant l'intérêt prédictif des manifestations cliniques au moment du diagnostic de la
.~. Il
maladie de Hodgkin. Même si la c1assitication de Lukes-Rye peut avoir perdu de sa
sig.nification pronostique.,
nous observons une différence du taux de survie entre les
dittérents types et sous-types. Le type prédominance lymphocytaire conservant le meilleur
1
pronostic 100 % à 5 ans. Les types cellularité mixte et sclérosante nodulaire ont un
Il
pronostic
comparable.
Enfin,
il
n'existe
pas
de
correlation
entre
expression
de
l'on~oprotéine P53 et l'anticorps Ki67 par les cellules de Reed-Sternberg et le taux ~e
1
survie.
Il
J.
MOTS-ClES
Il
- MALADIE DE HODGKIN
1
II~
- IMMUNOHISTOCHIMIE
1 .
- FACTEURS PRONOSTIQUES
II·
- SURVIE
1
- ONCOPROTEINE P53
~I"I-
- ANTICORPS MIB 1
Il',
"1 .
II~
1
\\
1,1,
Il!
Il'j
Gi

---