UNIVERSITE DE CAEN
-CONSEIL --AFRICAI-N .ET-MALGACHEl
POUR L'ENSf:IGNEMENT suritmwn :
C. A. M. E. S. -
OUAGAD~UGOU
A,.riVé,e ..:._ 2:.3'_ OCT..... zao.n
..... -.:
1iEnreglstre sous n° 51:0.2'3--8'2' i
.
....._'.~~""·:,,,•.,·-_lf~"'.'" -,...--, ..,..... __ ..
.
Présentée à l'UFR de Sciences
pour obtenir le grade de
par
Aboubacary SENE
REACTION DES TRIALKYLPHOSPillTES AVEC LE TInOPHOSGENE ET LES
PHOSPHONODITInOFORMIA1ES: FORMATION D'YLURES STABILISES ET DE
METINLENEDIPHOSPHONA1ES SUBSTITUES.
Soutenue le 11 Mai 1992
JURY:
M.
N. COllIGNON
Professeur à l'INSA de Rouen
M
Y.LEROUX
Professeur à Université de Paris xrn
M.
S. MASSON
Directeur de Recherche au CNRS ISMRA de Caen
M.
M. V AZEUX
Maître de Conférences à l'Université de Caen
M
D. Vll..LEMIN
Professeur à l'ISMRA de Caen

---

A mes parents
A tous ceux qui me sont chers

---

Ce travaiC a été effectué dens le La6oratoire tfe Chimie tfes Composés
rrliioorganÜJues (CW{.9L 480) tfe fISM1lfl·Université. tU Caen.
Je remercie Monsieur.9L. tIY{UILLI'E~ Professeur 'Emérite, de m'avoir accepté
dans son fa6oratoire et pour {es conseils qu'i{m'a tfonnés au cours tU ce travaiL
Je remercie Monsieur 9tl: COLLI(j9{O~ Professeur à f 19{5.9L tfe 1{puen,
Monsieur ~ L'E1{.OUX, Professeur à {'Université de Paris XIII, Monsieur tJJ.
'VILL'EMI~ Professeur à fIS~ tfe Caen et Monsieur M. 'V.9LZ'E'llX, Maître de
conférences à Université tU Caen, qui ont accepté de juger ce travaiL
Mes remerciements s'adressent tout particulièrement à Monsieur Serge
ooisscoc tJJirecteur tU recfiercfie au CJ{t](,S, qui a tlirigé mes traoaux, pourses précieux;
conseils et le soutien constant qu'ilm'a apporté tout au long des années tU préparation
de cette tlièse.
Je remercie Matlame M. CR...OUTE d'auoir 6ien ooulu. tfactyCograpfiier ce
mémoire ainsi que Matlame 9tf. L'EM.9l!1U'E pourson entière tfisponi6ilité.
Je tiens également à remercier fensem6le du. personnel des tfifférents services
techniques: Matlame C. MYl'BIL.9LIS, Monsieur ~ tJJ.9Lr;[, Monsieur P. TSCU1{.'E,
Monsieur J. M'E1lJlY et Monsieur S. .9LI'ELLO qui ont contri6ué à Ca réalisation tU cette
tlièse.
Je ne saurais ou6Cier mes camarades tU fa6oratoire pour leur sympatliie.

---

1
INTRODUCTION
6
CHAPITRE 1
REACTION DES TRIALKYLPHOSPHITES AVEC
15
LE THIOPHOSGENE
I.
Synthèse des ylures la-c et des phosphorothioates 2a-c
15
II.
Structure des composés la-c et 2
17
III.
Mécanisme de la réaction
23
IV.
Protonation - désalkylation thermique des ylures de
26
phosphonium
V.
Essai de préparation des phosphorothioates 2a-c à partir du
29
mercaptométhy1phosphonate.
V 1.
Essai de préparation du thiocarbonyl diphosphonate
30
1) Synthèse du N-Phényliminométhyl diphosphonate
2) Sulfbydrolyse du N-Phényliminométhyl diphosphonate
CHAPITRE II
REACTION DES TRIALKYLPHOSPHITES AVEC LES
32
PHOSPHONODITHIOFORMIATES: FORMATION D'YLURES
STABILISES ET DE METHYLENE DIPHOSPHONATES
SUBSTITUES.
I.
Préparation des phosphonodithioformiates
32
,.

---

2
II.
Synthèse des ylures de phosphonium
33
III.
Réaction du triphénylphosphite avec le
37
phosphonodithiofonniate de méthyle
IV.
Etude de la réactivité des ylures de phosphonium
39
Addition de réactifs électrophiles
1) Action des hydracides
2) Action d'halogénures
a) Addition d'iodure de méthyle, d'éthyle et de bromure de
benzyle sur l'ylure de phosphonium 17
b) Addition d'iodure de méthyle sur l'ylure de phosphonium 18
c) Addition d'iodure de méthyle sur l'ylure de phosphonium 23
d) Addition d'iodure de méthyle sur l'ylure de phosphonium 26
e) Addition de bromure de crotyle, d'allyle et de propargyle sur
l'ylure 17
f) Addition d'iodure de crotyle et de benzyle sur l'ylure 19
g) Réactions croisées des ylures de S-allyle et de S-crotyle
V.
Réactivité des ylures de sulfonium
49
1) Action d'un hydracide
2) Action des acides carboxylique et dithiocarboxylique
3) Action des thiols
VI.
Réactions thermiques des ylures de phosphonium et
51
de sulfonium
1) Stabilité thermique des ylures de phosphonium
52
a) Stabilité thermique de l'ylure 17

---

3
b) Stabilité thermique de l'ylure 26
c) Stabilité thermique de l'ylure 22
2) Stabilité thermique des ylures de sulfonium
56
a) Stabilité thermique de l'yIure 39
b) Stabilité thermique de l'ylure 41
c) Stabilité themnique de l'ylure 40
VII.
Formation et alkylation des anions dérivés des méthylène
59
diphosphonates
1) Alkylation des anions des méthylthio méthylène
60
diphosphonates de tétraéthyle et de tétraisopropyle par les iodures
de méthyle et d'éthyle
2) Alkylation de l'anion du méthylthio méthylène diphosphonate de
61
tétraéthyle par le bromure de crotyle
3) Alkylation de l'anion du crotylthio méthylène diphosphonate de
62
tétraéthyle par l'iodure de méthyle
VIII. Oxydation des alkylthio méthylène diphosphonates
63
IX.
Préparation des sels de cyclohexylammonium
64
ANNEXE: tests d'activité biologique de quelques dérivés
65
de l'acide méthylène diphosphonique
1. Tests d'inhibition de l'ARN transcriptase
65
du virus de l'influenza AIX 49

---

4
II. Tests anti-HN sur culture cellulaire et
67
d'inhibition de la transcriptase inverse in vitro
III.Tests d'activité sur le virus de l' hépatite A
68
(VHA) in vitro
CONCLUSION
70
J?AIRTHlB
lBXJ?lB1RJMlBNTAlLlB
CHAPITRE 1
I.
Préparation des phosphorothioates de O,O-dialkyle et de
76
S-((dialkoxyphosphinyl) (trialkoxyphosphoranylidène)
méthyle] la-c
II.
Préparation des phosphorothioates, de O,O-dialkyle et
77
de S-(bis (dialkoxyphosphinyl) - méthyle] 2a-c
III.
Préparation du phosphorothioate de O,O-diméthyle et de
79
S-(triméthoxyphosphoranylidène) (phénylthio) méthyle] 3
IV
Préparation du phosphorothioate de O,Odiméthyle et de
80
S-(diméthoxyphosphinyl) (phénylthio ) méthyle] 4
V.
Préparation du mercaptométhylène phosphonate de diéthyle Sa
80
VI
Préparation du phosphorothioate de phosphonométhyle Sb
81
VII.
Préparation du N-phénylaminométhyl diphosphonate
81
de tétraéthyle 8
1) Préparation de la N-phényldichlorométhanimine
2) Réaction de la N-phényldichlorométhanimine avec le triéthylphosphite
VIII. Sulfhydrolyse du N-phénylaminométhyl diphosphonate
82

---

5
CHAPITRE II
1.
Synthèse des dialkylphosphonométhane dithioates 8-16
84
II.
Synthèse des trialkoxyphosphoranylidène méthylthio méthylène 88
phosphonates 17-27
III.
Synthèse du formiate de méthylthio phosphono méthyle 28
92
IV.
Synthèse du méthylthio diéthylphosphonométhyl
94
phosphorothioate de diphényle 29
V.
Synthèse des alkylthio méthylène diphosphonates 30 - 38
94
VI.
Synthèse des ylures de sulfonium 39-44
99
VII.
Synthèse des méthylène diphosphonates 44-46
102
VIII. Préparation du (l-benzylthio-2-méthyl)
104
prop-3-ènylidène diphosphonate 47
IX.
Préparation du méthylène diphosphonate de tétraéthyle 51
104
X.
Préparation des méthylthio alkylidène diphosphonates
105
de tétraéthyle et de tétraisopropyle 52 et 53
XI.
Synthèse des alkylsulfonométhylène diphosphonates
106
de tétraéthyle 54,55
XII.
Préparation des acides méthylène diphosphoniques 56-60
107
XIII. Synthèse des méthylène diphosphonates
108
de cyclohexylammonium 61-65.
BIBLIOGRAPHIE
111
PUBLICATIONS
115
COMMUNICATIONS ORALES & POSTERS
115

---

6
INTRODUCTION
Les phosphonates sont bien connus pour leurs applications synthétiques (réaction
d'oléfination de Wittig-Horner-Wadsworth-Emmons) (1-3) et pour leurs applications
biologiques (antiviraux, traitement des maladies osseuses, antibiotiques, herbicides) (4-8) liées
le plus souvent à l'isostérie phosphonate - phosphate. En particulier, les composés appelés
analogues du pyrophosphate tels que les acides phosphonoformique (APF ou Foscarnet),
phosphonoacétique (APA), méthylène diphosphonique (AMDP) et carbonyl diphosphonique
(ACDP) (9) sont très connus pour leurs propriétés antivirales et leurs propriétés complexantes
vis-à-vis des cations métalliques (Zn++, Ca++, Mg++).
o X 0
o
0
Il
1
Il
Il
Il
(HO)2P-C-P(OH)2
(HO)2P - C-P(OH)2
1
\\1
y
o
APA
AMDP
ACDP
L'introduction d'atomes de soufre (10,11) dans de tels composés est susceptible
d'accroître le pouvoir complexant, notamment vis-à-vis du Zinc présent au site actif de certaines
enzymes virales et donc d'augmenter leur action inhibitrice.
Dans un but à la fois de recherche fondamentale (celle de nouveaux intermédiaires de
synthèse phosphorosulfurés) et appliquée (recherche de nouveaux inhibiteurs d'enzymes virales
et en particulier du VIH), le laboratoire s'est intéressé au cours de ces dernières années à la
synthèse et à la réactivité d'analogues thiosubstitués du pyrophosphate.
Cet axe de recherche nous a conduit à examiner les réactions des trialkylphosphites
avec les dérivés thiocarbonylés.

---

7
Ce travail de thèse est consacré à l'étude de la réactivté du thiophosgène et des
phosphonodithiofonniates avec les trialkylphosphites.
Les travaux concernant l'addition des trialkylphosphites sur les composés
thiocarbonylés sont relativement limités et nous les rappelons ci-dessous. Parmi ces réactions,
seules celles dites de Corey-Winter (12) et le couplage des 1,3-dithiole-2-thiones en
tétrathiafulvalènes, précurseurs de conducteurs organiques (13), ont été largement utilisées en
synthèse.
Corey et collaborateurs ont étudié la réaction des trialkylphosphites avec les
thionocarbonates et les trithiocarbonates cycliques. Une réaction d'élimination conduisant à un
alcène (réaction de Corey-Winter) ou la réaction de couplage est observée (12, 14).
élimination
couplage
x=O. S
A partir de la 1,3-dithiacyclohexane-2-thione, un ylure de phosphonium est obtenu
quantitativement. Il se méthyle thermiquement avec formation d'un phosphonate et réagit avec
les aldéhydes pour conduire à des dithioacétals de cétène (15).
CS>=S 2(MeOhP•
()=p[OMelo + (MeO):FS
S
, / ~
csX:e RCH=\\SJ + (MeObPO
Il
S
P(OMeh
S

---

8
Une étude détaillée concernant la réaction de la benzo-l,2-dithiole-2-thione avec les
trialkylphosphites semble indiquer comme première étape de la réaction de couplage observée,
la formation d'un Intermédiaire dipolaire-l,3 noté A, résultant d'une addition thiophile (16).
.. ~5X5/P(ORb
~5X5
-
5
5
'0
On peut aussi envisager la formation initiale d'un tel intermédiaire A dans les réactions
des trithiocarbonates qui conduisent à un ylure de phosphonium ou à un alcène (dans ce dernier
cas la formation d'un intermédiaire carbène est proposée) (12, 14, 17).
[=>-S-;(ORIJ
-~~~~1 \\..
,
..
,
,
.. ,
'~S
-5>=-
(ROlaP
- P(ORla ....1 - - - ~
~ Il
): + (ROlsJ>5
+cs.
- 5
l'~S
, ..
,
,
..
,
.
ylure
carbène

---

9
La réaction de 1'hexafluorothioacétone et du triméthylphosphite conduit à un ylure de
phosphonium (18). Une addition thiophile suivie de la formation d'un carbène piégé par le
triméthylphosphite est proposée pour cette réaction.
A partir de cet ylure, une méthylation, une bromation-désalkylation et une protonation-
désalkylation sont respectivement observées par chauffage, par action du brome et par action de
l'acide chlorhydrique. Des phosphonates substitués sont ainsi obtenus (schéma ci-après).
Bro
F3~"P(OMeh + MeBr
F3
HO
F3C'\\l 11
F~ P(OMeh + MeCl
A partir d'une autre thiocétone non ènethiolisable, la thiobenzophénone, l'addition des
trialkylphosphites est complexe et conduit à un mélange (19). Outre le triéthylthiophosphate TIl,
les principaux produits formés sont le thiophosphate 1 et le phosphonate IV. La réaction ayant
lieu à 100°C, la formation du thiophosphate 1 semble indiquer une réaction de protonation-
désalkylation thermique d'un intermédiaire dipolaire-Lê résultant d'une addition thiophile. Le
mécanisme de ce transfert d'hydrogène qui a lieu lorsque le groupe R est un groupement
méthyle ou éthyle et qui peut impliquer la formation d'un carbène n'est pas élucidé. La
possibilité d'un mécanisme radicalaire a été évoquée (19). Ce même type de protonation-
désalkylation sera décrit et discuté dans ce mémoire.
(RO) P
W
ft
P~C=S
3
P~CHS-P(ORh
ft'
+ P~C= CP~+(RO):J>S + Ph~H-p(OR)2
1
II
III
IV

---

10
La cyclohexanethione, thiocétone ènethiolisable, donne lieu à des additions carbophiles.
La bétaïne ainsiobtenueconduit selon la naturedu trialkylphosphite utiliséà une alkylation ou à
une protonation sur l'atome de soufre(20-21).
0Il
S
HülORl,
0 (RObP~
+
1
II
R=Me
70%
0%
=Et
20%
30%
=IPr
0%
81%
=Crotyle
65%
0%
Un mécanisme concertéest proposé pour ces migrations.
+
ü(OR_h__-t

---

11
Dans la même étude, l'isomérisation de la tétraméthylcyclobutanedithione-l,3 par le
triméthylphosphite en dithiolactone est interprétée par une addition carbophile (20).
S
~ (MeObP.,
Il
S
Concernant les dithioesters deux réactions seulement ont été étudiées. En présence de
triméthylphosphite, qui joue le rôle de base, le dithioacétate d'alkyle donne lieu à des
condensations de type Claisen (22).
+
+ HP(ORb
+
H~
y
HP(ORh
~ /CH2
SR
----l~~
,.,.C
-P(ORb
RSJ"
1
SH
S
Le ~-mercapto dithioester obtenu, après ènethiolisation et élimination de sulfure
d'hydrogène conduit aux deux isomères Z et E d'un dithioester éthylénique alkylthio substitué
en ~.

---

12
RS
H
+
HC~S
3
SR
z
E
L'addition des trialkylphosphites sur le 2-bromo-2-méthyl dithiopropanoate d'alkyle
conduit à un dithioacétal de cétène S-phosphonylé. L'élimination du brome avec la formation de
l'ènethiolate du 2-méthyl propanedithioate constitue la première étape du mécanisme proposé
(23).
o
Il
S-P(ORh
(ROhP
>==<SR
+
+
(RO):J1>-Br
La réaction des trialkylphosphites avec les chlorodithioformiates et les
chlorothioformiates aromatiques signalés dans deux brevets (24 a, b) conduit à des ylures de
phosphonium. Avec les chlorothioformiates de O-aryle cette réaction s'accompagne d'un
réarrangement (migration sur le soufre du groupe phényle).

---

13
2 (ROl:J1'
ArS-C-Cl
Il
-RCI
S
OH
2(ROl3P
-RCI
0-,S-C-~(ORh
Il
-
P(ORl 3
X
A notre connaissance aucune réaction des trialkylphosphites sur les dithioesters non
ènethiolisables n'a été effectuée.
L'ensemble de ces travaux de la littérature montre que l'ènethiolisation et les additions
thiophile ou carbophile peuvent avoir lieu par action d'un trialkylphosphite sur une fonction
thiocarbonylée. La régiosélectivité de l'addition et le devenir de l'intermédiaire initialement
formé (formation de carbène ou d'ylure, réaction de couplage, réarrangements) dépendent de la
nature des substituants du groupement thiocarbonyle.
Dans la première partie de ce mémoire nous décrivons l'action des trialkylphosphites sur
le thiophosgène et la réactivité des ylures de phosphonium obtenus à la place du thiocarbonyl
diphosphonate attendu.
Nous avons aussi tenté de préparer ce dernier par sulfhydrolyse de l'imine
correspondante.
La seconde partie, plus importante, est consacrée à l'étude de la réactivité des
trialkylphosphites vis-à-vis des phosphonodithiofonniates (dithioesters non ènethiolisables dont
le thiocarbonyle est activé par le groupe phosphono). La formation d'ylures de phosphonium
est aussi observée.
Le réarrangement thermique de ces ylures et leur réactivité vis-à-vis des hydracides et
des agents alkylants sont ensuite étudiés. Ces réactions conduisent à des diphosphonates
diversement substitués ou à des ylures de sulfonium. Nous avons examiné aussi:

---

14
- le comportement thermique de ces ylures de sulfonium stabilisés par deux
groupements phosphonates et leur réactivité vis-à -vis de quelques acides et thiols.
- la déprotonation-alkylation et oxydation de ces alkythiométhylène diphosphonates.
- la conversion des diphosphonates en sels de diacides correspondants en vue de tests
biologiques.
En annexe nous présentons les résultats des tests d'activité antivirale réalisés sur
quelques diphosphonates préparés au cours de ce travail .

---

15
l?lRlEMŒlR CIHLAJPli'flRlE
REACTION DES TRIALKYLPHOSPHITES AVEC LE
THIOPHOSGENE.
Dans le cadre d'une collaboration avec l'équipe du Professeur HUTCHINSON de
l'Université de Warwick (G B) et en vue de la réalisation de tests d'activité antivirale, nous
avions envisagé de préparer l'acide thiocarbonyl diphosphonique. Son analogue oxygéné, sous
fonne acide, est un antiviral ayant présenté une activité anti-IDV (25).
Le thiocarbonyl diphosphonate d'éthyle est mentionné dans un brevet de 1966 (sans
détails expérimentaux ni caractérisation) comme produit résultant de l'action du
diéthylphosphite sur le thiophosgène et présentant des propriétés insecticides (26).
L'application de ce procédé ne nous a pas permis d'accéder au produit thiocarbonylé annoncé.
Nous avons alors entrepris une étude plus approfondie de cette réaction.
f?
f?
(EtOhP-C-P(OEth
Il
s
1 - Synthèse des ylures la-c et des diphosphonates 2a-c
L'addition des triméthyl-, triéthyl-, et triisopropyl- phosphites à une solution de
thiophosgène dans le THF ou l'hexane est effectuée à -78°C. On laisse la température remonter
progressivement à 20°C avant d'éliminer le solvant en évitant toute trace d'humidité. Nous
avons obtenu, dans chaque cas, un liquide visqueux constitué principalement et respectivement
des ylures de phosphonium la, lb et lc. (Schéma 1)
Nous n'avons jamais isolé ces ylures totalement purs. En effet on observe en RMN 31p,
la formation des diphosphonates 2a, 2b et 2c même si on utilise du trialkylphosphite et du
thiophosgène fraîchement distillés. Avec du thiophosgène partiellement hydrolysé, on obtient
directement les diphosphonates 2a, 2b et 2c.

---

16
La présence d'acide chlorhydrique dans le thiophosgène, même distillé, peut donc
expliquer la formation du méthylène diphosphonate phosphorothio substitué 2 et aussi celle du
dialkylphosphite qui peut être détecté par RMN 31p. On observe également un signal
correspondant à une formation de faible quantité de trialkylphosphate (Tableau 1).
Les diphosphonates 2a-c sont les seuls produits obtenus après traitement des ylures
la-c par l'acide chlorhydrique gazeux. (Schéma 1).
nIF ou Hexane
(- 2RCI)
o
o
H
0
Il
_
+
Il
1
Il
(ROhPA;-C-Pa(ORb
HCI (g) •
(RO)~A-C-PB(ORh
1
0
CH:zC12(O°C)
1
0
S,"
S'II
PdORh
(- RCI)
Pc (OR)2
la - c
2a - e
R=Me( a);Et(b );lPr( e)
Schéma 1
TableauI
Proportions molaires des produits de la réaction des trialkylphosphites avec le
thiophosgène (%) déterminé en RMN 31p.
(R°hP
1
2
(ROhP(O)H
(R0)3PQ
a: R=Me
63
23
2
12
b: R=Et
84
7
5
4
c: R= iPr
65
27
4
4

---

17
Le rapport thiophosgène sur trialkylphosphite n'a pas beaucoup d'effet sur le cours de la
réaction. Nous avons utilisé au départ deux équivalents de trialkylphosphite pour un équivalent
de thiophosgène dans le but de préparer le thiocarbonyl diphosphonate. Avec des rapports
thiophosgène sur trialkylphosphite différents (1/3 et 1/5), nous avons obtenu les mêmes
produits dans des proportions très voisines.
Les diphosphonates 2a-e sont également accessibles par traitement thermique (100-
110°C pendant 16h) des ylures Ia-c respectivement.
II • Structures des composés 1 et 2
Les structures ylure et diphosphonate ont été attribuées respectivement aux composés 1
et 2 d'après leur spectre de masse et leur étude en spectroscopie de RMN 31p, 13C et 1H. Ces
données caractéristiques sont rassemblées dans les tableaux n et Ill,
En RMN 31p, on observe pour les composés la, lb et le un système ABX avec un
large couplage JAB (2JpAPB = 120 à 130 Hz) et un petit couplage JAX - JBX (3JpAPc - 3JPBPc =
3,5 à 6Hz). Pour ces trois composés, le signal centré respectivement à (8) 55,05 (R =Me) ; (8)
49,69 (R =Et) ; (8) 46,69 (R =iPr) est attribué à l'atome de phosphore PB. Ce déplacement
chimique est conforme à celui attendu d'un ylure de trialkoxyphosphonium. Dans le cas de
l'ylure (MeOhP=CR(CChMe) avec R =-C(H)(OMe)(C02Me), un déplacement chimique de 52
ppm a été observé (27).
R = Me( a) : EtCb) ; iPr (C)
1
Le signal de l'atome de phosphore Pc est un doublet de doublet peu différent d'un
triplet centré respectivement pour la, lb et le à 30,68 (R =Me); 28,70 (R =Et) et 27,03 (R =
iPr). Ceci est en accord avec la structure phosphorothioate proposée (28, 29). Le signal centré à
28,15 (R =Me) ; 27,63 (R =Et) ; 25,90 (R =iPr) est attribué à l'atome de phosphore PA du
groupe phosphonate.

---

18
Avec les diphosphonates 2a, 2b et 2c on observe un doublet centré à 19,07 (R =Me) ;
16,74 (R= Et) ; 15,57 (R= iPr) pour les atomes de phosphore PA et PB et un triplet centré à (S)
27,73 (R= Me) ; 24,26 (R= Et) ; 22,49 (R= iPr), attribuable à l'atome de phosphore PC. Les
constantes de couplage 3JpAPc et 3JPBPc sont voisines de 12 Hz.
R = Me( a) : Et( b) ; iPr (e )
2
En RMN l3C, on observe pour les ylures la, lb et le, à (S) 9,60 (R= Me) ; 11,60 (R
= Et) ; 13,27 (R= iPr) un triplet de doublet (peu différent d'un triplet et de faible intensité) avec
un large couplage IJcpA - IJCPB =220 Hz (R= Me) ; 222 (R= Et) ; 223 Hz (R= iPr) et un très
faible couplage 2JCPc = 4 Hz pour R = Me, Et et iPr. Ce signal est attribué à l'atome de carbone
de 1'ylure, chargé négativement. Ce déplacement chimique vers les champs forts et la valeur
élevée de la constante de couplage 1Jcp sont bien en accord avec une forte localisation de la
charge négative sur un carbone trigonal plan d'un ylure (30-34).
En RMN 1H le proton fixé sur le carbone lié aux deux groupements diphosphonates 2a,
2b et 2e apparaît sous forme d'un quadruplet centré à 4,25 (R =Me) ; 3,94 (R= Me) et 3,90 (R
= iPr) au lieu du doublet de triplet attendu d'un grand couplage 2JHP et d'un couplage 3JHP
plus faible. La présence de ce quadruplet implique une valeur quasi identique pour ces
constantes de couplage (2JHPA =2JHPB - 3JHPc =22 Hz).

---

Tableau II
Caractéristiques spectroscoptques des ylures la, lb, le et 3·
RMN3 1p (C6D6)
13
(
RMN
C C6D6+CCI4)
Masse
5 (ppm)
J(Hz)
5(ppm)
J(Hz)
M+'
2
3
3
l)PA(dd) l)Po(dd)
l) Pe(dd)
J PAPO
J PAPe
J PoPe
s C-(dl)
l J C -
::
·
PA
l J C p
2
·
J C p
B
c
la
28.15
55.05
30.68
123.8
5.05
3.5
9.60
220
4
386
lb
27.63
49.69
28.70
120.0
5.6
5.3
11.60
222
4
484
le
25.90
46.69
27.03
130.0
6.0
6.0
13.70
223
4
582
3
-
48.30(dJ 30.80(dJ
-
-
3.3
10.27(dd-dJ
268
2.5
-
• cf page 26
......
'Cl

---

Tableau III
Caractéristiques spectroscoptques des bls-phosphonates 2a, 2b, 2c et 4·
RMN3 1p(CDCI3)
RMN 13C(CDCI;J
RMN 1H(CDCI3)
Masse
ô(ppm)
J(Hz)
ô(ppm)
J(Hz)
ôlppm)
J(Hz)
M+·
:1
:1
3
8P
3
:1
A= 8P
8 Pe(t}
J PAP
8 C(td}
1
1
:1J C P
8H (q)
B(d}
e = J PaPe
J CPA= JCPa
•
JHPA= JHPa= JHPe
2a
19.07
27,73
12
35.30
139
4.3
4.25
22
371
2b
16.74
24.26
12
36.63
139
4.4
3,94
22
456
2c
15.57
22.49
12
39.04
140
4,0
3.90
22
540
4
20.BO(dJ
22.49(dl
lB
4B.20(ddJ
155
4.3
4.80 (t)
16
-
• cf page 26
N
o

---

21
La valeur élevée de la constante de couplage 31HP a été confirmée par RMN 3tp non
découplé et par double résonance. En effet, quand on irradie les protons des groupes méthynes
des substituants isopropyles dans le composé 2e, le multiplet du phosphore Pc se simplifie
sous forme d'un doublet de triplet, attribuable aux couplages 31pAPc = 31PBPc = 12 Hz et 31HPc
= 20 Hz (Tableau 1). Ce dernier est légèrement plus faible que celui observé dans le spectre de
RMN in (22 Hz). Ceci est dû vraisemblablement à un faible effet d"'Off resonnance". Des
constantes de couplage 31 de Il à 14,5 Hz ont été relevées pour des analogues azotés de 2e
(35).
De même à partir de l'homologue méthylé 2a, par irradiation du proton du groupe
méthyne situé entre les deux phosphores, on observe une simplification du signal Pc qui
permetde déterminerune valeur du couplage 31HPde 21 Hz. Cette mesure a été effectuée dans
le laboratoire du Professeur HUTCHINSON (Université de Warwick) à l'aide d'un Brûker
WH400.

---

22
Détermination par double résonnance des couplages 2J 1iP
et :JJ'iP en Irradiant les protons des groupe~ méthynes des
groupements Isopropyles
avant irradiation
A :I ,=20H.z,
J HPC
f'\\
1 y~lf(
..~.
'v'Î
rt<4
·\\,....i~l~.,~,.,:f.I,:tJrJ......"·/~I"'I.,l..•.;,tlr'~~·
•
1
après irradiation
Fig'lTe 1
•

---

23
III • Mécanisme de la réaction.
Les ylures de phosphonium la - c obtenus résultent de l'addition de trois équivalents de
trialkylphosphite sur le thiophosgène. Afin de préciser le mécanisme de cette réaction et de
détecter éventuellement la formation d'un thiocarbonyl diphosphonate intermédiaire, nous
avons suivi en RMN 31p son évolution en fonction de la température.(cf figure 2 page 24).
La réaction commence lentement à -80°C pour le triéthyl- et le triisopropyl- phosphite et
à -60°C pour le triméthylphosphite. Au cours de l'avancement de la réaction, le pic du
trialkylphosphite diminue en intensité et dans tous les cas, il apparaît un doublet [centré à 46,26
ppm (R =Me); 42,50 (R =Et) ou 37,69 (R =iPr)], attribuable aux deux phosphores PA et PB
des deux groupements trialkoxyphosphonium couplés avec un phosphore d'un groupement
phosphorothioate PC. Ce dernier apparaît sous forme d'un triplet centré à 27,75 (R = Me) ;
24,38 (R =Et) ou 27,67 (R = iPr). Ces déplacements chimiques sont comparables à ceux
observés respectivement pour PB et Pc dans les spectres des ylures de phosphonium la-co Les
intensités relatives du doublet et du triplet sont 2/1. Les déplacements chimiques et les
multiplicités de ces signaux suggèrent donc pour cet intermédiaire stable jusqu'à -40°C la
structure III (représentée formellement avec localisation des charges). Outre ces deux signaux
et celui du trialkylphosphite on observe l'apparition de deux singulets à 1,7 et à 10,6
d'intensités relativement faibles et qui varient peu avec l'évolution de la température. Nous
n'avons pas identifié ces deux produits.
A -40°C et lorsqu'un excès de thiophosgène est utilisé, tout le trialkylphosphite disparaît
et le principal produit est l'intermédiaire Ill. A partir de -40°C, lorsque R =méthyle et éthyle,
les signaux de l'intermédiaire III diminuent en intensité avec apparition de ceux des ylures
la-b. On observe également la formation de diphosphonates 2a et 2b en faible proportion.
Avec R =iPr l'intermédiaire m est plus stable et les signaux correspondants dans le spectre ne
disparaissent qu'à température ambiante (Figure 2).

---

24
Réaction du triméthylphosphite avec le thiophosgène
suivie en RMN 31p
T=-60°C:
ô= 45.35 (d, 3JPAPC= 3JPnrc = 5. PA el Pn)
Ô= 27.79 (l, 3JpAI'n=3Jl'CJ'n= 5.50. Pc
Pc
ô =55. Il (dd. 2JPAPn = 123.80, 3Jr nrc = S,50, Pn)
ô = 27,56 (l, 3JpAPC = 3JPllPC = 12, Pd
~
3
3
u = 30,68 (t. JrcPA= JpCPB=5. Pc
ô = 18,88 (d, 3JpAI'B=3Jrcru = 5.50. PAct PB
~
2
3
u = 28.20 (d. JpAPB=123.80, ]PuPc = 5. PA)
_L
Figure2

---

25
La formation de l'intennédiaire III résulterait d'une première désalkylation d'un
intermédiaire hypothétique II au fur et à mesure de sa formation (Schéma 2). En effet, dans le
cas de la réaction du triéthylphosphite avec le thiophosgène, on observe dès -60°C en RMN l3C
les signaux des deux car1x>nes du chlorure d'éthyle. Cette désalkylation de type Arbuzov (36)
vient de l'attaque de l'ion chlorure sur l'alkoxy du groupement trialkoxyphosphonium en a de
l'atome de soufre. La présence en a du phosphore d'un atome plus électronégatif que le
carbone facilite cette désalkylation qui peut alors avoir lieu à très basse température. En effet,
lors de la réaction entre un phosphonothionoester et le chlore ou le chlorure de sulfuryle, qui a
été suivie à basse température en RMN 31p par Michalsld et colla1x>rateurs (37), le sel de
phosphonium intermédiaire [(ROhP+SCI, CI-] perd RCI dès -30°C pour donner le chlorure
d'oxophosphoranesulfenyle (ROhP(O)SCl.
Par élévation de température, accompagnée d'une deuxième désalkylation,
l'intermédiaire In conduit aux ylures de phosphonium correspondants.
CI:zC=S + 2(ROhP
[ROhP- ~- peORh ,2cr]
1
+
-
+
(RO):F
-RCI
+
-
+
.,. (RObP-y-P(ORb, 2cr ----1... (RO):F-C-P(ORh ' cr
,
1 0
P(ORh
s., P(ORh
Il
III
o
-RCI
Il
+
(ROhP-?-P(ORh
1
S,- 0
'"P(ORh
Schéma 2

---

26
Nous avons repris la réaction du triméthylphosphite avec le chlorodithioformiate de
phényle signalée dans l'introduction et décrite dans un brevet (24a). L'ylure de phosphonium 3
(Schéma 3) est isolé et nous l'avons traité par l'acide chlorhydrique pour obtenir le
phosphorothioate 4. Ce dernier est également obtenu par simple chauffage à 100 "C de l'ylure
3.
En RMN 31P, les composés 3 et 4 présentent, respectivement pour PB et PC' des
déplacements chimiques et un couplage 3JPBPc voisins de ceux observés pour les ylures et les
phosphorothioates 1 et 2.
En RMN 13c, on observe pour le composé 3 un doublet dédoublé vers les champs fons
résultant d'un large couplage IJCPB =268 Hz et d'un couplage très faible 2JCPc =2,5 Hz.
De même en RMN IH, on note pour le composé 4 l'équivalence des couplages 2JCPB
et 3JCPc (-16Hz) déjà observée dans le cas de 2a-c (Schéma 3).
-
+
2(MeOhP
[ArS- C-~(OMeh. Cl] - MeCI. ArS-r~(OMeh
ArS-C-CI
..
1
Il
S'" Ç?
S
S,+
'!bC0Me)2
P(OMe)3
3
IV
HCI(g) ou l! ~
- MeCI
Schéma 3
IV
- Protonation
désalkylation
thermique
des
ylures
de
phosphonium la-c et 3.
Les ylures de phosphonium, résultant de l'addition du triméthylphosphite
respectivement sur la 1,3-dithiacyclohexane-2-thione (15), sur l'hexafluorothioacétone (18)
(signalés dans l'introduction) et sur le benzoylphosphonate (32) (Schéma 4), donnent lieu
thermiquement à la transposition d'un substituant méthyle du groupe phosphonium.

---

27
o 0
MeO
Il
Il
1
Il
Ar-c- P(OR)2
.. Ar-rP(ORh
O=P(OMeh
Schéma 4
De même, l'ylure de bis-(phénylsulfonyl)méthylène phosphonium (38) conduit par
chauffage au bis (phénylsulfonyl)propylphosphonate (Schéma S).
o
+
-
Il
(EtO)aP- C(SO:Fh)2
•
(EtOhP-C(SO~hh
1
Et
SchémaS
Compte tenu de ces isomérisations, on pouvait s'attendre à partir des ylures la-c et 3
à une migration sur le carbone d'un alkyle du groupe phosphonium plutôt qu'à une protonation-
désalkylation (Schéma 6) conduisant aux composés 2a-c et 4.
R
0
H
1
Il
0
·X
-
+
à
A-C-P(ORh
1
Il
..
A-r-P(ORb
A-y-P(ORh
1
0
à
s'"
s,R
s,R
P(OR)2
P(OR)2
P(ORh
0Il
2
1
A=(RO)~
3
A=PhS et R=Me
4
Schéma 6
Une première hypothèse envisageable lorsque R est un groupe éthyle ou isopropyle est
une protonation interne avec élimination d'alcène. (Schéma 7; V). Cette élimination d'alcène
n'a pas été observée et la protonation-désalkylation est aussi rapide à partir de la et 3 où Rest
un groupe méthyle. Une protonation interne avec formation d'un carbène peut être envisagée.
Celle-ci peut avoir lieu directement à partir des ylures de phosphonium (Schéma 7 ; VI) ou
bien, après un transfert d'un groupe alkyle sur l'oxygène du groupement thiophosphate pour
conduire au composé dipolaire-l ,3 Vll. (Schéma 7). La protonation a alors lieu à partir de ce
dernier avec formation de carbène.

---

28
+
(ROl:F~
7 "....0
4-A-ë
' - \\
(R
1
S""
(ROl2P=0
R'CH:
Schéma 7
En accord avec une protonation à partir de VI (Schéma 7), il a été signalé très
récemment que le réarrangement thermique de l'ylure de (triméthoxyphosphoranylidène) 0.-
(méthoxycarbonyl)benzyle conduit à l'o.-(méthoxycarbonyl) phénylphosphonate de diméthyle
(39). (Schéma 8).
..
Schéma 8
Une protonation-désalkylation analogue à celle observée à partir de VII a été envisagée
par OOATA et collaborateurs (19) pour expliquer la formation du diphénylméthylthiophosphate
au cours de l'addition des trialkylphosphites sur la thiobenzophénone (Schéma 9). Ces auteurs
n'ont cependant pas pu mettre le carbène en évidence.
o
(ROlaP
R'CH -
Il
P~C=S
..
-
- • Ph~HSP(ORl2
Schéma 9

---

29
Nos travaux concernant les réarrangements thermiques d'ylures de phosphonium et de
sulfonium, décrits dans la deuxième partie de ce mémoire, montrent qu'un autre mécanisme
possible est une migration d'un groupe alkyle du groupement phosphonium sur l'atome de
soufre pour former un ylure de sulfonium tel que 41 (cf page 42). Cedernier peut donner lieu à
une protonation interne qui, dans le cas d'un substituant éthyle, s'accompagne d'une
élimination d'éthylène (ce qui n'est pas observé dans ce cas présent). Ces travaux montrent
également qu'une protonation directe (cf. VI, schéma 7) par l'intermédiaire d'un ylure de
phosphonium est très lente. Une protonation par l'intermédiaire du composé dipolaire VII
paraît donc ici plus probable.
v . Préparation du phosphorothioate de phosphonométhyle 5.
Dans le but de préparer le monothiophosphate de O,O-diéthyle et de
S-[(tétraéthylbis-phosphono)méthyle] 2b par une autre voie, nous avons synthétisé le
phosphorothioate de phosphonométhyle 5 par action de l'hydrure de sodium sur le
mercaptométhyl phosphonate d'éthyle suivie de l'addition de diéthylchlorophosphate. (Schéma
10)
ft
o
0
1°) HNa(THF)
Il
\\1
J
(EtO)#- CH
° ..
2-SH
(EtO)# - CH2-S-P(OEt)2 + H2 + NaCl
Il
5
2°)(EtOhP-Cl
f10)LDA 0Il
2°HEtO)# -Cl
~ 11 R
(EtOhP-C-P(OEth
S
°
1
Il
'P(OEth
2b
Schéma 10
La déprotonation du phosphorothioate de phosphonométhyle 5 suivie de l'addition
de diéthylchlorophosphate ne nous a pas conduit au composé attendu. Notons que le spectre
RMN tH du phosphorothioate de phosphonométhyle 5 présente un doublet de doublet pour les
protons du groupe méthylène résultant des couplages 2]HPA =14 et 3]HPB = Il

---

30
VI . Essai de préparation du thiocarbonyl diphosphonate par
l'intermédiaire de l'imine correspondante.
La réaction des trialkylphosphites avec le thiophosgène ne conduisant pas au
thiocarbonyl diphosphonate attendu, nous avons envisagé sa préparation par sulfhydrolyse du
N-phényliminométhylène diphosphonate correspondant.
1) Préparation du N-phényliminométhylène diphosphonate 6
Cette imine est préparée selon une méthode décrite (40) par action de triéthylphosphite
sur la N-phényldichlorométhanimine, elle même obtenue par action du chlore sur
I'isothiccyanate (41)- (Schéma Il)
/Cl
Ph-N=C=S
•
Ph-N=C
+ S
"Cl
l
/1
2(EtOhP
f?
f?
Ph-N=C
--.,;,.-.....;.;;..--...I. .
~ (EtOhP -C- P(OEth + 2(EtCl)
"Cl
â(l000C).20mn
Il
N'Ph
6
Schéma Il
2) Sulfbydrolyse du N-phényliminométhylène diphosphonate 6
La sulfbydrolyse ne nous a pas conduit à la thionation espérée mais à une réaction de
réduction quantitative avec formation du N-phénylaminométhylène diphosphonate 7 et
précipitation de soufre. (Schéma 12)
o
0
o H 0
1\\
1
il
"
Il
(EtO)~ -C- P(OEt)2
(EtO~P -y- P(OEth + ~
Il
N
N'Ph
H....
'Ph
7
6
Schéma 12

---

31
Signalons que des réductions analogues ont été observées dans les additions de thiols
sur la N-benzylidène aniline (42) et d'hydrogénosulfure de sodium sur des
dihalogénométhylènes diphosphonates (43). Cette dernière réaction conduit aux diphosphonates
monohalogénés et à la formation de soufre. Cette élimination de soufre semble donc générale à
partir des composés tels que vm, intermédiaire dans toutes ces réactions. (Schéma 13)
[
H
,
SH
1
]
•
1
•
R-~-R'
R - C - - R
+
S
1
y
t
VID
o
Il
R'=Ph ou P(OR) 2
Y=CI, Br,NHPh
Schéma 13
La réduction par H2S des imines telles que 6 est une nouvelle voie d'accès aux
méthylène diphosphonates amino substitués (44-46).

---

32
DlElUXŒMlE CHAl?][1'RlE
REACTION DES TRIALKYLPHOSPHITES AVEC LES
PHOSPHONODITHIOFORMIATES D'ALKYLE ET D'ALLYLE
1 • Préparation des phosphonodithioformiates 8·16.
Nous avons préparé les dithiofonniates selon une méthode décrite (47) : condensation
du sel de sodium du dialkylphosphite sur le disulfure de carbone suivie d'une réaction
d'alkylation avec divers dérivés halogénés (Schéma 14).
o
l°)HNa
OS
J
1
..
I l
1
I l
I l
(RO)~-H
(R O)~-C-S-Na+ + H2
lX
o S
g ~
(R10 )2P- ë-SR2 +NaX
(R10):f -C-S-Na+
8-16
lX
Schéma 14
Les dithioesters (liquides rouges), ainsi préparés et isolés après purification avec des
rendements de 20 à 80 %, sont listés avec leurs déplacements chimiques en RMN 31p dans le
tableau 4.

---

33
dithioesters
RI
R2
~p (RMN 31p)
8
Et
Me
-2,41
9
Et
Et
-2,55
10
Et
Crotyl
-2,74
Il
Et
MFM
-3,26
12
Et
dodécyl
-2,44
13
iPr
Me
-4,25
14
Et
Med3
-2,48
IS
Et
-CH2CH2-0-THP
-2,48
16
Et
aByl
-2,71
Tableau 4
II • Préparation des yJures de phosphonium 17·27.
Traités par deux équivalents de trialkylphosphite dans le THF (O°C à 20°C), les
dithioesters 8·16 conduisent à un mélange d'ylures de phosphonium 17·27 et de
trialkylthiophosphate. Ce dernier est facilement éliminé sous pression réduite (-65°C sous 10-2
torr) et les ylures sont obtenus avec des rendements quantitatifs. (Tableau 5)
Ylure
RI
R2
R3
17
Et
Me
Et
18
"
Et
"
19
"
crotyl
"
20
"
MEM
"
21
"
dodécyl
"
22
iPr
Me
iPr
23
Et
Med3
Et
24
"
-CH2-CH2-0THP
Et
2S
Et
allyl
Et
26
Et
Me
Me
27
Et
Me
iPr
Tableau 5

---

34
Mécanisme
Ces ylures proviennent vraisemblablement d'une addition thiophile (15, 18,24,48)
sur le thiocarbonyle des dithioesters 8-16 (favorisée par l'effet électro-attracteur du groupe
phosphono (49) ) suivie d'une désulfuration par un deuxième équivalent de trialkylphosphite.
(Schéma 15)
o S
\\1
"
(R10bP - C-SR2
8-16
°
(RIO)~-ë-
3
PJOR b
- (RJO):FS
1
SR2
17-27
Schéma 15
Ce résultat est comparable à ceux observés à partir de l'hexafluorothioacétone (18) et
de la 1,3-dithiacyclohexane-2-thione (15). La formation d'un carbène intermédiaire réagissant
avec le deuxième équivalent de trialkylphosphite n'a pas été mise en évidence dans ce type de
réactions.
Il a été montré très récemment que l'addition des trialkylphosphites sur les
benzoylphosphonates qui conduit à la formation d'ylures de phosphonium avec élimination de
trialkylphosphate , a lieu par l'intermédiaire d'un carbène (50). Ce dernier n'a pu être mis en
évidence que par un piégeage intramoléculaire.(Schéma 16)

---

35
(MeO):F
..
-(MeO):FQ
Y= CH2
=0
l oIl
P(OMeb
Schéma 16
Nous avons tenté sans succès le piégeage d'un éventuel phosphono alkylthio carbène
par l'intermédiaire d'un alcool (éthanol) ou d'un phénol, l'ylure de phosphonium étant obtenu
quantitativement. Un piégeage intramoléculaire sera tenté au laboratoire à partir d'un
dithioformiate de 2-hydroxyéthyle.(Schéma 17)
oIl
R S
a
( 0 )
(EtO)~
(EtO)~-:~
- ë - s ' \\ . / H
Et:Jl ..
-(EtObPO
l
R H
(Eto)~-è~ SJ
o
Schéma 17

---

36
En présence d'au moins un équivalent d'acide formique, le formiate 28 et le
triéthylthiophosphate sont les seuls produits de la réaction. (Schéma 18)
o
o
S
H
0
HCOOH
il
1
",
Il
I l
..
(EtO):J> -C-SMe
(E t Ob P- 9- O-c;.
+ (EtObPS
(EtO)~
SCH
H
3
8
28
Schéma 18
La formation du formiate 28 peut résulter soit d'une réaction d'insertion entre le
phosphonométhylthiocarbène et l'acide formique, soit d'une attaque directe de cet acide sur
l'intermédiaire dipolaire X. (Schéma 19). Ce dernier mécanisme, sans intervention d'un
carbène libre, est proposé par Scherowsky et Weiland (16) pour la réaction des
trialkylphosphites avec la benzo-l ,3-dithiole-2-thione en présence de méthanol.
R ~Me +
HCOOH
g fM e +
_ (EtO)~S
(EtO)~- Ç-S-P(OEtb - -........ (EtO~P- C-~P(OEtb
•
28
"
H
-0
0
x
'cZH,
Schéma 19
Structure des ylures de phosphonium 17·27.
La structure ylure attribuée aux composés 17·27 résulte de l'examen de leurs spectres
de RMN l3e, 31p et de l'étude de leur réactivité.
En RMN 31p, on observe pour les ylures 17 à 27 un système AB avec des couplages
Jpp - 145 Hz. Le déplacement chimique SPa (- 50) est conforme à celui attendu d'un
groupement trialkoxyphosphonium (27).

---

37
Pour le carbone de la fonction ylure on observe en RMN l3e un déplacement
chimique vers les champs forts (dd - t) centré entre 17 et 22 ppm avec un large couplage JcpA
- JCPB - 220 Hz). Ceci est compatible avec une forte localisation de la charge négative sur le
carbone trigonal plan d'un ylure (30-34). (Tableau 6).
Caractéristiques spectroscopiques des ylures de phosphonium.
Déplacements chimiques S (ppm) constantes de couplage J (Hz).
Solvant (C@)6)
Pdt
RMN31p
RMN13c
SPA
~
JpAPs
SC
JCPA =JCPB
17
28,53
51,09
146,88
20,62
220
18
27,74
58,78
148,06
*
*
19
27,40
50,71
147,90
19,30
219
20
28,17
51,77
138,30
17,57
218
21
28,58
51,20
148,40
19,64
220
22
28,14
48,25
149,90
22,80
220
23
28,66
51,15
147,49
*
*
24
27,86
50,59
145,61
*
*
2S
27,51
50,88
146,00
*
*
26
27,46
55,48
147,82
*
*
27
29,14
47,63
148,00
*
*
* non détecté
Tableau 6
III
Réaction
du
triphénylphosphite
avec
le
phosphonodithioformiate de méthyle 8.
A titre de comparaison avec la réaction des trialkylphosphites, nous avons examiné
celle du triphénylphosphite avec le phosphonodithioformiate de méthyle 8.
A O°C, nous n'avons observé aucune réaction. Après un reflux d'environ 4 semaines
dans le THF, le thiophosphate de O,O-diphényle et de S-phosphonométhylthio-méthyle 29 est

---

38
obtenu. Cette réaction est beaucoup plus rapide (16 heures) en utilisant du nIF humide.
(Schéma 20)
o S
o H
0
Il
Il
(PhObP
..
Il
1
Il
(EtObP-C-SMe
(EtO)~-?-S-t(OPhb
+Hi>
8
-PhOH
SMe
29
Schéma 20
Des transformations de cations triphényloxyphosphonium en phosphonate ou
phosphate sont signalées dans la littérature. L'œ-uréidodiphosphonate est obtenu par action du
triphénylphosphite sur l'urée (51) en présence d'un aldéhyde. (Schéma 21)
ft
o
2 (PhOhP..
+
Il
+
2R'CHO + H~CNH2
(PhOhP yHNHCNH9H P(OPhb
R'
R'
0 0 0
2H:zC)
Il
Il
Il
•
(PhO)~CHNHCNHCHP(OPh)2
-2PhOH
1
1
R'
R'
Schéma 21
L'hypochlorite de bicyclo [2.2.1] heptyle réagit avec le triphénylphosphite (52) et
conduit après élimination de phénol au l-norbornylphosphate. (Schéma 22)
Schéma 22
La présence d'eau est nécessaire pour ces réactions et dans le cas présent nous avons
mis en évidence la formation du phénol. On peut donc suggérer un mécanisme analogue à celui
proposé pour expliquer la formation de ces phosphonates ou phosphates.

---

39
L'addition d'une molécule d'eau sur l'intermédiaire dipolaire X conduirait au
thiophosphate XI qui, par élimination de phénol, libère le composé 29. (Schéma 23). Dans le
cas d'un chauffage prolongé dans le 1HF celle-ci peut provenir de l'humidité atmosphérique.
o 5
Il
Il
~ -
+
(EtO)~ -C-SMe
(EtO)2P-9-S- P(OPhls
8
SMe
X
-PhOH ..
R~ ~
(EtO)~-9-S-l}JOPh)2
SMe
29
Schéma 23
!
En RMN l3C le doublet de doublet attendu est observé pour le carbone central avec
des couplages 1JCPA = 163 et 2JCPB = Il. Pour le proton porté par ce carbone, on observe en
RMN IH à nouveau un triplet indiquant des couplages 2JHPA - 3JHPB -16 Hz.
IV • Etude de la réactivité des ylures de phosphonium.
N Addition de réactifs électrophiles.
10) Action d'un hydracide.
Par action de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de chlorure de méthylène
contenant les ylures 17-27 et refroidie à O°C, on obtient quantitativement les diphosphonates
30-38. (Schéma 24)

---

40
Cl
H/'.- ~3
')
0)
o
If 0
1
f? -
1+
3
HCl(g)
..
(R10)2Ip- o-'P(OR3b + R:Jc1
(R OhIA-C- P(OR h
1
1
2
CHP2 (O°c/ 20°C)*
SR
SR2
17-27
30-38
Schéma24
II< Puis CH30H pour passer de l'yIure 24 au diphosphonate 38 (= déprotection).
diphosphonates
RI
R2
R3
30
Et
Me
Et
31
"
Et
"
32
"
crotyl
"
33
"
MEM
"
34
"
dodécyl
"
35
iPr
Me
iPr
36
Et
Me
Me
37
"
Medg
Et
38
"
-CH2-CH20H
Et
Tableau 7
La formation de ces composés peut être facilement expliquée par une protonation du
carbone de l'ylure accompagné d'une désalkylation de type Arbuzov (36) du groupe
phosphonium. Cette séquence protonation-désalkylation est analogue à celle observée lors de la
réaction des trialkylphosphites et du thiophosgène et a été présentée dans la première partie de
ce travail.

---

41
Le diphosphonate 30 est décrit et a été préparé par action de deux équivalents de
triéthylphosphite (réaction de tyPe Arbuzov) ou de deux équivalents du sel de sodium (réaction
de type Michaelis) sur le dichlorométhyl méthyl sulfure (53). (Schéma 25)
(EtOlaI>
so
Arbuzov
Me-S-CHC12
R
(EtO)~ Na
so
MlchaeUs
Schéma 25
Plus récemment, Sturtz et collaborateurs (7) ont synthétisé ce même diphosphonate 30
en deux étapes par condensation du sel de lithium du méthylthiométhylène phosphonate sur un
halogénophosphate. (Schéma 26)
R
(EtOhP- CH2 - SCH3
Schéma 26
La méthode décrite ici à partir des phosphonodithioformiates est une alternative à ces
méthodes et nous a permis de préparer des dérivés du méthylène diphosphonate diversement
substitués.
2) Action des dérivés halogénés
a) Addition d'iodures de méthyle et d'éthyle et de bromure de benzyle.
L'addition d'iodure de méthyle et de bromure de benzyle (1,2 à 1,5 éq) à l'ylure de
phosphonium 17 dans du THF à température ambiante conduit respectivement et
quantitativement aux ylures de sulfonium 39 et 40. (Schéma 27). On n' observe la formation
d'aucun composé résultant d'une alkylation sur le carbone.

---

42
oIl - +
R4..
(EtO)~-C-P(OEth
x.
1
SMe
17
39
Schéma27
Comme il a été observé avec des ylures analogues de sulfonium (54-57) ou
d'ammonium (58, 59) en a de deux groupements carbonyle ou cyano, ces ylures sont
stabilisés par les deux groupements phosphonates (l'ylure 39 peut être purifié par "flash"
distillation: EblO,OlmmHg =140°C).
La formation de ces ylures peut être interprétée par une désalkylation de type Arbuzov
sur le groupement phosphonium de l'intermédiaire XIll résultant d'une alkylation sur l'atome
de soufre. (Schéma 27)
Au cours des réactions avec l'iodure de méthyle et le bromure de benzyle, l'iodure ou le
bromure d'éthyle formé n'entre pas en compétition avec ces derniers. Ces halogénures moins
réactifs ne réagissent pas à température ordinaire avec l'ylure de phosphonium 17.
A température ambiante, nous n'avons pas en effet observé de réaction avec l'iodure
d'éthyle. A reflux du toluène, la réaction étant suivie en RMN 31p, on observe au bout de 18
heures la disparition du système AB de l'ylure de phosphonium 17, la formation de l'ylure de
sulfonium 41 (32 %) et surtout celle du diphosphonate 30 (60 %). (Schéma 28)
R
+
+EtI
f? If- ~
~ - ~
(Eto)~-ë-p(OEtb
.. (EtOhp-C-P(OEt)2 + (EtO)2P-C--P(OEt)2
1
-EU
1
1
SMe
Reflux Toluène
SMe
.....S~
Et
Me
17
30
41
Schéma28

---

43
La formation du diphosphonate 30 résulte probablement de I'auto-protonation de
l'ylure de sulfonium 41 formé initialement et thermiquement instable suivie de l'élimination
d'éthylène. Cette dernière réaction sera étudiée ci-après.
Comme dans le cas des ylures de phosphonium 17-27, le carbone central de l'ylure41
donne en RMN l3C un signal vers les champs forts (triplet entre 24 et 25 ppm) avec une large
constante de couplage IJCp = 203 Hz.
En RMN IH, on observe pour les protons du groupement méthylthio de l'ylure 39
(Schéma 27) un singulet à 2,8 ppm ce qui est en accord avec la littérature (60).
En RM:N 3lp à 35°C un singulet apparaît à 0 =25,6 ppm pour les deux phosphores de
l'ylure 40 Cependant à -60°C ces mêmes phosphores apparaissent sous forme d'un système
AB (ÔA = 28,OOppm ; ÔB = 25,60 ppm avec une constante de couplage JpAPB = 47,29
Hz).Figure 3
RMN:l!P de lylure 40
:i différenLes températur~s .
U
1
1
1
t
1
"''"'I.W'~\\'J,.,.4..~1
T=·60°C: 8[=25.60: (d.JI'I'=47.291
T=20·C: 8=25.60 (::il
8
(cl.J[,I'=4ï.291
1=28.00:
Figure 3

---

44
Ces observations sont en accord avec la structure proposée pour ce type d'ylure (61)
avec une rotation autour de la liaison C-S rapide à 35°C et restreinte à basse
température.(Schéma 29a)
Struture proposée pour les ylures 39, 40,41.
Schéma29a
Pour 1'ylure 41, on observe la non équivalence attendue des protons du méthylène en Cl
du soufre asymétrique (Schéma 29b) avec une constante couplage JHaHb = 12 Hz. Cette
diastéréoisotopie a été observée précédemment pour des ylures de structures voisines (55, 56,
61).
c
+5,
llEtOJ,Plo1l ë/
~······CHaRbCH3
2
CH3
41
Schéma29b
Cependant, dans le cas de l'ylure S-benzylique 40, on n'observe, malgré la
diastéréoisotopie possible des protons du groupe méthylène, qu'un singulet à 4,56 ppm.

---

45
b) Addition d'iodure de méthyle sur l'ylure 18.
Nous avons également préparé l'ylure de sulfonium 41 avec un rendement quasi
quantitatif par actiond'iodométhane sur l'ylure 18 à température ambiante. (Schéma 30)
R S
0
.
0
0
1\\
+2(ROhP
(
0)
I l
-
+
ICH3(exces)
, , -
Il
Et
2P-
C- SE t
.. (EtO)~-C-P(OEtb
• (EtO~P- C-P(OEtl2
-(ROhPS
1
-EU
1 +
9
THF(00C)
SEt
THF(200C)
-S,
Et/"-
Me
18
41
Schéma 30
c) Addition d'iodométhane d3 sur l'ylure 23.
En vue d'une étude mécanistique de l'auto-protonation thermique de ces ylures de
sulfonium, nous avons préparé l'analogue deutérié de l'ylure 39 par action d'iodométhane d3
sur l'ylure 23. (Schéma 31)
~ ~
2(EtO)~
~ - +
ICD (excès)
~ - ~
(EtOhP-C- Srn3
~ (EtObP-C-P(OEtb
3
.. (EtO) P -C-P(OEt)
-(EtObPS
1
-Et!
2
1
2
~D
+
14
3
THF(20°C)
D~"""S'm3
23
42
Schéma 31
d) Addition d'iodométhane sur l'ylure mixte 26.
De façon similaire, nous avons préparé l'ylure de sulfonium 43 à partir de l'ylure de
phosphonium 26. (Shéma 32)
R _
o
0
+
MeI(excès)
\\1
Il
(EtO)~-C-P(OMeb
~
(EtO~P - ë-P(OMeh + Mel
1
SMe
1+
....5-.:.
Me
Me
26
43

---

46
Schéma 32
e) Addition de bromures de crotyle, d'allyle et de propargyle sur l'ylure de phosphonium 17.
L'addition respective de ces bromures sur l'ylure 17 conduit quantitativement aux
diphosphonates alkylés sur le carbone 44, 45, 46.
La formation de ces composés peut être expliquée par une S-alkylation initiale, comme
pour l'iodure de méthyle, suivie d'une dés alkylation de type Arbuzov du groupement
trialkoxyphosphonium. Ces ylures de sulfonium S-allyliques ou S-propargyliques, non isolés,
(62) donnent lieu à un réarrangement sigmatropique [2,3] pour conduire aux diphosphonates
44, 45 et 46. (Schéma 33). Le retournement observé des chaines allyliques et propargyliques
(formation d'allène dans ce dernier cas) est en accord avec un tel mécanisme. Ce type de
réarrangement est bien connu pour les ylures de sulfonium et les carbanions S-allyliques ou
propargyliques (62-73).
Cependant une C-allylation ou une C-allénation directe provenant d'un mécanisme
SN'2 suivie d'une désalkylation du groupement trialkoxyphosphonium ne peut être à priori
totalement exclue. Un tel mécanisme d'allylation d'a-alkylthio et d'œ-alkylséléno-énolate (73)
a été proposé.
0
o
P(OR~2
R
,,1
R
y
-e.s
o
0
(R1O)2P---~~
I l
Il
... (RIO)~-rP(OR3h
r/ Me/S
SMe
R = Me 44
RI = R3= Et
17
R=H
45
~ 0Il
~
~
o
P(OR 2
R r· R
l
"
1
a~.~
IOhP-C-P(OR3
(R O)2P---E~1
• (R
h
1
Me/S~
SMe
I=
3=
R
R
Et 46
Schéma 33

---

47
f) Addition de l'iodure de méthyle et du bromure de benzyle sur l'ylure 19.
Nous avons obtenu le même diphosphonate 44 que précédemment et le diphosphonate
47 par addition de l'iodure de méthyle et le bromure de benzyle, respectivement, sur l'ylure de
phosphonium 19 lui-même préparé à partir du phosphonodithioformiate de crotyle 10.
(Schéma 34)
o
Il
oIl y
o
0
P(OEth
0
Il
-
+
RX
Il
1
Il
(EtO)#-C-P(OEth
.. (EtObP-C'~' ~(EtOhP-C- P(OEth
1
EtX
4.
(1
1
S~
/S
SR
R
19
XIV
R = Me
44
=CH2Ph 47
Schéma 34
La formation des diphosphonates 44 ou 47 ne peut s'expliquer que via un
réarrangement sigmatropique [2,3] de l'intermédiaire ylure XIV. Le même type d'intermédiaire
peut donc être raisonnablement envisagé pour la réaction des bromures d'allyle et de propargyle
avec l'ylure 17.
g) Réaction croisée
Par addition de bromure d'allyle sur l'ylure de phosphonium S-crotylique 19 d'une
part, et de bromure de crotyle sur l'ylure de phosphonium S-allylique 25 d'autre part, nous
avons obtenu le même mélange de deux diphosphonates (80/20), proportions déterminées en
RMN 31p). Ce résultat est bien en accord avec la formation, à partir de 19 et de 25, du même
ylure de sulfonium de S-allyle et S-crotyle qui, par réarrangement sigmatropique par l'une ou
l'autre des deux chaînes allyliques, conduit au mélange de 49 et 50 dans les mêmes
proportions. (Schéma 35)

---

48
Bien que la complexité des spectres en RMN 31p ne permette pas de déterminer la
structure de chacun des diphosphonates on peut penser que, pour des raisons stériques,
l'isomère le plus abondant est le composé 50.
~ - +
9 - +
(RO)2P - C- P(ORb
(RO)2P-C- P(ORb
1
1
19
S~
S~
26
":::\\<,
0XV 0 r r
~Br
L R r
Br
(ROhP-C-P(ORh
~
' "
Il
-
Il
/ '
1
h'v'S~
-
'/
1
~
-
Xv
o ~ 0
R~ft
Il
Il
(RO)2P-C- P(ORh
+
(RO)~ -C- P(ORb
1
1
S~
S~
49
60
Schéma 35
La mise en évidence de la formation d'un yIure de sulfonium intermédiaire dans toutes
ces dernières réactions permet d'envisager raisonnablement un intermédiaire analogue pour la
réaction des halogénures allyliques avec l'ylure de phosphonium S-méthylique 17 plutôt qu'un
mécanisme SN'2.

---

49
v . Réactivité des ylures de sulfonium
La réaction d'acides carboxyliques et dithiocarboxyliques avec des composés
possédant un atome de soufre trivalent (sulfoxydes, ylures de sulfonium et sulfilimines) a été
étudiée (74).
L'addition d'acide acétique sur le bis-méthoxycarbonylméthylure de méthyl phényl
sulfonium conduit à la formation du phénylmercaptoacétate de méthyle et au méthyl phényl
thioéther. La réaction de l'acide dithioacétique sur ce même ylure est différente. Une
protonation du carbanion de l'ylure suivie d'une substitution du méthyl phénylthio par le
groupement dithioate conduit à un dithioacétate. (Schéma 36)
(PhSCH3l + PhSCH2- C- OCH3
Il
o
Ph ......... + _
_ S-C(COOCH3l2
CH3
\\
CHsCSSH.
PhSCH3 + CH3- C-S- CH(COOCH~2
Il
S
Schéma 36
La réaction de l'acide dithioacétique avec les sulfoxydes et les sulfilimines commence
également par une protonation mais suit un cours différent. Elle conduit au produit d'oxydation
de l'acide dithioacétique. (Schéma 37)
CHsCS~
~
,,+ -
[" +
-
JCHsCS:zH
S-X
•
S-XH
SCCH3
~
/
/
X=O,NTs
j
X=C(COOCHal2
j S
-S- + CH
II
3CS2CH(COOCH3) 2
-S- + H~ + (CHsC-Sh
Schéma 37

---

50
Nous avons examiné la réactivité des ylures de sulfonium bis-phosphonylés sur divers
acides (acide chlorhydrique, acide acétique, acide isobutane dithioïque) et les thiols, composés
susceptibles de donner lieu à une protonation, suivie d'une substitution du groupe diméthylthio
de l'ylure de sulfonium 39.
1) Addition d'acide chlorhydrique .
L'addition d'acide chlorhydrique sur l'ylure de diméthylsulfonium 39 conduit
principalement au méthylthio méthylène diphosphonate 30 isolé avec un rendement de 63%.
Un sous produit présentant
un signal en RMN 31P à 10,5 ppm n'a pu être isolé et
caractérisé.(Schéma 38)
OHO
o
0
Il
-
I l
HX
Il
1
\\1
(EtO)2P- e- P(EtOb
- - - - - . . . (EtObP- C- P(EtOb + CH:YC
1
1+
/ 5
CH3 \\CH3
~li" / X=Cl 5
39~
OHO
/
=>J{s
Il
l
"
(EtOl:zP-C- P(EtO)2
1
/",s~ ~X
CH3
CH3
xv
Schéma 38
La formation du diphosphonate 30 résulte vraisemblablement d'une protonation du
carbone de l'ylure avec la formation d'un chlorure de sulfonium XV qui donne lieu au transfert
d'un groupe méthyle sur le chlore (Schéma 38).
2) Action d'acides carboxylique et dithiocarboxylique.
Aucune réaction n'a été observée avec l'acide acétique. Par contre l'acide 2-
méthylpropanedithioïque conduit comme l'acide chlorhydrique au méthylthiométhylène
diphosphonate 30. (Schéma 38)

---

51
3) Action des thiols.
Par action des thiols (thiophénol, benzylmercaptan et mercaptoéthanol ), la formation
du méthylthio méthylène diphosphonate 30 n'est pas observée mais on obtient le méthylène
diphosphonate SI ; le sulfure de diméthyle et le disulfure de dialkyle ou de diaryle sont
obtenus (Schéma 39).
o
0
Il
Il
,-----~ (EtOhP -CH2- P(OEtb + Me2S + R2Pl
o
0
51
Il
_
\\1
RSH
(EtO)~ -î:P(OEtb excès
l
,
o H 0
Me
Me
Il
l
"
+R-S-Me
~ll--. (EtO~P -9-P(OEt)2
39
SMe
30
R= Ph
= PhCH2
Schéma 39
Un mécanisme analogue à celui proposé ci-dessus pour la réduction des sulfoxydes et
des sulfilimines peut être envisagé pour interpréter ces résultats (74) .
VI • Réaction thermique des
ylures de
phosphonium et
de
sulfonium.
Par rapport aux ylures de phosphonium et de sulfonium très réactifs utilisés
habituellement en synthèse, les ylures préparés dans le cadre de ce travail ont une réactivité
beaucoup moins grande.
L'ylure de phosphonium 17 ne réagit pas avec l'iodure d'éthyle à température ambiante
et aucune réaction n'est observée entre les aldéhydes et les ylures de phosphonium 17 et de
sulfonium 39 même à reflux du TIIF. Des tentatives de réactions à plus hautes températures
nous ont conduit à la formation de diphosphonates, analogues à ceux obtenus par action
d'acide chlorhydrique sur les ylures de phosphonium. Cette auto-protonation avec
désalkylation thermique est comparable à celle déjà observée pour les ylures de phosphonium
obtenus par action des trialkylphosphites sur le thiophosgène (48).

---

52
Ces observations nous ont donc incité à examiner le comportement thermique de ces
ylures de phosphonium et de sulfonium dans le but de rationaliser ces phénomènes
d'auto-protonation.
1) Stabilité thermique des ylures de phosphonium.
a) ylure de phosphonium 17.
Chauffé à 110°C pendant 18 heures, cet ylure conduit partiellement à l'ylure de
sulfonium 41 et au diphosphonate 30 et à un produit non identifié Z (RMN 31p a- 20)
(Schéma 40) avec des pourcentages indiqués dans le tableau vm.
o
o HO
0
°
Il
-
+
Â(1100C)
Il
1 Il
Il
-
I l
(EtO)~-C-P(OEtb - - - - - (Et0l:lP -C-P(OEth+ (EtO)~-e-P(OEtl:l+ Z
1
1
1
5CH a
SCHa
,..5+
Et
'CHa
17
SO
41
Schéma 40
En présence d'un équivalent d'iodure d'éthyle, cette réaction est totale et conduit aux
composés 30 et 41 dans un rapport 3:2. Dans les deux cas, un chauffage prolongé conduit
uniquement au diphosphonate 30 et au composé Z.
temps de
EtI
17 (%)
30 (%)
41 (%)
Z(%)
chauffage
ajouté
18 h
o
75
13
3
5
18 h
léq.
o
60
42
o
150h
o
o
83
o
10
Tableau VIII : proportion des produits de la réaction thermique de l'ylure de phosphonium 17
en fonction du temps avec ou sans iodure d'éthyle.

---

53
La formation du diphosphonate 30 peut s'expliquer par une auto-protonation de l'ylure
17 faisant intervenir un groupe alkyle (20, 39) du groupement phosphonium avec
éventuellement formation d'éthylène. (Schéma 41)
/~CH~
OH)
ço
Il
_
+
f? I! f?
(EtO):J>- f- P(OEtl2 - - - -..~ (EtO)~-e-P(OEt)2 + CH2=CH2
1
SCH3
SCH3
17
SO
Schéma 41
Les réactions thermiques signalées dans la littérature à partir d 'ylures de ce type sont le
plus souvent des réactions de transfert d'un groupe alkyle du groupement phosphonium sur le
carbone de l'ylure (15, 18, 32, 38).
Le déplacement chimique en RMN 31p (-20 ppm) du composé non identifié Z est
compatible avec celui du produit XVI qui résulterait d'une telle C-alkylation. (Schéma 42)
En couplant la chromatographie en phase gazeuse et la spectroscopie de masse
(CPG-SM), nous avons mis en évidence, pour le mélange des composés 30 (80%) et Z (10%)
(cf Tableau VIII), leurs masses moléculaires respectives de 334 et 362, cette dernière
correspond à la structure XVI qui peut donc être raisonnablement proposée pour Z.
Et-O
R ) ~l
o
Et
0
Il
1
Il
(EtO)~-C- P(OEth
•
(EtO~P-C- P(OEth
1
1
SCH
SCH3
3
17
XVI
Schéma 42

---

54
La formation de l'ylure de sulfonium 41 peut aussi résulter, soit du transfert d'un
groupe éthyle, mais cette fois-ci sur l'atome de soufre, (Schéma 43), soit d'une éthylation sur
l'atome de soufre lorsque 17 est chauffé en présence d'iodure d'éthyle. Dans ce dernier cas,
une accélération importante de la réaction de protonation-désalkylation est effectivement
observée (après 18 h, 13% sans EtI et 60% en présence de EtI, Tableau.Vlll).
o
o
Il
_
+
0
Il
-
Il
(EtO)~-I-~OEt)2
(EtO~P-C-P(OEth
1
0
s+
s: '""""\\
Er......
Me----
'Me
Et
17
41
Schéma 43
L'ylure de sulfonium 41 ainsi formé conduit au diphosphonate 30 via une auto-
protonation avec élimination d'éthylène (Schéma 44). La formation d'éthylène sera
effectivement observée par chauffage de l'ylure 41 obtenu par une autre voie (voir ci-après).
Me
0
H 0
,,+ a'
Il
1
Il
O-é~(O)(OEt)~2----" (EtO):J>-p--P(OEtl-.2 + CH2=CH2
a~)
~~e
41
p
H
Schéma 44
Une telle réaction, appelée a'~-élimination, qui procéderait par un état de transition
cyclique, a été déjà signalée dans la littérature (62, 67, 68) à partir d'ylures de sulfonium
analogues stabilisés par deux groupements carboxylates.

---

55
b) Réaction thermique de l'ylure de phosphonium 26.
Le transfert d'un groupe alkyle sur le soufre est également mis en évidence par
chauffage à 100°C de l'ylure 26 qui conduit principalement au diphosphonate 36 (41 %), et à
l'ylure de sulfonium 43 (30%). Un chauffage prolongé (3 semaines) conduit à une dégradation
des produits .(Schéma 45)
o
n
0
OH 0
il
_
il
Il
1 Il
Il
-
+
4 (lIO"C)
(EtObP-y-p(OMeh
41 heures- (EtOhP-o-P(OMen + (E t Oh P- C- P (O Me)2
1
-
1
SMe
5+
Me/
'Me
SMe
26
43
36
Schéma 45
c) Réaction de l'ylure de phosphonium 22.
Le chauffage à 100°C de l'ylure 22 conduit principalement au diphosphonate 35.
Nous n'avons pas détecté en RMN 31p la formation de l'ylure de sulfonium intermédiaire qui
résulterait d'une S-alkylation intramoléculaire de l'ylure de phosphonium de départ L'action de
l'iodure d'isopropyle sur l'ylure de phosphonium 22 ne conduit pas non plus à l'ylure de
sulfonium correspondant XVII (Schéma 46).
f? _
o
+
H
0
il
1
Il
(iPrOJ2P -9-p(OiPrh
(iPrOJ2P- C- P(OiPrh
1
SMe
SMe
22
35
o
0
Il
_
1\\
(iPrOhP - c- P(OiPr)2
1
5+
Me/ 'iPr
XVD
Schéma 46

---

56
L'absence de formation de l'ylure de sulfonium dans ce cas semble indiquer que
l'auto-protonation s'effectue par l'intermédiaire du triisopropyloxyphosphonium avec
élimination de propène. (Schéma 47)
A
Schéma 47
2) Stabilité thermique des ylures de sulfonium.
Différentes réactions thermiques des ylures de sulfonium ont été décrites dans la
littérature. Selon la nature des substituants liés au soufre (alkyle, allyle ou benzyle) on observe:
- Une transposition [1,2] d'un groupe alkyle (réarrangement de Stevens) (Schéma 48)
R1
-c-
I
SR
Schéma 48
- Un réarrangement sigmatropique [2,3] dans le cas des ylures S-allyliques (cf page
46)
- Une élimination de type a'~ avec formation d'un éthylénique quant au moins l'un
des substituants alkyl du soufre possède un hydrogène sur le carbone en ~. (cf page 54)

---

57
a) Réaction de l'ylure de diméthylsulfonium 39.
L'ylure de diméthylsulfonium 39 est très stable (il peut être purifié par flash
distillation). Cependant après un chauffage prolongé de 3 semaines à HO°C. le
méthylthiométhylène diphosphonate 30 est également obtenu. (Schéma 49)
â(110°C)
3 semaines
Schéma 49
On ne peut ici invoquer une élimination d'alcène et la formation du diphosphonate 30
résulte probablement d'une protonation du carbone de l'ylure 39. par un des protons des
groupes méthyles du soufre avec production d'un nouvel yIure de sulfonium de type XVIII.
isomère de 39, (Schéma 50). instable thermiquement et qui se décompose en carbène et
diphosphonate.
Une réaction effectuée en tube scellé en présence de cyclohexène a permis, au moyen
du couplage CPG-SM, de détecter la formation d'une très faible quantité de norcarane.
L'étude de l'évolution thermique de l'analogue hexadeutérié 42 de l'yIure
diméthylsulfonium 39 conforte ce mécanisme. En effet, on isole le diphosphonate 27 (dont le
deutérium fixé sur le carbone central ne peut provenir que de l'un des groupes CD3) (Schéma
50).
o D
0
Il
1
1\\
(EtOhp-C-P(OEth + :cD2
3 semaines
1
SCD 3
27
ODO
/
Il
1
1\\
(EtO):J>- e- P(OEt)2
1+
D:fY'S'a>;
xvm
Schéma 50

---

58
b) Réaction thermique de l'ylure d'êthyl-méthyl-sulfonîum 41.
Le chauffage de l'yIure de sulfonium 41, à 100 "C pendant 7 jours, nous a conduit au
méthylthio méthylène diphosphonate 30 avec un dégagement d'éthylène que nous avons mis
en évidence (mesure du volume de gaz dégagé et formation du dibromoéthane après addition de
brome). Cette observation est en accord avec révolution thermique observée pour l'ylure de
phosphonium 17 qui conduit également au diphosphonate 30 par l'intermédiaire de l'ylure de
sulfonium 41 (cf page 54) (Schéma 51).
~ - R
A(110°C)
~ ~ R
(EtO):J>-P-P(OEt)2 - - - •
...... (EtO~P-C-P(OEtb
1 semaine
S+
1
Et.... 'CH
SCH3
3
41
30
Schéma 51
Aucun produit résultant d'un réarrangement de Stevens n'est ici observé.
c) Réaction de l'ylure de benzyl-mêthyl-sulfonium 40.
Chauffé à 110°C pendant une semaine, l'ylure de benzyl-méthyl-sulfonium 40 conduit
principalement aux diphosphonates 30 (59%) et 52 (30%) (Schéma 52)
o
0
0
H
0
o CH2Ph
Il
-
1\\
Il
1
Il
Il
1
(EtO):J>- C-P(OEt)2 ---1." (EtO)2P-C-P(OEtb +(EtO):J>-C-P(OEtl2
1
1
1
\\1
S+
SCH3
H
0
PhCH
3CS
2/ 'CH3
40
30
52
Schéma 52
Ces produits ont été identifiés à partir de leurs spectres de RMN tH, RMN 3tp et
spectroscopie de masse(ionisation chimique).
La formation du diphosphonate 30 peut être interprétée par une auto-protonation avec
élimination d'un carbène (PhCH:). Le diphosphonate 52 attendu résulte d'un réarrangement de
Stevens, transposition déjà observée dans le cas de son analogue dicarbonylé (62, 67, 68, 75,
76).

---

59
Nous n'avons pas observé la formation du diphosphonate XIX, produit du
réarrangement sigmatropique [2,3] également possible à partir de ces ylures de sulfonium
S-benzylique (68) (Schéma 53).
Schéma 53
3) Conclusion.
L'ensemble de ces réactions montre que la formation de ces diphosphonates à partir
des réactions thermiques des ylures de phosphonium et de sulfonium correspondants peut
s'expliquer par une auto-protonation de ces derniers avec élimination d'un alcène ou d'un
carbène.
Dans le cas des ylures de phosphonium, la protonation peut avoir lieu, soit par
l'intermédiaire d'un substituant alkyle du groupement trialkoxyphosphonium, soit via un
transfert sur le soufre de ce groupe alkyle conduisant à un ylure de sulfonium lui même
donnant lieu à une auto-protonation.
VII • Alkylation des carbanions dérivés des méthylthio méthylène
diphosphonates
Les anions méthylène diphosphonates particulièrement stables ont un potentiel
synthétique intéressant. Ils peuvent être alkylés (77-83) pour conduire à des méthylène
diphosphonates ou opposés aux aldéhydes ou aux cétones pour donner des réactions de Wittig
(77, 84, 85, 86). (Schéma 54)

---

60
o
R"o
R''X
if
1
II
(RO)2P- c-P(ORb + UX
1
R'
o u+O
I l
_
I l
(RO)2P- 0- P(ORb
1
SR'
>=0
~ .:>
R
(RO)~- ~ + (RO)~U
SR'
Schéma 54
Nous avons examiné la réactivité des carbanions dérivés des alkylthio méthylène
diphosphonates bien qu'à priori leur stabilisation par le soufre et les deux groupes
phosphonyles doit les rendre peu réactifs. Si aucune réaction de ces anions avec le
benzaldéhyde n'a été observée, nous avons pu réaliser quelques réactions d'alkylation que
nous décrivons ci-après.
1) Alkylation des anions méthylthiométhylène diphosphonates de tétraéthyle et
tétraisopropyle par les iodures de méthyle et d'éthyle.
Ces anions ont été préparés par action du diisopropylamidurede lithium (LDA) sur les
diphosphonates 30 et 36 dans le TIIF à -78°C (87). A cette même température, en présence
d'hexaméthylphosphorotriamide (HMPA), on ajoute l'iodure d'alkyle. Après hydrolyse et
extraction, le produit d'alkylation est obtenu en mélange avec le diphosphonate 30 (régénéré).
L'alkylation a lieu avec l'iodure de méthyle mais pas avec l'iodure d'éthyle.
Dans le cas de l'anion méthylthio méthylène diphosphonate de tétraéthyle, le
rendement est faible et l'on note en RMN 31p la présence d'autres produits phosphorés qui
n'ont pu être identifiés. Le meilleur rendement est obtenu dans le cas du diphosphonate de
tétraisopropyle (Schéma 55).
o R' 0
0
H 0
R'I
Il
1
Il
Il
1
I l
(RObP-C-P(ORh + (ROl2P-C-P(ORh
hydrolyse
-Ln
kH
kH
3
3
R=Et ; R'=Me
82 (28%)
30 (8%)
R=Et ; R'=Et
30(100%)
R=iPr ; R'=Me
83(58%)
35 (28%)
Schéma 55

---

61
Cette différence de réactivité, déjà signalée entre diphosphonates éthyliques et
isopropyliques (80), peut s'expliquer par la taille des groupes isopropyles qui empêche la
coplanarité des deux groupes phosphono et du carbone central , la charge négative est ainsi
moins délocalisée.
Les dérivés alkylés 51 et 53 n'ont pu être isolés totalement purs par chromatographie
sur silice en raison de leurs temps de rétention tres voisins de ceux des diphosphonates 30 et
35 respectivement. Ils sont cependant facilement identifiés par leurs spectres de RMN.
Il est à noter que le déplacement chimique des phosphores [B =21,06 (51) ; 19,51
(53)] des composés méthylés sur le carbone central est tres proche de celui observé pour le
produit secondaire Z (B =20,03), obtenu par chauffage des ylures de phosphonium. Celui-ci
peut donc être l'analogue éthylé sur le carbone du composé 51.
1) Alkylation de l'anion méthylthio méthylène diphosphonate par le bromure
de crotyle.
La déprotonation par le LDA du méthylène diphosphonate 30 suivie d'une addition de
bromure de crotyle, d'une élévation de température et d'une hydrolyse conduit au
diphosphonate à chaîne retournée 44, voie (a), avec un rendements de 37%. Ce diphosphonate
a été précédemment obtenu avec un meilleur rendement par l'intermédiaire des ylures de
phosphonium 17 et 19, via des ylures de sulfonium (cf page 46) (Schéma 56).
o LtO
o Li+ 0
Il
_
Il
il
-
Il
30 ----. (EtOhP-C- P(EtOb
(EtO)2P -9- P(OEth ...-
32
1
SCH3
S~
~Br
(b)l~L~t
J(a)
-UBr
o
Y
I l
3
o
()
P(OR h
0
Il
"
11
1
(EtObP-9-P(OEth------ (RIO)P-C~
2
4:~1
SCH3
Me/ S
44
XN
Schéma 56

---

62
3) Alkylation de l'anion dérivé du crotylthio méthylène diphosphonate par
l'iodométhane.
Le diphosphonate 44 est aussi obtenu avec un rendement de 47% par la voie (b), dans
les mêmes conditions que précédemment mais à partir du crotylthio méthylène diphosphonate
32 et d'iodométhane comme agent alkylant (Schéma 56). Bien que pour la formation de 44, on
ne puisse pas exclure une alkylation directe SN'2 pour la voie (a) ,il est nécessaire d'envisager
la formation de l'ylure de sulfonium intermédiaire XIV suivie d'un réarrangement
sigmatropique [2,3] pour la voie (b). Cette sigmatropie [2,3] n'a en effet pas lieu à partir du
carbanion S-allylique initialement formé car la déprotonation du diphosphonate 32, suivie
d'une remontée de température jusqu'à 20 "C et d'une reprotonation, ne conduit pas au thiol
attendu mais au diphosphonate de départ. (Schéma 57)
o '" IJ °
Il
'( Il
(EtOhP -9-P(OEth
o H °
SH
Il
1
Il
IDA
(EtOhP -C-P(OEt)2 - - - - {
J~
-78°c 120°c
o H °
Il
1
Il
32
(EtO)~ -9-P(OEth
S~
32
Schéma 57
On peut alors se demander pourquoi la méthylation sur le carbone central est observée
pour le carbanion dérivé du diphosphonate 30 (Schéma 55) et pas sur le carbanion dérivé du
diphosphonate 32 (Schéma 56) et pourquoi seul ce dernier donne lieu à une méthylation sur le
soufre conduisant à la formation d'un ylure de sulfonium.
Cette différence peut être expliquée par une stabilisation supplémentaire du carbanion
dérivé du diphosphonate 32 par la double liaison du groupement S-crotyle qui défavoriserait
l'alkylation sur le carbone et favoriserait la S-alkylation.(Schéma 58)

---

63
o
"
(EtO):F,
u
0 <, /
\\
(EtOl;/r~r
Schéma 58
Ces quelques réactions mettent en évidence la grande stabilisation des anions dérivés
des alkylthio méthylène diphosphonates qui les rend peu réactifs vis-à-vis d'une alkylation
directe sur le carbone. L'alkylation sur le carbone est obtenue plus facilement par
l'intermédiaire d'un ylure de sulfonium et d'une sigmatropie [2, 3]. Le comportement de ces
carbanions stabilisés apparaît donc relativement comparable à celui des ylures de phosphonium
correspondants.
VIII • Oxydation des alkylthio méthylène diphosphonates 30 et 34.
L'oxydation par l'acide métachloro-perbenzoïque en suspension dans le chlorure de
méthylène à O°C permet un passage facile du sulfure à la sulfone correspondante (7). Nous
avons préparé par ce procédé les sulfono méthylène diphosphonates S4 et SS à partir des
alkylthio méthylène diphosphonates 30 et 34 (Schéma 59).
o H 0
o H 0
Il
1 1
1
Il
mCBPA
..
1
Il
(EtOhP-G-P(OEtl
(EtO):F- e- P(OEth
2
1
1
SR
SÛ2R
30
R=Me
54
34
R=Cl#l25
55
Schéma 59

---

64
IX
Synthèse
des
sels
de
méthylène
diphosphonate
de
cyclohexylammonium 60-63.
Les tests d'activité biologique des analogues de pyrophosphates ne sont généralement
pas réalisés à partir d'esters mais sur les acides ou les sels d'ammonium ou de sodium
correspondants.
Mckenna et collaborateurs (87, 88) ont décrit une méthode d'obtention des acides
phosphoniques à partir des esters correspondants. La réaction des esters phosphoniques avec le
bromure de triméthylsilyle aboutit à la formation d'esters silylés aisément hydrolysés par action
de méthanol. Traités par un excès de cyclohexylamine, ces acides conduisent aux sels de
cyclohexylammonium correspondants. (Schéma 60). Le nombre de groupes acides convertis
en sel dépend de leur pKa respectif et de l'amine utilisée. Ce nombre est déterminé à partir de
l'intégration en RMN tH. Des sels de tricyclohexylammonium sont obtenus avec les dérivés de
l'acide méthylène diphosphonique.
R= Et
30
R1=Me
X=H
56
61
34
R l=dodécyl X=H
57
62
33
R1=MEM
X=H
58
63
45
R1=Me
X=allyl
59
64
54
Rl=O~e
X=H
60
65
Schéma 60
L'activité antivirale des sels ainsi préparés a été testée. (cf annexe).

---

65
ANNEXE
Résultats des tests d'activité biologique réalisés à partir de
diphosphonates préparés au cours de cette étude
La découverte de l'inhibition de la réplication de certains virus par les analogues du
pyrophosphate tels que les acides phosphonoformique (Foscamet), phosphonoacétique et
méthylène diphosphonique a stimulé les recherches sur les propriétés antivirales des
phosphonates (89, 90). Cette propriété est souvent liée à leur pouvoir chélatant (6) vis-à-vis
des ions métalliques présents aux sites actifs de certaines enzymes virales, bloquant ainsi leur
activité.
1 • Tests d'inhibition de l'ARN transcriptase du virus de l'influenza AIX 49.
(Travail réalisé par A. BULPIN au cours d'un stage dans le laboratoire du Professeur
D. W. HUTCHINSON de l'Université de Warwick, Grande Bretagne)
1) Techniques utlisées
Le virus AIX 49 de l'influenza a été choisi en raison de sa disponibilité et de sa
manipulation facile. Cependant, la difficulté d'isoler l'ARN transcriptase de ce virus et la
complexité du mécanisme de la transcription rend impossible la mesure de l'inhibition par
cinétique enzymatique.
Ainsi l'inhibition de l'ARN polymérase de l'influenza par les analogues de
pyrophosphates a été étudiée en mesurant leur effet sur l'incorporation de l'uridine triphosphate
radioactif (UTP*) dans l'ARN viral selon le protocole ci-dessous.
Le test consiste en la préparation de dix mélanges différents dont huit contiennent les
quatre nucléosides triphosphates nécessaires pour la synthèse de l'ARN viral (AlP, Cff, GTP
et UTP, ce dernier étant marqué au tritium), le virus et différentes quantités de l'inhibiteur à
tester. Les deux autres sont des mélanges de contrôle; l'un contient le matériel génétique et le
virus sans l'inhibiteur et l'autre, les nucléosides triphosphates seuls.

---

66
Les mélanges sont incubés ensemble pendant 90 minutes, refroidis, filtrés, lavés et la
quantité de précipité de polynucléoside triphosphate tritié est comptée par scintillation. Le
premier tube de contrôle donne la valeur maximale correspondante à 100% de synthèse de
l'ARN viral sans inhibition et le second donne la valeur minimale correspondante à la
radioactivité de fond. L'ICso est alors obtenu graphiquement et correspond à la quantité
nécessaire du composé testé (exprimée en concentration J1M) qui inhibe à 50% la synthèse de
l'ARN viral.
Ces tests ont été effecniés sur les sels de cyclohexylammonium des acides méthylène
diphosphoniques 61,62,63,64 et 65 avec comme référence l'acide phosphonoformique
(APF).
~ f ft
o
Il
0
(HO)2P- e- P(OH)2
4
(HO):zP-C
1
<,
y
OH
61- 65
APF
Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Pdt
X
Y
IC 50h.LM)
61
H
SMe
170
65
H
S02Me
60
62
H
sc12H25
N/S
63
H
SMEM
440
64
Allyl
SMe
300
APF
---
---
35
MEM =MêthoxyEthoxyMêthyl
ICso = concentration qut tnhtbe à 50% la synthèse de l'ARN viral
N/S = non soluble
Plus la valeur du ICso est faible, meilleure est l'activité antivirale du produit. D'après
ce tableau, tous les composés testés ont une activité antivirale mais pour des concentrations
élevées. La meilleure est obtenue avec le composé 65. L'oxydation du groupe méthylthio en
groupe sulfonométhyle s'est traduite par une nette augmentation de l'activité. Les composés 63

---

67
et 64 sont très peu actifs. Le composé 62 insoluble à cause de sa longue chaîne lipophile n'a
pu être testé.
II - Tests anti-HIV sur culture cellulaire et tests d'inhibition de la transcriptase
inverse in vitro.
(Travail réalisé dans l'unité Anti-SIDA de Rhône Poulenc Rorer de Vitry, dirigée par
Mr. A ZERIAL puis par Mr. M. LEMAITRE )
Résultats:
Ces tests ont été effectués par les méthodes décrites (91) sur la même série de
composés et les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.
.
T.I./in vitro
HIV/sur cult.cell
Pdt
X
y
ICsoh.LM)
IC sohlM)
61
H
SMe
NIA·
NIA··
65
H
S02Me
NIA·
NIA"
62
H
SC 12H2S
7,4
TOXIQUE
63
H
SMEM
NIA·
NIA"
64
Allyl
SMe
35,8
NIA··
APF
---
---
0,2
51,2
N/ A *= non actif pour des concentrations < 70 J,LM
N/ A**= non actif pour des concentrations < 90 J,LM
T.I. = Transcriptase Inverse
D'après ce tableau, on observe la non activité des composés 61,63,64,65 sur
culture cellulaire et la toxicité du produit 62. Ce dernier qui était insoluble pour le test contre
l'AIX 49 a une activité inhibitrice relativement bonne vis-à-vis de la transcriptase inverse. Le
produit 65 inhibe également la transcriptase mais à des concentrations trop élevées.

---

68
III • Test antiviral des composés 61·65 sur la multiplication du virus de
l'hépatite A (VHA) in vitro.
(Travailréalisé dans le service du Docteur R. DELOINCE du centre de Recherche du
Service des Années de LA TRONCHE GRENOBLE)
1) Méthodes utilisées:
Les cellules PLC/PRF/5, placées dans des puits d'une plaque de culture, sont
infectées par le virus de l'hépatite A (VHA), en présence de différentes concentrations du
composé à tester (4 puits/concentration; 4 puits contrôle non traités). Elles sont ensuite
incubées à 32°C (température optimale de la multiplicité du VHA) pendant 15jours, le milieu de
culture (contenant ou non la substance antivirale) étant changé tous les 2 à 3 jours.
15 jours après l'infection, les cellules sont lavées et l'activité antivirale est déterminée
par la mesure de la quantité d'antigène viral, par radioimmunologie (RIA).
2) Résultats
Concentration
Effet antrvtral"
Pdt
X
Y
(~g/ml)
C% du contrôle}
0
100,0 t 6,6
3,25
125,0 ~ 8,8
61
H
SMe
32,5
92,2 t
5,6
325
8,8 !
0,9
0
100,0 t15,6
92,3 t
3,8
65
H
S02Me
1
10
110,8 t 14,0
100
A41t116
0
100,0 t
7,2
2
79,9 ~10,9
62
H
sc12H25
20
86,8 t 12,9
200
13,1 't145
0
100,0 t 17,1
4
125,4 t 14,2
63
H
SMEM
40
113,2 t 27,0
400
45,1 t 16,5
0
100,0 T 13,6
1,5
+
64
Allyl
SMe
f§J,7 - 18,0
15
94,1 t
10,1
50
93,7 t 105
* Quantité d'antigène viral mesurée par RIA 15jours post - infection.

---

69
Les résultats ci-dessus, mis en parallèle avec des mesures de la cytotoxicité montrent
que les produits 61,64 et 6S n'ont pas d'effet inhibiteur sur la multiplication du VHA à des
concentrations non cytotoxiques. Les produits 62 et 63 ont par contre une activité significative
à des concentrations non cytotoxiques et ils pourront faire l'objet d'un étude complémentaire.

---

70
Conclusion
L'étude de l'addition des trialkylphosphites sur le thiophosgène ne nous a pas permis
de mettre en évidence la formation, même transitoire, du thiocarbonyl diphosphonate (1)
annoncé précédemment comme produit de cette réaction. Un nouvel ylure de phosphonium (II)
stabilisé est obtenu, résultant de l'addition de trois équivalents de trialkylphosphite sans
désulfuration. Cet ylure donne accès à un méthylène diphosphonate (Ill) substitué par un
groupe phosphorylthio, par chauffage ou par action d'un hydracide. fi ne réagit pas avec les
aldéhydes ni avec les halogénures d'alkyle ou d'allyle.
R ~ R
(ROhP-y-P(ORh III
S,R
t
P(OR~
oIl - +
(RO):F-C-P(ORh II
1
0
ClpS
+ (RO)~
S,,,P(OR~
o
0
Il
I l
(ROhP-n-P(ORh 1
~
~
S
(ROhP-C-P(ORh + H~ ----<
Il
OHO
Il
1 Il
N'Ph
(ROhP-c- P(ORb IV
1
HNPh
La sulfhydrolyse du N-phényliminométhylène diphosphonate ne conduit pas au
thiocarbonyl diphosphonate (1) attendu, mais à une réduction conduisant au N-
phénylaminométhylène diphosphonate (IV).
A partir des phosphonodithioformiates d'alkyle ou d'allyle, l'addition des
trialkylphosphites (2 éq) conduit à des ylures de phosphonium stabilisés (V), via une addition
thiophile suivie d'une désulfuration d'un intermédiaire dipolaire 1-3. La réaction effectuée en
présence d'acide formique conduit au formiate de phosphonométhyle (VI), en accord avec la

---

71
formation initiale de ce même intermédiaire dipolaire. L'addition du triphénylphosphite qui, en
présence d'eau, conduit au phosphorothioate de méthylthio phosphonométhyle (VII), confirme
également cette addition thiophile.
fl V
~
(RJo)2P-C -5 - P(OPh l2 VII
'A
1
B
2
SR
1(PhOlo!'
OH
0
o§
0
(R10);-e-o-é:,
_ (RO)#
(RIO) P-C-SR2 2(RO)# • (RIO)2P- C- P(OR~3
S~
H
HCOOH
2
SR2
VI
V
Les ylures de phosphonium obtenus étant très stabilisés ne réagissent pas avec les
aldéhydes à reflux du THF (VIII)*. Cependant, thermiquement ou par action d'acide
chlorhydrique, ils conduisent, après une protonation-désalkylation de type Arbuzov, à des
alkylthio méthylène diphosphonates (IX).
Par action d'halogénures sur ces ylures de phosphonium, de nouveaux ylures de
sulfonium sont obtenus (X). Dans le cas des halogénures allylique ou propargylique, ces
ylures instables ne sont pas isolés. Ils conduisent après un réarrangement sigmatropique [2,3]
aux méthylène diphosphonates (XI) disubstitués par un groupe alkylthio et une chaîne
allylique.
*Une publication très récente a montré que certains ylures de phosphonium
stabilisés et donc peu réactifs, réagissent sous irradiation UV avec les aldéhydes
pour donner des réactions de Wittig (37). Une telle activation radicalaire pourra
être tentée.

---

72
o
0
(RIObP-é-~(OR~2
•
1
s+
R4/ 'R2
X
If=
R5 = crotyl
méthyl
4
R = méthyl
= allyl
= benzyl
= propargyl
VIII
Les ylures de sulfonium, chauffés à une température adéquate, conduisent aux
méthylène diphosphonates monosubstitués (XII) ou disubstitués (XIII) via une auto-
protonation avec élimination de carbène, une élimination d'alcène ou un réarrangement de type
Stevens.
Traité par les acides chlorhydrique ou dithioacëtique, l'ylure de diméthylsulfonium
conduit au méthylthio méthylène diphosphonate (XII) alors que le méthylène diphosphonate
(XIV) est obtenu par action de thiols. Aucune réaction n'a été observée avec les aldéhydes.

---

73
Les alkylthio méthylène diphosphonates conduisent:
- aux sulfones (XV) correspondantes, par oxydation.
- à des méthylène diphosphonates (XVI) di substitués, par déprotonation suivie
d'alkylation ou d'allylation. Pour certaines de ces réactions, la formation d'ylures de sulfonium
intermédiaires a été mise en évidence.
- aux sels de cyclohexylammonium (XVII et XVIII) par addition successive de
bromure de triméthylsilyle, de méthanol et de cyclohexylamine.
L'ensemble de ce travail met donc en évidence l'intérêt mécanistique et synthétique
des réactions des trialkylphosphites avec le thiophosgène et surtout avec les
phosphonodithioformiates. Ces réactions, par l'intermédiaire d'ylures stabilisés, constituent de
nouvelles voies d'accès commodes à des méthylène diphosphonates diversement substitués.
Ces derniers, en tant qu'analogues de pyrophosphates, peuvent présenter une activité
biologique intéressante. En particulier, certains diphosphonates obtenus ont manifesté une
activité inhibitrice relativement modeste vis-à-vis d'enzymes virales.

---

74
1?AIRrrs lEX1?lEIRliMlEN'JrAlLlE
CONDmONSGENERALES
Les Spectres de RMN du proton (lH) ont été enregistrés soit avec un appareil
Yarian EM 360 à 60MHz soit avec un appareil Jéol FX 200 à 200 MHz soit avec un appareil
Bruker 400 MHz. Les échantillons sont en solution dans : le tétrachlorure de carbone (TMS
interne), le deutérochlorofonne (TMS interne), le benzène deutérié (TMS interne), ou l'eau
deutériée (TMS externe).
Les déplacements chimiques S sont donnés en ppm et les constantes de couplage J en
Hz. les multiplicités sont exprimées par les abréviations suivantes: s =singulet, d =doublet,
t =triplet, q =quadruplet, qi =quintuplet, sept = septuplet, M = massif, m =multiplet.
Les spectres de RMN du carbone (13C) ont été enregistrés avec un appareil
Bruker WP 80 SY à 20,15 MHz. Les déplacements S sont donnés en ppm (avec le TMS
comme référence interne) et les constantes de couplage J en Hz. Les mêmes abréviations ont été
employées pour les multipliciés.
Les spectres de RMN du phosphore (31p) ont été enregistrés avec un appareil
Bruker WP 80 SY à 32,44 MHz. Les déplacements S sont donnés en ppm (avec comme
référence externe H3P04). Les mêmes abréviations ont été employées pour les multipliciés.
Les spectres Infra-rouge (IR) ont été enregistrés avec un Spectrophotomètre
Perkin-Elmer 684, les bandes d'absorption u sont exprimées en cm-l .
Les spectres de masse ont été enregistrés soit avec un appareil Yarian CH 5 soit
avec un appareil Nermag Riber R10.les pics principaux (m/z) obtenus en impact électronique à
70 eV sont relevés avec leur abondance relative indiquée en pourcentage. Les ionisations
chimiques ont été effectuées en utilisant l'ammoniac.
Les points de fusion (Tf en OC) des composés ont été déterminés à l'aide d'un
banc Kofler et d'un appareil Gallzenkamp, ils n'ont pas été corrigés. Les températures
d'ébullition (Eb) sont données en "C et les pressions en millimètres de mercure
(mmHg).

---

75
Les microanalyses ont été effectuées au service central d'analyse du CNRS à
Vernaison. Les analyses du soufre ont été faites par M. Lemarié (notre laboratoire) suivant la
méthode de Debal et Levy (92).
Les chromatographies liquides préparatives ont été effectuées sur un appareil
Jobin Yvon Modulprep. La colonne est préparée par tassement à 10 bars d'une suspension de
gel de silice Merck 60 (4-5 microns) dans l'éluant approprié. L'injection de l'échantillon est
faite sous une pression de 1 à 2 bars et l'élution est réalisée sous une pression de 10 bars.
En chromatographies éclair la colonne est préparée par tassement d'une
suspension de gel de silice Merck 60 (63-200 microns) dans l'éluant approprié. L'injection de
l'échantillon est faite à pression atmosphérique et le débit est réglé selon les consignes de
Zubrick (93).
Tous les solvants employés ont été séchés en suivant les méthodes classiques.
Les composés décrits dans la littérature sont listés avec leurs références.

---

76
1 - Préparation
des
phosphorothioates
de
O,O-dialkyl
et
de
S-[(dialkoxyphosphinyl) (trialkoxyphosphoranylidène)] méthyle 1
Méthode générale : le dialkylphosphite (30 mmol) dissous dans 15 ml de THF est
ajouté goutte à goutte à une solution de thiophosgène (15 mmol) dans le THF (30 ml) refroidie
à -78°C. On laisse le mélange réactionnel revenir progressivement à température ambiante.
Après élimination du solvant et de l'excès de thiophosgène sous pression réduite, on obtient un
liquide visqueux constitué essentiellement du phosphorothioate de O-O-dialkyl et de
S-[dialkoxyphosphinyl) (trialkoxyphosphoranylidène) méthyl] 1.
1)
Phosphorothioate
de
O,O-diméthyl
et
de
S-[(diméthoxyphosphinyl) (triméthoxyphosphoranylidène)] méthyle la.
RMN IH (CCI4) : 3,5-4,06 (M, -CH3)'
RMN 31p (C6 D6) : 28,15 (dd, 2JpAPB = 123,80,
3JpAPC = 5,5, PA) ; 30,68 (dd, - t, 3JpCPA = 5,5 ; 3JpcPB
= 3,5, Pc) ; 55,05 (dd, 2JpBPA = 123,80, 3JPBPc = 3,5,
PB).
RMN 13c (C6D6+CCI4) : 55,74 (d, 2JCPA = 6,65, CH3-0PA) ; 53,37 (d, 2JCPc = 5,9,
CH3-0-Pc) ; 51,75 (d, 2JCPB = 5,13, CH3-0-PB) ; 9,60 (td, IJCPA - IJCPB = 220, 2JCpc = 4,
PA-C=PB).
Masse m/z (%) : M+·. 386 (6,5) ; 372 (5) ; 277 (5,5) ; 263 (6) ; 246 (12) ; 232 (5) ; 219
(5,5) ; 187 (7) ; 155 (7) ; 140 (34) ; 110 (100) ; 109 (55,5) ; 95 (42) ; 8,0 (22) ; 79 (46) ; 76
(8); 71 (30) ; 58 (6,5) ; 50 (5,5) ; 47 (15) ; 21 (19); 28 (76) ; 18 (55).
2)
Phosphorothioate
de
O,O-diéthyl
et
de
S-[(diéthoxyphosphinyl) (triéthoxyphosphonanylidène)] méthyle lb.
RMN IH (CDCI3) : 1,30-1,5 (m, CH3CH2) ; 3,80-4,0
(m, CH3CH2)
RMN 31p (C6D6+CCI4) : 27,63 (dd, 2JpAPB = 120,
3JpAPC = 5,6, PA) ; 28,70 (dd-t, 3JpCPA = 5,6, 3JPBPc = 5,3,
Pc) ; 49,69 (dd, 2JPBPA = 120,00, 3JPBPc = 5,30 PB).
RMN 13C (C6D6) : 64,61 (d, 2JCPA = 6,70, CH3-CH2-0-PA) ; 62,39 (d, 2JCPc = 6,2,
CH3CH2-0-PC) ; 60,18 (d, 2JCPB = 5,2, CH3-CH2-0PB) ; 15,50 (m, CH3-CH2-0) ; Il,60
(td, IJCPA _IJCPB = 222, 2Jcpc = 4; PA-C=PB).

---

77
Masse m/z (%) : M+' (33); 456 (10) ; 439 (2,5) ; 428 (1) ; 347 (13) ; 319 (24) ; 302 (26) ;
288 (11) ; 274 (9) ; 263 (11) ; 235 (12) ; 210 (16) ; 207 (28) ; 184 (19) ; 182 (17) ; 155 (40) ;
152 (30) ; 145 (12) ; 127 (37) ; 125 (22) ; 125 (22) ; 121 (19) ; 111 (16) ; 109 (56) ; 99 (47) ;
93 (23) ; 91 (28) ; 81 (68) ; 65 (49) ; 45 (30) ; 29 (100) ; 28 (47) ; 27 (50) ; 18 (59).
3)
Phosphorothioate
de
O,O-diisopropyl
et
de
S-[bis-(diisopropyloxyphosphinyl) (triisopropyloxyphosphoranylidène)]
méthyle le.
RMN 1H (CDCI3) : 1,10-1,35 (rn, (CH3hCH) ; 4,50-
5,30 (m, (Ql3hCH)
RMN 31p (C6D6) : 25,90 (dd, 2JpAPB = 130, 3JpAPC =
6,0, PA) ; 27,03 (m - t, 3JpCPB = 6,0, PC) ; 46,69 (dd,
2JPBPA= 130. 3JPBPc = 6,0, PB).
RMN 13C (C6D6 + CCI4) : 67.70 (d, 2JCPA = 6. C-OPA); 70.10 (d, 2JCPc= 7. C-OPC);
73,6 (d, 2JCPB = 7. C-OPB) ; 23, (m, (CH3hHCO-) ; 13.70 (td, IJCPA _ IJCPB = 223, 2Jcpc
=4, PA-C=PB)·
Masse m/z (%) : M+' 582 (trace) ; 540 (4) ; 498 (2) ; 456 (3) ; 414 (2) ; 344 (5) ; 303 (5) ;
209 (9); 190 (4); 183 (20); 167 (17); 141 (34); 140 (13); 139 (9); 125 (72); 123 (10); 115
(8) ; 109 (20) ; 99 (100) ; 83 (19).
II - Préparation des phosphorothioates, de O,O-dialkyl et de
S-[bis (dialkoxyphosphinyl)-méthyle] 2.
Les ylures Ia-c sont dissous dans du dichlorométhane (20 ml). Dans cette solution
refroidie à O°C, on fait passer un courant d'acide chlorhydrique pendant 20 mn. Après
élimination du solvant on isole des produits visqueux bruns.
Après purification sur colonne de silice (éluant : acétone) qui s'accompagne d'une perte
notable du composé, on isole des liquides visqueux jaunes.
1)
Phosphorothioate
de
O,O-diméthyl
et
de
S-[bis-(diméthoxyphosphinyl)-méthyle] 2a.
RMN 1H (C6D6) : 3,2-3,2 (M, OCH3) ; 4.25 (q,
2JHPA = 2JHPB - 3JHPc = 22, PA-QI-PB) ;
RMN 31p (CDCI3) : 19,07 (d, 3JpAPC - 3JPBPc = 12,
PA et PB); 27,73 «, 3JpCPA - 3JpcPB =12, Pc).

---

RMN 13C (CDCI3) : 35,30 (t d - t, IJcpA = IJCPB = 139, 2JCPc= 4,3, PA-CH-PB) ; 54,40
(m, OCH3). Off résonance: 35,3 (- dt, PA-CH-PB) ; 54,40 (q, OCH3).
Spectre non découplé: 35,0 (ddt - dq, IJCH - IJCPA - IJCPB = 139 ; 2JCPc - 4,3,
PA--CH-PB).
Masse m1z (%): M+' 372 (22); 263 (31); 246 (76); 187 (28); 104 (29); 93 (100).
IR (film) : 3000 ; 2950 ; 2900 ; 2850 ; 1640 ; 1455 , 1255 (P=O).; 1180 (P-OMe), 1030 ;
910 ; 855.
Rendement: produit brut -95 % ; produit pur après passage sur silice: 52 %.
Analyse: C7H1909P3S
C
H
o
S
Cale. (%)
25,10
5,57
38,37
8,62
Tr. (%)
25,39
5,65
38,21
8,78
2)
Phosphorothioate
de
O,O-diéthyl
et
de
S-[bis (diéthoxyphosphinyl)-méthyle] 2b.
o H 0
RMN IH (CDCI3) : 1,38 (m - t, 3JHH = 7 Hz, O-CH2-
Il
1
Il
(EtOhPA-C-Ps(OEth
CH3); 3,94 (q, 2JHPA = 2JHPB - 3JHPc= 22, PA-CH-PB);
k 0
4,13 (- qi, 3JffiI- 3JHPc = 7, S-PC-O-CH2-CH3) ; 4,28 (-
'"
'PdOEth
qi, 3JffiI = 3JHPA = 7, C-PA-O-CH2-CH3).
RMN 31p (CDCI3) : 16,74 (d, 3JpAPC = 3JPBPC= 12, PA et PB) ; 24,26 (t, 3JpAPC = 3JPBPc
=12, Pc).
RMN 13C (CDCI3) : 16,39 (M étroit, P-O-CH2-~H3) ; 36,63 (dt, IJCPA= IJCPB = 139,
2Jcpc =4,40, PA-C-PB) ; 63,78 (M, P-O-!:H2-CH3)'
Spectre non découplé: 16,39 (m - q, IJCH = 148, P-O-CH2-CH3) ; 36,63 (ddt - q, IJCPA
- IJCPB - IJCH = 139, 2Jcpc =4,4, PA-CH-PB) ; 63,78 (m - t, IJCH = 148, O-!:H2-CH3)'
Masse m1z (%) : M+' 456 (traces) ; 306 (6) ; 250 (8) ; 222 (10) ; 194 (10) 182 (13) ; 170
(17); 161 (8); 155 (40); 127 (26); 109 (17) ; 99 (55); 97 (14); 93 (12); 83 (19); 82 (23);
71 (10) ; 65 (28) ; 45 (35) ; 29 (100).
IR (film) : 2990 ; 2930 ; 2910 ; 1470 ; 1445 ; 1395 ; 1370 ; 1255 (P=O) ; 1165 (P-OEt) ;
1095; 1030.
Rendement: 83 % (par rapport au triéthylphosphite, calculé à partir du spectre de RMN 31p
en utilisant le triméthylphosphate comme standard).

---

79
3)
Phosphorothioate
de
O,O-diisopropyl
et
de
S-[bis-(diisopropyloxyphosphinyl)] méthyle Ze.
RMN IH (CDCI3) : 1,40 (d, 3JHH = 7 , CH(CH3h) ;
3,9 (q, 2JHPA = 2JHPB - 3JHPc = 22, PA-CH-PB) ; 4,465
(m, CH-O).
RMN 31p (CDCI3) : 15,57 (d, 3JpAPC = 2JPBPC = 12,
PA et PB) ; 22,49 (1, 3JpAPc = 3JPBPc = 12, pc).
RMN 13C (CDCI3) : 24,0 (M, CH(CH3h) ; 39,04 (dt, IJCPA = IJCPB = 140, 3Jcpc = 4,
PA-CH-PA>; 72,04-73,25 (M, -CH-).
IR (film) : 2980 ; 2940 ; 2580 ; 1470 ; 1455 ; 1385 ; 1375 ; 1255 (P=O) ; 1220 ; 1180 (P-
QiPr) ; 1110.
Masse m1z (%) : M+' 582 (traces) ; 540 (4) ; 498 (2); 456 (3) ; 414 (2) ; 344 (5) ; 303 (5) ;
209 (9); 190 (4); 183 (20); 167 (17); 141 (34); 140 (13); 139 (9); 125 (72); 123 (10); 115
(8) ; 109 (20) ; 99 (100).
Rendement: 88 % (calculé comme pour 2b).
III - Préparation du phosphorothioate de O,O-diméthyl et de
S-[(triméthoxyphosphoranylidène) phénylthio)-méthyle] 3 •
Le mode opératoire décrit (24) est utilisé: dans un ballon on place 0,81 g (4,5 mmol) de
chlorodithioformiate de phényle et 20 ml d 'hexane. A cette solution refroidie à O°C on ajoute
goutte à goutte 1,17 g (9,4 mmol) de triméthylphosphite dans 5 ml d'hexane. On laisse réagir
pendant 16 h et on chauffe le mélange à reflux (67°C) pendant 30 Inn. Après élimination du
solvant sous pression réduite, le résidu est concentré (Eb/O,OS = 70) et on obtient 1.61 g d'un
produit visqueux et jaunâtre (Rendement quantitatif).
-
+
RMN IH (C,D,) : 1,36 (d, 3JHPB = 6,08, PB-OCH3); 1,38
PhS-C-~(OMela
(d, 3JHPc = 6,07, P
1
0
S,.,
c-OCH3), 4,81-4,93 (protons aromatiques).
~(OMeh
RMN 31p (C,D,+CCI4) : 48,30 (d, 3JpBPC = 3,30, PB) ;
30,8 (d, 3JpcPB = 3,30, Pc).
RMN 13C (C,D, + CCI4) : 10,27 (dd - d, IJCPB = 268, 2JCPc = 2,5, PhS-C=p), 52,86
(d 2JCPB = 4,14 PB-OCH3) , 55,00 (d, 2JCPc = 6,19 PC-OCH3), 124,30-128,90 (M,
Carbones aromatiques).
Masse m1z (%) : M+' 386 (8) ; 372 (8) ; 277 (14) ; 263 (8); 231 (5) ; 156 (10) ; 153 (14);
140; (27) ; 120 (100) ; 109 (90) ; 95 (21) ; 93 (29) ; 80 (20) ; 79; (36).
Litt: (24)

---

80
IV - Préparation du phosphorothioate de O,O-diméthyl et de
S-[(diméthoxyphosphinyl) (phényIthio)-méthyle] 4.
4 est obtenu par réaction de 3 avec l'acide chlorhydrique selon la méthode utilisée pour
pour préparer les diphosphonates 2 à partir des ylures de phosphonium 1.
H
0
RMN lH (CCI4) : 3,5 à 4 (M-CH3) ; 4,8 (t, 2JHPB =3JHPc =
1
Il
PhS-C-WOMe)2
16, Ph-S-CH-), 6,90 à 7,70 (M, protons aromatiques).
è"9
RMN 31p (CnCI3) : 20,90 (d, 3JPBPC = 18,30, Pa) ; 22,49 (d,
~OMeb
3JpcPB = 18,00, pc).
RMN 13C (CnCI3) : 128,00 à 133,67 (M, carbones aromatiques).) ; 53,90 à 54,70 (M,
OCH3) ; 48,20 (dd, 1JCPB = 155, 2Jcpc = 4,3, Ph-S-CH-).
Masse m/z (%) : M+' 372 (46); 265 (6); 264 (10); 263 (57) ; 262 (39) ~ 233 (5); 232 (10);
231 (38) ; 230 (15); 219 (14) ; 218 (15) ; 203 (5) ; 199 (6) ; 198 (17) ; 188 (5); 186 (23) ; 159
(12); 153 (48); 125 (18) ; 121 (34) ; 109 (51); 93 (57) ; 84 (100).
V - Préparation du mercaptométhyl phosphonate de diéthyle Sa.
Ce composé est préparé suivant la méthode décrite (94).
3,04 g (20 mmol) de méthyl phosphonate de diéthyle sont dissous dans 20 ml de 1HF
sec sous atmosphère d'azote. A cette solution, refroidie à -78°C, on ajoute 14,5 ml (20 mmol)
de n-butyllithium en solution dans l'hexane (1,38 N). La solution est ensuite agitée à -78°C
pendant 5 mn ; on introduit alors 0,64 g (20 rnmol) de soufre sec en poudre et on laisse revenir
la température à -20 "C, La solution est ensuite versée dans 60 ml d'eau glacée. On extrait la
phase aqueuse avec du chlorofome (2 x 30 ml). La phase aqueuse est ensuite acidifiée par du
HCI - 10% puis extraite par du chloroforme (3 x 30m1). Les phases organiques sont réunies,
lavées avec 20 ml d'eau puis séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est
éliminé et le résidu est distillé. Eb/O,l =80.
On obtient 0,60 g d'un liquide incolore. Rdt = 16%
RMN lH (CnCI3) : 1,33 (t, J = 7, CH3-) ; 1,90 (t, J = 8,5
S-H) ; 2,70 (dd, 3JHH = 8,5, 2JHP = 13, -CHrS) ; 4,17 (qi, JHH
= 7, 3JHP = 7 -CH2-0).

---

81
VI
-
Préparation
du
phosphorothioate
de
diéthyle
et
de
S-[(diéthoxyphosphinyl)-méthyle] Sb.
A une suspension de 0,051 g (2,13 mmol) d'hydrure de sodium (obtenu par lavage et
décantation successives de 0,102 g de dispersion commerciale à 50 % dans l'huile) dans 4 ml
de THF on ajoute 0,392 g (2,13 mmol) de mercaptométhyl phosphonate Sa. Après 3 heures, la
solution est refroidie (glace + sel) puis on ajoute, goutte à goutte, 0,368 g (2,13 mmol) de
diéthylchlorophosphate. On laisse la température remonter progressivement à 20°C et on
hydrolyse par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après extraction à l'éther
sulfurique, les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées sur sulfate de
sodium puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le produit est purifié par filtration sur
colonne de silice. On obtient 0,42g, d'un liquide jaunâtre. Rdt : 61 %.
o
0
RMN 1H (CDCI3) : 1,33 (m, CH3-CH2-) ; 3,05
Il
Il
(EtOb~-CH2-S- ~(OEtb
(dd, 2JHPA = 14, 3JHPB = lI, -CH2-S) ; 3,9 à 4,53 (m,
CH3-CH2-).
RMN 31p (CDCI3) : 21,40 (d, 3JpAPB =28,40, PA) ; 25,40 (d, 3JPBPA = 28,40, PB).
RMN 13C (CDCI3) : 16,20 (m, CH3-CHÛ ; 23,35 (d, IJCPA = 146, 2JCPB -0, -CH2-S) ;
62,98 (d, 2JCPA =6,40, CH3-CH2-0PA) ; 64,61 (d, 2JCPB =6,02, CH3-CH2-0PB).
Masse m/z (%) : M+· 320 (32) ; 292 (15) ; 290 (31) ; 275 (9) ; 264 (16) ; 263 (75) ; 235
(39); 212 (28); 208 (15) ; 207 (26) ; 191 (28) ; 184 (44) ; 183 (30) ; 162 (26) ; 161 (51) ; 156
(21); 155 (40) ; 152 (100) ; 128 (19); 127 (27) ; 125 (73).
VII : Préparation du N-phénylaminométhylène diphosphonate de
tétraéthyle 8.
1) Préparation de la N-phényldichlorométhanimine.
Le mode opératoire décrit (41) est utilisé. Dans 13,5 g (0,1 m) d'isothiocyanate de
phényle dilué dans 23 ml de tétrachlorure de carbone maintenu à O°C, on fait passer un courant
de chlore. La température s'élève jusqu'à 11°C. On laisse réagir pendant 1 heure après la fin de
l'addition puis le solvant est éliminé par distillation sous pression ordinaire et le résidu distillé
sous pression réduite: Eb/ll = 85. On obtient ainsi un liquide jaune constitué de la
N-Phényldichlorométhanimine.

---

82
/CI
RMN IH : (CC4) : 6,9 à 7,76 (M, protons aromatiques ).
IR (Film) : (CC4) : 3090 ; 3070 ; 3040 ; 2980 ; 2970 ; 2260 ;
Ph-N=C,
2260 ; 2050 ; 1940 ; 1800 ; 1790 ; 1770 ; 1710 ; 1650 (C=N) ;
"Cl
1640 ; 1600 ; 1585 ; 1490 ; 1455 ; 1245 ; 1210 ; 1120 ; 1075 ;
1025.
2) Préparation du N-phényliminométhane diphosphonate 6.
Le mode opératoire décrit (40) est utilisé. 1.26 g (7,6 mmol) de triéthylphosphite est
ajouté à température ambiante à 0,66 g (3,8 mmol) de N-phényldichlorométhanimine. Ce
mélange est ensuite chauffé à 100°C pendant 20 mn. Après distillation on isole 1,03 gm
N-phényliminométhane diphosphonate 10 (liquide jaune). Rdt = 71,8 %.
o
0
RMN IH (CCI4) : 1,5 o, JHH = 7, 6H, CH3-CHû 3,5 à
\\1
\\1
(EtObP - C - P(OEt)2
4,5 (m, 8H, O-CH 2- CH 3) ; 6,8 à 7,5 (M, protons
Il
aromatiques).
N'Ph
RMN 31p (CDCI3) : 2,98 (s, (EtOhP(O)-).
Masse mJz (%) : M+' 377 (13) ; 240 (100) ; 212 (14) ; 184 (15); 109 (28); 104 (40) ; 81
(26) ; 77 (38) ; 65 (8) ; 51 (9) ; 29 (20) ; 28 (10) ; 18 (7).
IR (CCI4) : 2980; 2920 ; 2900 ; 1480; 1440; 1390; 1355 ; 1255 (P=O) ; 1190 ; 1160 (P-
OEt) ; 1095 ; 1025 ; 1000;: 275.
VIII - Sulfhydrolyse de la N-phényliminométhane diphosphonate 7.
Dans 0,16 g (0,42 mmol) de N-phényliminométhane diphosphonate 6 dilué dans 3 ml
d'acétonitrile, on fait passer un courant d'hydrogène sulfuré pendant 1 heure à température
ambiante et on laisse à saturation pendant 16 heures. On obtient 1,5 g d'un liquide incolore
constitué du N-phénylaminométhylène diphosphonate de tétraéthyle 7 et un dépôt de soufre
(Rendement quantitatif). Une tentative de distillation conduit à sa dégradation.
o H 0
RMN IH (CDCI3) : 1,33 (t, hm = 7, CH3-CH2-) ; 2,4 (t,
Il
1
Il
(EtObP - C - P(OEtb
2JHP = 22, P-CH-P) ; 3,63 ( s élargi, N-H) ; 3,8 à 4,53 (m,
1
CH3CH2.) ; 6,5 à 7,3 (m, protons aromatiques).
..... N,
H
Ph
RMN 31p (CDCI3) : 19,29 (s (EtOhP(O)- ).
RMN 13C (CDCI3) : 16,35 (rn, CH3.CH2-) ; 25,73 (t, IJcp = 136,64, P-CH-P) ; 62,62
(rn, CH3-CH2-); 115,53 à 146,43 (rn, carbones aromatiques).

---

83
Masse m/z (%) : M+' 279(7) ; 289(9) ; 288(66) ; 261(48) ; 260(9) ; 243(15) ; 233(35) ;
215(223) ; 205(23) ; 187(17) ; 177(28) ; 159(86) ; 152(100) ; 143(6) ; 142(8) ; 141(121) ;
125(44) ; 124(23) ; 108(12) ; 97(23).
IR (film) : 3010 ; 2980; 2930 ; 2910 ; 2870; 1630; 1605 ; 1500; 1480; 1445 ; 1395; 1370;
1255 (P=O) ; 1160 (P-OEl) ; 1100; 1030; 970; 830.

---

84
aspect liquide visqueuxI) Préparation des dialkylphosphonométhane
dithioate d'alkyle ou d'allyle 8·16.
Une méthode générale décrite (47) est utilisée. A une suspension agitée d'hydrure
de sodium (0,22 mol) dans 200 ml de THF on ajoute, goutte, à goutte 0,20 mol de
dialkylphosphite. On poursuit l'agitation pendant 3 heures après la fin de l'addition. Cette
solution est ensuite ajoutée à 0,10 mol de disulfure de carbone à -10°C, le mélange réactionnel
devenant rouge sombre. On ajoute ensuite l'halogénure d'alkyle ou d'allyle (0,21 mol). Le
temps de réaction dépend de l'halogénure. Cette solution est versée dans 300 ml d'une solution
aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extraite à l'éther sulfurique. Les phases organiques
sont réunies et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant on
obtient les dialkylphosphonométhanedithioates d'alkyle ou d'allyle 8-16 (liquide rouge
sombre).
1) Diéthylphosphonométhanedithioate de méthyle 8.
,
g ~
Méthode de purification: distillation Eb/O,1 = 112-117°C ; Rdt =
(EtObP -C-SCH3
57 %.
RMN IH (CDCI3) : 1,36 o, JHH = 7, CH3-CHr) ; 2,71 (s,
SCH3) ; 4,22 (qi, JHH - 3JHP = 7, CH3-CH2-).
RMN 31P(CDCI3) : -2,41 (s, (EtOhP=O).
RMN 13C (CDCI3) : 16,15 (d, 3JCp-7, CH3-CH2-) ; 19,91 (s, S-CH3) ; 64,83 (d,
2JCp-7,3 CH3-CH2-) ; 241,75 (d, IJcp = 135,5, C=S).
IR (film) : 2980; 2930; 2910; 2860; 1630; 1475; 1440; 1365; 1250 (P=O) ; 1160 (P-
OEt) ; 1095 (C=S).
Masse m1z (%) : M+·228 (59) ; 213 (13) ; 182 (31) ; 181 (36) ; 153 (15) ; 137 (34) ; 109
(87) ; 91 (100).
Analyse: C6H1303PS2 : S % : Cale : 28,9 ; Tr: 27,98.
2) Diéthylphosphonométhanedithioate d'éthyle 9.
Isolé par distillation Eb/o,Ol = 110°C, Rdt = 48 %.
g ~
RMN IH (CDCI3) : 1,33 (t, JHH = 7, CH 3-CH2-O) ; 1,36 (t, JHH
(EtObP -C-SEt
= 7, CH3-CH2-S) ; 3,38 (q, JHH = 7, CH3-CH2-S) ; 4,28 (qi, JHH =
3JHP = 7 CH3-CH2-0) ;
RMN 31p (CDCI3) : -2,55 (s. (EtOhP=O).

---

85
RMN 13C (CDCI3) : Il,57 (s, CH3-CH2-S) ; 16,31 (d, 3JCp = 5,92, CH3_CH2-0) ; 29,99
(m-d, S-CH2-); 64,63 (d, 2Jcp = 7,16; Q-CH2-); 229,40 (d, IJcp= 175,77; C=S).
Masse m/z (%) : M+· 242 (100); 215 (5); 214 (7); 213 (30); 209 (8) ; 186 (4); 182 (30);
181 (7) ; 154 (3) ; 138 (4) ; 137 (7) ; 126 (4) ; 121 (4) ; 111 (13) ; 110 (5) ; 109 (58) ; 105 (30)
; 93 (28) ; 91 (40) ; 81 (43) ; 45 (27).
IR (film) : 2980; 2930 ; 2900; 2875 ; 1470; 1450; 1380; 1260 (P=O) ; 1160 (P-OEt) ;
1100 ; 1020 ; 970.
3) Diéthylphosphonométhanedithioate de crotyle 10.
Purification par chromatographie sur colonne de silice (Buant : acétate d'éthyle/éther
de pétrole 1/4). Rdt = 18 %.
°
RMN IH (CDCI3) : 1,36 (t, JHH = 7, CH3-CH2-) ; 1,67
Il
S
Il
~ /A
(EtObP -C-S" ~"
(d, JHH = 6, S-CH2-CH=CH-CH3) ; 3,83 (d, JHH = 6,
SCH2-); 4,22 (qi, JHH - 3JHP = 7, CH3_CHrO); 5,78 (dt;
Jtrans = 15, JHH = 6, S-CH2-CH=CH-) ; 5,97 (dq, J = 15, J
= 6, SCH2CH=CH-).
RMN 31p (CDCI3) : -2,74 (s, (EtO)2P=O).
RMN 13C (CDCI3) : 16,18 (d, 3Jcp = 5,9, CH3-CH2-0) ; 17,67 (s, CH3-CH=CH-) ;
37,98 (d, 3Jcp = 2,7, -S-CHr) ; 64,50 (d, 2Jcp = 7, CH3-CH2-0) ; 121,79 (s, -CH2-
CH=CH-) ; 132,29 (s, CH2-CH=CH-); 228,66 (d, IJcp= 175,4, C=S).
Masse m/z (%) : M+' 268 (55) ; 182 (55) ; 174 (45) ; 138 (45); 126 (34) ; 111 (47) ; 109
(99) ; 98 (34) ; 81 (78) ; 55 (100).
4) Diéthylphosphonométhane dithioate de MEM Il.
MEM= méthoxy, éthoxy méthyl.
Isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de
pétrole: 20/80) ; Rdt = 23 %.
RMN IH (CDCI3) : 1,23 (t, JHH = 7, CH3-CHrO) ; 3,40
g ~
(s, O-CH3) ; 3,33 à 3,36 (M,O-CH2-CH2-0-) ; 3,9 à 4,43
(EtObP -C-SMEM
(rn, CH3-CH2-0P) ; 5,35 (s, -S-CH2-0).
RMN 31p (CDC I3) : -3,26 (s, (EtOhP=O).
RMN 13C (CDCI3) : 16,4 (d, 3Jcp = 5,9, CH3-CH2-0) ; 59,19 (s, CH3-0) ; 64,9 (d, 2Jcp
= 6,7, CH3-CH2-0) ; 70,59 (s, CH3-0-CH2-) ; 71,61 (s, S-CH2-0-CH2-) ; 75,05 (s, S-
CH2_) ; 230,90 (d, 1Jcp = 175, C=S).

---

86
5) Diéthylphosphonométhanedithioate de dodécyle 12.
Isolé par chromatographie sur colonne de silice (é1uant : acétate d'éthyle/éther de
pétrole: 15/85). Rdt = 26 %).
RMN 1H : (CDCI3) : 0,86 (M, -S-CH2(CHûlO-CH3) ;
1,23 à 1,33 (M, -(CH2ho- et CH3-CH2-0) ; 3,23 (m, -S-
CH2-).; 4,20 (m; CH3CH20).
RMN 31p (CDCI3) : -2,44 (s, (EtOhP=O).
RMN 13C (CDCI3) : 14,3 (s, CH3-CH2-CHr) ; 16.36 (d. 3Jcp = 5,3, CH3-CHrO-) ;
22,75 à 32.01 (m, -S-CH2-(CHûlO-CH3) ; 35,89 (d. 3Jcp = 2.82. -S-CH2-) ; 64.66 (d, 2JCP
= 7, CH3_CH2-0) ; 229,45 (d, IJcp = 175,63, C=S).
IR (film) : 2960 ; 2920; 2850; 1640 ; 1460 ; 1455; 1440; 1425; 1390; 1365; 1260 (P=O)
; 1160 (P-OE) ; 1090 (C=S) ; 1050; 1020.
Masse m/z (%) : M+· 382 (71); 353 (6); 350 (6); 349 (27); 215 (8); 213 (7); 184 (13);
183 (8) ; 182 (66); 181 (6) ; 154 (10); 139 (7) ; 138 (100) ; 137 (12) ; 126 (5) ; 121 (5) 110
(18); 109 (36) ; 93 (9).
6) Diisopropylphosphonométhanedithioate de méthyle 13.
Purifié par distillation: Eb/O,02 = 123 ; Rdt = 57%
R ~
RMN IH (CDCI3) : 1,33 et 1,40 (2d, (CH3hCH-) ; 2,66 (s,
(iPrObP -C-SCH3
S-CH3) ; 4,82 (octuplet, JHH = 3JHP = 7, (CH3hCH-).
RMN 31p (CDCI3) : -4.25 (s, (EtOhP=O).
RMN 13C (CDCI3) : 19,24 (d, 3JCp = 3, -S-CH3) ; 23.66 et 24,07 (2d, 3JCp = 4,6,
(CH3hCH-); 73,60 (d, 2JCp= 6.7, (CH3hCH-); 231,73 (d, IJcp= 177.3; C=S).
IR (film) : 990 (P-OiPr) ; 1095 (C=S) ; 1140 ; 1180; 1255 (p=O).
Masse m/z (%) : M+· 256 (33); 214 (43); 199 (19); 123 (61); 107 (14); 91 (100); 59
(90).
7) Diéthylphosphonométhanedithioate de méthyle d3 14.
R ~
Purifié par distillation: Eb/O.I = 118. Rdt = (57 %).
(EtObP -C-SCD3
RMN IH (CDCI3) : 1,4 (t. JHH = 7, CH3-CH2-) ; 4.26 (qi,
JHH-JHP =7, CH2-CH3).
RMN 31p (CDCI3) : -2,48 (s, (EtOhP=O).

---

87
RMN l3C (CDCI3) : 16,27 (d, 3]cp = 5,89, CH3-CH2-) ; 64,61 (d, 2]cp = 6,78,
CH3CH2-); 230,05 (d,l]Cp = 175,69, C=S).
IR (film) : 2985 ; 2920; 2900; 2240; 2110; 1640; 1470; 1440; 1390; 1365; 1255 (P=O);
1160 (P-OEt) ; 1100 ( C=S) ; 1050; 970.
Masse m/z (%) : M+' 231 (30) ; 213 (6) ; 185 (4); 183 (15) ; 181 (18) ; 155 (4) ; 153 (13) ;
137 (20) ; 121 (6) ; 109 (48) ; 97 (4) ; 96 (10) ; 95 (32) ; 94 (100) ; 93 (21) ; 91 (20).
8) Diéthylphosphonométhanedithioate de Z.(tétrahydropyran.2.yloxy) éthyle
15.
Isolé par chromatographie sur silice (éluant : acétone/éther de pétrole: 15/85). Rdt =
28 %.
° S
RMN
1H
(CDCI3): 1,36 (t, ]HH = 7 ;
Il
Il
(EtObP -C-SCH2CH20 -THP
CH3-CH2-0); 1,48 à 1,7 (M,OTHP) ; 3,38 à 3,86
(m, S-CH2-CH2_ et 0-THP ) ; 4,46 (qi, ]HH - 3]HP =
7, CH3-CH2-0-) ; 4,6 (M,O-TIIP)
RMN 31p (CDCI3) : -2,48 (s, (EtOhP=O).
RMN 13C (CDCI3) : 16,21 (rn, CH3-CH2-0) ; 19,19 (s, 2 carbones (CH2) de -OTIIP) ;
25,33 (s 2 carbones (CH2) de -OTHP ) ; 30,45 (rn, -S-CH2-) ; 62,15 (s, 1 carbone (CH) de
OTHP) ; 64,52 (m; CH3CH2-0-) ; 67,52 (s, -CH2-0TIIP) ; 98,85 (s, carbone de -OTHP).
IR (film) : 2980 ; 2940 ; 2875 1450 ; 1440 ; 1390; 1365 ; 1350 ; 1320 ; 1260(P=0) ;
116O{P-OEt) ; 1130; 1120; 1100; 1085; 1030; 975; 905; 870; 810.
9) Diéthylphosphonométhanedithioate d'allyle 16.
Même méthode de purification que 10. Rdt = 38 %.
°
RMN 1H (CCI4) : 1,33 (t, ]HH = 7, CH3-CH2-0) ; 3,90
Il
S
Il
" ' " /~
(EtObP -C-S" ~
(m, S-CH2-) ; 4,7 (qi, ]HH - 3]HP = 7, CH3-CHrO) ; 5,39 à
5,50 (m, -CH=CH2).
RMN 31p (CDCI3) : -2,71 (s, (EtOhP=O).
RMN 13C (CDCI3) : 16,26 (d, 3]cp = 5,9, CH3_CH2-0) ; 38,33 (d, 3]cp = 2,4, -S-CH2-);
64,63 (d, 2]Cp = 6,8, CH3-CH2_0) ; 120,59 (s, CH2=CH-) ; 129,38 (s, CH2=CH-) ; 228,50
(d, l]Cp = 174,9 ; C=S).
Masse m/z (%) : M+' 254 (12) ; 182 (11) ; 165 (13) ; 138 (12) ; 65 (18) ; 41 (100) ; 29 (96).

---

88
II) Préparation des trialkoxyphosphoranylidène alkylthio méthyl
phosphonates 17·27.
Méthode générale: A une solution refroidie à OOC de trialkylphosphite (5,90 mmol)
dans 4 ml de TIIF, on ajoute, goutte à goutte, les dialkylphosphonométhanedithioates d'alkyle
ou d'allyle 8·16 (2,80 mmol). On laisse le mélange réactionnel remonter lentement à
température ambiante. Après élimination du solvant et du dialkylthiophosphate (EblO,ol =67).
On isole les trialkoxyphosphoranylidène méthylthio méthyl phosphonates 17·27 (liquide
visqueux) avec un rendement quasi quantitatif.
1) Triéthoxyphosphoranylidène méthylthiométhyl phosphonate d'éthyle 17.
°
RMN 1H (CDCIJ) : 1,26 (t, JHH =7, CH3_CH2-0P ) ; 1,36
Il
-
+
(EtObPA-C- P(OEtb
(t, JHH =7 CH3-CH2-0-PB) ; 1,93 (m, -S-CH3) ; 3,9 (qi, JHH
1
B
SMe
- 3JHPA=7, CH3-CH2-0PA); 4,2 (qi, JHH - 3JHPB =7, CH3_
CH2-0PB)·
RMN J1p (C,D,) : 28,50 (d, 2JpAPs = 146,8, PA) ; 51,09 (d, 2JPBPA= 146,80, PB).
RMN lJC (C,D,) : 16,00 (d, 3JCPA = 6,87, CH3-CH20PA) ; 16,74 (d, 3JCPB = 6,71,
CH3-CH20PB) ; 23,21 (t, 3JCPA- 3JcPs =2, S-CH3) ; 20,62 (t, IJCPA - IJCPB =220, PA-C-
PB) ; 64,26 (d, 2JCPA=6,6 CH3-CH20PA) ; 64,84 (d, 2JCPB =6,7, CH3_CH2-0PB).
IR (film) : 2980 ; 2910 ; 1640; 1480; 1445 ; 1425 ; 1390; 1365 ; 1290; 1280 (P=O) ; 1160
(P-OEt) ; 1040.
Masse m/z (%) : M+' 362 (35); 334 (16); 319 (17); 306 (6); 291 (12); 288 (14) ; 263 (9);
235 (8) ; 221 (9) ; 204 (10) ; 198 (12) ; 152 (12) ; 141 (9) ; 121 (9) ; 109 (13) ; 99 (7) ; 93
(11); 81 (14) ; 65 (30) ; 45 (11) ; 43 (30) ; 32 (16) ; 29 (28) ; 25 (69) ; 27 (16) ; 18 (100).

---

89
2) Triéthoxyphosphoranylidène éthylthio méthyl phosphonate d'éthyle 18.
oIl - +
RMNIH (C6D6) : 1,58-1,23 (m, CH3CHrS- et CH3CHrO)
(EtObPA- C- P(OEtb
1
B
; 2,86 (q, JHH = 8, -S-CH 2-) ; 3,93 (qi, JHH-3JHPA = 7, -
SEt
CH20PA) ; 4,27 (qi, J~3JHPB = 7, -CH20PB)
RMN 31p (C6D6+CCI4) : 27,74 (d, 2JpAPs = 148,06, PA) ; 58,78 (d, 2JPBPA = 148,06,
PB)'
RMNI3C (C6D6 + CCI 4) : 15,75 (s, CH3CHrS-) ; 16,30 (m, CH3CHrO-) ; 32,64 (m,
CH3CHrS-); 59,86 (m, CH3CHrOPA); 64,67 (m CH3CH2-0PB)'
3) Triéthoxyphosphoranylidène crotylthio méthyl phosphonate d'éthyle 19.
n> -
+
RMN IH (C6D6) : 1,33 à 0,8 (m, CH3-CH2-0-) ; 1,5 (d,
(EtOb~ - C- P(OEtb
1
B
JHH = 6, CH3-CH=CH-) ; 3,3 (m, -S-CH2-) ; 3,93 à 4,33 (rn,
S~
CH3-CHrO) ; 5,03 à 5,33 (M, CH3-CH=CH-).
RMN 31p (C6D6 + CCI 4) : 27,40 (d, 2JpAPS = 147,9, PA) ; 50,71 (d, 2JpSPA = 147,9,
PB).
RMN 13C (C6D6 + CCI4) : 16,14 (m, (CH3CH2-0PA) ; 16,54 (m, CH3-CH2-0PB) ;
17,00 (s, CH3-CH=) ; 19,30 (dd, IJCPB = 217,6, IJCPA = 221,4, PA-C=PB) ; 42,56 (S-CH2-
) ; 60,51 (m, -CH2-0PA) ; 64,83 (m, -CH2-0PB) ; 126,55 (s, CH3-CH=) ; 128,32 (s, CH3-
CH=CH- ).
4) Triéthoxyphosphoranylidène méthoxyéthoxyméthylthio méthyl phosphonate
d'éthyle 20.
o
RMN IH (C6D6) : 1,16 (t, JHH = 7, CH3-CH2-0-PA) ; 1,26
Il
-
+
(EtObPA-C- P(OEtb
(t, JHH = 7, CH3-CH2-0-PB) ; 3,13 (s, O-CH3) ; 3,30 à 3,56
1
B
(M, CH3-0-CHrCHr) ; 3,63 à 3,9 (m, S-CHrO-CHr) ;
SMEM
4,13 (qi, JHH - 3JHP = 7, -CH2-0PA) ; 4,2 (qi, JHH = 3JHP-
7, -CH2-0PB) ; 4,76 (s, S-CH2-0-).
RMN 31p (C6D6) : 28,17 (d, 2JpAPB = 138,30, PA) ; 51,77 (d, 2JpSPA = 138,30, PB).

---

90
RMN 13C (C,D,) : 15,17 à 16,86 (m, (CH3CH2-0) ; 17,57 (t, IJCPA- IJCPB = 217,60,
PA-C=PB) ; 58,54 (s, O-CH3) ; 60,53 (d, 2JcpA = 5,25, CH3-CH2-0-PA) ; 64,87 (d, 2JCPB =
6,8, -CH2-0PB) ; 67,92 (s, CH3-0-CHrCH2-0-) ; 72,09 (s, -O-CHrCHrOCH3) ; 80,78
(m, S-CH2-0-).
5) Triéthoxyphosphoranylidène dodécyltbio méthyl phosphonate d'éthyle 11.
o
RMN 1H (C,D,) : 0,90-1,53 (M,-(CH2ho-CH3 et CH3-
Il
-
+
(EtObPA- C- P(OEtb
CH 2-Q-) ; 2,7 (s,S-CHr); 3,83-4,35 (m, CH3-CH2-0-).
1
B
RMN 31p (C,D,) : 28,58 (d, 2JpAPB = 148,40, PA) ;
SC12H25
51,20 (d, 2JPBPA = 148,40, PB).
RMN 13C (C,D,) : 14,19 (s, -S-(CH2)11-CH3) ; 16,00 (d, 3JCPA = 7,07, CH3-CH2-0PA);
16,76 (d, 3JCPB = 6,89, CH3-CHrOPB); 19,64 (t, IJCPA - IJCPB = 220, PA-C=PA); 22,98
à 32,2 (m, -S-CH2-(CH2ho-) ; 40,06 (s, S-CH2-) ; 60,55 (d, 2JcpA= 5,6, CH3-CH2-0PA);
64,80 (d, 2JCPB = 6,87, CH3-CHrOPB).
6) Triisopropyloxyphosphoranylidène méthylthio méthyl phosphonate
d'isopropyle 11.
o
RMN 1H (C,D,) : 1,28-1,40 (m, (CH3hCH) ; 2,16 (m,
Il
-
+
(1PrOb~ - C- P(OtPrb
SCH3) ; 4,18 (M, (CH2hCH-).
n i B
SMe
RMN 31p (C,D,) : 28,14 (d, 2JpAPB = 149,9, PA) ; 48,25 (d, 2JPBPA = 149,90, PB).
RMN 13C (C,D,) : 22,85 o, IJCPA - IJCPB = 220, PA-C=PB) ; 23,85 à 23,12 (M, S-CH3
et (CH3hCH-) ; 68,05 (d, 3JCPA = 5,2, (CH3hCH-OPA) ; 73,62 (d, 2JCPB = 7,52,
(CH3hCH-OPB).
IR (film) : 2980; 2930; 2870 ; 1635 ; 1465 ; 1450 ; 1335 ; 1320; 1215 (P=O) ; 1175 ; 1140
(P-QiPr) ; 1105 ; 1080 ; 990.
Masse m/z (%) : M+· 432 (14); 390 (21); 373 (5); 348 (14); 344 (14); 306 (23); 303 (17);
264 (43) ; 261 (14) ; 249 (6) ; 247 (5) ; 226 (5) ; 224 (7) ; 223 (6) ; 222 (100) ; 221 (18) ; 219
(21); 218 (10); 207 (16); 205 (21); 204 (30); 203 (8); 177 (39); 176 (13); 159 (12); 158
(9) ; 146 (6) ; 139 (8) ; 125 (10) ; 123 (10) ; 99 (12).

---

91
7) Triéthoxyphosphoranylidène méthyl d3 tbiométhyl phosphonate d'éthyle 23.
o
RMN IH (C,D,) : 0,98 à 1,37 (rn, CH3CH2-0) ; 3,85 à
Il
-
+
(EtOh~-r ~(OEt)3
4,40 (m, CH3-CH2-0-).
RMN 31p (C,D,) : 28,66 (d, 2JpAPB = 147,49, PA) ; 51,15
SCD3
(d, 2JPBPA = 147,9, PB).
RMN BC (C,D, + CCI4) : 15,99 (d,3JCPA = 2,86, CH3-CH2-0-PA) : 16,27 (d, 3JCPB =
2,52, CH3.CH2-0-PB) ; 62,54 (d, 2JCPA =4,97, PA-O-CH2-) ; 63,45 (d, 2JCPB = 6,43, PB-
O-CH2-)·
8) Triéthoxyphosphoranylidène 2.(tétrahydropyran.2.yloxy) éthyltbio méthyl
phosphonate d'éthyle 24.
rnP =Tétrahydropyrane
o
RMN lH (C@)6) : 0,83-1,32 (t, hm = 7, CH3-CH2-0) ;
Il
-
+
(EtOh~- T ~(OEtb
1,38 à 1,7 (M,OTHP) ; 2,38-2,86 (m, S-CH2-CH2_ et
O-THP) ; 4,43 (qi, JHH - 3JHP = 7, CH3-CH2-0-) ; 4,6
SCH2CH20TIiP
(M,O-rnP)
RMN 31p (C,D,) : 27,86 (d, 2JpAPB =145,61, PA) ; 50,59 (d; 2JPBPA=145,61; PB)'
RMN 13C (C,D,) : 16,15 (m, CH3-CH2-0) ; 19,68 (s, carbone de -OTHP) ; 25,63 (s
carbone de -OTHP) ; 32,45 (m, -S-CHr) ; 62,80 (s, carbone de -OTHP) ; 64,42 (rn ;
CH3CHrO-); 67,59 (s, -CHrOTHP) ; 98,75 (s, carbone de -OTHP).
9) Triéthoxyphosphoranylidène allylthio méthyl pbosphonate d'éthyle 25.
~ _ +
RMN IH (C,D,) : 0,83-1,30 (m, CH3-CHrO) : 3,23 (rn,
(EtO)2I;. - C- P(OEtb
-S-CH2J ; 3,90 (m, CH3-CHrO-) ; 5,03-5,30 (m,
~~
CH2=CH-).
RMN 31p (C,D,) : 27,51 (d, 2JpAPB = 146,00, PA) ; 50,88 (d, 2JPBPA = 146,OO,.PB).
RMN 13C (C,D,+ CCI4) : 16,20 (s, CH3-CHrOPA); 16,52 (s, CH3-CHrOPB); 17,68
(dd-t, lJCPA-lJC,PB= 219,50, PA-C=PB); 42,83 (s, -S-CHr); 61,03 (rn, CH3-CH20PA);
64,96 (rn, CH3-CHrOPB) ; 126,12 (s, CH2=CH-) ; 127,50 (s, CH2=CH-).

---

92
10) Triméthoxyphosphoranylidène méthylthiométhyl.phosphonate d'éthyle 26.
o
RMN IH (C,D,) : 1,36 (t, JHH = 7, CH3-CHrO-) ;
Il
-
+
1,95 (m; S-CH3) ; 3,95 (d, 3JHPB =10, P
(EtOh~-r ~(OMeb
BOCH3) ; 4,02
(dq-qi, JHH - 3JHPA = 7, -CHrOPA)'
SMe
RMN 31p (C,D,) : 27,46 (d, 2JpAPs = 147,82, PA) ; 55,48 (d, 2JPBPA = 147,82, PB).
RMN 13C (C,D, + CCI4) : 16,32 (d, 3JCPA = 6,88, CH3-CH2-0PA) ; 32,63 (5, -S-CH3)
; 51,62 (d, 2JCPB = 5,31, PB-OCH3 ) ; 60,71 (d, 2JCPA = 5,24, -CH2-0 PA).
11°) Triisopropyloxyphosphonanylidène méthylthio méthyl phosphonate
d'éthyle 27.
o
RMN IH (CCI4) : 1,15-1,48 (M, CH 3-CH2-0 et
Il
-
+
(EtO)2~ r
-
~(OlPrb
(CH3hCH-) ; 2,18 (5, SCH3) ; 3,66 à 4,15 (m, CH3-CH2-
0-) ; 4,55 à 5,0 (m, (CH3hCH).
SMe
RMN 31p (C,D, + THF) : 29,14 (d, 2JpAPS = 148,03,
PA) ; 47,63 (d, 2JPBPA = 148,03, PB).
RMN 13C (C,D, + CCI 4) : 16,53 ( m, CH3-CHrO ) ; 22,96 - 23,72 (-S-CH3 et
(CH3hCH- ) ; 59,79 (m, CH3_CH2-0- ) ; 73,41 (m, (CH3hCH- ).
III) Préparation du formiate de méthylthiophosphonométhyle 28
Dans un mélange de phosphonofonniate de méthyle (1,64 mmol) et d'acide formique
(1,64 mmol) dilué dans 5ml de THF, on ajoute, à température ambiante, 1,64 mmol de
triéthylphosphite. On laisse réagir pendant 16 heures. Après élimination du solvant et du
triéthylthiophosphate formé, on obtient 0,377g d'un produit jaunâtre et visqueux. Après
passage sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle) on obtient 0,203 g. Rdt : 51%.
o H
0
RMN IH
(CDCI3) : 1,33 (m, CH 3CH2-) ; 2,33
Il
1
"
(EtOhP -e-o-e
(s,SCH3) ; 3,86-4,46 (m CH3CH2-) ; 5,86 (d, 2JHP = 14,
l
'
sen,
H
PCH) ; 8,23 (s, -CHO).
RMN 31p (CDCI3) : 13,93 (5, (EtOhP=O).
RMN 13C (CDCI3) : 14,70 (d, 3Jcp = 6,55, SCH3) ; 16,50 (d, 3Jcp = 5,75, CH3CH2-) ;
63,98 (d, 2Jcp = 13,98; CH3CH2-) ; 71,72 (d IJCp = 180,87, PCH) ; 159,35 (d, 3Jcp =
7,61, -C(O)H-).

---

93
Masse m1z (%) : M+' 242 (4); 199 (7) ; 198 (10); 197 (58); 196 (70); 185 (5); 168 (15) ;
167 (34) ; 141 (18) ; 140 (14) ; 139 (20) ; 124 (5) ; 123 (5); 111 (60) ; 110(12) ; 109 (13) ; 93
(13) ; 82 (60) ; 81 (35) ; 77 (34) ; 65 (78) ; 61(71); 59 (23) ; 49 (66) ; 48 (30) ; 47 (100).
IR (film) : 2990 ; 2930; 1730; 1480; 1440 ; 1390; 1360 ; 1260(P=O) ; 1160(p-OEt) ; 1120
(C-O) ; 1045 ; 1020; 970; 770; 730.
Analyse: C7H 1SOSPS : S % : Cale : 13,23; Tr: 12,80.

---

94
IV
Préparation
du
méthylthio
diéthylphosphonométhyl
phosphorothioate de diphényle 29.
Dans un ballon muni d'un réfrigérant, on place 0,171 g (0,75 mmol) du
phosphonodithioformiate 8 ; 0,279 g (0,90 mmol) de triphénylphosphite puis 0,010 ml d'eau.
Le mélange réactionnel est porté à reflux du TIIF pendant 16 heures. Le solvant est ensuite
éliminé sous pression réduite. Le résidu (0,58 g) est purifié par chromatographie sur colonne
de silice (éluant acétate d'éthyle/éther de pétrole 10/90). On obtient 0,250 g d'un liquide
visqueux: (Rdt : 72 %).
o H
0
RMN IH (CDCI3) (400 MHz) : 1,19-1,36 (m,
Il
1
Il
(EtO)2P-C-S-P(OPhb
CH 3CHr) ; 2,17 (s, SCH3) ; 4,01-4,21 (m,
A
1
B
CH3CHr) ; 4,68 (t, 2JHPA-3JHPB = 16,95, PCH) ;
SMe
7,22-7,36 (M, protons aromatiques).
RMN 31p (CDCI3) : 16,98 (d, 2JpAPB = 29,07, PA) ; 18,25 (d, 2JPBPA= 29,07, PB)·
RMN 13C (CDCI3) : 14,87 (m-s, SCH3) ; 16,45 (m, CH3CHr) ; 47,07 (dd, IJCPA =
163,46, 2JCPB = Il,36, PCH) ; 64,19 (m, CH3CHr) ; 120,76-129,85 (M, carbones
aromatiques).
Masse m/z (%) : M+· 462 (28) ; 416 (10) ; 369 (14) ; 323 (11) ; 281 (12) ; 280 (16) ; 277
(8); 265 (12); 251 (12); 249 (23); 243 (17) ; 231 (14); 230 (14); 229 (96); 215 (13) ; 201
(24) ; 198 (13) ; 197 (100); 187 (10) ; 183 (22) ; 169 (22) ; 155 (19) ; 153 (21) ; 141 (66) ;
140 (13); 139 (11) ; 125 (13) ; 123 (22) ; 121 (17) ; 109 (15) ; 95 (13) ; 94 (78) ; 93 (28) ; 91
(26) ; 86 (12) ; 84 (18) ; 83 (12) ; 82 (26) ; 77 (99) ; 71 (11) ; 65 (72).
IR (film) : 3075; 3040; 2990; 2920; 1590; 1485; 1455; 1270 (P=O); 1230; 1190; 1160
(P-OEt); 1070; 950; 915; 900; 860.
Analyse : C18H240~2S2 : S % : Cale : 13,86; Tr : 14,12.
V) Préparation des alkylthio méthylène diphosphonate d'alkyle
30-38
On dissout les ylures 17·27 (2,80 mmol) dans 10 ml de chlorure de méthylène. Dans cette
solution refroidie à O°C on fait passer un courant d'acide chlorhydrique pendant 20 Inn. Après
élimination du solvant, on obtient les alkylthio ou allylthiométhylène diphosphonates 30-38
(liquides visqueux).

---

95
1) Méthylthiométhylène diphosphonate de tétraéthyle 30
Purifiépar chromatographie sur colonnede Florisil (éluant : acétone/éther de pétrole
20/80). Rdt : 68 %.
o H 0
RMN IH (CnCI3) : 1,35 (1, ]HH = 7, CH3-CH2-0) ; 2,33 (s
\\1
1 \\1
(EtOhP- C- P(OEth
SCH3) ; 2,8 (1, 2]HP = 22, P-CH-P) ; 4,16 (dq-qi, ]HH-3]HP =
1
SMe
7, CH3.CH2-0).
RMN 31p (CnCI3) : 17,58 (s, P-CH-P).
RMN 13C (CnCI3) : 15,39 (m - t, 3]cp =3, CH3-CH2-0) ; 16,63 (t, 3]cp =2,7, S-CH3)
; 37,61 (t, l]Cp - 138, P-CH-P) ; 62,56 (m, CH3-CH2-0).
Spectre non découplé: 37,61 (q, l]Cp _l]CH - 138).
Masse m1z (%) : M+· 334 (12) ; 289 (11) ; 288 (76) ; 261 (24) ; 233 (14) ; 152 (38) ; 141
(12) ; 101 (19) ; 58 (27) ; 43 (100) ; 28 (38).
IR (film) : 2970 ; 2930; 2870; 2230; 1700; 1470; 1440; 1420; 1390; 1365; 1245 (P=O)
; 1160 (P=O); 1160 (P-OEt); 1095; 1035; 970.
Analyse: Cl<#2406P2S : S % : cale : 9,59 ; tr : 9,47.
Litt (7, 53)
2) Ethylthio méthylène diphosphonate de tétraéthyle 31.
Isolé brut avec un rendement quasi quantitatif.
o H 0
RMN IH (CnCI3) : 1,23 à l,56 (m, CH3-CH2-0- et
\\1
1 Il
(EtOhP- C- P(OEth
CH3-CH2-S-) ; 2,9 (q, ]HH = 8, -S-CH2-) ; 3,03 (t, 2]HP =
1
SEt
22, P-CHP) ; 4,26 (m, CH3-CH2-0).
RMN 31p (CnCI3) : 17,69 (s, P-CH-P).
RMN 13C (CnCI3) : 13,0 (s, CH3-CH2-S-) ; 16,29 (t, 3]cp = 3, CH3-CHrO) ; 28,5 (t,
3]CP - 2,8, CH3-CH2-S-) ; 37,15 (t, l]Cp = 139, P-CH-P) ; 63,73 (t, 2]cp = 3,27, CH3-
CH2-0).

---

96
3) Crotylthio méthylène diphosphonate de tétraéthyle 32
Isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétone/éther de pétrole
15/85). Rdt = 63 %.
o H 0
RMN IH (CDCI3) : 1,38 (1, JHH = 7, CH3-CHrO)-) ; 1,73
Il
1 Il
(EtOhP- e- P(OEth
(d, JHH = 5, CH3CH= ) 3,00 (1, 2JHP = 22, P-CH-P) ; 3,5 (d,
~~
JHH = 5, -S-CHr) ; 4,30 (m, CH3-CH20) ; 5,30-5,73 (m,
CH3-CH=CH-).
RMN 31p (CDCI3) : 18,11 (s, P-C-P).
RMN 13C (CDCI3) : 16,34 (t, 3JCP =3, CH3-CH2-0) ; 17,62 (s, CH3CH=) 35,04 (t, IJCp
- 139,5, P-CH-P) ; 36,02 (t, 3JCp = 2,86, -S-CH2-) ; 63,61 (1, 2JCp = 3,26, CH3-CH2-0) ;
124,69 (s, CH3-CH=CH-, cis) ; 125,71 (s, CH3-C=CH- trans) ; 129,77 (S, CH3-CH=CH-
cis) ; 125,71 (s, CH3-C=CH- trans) ; 129,77 (s, CH3-CH=, cis) ; 130,83 (CH3-CH=CH-
trans).
Masse m/z (%) : M+' 374 (100) ; 228 (5) ; 287 (4); 261 (3) ; 260 (2) ; 152 (20); 125 (6) ;
99 (12) ; 97 (13) ; 83 (13) ; 81 (25) ; 65 (49) ; 55 (96)
4) Méthoxyéthoxy méthylthio méthylène diphosphonate de tétraéthyle 33.
Purifié par filtration sur silice. Rdt = 74 %.
o H 0
RMN IH (C6D6) : 1,16 (m - t, JHH = 7, CH3-CHrO) ;
Il
1 Il
(EtOhP- e- P(OEth
3,06 (s, OCH3) ; 3,33 (m, - t, JHH = 4, CH3-0-CHr) ; 3,56
1
SMEM
(m - t, JHH = 4, CH3-0-CH2-CH2-0) 3,83 à 4,53 (M, CH3-
CHrOP) ; 4,8 (s, -S-CHrO-).
RMN 31p (CDCI3) : 18,27 (s, P-CH-P).
RMN 13C (CDCI3) : 15,66 à 16,42 (m, CH3-CH2-0) ; 33,11 (t, IJcp = 139,70, P-CH-P) ;
58,84 (s, O-CH3) ; 63,25 à 64,04 (m, CH3-CH2-0» ; 67,60 (s, CH3-0-CH2-) ; 71,43 (s,
CH3-0-CHrCH2) ; 74,31 (t, 3Jcp - 2,4, -S-CH2-0-).
Analyse: C13H300gP2S
C
H
o
S
Calc(%)
38,23
7,40
31,34
7,85
Tr(%)
36,98
7,06
31,05
7,97

---

97
5) Dodécylthiométhylène diphosphonate de tétraéthyle 34.
Purifié par filtration sur silice. Rdt = 60 %.
o H 0
RMN lH (C6D6) : 0,91 (m, (-CH2)l1CH3) ; 1,27 (m,
Il
1 Il
(EtOhP- o-P(OEth
(CH3CH20) ; l,52 à 2,96 (M, S-(CH2)llCH3); 3,16 (t,2JHP
1
SC
=22, P-CH-P) 4,22 (M, CH3-CHrO).
12H25
RMN 3lp (CDCI3) : 17,85 (s, P-CH-P).
RMN l3C (CDCI3) : 14,05 (s, -(CH2)1l-CH3) ; 16,4 (m, - t, 3JCP =2,9, C H3- CHrO) ;
22,69 à 31,93 (M, -S-CHr(CH2ho-CH3) ; 34,6 (m - t, 3JCP - 2,7, -S-CH2-) ; 37,4 (t, IJCp
- 138,9, P-C-P) ; 63,69 (m, -t, 2JCp = 3,2, CH3_CH2-0).
Masse m/z (%) : M+' 488 (22) ; 289 (20) ; 288 (100) ; 261 (37) ; 260 (5) ; 244 (5) ; 233
(28).
Analyse : C21H460~2S : S % Cale: 6,52; Tr : 6,78
6) Méthylthiométhylène diphosphonate de tétraisopropyle 35.
Isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle/éther de
pétrole 15/85) Rdt : 58 %.
o H 0
RMN lH (C6D6) : 1,36 (2d, (CH3hCH-) ; 2,29 (s,
Il
1 Il
(iPrOhP- C-P(OiPrh
SCH3) ; 2,76 (t, 2JHP = 22, P-CH-P) ; 4,5 à 5,16 (M,
1
SCH
(CH3h-CH-).
3
RMN 3lp (CDCI3) : 15,98 (s, P-CH-P).
RMN l3C (CDCI3) : 17,83 (t, 3JCp -
2,8, -S-CH3) ; 23,71 à 24,32 (m, (CH3hCH-) ;
40,22 (t, IJCp = 139,8, P-C-P) ; 71,9 à 72,40 (m, (CH3hCH-).
IR (film) : 2980 ; 2930; 2870; 1725; 1640; 1465; 1450; 1385; 1370; 1355; 1315; 1250
(P=O) ; 1175 (P-OiPr) ; 1140; 110; 975.
Masse m/z(%) : M+' 390 (13) ; 345 (6) ; 344 (35) ; 303 (41) ; 261 (33) ; 260 (6) ; 222 (10) ;
221 (6); 219 (41); 218 (18); 205 (21); 204 (17); 203 (7); 177 (66); 176 (20); 159 (20);
158 (21) ; 142 (26) ; 141 (42); 127 (14) ; 124 (14) ; 1230 (20) ; 91 (8) ; 78 (8) ; 65 (11) ; 43
(100).
Analyse : C14H320~2S
C
H
o
S
Calc(%)
43,06
8,26
24,58
8,21
Tr(%)
42,62
8,13
25,22
8,25

---

98
7) Méthylthiométhylène diphosphonate de diéthyle et de diméthyle 36
Isolé brut avec un rendement quasi quantitatif.
RMN IH (CDCI3) : 1.38 (t, JHH -7. CH3-CH2-0) ; 2,43
o H 0
Il
1
Il
(s. SCH3) ; 3.06 (t. 2JHP = 22. P-CH-P) ; 3.9 (d, 2JHP =
(EtOh~-?-~OMeh
10. OCH3) ; 4.3 (qi. JHH - 3JHP =7; CH3-CH20).
SCH3
RMN 31p (CDCI3) : 17.22 (d, 2JpAPB = 16.35. P-OMe) ; 20.15 (d, 2JpAPB = 16.35.
POEt).
RMN 13C (CDCI3) : 16.25 à 16.55 (m. CH3-CH2-0) ; 17.58 (t, 3JCp =2.66. S-CH3) ;
38.02 (t, IJCPA - IJCPB = 138.72. P-CH-P) ; 53.63 à 54,43 (m. O-CH3) ; 63.59 à 64 (m.
CH3-CH20).
8) Méthyl d3 thiométhytène diphosphonate de tétraéthyle 37
Isolé brut avec un rendement quasi quantitatif.
o H 0
RMN IH (CDCI3) : 1.36 (M. CH3-) ; 4.22 (M. -CH2-).
Il
1 Il
(EtO)2P- o-P(OEt)2
RMN 31p (CDCI3) : 17.80 (s. P-C-P) ;
1
SCD3
Masse mJz : M+- 338 (8) ; 337 (6) ; 291 (4) ; 290 (24) ; 289 (39) ; 263 (6) ; 262 (60) ; 235
(6) ; 234 (12) ; 207 (7) ; 206 (7) ; 203 (10) ; 202 (14) ; 201 (36) ; 178 (7) ; 173 (8) ; 172 (7) ;
159 (7); 155 (16) ; 154 (25) ; 153 (82) ; 145 (9) ; 144 (10) ; 128 (9) ; 127 (18) ; 126 (59) ; 152
(12) ; 100 (13) ; 99 (21); 98 (62); 97 (22); 94 (7); 93 (12); 91 (17) ; 83 (14) ; 82 (21) ; 80
(12) ; 79 (8) ; 66 (20) ; 65 (56) ; 64 (100).
9) Hydroxy-2 éthylthiométhylène diphosphonate de tétraéthyle 38
A une solution refroidie à O°Cde l'ylure 24 (1.20 mmol) dans du chlorure de méthylène
(5 ml). on fait passer un courant d'acide chlorhydrique pendant 20 mn. Puis on ajoute à
température ambiante 1 ml de méthanol. Après élimination du solvant et de l'excès de méthanol
on obtient le diphosphonate 38 (liquide visqueux) avec un rendement quantitatif.

---

99
RMN IH (CDCIJ) : 1,36 (m, CH3-CH2-0-P) ; 2,93 (t,
JHH = 5, S-CH2-) ; 3,26 (t, 2JHP = 22, P-CH-P) ; 3,86 (t,
JHH =5, -CH2-0H) ; 4,0 à 4,5 (m, CH3-CH2-0) ; 5,06 (M,
-OH).
RMN 31p (CDCI3) : 17,53 (s, P-C-P).
RMN 13C (CDCI3) : 16,39 (m, CH3-CH2-0) ; 37,05 (t, 1JCP = 139,96, P-C-P) ; 38,28 (s,
-S-CH2-) ; 61,46 (s, -CH2-0H) ; 62,16 à 64,23 (m, CH3-CH2-0).
VI • Synthèse des ylures de sulfonium.
1) Diméthylsulfuranylidène méthylène diphosphonate de tétraéthyle 39.
0,142 (1 mmol) d'iodométhane est ajouté à température ambiante à 0,303 g (0,84
mmol) d'ylure de phosphonium 17 dilué dans 1 ml de TIIF. On laisse réagir pendant 48
heures à température ambiante. Après élimination du solvant on isole un liquide visqueux
constitué essentiellement du diméthylsulfuranylidène méthylène diphosphonate de tétraéthyle
39.
Eb/l0·2 = 165. Rdt =45 %.
o
0
RMN IH (CDCI3) : 1,26 (t, JHH =7, CH3-CH2-0) ;
Il
_
"
(EtO)2?- C -P(OEth
2,86 (s, (CH 3h S-) ; 3,86 (M, CH3-CH2-0).
1
s+
RMN 31p (C6D6) : 24,58 (s, P-C-P).
Me/ 'Me
RMN 13C (CDCI3) : (m, - s, CH3.CH2-0) ; 24,45 (t, 1Jcp = 203, P-C-P) ; 33,17 (t, 3Jcp
= 1,4, S-CH3) ; 61,05 (m, CH3-CH20).
Masse m/z : M+' 348 (8) ; 333 (8) ; 288 (10) ; 277 (6) ; 261 (6) ; 242 (6) ; 233 (5) ; 221 (9) ;
215 (8) ; 152 (10) ; 109 (10) ; 58 (25) ; 43 (100) ; 42 (9).
IR (film) : 2980 ; 2930 ; 2900 ; 1735 ; 1645 ; 1475 ; 1440 ; 1390; 1360; 1290 ; 1215 (P=O);
1160 (P-OEt) ; 10955) ; 1025 ; 960, 795.
Analyse: CIIH2606P2S.
C
H
o
S
Calc(%)
37,92
7,52
27,50
9,20
Tr(%)
37,27
7,74
26,99
9,32

---

100
2) Benzyl-méthyl-sulfuranylïdène méthylène diphosphonate de tétraéthyle 40.
A 3,16 g (8,74 mmol) de triéthoxyphosphoranylidène méthylthio méthyl phosphonate
de diéthyle 17 en solution dans 8 ml de TIIF on ajoute 1,65 g (9,70 mmol) de bromure de
benzyle à température ambiante. Après 150 h de réaction, on élimine le solvant et l'excès de
bromure de benzyle et on obtient des cristaux blancs constitués exclusivement de l'ylure de
sulfonium 40. Après lavage au pentane ces cristaux sont isolés.(Ds fondent dès 20 OC).
~
_
~
RMN IH (CDCI3) : 1,13 à 1,15 (m, CH3-CH2-0) ; 2,8
(EtObp-C-P(OEtb
(s, S-CH3) ; 3,5 à 4,18 (m, CH3-CH2-0) ; 4,6 (s, Ph-CH2);
1+
/ S ,
7,3 à 7,5 (M, protons aromatiques).
Me
CH2Ph
RMN 31p (CDCI3) : 25,46 (s, P-C-P).
RMN 13C (CDCI3) : 16,34 (t, 3Jcp - 3,75, CH3-CH2-0) ; 22,95 (t, IJCp = 203,7, P-C-P)
; 30,25 (t, 3Jcp = 1,65, S-CH3) ; 53,35 (s, -S-CHr) ; 61,02 (m, CH3-CH2-0) ; 128,90 à
130,99 (M, carbones aromatiques).
Masse m/z (%) : M+' 424 (60); 423 (18); 378 (9); 377 (11) ; 333 (8); 332 (17) ; 304 (5) ;
248 (6) ; 220 (16) ; 93 (11) ; 92 (11) ; 91 (100) ; 81 (12) ; 65 (47) ; 61 (9).F =73-75°C. Rdt =
76 %.
Analyse: C17H3006P2S.
C
H
o
S
Cal(%)
48,10
7,12
22,61
7,55
Tr(%)
46,82
7,13
21,99
7,48
3) Ethyl méthyl sulfuranylidène méthylène diphosphonate de tétraéthyle 41.
A une solution de 0,197 g (0,523 mmol) de l'ylure de phosphonium 18 dans 5 ml de
TIIF on ajoute 0,090 g (0,634 mmol) d'iodométhane à température ambiante et on laisse réagir
pendant une semaine. Après élimination du solvant et de l'excès d'iodométhane, on obtient
l'éthyl méthyl sulfuranylidène méthylène diphosphonate de tétraéthyle 41 (liquide visqueux),
avec un rendement quantitatif (95 %).
°
RMN
IH
(CDCI3) 200MHz : 1,30 (r, JHH = 7,
Il
_
°Il
(EtObP- C - P(OEt)2
CH3-CH2-0) ; 1,33 (t, JHHA- JHHB= 7, CH3-CHAHB-S-) ;
1
S+
2,84 (s, S-CH3) ; 2,98 (ddq, 4JHAP = 2, JHAHB= 12, JHHA=
Et/ 'Me
7, S-CHA-) ; 3,54 (ddq, 4JHBP = 2, 2JHBHA= 12, JHBP =7,
S-CHB-); 3,71 à 4,29 (m, CH3-CH2-0).

---

101
RMN 3lp (CDCI3) : 26,07 (s, P-C-P).
RMN l3C (CDCI3) : 9,59 (s, CH3-CH2-S) ; 16,38 (t, 3JCP - 3,69, CH3-CH2-0) ; 25,69
(s, -S-CH3) ; 61,08 (t, 2Jcp - 2,8, CH3-CH2-0-) ; 67 (s, S-CH2-)
4) Méthyl mêthyl-dj sulfuranylidène méthylène diphosphonate de tétraéthyle
42a.
TI est préparé par la même méthode à partir de 0,469 mmol d'ylure de phosphonium 17
et de 0,563 mmol d'iodométhane deutérié.On obtient un liquide visqueux. Rdt = 75,22 %.
o
0
Il
_
Il
RMN lH (CDCI3) : 1,3 (t, JRR - 7, CH3-CH20) ; 2,86
(EtOhp-C-P(OEtb
(s, -S-CH3) ; 3,4 à 4,30 (m, CH3-CH2-0).
1+
RMN 3lp (C6D6) ; 24,56 (s, P-C-P).
S
Me/ 'CD:3
RMN l3C (CDCI3) : 16,43 (m, - s, CH3-CH2-0) ; 24,23 (t, IJCp = 207,7, P-C-P) ; 33,03
(s, S-CH3) ; 61,06 (m, CH2-CH3)'
5) Diméthyl-d6 sulfuranylidène méthylène diphosphonate de tétraéthyle 42b
Préparé par la méthode décrite ci-dessus à partir de 0,326 mmol d'ylure de
phosphonium 23 et 0,391 mmol d'iodure de méthyle d3. (Aspect; liquide visqueux). Rdt =
69 %.
RMN lH (CDCI3) : 1,13 à 1,46 (m, CH3-) ; 3,73 à 4,6 (m, _
CHr).
RMN 3lp (C6D6 + THF) : 24,59 (s, P-C-P).
RMN 13C (CDCI3) ; 16,40 (m-s, CH3-) ; 61,06 m e-s, -CH2-)'
6) Diméthylsulfuranylidène méthylène diphosphonate de diéthyle et de
diméthyle 43.
Préparé à partir de 0,624 mmol de triméthoxyphosphoranylidène méthylthio méthylène
diphosphonate d'éthyle 26 et de 0,80 mmol de ICH3. (Aspect: liquide visqueux). Rdt =
86,50.

---

102
o
0
RMN 1H (CDCI
Il
_
Il
3) : 1,40 (t, JHH = 7, CH3CH2-) ; 2,93
(EtOhP- C-- P(OMeh
(s, S(CH3>2) ; 3,56 (d, 3JHP = 10, POCH3) ; 3,90 (dq-qi,
1+
JHH-J HP= 7, CH3CHr)·
Me/S'Me
RMN 31p (C DCI3) : 25,22 (d, 2Jpp = 50,40, P-OMe) ; 28,67 (d, 2Jpp = 50,4, P-OEt).
RMN 13C (CDCI3) : 16,46 (m, CH3CH2-), 34,05 (m-s, SCH3) ; 51,88 (m, CH3-0) ;
61,22 (m, CH3CH2-)'
VII) Synthèse des méthylène diphosphonates 44, 45, 46.
1) I-Méthylthio-2-méthyl-but-3-énylidène diphosphonate de tétraéthyle 44.
A 0,18 mmol (0,655 g) de l'ylure de phosphonium 17, dilué dans 2 ml de TIIF, on
ajoute à température ambiante 2,34 mmol de bromure de crotyle. Le mélange réactionnel est
ensuite chauffé à 50°C pendant 24 h. Après élimination du solvant suivie d'une
chromatographie sur colonne de silice (éluant : éthanol/éther de pétrole 5/95), on isole le
diphosphonate 44 (liquide visqueux). Rdt : 66 %.
RMN 1H (C,D,) : i.n (t, JHH = 7, CH3-CH2-0-) ;
1,66 (d, JHH = 7, CH3-CH-) ; 2,46 (m - s, -S-CH3) ; 2,6
Il
YI
°
0Il
(EtOhP -C-P(OEth
à 3,5 (rn, CH3-CH-) ; 3,9 à 4,5 (m, CH3-CH2_0) ; 4,9 à
1
5,3 (m, CH2=CH-); 6,4 à 7,1 (m, CH2=CH-).
SMe
RMN 31p (CDCI3) : 19,81 (s, P-C-P).
RMN 13C (CDCI3) : 15,67 (m - t, 3Jcp = 3,80, SCH3) ; 16,60 (m, CH3-CH2_0) ; 18,8 (r,
3Jcp - 4,3, CH3-CH-) ; 42,95 (m, - t, 2JCp-3, CH3-CH-); 52,04 (t, IJCp = 133,5,P-C-P) ;
115,1 (s, CH2=C) ; 140,3 (t, 3Jcp = 5,1, -CH=).
IR (film) : 2980; 2925 ; 2860; 1635; 1475; 1440; 1390; 1365; 1240 (P=O) ; 1160 (P-
OEt) ; 1095 ; 1020.
Masse mJz (%) : M+· 388 (21); 342 (90); 333 (35); 327 (40); 288 (28); 221 (25); 205
(72); 198 (33); 155 (28); 152 (40); 125 (32); 109 (46); 99 (48); 86 (48); 84 (75); 81 (55);
65 (45); 47 (43) ; 45 (29); 43 (66); 41 (18) ; 32 (19); 29 (68); 28 (89) ; 27 (46) ; 26 (29);
18 (100).
Analyse: C14H3006P2S.
C
H
o
S
Cal(%)
41,98
7,88
23,78
8,25
Tr(%)
41,62
7,71
24,53
8,25

---

103
2) I-Méthylthiobut-3-énylidène diphosphonate de tétraéthyle 45.
Le mode opératoire, décrit ci-dessus, est utilisé à partir du bromure d'allyle avec un
temps de chauffage de 48 h.
Produit (liquide visqueux) isolé par chromatographie sur colonne de silice (êluant :
éthanoVéther de pétrole 10190) : Rdt =60 'il.
RMN 1H (CDCI3) : 1,35 (t, IHH = 7, CH3-CH2-0) ; 2,38
o
tl 0
(s, -S-CH3) ; 2,80 (dt, IHH = 7. 3lHP = 14, -CH2-CH=) ;
Il
(
Il
3,93 à 4,46 (m. CH3-CH2_0) ; 4,95 à 5.26 (M, CH2=CH-)
(EtO)2P - C -P(OEU2
1
; 5.6 à 6.5 (M, -CH=).
SMe
RMN 31p (CDCI3) : 19,94 (s. P-C-P) ;
RMN 13C (CDCI3) : 14,27 (m - s. S-CH3) ; 16,27 (m, CH3-CH2_0) ; 36,67 (t, 2Jcp =
3,96, -CH2-C=) ; 48,86 (t, IJCp - 136,00. P-C-P) ; 117,66 (s, CH2=) ; 132,88 (t, 3lcp =
6,6, CH2=CH-).
Masse m/z (%) : M+· 374 (26) ; 328 (90) ; 301 (17) ; 288 (17) ; 273 (9) ; 261 (36) ; 237
(14); 233 (10); 221 (8); 209 (9); 205 (7); 198 (10); 192 (13); 191 (100); 181 (11); 163
(9); 155 (11) ; 152 (18) ; 135 (11) ; 133 (7) ; 125 (11) ; 109 (24).
Analyse: C13H2806P2S.
C
H
o
S
Cal(%)
41,70
7,53
25.60
8,56
Tr(%)
41,96
7,35
25,89
8,67
3) I-Méthylthiobut-2,3-diènylidène diphosphonate de tétraéthyle 46.
TI est préparé par la même méthode que précédemment à partir de bromure de
propargyle avec un temps de chauffage de 150 h.
Isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éthanol/éther de pétrole:
10/90) ; aspect liquide visqueux. Rdt = 40 %.
.~
RMN IH (CDCI3) : 1.33 (t, IHH = 7. CH3-CH2_0) ;
o
# 0
r
2.36 (s. -SCH3) ; 4.à à 4,5 (m, CH3-CH2_0) ; 4,76 à 5,2
Il
Il
(EtO)2P -C-P(OEU
(m. CH2=) ; 5,3 à 5,8 (m. -CH=).
2
1
RMN 31p (CDCI3) : 16.84 (s, P-C-P).
SMe

---

104
RMN 13C (CDCI3) : 14,80 (m - s, S-CH3) ; 16,57 (t, 3JCp = 2,8, CH3-CH2_0) ; 47,50 (t,
IJCp = 141,5, P-C-P) ; 64,26 (m, CH3-CH2_0) ; 79,27 (t, 4JCP = 2,8, CH2=) ; 86,9 (t,2JCP
= 8,1, -CH=) ; 210,4 (t, 3JCp = 10,9, =C=).
Masse m/z (%) : M+· 372 (48) ; 357 (5) ; 344 (5) ; 334 (11) ; 326 (26) ; 325 (73) ; 297 (30) ;
289 (11) ; 288 (71) ; 269 (28) ; 261 (23) ; 243 (12) ; 241 (32) ; 235 (12) ; 233 (14) ; 213 (62) ;
198 (64) ; 195 (22) ; 189 (20); 182 (25) ; 179 (36); 161 (17); 159 (9); 155 (78); 153 (16) ;
152 (100) ; 141 (17) ; 127 (42) ; 125 (71) ; 121 (25) ; 111 (18) ; 109 (51) ; 108 (15) ; 99 (61) ;
97 (50).
IR (film) : 2980 ; 2930; 2910 ; 2870 ; 1955 (C=C=C) ; 1770; 1710 ; 1640; 1580; 1480 ;
1440; 1390; 1365 ; 1250 (P=O) ; 1160 (P-OEt) ; 1095; 1120; 970.
VIII
- Préparation
du
I-benzylthio-2-méthyl-prop-3-ènylïdène
diphosphonate de tétraéthyle 47
Dans un ballon, on place 0,092g (0,23 mmol) de l'ylure 19 dilué dans 15ml de THF.
On ajoute ensuite 0,051g (0,29 mmol) de bromure de benzyle et on chauffe à 50°C pendant 16
heures. Après élimination du solvant, on obtient d'un liquide visqueux.Rdt = 71,12 %
..
~
RMN IH (CDCI3) : 1,30 (t, JHH = 7, CH3CHr ) ; 1,60-
o y 0
1,80 (m, CH2=CH-CH(CH3)-) ; 2,45-3,50 (m, CH2=CH-
(EtOhP-C-~(OEth
CH(CH3)-) ; 3,86-4,49 (m, CH3CH2-O ) ; 4,55 (s, -S-CH2-
1
) ; 4,85-5,13 (m, CH 2=CH-) ; 6,18-6,58 (m, CH2=CH-) ;
S CH2Ph
7,38 (M, protons aromatiques ).
RMN 31p (C6D6+THF) : 18,61 (s, (EtOhP=O).
RMN 13C (CDCI3) : 16,56 (m, CH3CHrQ-) ; 18,87 (s, CH3CH-) ; 33,42 (s, -S-CHr) ;
36,33 (t, IJcp = 136,67, P-C-P) ; 43,28 (s, CH3CH-) ; 62,73-64,30 (m, CH3CHrO-) ;
115,10 (s, CH2=CH-); 127,28-129,73 (M, carbones aromatiques ); 137,15-137,92 (rn,
CH2=CH-).
IX - Préparation du méthylène diphosphonate de tétraéthyle 51
Dans un ballon, on place 1mmol de diméthylsulfuranylidène méthylène diphosphonate
de tétraéthyle 39 dilué dans 5ml de 1RF. On ajoute, à température ambiante, 1,5 mmol de thiol
(thiophénol, benzylmercaptan ou mercaptoéthanol) et on laisse réagir pendant 16 heures. Après
éliminaton de l'excès de thiol, le produit (liquide visqueux) est purifié sur colonne de silice
(éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole: 1/1). Rdt = 82%.

---

105
o
0
RMNlH (CDCI3) : 1,33 (1, JHH = 7, CH3CH20) ; 2,43
Il
Il
(EtOhP -CH
(t, 2JHP = 22, PCH2P) ; 4,20 (qi, 3J
2- P(OEth
HP-JHH = 7,
CH3CH20) RMN 3lp (CDCI3) : 19,29 (s, (EtOhP=O).
RMN l3C (CDCL3) : 16,34 (m, CH3CH20) ; 25,65 (1, IJcp = 139,63, PCP) ; 62,57 (m,
CH3CH20).
Masse m/z (%) : M+· 288 (29); 287 (22,52) ; 260 (49); 259 (6) ; 242 (12) ; 232 (44) ; 214
(14); 204 (33) ; 186( 20) ; 176 (442); 170 (6) ; 158 (100) ; 152 (8) ; 151 (73) ; 141 (7) ; 140
(16) ; 125 (8) ; 124 (29) ; 123 (18) ; 110 (8) ; 108 (8) ; 107 (17) ; 98 (8) ; 97 (7) ; 96 (44) ; 95
(24); 80 (17); 79 (11); 78 (25); 77 (17); 65 (8); 64 (28).
x . Préparation desl-méthylthioéthylidène diphosphonates de tétraéthyle et de
tétraisopropyle 52 et 53
Le diisopropylamidure de lithium (LDA : 0,80 mmol) est préparé sous azote à -78°C
par addition de 0,80 mmol de butyllithium (en solution dans l'hexane) à une solution de
diisopropylamine (0,87 mmol) dans 3 ml de THF, puis on laisse la température remonter à
O°C. On ajoute 0,22 ml de HMPA, on refroidit à nouveau à -78°C puis on ajoute, goutte à
goutte, 0,80 mmol du diphosphonate 30 ou 35 dilué dans 0,50 ml de THF. A cette même
température on introduit dans le milieu réactionnel 0,96 mmol d'iodométhane puis on laisse la
température remonter progressivement à 20°C. Après hydrolyse avec une solution saturée de
chlorure d'ammonium, le mélange réactionnel est extrait à l'éther et la phase organique est
séchée sur sulfate de sodium. Aspect liquide visqueux.
1) I-Méthylthio-éthylidène diphosphonate de tétraéthyle 52
o CH30
RMN lH (CDCI3) : 1,33 (t, JHH = 7, CH3CH20) ; 1,66
Il
1
Il
(E t OhP-C-P(OEt)2
(t, 3JHP = 16, PC-CH 3) ; 2,35 (s, SCH 3) ; 4,25 (qi,
1
JHH-3JHP=7, CH3CH20).
SCH3
RMN 3lp (CDCI3) : 21,10 (s, (EtOhP=O).
RMN l3C (CnCI3) : 14,06 (m-s, PC-CH3) ; 16,49 (m, CH3CH20) ; 18,13 (s, SCH3) ;
42,59 (t, IJcp = 141,30, PeP) ; 63,80 (m, CH3CH20).
Masse m/z (%) : M+· 348 (2) ; 261 (1) ; 211 (2) ; 165 (2) ; 152 (3) ; 149 (3) ; 141 (3) 139
(4) 137 (5) ; 127 (2) ; 125 10) ; 124 (4) ; 1235) ; 121 4) ; 113 (5) ; 111 (8) ; 110 (4) ; 109 (7) ;
107 (3) ; 99 (6) ; 97 (15) ; 96 (5) ; 85 (14) ; 83 (9) ; 81 (8) ; 73 (8) ; 71 (30) ; 70 (8) ; 69 (30) ;
57 (100).

---

106
2) I-Méthylthioéthylidène diphosphonate de tétraisopropyle 53
o CH30
RMN IH (CnCI3) : 1,40 (d, lm = 6, (CH3hCH) ;
1\\
1
Il
(tPrOhP-C-P(OiPrh
1,56 (1, 3lHP = 16, PC-CH3) ; 2,90 (s, SCH3) ; 4,80
1
(septuplet, lm = 6, (CH3hCH).
SCH3
RMN 31p (CnCI3) : 19,35 (s, (iPrOhP=O).
RMN 13C (CnCI3) : 14,41 (s, PC-CH3) ; 18,68 (s, -S-CH3) ; 23,72-24,52 (m,
(CH3hCH) ; 42,37 (t, llcp = 142,65, P-C-P) ; 71,82-72,48 (m, (CH3hCH).
Masse m/z (%) : M+· 404 (78) ; 391 (17) ; 390 (21) ; 362 (13) ; 218 (13) ; 122 (13) ; 74
(13); 73 (30) ; 58 (43) ; 57 (16) ; 44 (13) ; 43 (71) ; 42 (100).
XI
• Synthèse des alkylsulfonométhylène
diphosphonates
de
tétraéthyle 54, 55.
A une suspension de 2,5 mmol d'acide métaehloro-perbenzoïque dans le chlorure de
méthylène (3 ml) on additionne, à OOC, 1 mmol d'alkylthio méthylène diphosphonate dissoute
dans 1 ml de chlorure de méthylène. On laisse la température remonter progressivement à 20°C
puis la solution est filtrée et le solvant éliminé. Le résidu (liquide visqueux) est repris par 4 ml
d'eau. L'acide métachlorobenzoïque, insoluble, est éliminé par filtration, puis le filtrat est
extrait au chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de
sodium. Après filtration et évaporation on obtient l'alkylsulfonométhylène diphosphonate
(liquide visqueux).
1) Méthylsulfonométhylène diphosphonate de tétraéthyle 54
o
H 0
RMN IH (CnCI3) : 1,40 (t, lHH = 7, CH3CH2) ; 3,10 (s
\\1
1 \\1
(EtObP- o-P(OEt)2
CH3S02-); 3,9 (t, 2lHP= 22, PCH); 4,20 (m, CH3CH20).
1
S02CH3
RMN 31p (CnCI3) : 8,52 (s, PCHP).
RMN 13C (CnC)3) : 16,34 (m, CH3CH2) ; 43,33 (s, CH3S02) ; 63,76 (t, llcp = 122,
PCHP) ; 64,61 (m, CH3CH2).
Analyse soufre: Calc. 8,75% - Tr. 8,91%
Litt (7)

---

107
2) Dodécylsulfonométhylène diphospbonate de tétraétbyle 55
o H 0
RMN IH (CDCI3) : 0,93 (m, (-CHÛllCH3) ; 1,29 (m,
Il
1
Il
(EtObP- o-P(OEtb
(CH3CH20); 2,22 - 3,66 (M, S-(CHVllCH3); 4,16 (t, 2JHP
1
S02C12~
=22, P-CH-P); 4,22 (M, CH3-CH2-0).
RMN 31p (CDCI3) : 9,07 (s, P-CH-P).
RMN 13C (CDCI3) : 15,23 (s, -(CH2)l1-CH3 ) ; 16,87 (s, CH3CHrO) ; 22,83 - 32,04
(M, -SCH2-(CH2ho-CH3) ; 61 70 (m, -S0:2CH2-) ; 63,15 o, 1JCP = 122, PCHP) ; 64,56
(m, CH3CHrO).
XII - Préparation des acides méthylène diphosphoniques substitués
56-60.
A 2 mmol d'esters méthylène diphosphonique substitués, en solution dans 1ml de
chlorure de méthylène, on additionne 9 mmol de bromure de triméthylsilyle à température
ambiante. On laisse réagir pendant 16 heures. Après élimination du solvant, le résidu (esters
silylés) traités par le méthanol conduit à l'acide méthylène diphosphonique correspondant.
(Aspect : poudre).
1) Acide méthylthiométhylène diphosphonique S6
OHO
RMN IH (D10) TMS externe: 2,12 (s, S-CH3) ; 2,86 (t,
Il
1
Il
(HObP-C-P(OHb
2JHP = 22, PCH)
1
SMe
RMN 31p (D10) : 18,78 (s, (H0hP=O)
Analyse du soufre: Calc.14,41 % - Tr.14,18%
Lin (7)
2) Acide dodécyltbiométhylène diphosphonique 57
~ If- ~
RMN IH (D10) TMS externe : 1,21 (m, -S-CH2)11-
(HO)2P-y-P(OHb
CH3); 1,82-3,26 (M, -S-(CH2)n-CH3) ; 3,56 o, 2JHP =22,
SC 12H25
PCHP).
RMN 31p (D10) : 17,62 (s,(H0hP=O).
Analyse du soufre: Calc.8,52% - Tr.8,45 %

---

108
3) Acide méthoxy éthoxy méthylthiométhylène diphosphonique 58
OHO
RMN IH (020) TMS externe: 3.23 (t. 21HP= 22. PCHP);
Il
1
Il
(HObp-e-P(OHb
3.37 (s. CH30) ; 3.67 (m. OCH2CH20) ; 4.90 (s. SCH20).
1
SMEM
RMN 31p (020) : 16.62 (s. (H0hP=O).
4) Acide l.méthylthiobut.3·énylidène diphosphonique 59
RMN 1H (020) TMS externe : 2.46 (s. SCH3) ; 2.82 (dt.
o ~ 0
lllli = 8. 31
Il
Il
HP = 16. =CHCH2-) ; 5.27 (m. CH2=CH-) ; 6.19
(HO)2P-C- P(OHb
1
(M. CH2=CH-).
SMe
RMN 31p (020) : 19.52 (s. (H0hP=O).
5) Acide méthylsulfonométhylène diphosphonique 60
OHO
RMN IH (020) TMS externe: 3.20 (s. CH3S02). 4.55
Il
1
/1
(HObP-C-P(OHb
(t. 21HP=22. PCHP).
1
S02Me
RMN 31p (020) : 6.04 (s. (H0hP=O).
XIII
Synthèse
des
méthylène
diphosphonates
de
cyclohexylammonium substitués 61-65.
Les acides méthylène diphosphoniques 56-60 sont dissous dans du méthanol et
traités avec un excès de cyclohexylamine distillée. On obtient ainsi. après filtration. des
cristaux constitués de sel de cyclohexylammonium.
1) Méthylthiométhylène diphosphonate de tricyclohexylammonium 61
ONH RMN 1H (020) TMS externe:
OH 0
2
Il
1
1\\
(H Oh P-y-P(OH}2
'
3
0.97-2.13
et
2.77-3.37
(2
m.
SMe
H-cyclohexyle) ; 2.10 (s. SCH3) ; 2.83
(t. 21HP = 22. PCHP).
RMN 31p (020) : 16.90 (s. (H0hP=O sel de cyclohexylammonium).
Analyse du soufre: Cale. 6.13% -Tr. 5.94%.

---

109
2) Dodécylthiométhylène diphosphonate de tricyclohexylammonium 62
ONH RMN IH (D
2
20) TMS externe: 0,96-
,
3
2,16 (m, H -eyclohexyle et -(CH>! I-CH3);
2,74-3,56
(M,
H eyelohexyle
et
-(CHÛll-CH3 ) ; 3,58 (t, IJHP = 22,
PCHP).
RMN 31p (D20) : 16,62 (s, (H0hP=O sel de eyelohexylammonium).
3)
Méthoxy-éthoxy-méthylthiométhylène diphosphonate de
tricyclohexyl-
ammonium 63
OHO
RMN IH (D20) TMS externe:
Il
1
Il
(HObP-C-P(OHh
0,97-2,13 et 2,77-3,37 (2m, H cyclo-
1
SMEM
hexyle) ; 2,77 (t, 2JHP = 22, PCHP) ;
3,23
(s,
CH 30) ; 3,57 (m,
OCH2CH20).
RMN 31p (D20) : 16,38 (s, (H0hP=O sel de eyclohexylammonium)
RMN 13C (D20) : 23,89, 24,42, 30,54 et 50,41 (4s, C eyelohexyle) ; 38,18 (t, IJCP =
111,70, P-C-P) ; 58,15 (s, CH30) ; 67,39 et 71,04 (2s, OCH2CH20) ; 74,61 (s, SCH20).
Analyse du soufre; Cale. 5,40% - Tr. 5,79%
4) I-Méthylthiobut-3-enylidène diphosphonate de tricyclohexylammonium 64
RMN 1H (D20) TMS externe:
o ~ 0
Il
Il
0,95-2,10 et 2,73-3,33 (2m, H eyelo-
(HOhP-C-P(OHh
1
hexyle) ; 2,48 (s, SCH 3) ; 2,83 (dt,
SMe
JHH = 8, 3JHP =16, =CH-CHr ) ; 5,27
(m, CH2=CH-) ; 6,03 (m, CH2=CH-).
RMN 31p (D20) : 20,07 (s, (H0hP=O sel de eyclohexylammonium).
Analyse du soufre: Cale. 5,72% - Tr. 5,85%.

---

110
5) Méthylsulfonométhylène dipbospbonate de tricyclohexylammonium 65
RMN IH (D20) TMS externe:
Il
l!
(HOhP -
0
o
1\\
oN~
P-P(OHh • 3
0.95-2.10 et 2.76-3.37 (2m. H eyclo-
hexyle) ; 3.21 (s. CH
S02Me
3SOÛ ; 4.55 o.
2JHP = 22. PCHP).
RMN 31p (D20) : 6.41 (s. (H0hP=O sel de cyclohexylammonium).
Analyse du soufre : Cale. 5.81% - Tr, 6.05%.

---

111
18IllBl.IlOGIRAIPlHlIlB
1.
Wadswonh W. S. Jr, Emmons W. D.• J. Am. Chem. Soc .• 1961.83. 1733.
2.
Homer L.• Hoffman H.• Wippel H. G.• KIahre G.• Chem. Ber., 1959.92. 2499.
3.
Homer L.• Hoffman H.• KIin W.• Ertel H.• Toscano V. G., Chem. Ber.• 1962.95,
581.
4.
Engel R., Chem. Rev., 1977,3, 349.
5.
Francis M. D., Centmer R. L.• J. Chem. Educ., 1978,55, 760.
6.
Hutchinson D. W., Antiviral Reseach, 1985,5, 193.
7.
Ollivier R., Sturtz G;, Legendre J. M.• Jacolot G.• Turzo A.• Eur. J. Med;-Chim.
Ther., 1986. 21, 103 et réf citées
8.
Bjërkroth J. P.• Pakkanen T. A., Lindroos J., Pohjala E., hanhijârvi H., Laurén L.,
Hannuniemi R., Juhakoski A., Kippo K., Kleimola T., J. Med. 1991,34,2338-2343.
9
Hutchinson D. W.,IRSC Medical Sciences., 1986, 14,965-968.
10.
Hutchinson D. W., Haylor M., Cullis P. M., Antiviral Res .• 1985,5.67-73.
11.
Hutchinson D. W.• Masson S.• IRCS Med. SCI., 1986,14,176-177.
12.
Corey E.J., Winter R. A. E., J. Am. Chem. Soc., 1963,85, 2677.
13.
a) Narita M., Pitman Ch. V .• Synthesis.., 1976,489 et réf citées. b) Krieft A.,
Tetrahedron, 1986. 42, 1209 et Réf citées.
14.
Corey EJ., Carey F. A., Winter A. E., J. Am. Chem. Soc., 1965,87,934.
15
Corey E. 1., Markl G., Tetrahedron Lettt., 1967, 33, 3201-3204.
16.
Scherowsky G., Weiland J., J. Chem. Ber.,1974, 170, 3155-31643.
17.
Horton D., Tindhal C. G.Jr., J. Org. Chem., 1970,35, 3558.
18.
Middelton W. J., Sharkey W. H., 1. Org. Chem., 1965, JO, 1384-1390.
19.
Ogata Y., Yamashita M., Mizutani M., Tetrahedron., 1974,30,3709-3712.
20.
Yoneda S., Kawase T., Yoshida Z. 1., J. Org. Chem., 1978, 43, 1980~1985.
21.
Yoneda S., Kawase T., Yoshida Z.I., Bull. Chem. Soc., 1979,43, 3342.
22.
Yoshida Z.I., Yoneda S., Kawase T., Yoshida Z. I.. lmaba M., Tetrahedron Lett..•
1978, 15, 1285-1288.

---

112
23.
Golobov Y. G., Danchenco M. N., Zh. ObshchKhim. 1880,50, 1226-1230
Traduction anglaise Plenum Publish corporation page 991.
24.
a) Birum G. H., Dayton., Ohio., US Patent 3 089 891 1963, C. A., 1963-11562h b)
Birum G. H., US Pat ., 4071584, 1978, C. A 19106x.
25.
Vrang L., Ôberg B., Antimicrob, Agent Chemother.; 1986, 29, 867.
26.
Brokke M. E., Stoffev D. G., US Pat ., 3247052 1966.
27.
Burgada R., Leroux Y., Khoshnieh Y. O. E., Tetrahedron Leu.., 1980, 21, 925-
928.8
28.
Van Wazer J, R., Letcher., Top. Phosphorus. Chem., 1967,5, 344.
29.
Zimin M. G., Burilov A. R., Islamov R. G., Pudovic A. N., J. Gen. Chem., 1983,
53, 34.
30.
Gray G. A., J. Am. Chem. Soc., 1973,95, 7736.
31.
Bottin-Strzalko T., Seyden Pen J., Pouet M. J., Simmonmin M. P., J. Org. Chem.,
1978, 43, 4346.
32.
Griffiths D. V., Teddy l C., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1986, 871.
33.
Bellian l, Marre M. R., Sanchez M., Wolf R., Phosphorus and Sulfur., 1981,12,
11-18.
34.
Schimidbaur H., Buchner W., Scheutzow D., Chem Ber. , 1973,106, 1251.
35.
Gross H., Costisella B., Brenneck E. L, J. Prak. Chem.. , 1972,314,969-974.
36.
Arbuzov B. A., Pure Appl. Chem., 1964,9, 307.
37.
Michalski J., Micolajczak J., Skowronka A., J. Am. Chem. Soc 1100 : 1978, 17,
5386-5390.
38.
Hadjiarapoglou L., Varvoglis A., Synthesis.; 1988,914-915.
39.
Tomioka H., Ichikawa N., Murata H., J. Chem. Soc., Chem. Commun. , 1992, 193.
40.
Gross H., Costisella B., J. Prak. Chem., 1972,314, 87-92.
41.
Kûhle E., Anders R, Zumach G., Angew. Chem.Tnternat. Edit., 1967,6(8),649-
722.
42.
Stacy G. W., Day R. 1., Morath R. J., J. Am. Chem. Soc. , 1955, 77, 3869-3871.
43.
Nicholson D. A., Vaughn H., J. Org. Chem. , 1971,36(13), 1835-1836.
44.
Gross H., Costisella B., Angew. Chem. Internat. Edit. , 1968, 7, 371.
45.
Fukida M., Okamoto Y., Sakurai H., Bull.Chem. Soc. Jap. , 1975,48, 1030.
46.
Pudovic A. N., Nikita V. 1., Zimin M. G., Vostretsova N. L., Zh. Obshch. Kim. ,
1975,45, 1450; C. A., 1975,83, 179217 q

---

113
47.
Grisley D. W. Jr., J. Org. Chem., 1961,26, 2554.
48.
Masson S., Sène A., Hutehinson D. W., Thomton D. M., Phosphorus and Sulfur •
1988. 40. 1-8.
49.
Metzner P.• Vialle J., Vibet A.• Tetrahedron Leu. , 1976.4295.
50.
Griffiths D. V.• Griffiths P. A.• Whitehead B. J., Tebby J. C.• J. Chem. Soc. Perkin
Trans.• 1992. 1. 479-484.
51.
Birum H.• J. Org. Chem. , 1974. 39, 209.
52.
Denny D. B.• Dileone R. R.•J. Org. Chem. Soc. , 1962. 84. 4737.
53
Gross M., Seibt H., J. Prak. Chem. • 1970,312, 475-479.
54.
Hochrainer A.. Wesseley r., Tetrahedron u«. 1965.12. 721.
55.
Cook A., Moffat J.• J. Am. Chem. Soc.• 1967.90. 740.
56.
Matsuyama H.• Minato H.• Kobayashi M.• Bull. Chem. Soc. Jap.• 1973,46. 1512.
57.
Kral V.• Arnold Z.• Collect. Czech. Chem. • 1978,43. 1248.
58.
Gross H., Costisella B.• Journal. Prak. Chemie., 1986.328.231.
59.
a) Kolehmainen E., Laatikainen R.. Rissanen K.. Valkonen J.• Saman D.• Kral V. J.
Chem. Soc., Perkin Trans Il ., 1989, 859.b) Sugiyama H.• Sato Y.• Shirai N.•
Synthesis.• 1988.988.
60.
Johnson A. W., Amel T. A., J. Org. Chem. • 1969.5, 1240-1247.
61.
Ratts K. W., Tetrahedron Lett., 1966,39.4707-4712.
62.
Moody J. C., Taylor J. R., Tetrahedron Leu.• 1988.29, 6005-6008.
63.
Julia S.• Huynh C., Michelot D.• Tetrahedron Lett., 1972,34,3587.
64.
Michelot D.• Linstrumelle G., Julia S.• Synthetic Communications.• 1977. 7(1), 95-
102.
65.
March P. D., Moreno-Mafias.• Roca J. L.. J. Org. Chem.• 1988,53, 5149-5151.
66.
Baldwin J. E.• Walker J. A., J. Chem. Soc. Chem. Comm.• 1972, 354.
67.
Padwa A., Hornbuckle S., Chemical Reviews 1991.91(3). 264-282.
68.
Wataru A., Accounts ofChemical Research.• 1977.10, 179-185.
69.
Grieco P. A., Meyer M., Finkelhor R. S.• J. Org. Chem., 1974,39(1), 119.
70.
Baldwin J. E., Hackler R. E., Kelly D. P., Chem Comm., 1968.10. 537-539.
71.
Leger L., Saquet M.• Thuillier A., Julia S.• J. Organomet. Chem.• 1975,96,313.
72.
Olsson L. A., Acta. Chem. Scand., 1977. B 31, 639.

---

114
73.
Solomon M., Hoekstra W., Zima G., Liotta D., J. Orge Chem ., 1988,53,5058-
5062.
74.
Oae S., Yagihara T., Okabe T., Tetrahedron., 1972,28,3203-3216.
75
Zhang J. J., Schuster G. B., J. Orge Chem., 1988,53, 716-719.
76.
Wataru A., Matsuyama G., Nakaido S., Migita T., Tetrahedron Lett., 1969,43,
3825-3828.
77.
a) Teulade M; P., Savignac P., Aboujaoude E. E., Collignon N., J. Organomet.
Chem., 1985,287, 145-156; b) Teulade M. P., Savignac P., Aboujaoude E. E.,
Liétge S., Collignon N. J. Organomet. Chem., 1986, 304, 283-300.
78.
Quimby O. T., Curry J. D., Nicholson D. A., Prentice J. B., Roy C. H., J.
Organomet. Chem., 1968, 13, 199-207.
79.
Patois c., Ricard L., SavignacP., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1990,1, 1577
80.
Hutchinson D. W., Semple G., J. Organomet. Chem., 1986,309, C7-ClO.
81.
Hutchinson D. W., Semple G., J. Organomet. Chem., 1985,291, 145-151.
82.
Wuts P. G., Putt S. R., Ritter A. R., J. Orge Chem., 1988,53(19), 4506.
83.
Michael H. RS., Witte J F., McClard R. W., Scott A. F., Tetrahedron Lett., 1989,30
(4) 411-414.
84.
Klude A. F., Cloudsdale I. S., J. Orge Chem., 1979,44, (26),4847.
85.
Coutrot P., Ghribi A., Synthesis ., 1986, 790-792.
86.
Schaumann E., Fittkau S., Synthesis., 1983,449.
87.
McKenna C. E., Higa M. T., Cheung N. H., McKenna M. C., Tetrahedron u«.
1977, 2, 155.
88.
McKenna C. E., Schmidt-Hausser J., J. Chem. Soc. Commun., 1979, 739.
89.
Boezi J. A., Pharmac. Ther., 1979,4,231.
90.
Oberg B .Pharmac. Ther., 1983, 19,387.
91.
Lemaître M., Zérial A., Revue Française des Laboratoires, Décembre 1990, 216.
92.
Debal E., Levy R., Bull. Soc. Chim. Fr., 1968,426.
93.
Zubrick J. W., The organic Chem Lab SurvivalManuel, Wiley, New York, 1988,
Chap. 18.
94
Mikolajczyk M., Grzejszczak S., Chefcznska A., Zatorski A., J. Orge Chem., 1979,
44 (17), 2967.

---

115
1) ~tion 6etween iJhiopfwsBene ana 'T~!pfwspfUtts, Masson S.• Sène A.• Hutchinson D.
W.• Thomton D. M.• Phosphorus and sulfur., 1988. 40, 1-8.
2) PfwspfwnotiitliioJormates as PoUntial 'WittiB·!Iiorner 1<IaBents for tfu Syntfiesis of 9\\lUne
1>itfUoautals, Bulpin A., Masson S.• Sène A., Tetrahedron Lett•• 1989,30. 3415-3418.
3) ~tution of 'T~!pfwspfUttsfllitfJ. PIiospfumotlitlJioformatts i J«ass to Su6stituuti !Metliylene
1>ipfwspfwnates oia Stabi!it,eti tflüls. Bulpin A., Masson S., Sène A., Tetrahedron Lett.•
1990,31. 1151-1154.
4) ~tution of pfwspfwnotiitliioJormates fllith. ~opfU(ie 1<IaBents i Potential Synth.etie tises,
Bulpin A., Masson S.• Sène A.• Phosphorus, Sulfur, Silicon. 1990. 49/50. 135-138.
1) 9ttitiition of OrBanometallk.,s ana 'Tria!Çj!pfwspfUtts ta pfwspFwnotiith.ioformates : ~tutivities of
th.e Carêanions ana ?titis 06tainea, Bulpin A.• Masson S.• Sène A.• Société Française de
Chimie, Section Basse Normandie-Sarthe, Caen. France / 03 Juin 1988.
2) PfwspfwnotiitliioJormates as 'WittilJ·!Jlorner ~aoents and Precursors of Su6stituteti !Meth.ylene
'Diph.ospfwnates via Sta6i!iuti ')Titis, Bulpin A.• Masson S., Sène A.• 7th
IUPAC
Conference on Organic Synthesis, Nancy, France / Juillet 1988.
3) ~tutions of PfwspfwnotiitliioJormates with. ?&cleopfU(ie ~aoents i Potential Syntfutie tises,
Bulpin A.• Masson S., Sène A., Spencer J.• Société Française de Chimie, Section
Basse Normandie-Sarthe, Caen. France / 30 Mai 1989.
4) ~tutions of PfwspfwnotiitfUoformates with. 9{;lc!eoph.i!ic ~aaents i Potentia! Synth.etic
9tpplications, Bulpin A.• Masson S.• Sène A.• IUh International Conference on
Phosphorus Chemistry, Tallin, URSS / Juillet 1989.
5) Les Ph.osph.onotiith.ioformiatu, Précurseurs (fe 9tlüh.y!ène 'Bisph.osph.onates Su6stituJs
'BioCoBiquement 9tctifs, Bulpin A.• Masson S.• Sène A.. 3ème Rencontre de Recherche en
Sciences Biologiques et du Médicament, Caen. France / 02 Novembre 1989.

---

VU le PRESIDENT DE JURY
CAEN. le
VU le DIRECTEUR DE lIU.F.R.
CAEN. le
VU et PERMIS d'IMPRIMER en rêfêrence
à la dél ibération du Conseil de l'Université
en date du 14 DECEMBRE 1973.
lE PRESIDENT:
CAEN. le
Max ROSBA
•

---

RESUME
Les
réactions
des
trialkylphosphites
avec
le
thiophosgène
et
les
phosphonodithioforrniates sont étudiées.
L'addition des trialkylphosphites sur le thiophosgène ne donne pas lieu à la formation
des thiocarbonyl diphosphonates attendus, mais conduit à des ylures de phosphonium
stabilisés. Ces ylures résultent de deux additions carbophiles et d'une addition thiophile du
trialkylphosphite sur le thiophosgène, sans désulfuration, suivie de deux désalkylations de
type Arbuzov. Thermiquement ou par action d'acide chlorhydrique, ces ylures conduisent à
des [(phosphorothio) méthylène] diphosphonates via une protonation-désalkylation.
Des ylures de phosphonium stables sont également obtenus par action de deux
équivalents des trialkylphosphites sur les phosphonodithioformiates via une addition thiophile
et une désulfuration.
Par action d'acide chlorhydrique sur ces ylures de phosphonium , des alkylthio ou
des allylthiométhylène diphosphonates sont obtenus. Ces mêmes ylures . traités par un
halogénure d'alkyle ou de benzyle, donnent accès à des ylures de sulfonium stables. Avec les
halogénures allyliques ou propargyliques , les ylures de sulfonium formés donnent lieu à une
sigmatropie [2,3] et de nouveaux méthylènediphosphonates allyliques ou alléniques substitués
sont ainsi préparés.
Thermiquement, les ylures de phosphonium et de sulfoniurn conduisent, via des
réactions d'auto-protonation-désalkylation, à des méthylènediphosphonates substitués. Des
mécanismes sont proposés pour ces réactions.
La formation d'yl ures de sulfonium et des sigrnatropies 12,3] sont également mises en
évidence lors de réactions d'alkylation ou d'allylation dl~s carbanions dérivés des
alkylthiométhylènediphosphonates.
Des
tests
d'activité
antivirale
montrent
que
certains
des
nouveaux
rnéthylènediphosphonates substitués obtenus au cours de ce travail, présentent une activité
biologique,
SUMMARY
The
reactions
between
trialkylphosphites,
thiophosgene
and
phosphonodithiofonnates are studied.
The addition of trialkylphosphites to the thiophosgene does not lead to the
thiocarbonyl diphosphonates but to stabilized phosphonium ylids. These ylids are formed by
two carbophilic and one thiophilic additions of the trialkylphosphites with no désulfuration
followed by two Arbuzov type dealkylations.
Following thermal or acidic treatrnent, the ylids undergo a protonation-dealkylation
reaction leading to phosphorothio-substituted methylene diphosphonates.
Stable phosphonium ylids are also obtained by addition of two equivalents of
trialkylphosphites to the phosphonodithiofonnates via one thiophilic addition and a
desulfuration.
Reaction of hydrochloric acid with these phosphonium ylids gives alkylthio or
allylthiomethylene diphosphonates. The addition of alkylic or benzylic halides to the same
ylids gives stabilized sulfonium ylids. With allylic or propargylic halides these sulfonium ylids
undergo a [2,3] sigmatropic rearrangement to give new substituted allylic or allenic
methylenediphosphonates.
Thermally,
these
phosphonium
and
sulfonium
ylids
lead,
via
auto-protonation-dealkylation to substituted methylenediphosphonates. Mechanisms are
proposed for these reactions.
The formation of sulfonium ylids and the [2,3] sigmatropic rearrangement are shown
to aceur during alkylation or allylation of carbanions derived from these allylthio or
alkylthiomethylene diphosphonates.
Antiviral tests have shown that certain new substituted methylenediphosphonates,
prepared during this work , possess biological activity.
MOTSnCLES : Thiophosgène ; phosphonodithioformiate ; trialkylphosphite ; addition
carbophile ; addition thiophile ; ylure ; méthylènediphosphonate ; activité antivirale.

---