ORSAY
n" d'ordre:
UNIVERSITE DE PARIS SUD
CENTRE D'ORSAY
I:'Z~~'~~";~~;Ri~";;~·'";;f;~lG~~~-~
1 POUj~ 1:~NSf:!G~·JEI\\I\\:NT SUPER~EUR
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THESE
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présentée
pour obtenir
LE TITRE DE DOCTEUR EN SCIENCES
par
SUJET: PREPARATION DE DIHYDROFURANNES ET DE TETRAHYDROFURANNES
CHIRAUX. APPLICATION A LA SYNTHESE DE SUBSTANCES NATURELLES.
soutenue le 3 AVRIL 1991. devant la commission d'examen
MM.
A. LUBINEAU
Président
J.-P. VIGNERON
E. GIRAUDI
Mme.
J. SEYDEN·PENNE
M.
R. BLOCH

---

àmafamille
aux miens
à Françoise

---

PREPARATION DE DIHYDROFURANNES ET DE
TETRAHYDROFURANNES CHIRAUX. APPLICATION
A LA SYNTHESE DE SlTBSTANCES NATURELLES

---

ABSTRACT
In this thesis is reported the development of a new methodology for the synthesis of
homochiral 2-substituted-2,5-dihydrofurans and tetrahydrofurans and its application to the synthesis
of biologically active natural products.
The steric bulle of the protective group of a y-Iactol double bond induced stereoselective
tandem WITTIG-HORNER/intramolecular MICHAEL reactions. A retro Diels-Alder cleavage convert
the tricyclic adduct into 2-substituted-2,5-dihydrofurans. This methodology is applied to the synthesis
of 5 membered lactones : (R)-4-methoxycarbonylmethyl-2(5H) furanone, antipode of a cytotoxic
substance extracted from a marine sponge - Eldanolide the sex pheromon of "Eldana Saccharina".
The study of the regioselective cleavage of 2,5-dihydrofurans and tetrahydrofurans, obtained
following the methodology reported in the first pan, leads to a new method of preparation of
secondary secondary or primary secondary 1,3-diols. The interest of this method is illustrated by the
synthe sis oftwo natural products: - A 1,3 diol synthon of lipoïc acid; (-)-(lR,3R,5S)-1,3-dimethyl-
2,9-dioxabicyclo [3.3.1] nonane, the pheromon of the ambrosia beetle (Trypodendron Lineatum
Oliv).

---

Ce travail a été effectué au Laboratoire des Carbocycles sous la direction de
Monsieur Robert BLOCH, Directeur de recherche au C.N.R.S. Je tiens à lui exprimer toute ma
reconnaissance pour m'avoir accueilli dans son équipe et m'avoir permis, par son expérience et sa
constante disponibilité, de mener à bien ce travail.
Je remercie Madame Jacqueline SEYDEN-PENNE, Directeur de recherche au
C.N.R.S., Directeur du Laboratoire des Carbocycles, pour l'intérêt constant et les précieux
conseils qu'elle m'a prodigués tout au long de ce travail.
J'adresse mes remerciements à Monsieur le Professeur André LUBINEAU de
l'Université de Paris-Sud qui me fait l'honneur de présider la soutenance de cette thèse.
Je tiens à exprimer ma reconnaissance à Monsieur Jean-Pierre VIGNERON,
Directeur de recherche au Collège de France et à Monsieur Edouard GIRA DDI, Directeur de
recherche au Centre de Recherche de Roure Bertrand de Grasse qui ont bien voulu témoigner de
l'intérêt qu'ils portent à ce travail en acceptant de faire partie du jury de cette thèse.
Je voudrais également remercier Madame Henriette MANDVll...LE pour avoir
dactylographié avec soin cet ouvrage.
Je tiens à remercier Monsieur Christian GIRARD pour la réalisation des calculs
de modélisation moléculaire.
Tous mes remerciements vont également à tous mes collègues de laboratoire
pour leur "TERANGA" et plus particulièrement à Mademoiselle Isabelle ROMAIN ainsi qu'à
Monsieur Michel BORTOLUSSI.

---

SOMMAIRE
INTRODUCTION GENERALE
1
Ière PARTIE:
REACTION TANDEM WITTIG·HORNERIMICHAEL
1
INTRAMOLECULAIRE.VOIE D'ACCES AUX DlliYDRO-
FURANNES ET AUX TETRAHYDROFURANNES
CHAPITRE 1: REACTIONS TANDEM WITTIG-HORNERIMICHAEL
Il
INTRAMOLECULAIRES EFFECTUEES AVEC
L'EXO-4,10-DIOXATRICYCLO
[5.2.1.0 2,6]
DEC-8-ENE-3-0L 18
A. Rappel bibliographique sur la synthèse de dihydrofurannes
Il
et tétrahydrofurannes
1. Synthèse en série racémique
11
1.1. Iodoéthérification
Il
1.2. Epoxydation-cyclisation
Il
1.3. Cyclisation oxydante
12
1.4. Cyclisation induite par un métal
14
1.5. Contraction de cycle
16
1.6. Coupure d'oxétanones
16
1.7. Réarrangement de CLAISEN-IRELAND
17
2. Obtention de dihydrofurannes et de tétrahydrofurannes énantiomériquement
18
purs
2.1. A partir du pool chiral
18
2.2. Par dédoublement
21
2.3. Par synthèse asymétrique
21
3. Synthèse de composés tétrahydrofuranniques par réaction tandem
23
Wittig-Horner/Michaël intramoléculaire
B. Réactions tandem Wittig-Horner/Michaël intramoléculaires effectuées
26
avec
l' exo-a.Iû-dloxatr-icyclo
[5.2.1.02.6 ] dec-8-ène-3-ol 18
1. Préparation de l'exo-4,10-dioxatricyc1o [5.2.1.02,6] dec-8-ène-3-o118
26
2. Etude des conditions de réaction
26
3. Etude de la stéréosélectivité de la réaction
28
4. Détermination de la configuration des produits de réaction
29
5. Calculs de modélisation moléculaire
32
6. Conclusion
33

---

CHAPITRE II:
APPLICATION DE LA REACTION TANDEM
34
WITTIG-HORNERJMICHAEL INTRAMOLECULAIRE
A LA SYNTHESE DE DIHYDROFURANNES
ET TETRAHYDROFURANNES CHIRAUX
1. Synthèse du lactol18*
34
2. Synthèse de dihydrofurannes chiraux
36
2.1. Synthèse du (R)-4-méthoxycarbonylméthyl-2-buténolide 36*
36
2.2. Synthèse de l'eldanolide
42
2.2.1. Introduction
42
2.2.2. Synthèse de l'eldanolide
46
3. Conclusion
46
2ème PARTIE
APPLICATION DE LA REACTION TANDEM·
47
WITTIG-HORNERJMICHAEL INTRAMOLECULAIRE
A LA SYNTHESE DE COMPOSES HYDROXYLES
CHAPITRE 1:
ETUDE DES REACTIONS D'OUVERTURE DE
47
DIHYDROFURANNES ET TETRAHYDROFURANNES
1. Introduction
47
2. Rappel bibliographique sur la réaction d'ouverture de tétrahydrofurannes
47
2.1. Influence du mécanisme
47
2.2. Facteur stérique
48
2.3. Influence des autres fonctions
50
2.4. Chimiosélectivité
50
3. Résultats obtenus lors de l'ouverture de composés furanniques dissymétriques
51
4. Conclusion
55
CHAPITRE II : SYNTHESE STEREOS ELECTIVE ET ENANTIOSELECTIVE
56
DE DIOLS-l,3. APPLICATION A LA SYNTHESE DE
COMPOSES NATURELS
1. Introduction
56
2. Synthèse d'un précurseur de l'acide a-(+)-lipoïque
58
2.1. Synthèses antérieures de l'acide lipoïque
60
2.1.1. A partir de l'acide S-malique
60
2.1.2. A partir du bromohex-l-ène
60
2.2. Synthèse envisagée et résultats
62

---

3. Synthèse du (-)-(lR,3R,SS)-1,3-diméthyl-2,9-dioxabicyclo [3.3.1] nonane
66
3.1. Introduction
66
3.1.1. Synthèse par ouverture d'un tétrahydrofuranne
67
3.1.2. Synthèse à partir du (R)-3-hydroxybutyrate de méthyle
68
3.1.3. Synthèse par cycloaddition asymétrique
68
3.2. Synthèse stéréo- et énantiosélective du (-)-(lR,3R,SS)-1 ,3-
69
diméthyl-2,9-dioxabicyclo [3.3.1] nonane
CONCLUSION GENERALE
78
PARTIE EXPERIMENTALE
82
Généralités
82
1ère Partie: Chapitre 1
84
Chapitre TI
89
2ème Partie: Chapitre 1
103
Chapitre TI
108
BIBLIOGRAPHIE
120

---

INTRODUCTION GENERALE

---

1
Les dihydrofurannes et les tétrahydrofurannes homochiraux jouent un rôle important en
synthèse organique pour différentes raisons:
1) - Les squelettes di- et tétrahydrofuranniques sont présents dans de nombreuses substances
naturelles (1). Ces substances sont en général énantiomériquement pures et présentent des
propriétés biologiques importantes; parmi elles peuvent être citées:
- La (+ )-furanomycine 1, antibiotique extrait par KATAGIRI (2) du filtrat d'une culture
de "Streptomyces Thréomycéticus" dont la configuration absolue a été établie par JüULLIE et
collaborateurs (3).
(+)
Furanomycine
1
- La nonactine 2, antibiotique macrotétrolide ionophore, isolée d'une grande variété de
cultures de Streptomyces (4) et qui joue un rôle très efficace dans le contrôle du flux mitochondrial
d'ions potassium (5).
nonactine
2
CH3
CH3
acide (-)-nonactique
acide (+)-nonactique
La nonactine est un macrocycle composé de quatre sous-unités d'acide nonactique
présentant une alternance d'acide nonactique dextrogyre et d'acide nonactique lévogyre qui sont
des térrahydrofurannes disubstitués en 2,5.

---

2
- La monensine 3 , l'un des polyéthers antibiotiques les plus complexes, qui a été isolée
en 1967 de "Streptomyces Cinnamonensis" (6) ; elle est utilisée pour le contrôle des infections de
coccidiés chez les volailles et comme additif dans l'alimentation du bétail. La synthèse de ce
composé présente un grand intérêt, puisque la monensine présente 17 centres asymétriques. La
première synthèse totale de la monensine a été effectuée par KISHI (7) en 1979.
Monensine 3
2) - Les dihydrofurannes et tétrahydrofurannes sont aussi des intermédiaires de synthèse très
intéressants. En particulier, il a été montré récemment que différents réactifs permettent une
ouverture régiosélective de tétrahydrofurannes monosubstitués en position 2 pour conduire à des
composés acycliques fonctionnels. Par exemple l'ouverture par le diméthylbromo borane
(CH3hBBr (8a,b) permet la synthèse d'hydroxyesters selon le schéma suivant:
OH
Br
Br~R +HO~R
4 - 25
1
La régiosélectivité de l'ouverture est souvent excellente et n'est jamais inférieure à 4 pour
1.
Une excellente régiosélectivité est aussi rapportée par action de l'iodure de triméthylsilyle
préparé in situ (64). Cette réaction permet la préparation de diols-1,2 de stéréochimie bien définie.
OH
(CH3hSiCI / Na! ..
l
R
OH
R =H , ~H5 ' nBu
1 seul régioisomére
3) - Enfin, il a été décrit récemment que les tétrahydrofurannes pouvaient être oxydés en
butanolides (9), qui sont eux-mêmes des composés biologiquement intéressants:

---

3
La synthèse de dihydrofurannes et tétrahydrofurannes homochiraux présentant un intérêt
certain, nous avons donc mis au point une nouvelle synthèse de dihydrofurannes par transfert de
chiralité suivant la méthodologie décrite dans le paragraphe suivant.
OBTENTION D'OLEFINES FONCTIONNELLES OPTIQUEMENT ACTIVES
PAR TRANSFERT DE CHIRALITE
Cette méthodologie qui met en jeu une réaction de rétro Diels-Alder a été récemment
développée tant au laboratoire qu'au sein d'autres équipes. Elle peut être représentée par le schéma
suivant :
R
- /
-------------------- ...
R*
- /
x
-0
DIELS-ALDER
rétro DIELS-ALDER
x
x
R
R*
La double liaison d'une oléfine étant protégée sous forme d'un adduit de Diels-Alder par
réaction avec un diène cyclique, il est possible d'utiliser la structure rigide de l'adduit bicyclique
obtenu pour induire des réactions diastéréosélectives sur un groupement R initialement lié à
l'oléfine. La réaction de rétro Diels-Alder ne modifiant pas la stéréochimie, le résultat global sera
donc une transformation diastéréosélective. Si de plus, l'adduit de Diels-Alder est optiquement
actif, on aura affaire à une transformation énantiosélective. Quelques exemples sont brièvement
décrits ci-dessous.
Trois possibilités sont envisageables pour initier la transformation diastéréosélective :
- Les propriétés inhérentes à la structure même de l'adduit, par exemple la concavité d'un système
tncycltque;
- L'utilisation de l'encombrement stérique du groupement protecteur de l'oléfine;
f L'utilisation des propriétés chélatantes du groupement protecteur dans le cas d'adduits du
uranne.
Ces trois possibilités ont été exploitées au laboratoire mais seule la première a été utilisée
pOur le moment par des équipes étrangères.

---

4
1
"~
PLE PH =8 ...
+
o
o
o
6
40%
48%
--
H3CO
OCH3
0
l~
l~
H
CHO
5C202C
o

---

5
1) Propriétés inhérentes à la structure même de l'adduit
Au laboratoire, il a été montré que les électrophiles réagissent avec l'anion de la sulfone
tricyclique 4 uniquement par la face exo, la plus accessible, de l'hétérocycle à cinq chaînons pour
fournir les sulfones disubstituées 5. La thermolyse éclair conduit, par l'intermédiaire de sulfolènes
cis-2,5 disubstitués, à des diènes conjugués (E,E) de très grande pureté stéréoisomérique, en
général supérieure à 95% :
Cette méthode a été appliquée à la synthèse de phéromones sexuelles d'insectes ( 10 ), de
vinylallènes ( Il ) ainsi que de nombreux diènes fonctionnels ( 12 ).
Tout récemment, ZWANENBURG et collaborateurs (13) ont décrit l'obtention d'adduits
de Diels-Alder énantiomériquement purs par hydrolyse sélective de l'ester 6 (voir pA) à l'aide de
l'estérase de foie de porc (PLE). La structure rigide concave des adduits est à l'origine de la haute
stéréosélectivité observée lors des réactions d'époxydation ou de Michaël effectuées sur ces
composés. Une simple réaction de rétro Diels-Alder fournit alors des cyclopenténones optiquement
actives par transfert de chiralité.
La synthèse de la sarkomycine (14) est une autre illustration du transfert de chiralité lors
de la réaction de rétro Diels-Alder. En effet, l'activité optique introduite lors d'une réaction de
Diels-Alder asymétrique est conservée dans les produits finaux. Dans cet exemple cependant, la
diastéréosélectivité des réactions utilisées n'est pas excellente puisque les deux adduits 7 et 8 sont
obtenus dans des proportions presque équivalentes.
o
7 / 8 = 1,2/1
=<s02eR
3
+
Il
o
o
( - ) - (R ) -Sarkornycine
( + ) - ( S ) -Sarkomycine

---

6
Plus récemment, WINTERFELDT (15) et collaborateurs rapportent l'utilisation de la
structure rigide de l'adduit 9 pour induire des réactions de réduction avec une très bonne
stéréosélectivité.
l
H
OAc
...
R~
...
...
L'attaque de l'hydrure ne s'effectue que sur une des deux faces du carbonyle du fait de
l'encombrement stérique du groupement phényle situé à l'arrière du carbonyle. Une réaction de
rétro Diels-Alder permet un accès facile à des alcools allyliques énantiomériquement purs.
2) Utilisation de l'encombrement stérigue du groupement protecteur
La réaction de condensation aldolique d'un aldéhyde achiral sur une cétone a.~-insaturée
protégée sous forme d'un adduit de Diels-Alder 10 conduit exclusivement à la formation des
aldols de stéréochimie syn (16). Cette structure s'explique par l'encombrement stérique du groupe
endo-2-méthyl norbornényle qui favorise fortement à la fois la formation de l'énolate Z et la
sélectivité syn de la réaction à partir de celui-ci.
R
LHMDS
+ RCHü
+
10
R

---

7
o
o
18
chélation à 3 centres
chélation à 2 centres
M.
,M.
,
.
,. i l '
' ,
...
"
.
0"
0
.
0'
"0
H
M-R »:
M-R
approche unlike
approche like
o
o
, ,'OH
R

---

8
L'utilisation d'aldéhydes chiraux permet l'obtention de synthons chiraux possédant
plusieurs carbones asymétriques consécutifs tels que Il.
OH
gH
Ar
4 étapes
10
I l
de> 90 %
ee>90 %
3) Utilisation des propriétés chélatantes du groupement protecteur dans le cas d'adduits du furanne
Le contrôle de la sélectivité par exploitation des propriétés chélatantes de l'oxygène du
pont du groupement protecteur a permis d'induire des additions sélectives de réactifs
organométalliques (16) sur le carbonyle du lactol18. Suivant que la chélation s'effectue sur deux
ou trois centres, l'addition sur la face la moins encombrée du carbonyle conduira à l'un ou l'autre
diastéréoisomère (voir page 7).
L'utilisation d'un lactol optiquement actif obtenu par voie enzymatique et la manipulation
des composés obtenus suivie d'une réaction de rétro Diels-Alder ont permis la synthèse de
nombreux composés, tels que :
-la (+)-S-angelica lactone (16) et la (-)-R-angélica lactone
):)=
HC
3
1...
a
R
0
(+) - S- angelica lactone
( - ) - R- angelica lactone
- l'undéca-2Z,4E-diène-1 ,6-diol, précurseur de HETES (17a)
CSHll
, 1
HO
IR
undéca-2Z,4E-diène-1,6-diol

---

9
-l'acide coriolique (17b) qui est une substance de défense de nombreuses plantes. notamment le
riz. contre les champignons parasites. Il possède de plus des propriétés biologiques fort
intéressantes.
H
OH
CSH ll
acide coriolique

---

10
BUT ET PLAN DES TRAVAUX
L'objet de notre travail a été de mettre à profit la méthodologie décrite ci-dessus pour
synthétiser des dihydrofurannes optiquement actifs à partir d'un lactol obtenu via une hydrolyse
enzymatique puis d'utiliser ces "chirons" pour la synthèse de composés naturels cycliques ou
acycliques.
Dans une première partie sera développée la méthode d'obtention des dihydrofurannes
chiraux ainsi que leur utilisation pour la synthèse de buténolides et butanolides.
Dans le premier chapitre, sera montré que les réactions tandem Wittig-Homer/Michaël
intramoléculaires, effectuées sur le lactol, conduisent à des éthers tricycliques susbstitués très
sélectivement en position exo. Après réaction de rétro Diels-AldçrA~$~F0nt obtenus des
dihydrofurannes monosubstitués en position 2 énantiomériquement R~~e
c4~~
,"
0",
~..
....'\\'
~.o
O
Qi
o (' Jo)
o
'"
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g
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o
G-J'>..
~
09~
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~
."....
0"
/"Ô
X
- - - - I
...
~
-~~~~ ")
-
OH
"""'X
Dans le deuxième chapitre, nous décrirons à partir de ces dihydrofurannes
monosubstitués, la synthèse de deux lactones naturelles à cinq chaînons :
- le (R)-4-méthoxycarbonylméthyl-2-buténolide, substance cytotoxique extraite d'une éponge
marine;
-I'eldanolide, phéromone sexuelle de "l'Eldana Sacharrina".
La deuxième partie sera consacrée à la synthèse de composés dihydroxylés acycliques par
ouverture des dihydrofurannes ou des tétrahydrofurannes correspondants.
Dans le premier chapitre, nous étudierons différentes méthodes permettant une ouverture
régiosélective des dihydrofurannes ou tétrahydrofurannes.
Dans le deuxième chapitre, sera décrite une application à la synthèse d'un précurseur de
l'acide lipoïque, coenzyme associée à I'œ-cétoacide déshydrogénase, via un diol-l,3 primaire
secondaire, ainsi que la synthèse, via un diol-l,3 bisecondaire, du (lR,3R,5S)-diméthyl-l,3-
dioxa-2,9-bicyclo [3.3.1] nonane, substance isolée de l'épicea de Norvège infesté par le scarabée
"Trypodendron Lineatum" Oliver.

---

1ère PARTIE
REACTION TANDEM WITTIG-HORNER/MICHAEL
INTRAMOLECULAIRE. VOIE D'ACCES AUX
DIHYDROFURANNES ET AUX TETRAHYDROFURANNES.

---

CHAPITRE 1
REACTIONS TANDEM WITTIG-HORNER/MICHAEL
INTRAMOLECULAIRES EFFECTUEES AVEC L'EXO-4,10-
DIOXATRICYCLO (S.2.1.0. 2,6]DEC-8-ENE-3-0L 18

---

11
A.
RAPPEL
BIBLIOGRAPHIQUE
SUR
LA
SYNTHESE
DE
DIHYDROFURANNES ET TETRAHYDROFURANNES
Il existe dans la littérature de nombreuses méthodes permettant d'accéder aux
dihydrofurannes et aux tétrahydrofurannes surtout substitués en positions 2 et 5. Nous
n'effectuerons pas une bibliographie (18,19) exhaustive mais nous développerons seulement
quelques méthodes qui nous ont paru les plus intéressantes.
1. SYNTHESE EN SERIE RACEMIQUE
1.1. IODOETIIERIFICATION (20)
C'est l'une des réactions les plus utilisées pour effectuer la synthèse de
tétrahydrofurannes substitués en positions 2 et 5. Cette méthode consiste en la cyclisation
d'alcools ou d'éthers y,ô-insaturés en présence d'un électrophile (en général l'ion iodonium 1+). La
stéréochimie cis ou trans des substituants peut être contrôlée en jouant sur l'encombrement stérique
et les propriétés électrofuges du groupe RI. Cette méthodologie a été développée particulièrement
par Bartlett.
-R'+ ~R2'-Q...,/E
trans
o
cis
Cette étude montre que dans le cas d'un alcool (R 1 =H) y,o-insaturé le produit trans est
favorisé alors que dans le cas d'un éther (Rl:;éH) c'est le produit cis qui se forme. Ceci s'explique
bien par la gêne stérique entre RI et R2 qui apparaît dans l'état de transition lorsque R I:;éH.
1.2. EPOXYDATION - CYCLISATION
La formation de tétrahydrofurannes par cyclisation en milieu acide d'hydroxy époxydes
s'effectue avec inversion de configuration lors de l'ouvenure de l'époxyde. KISHI (21)
et
collaborateurs ont donc pu préparer des tétrahydrofurannes de stéréochimie bien définie à partir
d'hydroxy époxydes de configuration relative prédéterminée.

---

12
F>. ~OH
1) réduction
AcOH
R 1
-~L> ~"X "IH
2 ) époxydation R
H O : '
"OH
Et
H
. . .
majontaire
R
2 ) réduction
R
' 1 OH
H
majoritaire
Plus récemment, CHAMBERLIN (22) a décrit l'obtention de tétrahydrofurannes par
ouverture électrophile d'époxydes avec participation d'un carbonyle, suivie d'une réduction de
l'ion carbénium ainsi formé. Dans ce cas, la stéréochimie du tétrahydrofuranne obtenu ne dépend
plus que du choix du mode de réduction (donc du réactif) : une réduction intermoléculaire
conduisant de façon prépondérante à un tétrahydrofuranne cis di substitué (SiR3H) et une réduction
intramoléculaire (BH3, Me2S) à un tétrahydrofuranne trans disubstitué.
I,>C)<H
" •
"'I~
H
a
J
OH
AL
a
H" intermoléculaire
AL = acide de Lewis
'--BH-- /- M
-e"2: 'O'~
3
OH
1.3. CYCLISATION OXYDANTE
KLEIN et ROJAHN (23) ont montré en 1965 que les diènes-1,5 sont oxydés par le
permanganate de potassium en milieu basique pour conduire de façon stéréospécifique à des
tétrahydrofurannes 2,5-disubstitués de stéréochimie cis. En raison de l'intérêt de ce type de
composés, les possibilités synthétiques de cette méthode ont été réexaminées par la suite et des
mécanismes ont été proposés:

---

13
- Formation initiale d'un double complexe 1t entre le diène et Mn04- d'après WALBA (24)
o
0
~tY
Ô ------Mn:"---0
O'~
o
0
complexe axa
+
m O
Mn-
OH
OH
0--11 <, 0
o
- Une cycloaddition [3+2] de Mn04- sur une seule double liaison selon BALDWIN (25) :
H
H
D
H
-
~
D) ÎH
0 ' ( 0
~lij
VII Mn
~~
o
0
l
D
OH
OH

---

14
1.4. CYCLISATION INDUITE PAR UN METAL (19)
Certains métaux comme le mercure, le palladium, le thallium et le plomb permettent
d'induire des cyclisations d'alcools y,ô-insaturés pour générer des tétrahydrofurannes 2,5-
disubstitués. C'est la cyclisation à l'aide de sels de mercure qui a été la plus étudiée mais la
stéréosélectivité de cette réaction en faveur de l'isomère trans est assez faible.
HgOAc
/ \\
Hg
F>.
HgOAc
"R~_~ +
R~~/""I/
o
o
24 % à 55%
45 % à 76 %
Cette méthode a été appliquée à la cyclisation des alcools tétrahydrofurfuryliques y,f>-
éthyléniques et dans ce cas, elle se fait toujours majoritairement en trans (26) par rapport au
tétrahydrofuranne initial.
gOAc
OH
H
OH
OH
H
l

---

15
l

---

16
1.5. CONTRACTION DE CYCLE
L'induction asymétrique 1,3 étant beaucoup plus facile avec un cycle à six chaînons
qu'avec un cycle à cinq chaînons, BARTLETT (27) et collaborateurs ont envisagé une
méthodologie permettant d'accéder à des tétrahydrofurannes via les tétrahydropyrannes
correspondants. En effet, en présence de sels d'argent, les bromotétrahydropyrannes formés par
halocyclisation conduisent stéréospécifiquement à des tétrahydrofurannes trans par contraction de
cycle via un ion oxonium.
~
TECO
H~ CH2Cl2..
+
Br
3
1
acétone
l
AgBF.
aqueuse
HO
Une méthode stéréosélective de réarrangement d'acétals vinyliques catalysé par un acide
de Lewis (voir schéma p. 15) a été décrite par FRAUENRATH (28). Elle permet la synthèse de
tétrahydrofurannes trisubstitués. Dans le meilleur des cas, la diastéréosélectivité est de 89: Il.
1.6. COUPURE D'OXETANONES
MEAD (29) et collaborateurs ont exploité le fait que les oxétanones di substituées peuvent
être sujets à des réactions d'ouverture de cycle intramoléculaire par un atome d'oxygène interne en
présence d'un acide de Lewis pour donner des tétrahydrofurannes monosubstitués en position 2.
-
riO
CYo0H
110
OH
. .
4
~CH
+
o
0
BnO(CHV3
3
trans
cis
= 85 % : 15 %
syn : ami = 85 % : 15 %
La réaction se fait avec inversion complète de configuration et a donc permis de préparer
sélectivement des tétrahydrofurannes substitués en position 2 par une chaîne de stéréochimie bien
déterminée "syn ou anti".

---

17
1.7. REARRANGEMENT DE CLAISEN - lRELAND
Le réarrangement sigmatropique [3.3] des énolates d'esters allyliques a été appliqué avec
succès à la synthèse de dihydrofurannes (30).
R
0-
~
OH
0
0
...
00
...
0
0
-
R
La stéréochimie au niveau du carbone C2 est directement reliée au transfert suprafacial du
fragment ester alors qu'au niveau C2', la stéréochimie du substituant R est contrôlée par la
géométrie de l'énolate d'ester. Un simple changement de solvant permet de former soit l'un, soit
l'autre énolate et donc de synthétiser l'un ou l'autre diastéréoisomère.
o
~o
1
OMOM
H
LDA/7
~A / THF / HMPA 23%
0- Li +
GL~+
~o
1
OMOM
OMOM
o
H
énolate Z
énolate E
OMOM
OMOM

---

18
2. OBTENTION DE DIHYDROFURANNES ET DE TETRAHYDROFURANNES
ENANTIOMERIQUEMENT PURS
En série optiquement active, les dihydrofurannes et tétrahydrofurannes sont préparés en
général en utilisant les méthodes décrites ci-dessus mais à partir de précurseurs optiquement actifs
d'origines diverses. Quelques exemples sont donnés ci-dessous.
2.1. A PARTIR DU POOL CIDRAL
L'une des premières synthèses de produit naturel contenant un cycle tétrahydrofurannique
et utilisant un carbohydrate comme précurseur chiral a été effectuée par HARDEGGER et LOHSE
(31) en 1957. ils ont effectué la synthèse de la (+)-muscarine, une toxine isolée d'un champignon
à partir du L-arabinose via l'acide 2-amino 2-désoxy L-gluconique. L'étape clé de cette synthèse
est une désamination nitreuse suivie d'une réaction de cyclisation concomitante. La formation du
cycle tétrahydrofurannique se fait avec une rétention de configuration au niveau du carbone portant
le groupement amine.
NH 2
NCH3
/"'P"'I
C 11
H
pH H
a
-r
a
.Â
co
"P """-...
H3
+
HO
m2
./
HO 1....
..•
2
c::::>
.
c::;>
"-_
HO
HO
--OH
HO
OH
acide 2-amino-2~oxy-L-gluconique
~OH
OH
L-arabinose

---

19
GUINDON (32) décrit la synthèse de tétrahydrofurannes 2,4-disubstitués par
iodoéthérification à partir d'un diol dérivant de l'acide malique (S). Ainsi, il a pu obtenir des
tétrahydrofurannesoptiquement actifs avec une bonne diastéréosé1ectivité cis:trans allant de 1:4
dans le THF à 1:12 dans l'éther isopropylique.
OH
acide S-malique
12
OH
Plusieurs synthèses des précurseurs de l'acide nonactique ont été décrites dans la
littérature à panir de produits du pool chiral. SCHMID (33) et collaborateurs ont effectué la
synthèse du nonactate de méthyle (+) et (-) utilisant le 1,2-époxypropane (S) dérivant du lactate
d'éthyle.
HO
CH3
CH3
( - ) -nonaetate de méthyle
( + )-nonactate de méthyle
BARTLETT (34) et collaborateurs décrivent une synthèse énantiodivergente en 13 étapes
de ces deux énantiomères à partir de l'acide (S)-malique. IRELAND et VEVERT (35) ont obtenu
des mélanges de chaque énantiomère et de leur épimère en CS, à partir soit du D-mannose, soit de
la D-gulono-y-Iactone.

---

20
o
eN
o
+
autres isomères
•
OR
o
catalyseur
( ZnI2 • ZnC12 • ZnBr2 )
•
1 ) séparation
R =
~o
12) saponiflcauon
o
o
(+)
o
HO
( + ) - 8 - épinonactate de méthyle

---

21
2.2. PAR DEDOUBLEMENT
La première synthèse du Lasalocide A a été effectuée par KIsm (36) et collaborateurs.
Lors de la synthèse de ce polyéther antibiotique, le produit précurseur du cycle
tétrahydrofurannique a été obtenu par dédoublement via un uréthane obtenu par action du S-(-)-a-
méthylbenzylisocyanate (C6HsCH(CH3)NCQ).
/ OH
"C2Hs
lasalocide A
2.3. PAR SYNTHESE ASYMETRIQUE
-La réaction de Diels-Alder asymétrique a été utilisée par VOGEL (37) et collaborateurs
comme voie d'accès aux (+) et (-)-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-5-ène-2-ones, point de départ de la
synthèse de nombreux produits naturels dont les (+) et (-)-8-épinonactates de méthyle (voir
schéma p. 20).
-Comme nous l'avons vu plus haut, la réaction d'époxydation suivie d'une réaction de
cyclisation effectuée sur des alcools y,ô-éthyléniques conduit à des composés dihydrofuranniques.
NUNEZ (38) et collaborateurs ont utilisé une variante de cette méthode pour effectuer la synthèse
énantiosélective de dihydrofurannes 2,5-disubstitués. Le précurseur est obtenu par époxydation
asymétrique selon Sharpless d'un alcool ~,y-éthylénique.

---

22
époxydation selon Sharpless
~
t-BuPh~iO
OH
OH
OH
Ph
OBz
OH
- MARSHALL (39) et collaborateurs ont effectué des synthèses de dihydrofurannes par
cyclisation d'alcools allèniques. L'activité optique du précurseur est introduite par une réduction
asymétrique d'une cétone a-acétylénique par le complexe Chirald-LîAll-ia . Après estérification et
r~arrangement de Wittig, l'alcool c-allènique obtenu est cyclisé diastéréosélectivement en
dihydrofuranne par AgN03, PhSeCl ou NBS.

---

23
ee =99 %
3.
SYNTHESE
DE
COMPOSES
TETRAHYDROFURANNIQUES
PAR
REACTION TANDEM WITTIG-HORNER/MICHAEL INTRAMOLECULAIRE
Les premiers produits "anormaux" obtenus par réaction de Wittig entre un ylure stabilisé
et un furanose ont été observés par ZHDANOV et collaborateurs dès 1972 (40). Ces composés
sont des tétrahydrofurannes provenant d'une réaction de Wittig sur la fonction aldéhyde du sucre,
suivie d'une réaction spontanée d'addition conjuguée intramoléculaire. Ces réactions tandem
Wittig/Michaël intramoléculaires ont été par la suite développées par MOFFAT (41) puis par
MARYANOFF (42) dans le cas de réactions entre des phosphoranes stabilisés et différents aldoses
ou utilisées en synthèse par FRASER-REID (43) et YAMAMURA (44) dans le cas de réactions
entre ces mêmes phosphoranes et des cétoses. Il semble que la réaction soit toujours sous contrôle
cinétique et donc que la stéréosélectivité ne reflète pas la stabilité des produits obtenus. Par contre
en chauffant longuement en présence d'un excès de phosphorane ou en traitant le mélange
réactionnel avec une solution de méthylate de sodium dans le méthanol à température ordinaire, on
aboutit à un
équilibre thermodynamique par ouverture
puis
fermeture du
cycle
tétrahydrofurannique. Les proportions des différents isomères dépendent alors de leur stabilité.
Quelques exemples sont rapportés ci-dessous. Le composé Il, dérivé du D-ribofuranose réagit
avec le carbométhoxyméthylènetriphénylphosphorane ou le cyanométhylènetriphénylphosphorane
pour donner des mélanges de stéréoisomères 12 et 13 dans lesquels les isomères possédant les
groupements CH2C02CH3 ou CH2CN en exo sont prépondérants (41) :
12a
12b
3
=
=
13a
13b
1

---

24
a) X= C0
spontanément
2CH 3
b)X=CN
12a
X = C02CH3
12b
X= CN
°xO
...
13a
X =C02CH3
13b
X=CN
Après équilibration par CH30Na/CH30H, ce sont les stéréoisomères 13 qui deviennent
majoritaires et sont donc les plus stables:
12a
2
12b
1
=
- - -
13a
5
13b
3
TI paraît étrange que le stéréoisomère le plus stable dans ce système bicyclique [3.3.0] soit
celui qui possède le substituant CH2X en position endo. Une rationalisation en a cependant été
donnée par OHRUI (45). Une analyse confonnationnelle basée sur les valeurs des constantes de
Couplage RMN permet de proposer les deux conformations les plus stables de 12b et 13b :
l '
H
12b
13b

---

25
Le stéréoisomère 13b apparaît alors le plus stable puisqu'il n'intervient dans sa
conformation de plus basse énergie qu'une seule interaction 1,3-diaxiale 1,3 (entre CH20Tr et
Ha).
Un autre exemple intéressant a été récemment décrit par MARYANOFF (46) lors de la
réaction
de
Wittig
entre
le
2,3,5-tri-O-benzyl-D-arabinose
14
et le
carbométhoxyméthylènetriphénylphosphorane. La formation de l'isomère 15 (15/16 = 5 à 9 pour
1) reflète un contrôle cin~tiq.ue pu~sque par traite~e?,ta,,:e~ Me<?N~eOHMeON~,.u!1 ~é~ange de
15 et 16 en proportion équimolaire est obtenu a 1équilibre, indiquant une stabilité équivalente
pour chaque diastéréoisomère.
OBn
CH302C
H
15
Ph3P== CHC02C H3 ....
+
OBn
H
14
CH
DBn
302C
16
Un calcul de modélisation moléculaire effectué avec un programme MMP2 montre que les
conformations de basse énergie pour chaque isomère représentées par 15 et 16 ont une différence
d'énergie très rninimine, de l'ordre de 0,5 kcal/mole, en bon accord avec les proportions observées
expérimentalement à l'équilibre Cl: 1). Les constantes de couplage déterminées par RMN du proton
pour 15 et 16 sont aussi en accord avec les conformations mais elles sont trop peu différentes
pour pouvoir être utilisées lors de la détermination de la stéréochimie des deux isomères.
En règle générale, la réaction tandem Wittig/Michaël, effectuée avec des sucres, conduit
donc tant sous contrôle cinétique que thermodynamique à un mélange de deux diastéréoisomères
avec une sélectivité qui n'est pas toujours excellente.
Ce sont des réactions analogues, mais utilisant des phosphonates stabilisés, que nous
aVons mises au point pour la synthèse de tétrahydrofurannes optiquernent actifs. Les
caractéristiques de ces réactions tandem Wittig-Horner/Michaël intramoléculaires sont développées
dans le paragraphe suivant.

---

26
B.REACTIONS
TANDEM
WITTIG-HORNER/MICHAEL
INTRAMOLECULAIRES
EFFECTUEES
AVEC
L'EXO-4,10-
DIOXA TRICYCLO [S.2.1.02,6]DEC-8-ENE-3-0L 18
1. PREPARATION
DE
L'EXO-4,10-DIOXATRICYCLO
[5.2.1.02,6] DEC-8-
ENE-3-0L 18 RACEMIQUE
Le point de départ est l'adduit tricyclique exo obtenu par réaction de Diels-Alder entre
l'anhydride maléique et le furanne dans l'éther. Une réduction par le borohydrure de sodium (47)
conduit, avec un bon rendement (75%), à la lactone racémique 17. La réduction de la lactone 17
par l'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène à basse température (-78°C) conduit au lactol
18 (48) sous forme d'un mélange des deux diastéréoisomères dans une proportion 88/12 selon
que l'hydroxyle est endo ou exo. L'attaque majoritaire de l'hydrure se fait par la face exo du fait de
l'encombrement du groupement oxanorbornényle, l'attaque minoritaire par la face endo la plus
encombrée pouvant s'expliquer par une complexation entre l'aluminium et l'oxygène du pont
0
0
a
0+0 () 0
NaBH4...
o EtOH
0
o
0
0
0
17
o
2. ETUDE DES CONDITIONS DE REACTION
. ,
Dans le but de préparer des hydroxydiènes conjugués de stéréochimie E,Z, synthons
mt~~ssants pour la synthèse de lipides biologiquement actifs, des réactions de Wittig-Horner entre
le di~~ylphosphonoacétate d'éthyle et le lactol18 ont été effectuées au laboratoire (17a). Dans des
COndItIons classiques de réaction, il a été observé, à côté de l'oléfine E 19 la présence d'un
composé tricyclique 20 provenant d'une réaction tandem Wittig-Horner/Michaël intramoléculaire.

---

27
o
o
nBuLirrHF
-.-""'t'"-O
..
_78° /
La.
OH
18
o
o
CH20H
+
~C02C2HS
19
20
Il a été montré que la seule oléfine 19 peut être obtenue lorsque la réaction de Wittig-
Homer est effectuée directement sur le sel d'aluminium provenant de la réduction de la lactone 17
par l'hydrure de diisobutylaluminium. En effet, la liaison O-AI étant plus covalente que la liaison
O-Li, l'alkoxyde d'aluminium intermédiaire n'est pas assez réactif pour initier la cyclisation.
o
DIBAL-H..
17
(C2HsOhP(O)CH2C02C2Hs
n-BuLi
o
19
En raison de l'excellente diastéréosélectivité de la réaction de formation de 20, il
paraissait intéressant de rechercher de bonnes conditions de synthèse de ce composé tricyclique.
En effet, l'utilisation d'un lactol 18* _optiquement actif permettrait la formation d'un nouveau
c~rbone asymétrique de configuration bien définie par transfert de chiralité. Afin de favoriser la
~eaction d'addition conjuguée intramoléculaire, il était nécessaire d'exalter la réactivité de
1a1coolate intermédiaire en substituant par exemple le cation lithium par un cation plus gros tel que
le potassium ou le césium pour former des paires d'ions plus lâches. Pour ce faire, nous avons
utilisé une méthode facile à mettre en oeuvre qui consiste à effectuer la réaction de Wittig-Horner
e~ milieu hétérogène solidelliquide en présence d'une base faible telle qu'un carbonate alcalin (50).
Sile carbonate de porassium K2C03 - l ,5H20 conduit encore à un mélange de l'oléfine 19 et du

---

28
composé tricyclique 20, par contre le carbonate de césium CS2C03-3H20 permet d'obtenir
uniquement le composé cyclisé avec un bon rendement
0
0
1) (~HsO)zP(O)CH2C02C2Hs
2) CS2C03-3H20
H
..
0
0
THF reflux 24h
OH
CH2C02C2Hs
18
20
il faut aussi noter qu'en milieu THF anhydre, la réaction est plus rapide avec le carbonate
de césium qu'avec le carbonate de potassium. Cette observation est en bon accord avec les
résultats publiés récemment par DELMAS et collaborateurs (50) qui expliquent cette différence de
réactivité par la plus basse valeur de l'énergie réticulaire de CS2C03 (1920 KJ/mole) comparée à
celle de K2CO) (2084 Kl/mole) .
3. ETUDE DE LA STEREOSELECTIVITE DE LA REACTION
Les réactions tandem Wittig-Horner/Michaël effectuées avec le lactol 18 peuvent
donner naissance à deux diastéréoisomères 21 et 22. Les proportions de ces différents isomères
obtenus lors de la réaction du lactol avec divers anions de phosphonates stabilisés sont
rassemblées dans le tableau 1.
o
o
1) (RO)2P(O)CH2X
2) Cs2COr3H 20
THF reflux
18
21 3-d
22
a-d
Tableau 1. - Réaction du lactol 18 avec divers anions de phosphonates
Entrée
R
X
Durée (h)
Rdt (%) a)
Produits
ed % b)
1
Et
CÜ2Et
24
61
21a + 22a
~98 c)
2
Me
CÜ2Me
24
76
21b + 22b
~94
3
Me
CN
3
97
21c
>98
4
Me
COMe
24
81
21d + 22d
80
...
a) Les rendements correspondent aux rendements en produits purs isolés par chromatographie sur
colonne.
b),Les excès diastéréoisomériques sont évalués par examen des spectres de RMN du proton des
melanges réactionnels bruts: intégration des signaux singulets dus aux protons en tête du pont.
~) Dans une expérience effectuée sur 3 g de lactol, nous avons observé la présence de 3% de
1autr.e diastéréoisomère 22a. Ce résultat pourrait être dû à une équilibration incomplète dans les
CondItions utilisées.

---

29
~ Dans tous les cas étudiés, seuls les produits provenant de la réaction tandem sont obtenus. Même
en cas de réaction incomplète, nous n'avons pas pu mettre en évidence la présence d'une oléfine
analogue à 19.
L'examen du tableau I entraîne les remarques suivantes:
~ Les réactions sont toujours hautement stéréosélectives, les proportions des deux
diastéréoisomères variant de 9 pour 1 à plus de 50 pour 1. Cette diastéréosélectivité reflète ici
vraisemblablement la stabilité thermodynamique des différents produits. En effet, les réactions
sont toujours effectuées en présence d'un excès de base qui permet une équilibration des composés
tricycliques formés par ouverture et fermeture de cycle. Nous avons vérifié que tel était le cas avec
les cétones 21d et 22d. En effet, chaque diastéréoisomère chauffé pendant24 h au reflux du TIIF
en présence de carbonate de césium conduit à un mélange identique des deux isomères dans la
proportion de 9 pour 1.
o
o
o
-CHCOCH3
H
H
9
La détermination des structures des différents stéréoisomères est discutée dans le
paragraphe suivant.
4.
DETERMINATION
DE
LA
CONFIGURATION
DES
PRODUITS
DE
REACTION
Si l'on se base sur le concept largement accepté en chimie organique que le complexe
bicyclo [3.3.0] octane de jonction cis est le plus stable lorsqu'il a le moins possible de substituants
en position endo, on peut penser que la stéréochimie des isomères majoritaires est telle que la
chaîne CH2X soit en position exo (21a-d).
.
Cependant nous avons vu auparavant que, par exemple, dans le cas du 2,3-0-
lsopropylidène-5-0-trityl-D-ribofuranose Il décrit par MOFFAT (41) ce concept n'était pas
valable. Il semble donc nécessaire de fournir des preuves des structures des différents
stéréoisomères.
Les stéréochimies relatives des deux cétones isomères 21d et 22d ont pu être établies
grâce à la résonance magnétique nuclaire du proton.

---

30
NOESY EFFECIUEE SUR LES CETONES 21 d ET 22d
21d Majoritaire
HS
_ _ _ _""'
J ' -_
---Jfv
i
i
i
i
i
i
i
1
i
1
i
'.5
I.a
1.5
I.a
'.S
'.a
&.5
8.0
S.S
s.a
'.:
~~"
22d Minoritaire
HS .
~~/:.
_ . _ ••
'L

---

31
Tableau Il. - Données Rl\\tIN du proton des deux isomères de l'oxo-5-(2'-oxo-I'-
propyl)-4,10-dioxatricycio
[5.2.1.02,6] dec-8-ène 21d et 22d.
Déplacements chimiques
Isomère majoritaire
8 (CDC13) ppm
6,36
4,92
4,67
4,02
3,96
3,46
2,65
2,55
2,18
2,08
8 (C6J)6) ppm
6,01
4,98
4,34
3,93
4,14
3,51
2,52
2,19
2,85
1,91
Multiplicité
m
s
s
dd
dt
dd
système
dt
s
dd
AB
Proton concerné HS,H9
Hl
H7
H3b
Hs
H3a
Hl'a,HI 'b
H2
CH3
H6
Isomère minoritaire
8 (CDC13) ppm
6,4
4,85
4,82
3,80
4,22
3,90
2,93
2,50
2,27
2,50
8 (C6J)6) ppm
5,89
4,5
4,28
3,41
4,12
3,59
2,58
1,72
1,71
2,08
Constantes de couplage
JH2H6
JH2H3a
JH2H3b
JH6HS
JHSHl'a
JHSHI'b
Isomère majoritaire
8,2
7,2
8,5
6,5
6,0
7,2
Isomère minoritaire
6,7
2,3
6,8
6,7
6,7
6,9
Au premier abord, un simple examen des spectres RMN du proton (tableau II) n'est
cependant pas suffisant pour déterminer les structures relatives de chaque stéréoisomère. En
particulier, les valeurs des constantes de couplage JH5H6 très voisines: 6,5 Hz pour un isomère et
6,7 Hz pour l'autre, ne permettent aucune interprétation quant à la stéréochimie. En effet, si l'un
des cycles tétrahydrofuranniques est bloqué dans un système bicyclique [2.2.].] rigide, l'autre
possède une mobilité conformationnelle très élevée, l'oxygène pouvant facilement se positionner
d'un côté ou de l'autre du plan formé par les quatre carbones.
Les angles dièdres HsCCH6 peuvent alors varier d'une façon considérable: -45 0 à +45 0 si
HS est exo, et de 90 0 à 1800 si Hs est endo.
.
Une seule constatation importante, qui s'avèrera générale et utile par la suite, est la grande
dlfférence observée entre les valeurs des constantes de couplage vicinales JH2H3a : 7,2 Hz pour le
produit majoritaire, 2,3 Hz pour le produit minoritaire.
Les structures relatives des deux stéréoisomères 2ld et 22d ont pu être déterminées sans
ambiguïté par effet Overhauser nucléaire. Une expérience NOESY effectuée sur les deux isomères
a.en effet montré qu'il existait en particulier une interaction significative (7% d'augmentation du
signal) entre les hydrogènes Hs et H6 de l'isomère minoritaire, cette interaction est faible dans le
cas.de l'isomère majoritaire. Les deux protons Hs et H6 sont donc en position trans dans l'isomère
maJ.?ritaire et la chaîne oxopropyle est bien, comme prévu, en position exo. La position exo de la
ch~l~e CH2C02CH3 du composé majoritaireZIb a été quant à elle, établie par une corrélation
chlmlque avec un composé naturel connu (voir deuxième chapitre).
,
Enfin une approche conformationnelle effectuée grâce à des calculs de modélisation
mfl~culalre nous a permis de dégager une règle qui nous a servi pour attribuer les stéréochimies
re atIves des composés 21 et 22 au vu de leur seul spectre de RMN du proton.

---

32
5. CALCULS DE MODELISATION MOLECULAIRE
Les calculs des champs de force pour les cétones 21d et 22d ont été effectués à l'aide du
programme MMX développé par K. STELIOU. Deux conformations de basse énergie ont été
dégagées pour chaque stéréoisomère et sont représentées sur la figure 1. Les valeurs des énergies
ainsi que les constantes de couplage caractéristiques calculées à partir des valeurs des angles
dièdres sont rassemblées dans le tableau III.
La différence d'énergie entre les conformations les plus stables de chaque stéréoisomère,
soit I et IV, est seulement de 0,4 kcal/mole, le stéréoisomère I étant légèrement privilégié. Cette
valeur correspond à une proponion IIIV : 70/30, qui va dans le sens de la proponion IIlV : 90/10
déterminée par l'expérience. Si l'on examine les modèles moléculaires, on observe que les deux
conformères I et IV correspondent bien à deux structures où la chaîne CH2C02CH3 se trouve en
position pseudo équatoriale ce qui entraîne une minimisation des interactions 1,2- et 1,3-diaxiales.
Figure 1 : Conformations de basse énergie déterminées par MMX
o
H
II
H
III
IV
Tableau Ill. Energies, constantes de couplage et angles dièdres calculés pour les
conformations 1 à IV
Structure
Energie
Constantes de couplage (Hz) et (angles dièdres (degrés))
Confonnationnelle
(kcal/mole)
JH2H6
JH2H3a
JH2H3b
JH5H6
l
38,6
12,2 (0)
7,2 (145)
7,4 (21)
9,6 (146)
II
40,3
12,2 (1)
1,9 (97)
9,0 (24)
1,1 (99)
III
41,3
12,1 (4)
7,4 (146)
7,1 (24)
9,5 (11)
IV
39,0
12,2 (0)
1,7 (95)
8,7 (28)
8,4 (30)

---

33
o
H3b
o
Hg
C ..·....... COCH3
/ "
Hl'a
HI'b
Il existe une très bonne corrélation entre d'une pan les constantes de couplage vicinales
calculées pour le stéréoisomère majoritaire dans la conformation 1 et le stéréoisomère minoritaire
dans la conformation IV (tableau III) et d'autre part les constantes de couplage déterminées
expérimentalement par l'étude des spectres de RMN du proton de ces mêmes stéréoisomères
(tableau II). En particulier, on retrouve bien par le calcul la grande différence entre les valeurs des
constantes de couplage JH2H3a qui sont de 7,2 Hz pour 1 et 1,7 Hz pour IV.
Des valeurs analogues tant pour les énergies que pour les constantes de couplage ont été
trouvées par calcul lorsque le substituant oxopropyle est remplacé par un cyanométhyle. D'autre
part, l'étude des spectres de RMN du proton des différents isomères des esters 21a·b et 22a·b
montre que, dans les deux cas, nous avons pour les stéréoisomères majoritaires JH2H3a ::::: JH2H3b
::: 7 Hz alors que pour les stéréoisomères minoritaires nous avons JH2H3a::::: 2 Hz et JH2H3b ::::: 7
Hz.
Nous pouvons donc déduire de toutes ces observations que dans les quatre cas étudiés:
- Pour les stéréoisomères majoritaires la chaîne CH2X est en position exo et l'oxygène du cycle
tétrahydrofurannique pointe vers le bas (confonnère 1). Ces stéréoisomères sont caractérisés par
des constantes de couplage JH2H3a ::::: JH2H3b::::: 7 Hz.
- Dans les stéréoisomères minoritaires la chaîne CH2X est en position endo et l'oxygène du cycle
tétrahydrofurannique est dirigé vers le haut (conformère IV). Pour ces stéréoisomères, les
constantes de couplage JH2H3a et JH2H3b sont différentes et telles que: JH2H3a ::::: 2 Hz et JH2H3b :::::
7 Hz.
6.CONCLUSlüN
Les résultats expérimentaux obtenus ont montré que les réactions de Wittig-Horner entre
différents phosphonates et le lactol 18 effectuées en présence de CS2C03 s'accompagnent d'une
ré.action de Michaël intramoléculaire spontanée conduisant à des composés tétrahydrofuranniques
tncycliques. Ces réactions tandem peuvent donner naissance à deux diastéréoisomères qui, dans
les conditions de la réaction, sont vraisemblablement en équilibre et dont les proportions relatives
SOnt donc un reflet de leur stabilité thermodynamique. Comme l'examen des modèles le laissait
prévoir, la stéréosélectivité, induite par le groupement oxanorbornényle encombrant, s'exerce en
faveur de la formation de l'isomère possédant le substituant CH2X en position exo. Les calculs de
m?~élisation moléculaire indiquent que les deux stéréoisomères adoptent des conformations
pnvllégiées différentes ce qui permet de déduire leur stéréochimie relative par un simple examen de
leurs spectres de RMN du proton.
Dans le chapitre suivant nous allons tirer profit de la stéréosélectivité observée pour
f
e fectuer la synthèse de dihydrofuranneshornochiraux.
,,;

---

CHAPITRE II
APPLICATION DE LA REACTION TANDEM WITTIG-
HORNER/MICHAEL INTRAMOLECULAIRE A LA SYNTHESE DE
DIHYDROFURANNES ET TETRAHYDROFURANNES CHIRAUX

---

34
En raison de l'excellente stéréosélectivité de la réaction tandem Wittig-Horner/Michaël
intramoléculaire, nous avons appliqué cette dernière à la synthèse de dihydrofurannes et de
tétrahydrofurannes homochiraux à partir d'un lactol initial optiquement pur. Une simple réaction
de rétro Diels-Alder permet d'aboutir à des dihydrofurannes fonctionnels chiraux qui seront
utilisés pour la synthèse de deux lactones naturelles possédant des propriétés biologiques
intéressantes: le (R)-4-méthoxycarbonylméthyl-2-buténolide et l'eldanolide.
1. SYNTHESE DU LACTOL CHIRAL 18*
Les deux énantiomères du lactol 18 sont aisément accessibles (51) par réduction des
lactones correspondantes préparées via une hydrolyse enzymatique d'un diester méso selon le
schéma suivant:
a
a
a
23
24
a
1 ) CIC02Et /NEt3
2) NaBH4
a
a
17a*
a
25*
1 ) nBuLi
2) LiBH4
17b*
PLE : estérase de foie de porc
_
L'ouverture de l'adduit de Diels-Alder du furanne et de l'anhydride maléique par le
~ethYlate de sodium conduit après traitement par le sulfate de diméthyle au diester méso 24. Une
Yd~oly~e énantiosélective effectuée par l'estérase du foie de porc (PLE) fournit, après
~cnstalhsat1ondans le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane, le (-)-(lR,2S,3R,4S) hémiester 25*
~n~n~omériquement pur ([u15° = _11°, CH30H, c =2 ; ee ~ 98%). Un traitement approprié de
1hemlester 25* permet d'aboutir aux deux énantiomères de la lactone 17 séparément :

---

35
- l'anhydride mixte obtenu par addition du chloroformiate d'éthyle sur l'hémiester 25*
est réduit par le borohydure de sodium en (+)-(1S,2R,6R,7R) lactone 17a* ([a15° = +155°,
CRC13, c = 1 ; ee ~ 98%) ;
- la réduction par le borohydrure de lithium de la fonction ester du sel de lithium obtenu
par réaction du butyllithium sur l'hémiester 25*, conduit à la (-)-(1R,2S,6R,7S) lactone 17b*
([a15° = -153,5°, CHC13, c = 1, ee ~ 98%).
De la même façon qu'en série racémique, les lactones 17a* et 17b* sont réduites par
l'hydrure de diisobutylaluminium pour donner respectivement les lactols 18a* et 18b* qui sont
sous forme de mélange des deux diastéréoisomères correspondants.
o
o
DIBAL-H ..
toluène
o
OH
18a*
17a*
deux diastéréoisomères
o
o
DIBAL-H ...
toluène
18b*
17b*
deux diastéréoisomères
et
Comme la PLE pure est une matière première assez onéreuse, nous avons aussi testé
~ d'autres enzymes meilleur marché, mais elles se sont avérées pour le moment moins intéressantes.
~. En effet:
v
~
- L'estérase du foie de cheval (BLE), utilisée sous forme de poudre acétonique, nous a
~ conduit à un hémiester 25* avec une bonne pureté énantiomérique (ee = 90%) mais avec de faibles
~ rendements chimiques ( 40%) en raison des difficultés rencontrées lors de l'extraction (formation
~} d'émulsions) ;
~l~
- Avec une stratégie légèrement différente, les lipases telles que la lipase pancréatique de
ri porc (PPL) ne nous ont pas donné les résultats escomptés lors de l'hydrolyse des diesters 26 et
~ 27 .
..
i .

---

36
o
o
CH2OCOR PPL ..
CH20COR
R=CH3
28$ R = CH3
30
27
R=propyl
29$ R = propyl
1 ) Cr03-H30+
2 ) CH30 Na / CH30 H
3) H30+
50 %
o
,.
,
t'
• ~
r-
i
17b$
f.
s.
;~
-
:~~.
r
?
En effet, lorsque R = CH3, la réaction est très lente et après 48 heures, il n'y a que 25%
~
de diacétate 26 hydrolysé. Pour R = propyl, la réaction est au contraire très rapide (2 h) mais s'est
~
avérée peu sélective, nous obtenons un mélange d'ester 26, de composé monohydroxylé attendu
~ . ,29* et du diol 30, même si la réaction est arrêtée pour un taux de conversion de 50%.
L:.
<::.
fr
-La lipase de Candida Cylindracea (CCL) hydrolyse le diacétate 26 avec une assez bonne
~- sélectivité puisque l'on obtient surtout du monoacétate (70% de rendement après chromatographie
~ ..>\\~.ur colonne).Cependant, l'oxydation du composé monohydroxylé par le réactif de Jones conduit
L ..après hydrolyse et lactonisation à une lactone 17b* de faible pureté énantiomérique (27% ee)
t -c."~t~inée par comparaison de son pouvoir rotatoire avec celui décrit dans la littérature (47).
~;~:T;;:~:
~< »:;:~t.
~~::,}~, SYNTHESE DE DIHYDROFURANNES CHIRAUX
~i:'?r::
tj~{:!~.
La réaction tande:n Wittig-~o.rner/Michaël intramoléculai,re .a été réalisée sur .le !actol
~\\i;.~_,lral 18a*, dans les memes conditions que sur le lactol racemique, pour aboutir a des
œ,,~·~.~Ydrofurannes tricycliques chiraux. Ces adduits sont obtenus, comme le montre le tableau IV,
~Z~i~de très bons excès énantiomériques (ee ~ 95%).
~.~.
~..~-".

---

37
DETERMINATION DE L'EXCES ENANTIOMERIQUE DE LA. CETONE 21*d
21d racémique
Eu(hfch/21d =0,2
..ft
."------' r----=---· ---.-------
21d* optiquement actif
1
-~I-t-_· __ ·· ..-
..__.-
_
2.7
J.I
ee>95%

---

38
Tableau IV. : Réaction tandem Wittig-Horner/Michaël intramoléculaire sur le lac toi
18a*
Prod.
ee (%)
[a15°
21b*
~ 95
- 6.4 (c = 1, CHCI3)
21c*
~ 95
+ 6.7 (c = 1, CHC13)
21d*
~ 95
+ 2 (c = l, CH30H)
Les excès énantiomériques donnés ici et dans le reste de l'exposé ont été déterminés
par RMN du proton avec un appareil à haut champ (250 MHz) en présence d'un réactif de
déplacement chimique chiral: Eu(hfc)) 31.
a .............' Eu
o··············
_-----J3
31
Si nous considérons par exemple 21b pour un rapport Eu(hfc)3/ester = 0,1, le signal
dû aux protons du groupement méthyle de ce composé racémique apparaît comme un singulet
dédoublé avec .18 = 15,3 Hertz. Pour le composé optiquement actif 21b*, un seul signal singulet
est obervé pour le groupe méthyle. Pour 21c* la mesure a été effectuée sur H3 ; le dédoublement
du triplet (doublet de doublet avec des constantes de couplage équivalentes) est observé pour un
rapport Eu(hfc))/nitrile = 0,45 dans le cas de 21c racémique ( .18 = 36 Hz), un seul triplet est
visible dans le spectre de RMN du composé optiquement actif. Pour un rapport Euïhfcjj/cétone =
0,2 le dédoublement du singulet du méthyle de l'acétyl du composé racémique 21d ( .18 = 14 Hz)
n'est pas observé sur le composé optiquement actif 21*.
Une réaction de rétro Diels-Alder effectuée à 50ü°C dans les conditions de thermolyse
éclair (faible temps de contact de l'ordre de 10 à 50 ms) sur les adduits tricycliques substitués
fournit avec d'excellentes puretés énantiomériq ues
les dihydrofurannes 32* - 34*
co~espondants. Les résultats sont reportés dans le tableau V. Le dihydrofuranne 35 n'a pas été
preparé sous forme optiquement active.

---

--
39
°
.1 500'C
o°
21b* X = C02CH3
32* X = C02CH3
21c*
X=CN
33* X = CN
21d* X=COCH3
34* X = COCH3
21a
X = C02C2Hs
3S* X = C02C2Hs
Tableau V. : Rétro Diels-Alder en série optiquement active
Substrat
Produit
Rdt (%)
[a15°
ee (%)
21b*
32*
93
-760 (c == 1, CHCI3)
94
21c*
33*
80
-1640 (c == 1, CHCI3)
::::95
21d*
34*
89
_640 (c == 0,4, CH30H)
::::95
21a
3S
96
Les rendements sont ceux des produits purs isolés après chromatographie sur
colonne de silice. Les excès énantiomériques sont mesurés par RMN du proton en présence de
Eu(hfc)3·
Comme la réaction de rétro Diels-Alder ne peut entraîner une inversion de
configuration les dihydrofurannes 32* - 3S sont obtenus avec une configuration absolue (R)
autour du carbone 2. D'autre part, la mesure des excès énantiomériques de 32* - 34* montre
qu'il n'y a pas de perte de l'activité optique lors de la réaction de rétro Diels-Alder.
Les produits obtenus avec d'excellents rendements sont des liquides assez volatils.
2.1. - SYNTHESE DU CR)-4-METHOXYCARBONYLMETHYL-2-BUTENOLIDE 36*
Le (R)-4-méthoxycarbonylméthyl-2-buténolide est une substance cytotoxique
extraite d'une éponge marine que l'on trouve aux alentours des îles Fiji: "Xestopongia Sp". La
Synthèse de cette substance naturelle dont la structure a été décrite récemment dans la littérature
(52a) permettra:
-,d'une'part de confirmer la configuration absolue du dihydrofuranne 32 issu de la réaction de
retro Diels-Alder et par là même de donner une preuve supplémentaire de la configuration absolue
des carbones portant les groupements CH2X ;
dd'autre part, de montrer l'excellente énantiosélectivité de notre méthode appliquée à la synthèse
e substances naturelles chirales.

---

40
[OJ ..
F\\.,H
O~-~/V
.,'
C02CH3
o
36
Une simple oxydation du tétrahydrofuranne 32 devrait conduire au buténolide 36.
Nous avons tout d'abord essayé deux réactifs qui, d'après la littérature peuvent oxyder les cycles
oxygénés en CL de l'oxygène. En premier lieu, le dichromate de zinc hydraté (Cr207Zn.3H20) qui
effectue l'oxydation du tétrahydrofuranne en y-butyrolactone avec un rendement de 70% (53a)
s'est révélé inerte pour ce qui concerne l'oxydation du dihydrofuranne 32. D'autre part, au cours
de la synthèse de l'eldanolide racémique, FRAUENRATH (53b) effectue l'oxydation du
tétrahydrofuranne 37 en la lactone correspondante en utilisant un mélange d'anhydride chromique
et d'anhydride acétique:
47%
OH
OH
o 1'.\\ __
""--1;/______
H
'1>"
(,
~I
...
6'..0
37
1
'.]
.
' / '
'1 0
" C'
'J~
",y
-
fJ;".
<'09
.J
"
. /
.
L'emploi de cet oxydant avec 32 donne avec un faible rendemenf\\lP mél~gJe de ,
produits constitué du buténolide 36 et de produits de type 38 correspondant à une\\;)~d~>~'
du groupement carbonylé suivie d'une déshydratation de l'alcool ternaire formé.
"8'11
~ l'~ \\
~
"
C02CH3
------1~
o
32
36
;
C'est finalement le réactif de Collins (53c) qui nous a permis d'accéder au
~ buténolide 36 avec un rendement moyen de 50% mais avec une excellente pureté énantiomérique.
~-
..
~
~
i';
t
t
~
CID3 / Pyridine
~
•
~
'il-
50%
l
il'
32
36
îi~~~.
t;s.
~.
ti.
~!
~:
~

---

41
La pureté énantiomérique a été déterminée par RMN du proton en présence d'un
réactif de déplacement chimique chiral. Pour un rapport Eu(hfch 31llactone 36 =0,1, on observe
pour la lactone racémique un dédoublement des signaux du groupement méthyle de l'ester ; ~o =
12 Hz. Pour l'énantiomère 36*, avec la même proportion de réactif chiral nous n'observons
aucun dédoublement du signal du méthyle, l'excès énantiomérique est donc: ee ~ 95%.
Le buténolide 36* ainsi synthétisé a un pouvoir rotatoire [a15° = -780 (c = 1,
CHC13), c'est donc l'antipode du produit naturel, qui d'après les chercheurs l'ayant isolé, a un
pouvoir rotatoire [a15° = +800 (c =0,2 ; CHC13). Ces derniers avaient préconisé pour le produit
naturel une configuration absolue R en faisant une corrélation empirique entre le signe du pouvoir
rotatoire et la configuration absolue du buténolide d'après les travaux de UCHIDA (54) relatifs au
dichroïsme circulaire des y-lactones. Or si la configuration absolue du buténolide naturel est R,
ceci voudrait dire que l'énantiomère que nous avons synthétisé serait (S) ce qui entraînerait une
position endo du groupement méthoxycarbonylméthyl dans 21b*, en totale contradiction avec la
stéréosélectivité de la réaction tandem Wittig-Horner/Michaël intramoléculaire que nous avons
décrite dans le chapitre précédent
Afin d'obtenir des arguments beaucoup plus fiables qu'une corrélation empirique,
nous avons transformé le buténolide 36* en butanolide 39* pour lequel les pouvoirs rotatoires et
les configurations absolues des deux énantiomères sont connus. Le butanolide 39* est obtenu
avec un très bon rendement par réduction du buténolide 36 par l'hydrogène en présence de
palladium sur charbon à 10%. Son pouvoir rotatoire est [a15° = +38,60 (c = 1, EtOH).
O~C02CH3
o
39*
Les travaux de WAKABAYASHI (52b,c) rapportent la synthèse de 39* et de son
énantiomère ainsi que la détermination de leur configuration absolue par corrélation chimique.
C'est ainsi qu'ils ont pu montrer que le y-méthoxycarbonylméthylbutanolide 39* ([a15° = +28,80
(c = 0,4 ; EtOH)) obtenu par désamination nitreuse de l'acide R-( -)-~-aminoadipique, fournit, par
action de l'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol, le dihydrazide de l'acide y-hydroxyadipique 40*
dont le pouvoir rotatoire possède le même signe que celui du même dihydrazide obtenu à partir du
s-(-I-c-tétralol 41 * : le butanolide (+)-39* possède donc la configuration S.
OH
OH ,H
,
0 D 0 C ' O , C H
H~CONHNH2
3
o
-----I~~ ~CONHNH2
...
( + ) • 39*
S-( + )-dihydrazide 40*
S-( - )- a -tétralol
41 *
Il faut aussi signaler que, alors que nous avions terminé ce travail, une synthèse
C?une du butanolide (+)-39* a été effectuée par TAMM et ses collaborateurs (52d) à partir d'un
dlester résolu par hydrolyse enzymatique ; aucun rendement n'a été donné au cours de cette
Synthèse et (+)-39* est obtenu avec une pureté optique inférieure à celle que nous avons obtenue.

---

42
!~
li~.
~r~è~;
( + )-42·
,;
~'
1\\
..
~}
ft.
~
~"
"1;
~~
»
!1
\\r
OH
~iJ.
O·
tr
ç
111.
fil
/\\,.H
1) ~/Pd/C
~;
O~....../VC02CH3
...
a
2) APTS
~*
~-
Z
~
( + )-39·
43·
'--
:...-
~
[a.]~O=+ 35,60
t1
~
~
~ ....
~
Les résultats rapportés ci-dessus nous permettent donc d'attribuer une configuration
~ S au butanolide (+)-39* que nous avons obtenu, ce qui entraîne une configuration R du carbone
Î;}
u
asymétrique du buténolide (+)-36*.
Jf:;
n
l1i
En conséquence, le groupement méthoxycarbonylméthyl dans 2Ib* est bien en
~
'.1 position exo conformément à nos prévisions. Ces résultats suggèrent que, contrairement à ce qui a
~. étépublié, la subs.tancenaturelle extraite de l'éponge a une configuration absolue S.
~
}1
Notre ~éthodOIOgie nous permet donc d'accéder à des buténolides et butanolides
I.',~.:.' substitués en position avec une excellente pureté énantiomérique. Cette méthode a été appliquée à
i+,f.
la synthèse d'un butan lide possédant d'intéressantes propriétés biologiques: l'eldanolide.
-"6
.;.::-'·n,
4-
.~
;.~;f
tb 2.2. SYNTIIESE DE L'ELDANOLIDE
'1
'~
2.2.1. • Introduction
:sii
!,~
I-b::
?i
L'eldanolide, phéromone sexuelle d' "Eldana Saccharina", est secrétée par les
1'l glandes alaires du mâle qui attire ainsi la femelle à distance. L'Eldana Saccharina est le principal
~. ravageurde la canne à sucre et du maïs en Afrique Occidentale et il appartient à la sous-famille des
~. Gallerinae. L'eldanolide a été isolée par KUNESH et collaborateurs en 1981 (52e). L'isolation de
,
10 ug de phéromone leur a permis d'en établir la structure (52e) et la configuration absolue (55a)
1qu'ils ont vérifiée en effectuant la synthèse du composé racémique (52e,55) et la synthèse des
1 deux antipodes. Depuis lors, différentes synthèses en série racémique (56) et en série optiquement
:1 ~nve (57) ont été décrites dans la littérature et il est bien établi à présent que l'eldanolide est un
~?t,i utanolide disubstitué de stéréochimie trans : le (3S,4R)-3,7-diméthyloct-6-ène-4-olide 50*.
~'d
W.
:;~
r~
!il'
~~;
~~
-;i
'ïî
'li'
tiZ,
;;,
~r,
',7
t·;}
fi'
.....
~'1o

---

43
- OH 2) TsCI ,Pyridine
OH
95
86
%
%
a
-
6H
67%
100%
100%
85 %
H
CH3
( + )-Eldanolide 50*

---

44
5 0" ( + )-eldanolide
Lors de ces synthèses, la chiralité a été introduite le plus souvent en utilisant des
matières premières variées provenant du "pool chiral" : pulégone, ~-pinène, acide (S)-glutamique,
(S)-lactate d'éthyle, D-ribonolactone, sérine.
Une voie, d'ailleurs peu efficace (l0 étapes pour un rendement global de 1,2%),
met en jeu une réaction enzymatique, à savoir une réduction énantiosélective par un
microorganisme (57e) :
CH3
H
CH1CH
" . 1 CH3
HO".,
,,'
3
H
H Mortierella Ramanniana
H
H
_ •
.
~-~
-
25 %
(+ )-Eldanolide 50*
ee= 80 %
Une des synthèses (57h), rapportée très récemment, se distingue des autres par son
efficacité (8 étapes à partir de la D-ribonolactone pour 30% de rendement global) et est décrite dans
le schéma p. 43 :

---

45
°
°
1) (CH30hP(O)CH2C02CH3
2) CS2C03-3H20
THF reflux 24 h
OH
18a*
76 %
21b*
°
°
1) (COClh / DMSO
2) NEt3
-15°C ~ta
CH2Cl2 30mn
2 h
91 %
45*
CH 2CH20H
84 %
20
[a] D = + 27,5° ( c = 1 ; CH03 )
ee > 95 %
Br
°
1) Ph3P+CH(CH 3)2
2) nBuLi
THF
ta
3 h
88 %
84%
48*
20
20
[a] D = _3,3°
(c = 1 ; CHCl
[a] D =-145° (c =1 ; CHCl
3 )
3 )
CrG
Ref55
3 ' Pyridine
.............
CH2Cl2 ta 3h
41 %
49*
( + )-eldanolide
50*
20
[a] D= -135° (c = 1 ; McOH )

---

46
2.2.2. - Synthèse de l'eldanolide
Pour notre part, nous avons effectué une synthèse de l'eldanolide (3S,4R) naturel à
partir du lactol optiquement actif I8a* obtenu par hydrolyse enzymatique énantiosélective. La
synthèse est détaillée dans le schéma p. 45 :
Une réduction de la fonction ester de l'adduit tricyclique 2Ib* à l'aide de l'hydrure
de lithium aluminium dans l'éther à température ambiante conduit à l'alcool 45* avec un excellent
rendement (91%), [a15° = +27,5° (c = 1, CHCI3) sous forme d'huile. Le spectre de masse
effectué par ionisation chimique (NH3), la RMN du proton et la spectroscopie infrarouge sont en
bon accord avec la structure de 45*. Une oxydation selon la méthode décrite par SWERN (58)
donne accès à l'aldéhyde 46* [a15° =-3,2° (c = 1, CHCI3). La caractérisation de 46* est faite par
la RMN du proton qui présente un signal triplet du proton aldéhyde à 9,68 ppm avec une constante
de couplage de 1,56 Hz, le spectre infrarouge montre une bande C = 0 à 1730 cm-! et une bande
faible correspondant à une vibration de valence d'un proton aldéhydique à 2740 cm-l. L'aldéhyde
46* est obtenu avec un excellent excès énantiomérique : ee ~ 96%. Cet excès énantiomérique a été
déterminé par RMN du proton en présence du réactif Eu(hfch avec un appareil à haut champ (250
Mrlz). Le dosage est fait sur le proton aldéhydique qui, pour le racémique se présente souAla +
forme d'un triplet dédoublé pour Eu(hfc):y'aldéhyde =0,2 avec ~cS =8 Hz alors que pour le produit
optiquement actif un seul signal triplet est observé. Une réaction de Wittig dans le TIIF entre
l'aldéhyde
46*
et
l'ylure engendré par action du
butyllithium sur le
bromure
d'isopropyltriphénylphosphonium donne accès à l'oléfine 47*. TI faut noter que l'on doit éviter
que le milieu réactionnel ne devienne basique; on a donc utilisé un défaut de base: en général 0,95
équivalent de n-butyllithium par rapport au sel de phosphonium. L'oléfine 44* est obtenue avec
un très bon rendement (84%) sous forme d'une huile [a15° = -3,3° (c = 1, CHCI3). Le chauffage
de l'oléfine 47* dans les conditions de thermolyse éclair (500°C) permet de régénérer le
dihydrofuranne 48* [a15° = -145° (c = 1, CHCI3). L'oxydation du dihydrofuranne 48* avec le
réactif de Collins (53c) conduit au buténolide 49* avec un rendement moyen de 41 % que nous
n'avons pas pu améliorer. Le buténolide 49* [a15° = -135° (c = 0,5; MeOH) possède une
excellente pureté énantiomérique comme le montre son pouvoir rotatoire comparé à ceux rapportés
dans la littérature: [a15° = -133° (c = 1,56; MeOH) (57h).
La dernière étape, une addition conjuguée stéréosélective du diméthylcuprate de
lithium «CH3hCuLi) a été décrite par VIGNERON et collaborateurs (55).
Si la synthèse réalisée (7 étapes à partir du lactoll8a* pour un rendement global de
11 %) n'est pas aussi efficace que celle décrite par FONT (57h), elle peut être comparée
favorablement avec les autres synthèses décrites dans la littérature.
3. CONCLUSION
.
La synthèse des deux butanolides optiquement actifs que nous avons décrite dans ce
chapItre montre l'intérêt de la méthode que nous avons mise au point
Cette méthode qui permet l'obtention de dihydrofurannes substitués de grande
pureté énantiomérique, importants intermédiaires de synthèse, est cependant limitée par les faibles
rendements de la réaction d'oxydation en lactone.

---

2ème PARTIE
APPLICATION DE LA REACTION TANDEM WITTIG-
HORNER/MICHAEL INTRAMOLECULAIRE A LA SYNTHESE DE
COMPOSES POLYHYDROXYLES

---

CHAPITRE 1
ETUDE DES REACTIONS D'OUVERTURE DE
DIHYDROFURANNES ET TETRAHYDROFURANNES

---

47
1 • INTRODUCTION
La coupure des éthers cycliques conduit à des composés bifonctionnels et malgré l'intérêt
que présentent de tels composés, cette application n'a connu jusqu'à présent qu'un développement
crès limité. La raison réside sans doute dans le manque de régiosélectivité souvent observé
lorsqu'il s'agit d'éthers cycliques dissymétriques. Dans cette deuxième partie, nous nous sommes
proposé d'effectuer le clivage de dihydrofurannes et tétrahydrofurannes dissymétriques, obtenus
par la méth~e e~posée dans la pr~mi~re, partie.. On aur~ ain~i u~ ~ccès aisé à des compoAsés
acycliques bifonctionnels et en particulier a des diols-l ,3 enannornenquement purs pouvant etre
utilisés pour la synthèse de substances naturelles. Ce chapitre sera consacré à l'étude des
principales méthodes d'ouverture des tétrahydrofurannes.
2. • RAPPEL BIBLIOGRAPHIQUE SUR LA REACTION D'OUVERTURE DE
TETRAHYDROFURANNES
Un grand nombre de réactifs sont capables d'effectuer la coupure des éthers (59) et nous
nous contenterons de rappeler, dans cet exposé, les méthodes utilisées pour l'ouverture de
térrahydrofurannes dissymétriques. Le clivage de tétrahydrofurannes dissymétriques peut conduire
à deux composés régioisomères selon la liaison C-O qui est rompue. Le clivage est en général
effectué par l'action combinée d'un acide de Lewis et d'un nucléophile qui souvent est l'ion
halogénure. Une rupture de la liaison C-O la moins substituée (voie a) donnera naissance à un
halogénure primaire alors qu'une rupture de la liaison C-O la plus substituée (voie b) conduira à un
halogén ure secondaire.
Plusieurs facteurs pouvant orienter la régiosélectivité de la réaction d'ouverture des
tétrahydrofurannes dissymétriques sont discutés ci-après.
2.1 - INFLUENCE DU MECANISME
Le facteur déterminant de la régiosélectivité de l'ouverture est le type de réactifs utilisé. Si
le réactif favorise un mécanisme de type SN2 où l'attaque par le groupe X et la rupture de la liaison
C-O sont concertées, la rupture préférentielle de la liaison C-O la moins encombrée conduira à la
f~nnation d'un halogénure primaire. Si au contraire, le réactif favorise un mécanisme de type SNI
ou la rupture de la liaison C-O précède la formation de la liaison C-X, la rupture de la liaison C-O
la plus encombrée deviendra prépondérante et conduira à un halogénure secondaire. Plusieurs
auteurs ont étudié la coupure du 2-méthyltétrahydrofuranne par des réactifs variés, et les résultats
obtenus sont une bonne illustration de l'importance du réactif.
.
Si les deux régioisomères sont obtenus dans des proportions à peu près égales lorsque le
chvage est effectué par CH3COCI/NaI (60) par contre, en utilisant un chlorure d'acide plus
encombré (t-BuCOCI) on obtient majoritairement l'halogénure primaire dans les proportions 32 :
1. D'autres réactifs tels que AICI3/NaI (61), nBu4N+I- ou E4N+Br-/BF3-Et20 (62) ainsi que
(,CH3h BBr (63) et le système CISi(CH3b/NaI (64) conduisent également, très majoritairement à
1halogénure primaire. L'obtention préférentielle de l'halogénure secondaire est observée avec des
r~actifs tels que: MgBr2l(CH3COhO (65), BBr3 (66) CH3COBr/ZnCI2 (62), CH3COCl/PdfL
R3SnX (67) ainsi que CH3COCI/Ptrr (68).

---

48
2.2. - FAÇfEUR STERIOUE
L'encombrement stérique au niveau du carbone Cz situé en Ct. de l'oxygène a aussi une
grande influence sur la régiosélectivité de l'ouverture des tétrahydrofurannes lorsque le réactif
utilisé est connu pour réagir selon un mécanisme de type SN2. Ainsi AMOUROUX et
"collaborateurs (64) observent une excellente régiosélectivité de l'ouverture du 2-méthyl
tétrahydrofuranne lorsqu'ils utilisent le système (CH3)}SiClINaI ou t-Bu(CH3)zSiClINaI. L'action
de ces mêmes réactifs sur le 3-méthyl tétrahydrofuranne donne les deux régioisomères 55 et 56
avec une faible sélectivité.
- - - - -.....~
1
+RO~
1
52 a-b
53 a-b
OR
1
I~ +R~
54
55 a-b
56 a-b
Substrat
Réactif
R
Régiosélectivité
51
ClSiMe3INaI
H
52a : 53a =
32 : 1
54
ClSiMe3INaI
H
5Sa : 56a =
2,3 : 1
51
CISiMezt-BulNaI \\.
SiMe2t-Bu
52b : 53b = > 99: 1
54
CISiMezt-BulNaI
SiMe2t-Bu
55b : 56b =
2,1 : 1
Une régiosélectivité analogue est observée par les mêmes auteurs lors de l'ouverture
de tétrahydrofurannes fonctionnalisés. Ainsi, si l'alcool furfurylique conduit uniquement à
l'halogénure primaire, le 3-hydroxytétrahydrofuranne donne un mélange des deux régioisomères
lorsque la réaction est effectuée dans l'acétonitrile.
~OH CISi(CH3)3/ Na!~
a
l
OH
OH
OH
OH
CISi(CH h /
3
NaI
.. ~OH + ~I
l
HO

---

49
L'instabilité des composés iodés obtenus par le clivage de ces tétrahydrofurannes, a
poussé les auteurs à exploiter la nature du milieu réactionnel (milieu acide et anhydre) afin de
protéger les diols obtenus sous forme d'acétonide en effectuant la réaction en présence d'acétone.
Dans ces conditions, l'ouverture du 3-hydroxytétrahydrofuranne conduit au mélange des deux
régioisomères dans la proportion ~e 30 : 1 Cette exc.ellente régiosélecti.v:ït~ p0UITa;Ït s'expliquer, la
réaction s'effectuant sous controle thermodynamique, par les stabilités relatives des cycles
dioxolane et 1,3-dioxanne.
ClSi(CH3)3 1Na!
~
la-
1
30
1
Les travaux de GUINDON (63) et collaborateurs se rapportant quant à eux à
l'utilisation du diméthylbromoborane ((CH3hBBr) confirment bien l'influence de l'encombrement
stérique sur la régiosélectivité de l'ouverture de tétrahydrofurannes dissymétriques. Une étude
comparative effectuée sur l'ouverture par le diméthylbromoborane de l'alcool furfurylique et des
éthers correspondants provenant de la protection de la fonction hydroxyle montre que la proportion
d'halogénure primaire augmente bien avec l'encombrement stérique du groupe protecteur.
OH
~OR (CH3hBBr.Br~OR
Br
OR
a
57 a-d
58 a-d
R
Régiosélectivité
H
57a : 58a =
3,5 : 1,1
Me
57b : 58b =
4,0 : 1,0
iPr
57c : 58c =
20,0: 1,0
t-BDPSi
57d : 58d = >20,0 : 1,0
La difficulté d'approche du réactif vers le carbone le plus encombré favorise bien la
rupture de la liaison C-O la moins substituée selon un mécanisme de type SN2.

---

50
2.3 - INELUENCE DES AUTRES FONCTIONS
Une meilleure régiosélectivité est observée lorsqu'il y a possibilité de formation d'un
chélate à six centres entre le diméthylbromoborane, l'oxygène du tétrahydrofuranne et un oxygène
porté par une fonction voisine.
- Si n = 1, le bromure primaire est obtenu avec une très bonne régiosélectivité > 25 :
1 en faveur du produit issu de la rupture de la liaison C-O la moins encombrée.
- Si n =0 ou si n =2, les chélates à cinq ou à sept centres sont moins faciles à faire,
et on observe une baisse considérable de la régiosélectivité à 4 : 1. Un effet similaire a été observé
pour les esters de type A.
2.4. - CHIMTOSELECTIVITE
Certains réactifs permettent d'effectuer la coupure des tétrahydrofurannes
fonctionnalisés avec une bonne chimiosélectivité. Le clivage du 2-acétoxyméthyltétrahydrofuranne
a été effectué par les systèmes t-BuCOCl/NaI (60) et ClSiMe3/NaI (64) sans dommage pour la
fonction acétate. La formation des acétonides, lorsque le système ClSiMe3/NaI est utilisé en
présence d'acétone, montre là aussi la chimiosélectivité du réactif. GUINDON a effectué une étude
de la chimiosélectivité du diméthylbromoborane lors du clivage de tétrahydrofurannes
fonctionnalisés. Ainsi il a observé que l'utilisation de ce réactif est compatible avec la présence de
tosylates, d'éthers silylés, d'amides, de méthylcétones. Cette chimiosélectivité peut être expliquée
par une plus grande basicité de l'oxygène du tétrahydrofuranne par rapport à l'oxygène des autres
fonctions présentes dans la molécule. Cette basicité entraîne une meilleure complexation de l'acide
de Lewis sur l'oxygène tétrahydrofurannique, d'où sa plus grande réactivité.
Br~C02C2HS
-
-
t-BDPSiO
OH
> 25
+
83%
t-BDPSiO
~
HO
.:
:
C02C2Hs
t-BDPSiQ
Br
1

---

51
3.
RESULTATS
OBTENUS
LORS
DE
L'OUVERTURE
DE
COMPOSES
FURANNIQUES DISSYMETRIQUES
Le but du travail effectué dans cette deuxième partie est l'obtention et l'utilisation de
diols-l,3 de type B qui sont d'importants intermédiaires de synthèse.
Plusieurs voies sont envisageables pour accéder à ces diols à partir des
dihydrofurannes 32 et 34 :
F\\" H
,~/0COCH3
o
34
- Ouverture du dihydrofuranne puis hydrogénation de la double liaison.
- Hydrogénation préalable suivie de l'ouverture du tétrahydrofuranne formé.
- Réduction du carbonyle effectuée avant ou après ouverture du cycle.
Plusieurs de ces possibilités ont été examinées et les résultats obtenus lors de
l'ouverture du cycle de quelques dihydrofurannes et tétrahydrofurannes obtenus selon la
méthodologie décrite dans la première partie sont rassemblés dans le tableau VI.
Pour effectuer la réaction de coupure de la liaison C-O, notre choix s'est porté sur le
diméthylbromoborane «CH3hBBr) et sur le système chlorotriméthylsilane/iodure de sodium
(ClSïMe3/NaI). Ce choix a été guidé par la régiosélectivité, la chimiosélectivité ainsi que les bons
rendements rapportés lors de l'utilisation de ces deux réactifs.

---

52
Tableau VI: Ouverture du cycle de composés furanniques dissymétriques
Entrée
Substrat"
Réactif
Produits"
Rdt
( Solvant)
OH
0
OCR
Br
3
œ
(CH3 ~BBr
59
••
1
50
,1
0
.
C02CH3
( CH20 2)
0
Br
32
OCH3
60
59 : 60 = 3,2: 1
~---_._.
---
_.. _----.-_
-- -------- __.------ ---------_._._._-----------_._--_.-._------ --------
OH
OH
-
-
-
.
-.
2
87
~9H
1
•
.
.
o
61
62
____ A_A. __ ..
.
-------------------- ---------------------_._-------------------- ---- .. --
OH
o
Br
3
87
_
_
_
~~..~.~.?;:.9.~.1_
.
Xo
1
•
ClSi(CH3h / NaI
,
.
«CH h
3
CO)
5
~OH
H -
62
o
l
68***
69
... Produits racémiques. Un seul énantiomère est représenté.
...... réaction non optimisée.
**... réaction également effectuée sur un énantiomère pur.
Les tétrahydrofurannes 63, 6S et 68 proviennent respectivement de
l'hydrogénation des dihydrofurannes 32, 34 et 61. L'obtention du composé 61 sera détaillée
dans le chapitre suivant

---

53
L'examen de ce tableau entraîne les observations suivantes:
- La première expérience (entrée 1) montre que l'ouverture du dihydrofuranne 32 est
régiosélective puisque seuls deux bromures primaires sont obtenus. L'ouverture s'accompagne
cependant d'une déshydratation et conduit donc à un mélange du produit attendu 59 et du diène 60
dans un rapport 59/60 = 3/1 déterminé par pesée des produits purs isolés par chromatographie sur
silice.
OH
o
o
Br
Br
5
4
2
59
60
La RMN du composé 59 est conforme avec sa structure et la stéréochimie Z de la
double liaison a été déduite de la valeur de la constante de couplage JH4Hs = Il Hz mesurée avec
un appareil à haut champ (200 MHz). Le produit 60 est issu d'une élimination d'eau à partir de 59
favorisée par le milieu acide et la conjugaison du diène obtenu. La stéréochimie E,E du diène 60,
confirmée par la valeur des constantes de couplage des protons éthyléniques JH2.H3 ~ JH4Hs ~ 15
Hz, laisse supposer qu'il y a eu isomérisation de la double liaison C4-Cs après l'élimination pour
donner le diène thermodynamiquement le plus stable.
.
- Le clivage de 61 (entrée 2) donne avec un bon rendement (87% de produit brut) le seul
régioisomère 62. Cependant 62 est très instable et n'a pu être purifié: il a tendance à se recycliser
spontanément pour redonner le dihydrofuranne de départ. L'analyse par RMN du proton de 62 en
solution dans le deutérobenzène a pu être faite et elle a permis d'attribuer une configuration Z à la
double liaison: la constante de couplage entre les deux protons éthyléniques est de 9,3 Hz.
Malgré l'excellente régiosélectivité avec laquelle elle se fait, l'ouverture des
dihydrofurannes a donc dû être abandonnée.
- Comme cela avait déjà été rapporté dans la littérature (63b), la coupure du tétrahydrofuranne 63
par le diméthylbromoborane conduit avec un très bon rendement (87%) au bromure primaire
accompagné de traces « 5%) de bromure secondaire. Nous avons d'autre part vérifié qu'il n'y a
pas racémisation durant le clivage puisqu'en partant de 63* énantiomériquement pur, nous
obtenons 64* avec un excellent excès énantiomérique (ee > 95%).

---

54
F\\
f\\,IH
,1 H
H2/ Ni Raney
~_/VC02CH3
..
~~/VCOzCH3
o
o
20
32*
83 %
63* [a] D= + 6,74° (c = 0,95; CHCl3)
(CH y 2BBr / CH2Cl2
87%
OH
0
Br
OCH3
20
64* [a]D =+1O,34°(c= 1,2;CH3 0 H )
Cet excès énantiomérique a été déterminé par RMN du proton en présence du réactif
Euthfc); en utilisant un appareil RMN à haut champ (250 MHz). Le dosage a été effectué sur le
proton situé en a de l'hydroxyle: pour un rapport Eu(hfc)3/64 =0,2 on observe le dédoublement
du signal multiplet dû à ce proton sur le spectre du produit racémique (~O = 46,5 Hz) alors que
pour le composé énantiomériquement pur 64*, aucun dédoublement du signal n'est observé.
- Contrairement aux résultats annoncés dans la littérature (63b), le clivage de la cétone 65 par le
diméthylbromoborane donne naissance à deux produits: le bromure primaire attendu 66 et une
faible quantité de 67 issue de la déshydratation de 66. La proportion 66/67 = 6 : 1 a été
déterminée par RMN du proton du produit brut en mesurant la proportion des protons éthyléniques
de 67. Il faut signaler que 66 est très instable et donne lieu à une réaction de cyclisation
conduisant au tétrahydrofuranne de départ lors de la purification sur colonne de silice, ou même en
solution dans le deutérochlorofonne (CDCI3) si bien que l'analyse RMN a été effectuée dans le
deutérobenzène. Cette analyse permet d'attribuer une configuration E à la double liaison de 67
puisqu'on mesure une grande constante de couplage (15,8 Hz) entre les deux protons
éthyléniq ues.
Afin d'obtenir des produits stables et utilisables en synthèse, nous avons utilisé le
système CISi(CH3)3!NaI dans l'acétone préconisé par AMOUROUX (64). Dans ces conditions,
l'ouverture de l'alcool tétrahydrofurannique 68 a conduit à l'iodoacétonide 69 très stable avec un
bon rendement (62%). Une faible quantité (20%) de diol non protégé est aussi présente dans le
milieu réactionnel. Des tentatives d'optimisation du rendement de cette réaction ont été effectuées:
- Par utilisation d'un excès de réactif (1,5 équivalent par rapport à 68).
- Par addition de tamis moléculaires pour piéger l'eau éliminée lors de la formation de l'acétonide.
- Par addition dans le milieu réactionnel de diméthoxypropane afin de compléter la protection du
diol par transacétalisation.
.
Toutes ces tentatives ont été vaines puisque nous avons toujours observé la présence
du diol non protégé.

---

55
Un tel phénomène avait déjà été observé lors de l'ouverture de tétrahydrofurannes
donnant naissance à des diols-l,2 érythro. Le facteur invoqué pour cette acétalisation incomplète
était l'encombrement stérique dû à la configuration cis des substitutants du cycle dioxolanne qui se
forme lors de l'acétalisation. Une telle explication n'est cependant pas valable dans notre cas
puisque la RMN du proton montre bien que le cycle 1,3-dioxanne formé lors de l'acétalisation
porte les deux substituants (CH3 et CH2CH2CH2D en position équatoriale ce qui minimise la gêne
stérique.
l
H,
~
1
3
5
7
o
Les différentes constantes de couplage entre les protons H2, 1-4 et H3, H3' indiquent
bien la position axiale de H2 et 1-4 :
JH2H3 = 9,2 Hz
}
couplage axial-axial
JH4H3 =9,2 Hz
JH2H3' = 2,9 Hz
}
couplage axial-équatorial
JH4H3' =2,8 Hz
4. • CONCLUSION
Les réactions qui ont donné les meilleurs résultats sont d'une part l'ouverture de
l'ester 63 par le diméthylbromoborane, d'autre part l'ouverture par l'iodure de triméthylsilyle, en
présence d'acétone, de l'alcool tétrahydrofurannique 68. Ce sont ces deux méthodes qui vont être
utilisées dans la suite de notre travail.

---

CHAPITRE II
SYNTHESE STEREOSELECTIVE ET ENANTIOSELECTIVE DE
DIOLS-l,3. APPLICATIONS A LA SYNTHESE DE COMPOSES
NATURELS

---

56
1. INTRODUCTION
Dans le chapitre précédent, il a été montré que l'ouverture des di- et tétrahydrofurannes
fonctionnels, dont l'obtention est décrite dans la première partie de notre thèse, pouvait conduire à
des diols-l,3 primaires secondaires ou secondaires secondaires.
L'importance des diols-l,3 en synthèse organique n'est plus à prouver. En effet, il existe
dans la littérature de nombreuses substances naturelles, présentant des activités biologiques
intéressantes (69), dont le squelette contient une ou plusieurs unités 1,3-dihydroxylées. Un
exemple caractéristique est l'amphotéricine B dont la synthèse rapportée par NICOLAOU (69a)
repose essentiellement sur la construction stéréosélective de fragments 1,3-dihydroxylés.
HO
, .OH
HO
o
Amphotéricine B
La stratégie développée lors de cette synthèse est basée sur l'époxydation asymétrique
selon Sharpless des alcools allyliques suivie d'une réduction régiosélective de l'époxyde. L'accès
aux diols-l,3 chiraux par la séquence époxydation/réduction a aussi été développée par d'autres
auteurs (70).
HQ
époxydation selon Sharpless
R~CH20H
...
lR~AI
HQ
QH
R~CH20H

---

57
L'accès aux diols-1,3 chiraux par réduction stéréosélective de ~-hydroxycétones a été
largement développé ces dernières années dans la littérature (71,72). Les ~-hydroxycétones
proviennent généralement de réactions d'aldolisation stéréosélectives. La réduction de ces ~­
hydroxycétones peut donner des diols-1,3 syn et/ou diols-1,3 anti.
OH
0
OH
OH
R
Rl~R2
1 A ) l R2
+
SYN
ANTI
La réduction des ~-hydroxycétones en diol syn passe par la formation d'un chélate à six
centres qui ensuite est réduit de façon intermoléculaire. Ainsi NARASAKA (72) décrit une
réduction très sélective des ~-hydroxycétones, la formation d'un chélate du bore permettant
d'orienter l'attaque de l'hydrure.
H
OH.
a
Bu
(n-BuhB
1
' f - - - ; ;
0------- B
Rl~R2
..
<, /
"Bu
HfR
a
JI
H -
géne stérique 1,2
OH
OH
1AAR2
R
SYN -1,3
La réduction des ~-hydroxycétones en diol anti se fait de façon intramoléculaire par
l'intermédiaire d'un hydrure de bore (71c) ou de silicium (71b) initialement attaché au groupe
hydroxyle. La méthode d'Evans utilisant le triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium
Me4+N-BH(OAch est l'une des méthodes de choix pour effectuer cette réduction qui passe par un
état de transition à 6 centres. Ce système rigide permet une attaque stéréocontrôlée de l'hydrure de
bore.

---

58
OH
OH
H
OAI;
H /
1
Rl~ <y/B~
j
RI~R2
Ma ...
L-1~"~ /
ANTI -1,3
OAI;
R2
H
QH
QH
.
.
Min.
~2
.. R1
R
SYN -1,3
L'état de transition menant au diol-1,3 syn est déstabilisé par une interaction d'éclipse 1,3
entre R2 et OAc.
La préparation des diols-1,3 a été effectuée par d'autres méthodes variées que nous ne
développerons pas ici : réaction de PRINS entre un aldéhyde et une oléfine (73), réduction d'a-
hydroxylactone (74), induction asyrnmétrique par formation d'une liaison carbone-carbone à partir
d'un ~-hydroxyaldéhyde (75). Une revue a été très récemment publiée (76).
2. SYNTHESE D'UN PRECURSEUR DE L'ACIDE a-(+)-LIPÜIQUE
L'acide a-R-lipoïque est un cofacteur associé à certains enzymes responsables de la
décarboxylation des acides a-cétoniques. Il a été isolé de résidus insolubles du foie par REED (77)
en 1951. Sa grande solubilité dans les lipides et son caractère acide (pKa =4,7) sont à l'origine de
son nom. Ce n'est qu'en 1983 que GOLDING et collaborateurs (78) confirment la configuration
absolue R de l'acide (a)-lipoïque naturel en effectuant la première synthèse asymétrique de
l'énantiomère non naturel à partir de l'acide S-malique :
H
OH
H02C~ C02H
Acide S-malique
La présence de l'acide lipoïque dans de nombreux tissus animaux ou végétaux a été mise
en évidence (79). Il a été montré que l'acide lipoïque permet d'abaisser, de façon très significative,
le taux de sucre chez les lapins atteints de diabète (80). Le mélange racémique de l'acide lipoïque
est utilisé pour lutter contre certaines affections du foie, il joue aussi un rôle important dans
l'exaltation du facteur de croissance. Il permet aussi d'éviter la chute des poils chez les rats traités
par chimiothérapie (81). La synthèse de l'acide a-R-lipoïque présente donc un très grand intérêt en
raison des applications biologiques et pharmacologiques possibles de ce composé.

---

59
H
H
4 étal:S~
('stCH20H_3_éta-l.r.~e~ ('st0R .~
PhCH20
OH
PhCH 20
CH20H
Acide Svmalique
70a*
70b*
OH
CH2==CHCH2CH2MgBr
,.:
•
rP
~· O
3 étapes
• •
R
PhCH20
5 étapes
'. H
5 - - 5
71*
72*

---

60
Depuis la détermination de sa configuration absolue, plusieurs synthèses de l'acide a-R-
lipoïque et de son énantiomère ont été décrites dans la littérature. La majeure partie de ces
synthèses ont été publiées dans les quatre dernières années alors que notre travail de thèse était en
cours. Toutes, sauf une, passent par l'intermédiaire d'un diol primaire secondaire 1,3.
La chiralité a été introduite selon trois méthodes classiques utilisées ces dernières années:
- A partir de substances optiquement actives provenant du "Pool chiral" : acide S-malique (78), D-
mannitol (82a) ou D-glucose (82b).
- Par synthèse asymétrique, soit par l'intermédiaire d'un auxiliaire chiral: (S,S)-2,4-pentane diol
(83), menthone (84), soit par époxydation selon Sharpless (85).
- A partir d'un système homochiral obtenu par voie enzymatique, exemple: réduction par la levure
de boulanger (86-88).
2.1. SYNTIŒSES ANTÉRIEURES DE L'ACIDE LIPOIOUE
Parmi les différentes synthèses décrites dans la littérature, nous en avons sélectionné
deux: la première a comme point de départ l'acide S-malique qui a permis de synthétiser l'un ou
l'autre énantiomère; la seconde effectuée à partir du 6-bromohex-1-ène, via une époxydation selon
Sharpless, est pour le moment la plus courte et la plus efficace des synthèses connues.
2.1.1. A partir de l'acide S-malique (78)
La synthèse de l'énantiomère S (non naturel) de l'acide lipoïque à partir de l'acide S-
malique (78a) a été adaptée en 1988 à la synthèse de l'énantiomère naturel selon la séquence page
59.
Cette séquence est particulièrement longue puisqu'elle nécessite 19 étapes à partir de
l'acide malique de configuration S. Même en prenant comme matière première l'acide R-malique,
très onéreux, qui éviterait la transformation de 70a * en 70b*, 16 étapes seraient encore
nécessaires à l'élaboration de l'acide lipoïque 72*.
2.1.2. A partir du 6-bromohex-1-ène (85)
Une synthèse rapide et efficace de l'acide R-(+)-lipoïque en six étapes avec un rendement
global de 22% à partir de l'alcool propargylique et du 6-bromohex-1-ène a été effectuée par
SUTHERLAND et col1aborateurs(voir schéma p.61).
La réaction clé est une époxydation asymétrique selon Sharpless qui a permis la
construction du carbone 6 de l'acide lipoïque avec une excellente énantiosélectivité (ee > 96%).

---

61
/'-~:::::::::==----H
HO
OH
L-(+)-DIPT
Ti(OiPr)4
Red Al
,;.
~
TB HP
a
THF
CH
OH
2Cl 2
. -..-
-
-
OMs
OMs
J.
s
s
72*
-7:'
','
"
.~'.

---

62
2.2. SYNTIfESE ENVISAGEE ET RESULTATS
Le schéma rétrosynthétique envisagé du diol-Lâ, précurseur de l'acide lipoïque, est le
suivant:
Br
s - -
74*
72*
63*
L'ouverture régiosélective du tétrahydrofuranne 63*, décrite dans le premier chapitre de
cette deuxième partie, permet la formation du diol 74* avec une configuration S du carbone 3 soit
la bOIU!e configuration pour le carbone 6 de l'acide R-(+)-lipoïque 72*.
Notre synthèse est décrite dans le schéma page 63
Le passage du lactol 18a* au dihydrofuranne 32* a été décrit au fil des chapitres
précédents. L'hydrogénation du dihydrofuranne 32* avec l'hydrogène gazeux en présence de
catalyseurs tels que le platine sur charbon ou le palladium sur charbon n'a pas donné de résultats
satisfaisants. En effet, en présence de platine activé aucune réaction n'est observée alors que le
palladium activé donne un mélange de produits: produit de départ 32*, produit hydrogéné 63*
ainsi que de nombreux autres produits non identifiés. L'hydrogénation a alors été effectuée avec de
l'hydrogène gazeux en présence de nickel de Raney comme catalyseur; elle donne avec de très
bons rendements chimiques (83%) le dihydrofuranne 63*.
Pour accéder au diol 74*, la formation de l'alcool primaire peut être réalisée à deux
stades différents :
- soit on effectue la réduction de la fonction ester du dihydrofuranne 63* après quoi on
réalise l'ouverture du produit formé par le diméthylbromoborane ;
- soit on réalise l'ouverture du dihydrofuranne 63* avant d'effectuer la réduction de la
fonction ester.
La réduction de la fonction ester du dihydrofuranne 63 réalisée par LiA1H4 donne avec
un bon rendement chimique (70%) l'alcool 79. Seulement, la réaction d'ouverture de cet alcool 79
par le diméthylbromoborane conduit à un mélange de plusieurs produits: l'alcool de départ 79, le
diol 74 ainsi que d'autres produits non identifiés. Cette voie a donc été abandonnée.

---

63
1) (CH30hP(O)CH2C02CH3
°
2) Cs2COr3H20
THF reflux
24 h
OH
I8a'"
76 %
2Ib'"
~ H
°
~
2/NiRaney
0 · -
OCH
93 %
o '
.
3
CH
OCH
3 0 H "
3
32*
1h t.a
63*
83 %
[a] ~~ + 6,74 O( c =0,95 ; CHCl 3 )
LiBH4/ THF OH
(CH3h BBr
Br
..
Br
CH2Cl2
30mn
0° C
2h
O°C
NH4Cl
87 %
64*
ee > 95%
90 %
74*
20
20
[ a] D = + 10,34 ° (c = 1,19; CH
[a]D=-4,8°(c=0,63; CH
30H)
30H)
<C02Et ~
°
°
BI'
COzEt ...
EtONa/EtOH
75
76
93%
reflux 22 h
79 %
HO
OH
1 ) PLE /H 20 OH
C02H
230°C
~
~
tampon pH = 7,2
COzEt
C0
2) H
2Et
3O+
77
78
,
,
,
(
/'( ref. 78 , 82 , 88 )
Rdt
76
... 78 =76% )
~
C02H
S
S
72

---

64
o
OH
(C2HshO
t.a,
3h
79
63
70%
+
Br
+
autres produits
OH
74
79
Un seul énantiomère est représenté.
La deuxième voie a donc été choisie: l'obtention de 64* avec un très bon rendement
chimique (87%) et une très bonne pureté énantiomérique (ee > 95%) est décrite dans le chapitre
précédent.
Les essais de réduction de la fonction ester de 64 par LiAll-L, ou par le DIBAL-H se sont
avérés non satisfaisants. En effet, LiAlf4 dans l'éther à température ambiante réduit aussi le
brome pour donner le diolSO comme produit unique de la réaction.
~H
Br
(~H5hO
t.a
3h
64
SO
Un seul énantiomère est représenté.
Alors que le DIBAL-H dans le toluène à O°C conduit à un mélange de produits avec un
rendement chimique très faible (28%), ce sont les essais de réduction effectués par LiBf4 dans le
THF à O°C qui nous ont donné les meilleurs résultats. Le rendement chimique de la réaction est
excellent (90%) et la chiralité conservée. Le bromodiol est assez instable et a tendance à se
recycliser, d'où la nécessité d'effectuer la protection des fonctions hydroxyles le plus rapidement
possible.
A ce stade, la synthèse a été poursuivie seulement en série racémique mais elle peut être
très facilement adaptée à la série homochirale puisque le carbone asymétrique n'est pas affecté par
la suite de réactions effectuées.
La protection du bromodiol 74 est effectuée avec le diméthoxypropane en présence du sel
Ide pyridinium de l'acide paratoluène sulfonique (PPTS) pour donner le bromoacétonide 75 avec
un excellent rendement 93% .

---

65
L'alkylation du malonate de diéthyle par le bromoacétonide 7S est effectuée à reflux de
l'éthanol en présence d'éthylate de sodium; cette alkylation permet d'accéder à 76 avec un bon
rendement chimique de 79%.
Des essais de décarboxylation en milieu basique ou selon la méthode décrite par
KRAPCHO (89) n'ont pas donné de résultats satisfaisants: des réactifs tels que KOH dans un
mélange d'eau et d'éthanol à reflux ou NaCI dans un mélange d'eau et de DMSO à reflux n'ont
donné que de très faibles rendements. Le traitement de 76 avec une solution de NaCN dans un
mélange d'eau et de DMSO à reflux pennet d'obtenir le composé décarboxylé avec un rendement
chimique moyen (à 40%). Un rendement analogue a été récemment rapporté pour cette même
réaction (88b).
NaCN,H20 / DMSO
C02~Hs
co2C2Hs
76
165 ° 4 h
40%
Nous avons alors envisagé une nouvelle méthode de décarboxylation. Cette méthode
consiste à effectuer une hydrolyse enzymatique du diester malonique en hémiester, hydrolyse
suivie ensuite d'une décarboxylation thermique pour donner le monoester voulu. L'hydrolyse de
dialkylmalonates en hémiesters chiraux avait déjà été étudiée (90) à l'aide de l'estérase de foie de
porc (PLE) purifiée. L'hydrolyse de l'ester 76 a été effectuée avec la poudre acétonique de foie de
porc en milieu aqueux tamponné à pH = 7,2. Le pH est maintenu constant par addition d'une
solution aqueuse de soude lM. La réaction s'arrête après hydrolyse totale d'une des deux
fonctions esters (4 h). Après hydrolyse acide, l'hémiester 77 est décarboxylé par une distillation
boule à boule à 230°C pour donner le monoester 78 avec un rendement chimique de 76% sur les
deux étapes. La RMN du proton, du carbone 13 ainsi que le spectre infrarouge sont en bon accord
avec les données de la littérature (88b). Nous avons donc effectué une synthèse formelle de l'acide
a-(+)-R-lipoïque puisque la séquence qui permet de passer de 78 à 72 est décrite dans la littérature
(78,82,88).
La synthèse que nous avons 'effectuée permet donc de préparer le diol 78 en 8 étapes à
partir du lac tol 18 avec un rendement chimique global de 26%. Cependant, comme 4 étapes sont
nécessaires pour préparer le lactol 18 à partir d'un composé commercial, la séquence globale
s'avère plus longue que certaines des synthèses effectuées et publiées alors que ce travail était en
cours. Ce travail nous a cependant permis de montrer que la décarboxylation d'un ester malonique
via une hydrolyse enzymatique pourrait être une excellente alternative à la méthode décrite par
KRAPCHO.

---

66
3.
SYNTHESE
DU
(·)·(lR,3R,SS)·1,3·DIMETHYL·2,9·DIOXABICYCLO
[3.3.1] NONANE
3.1. INTRODUCTION
En 1976, HEEMANN et FRANCKE (91) ont entrepris une étude détaillée des substances
volatiles contenues dans l'écorce des épicéa de Norvège (sapins de Noël communs) infestés par le
scarabée "Trypodendron Lineatum" Oliver. Parmi les composés identifiés, l'un d'eux possède une
importance particulière puisqu'il est présent constamment et uniquement dans les sapins attaqués
par le scarabée: il s'agit du 1,3-diméthyl-2,9-dioxabicyclo [3.3.1] nonane 86* dont la structure a
été déterminée au moyen de ses spectres de RMN et de masse. La stéréochimie relative "endo" de
cette substance naturelle a été établie par GERLACH (92) par comparaison des données RMN des
deux stéréoisomères racémiques endo et exo obtenus par synthèse avec les données RMN de la
substance naturelle. Toutefois, la configuration absolue de ce composé dont le pouvoir rotatoire
n'a pas été mesuré, n'est toujours pas définie avec certitude bien que tous les stéréoisomères aient
été préparés à partir du D-glucose, par REDLICH et collaborateurs (93). Les substances naturelles
isolées dans ces conditions s'avèrent, en général, être des composants du bouquet phéromonal de
l'hôte indésirable. Or la synthèse des phéromones est actuellement un domaine d'intérêt pour les
chimistes organiciens tant pour essayer de trouver une méthode directe de contrôle des populations
d'insectes nuisibles que pour étudier les relations structures activités intéressant les
entomologistes. C'est pourquoi de nombreuses synthèses du composé 86 tant en série racémique
(94) qu'en série optiquement active (71,92,93,95) ont été rapportées dans la littérature surtout lors
de ces cinq dernières années.
A notre connaissance, toutes les synthèses de l'endo 1,3-diméthyl-2,9-bicyclo [3.3.1]
nonane passent par l'intermédiaire d'un diol 1,3-syn bisecondaire à l'exception d'une synthèse en
série racémique rapportée par ADAMS (94d).
HO
OH
a
CH3
( - ) - ( IR , 3R , 5S ) - 86·
HO
OH
a
""CH3
CH3
( + ) - ( IS , 3S, 5R ) - 86·

---

67
La configuration absolue de l'acétal bicyclique 86* naturel n'étant pas connue, les
synthèses des deux énantiomères ont été indifféremment décrites dans la littérature. Lors de ces
synthèses, la chiralité a été introduite soit par usage de matières premières provenant du "pool
chiral", soit par synthèse asymétrique, soit par réduction enzymatique. En particulier,
l'énantiomère (+)-(1S,3S,5R) a pu être synthétisé de manière efficace et par des séquences courtes
(6 à 7 étapes) à partir d'alcools énantiomériquement purs provenant de la réduction de cétones par
la levure de boulanger. 11 n'en est pas de même pour l'énantiomère (-)-(lR,3R,5S) car la réduction
enzymatique doit alors être effectuée à l'aide de microorganismes dont la culture et l'emploi sont
très difficiles dans un simple laboratoire de chimie. C'est donc ce dernier énantiomère que nous
nous sommes proposé de synthétiser. Ci-dessous sont rapportées trois des synthèses de ce
composé déjà publiées: dans la première une des étapes clés est, comme dans notre synthèse,
l'ouverture régiosélective d'un tétrahydrofuranne ; les deux autres sont les deux dernières
synthèses décrites alors que notre travail était terminé.
3.1.1. Synthèse par ouverture d'un tétrahydrofuranne (95f)
Cette approche, décrite par des chercheurs de Merck Frosst au Canada, est basée sur la
transformation d'un précurseur homochiral simple (l'acide malique) en tétrahydrofuranne-2,4-
disubstitué, suivie d'une ouverture régiosélective du cycle tétrahydrofurannique.
H
OH
H02C~
5 étapes.. HO
~
C02H
OH
Acide S-malique
8 étapes
(CH hBBr Br
3
L
HO
OH
a
HO
"'--Br
CH 3
( - ) - ( IR , 3R , 55 ) -86 *
Cette synthèse est longue puisqu'elle nécessite 15 étapes à partir de l'acide 5-malique
naturel.

---

68
3.1.2. Synthèse à partir du CR)-3-hydroxybutyrate de méthyle
La synthèse la plus efficace (7 étapes; 22% de rendement global) a été effectuée
récemment (95b) par une suite d'étapes classiques à partir du (R)-3-hydroxybutyrate de méthyle.
HO
0
~OCHJ
LDA , AcO(t-Bu)...
THF
-30°C
Ot-Bu
80%
HO
OH
o
cat. TsOH
THF / MeOH -70°C
..
Ot-Bu acétone t.a.
Ot-Bu
70%
90%
~O
o
DmAL-H
..
hexane -78°C
H MeCN
~
100%
57%
O-CH
cal Amberlyst-15
..
J
: a .:
MeOH / NEt
CHCl
3 t.a.
3
t.a.
-
0
~
90%
92%
CH3
(-)-(lR, 3R ,5S )- 86*
3.1.3. Synthèse par cycloaddition asymétrique
Enfin la dernière synthèse publiée (95a) est une illustration de la cycloaddition
asymétrique entre un oxyde de nitrile et un sultame homochiral d'Oppolzer:

---

69
NOR
5 étapes...
a
a
O----N
Xc
5 étapes...
HCI
CH3
( - ) - ( IR, 3R , 55 ) -86 *
Cette synthèse est assez longue (12 étapes) et de plus entraîne la préparation d'une copule
chirale qui n'est pas récupérée au cours des opérations.
3.2. 5YNTHE5E STEREO- ET ENANTIOSELECTIVE DU (-)-C1R,3R,5S)-1,3-DIMETHYL-
2,9-DIOXABICYCLO [3.3.11 NONANE
Le schéma rétrosynthétique que nous avons envisagé passe par l'intermédiaire d'un diol-
1,3 homochiral, de stéréochimie syn obtenu par ouverture régiosélective d'un tétrahydrofuranne
dont l'activité optique a été engendrée par une suite de réactions stéréosélectives effectuées à partir
du lactol 18a*.
.

---

-------------_:--~---_ ..-.... -_..
70
'..;'•.
1) (CH
°
30}zP(O)CH 2COCH3
2) CS2C03-3H20
THF reflux 24 h
OH
21d*
18a*
81 %
de =80%
ee >95%
90%
82%
82a*
de = 82%
25
25
[a ] D = - 95 0 (c
[a]D=+l,9°
( c =1,1 ; CH30H)
=1,7 ; CH30H )
oXO
(CH3hSiCI / N aI
,
H2/Ni Raney
l
...
...
acétone
CzHsOH
83a*
62%
69*
81%
25
[ a] D =- Il,6 0 ( c =1,2 ; CH30H )
°
0-
Si02/(C02H)z
....
.
CH3
LDA
° :.
77%
:-~°
2 ) Chromatographie Si02
84*
72%
ee > 95%
25
[a] D =- 11,7 0 (c = 1,5 ; CH30H)
( IR, 3R , 5S ) - 86 *
25
[(dD =-35,7 0 (c=l,2;pentane)

---

71
o CH3
~o")--
-
-
-
-
-
-
0
~
90*
OH
OH
83a*
18a*
L'illustration de cette stratégie est détaillée dans le schéma réactionnel page 70
La réduction de la méthylcétone 21d peut donner naissance à deux alcools de
stéréochimie syn ou anti.
o
H
Syn
81a
+
Anti
81 b
eH3
Si la stéréochimie de la réduction des cétones p-hydroxylées est maintenant bien
documentée, peu d'études ont été effectuées sur la réduction des cétones B-alkoxylées. Très
récemment, SUZUKI et collaborateurs (71a) ont montré qu'une bonne stéréosélectivité en faveur
de l'isomère syn pouvait être obtenue par l'emploi de l'hydrure d'aluminium lithium dans l'éther à
-lOOoe en présence de sels inorganiques tels que l'iodure de lithium. L'explication proposée est la
formation d'un chélate de lithium intermédiaire puis l'attaque de l'hydrure sur la face la moins
encombrée de cet intermédiaire cyclique.

---

72
-;-0 HO .%1
0'
,
\\ . /
+
- - - - 1...
~
~
R
Syn
Anti
-78°e
76
24
-78°e
79
21
-78°e
89
Il
-ico-c
95
5
Nous avons alors effectué plusieurs essais de réduction de la cétone 21d en faisant varier
différents facteurs tels que le réactif de réduction, le solvant et la nature de l'additif utilisé. Les
résultats sont répertoriés dans le tableau VIT.
Tableau VU: Réduction stéréoséJective de la cétone 21d
Réducteur
Solvant
Température (OC)
Produits
Rendement (%)
syn/anti
LiAIH4
THF
-78
91/9
98
LiAlH4
Et20
-78
83/17
98
LiAlH4
CH2C12
-78
50/50
98
LiA1H4JLie1
Et20
-78
81/19
96
LiA1H4JLil
Et20
-78
71/29
90
LiAlH4/ZnBr2
THF
-78
70/30
93
LiA1H4J1vŒDA
THF
-78
89/11
91
NaBH4
MeOH
-15 -t t.a.
70/30
89
DIBAl-H
THF
-70
69131
95
L-selectride
THF
-70
82/18
95
Zn(BH4h
Et20
-78
73/27
90

---

73
o
-rvOH
La détermination de la proportion des deux diastéréoisomères est effectuée par RMN du
proton dans le deutérobenzène :
- Soit par intégration des signaux dûs aux protons Hl et H7 en jonction de cycle (0 =4,46
et 4,25 ppm pour l'isomère syn majoritaire et 0 = 4,53 et 4,29 ppm pour l'isomère anti
minoritaire).
- Soit par intégration du signal doublet dû au méthyle apparaissant à 0 = 1,35 ppm pour
l'isomère syn et 1,28 ppm pour l'isomère anti.
Les stéréochimies relatives syn et anti ont été attribuées par RMN du proton et du carbone
13. Cette détermination est décrite plus loin.
L'examen du tableau VII entraîne les observations suivantes:
- Toutes ces réductions se font avec d'excellents rendements chimiques en produits isolés
par chromatographie sur colonne de silice.
- Les réactifs et les additifs utilisés sont tous en faveur d'une réduction syn-
stéréosélecrive et la meilleure stéréosélectivité (9 pour 1) a été obtenue avec LiAIH4, dans le
tétrahydrofuranne.
- Contrairement aux résultats rapportés par SUZUKI, l'addition de sels minéraux
favorisant une chélation (LiCI, LiI ou ZnBr2) entraîne une diminution de la sélectivité en faveur de
l'isomère syn alors que la présence de N,N,N',N'-tétraméthyléthylène diamine (TMEDA) ne
modifie pas cette sélectivité. Ces observations assez déconcertantes pourraient être dues à la
présence de l'oxygène du pont qui, plus basique que l'oxygène du carbonyle, entre en concurrence
avec celui-ci pour la fixation du cation Li-.
La détermination des configurations relatives syn des alcools majoritaires 81a et anti des
alcools minoritaires 81b a été effectuée par examen des spectres RMN du carbone 13 et confirmée
pour 81a par RMN du proton.
HOFFMANN et WEIDMAN (96) ont rapporté que les alcools B-alkoxylés adoptent
préférentiellement une conformation cyclique fortement stabilisée par formation d'une liaison
hydrogène. On peut donc différencier les diols anti des diols syn en se basant sur le déplacement
chimique des carbones ponant les fonctions oxygénées. Ces carbones résonnent à champ plus fon
lorsqu'il s'agit de l'isomère anti et cette différence de déplacement chimique s'explique par un effet
y gauche (97) comme le montrent les conformations suivantes:

---

74
3
HO
OR
R,AAR2
Syn
3
HO
OR
R'~R2
Anû
~2
H
Afin d'éviter' toute ambiguïté, il est recommandé de comparer entre elles les sommes des
déplacements chimiques des deux carbones portant les fonctions hydroxylées ou alkoxylées. Dans
notre cas l'examen des spectres RMN du carbone 13 des deux stéréoisomères conduit aux résultats
suivants :\\
9
~,...,OH
Produit majoritaire: OC3 + OC2' = 66,7 + 81,4 = 148,1 ppm.
Produit minoritaire: OC3 + OC2' =64,5 + 79,2 = 143,7 ppm.
Ces valeurs permettent de conclure à la stéréochimie syn de l'alcool majoritaire. Cette
stéréochimie est d'ailleurs confirmée par le spectre RMN du proton qui indique bien, lui aussi,
l'existence d'une conformation privilégiée impliquant la formation d'une liaison hydrogène.

---

75
o
Les constantes de couplage entre H3, H2' et Hl'a, Hl'b mesurées par des expériences
d'irradiation sélective sont les suivantes:
JH3HI'a =JH2'Hl'a = 3 Hz
JH3HI'b =JH2'HI'b =9 Hz
Ces valeurs sont en bon accord avec une position pseudo axiale des deux hydrogènes H3
et H2' ; donc une position équatoriale du groupement CH3 et du substituant C3 - C2 entraînant une
stéréochimie syn des deux fonctions oxygénées. L'isomère majoritaire 81a *, purifié par
chromatographie sur colonne de silice a un pouvoir rotatoire ([<1}55 = + 1,90 (c = 1,1 ; CH30H).
Une réaction de rétro Diels-Alder effectuée dans les conditions de thermolyse éclair,
donne avec 94% de rendement le dihydrofuranne 82a* ([<1}55 = -95 0 ; c = 1,7, CH30H). Le
spectre de RMN du proton présente un système ABXX' encore mieux résolu que le système
correspondant de l'adduit tricyclique 81a *. Ce qui permet une mesure facile des constantes de
couplage:
couplage de protons avec des
J
;>
H3'H4 =JH3'H2 = 9,7Hz
liaisons C-H anti périplanaires.
couplage de protons avec des
JH3H4 = J
;>
H3H2 = 2,8Hz
liaisons C-H en position gauche.
82a
La valeur des constantes de couplage confirme bien une stéréochimie syn des deux
fonctions oxygénées.
L'hydrogénation du dihydrofuranne 82a*, par l'hydrogène gazeux en présence de nickel
de Raney dans l'éthanol, conduit avec un bon rendement, au tétrahydrofuranne 83a* ([<115 5 =-
11,60 ; c = 1,2, CH30H). L'ouverture du tétrahydrofuranne 83a*, par le système CISiMe3/NaI
dans l'acétone, pour conduire à l'iodoacétonide 69* est décrite dans le chapitre précédent.
L'accès à la cétone 85* à partir de l'iodoacétonide équivaut à remplacer l'halogène par un
·groupe acétyle. Pour ce faire nous avons envisagé deux voies d'accès:
- Formation du nitrile 90* par réaction avec un cyanure alcalin puis addition de l'iodure
de méthyl magnésium suivie d'une hydrolyse en milieu acide pour donner la cétone 85*. Si la
formation du nitrile se fait sans problème (75% de produit pur), l'addition du réactif de
GRIGNARD n'a pas donné les résultats escomptés. En effet, cette dernière réaction donne un
mélange de cétone 85* et de 1,3-diméthyl-2,9-dioxabicyclo [3.3.1] nonane dans des proportions
non déterminées mais un rendement faible. Cerre réaction n'a été essayée qu'une fois et
l'expérience acquise ultérieurement nous incite à penser que ce faible rendement pourrait être dû à
la très grande volatilité de 86*.

---

76
1
CN
acétone
69*
75%
90*
1 ) CH)MgI / éther
2) Hel 3N
+
CH)
(-)-( IR,3R,5S)- 86*
85*
- La deuxième méthode, qui a été adoptée pour cette synthèse, consiste à effectuer une
alkylation du N,N diéthylaminopropionitrile 88 par l'iodure 69* suivie d'une hydrolyse acide.
Cette méthode a été développée par STORK (98) et elle permet la synthèse d'aldéhydes et de
cétones. Nous avons donc dans un premier temps préparé le réactif 88 par monoalkylation du
N,N diéthylaminoacétonitrile par de l'iodure de méthyle dans le THF, la base utilisée étant le
diisopropylamidure de lithium en présence d'hexaméthylphosphoramide (HMPT).
Lorsque la deuxième alkylation est effectuée sans isoler le produit monoalkylé 88, les
rendements sont faibles.
Le N,N diméthylaminopropionitrile 88 a donc été isolé par distillation boule à boule,
avec un rendement de 50% en produit pur. L'alkylation par l'iodoacétonide 69* dans les mêmes
conditions que précédemment conduit au composé dialkylé 89* qui n'a pas été purifié.
CH 3
1) LDA/HMPA/THF
1
(C2HS)2N-i-CN
88
H
1 ) LDA / HMPA /THF
aXa
~I84*
Siaz
~
éther / hexane : 1 / 1
89*
85*

---

77
Une simple chromatographie sur silice avec un mélange 50/50 d'éther et d'hexane donne
la cétone 85* ([0.155) = -11,6°, c = 1,2 ; CH30H), avec un rendement de 72% à partir de
l'iodoacétonide 84. La détermination de la pureté énantiomérique de la cétone 85* a été effectuée
en présence du réactif de déplacement chimique chiral Eu(hfch dans le deutérobenzène. La mesure
est effectuée sur le groupe méthyle de l'acétyle: pour un rapport Eu(hfc)3185 =0,2, on observe un
dédoublement du signal singulet dû aux protons du méthyle (~o = 5 Hz) du produit racémique
alors que pour le composé homochiral 85* correspondant aucun dédoublement du signal des
protons du méthyle n'a été observé; la pureté énantiomérique est donc: ee > 95%.
La dernière étape de cette synthèse consiste à effectuer une déprotection du diol-1,3 en
milieu acide qui est suivie d'une cyclisation spontanée pour donner le (-)-(1 R,3R,5S)-1 ,3-
diméthyl-2,9-dioxabicyclo [3.3.1] nonane 86*. Cette désacétalisation a été effectuée selon une
méthode mise au point au laboratoire (99), par utilisation de la silice humide. Dans certains cas,
l'acidité de la silice seule suffit alors que dans d'autres il est nécessaire d'additionner une solution
aqueuse d'acide oxalique. Dans notre cas, la déprotection est effectuée en présence d'acide
oxalique et donne avec un bon rendement le (-)-(lR,3R,5S)-1,3-diméthyl-2,9-dioxabicyclo
[3.3.1] nonane 86* ([a.J55) = -35,7°; c = 1 : pentane). Dans la littérature la valeur des pouvoirs
rotatoires varie de -35,2° à -46,2°. Ces valeurs dispersées doivent être dues à la très grande tension
de vapeur de cet éther cyclique qui rend difficile sa purification.
Cette synthèse stéréo et énantiosélective du (-)-(lR,3R,5S )-1 ,3-diméthyl-2,9-
dioxabicyclo [3.3.1] nonane comporte donc 7 étapes à partir du lactol 18a* (soit Il étapes à partir
du furanne). Elle se compare favorablement avec la plupart des synthèses décrites jusqu'à
maintenant.

---

CONCLUSION GENERALE

---

78
Le rravail rapporté dans ce mémoire de thèse concerne d'une part la mise au point d'une
nouvelle méthodologie permettant l'accès à des dihydrofurannes et tétrahydrofurannes
homochiraux substitués en position 2 et d'autre part l'utilisation de ces composés pour la synthèse
de substances naturelles biologiquement actives.
Cette méthodologie est basée sur une suite de réactions stéréosélectives induites par la
présence d'un groupement thermolabile qui est ensuite éliminé par une réaction de rétro Diels-
AIder.
o
o
OH
18
""x
Dans la première partie est détaillée la méthode développée ainsi que son application à la
synthèse de buténolides et butanolides homochiraux.
Dans un premier chapitre, il est montré que les réactions de Wittig-Horner effectuées
entre le lactol 18 et divers phosphonates peuvent donner accès à des éthers tricycliques par une
addition conjuguée subséquente.
0
0
Cs2C03 p-
OH
(ROhPOCH2X
18
~+
0
0
+
2Ia-d
22a-d
a :
X=C02C2Hs
b:
X = C02CH3
c:
X=CN
ct:
X COCH3

---

79
Ces réactions tandem Wittig-Horner/Michaël intramoléculaires, une fois optimisées, se
sont révélées hautement stéréosélectives puisqu'elles conduisent très majoritairement aux
composés thermodynamiquement les plus stables 21, les proportions des deux diastéréoisomères
variant de 9 pour 1 (X = COCH3) à plus de 50 pour 1 (X = CN).
La configuration relative exo de la chaine CH2X dans le produit majoritaire a été
déterminée par effet Overhauser nucléaire (NOE) dans le cas des deux isomères 21d et 22d. Des
calculs de modélisation moléculaire effectués à l'aide du programme MMX développé par K.
STELIOU montrent, en accord avec les résultats expérimentaux, que l'isomère le plus stable est
bien celui qui possède la chaine CH2X en position exo. D'autre part, que le groupe CH2X soit en
position exo ou endo, les conformations les plus stables des deux stéréoisomères sont celles où ce
groupe est pseudo équatorial. Cette étude nous a permis de dégager une règle permettant par une
simple détermination des constantes de couplage JH2H3a par RMN du proton d'attribuer la
configuration relative de chaque stéréoisomère.
L'accès aux dihydrofurannes par une réaction de rétro Diels-Alder est décrit dans le
deuxième chapitre de cette partie où sont également exposées des applications de cette
méthodologie à la synthèse de lactones à 5 chaînons. A partir du lactol18a* énantiomériquement
pur, obtenu par voie enzymatique, nous avons développé la synthèse de deux substances
naturelles:
- Le (R)-4-méthoxycarbonylméthyl-2-buténolide 36* antipode d'une substance
cytotoxique extraite d'une éponge marine. Cette synthèse a permis de rectifier la configuration
absolue du composé naturel, déterminée auparavant par une méthode empirique.
- L'eldanolide 50* , phéromone sexuelle d' "Eldana Saccharina".
5 0 * ( + )-eldanolide
Dans la deuxième
partie, est montré qu'une ouverture régiosélective des
tétrahydrofurannes, obtenus dans la première partie, permet d'accéder à des diols linéaires avec
une très bonne sélectivité.
Dans le premier chapitre, sont rapportés les résultats de l'ouverture de dihydrofurannes et
tétrahydrofurannes
par
le
diméthylbromoborane
((CH3hBBr)
ou
le
système
triméthylchlorosilane/iodure de sodium (ClSiMe3/NaI). L'ouverture des tétrahydrofurannes est
synthétiquement plus intéressante que l'ouverture des dihydrofurannes puisque dans ce dernier cas
nous avons observé la formation de diènes provenant d'une déshydratation de l'alcool éthylénique
obtenu dans la première étape. L'ouverture du dihydrofuranne 63 par (CH3)2BBr et celui du
dihydrofuranne 68 par ClSiMe3/NaI seront utilisés dans le second chapitre pour synthétiser des
diols-I,3 acycliques primaires secondaires et bisecondaires.

---

')
80
CXC~CH3
0
OH
( CH3 hBBr
...
Br
CH2Cl2
0
CH30
63
64
OH
H
CISi(CH3)3 / Na!•
1
68
69
Cette stratégie est illustrée dans ce second chapitre par la synthèse de deux substances
naturelles :
- Le diol primaire secondaire 78*, précurseur de l'acide a-(+)-R-lipoïque 72*. Au cours
de cette synthèse une nouvelle méthode de décarbalkoxylation d'un ester malonique
monosubstitué, via une hydrolyse enzymatique, a été mise au point.
HO
OH
s - -
78*
72*
-Le (-)-(lR,3R,5S)-1,3-diméthyl-2,9-dioxabicyclo [3.3.1] nonane 86*, phéromone
sexuelle du scarabée "Trypodendron Lineatum" Oliver. Lors de cette synthèse, une étude de la
réduction de la cétone B-alkoxylée 21d* a été effectuée dans des conditions variées. La meilleure
sélectivité est observée lors de la réduction par LiAll4 dans le THF. Des résultats en contradiction
avec ceux rapportés dans la littérature ont été observés. L'utilisation de sels inorganiques
favorisant la chélation diminue la syn sélectivité de la réduction par LiAIH4. Ces résultats
pourraient être dûs à une chélation concurrente du cation métallique sur l'oxygène du pont du
groupement protecteur.

---

81
o
o
H
Syn
81a*
21d*
o
Anti
81b*
CH 3
Syn / Anti : 9 / 1
A partir de l'alcool tricyclique 81a*, une synthèse efficace du (-)-(lR,3R,5S)-1,3-
dirnéthyl-2,9-dioxabicyclo [3.3.1] nonane a été effectuée en passant par l'intermédiaire du diol
secondaire secondaire syn 85* :
85*
86*

---

GENERALITES
Matériel
Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Perkin-Elmer 682. Les positions
des bandes d'absorption caractéristiques sont données en cm-t et les lettres FF, F, m, f placées après
celles-ci signifient que les intensités sont respectivement très fortes, fortes, moyennes, faibles.
Les spectres de RMN lH ont été effectués sur des spectromètres Perkin-Elmer R-32A (90
MHz), Brucker AC200 (200 MHz) et Bruker AM250 (250 MHz). Les déplacements chimiques (0)
sont indiqués en ppm par rapport au tétraméthylsilane utilisé comme référence interne. Les lettres s,
se, d, t, q et m signifient respectivement singulet, singulet élargi, doublet, triplet, quadruplet et
multiplet.
En cas de nécessité, les constantes de couplage ont été déterminées en réalisant des
irradiation s sélectives.
Les spectres de RMN l3C ont été enregistrés sur un spectromètre Brucker AC200 (50,29
Ml-lz). Les déplacements chimiques sont indiqués en ppm et le solvant est utilisé comme référence
interne. Le même symbolisme qu'en RMN 1H est utilisé.
Les spectres de masse ont été enregistrés avec un spectromètre GC/MS R 10-10. Le produit
est introduit soit par chromatographie en phase gazeuse (colonne capillaire CPSIL 5 de 25 m)
(ionisation par impact électronique 70ev) soit par désorption (ionisation chimique NH3). Les intensités
relatives sont indiquées entre parenthèses, le chiffre 100 étant attribué au pic de base. Généralement
seuls les ions fragments mie d'intensité supérieure à 10% au pic de base sont rapportés.
Les points de fusion Pf ont été déterminés sur un appareil Mettler FP-5.
Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés sur un polarimètre Perkin-Elmer 241.
Les microanalyses ont été effectuées au Service de Microanalyse de l'Institut de Chimie des
Substances Naturelles de Gif-sur- Yvette.
Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur des plaques de silice
Merck 60F254. Les chromatographies sur colonne ont été effectuées sur gel de silice SOS (230 - 200
Mesh) et sur gel de silice SOS (70-230 Mesh) dans le cas des chromatographies flash.
Les pièces de verrerie sont toutes séchées à l'étuve (l10°C) au moins une nuit avant
utilisation.
Solvants et réactifs
Les solvants et réactifs sont rendus anhydres par distillation sous argon et :
- sur LiAIH4 dans le cas de l'éther éthylique
- sur CaR2 dans le cas de la triéthylamine et de la diisopropylamine
- sur sodium-benzophénone pour le tétrahydrofuranne (THF)
- sur P40l0 dans le cas du pentane ou de l'hexane.
Le chlorure de méthylène est filtré sur alumine.
Le chloroniméthylsilane est purifié par distillation sous argon en présence de quinoléine.

---

83
Thermolyse éclai r
Description de l'appareil
L'appareil de thermolyse éclair a été réalisé suivant la description publiée par DE MA YO et
collaborateurs (49).
il est constitué d'un four de faible volume chauffé à haute température et d'un Dewar refroidi
à -196°C servant à piéger les produits dès leur sanie du four. Un thermocouple situé au coeur du four
permet de connaître la température de thermolyse avec précision. Le temps de contact dans la zone
chauffée est de l'ordre de 10 à 50 millisecondes.
N:zliquide -::::.
~
1
~
.
chauffage du Four
thermo-
,.,
..
l
c
c
/
couple
~
.. ~~ c
c--'~J
_.."
"' 1 (J
.
o
:"V
...,
...,
..,
l,J'
\\,J'
o
r=f
fi
Il
t
Î
!
1
!
refroidissement
.
.ln
8. eau
trod uc tian du
composé à pyr-c lys e r

---

PARTIE EXPERIMENTALE DU CHAPITRE l
DE LA 1ère PARTIE

---

84
Exo-4,10-dioxatricyclo
[5.2.1.0 2,6] déc-8-ène-3-one 17
Composé préparé selon (100).
10
o
9
17
Dans un ballon tricol de 1 litre, équipé d'un réfrigérant ascendant et d'un thermomètre, on
place 49,8 g (0,3 mole) de l'adduit de Diels-Alder entre le furanne et l'anhydride maléique dans
600 ml d'éthanol absolu. Le ballon est refoidi à l'aide d'un bain glace-sel. Puis on ajoute par
petites quantités 15,2 g (0,4 mole) de borohydrure de sodium en maintenant une agitation
vigoureuse (de façon que la température du mélange n'excède pas -5°C). Quand l'addition est
terminée, on maintient l'agitation une nuit en laissant le mélange revenir à température ambiante en
permettant à la glace de fondre (le thermomètre est remplacé par une ampoule à brome de 250 ml).
La solution est alors de nouveau refroidie à O°C et on ajoute 200 ml d'une solution d'acide
chlorhydrique à 10%. Le mélange éthanol-eau est ensuite évaporé, sous pression réduite, jusqu'à
apparition d'un solide blanc. Le solide est dissout dans 500 ml d'eau et cette phase aqueuse est
extraite trois fois par 350 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont regroupées et
lavées successivement par 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 200 ml
d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide.
On obtient ainsi 37,5 g de lactone. Après recristallisation dans le toluène, on isole 35,2 g de solide
blanc. Rdt : 77%. Pf: 95,2°C (Littérature (l00) : 98°C).
IR (solution, CDCI3) (cm-i) : 3090 (0 ; 1775 (FF) ; 1030 (F).
RMN 1H (CDCI3 ; 250 MHz) 5 (ppm) : 2,68 - 2,85 (2H, m, H-2, H-6) ; 4,20 (lH, dd, J = 3,4
Hz, l' = 9,8 Hz, H-5) ; 4,50 (lH, dd, J = 8,3 Hz, J' = 9,8 Hz, H-
5) ; 4,97 (lH, s, H-7) ; 5,27 (lH, s, H-1) ; 6,45 (2H, m, -CH=CH-
) .
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NB3) : M+ 152 (rn/e, int. rel.) : 170 (M+ +18 ;
24) ; 102 (l00).
Exo-4,10-dioxatricyclo
[5.2.1.0 2,6] déc-8-ène-3-o1 18
Composé préparé selon (101).
10
o
9
18

---

85
Dans un ballon tricol de 1 litre, contenant 6 g (40 mmoles) de lactone 17 et équipé d'un
thermomètre basse température, d'une ampoule à brome, d'un bouchon à jupe rabattable et
maintenu sous légère pression d'argon, on introduit 400 ml de toluène. On maintient une agitation
vigoureuse jusqu'à dissolution complète de la lactone.Puis, on refoidit le ballon à l'aide d'un bain
acétone-carboglace à -78°C et 60 ml d'une solution lM (60 mmoles) de DIBAL-H dans le toluène
sont ajoutés au goutte à goutte sur une période de 1 heure. L'agitation est ensuite maintenue 3
heures et demie à cette température. Puis on additionne 30 ml d'une solution d'isopropanol 2N
dans le toluène (60 mmoles). L'agitation est maintenue 1/2 heure à basse température puis on
laisse la solution revenir à température ambiante en supprimant le bain froid. On additionne ensuite
6 ml d'eau goutte à goutte et on agite 1/2 heure à température ambiante ; 50 ml de
tétrahydrofuranne puis après 1/2 heure d'agitation à température ambiante on ajoute 30 g de sulfate
de magnésium et après 1/2 heure d'agitation, on ajoute 9 g de silice. La solution est encore
maintenue sous agitation 1/2 heure puis filtrée sur verre fritté. Le précipité est lavé deux fois par
100 ml de tétrahydrofuranne et une fois avec 100 ml de chlorure de méthylène. Le filtrat est séché
sur sulfate de magnésium et le solvant est extrait sous vide. On obtient ainsi 4,8 g (31,2 mmoles)
d'un solide blanc. Rdt : 78%.
IR (solution, CDCI3) (crn-I) : 3700 (f) ; 3610 (m) ; 3430 (F) ; 3090 (f) ; 1650 (m) ; 1100 (F) ;
1040 (F).
RMN IH (CDCI3; 250 MHz) ô (ppm) :
Isomère majoritaire: 2,40 OH, d, J = 7,5 Hz, H-2) ; 2,50 OH, rn, H-6) ; 3,70
(lH, massif, -OH) ; 3,90 (lH, dd, J = 2,0 Hz, J' = 9,3 Hz, H-5) ;
4,20 (lH, dd, J = 7,3 Hz, J' = 9,3 Hz, H-5) ; 4,80 (lH, s, H-7) ;
4,95 (lH, s, H-1) ; 5,40 (lH, s, H-3) ; 6,40 (2H, se, -CH=CH-).
Isomère minoritaire: 2,67 (2H,m, H-2, H-6) ; 3,50 - 3,60 (lH, m, H-5) ; 3,70
(lH, massif, -OH) ; 4,02 - 4,11 (lH, rn, H-5) ; 4,70 (lH, d, H-7) ;
5,00 (lH, d, H-1) ; 5,38 (lH, d, H-3) ; 6,45 (2H, m, -CH=CH-).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 154 (m/e, int. rel.) : 172 (M+ +18 ;
57); 155 (M+ +1 ; 6); 154 (45); 137 (l00)).
MODE OPERATOIRE GENERAL POUR LA REACTION TANDEM WITTIG-
HORNER/MICHAEL INTRAMOLECULAIRE SUR LE LACTOL 18
Dans un ballon de 100 ml muni d'un réfrigérant ascendant terminé par une garde à
chlorure de calcium, on place 1 g (6,5 mmoles) de lactol 18 dans 60 ml de tétrahydrofuranne. On
ajoute ensuite le réactif de Wittig-Horner (9,75 mmoles) et 1,66 g (9,75 mmoles) de carbonate de
césium. La solution est portée à reflux du tétrahydrofuranne (bain d'huile à 80°C) pendant 24 h
sauf pour la préparation du nitrile 21c où la réaction dure 3 h. Puis on laisse la solution
redescendre à température ambiante en enlevant le bain d'huile. On évapore le tétrahydrofuranne
sous pression réduite puis on reprend le mélange huile-solide jaunâtre avec 60 ml d'eau. On extrait
trois fois par 60 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont récupérées puis séchées
sur du sulfate de magnésium. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite. Le produit
recueilli est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice.
Exo-3-éthoxycarbonylméthyl-4,1 O-dioxa tricyclo
[5.2.1.02,6] déc-S-ène 21a
10
a

---

86
Préparé selon le mode opératoire général avec 2,18 g (9,75
mmoles) de
diéthylphosphonoacétate d'éthyle, on recueille 0,89 g (3,97 mmoles) de 21a soit un rendement
chimique de 61 % après flash chromatographie sur colonne de silice. (éluant : éther/hexane =
80/20). Liquide jaunâtre.
IR (film) (cm-I) : 2980 (FF); 2870 (FF); 1735 (FF); 1050 (FF).
RMN lH (CDC13 ; 250 MHz) s (ppm) : 1,28 (3H, t, J = 7 Hz, -CH3) ; 2,20 (lH, dd, JH2H3 =
6,5 Hz, JH2H6 = 8 Hz, H-2) ; 2,50 (lH, dd, JHl'aHl'b = 15 Hz,
JHl'aH3 = 6,5 Hz, H-1'a ou H-1'b) ; 2,59 (lH, m, H-6) ; 2,70 (lH,
dd, JHl'aHl'b = 15 Hz, JHl'bH3 = 6,5 Hz, H-1'a ou H-1'b) ; 3,50
(lH, dd, JH5aH5b = 9 Hz, JH5aH6 = 7 Hz, H-5a) ; 3,99 (lH, dt,
JH3H2 = 6,5 Hz, JH3Hl'= 6,5 Hz, H-3) ; 4,06 (lH, dd, JH5aH5b = 9
Hz, JH5bH6 = 7,5 Hz, H-5b) ; 4,16 (2H, q, J = 7 Hz, Qù-CH3) ;
4,70 (lH, s, H-1) ; 4,85 (lH, s, H-7) ; 6,38 (2H, m, H-8, H-9).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 224 (mie, int. rel.) : 242 (M+ +18 ;
66,5) ; 225 (M+ + 1 ; 100).
Microanalyse: calculée pour C12Hl604 : C = 64,27; H = 7,19
trouvée
64,05 ;
7,42
Exo-3-méthoxycarbony Iméthyl-4,1 O-dioxatricyclo
[5.2.1.0 2,6] déc-S-ene 21b
10
o
21b
Préparé selon le
mode opératoire général avec
1,77 g (9,75
mmoles) de
diméthylphosphonoacétate de méthyle, on recueille 1,04 g (4,94 mmoles) de 21b soit un
rendement chimique de 76%. Solide blanc.
Pf =61,7°C.
IR (solution, CC14) (crn-l) : 2960 et 2880 (F); 1740 (FF); 1050 (FF); 700 (F).
RMN lH (CDCl) ; 250 MHz) 8 (ppm) : 2,15 (lH, dd, JH2H3 = 6,5 Hz, JH2H6 = 8 Hz, H-2) ;
2,52 (lH, dd, JHl'aHI'b = 15 Hz, JHl'aH3 = 7 Hz, H-l'a) ; 2,55
(lH, m, H-6) ; 2,67 (lH, dd, JHl'aHl'b = 15 Hz, JHI'bH3 = 6,5 Hz,
H-l'b) ; 3,45 (lH, dd, JH5aH5b = 9 Hz, JH5aH6 = 7 Hz, H-5a) ;
3,68 (3H, s, CH3) ; 3,94 (l H, dd, JH5aH5b = 9 Hz, JH5bH6 = 8,5
Hz, H-5b) ; 4,01 (lH, dt, JH3Hl' = 7 Hz, JH3H2 = 6,5 Hz, H-3) ;
4,16 (IH, s, H-7) ; 4,85 (lH, s, H-l) ; 6,35 (2H, m, H-8, H-9).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 210 (mie int. rel.) : 228 (M+ +18 ;
100) ; 211 (M+ +1 ; 55).
Microanalyse : calculée pour CllHl404 : C = 62,85; H = 6,71
trouvée
62,84 ;
6,52

---

87
Exo-5-eyanométhyl-4,10-dioxatrieyclo
[5.2.1.0 2,6] dée-8-ène 2Ie
10
o
H Sa
04
9
C......... CN
/"-
2Ie
Hl'a
Hl 'b
Préparé selon le mode opératoire général avec 1,73 g (9,75 mmoles) de
cyanométhylphosphonate de diéthyle. Après trois heures de réaction, on récupère 1,12 g (6,31
mmoles) de 2Ie après chromatographie sur colonne de silice. Rendement 97%.
Liquide incolore.
IR (solution, CC!4) (cm-I) : 2980 (F) ; 2880 (F) ; 2260 (f).
RMN lH (CDCI3 ; 250 MHz) 8 (ppm) : 2,34 (lH, dd, JH2H3 = 6 Hz, JH2H6 = 8 Hz, H-2) ; 2,66
(3H, m, H-l'a, H-1'b, H-6) ; 3,52 (l H, dd, JH5aH5b = 9 Hz,
JH5aH6 =7,5 Hz, H-5a) ; 3,88 (IH, dt, JH3Hl'a =6,5 Hz, JH3H2 =
6 Hz, H-3) ; 4,17 (lH, dd, JH5aH5b = 9 Hz, JH5bH6 = 8,5 Hz, H-
5b) ; 4,73 (lH, s, H-7) ; 4,83 (lH, s. H-l) ; 6,42 (2H, m, H-8, H-
9).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NB3) : M+ 177 (rn/e, int. rel.) : 195 (M+ +18 ;
100) ; 178 (M+ +1 ; 0,4).
Microanalyse : calculée pour ClOHII02N: C =67,78 ; H =6,26 ; N = 7,90
trouvée
68,00 ;
6,20 ;
7,64
3-(2'-oxo-l '-propyl)-4,10-dioxatrieyclo
[5.2.1.0 2,6] dée-8-ène exo 2Id et endo
22d
10
la
o
o
HSb o
H
HSa 2' 3'
Sa
C~COCH
04
/ 4"
9
......... COCH
9
Hl'
H 1'b
C
3
H
2'
3'
a
3
/"-
21d
Hl'a
Hl'b
22d
Préparé selon le mode opératoire général à partir de
1,6 g (9,75 mmoles) de (2-
oxopropyl) phosphonate de diméthyle, on recueille après flash chromatographie sur colonne de
silice (éluant : éther/hexane : 80/20) 920 mg de 21d et 100 mg de 22d. Rendement 81%.

---

88
Isomère 21d
Liquide incolore
IR (film) (cm-I) : 2970 (m) ; 2870 (m) ; 1720 (FF) ; 1050 (FF).
RMN lH (CDCl3 ; 250 MHz) 0 (ppm) : 2,08 (lH, dd, JH2H3 = 6,5 Hz, JH2H6 = 8 Hz, H-2) ;
2,18 (3H, s. Q:b) ; 2,55 (lH, dt, JH2H6 = 8 Hz, JH5aH6 =JH5bH6
== 7 Hz, H-6) ; 2,65 (lH, dd, JHl'aHl'b == 16 Hz, JHl'aH3 = 6,5 Hz,
H-1'a) ;2,86 (lH, dd, JHl'aHl'b = 16 Hz, JHl'bH3 == 6,5 Hz, H-1'b)
; 3,46 (lH, dd, JH5aH5b = 9 Hz, JH5aH6 =7 Hz, H-5a) ; 3,96 (lH,
dt, JH3Hl'a = JH3Hl'b = 6,5 Hz, JH3H2 = 6 Hz, H-3) ; 4,02 (lH, dd,
JH5aH5b =9 Hz ; JH5bH6 = 7 Hz, H-5b) ; 4,67 (lH, s, H-1) ; 4,92
(l H, s, H-7) ; 6,36(2H, m, H-8, H-9).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NB3) : M+ 194 (mie, int. rel.) : 212 (M+ +18 ;
40); 195 (M++1 ; 100); 126(13).
Microanalyse : calculée pour CllHl403 : C = 68,02; H =7,27
trouvée
68,33 ;
6,96
Isomère 22d
RMN lH (CDC13 ; 250 :MHz) 0 (ppm) : 2,27 (3H, s, Çlb) ; 2,50 (2H, m, JH5aH6 = 2,3 Hz,
JH5bH5a = 9,3 Hz, JH2H3 = 6,7 Hz, JH2H6 = 6,7 Hz, H-5a, H-2) ;
2,78 (lH, dd,JHl'aH3 = 6,6 Hz, JHl'aHl'b = 16,6 Hz, H-1'a) ; 3,06
(lH, dd, JHl'bH3 = 6,6 Hz, JHl'aHl'b = 16,6 Hz, H-1'b) ; 3,78 (lH,
dd, JH5aH6 = 6,8 Hz, JH5aH5b = 9,3 Hz, H-5a) ; 3,89 OH, dd,
JH5bH6 =2,3 Hz, JH5bH5a = 9,3 Hz, H-5b) ; 4,22 (lH, dt, JH3Hl'a =
JH3Hl'b = 6,6 Hz, JH3H2 = 6,7 Hz, H-3) ; 4,82 (lH, s, H-l) ; 4,85
OH, s, H-7) ; 6,37 (lH, dd, JH8H9 = 5,7 Hz, JH7H8 = 2,3 Hz, H-
8) ; 6,45 OH, dd, JH8H9 = 5,7 Hz, JH9Hl = 2,3 Hz, H-9).

---

PARTIE EXPERIMENTALE DU CHAPITRE II
DE LA 1ère PARTIE

---

89
Exo-2,3-bis méthoxycarbonyl-7 -oxablcyclo [2.2.1J hept-S-ène 24
Composé préparé selon (lOI).
7
a
24
Dans un ballon monocol de 1 litre muni d'un réfrigérant ascendant terminé par une garde
à chlorure de calcium, on place 500 ml de méthanol. On ajoute par petites portions 5 g (217
mmoles) de sodium. Puis, on additionne en une seule fois 33,2 g (200 mmoles) de l'adduit de
l'anhydride maléique et du furanne. Le ballon est chauffé à 60°C pendant 1 heure par un bain
d'huile. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ambiante. Le réfrigérant est
alors remplacé par une ampoule à brome et 53,3 g (40 ml, 300 mmoles) de sulfate de diméthyle
sont additionnés sur une période de 30 minutes. Le réfrigérant est remis en place et la solution est
chauffée 3 heures à 60°C. Lorsque la solution est revenue à température ambiante, le méthanol est
évaporé sous pression réduite. Le précipité formé est lavé deux fois avec 150 ml d'éther puis
récupéré et dissout dans 150 ml d'eau. On extrait trois fois la phase aqueuse par 150 ml de
chlorure de méthylène, les phases organiques sont regroupées et séchées sur sulfate de
magnésium. Le solvant est évaporé sous vide pour donner 34,5 g (162 mmoles) d'un solide blanc.
Rdt: 81%.
IR (solution, CDCI3) (cm-I) : 3090 (ff); 3010 (m); 1750 (FF); 1645 (f); 1045 (F); 1015 (F).
RMN lH (CDCI3 ; 90 MHz) 8 (ppm) : 2,80 (2H, s, H-3, H-2) ; 3,60 (6H, s, CH3) ; 5,21 (2H, s,
H-1, H-4) ; 6,38 (2H, s, H-5, H-6).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NB3) : M+ 212 (m/e, int. rel.) : 230 (M+ +18 ;
100); 213 (M+ +1 ; 9,3) ; 212 (0,3); 162 (44,3).
(-)- (1 R,2S,3R,4S )-3- mé thoxycarbony 1-2-car boxy-7 -oxa b icycJo
[2.2.1 J
he pt-S-
ène 2S*
7
o
5
2S*
Dans un erlenmeyer de 500 ml, on place 10,70 g (0,050 mole) de diester 24 et on ajoute
200 ml d'une solution de phosphate de potassium (2,72 g de phosphate de potassium dissout dans
200 ml d'eau distillée) dont le pH a été ajusté à 7 par addition de soude lM. On additionne 400 III
(l000 unités) d'estérase de foie de porc (PLE). La température de la solution est maintenue à 30 -
32°C pendant tout le temps de la réaction. Le pH du mélange réactionnel est maintenu à 7 par
addition d'une solution de soude 1M, à l'aide d'un appareil pl-I-star. L'avancement de la réaction
est suivi par la mesure de la quantité de soude additionnée. Au bout de 32 heures, le pH ne varie
plus.

---

90
Le pH de la solution est alors ajusté à 8 et la solution est coulée dans une ampoule à
décanter de 500 ml. Cette phase aqueuse est extraite deux fois par 200 ml d'acétate d'éthyle. Puis
la solution aqueuse est acidifiée jusqu'à pH = 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique
6N. Cette phase est ensuite extraite, vigoureusement, 6 fois par 200 ml d'acétate d'éthyle. La
phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous
pression réduite.
On obtient 9,1 g d'un solide blanc; Rdt = 91% ; [0.150 = -6,8° (CH30H, c = 2), ee =
62%.
Après deux recristallisations (cyclohexane, acétate d'éthyle 1/3), on obtient 4,5 g de
l'hémiester (-)25 optiquement pur; Rdt = 45% ; [0.150 = -10,9° (CH30H, c = 1).
Pf: III oc.
IR (solution, CDCI3) (cm-I) : 3160 (f) ; 3000 (FF) ; 1750 (FF) ; 1720 (FF) ; 1645 (f) ; 1100 (F) ;
1050 (F).
RMN lH (CDCI3 ; 90 MHz) 8 (ppm) : 2,83 (2H, s, H-3, H-2) ; 3,69 (3H, s. C02CH3) ; 5,28
(2H, s, H-4) ; 5,31 (lH, s, H-1) ; 6,45 (2H, s, H-5, H-6); 10,20
(lH, se, COOH).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 198 (mie, int. rel.) : 216 (M+ +18;
93); 199 (M+ +1 ; 2); 148 (l00).
Microanalyse: calculée pour C9HlOOS : C =54,55 ;H = 5,09
trouvée
54,29;
5,02
(+ )_( IS,2R,6R, 7R)-4,1 O-dioxatricyclo
[5.2.1.0 2,6 ] déc-S-ène-3-one 17a :ll
o
17a*
Dans un ballon bicol de 250 ml équipé d'une ampoule à brome et d'un thermomètre basse
température, on place, sous atmosphère d'argon, 6 g (30,3 mmoles) d'hémiester 25* en solution
dans 130 ml de tétrahydrofuranne sec. On additionne à cette solution 4,20 ml (3,05 g, 30,3
mmoles) de triéthylamine. La solution est refroidie à -15°C et on additionne goutte à goutte 2,88 ml
(3,27 g, 30,3 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On laisse la solution revenir à température
ambiante et on agite pendant 1 heure. La solution est ensuite filtrée sur büchner et le précipité est
lavé trois fois par du tétrahydrofuranne sec. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le
résidu est dissout dans 150 ml de méthanol. La solution est refroidie par un bain glace-sel et 3,03
g (80 mmoles) de NaBfi4 sont ajoutés par petites portions de façon que la température n'excède
jamais -5°C. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on maintient
l'agitation pendant 2 h. Puis on acidifie avec une solution de HCI 6N jusqu'à pH = 2. Le mélange
méthanol eau est évaporé sous pression réduite jusqu'à apparition d'un solide blanc. Celui-ci est
alors dissout dans 150 ml d'eau et cette phase aqueuse est extraite quatre fois par 150 ml de
chlorure de méthylène. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de magnésium
et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 4,36 g (Rdt = 95%) d'un solide
blanc après flash chromatographie.

---

[a}5° =+155° (CHel}, c = 1).
Les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de la lactone racémique 17 déjà
décrite.
Microanalyse calculée pour CSHS03 ;C =63,15; H =5,3
63,00
5,30
HYDROLYSE DU DIESTER 24 PAR L'ESTERASE DU FOIE DE CHEVAL
(HLE)
7
6
25*
Dans un erlenmeyer de 10 ml, on place 424 mg (2 mmoles) du diester 24 et on ajoute
20 ml d'une solution de phosphate de potassium 0, 1M(solution tampon). On additionne 400 mg
de poudre acétonique de foie de cheval (HLE). La réaction évolue à température ambiante et le pH
est maintenu à 7 par addition d'une solution de soude 2M. Au bout de 48 h, le pH ne varie plus.
On stoppe alors la réaction. La solution est filtrée sur célite, on extrait le filtrat avec 10 ml d'acétate
d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par addition d'une solution d'acide chlorhydrique
6N jusqu'à pH 2. On extrait 5 fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle en filtrant toujours sur célite, puis
on sèche sur MgS04 et élimine le solvant sous pression réduite. On recueille 210 mg d'hémiester
25* [a15° =-9,5° ; c = l , MeOH), ee =90%.La recristallisation (cyclohexane/acétate d'éthyle: 2
ml/l,5 ml) donne 160 mg (Rdt = 40%) d'hémiester optiquement pur ( [a}5° = -10,8°, (c = l ,
MeOH)). Les caractéristiques spectrales sont les mêmes que celles décrites plus haut.
2,3-dihydroxyméthyl-7 -oxa bicyclo [2.2.1]
hept-5-ène 30
7
o
6
30
Dans un ballon bicol de 1 litre muni d'un réfrigérant ascendant terminé par une garde à
chlorure de calcium, on place 13,9 g (0,365 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 750 ml de
tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute par petites portions 49,8 g (0,300mole) d'adduit de Diels-
AIder entre le furanne et l'anhydride maléique. Après addition complète on porte le mélange à
reflux durant 60 heures. On laisse ensuite revenir à température ambiante. La solution est alors
hydrolysée par addition de glace. On laisse ensuite sous agitation pendant 1 heure puis on filtre sur
fritté recouvert d'un lit de célite, le précipité est ensuite rincé 3 fois par 150 ml de chlorure de
méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est ensuite
évaporé sous pression réduite. On recueille 33 g (0,212 mole) de 30 soit un rendement de 71 %.
Liquide incolore.
IR (film) (crrr l) : 3350 (FF) ; 2940 (F) ; 1050 (FF).

---

92
RMN lH (CDC13 ; 90 MHz) 0 (ppm) : 1,9 (2H, m, H-3, H-2) ; 3,8 (4H, m, CH2-0H) ; 4,3 (2H,
m, OH) ; 4,7 (2H, s, H-l, H-4) ; 6,9 (2H, s, H-5, H-6).
Exo-2,3-bis (acetoxyméthyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]
hept-S-ène 26
7
o
3
CH20COCH3
CH 20COCH3
6
26
Dans un ballon bicol de 1 litre équipé d'une ampoule à brome terminée par un bouchon à
jupe rab attable, on place 15,6 g (l00 mmoles) de diol 30 dans 300 ml de chlorure de méthylène
anhydre. On ajoute 30 g (41 ml, 300 mmoles) de triéthylamine puis goutte à goutte 24 g (21 ml,
220 mmoles) de chlorure d'acétyle. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince:
au bout de 4 heures de réaction il n'y a plus de diol de départ. On ajoute alors 400 ml d'eau,
décante puis extrait 3 fois par 300 ml de chlorure de méthylène puis on sèche sur sulfate de
magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. Le solide obtenu est ensuite recristallisé
(éluant: hexane/acétate d'éthyle: 240 011/160 ml) pour donner 14,3 g (Rdt = 60%) de diacétate
26.
Solide blanc.
Pf: 109,1°C.
IR (solution, CC!4) (cm- l) : 3000 (f) ; 1750 (FF) ; 1040 (FF).
RMN lH (CDCI3 ; 90 MHz) 0 (ppm) : 2,08 (6H, s, 0=C-CH3) ; 1,8 - 2,1 (2H, m, H-2 et H-3) ;
3,9 - 4,3 (4H, m, CH2-0) ; 4,8 (2H, s, H-I et H-4) ; 6,4 (2H, s,
H-5, H-6).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 240 (mie, int. rel.) : 258 (M+ +18 ;
100) ; 241 (M+ +1 ; 3).
Exo-2,3-bis (butyryloxyméthyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]
hept-S-ène 27
7
o
l'
2'
3'
4'
3
CH 20COCH2CH2CH3
CH 20COCH2CH2CH3
6
1"
2"
3"
4"
2
27
Même mode opératoire que pour le produit 26 à partir de 3,2 g (20,5 mmoles) de diol30
et 6, Il g (51. :nmo!es) de ~hlorure de butanoyle. Nous recueillons après chromatographie sur
colonne de silice (eluant : éther/hexane : 80/20) 3,45 g (11,69 mmoles) de produit pur soit un
rendement de 57%.
Liquide incolore.
IR (solution, CDCI3) (cm-I) : 2970 (F) ; 1040 (FF).

---

93
RMN 1H (CDCI3 ; 90 MHz) 8 (ppm) : 1 (6H, t, JH4'H5' =7 Hz, CH3) ; 1,6 (4H, m, H-4', H-4") ;
1,8 (2H, m, H-2, H-3) ; 2,3 (4H, q, H-3', H-3") ; 4,2 (4H, m, H-
1', H-1 ") ; 4,8 (2H, s, H-1, H-4) ; 6,4 (2H, s, H-5, H-6).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 240 (mie, int. rel.) : ~ (M+ +18 ;
100) ; 241 (M+ + 1 ; 3,2).
(- )-(1 R,2S,3R,4S)-3-acétoxyméthyl-2-hydroxyméthyl-7 -oxabicyclo-[2.2.1]
hept-
S-ène 28*
7
0
CH
3
20H
CH 2OCOCH3
6
28*
Dans un erlenmeyer, on place 480 mg (2 mmoles) de diacétate 28 en suspension dans 20
ml d'une solution aqueuse lM de phosphate de sodium monobasique, on ajuste le pH à 7,2 avec
une solution de soude lM puis on ajoute 50 mg de lipase (Candidea Cylindracea) à 20°C. Au bout
de 7 heures, on ajoute 70 mg de lipase, puis après 20 heures, à nouveau, 80 mg de lipase afin
d'accélérer la réaction. Après 48 heures la réaction n'évolue plus. On filtre la solution sur célite,
lave la célite 3 fois avec 5 ml de chlorure de méthylène. On laisse décanter puis élimine les
émulsions en filtrant à nouveau sur célite et extrait par deux fois 15 ml de chlorure de méthylène en
filtrant à chaque fois sur célite. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium puis élimine le solvant
sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice (éther), on recueille 277,2 mg
(l,4 mmoles) de monoacétate 28* soit un rendement de 70%.
Liquide incolore.
IR (solution, CC!4) (cm-I) : 3450 (F); 2950 (F); 1740 (FF); 1030 (FF).
RMN 1H (CDCI3 ; 90 MHz) 8 (ppm) : 1,20 (lH, m, H-3) ; 1,95 (1H, m, H-2) ; 2,10 (3H, s,
CH3) ; 2,75 (1H, se, CH2-0H) ; 3,70 (2H, m, CH2-0H) ; 4,30
(2H, m, CH20CO) ; 4,8 (lH, s, H-4) ; 4,9 (1H, s, H-1) ; 6,4 (2H,
s, H-5, H-6).
(-) - (l R,2S ,68,78) -4, 1O-d ioxa tricyclo- [5.2.1. 0 2,6]
déc-S-ène-3-one 17b*
17b*
Dans un ballon bicol de 50 ml équipé d'une ampoule à brome, on place 206 mg (l,04
mmole) de :non,oacét~te 28 ~ans 10 ml d'acétone. On refroidi à O°C puis on ajoute le mélange
oxydant (prepare par dissolution de 2 g (20 mmoles) de Cr03 dans une solution d'eau (11,5 ml) et
d'acide sulfurique (3,5 ml)) goutte à goutte à l'aide de l'ampoule à brome jusqu'à avoir une

---

94
coloration rougeâtre. On laisse revenir à température ambiante, on agite 30 mn puis on ajoute de
l'isopropanol jusqu'à décoloration du mélange réactionnel. On évapore l'acétone sous pression
réduite, reprend le mélange par 10 ml d'eau et 10 ml de chlorure de méthylène. On extrait la phase
aqueuse 3 fois par 10 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques puis évapore
le solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors agité pendant 2 heures dans une
solution de méthanoate de sodium (5 ml méthanol/100 mg de sodium). On acidifie ensuite jusqu'à
pH =2 avec une solution d'acide chlorhydrique 20%. On élimine ensuite le solvant sous pression
réduite puis reprend avec 5 ml d'eau et extrait 3 fois avec 10 ml de chlorure de méthylène. On
sèche sur sulfate de sodium puis évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie
sur colonne de silice, nous recueillons 63,2 mg (0,42 mmole) de lactone 17b*soit un rendement
de 40%.
Les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de la lactone racémique 17
décrite dans le premier chapître. Le pouvoir rotatoire mesuré = -40 0 indique un excès
énantiomérique de 25%.
4,10· di oxa tri cycl 0 [5.2.1. 0 2,6] déc-S-ène-ô-ol 18a *
o
18a*
La réduction par le DIBAL-H de la lactone 17a*, selon le mode opératoire utilisé pour
la lactone 17 conduit à un mélange de 88% de lacto! (l S,2R,3S,6R,7R) et de 12% de lactol
(lS,2R,3R,6R,7R) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles du lactol
racémique.
(1 R,2S,3 R,6S, 7S) ·3· mé th oxycarbonyl méth y 1·4,10- dioxa tri cycl 0 [5.2.1.0 2,6]
déc-S-ène 21a*
o
21b*
[a 20 = _6° (CHCl3, c = 1 .

---

95
(1 R,2S,3 R,6 S, 7S )-3-cy a n ométh y 1-4,10- d ioxa tricycl 0 [5.2.1.0 2, 6 ]
déc-S-ène
2lc*
2lc*
Solide blanc. Pf = 69°C.
(1 R,2S,3 R,6S, 7S )-3-(2' -oxo-l'- pro pyl)-4, 1O-dioxa tricyclo [5.2.1.0 2,6] déc-S-
ène 2ld*
o
2ld*
[aHO = +2° (MeOH, c = 1).
Les caractéristiques spectrales des composés 2lb*, 2lc* et 2ld* sont identiques à
celles des produits racémiques 2Ib, 2lc et 2ld respectivement.
MODE OPERATOIRE GENERAL POUR LES THERMOLYSES
Les composés à thennolyser sont vaporisés sous un vide de 10-2 - 10-3 torr dans un
four préalablement chauffé à 450 - 50ü°C. Le furanne et le produit insaturé formés sont piégés dès
la sortie du four dans un Dewar refroidi à la température de l'azote liquide. Les produits sont
ensuite récupérés en lavant les parois du Dewar avec de l'éther. L'éther et le furanne sont évaporés
sous pression réduite et le produit est purifié par chromatographie sur silice.
(R)-2- méthoxyca rbonylméthyl-2,5-dihydrofura n ne 32 *
o

---

96
1 g (4,76 rnmoles) de l'adduit tricyclique 21b* est thennolysé à 500°e. On obtient
après chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 50/50), 631 mg (4,4
mmoles) du dihydrofuranne 32 soit un rendement de 93%.
Liquide incolore.
[0.1$0 = -76,4° (CHCl3, c = 1).
IR (film) (cm-I) : 2930 (F) ; 2860 (F) ; 1750 (FF).
RMN IH (CDC13 ; 250 MHz) 0 (ppm) : 2,51 (2H, m, H-l'a, H-1'b) ; 3,63 (3H, s, C02CH3) ;
4,58 (2H, m, H-5a, H-5b) ; 5,14 (1H, m, H-2) ; 5,78 (lH, m, H-4)
; 5,88 (1H, m, H-3).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 142 (mie, int. rel.) : 142 (M+, 13) ; 110 (10) ; 81
(l0); 74 (13); 69 (100); 59 (17).
(R).2.Cyanométhyl.2,5.dihydrofuranne 33*
CN
2'
Thennolysés à 500°C, 170 mg (0,96 mmole) de l'adduit tricyclique 21c* donnent
après chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 80/20), 83,7 mg (0,77
mmoles) du dihydrofuranne 33 soit un rendement de 80%.
Liquide incolore.
[a15° = -164° (CHC13, c = 1).
IR (film) (cm-I) : 2870 (F) ; 2260 (m) ; 1080 (FF).
RMN IH (CDC13; 250 MHz) 0 (ppm) : 2,57 (lH, dd, H-l'a) ; 2,69 (lH, dd, H-1'b); 4,74 (2H,
m, H-5a, H-5b) ; 5,07 (1H, m, H-2) ; 5,84 (1H, m, H-4) ; 6,14
(lH, m, H-3).
Des expériences d'irradiations sélectives nous ont permis de mesurer les constantes de
couplage suivantes:
JHl'aHI'b = 16,6 Hz ; JHI'aH2 =5,1 Hz ; JHI'bH2 =4,3 Hz ; JH2H3 =
2 Hz ; JH2H5a = 3,6 Hz ; JH2H5b = 5,7 Hz ; JH3H4 = 6,2 Hz ;
JH3H5a = JH3H5b = 1,2 Hz ; JH4H5a = JH4H5b = 2,1 Hz ; JH5aH5b =
13,2 Hz.
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 109 (mie, int. rel.) : 69 (100) ; 52 (15); 41 (40).
IMicroanalyse calculée pour C~70N : C,
66,04; H,
6,47; N,
12,84
trouvée
66,07
6,58
12 73

---

97
(R)·2·(2'·oxo·l'. propyl).2,5.dihydrofuranne
34*
Chauffés à 600°C, 660 mg (3,4 mmoles) de la cétone 21d* donnent après
chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 80/20),381 mg (3,03 mmoles) de
dihydrofuranne 34, soit un rendement de 89%.
Liquide incolore.
[a15° = _640 (CH30H, c = 0,4).
IR (film) (cm-I ) : 2850 (F) ; 1715 (FF); 1075 (FF).
RMN IH CCDCl3 ; 250 MHz) (5 (ppm) : 2,19 (3H, s, COCH3); 2,60 (lH, dd, JHl'aHlb = 16 Hz,
JHl'aH2 = 5,3 Hz, H-l'a) ; 2,74 OH, dd, JHl'aHl'b = 16 Hz,
JHl'bH2 = 7,1 Hz, H-l'b) ; 4,65 (2H, m, H-5) ; 5,20 (lH, m, H-2)
; 5,83 (lH, m, H-4) ; 5,92 (lH, m, H-3).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 126 (mie, int. rel.) : 126 (5); 98 (13); 69 (51); 68
(25) ; 12. Cl 00).
2-éthoxycarbonyJméthyl.2,5·dihydrofuranne 35
/C!%
o
CH 3
Dans les conditions de thermolyse éclair 1 g (4,5 mmoles) de l'adduit tricyclique 21a
conduit à 679 mg (4,32 mmoles) de dihydrofuranne 35, soit un rendement de 96% après
chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 80/20).
Liquide incolore.
IR (film) (cm-I) : 2980 (F); 2860 (F); 1740 (FF); 1150 (FF).
RMN IH (CDC13 ; 90 MHz) (5 (ppm) : 1,25 (3H, t, J = 6,5 Hz, CH3CH2) ; 2,53 (2H, m, H-1');
4,13 (2H, q, J = 6,5 Hz, CH3-CH2) ; 4,62 (2H, m, H-5) ; 5,15
(lH, m, H-2) ; 5,89 (2H, m, H-3, H-4).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 156 (mie, int. rel.) : 174 (M+ +18)
; 157 (M+ +1,100).

---

98
(R)-2-méthoxycarbonylméthyl-2,5-dihydrofuran-2-one
36*
Dans un ballon bicol de 50 ml équipé d'un thermomètre basse température et d'une
ampoule à brome terminée par un bouchon à jupe rabattable, on place 1 g (10 mmoles)
d'anhydride chromique dans 20 ml de dichlorométhane anhydre et on ajoute 1,56 mg (1,6 ml ; 20
mmoles) de pyridine. On laisse sous agitation à température ambiante durant 20 minutes, puis on
refroidit à O°C et ajoute en une seule fois 142 mg (1 mmole) de l'ester 32* dissout dans 2 ml de
chlorure de méthylène anhydre. Après 30 minutes à O°C, on laisse remonter à température
ambiante et maintient l'agitation pendant 3 heures. La solution est ensuite filtrée sur colonne de
florisil ; la colonne est ensuite lavée deux fois par 10 ml de chlorure de méthylène. Les phases
organiques sont ensuite regroupées puis lavées avec 20 ml d'une solution de HCl 10% puis avec
20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium puis
évapore le solvant sous pression réduite. On recueille après une chromatographie flash sur
colonne de silice (éluant : éther/hexane : 70/30) 78mg de 36* (rendement de 50%).
[a15° =-790 (CHCI3, c = 1).
IR (film) (crrr l) : 2960 (F) ; 1750 (FF) ; 1160 (FF).
RMN IH (CDCI3 ; 250 MHz) 8 (ppm) : 2,58 (1H, dd, JHl'aHl'b = 16,4 Hz, JHlaH5 = 7 Hz, H-
l'a) ; 2,80 (1H, dd, JHl'aHl 'b = 16,4 Hz ; JHl'bH5 = 7 Hz, H-I 'b) ;
3,68 (3H, s, C02CH3) ; 5,32 (1H, tt, JHl'aH5 = JHl'bH5 = 7 Hz,
JH3H5 = JH4H5 = 1,7 Hz, H-5) ; 6,10 OH, dd, JH3H4 = 5,7 Hz,
JH4H5 = 1,9 Hz, H-4) ; 7,54 (1H, dd, JH3H4 = 5,7 Hz, JH3H5 = 1,4
Hz, H-3).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 156 (mie, int. rel.) : 156 (0,4 ); 123 (100) ; 122 (46)
; 95 (33) ; 94 (12) ; 83 (10) ; 69 (65) ; 68 (29) ; 54 (23) ; 53 (11) ; 41
(12) ; 39 (25).
(S)-5-méthoxycarbonylméthyltétrahydrofuran-2-one 39*
. Dans un ballon bicol contenant 5 mg de palladium sur charbon 10% en suspension
dans 5 ml d'éthanol sous atmosphère d'hydrogène, on additionne 20 mg (0,13 mmol) de
but~nolide 36* d~ssout dans 1 ml d'éthanol. Au bout de cinq minutes, la réaction est stoppée
~~re~ une absorption de 2,,9 :nI (0,13 mmole) d'hydrogène. On filtre le mélange réactionnel pour
éliminer le c~t~lyse,ur, pUIS :vapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur
colonne de silice (éluant : éther/hexane : 70/30), on recueille 16 mg (80%) de butanolide 39*.
Liquide incolore.

---

99
[a15° =+39° (EtOH, c = 1).
IR (solution CDC13) (crn-I) : 1770 (FF); 1740 (FF); 1160 (F); 1050 (FF).
RMN IH (CDC13 ; 250 MHz) 0 (ppm) : 1,79 (1H, m, H-4a) ; 2,00 1H, m, H-4b) ; 2,4 - 2,8 (4H,
m, H-3, H-1 ') ; 3,70 (3H, s, C02CH3) ; 4,85 (lH, m, H-5).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 158 (mie, int. rel.) : 158 (15) ; 127 (20) ; 98 (l6) ;
as (100).
(1 R,2S,3 R,6S, 7S)-3- (2' -hyd roxyéthy 1)-4,10- d ioxa tricyclo
[5.2.1. 0 2, 6 ] déc-S-
ène 45*
10
9
Dans un ballon monocol de 50 ml contenant 110 mg (2,4 mmoles) d'hydrure de lithium
aluminium en suspension dans 15 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte, à -15°C, 420 mg (2
mmoles) de l'ester tricyclique 21b* dans 5 ml d'éther. On laisse remonter à température ambiante
et on suit la réaction par chromatographie sur couche mince. Au bout de 2 heures, la réaction est
terminée, on hydrolyse en ajoutant des morceaux de glace jusqu'à obtenir un précipité blanc. On
filtre ensuite sur verre fritté, lave le précipité 2 fois avec 10 ml d'éther. Les phases organiques sont
séchées sur sulfate de magnésium puis le solvant évaporé sous pression réduite. Après
chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther), on obtient 327 mg (91 %) d'a1coo145* pur.
Huile incolore.
[a15° = +27.5° (CHC13, c = 1).
IR (film) (cm-l) : 3440 (F) ; 2950 (m) ; 2860 (m) ; 1050 (F).
RMN IH (CDCb ; 250 MHz) 0 (ppm) : 1,82 (2H, m, H-1') ; 2,13 (1H, dd, JH2H3 = 7 Hz, JH2H6
= 8 Hz, H-2) ; 2,54 (1H, ddd, JH2H6 = 8 Hz ; JH5bH6 = 8,5 Hz,
JH6H5a = 7 Hz, H-6) ; 2,71 (lH, se, QHl ; 3,45 (1H, dd, JH5aH6 =
7 Hz, JH5aH5b = 9 Hz, H-5a) ; 3,7 - 3,8 (3H, m, H-2', H-3) ; 4,15
(1H, dd, JH5aH5b = 9 Hz, JH5bH6 = 8,5 Hz, H-5b) ; 4,67 (1H, s,
H-7) ; 4,72 (lH, s, H-1) ; 6,35 (2H, se. H-8, H-9).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3): M+ 182 (mie, int. rel.) : 200 (M+ +18;
100); 183 (M+ +1 ; 65).

---

100
(1 R,2S,3R,6S, 7S)-3- formylméthyl-4,1 Q-dioxa tricyclo
[5.2.1.0 2,6 ]
déc-8-ène
46*
10
o
9
Dans un ballon bicol de 25 ml muni d'un thermomètre basse température et sous
atmosphère d'argon, on place 0,2 ml (2,2 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 2 ml de chlorure de
méthylène puis on refroidit le ballon à l'aide d'un bain carboglace acétone et on maintient la
température entre -50°C et -60°C. On ajoute 0,34 ml (4,4 mmoles) de diméthylsulfoxide dans 0,5
ml de dichlorométhane. Après 10 mn de réaction on ajoute 364 mg (2 mmoles) d'alcool 45* dans
1 ml de dichlorométhane et on laisse agir 30 mn puis on ajoute, à -70°C, 1,4 ml (10 mmoles) de
oiéthylamine. Après 5 mn à -70°C, on laisse remonter à température ambiante puis on ajoute 10 ml
d'eau et extrait la
phase aqueuse 3 fois avec 10 ml de chlorure de méthylène. Les phases
organiques sont regroupées et lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées
sur sulfate de magnésium. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite, on recueille après
une flash chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane = 80/20) 302 mg (l,68
mmoles) d'aldéhyde tricyclique 46* pur (Rdt : 84%).
Huile jaunâtre.
[a15° =-3.2° (CHC13, c = 1).
IR (film) (cm-l) : 2970 (F); 2960 (F); 2740 (f); 1730 (FF); 1050 (FF).
RMN IH (CDC13 ; 250 MHz) 8 (ppm) : 2,14 (lH, dd, JH2H3 = 6 Hz, JH2H6 = 8 Hz, H-2) ; 2,60
(lH, dt, JH2H6 = 8 Hz ; JH5aH6 = JH5bH6 = 7,5 Hz, H-6) ; 2,58
(lH, ddd, JHl'aH2' = 1,6 Hz, JHl'aHl'b = 17 Hz, JHl'aH3 = 6,6 Hz,
H-l'a) ; 2,68 (lH, ddd, JHl'aHl'b = 17 Hz, JHl'bH2' = 1,6 Hz,
JHl'bH3 =6,3 Hz, H-l'b) ; 3,46 (lH, dd, JH5aH5b =9 Hz, JH5aH6 =
7,5 Hz, H-5a) ; 4,00 - 4,10 (2H, m, H-3, H-5b) ; 4,60 (1H, s, H-
7) ; 4,75 (1H, s, H-l) ; 6,35 (2H, se, H-8, H-9) ; 9,68 (1H, t,
JHl'H2' = 1,6 Hz, H-2') ..
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 180 (mie, int. rel.) : 198 (M+ + 18 ;
100); 181 (M+ +1 ; 3).
Microanalyse calculée pour ClOH1203 : C, 66,63 ; H, 6,72
trouvée
66,03
6,60

---

101
(1 R ,28,3 R ,68,78 )-3- (3' -méth yl-2 1 -b u tény 1)-4, 10- di oxa tricyclo
(5.2.1. 0 2,6]
déc-S-ène 47*
10
o
9
Préparation du bromure d'isopropyltriphénylphosphonium
Une ampoule scellée contenant 3,1 g (25,2 mmoles) de 2-bromopropane et 6,6 g (25,2
mmoles) de triphénylphosphine est placée dans une bombe et chauffée à 200°C pendant 24 heures.
Le produit obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 7,6 g de sel de phosphonium (84%
de rendement).
Solide blanc.
Pf: 240,1°C.
Préparation de 47*
Dans un ballon bieol, sous atmosphère d'argon, contenant 770 mg (2 mmoles) de
bromure d'isopropyltriphénylphosphonium en suspension dans 8 ml de tétrahydrofuranne, on
ajoute 1,2 ml (1,9 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane. La solution
rouge est maintenue sous agitation à température ambiante pendant 3 heures avant d'être refroidie à
-15°C par un bain glace-sel. On ajoute alors, à -15°C, 180 mg (l mmole) d'aldéhyde 46* dissout
dans 2 ml de tétrahydrofuranne, la solution devient beige, avee des particules en suspension. On
laisse alors remonter à température ambiante et maintient sous agitation pendant 3 heures. On
ajoute 10 ml d'éther puis filtre sur verre fritté et lave le précipité avee 3 fois 5 ml d'éther. Les
phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium puis les solvants éliminés sous
vide de la trompe à eau. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : éther/hexane :
80/20) pour donner 173 mg (84%) de l'oléfine tricyclique 47*.
Huile incolore.
[a15° = -3.3° (CHCI3, c = 1).
IR (film) (cm-J) : 2990 (FF); 2870 (FF); 1450 (F); 1380 (F); 1100 (FF) ; 1050 (FF).
RMN IR (CDCI3 ; 250 MHz) 0 (ppm) : 1,63 (3H, s, CH3) ; 1,72 (3H, s, CH3) ; 2,09 (lH, dd,
J H2H3 = 7 Hz, JH2H6 = 8 Hz, H-2) ; 2,32 (2H, m, H-1') ; 2,53
(lH, dt, JH2H6 = 8 Hz ; JH5aH6 = JH5bH6 = 8 Hz, H-6) ; 3,46 (lH,
dd, JHl5bH6 = 8 Hz, JH5aH5b = 8,5 Hz, H-5b) ; 3,58 (lH, dt,
JH3Hl'a = JH3HI'b =6,5 Hz, JH2H3 = 7 Hz,H-3) ; 4,06 (lH, dd,
JH5aH5b = 8,5 Hz, JH5aH6 = 8 Hz, H-5a) ; 4,65 (2H, s, H-l, H-7) ;
5,20 (lH, m, H-2') ; 6,35 (2H, se, H-8, H-9).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 206 (rn/e, int. rel.) : 224 (M+ +18 ;
100) ; 207 (M+ + 1 ; 76).
Microanalyse calculée pour C13H1802 : C, 75,68 ; H, 8,80
trouvée
75,81
8,66

---

102
(R).Z-(3'méthyl.Z'·butényl )-Z,5-dihydrofuranne
48*
48*
150 mg (0,73 mmole) de l'adduit tricyclique 47* sont thermolysés à 500°C. On
obtient après chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 50/50) 88,4 mg (88%)
de dihydrofuranne 48*.
[a15° =-145° (CHCI3, c = 1).
IR (film) (cm-l) : 2930 (m) ; 1080 (F).
RMN IH (CDCI3 ; 250 MHz) 8 (ppm) : 1,64 (3H, s, CH3) ; 1,75 (3H, s, CH3) ; 2,25 (2H, m,
H-1') ; 4,65 (2H, m, H-S) ; 4,84 (lH, m, H-2) ; 5,20 (lH, m, H-
2') ; 5,80 (l H, m, H-4) ; 5,90 (lH, rn, H-3).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 138 (m/e, int. rel.) : 138 (M+, 0,5) ; 70 (34) ; 69
(l00) ; 41 (38) ; 39 (15).
(R) ·5-{3' -méthyl-2' -butény 1)-2(5H)- furanone
49*
49*
Le mode opératoire est le même que celui utilisé pour l'obtention de 3Z*. A partir de
52 mg (0,38 mmole) de dihydrofuranne 48*, on obtient après chromatographie sur colonne de
silice (éluant : éther/hexane : 70/30) 24 mg (0,16 mmole) de lactone 49* soit un rendement de
41%.
Liquide incolore.
[a150 =-135° (MeOH, c = 0,5).
IR (film) (cm-I) : 2980 (m) ; 2930 (m) ; 1790 (FF) ; 1770 (FF) ; 1150 (FF).
RMN IH (CDCI3 ; 250 MHz) 8 (ppm) : 1,63 (3H, s, CH3) ; 1,73 (3H, s, CH3) ; 2,49 (2H, m,
H-1') ; 5,03 (2H, m, H-2', H-5) ; 6,15 (lH, dd, JH3H4= 6,1 Hz,
JH4H5 = 2,2 Hz, H-4); 7,45 (lH, dd, JH3H4 = 6,1 Hz, JH3H5 =
1,3 Hz, H-3).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 152 (m/e, int. rel.) : 170 (M+ +18 ;
81) ; 153 (M+ +1 ; 100).

---

PARTIE EXPERIMENTALE DU CHAPITRE 1
DE LA 2ème PARTIE

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lU')
MODE OPERATOIRE GENERAL D'OUVERTURE DE DIHYDROFURANNES
OU TETRAHYDROFURANNES PAR LE DIMETHYLBROMOBORANE
Dans un ballon bicol de 25 ml, sous atmosphère d'agon équipé d'un thermomètre basse
température, on place 1 mmole de dihydrofuranne ou de tétrahydrofuranne dans 10 ml de chlorure
de méthylène et on ajoute 20 III de triéthylamine. On refroidit à O°C grâce à un bain glace-eau puis
on ajoute goutte à goutte 1,28 ml (2 mmol) d'une solution de diméthylbromoborane 1,56M dans
du dichlorométhane, On laisse sous agitation pendant 2 heures à O°c. Le mélange réactionnel est
ensuite versé dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (5 ml) refroidie à O°c.
On laisse ensuite remonter à température ambiante puis on extrait 3 fois avec 10 ml d'éther et 1 fois
avec 10 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont regroupées, lavées 2 fois avec
10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Puis on sèche sur sulfate de magnésium. Le
solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de
silice.
6-Bromo-3-hydroxyhex-4Z-ènoate de méthyle 59
6-Bromohexadien-2E,4E-oate de méthyle 60
o
/.
Br
/ / 5
Br
4
6
S9
60
Selon le mode opératoire général, à partir de 40 mg (0,28 mmole) de dihydrofuranne 32,
on isole après chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 80/20) 23,4 mg (0, Il
mmole) de 59 et 7,2 mg (0,04 mmole) de 60 soit un rendement global de 53%.
Ester ~
Liquide incolore
IR (film) (cm-I) : 3460 (F) ; 2960 (F) ; 1730 (FF).
RMN IH (CDCI3 ; 200 MHz) 8 (ppm) : 2,6 (2H, m, H-2) ; 2,7 - 3,2 (lH, se, OH) ; 3,72 (3H, s,
0-CH3) ; 4,05 (2H, d, JH6H5 = 8,6 Hz, H-6) ; 4,94 (lH, dt, JH4H3
= 8,6 Hz, JH3H2 = 6,4 Hz,H-3) ; 5,58 (lH, dd, JH4H5 = Il Hz,
JH4H3 = 8,6 Hz, H-4) ; 5,83 (lH, dd, JH4H5 = Il Hz, JH5H6 = 8,6
Hz, H-5).
Liquide incolore
IR (film) (cm-I) : 1730 (FF) ; 1640 (FF).
RMN 1H (CDCI3 ; 200 MHz) 8 (ppm) : 3,74 (3H, s, 0-CH3) ; 4,3 (2H, d, JH6H5 = 4,5 Hz, H-6)
; 5,90 (lH, d, JH2H3 = 15 Hz, H-2) ; 6,24 (lH, dt, JH5H6 = 4,5
Hz, JH4H5 = 15 Hz, H-5) ; 6,43 (lH, dd, JH4H5 = 15 Hz, JH3H4 =
10,7 Hz, H-4) ; 7,32 (lH, dd, JH3H4 = 10,7 Hz, JH2H3 = 15 Hz,
H-3).

---

lV"'t
7-Bromohept-5-ène-2,4-diol
62
HO
3
5
6
Br
62
Selon le mode opératoire général, à partir de 60,5 mg (0,47mmle) de dihydrofuranne 61,
on isole après chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane :80/20) 72mg (87%) de
produit 62
RMN IH (C6D6 ; 200 MHz).o (ppm) : 0,97 (3H, .d, J =6,3 Hz, C~i) ; ~,8~ - 1,30 (2H, m, H-3~
, 2,33 (2H, se, OH) , 3,83 (3H, m, H
, H 7) , 4,32 (1H, m, H-4) ,
5,20 (1H, dd, JH5H6 = 9,3 Hz, JH5H4 = 7,8 Hz, H-5) ; 5,42 (1H,
dt, JH5H6 =9,3 Hz, JH5H7a =JH5H7b = 7,8 Hz, H-6).
Des expériences d'irradiation sélective nous on permis de mesurer la constante de couplage
JH5H6=9,3Hz
2-Méthoxycarbonylméthyltétrahydrofuranne 63
63
Dans un ballon bicol de 10 ml contenant 20 mg de Nickel de Raney en suspension
dans 5ml d'éthanol sous atmosphère d'hydrogène on additionne 300 mg (2, Il mmoles) de
dihydrofuranne 32 dissout dans 2 ml d'éthanol. Au bout de 30 minutes, la réaction est stoppée
après absorption de 47,3 ml (2,1 mmoles) d'hydrogène. On filtre le mélange réactionnel pour
éliminer le catalyseur, puis évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur
colonne de silice (éluant : éther/hexane : 80/20), on recueille 253 mg (83%) de tétrahydrofuranne
63.
Liquide incolore
IR (solution, CC!4) (cm-I) : 2990 (FF) ; 1750 (FF) ; 1440 (FF) ; 1050 (FF).
RMN IH (CDC13, 200 MHz) 8 (ppm) : 1,50 (1H, m, H-3a) ; 1,85 (2H, m, H-4) ; 2,05 (1H, m,
H-3b) ; 2,43 (1H, dd, JHI'aHI'b = 15,2 Hz, JHl'aH2 = 5,9 Hz,H-
l'a); 2,54 (1H, dd, JHI'aHI'b = 15,2 Hz, JHl'bH2 = 7,3 Hz, H-l'b)
; 3,64 (3H, s, CO?CH3) ; 3,63 - 3,88 (2H, m, H-5) ; 4,19 (1H, m,
H-2).
RMN l3C (CDC13 ; 50,29 MHz) 8 (ppm) : 24,84 (t, C-4); 30,51 (t, C-3) ; 39,61 (t, C-1') ; 50,60
(q, C02CH3) ; 67,06 (t, C-5) ; 74,50 (d, C-2) ; 170,70 (s,
ill2CH3).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 144 (rn/e, int. rel.) : 144 (0,2) ; 116 (26) ; 101 (11) ;
84 (17); 74 (13); 11 (l00); 59 (18).
Microanalyse calculée pour C7H1203 : C : 58,33 ; H : 8,33
trouvée
58,92
8,38

---

105
6-Bromo-3-hydroxyhexanoate de méthyle 64
o
OH
Br
2
4
6
64
Préparé selon le mode opératoire général, à partir de 202 mg (1,4 mmoles) du
tétrahydrofuranne 63. On recueille 273 mg (1,2 mmoles) de 64 soit un rendement de 87% en
produit pur isolé par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 80/20).
Liquide incolore
IR (film) (crrr l) : 3650 (F) ; 2960 (F) ; 1740 (FF) ; 1440 (FF).
RMN lH (CDC13; 200 MHz) (5 (ppm): 1,64 (2H, m, H-4); 1,87 - 2,18 (2H, m, H-5); 2,42
(lH, dd, JH2aH3 = 8,3 Hz, JH2aH2b = 16,1 Hz, H-2a) ; 2,54 (lH,
dd, JH2bH3 = 2,3 Hz, JH2aH2b = 16,1 Hz,H-2b) ; 2,84 (1H, se,
OH) ; 3,46 (2H, m, H-6) ; 3,72 (3H, se, C02-CH3) ; 4,04 (1H, m,
CH-OH).
Des expériences d'irradiation sélective nous ont permis de mesurer les constantes de
couplage suivantes:
JH4H5 = 7,4 Hz
JH3H4 = 4,3 Hz
RMN l3C (CDCI3 ; 50,29 MHz) (5 (ppm) : 28,57 (t, C-5) ; 33,53 (t, C-6) ; 34,62 (r, C-4) ; 41,08
(t, C-2) ; 51,61 (q, O-CHJ.) ; 66,99 (d, C-3) ; 172,86 (s, C-1).
Z.(Z'·oxopropyl)tétrahydrofuranne 65
5
65
L'hydrogénation du dihydrofuranne 34 a été effectuée selon le mode opératoire décrit
pour l'obention de 63. 300 mg (2,38 mmoles) de 34 donnent 253 mg (83%) de produit 65 pur
(purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 70/30).
Liquide incolore.
IR (film) (cm-Ir 2·900 (F); 1715 (FF); 1070 (F).
RMN IH (CDC13 ; 250 MHz) (5 (ppm) : 1,47 (lH, m, H-3a) ; 1,89 (2H, m, H-4) ; 2,08 (lH, m,
H-3b) ; 2,19 (3H, s, CHJ.-CO) ; 2,55 (lH, dd, JHl'aHI'b = 16 Hz,
JHl'aH2 = 5,6 Hz, H-l'a); 2,75 (lH, dd, JHI'aHI'b = 16 Hz, JH1'aH2
= 7,3 Hz, H-1'b) ; 3,73 (lH, td, JH5aH5b = 8,1 Hz, JH5aH4 = 6,9
Hz, H-5a) ; 3,85 (lH, td, JH5aH5b = 8,1 Hz, JH5bH4 = 6,9 Hz, H-
5b) ; 4,22 (lH, m, H-2).

---

106
Des expériences d'irradiation sélective nous ont permis de déterminer les constantes
de couplage suivantes:
JH5aH5b = 8 Hz; JH3bH2 = 5,7 Hz; JH3aH3b = 10,3 Hz; JH3aH2 = 7,2 Hz.
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 128 (rn/e, int. rel.) : 128 (1) ; 113 (21) ; 100 (10) 85
(12) ; 71 (73) ; 70 (11) ; 67 (14) ; 43 (100) ; 42 (25) ; 41 (l8).
7-Bromo-4-hydroxyheptan-Z-one 66
7-Bromohept-3-ène-Z-one 67
o
Br
Br
3
7
3
5
7
67
66
Préparés selon le mode opératoire général, à partir de 90 mg (0,7 mmole) de
tétrahydrofuranne 65. On recueille 123 mg (84%) de produit brut sous forme d'un mélange de 66
et 67 dans les proportions 6:1. La purification sur colonne de silice (éluant : éther) permet, malgré
la dégradation du produit, d'obtenir une quantité suffisante de 66 et 67 pour effectuer l'analyse
par RMN du proton.
Produit 2.2
IR (film) (cm-I) : 3640 (F) ; 3500 (F) ; 2940 (F) ; 1725 (FF).
RMN IH (C6D6; 200 MHz) (5 (ppm) : 1,2 - 2 OH, m, H-l, H-5, H-6) ; 2,1 - 2,67 (2H, m, H-3)
; 3,2 (lH, massif, OH) ; 3,67 (2H, t, JH7H6 = 6,2 Hz, H-7) ; 4,31
(lH, m, H-4).
Produit !il.
RMN IH (C6D6 ; 200 MHz) (5 (ppm) : l,58 (3H, s, CH3 ) ; 2,00 (2H, m, H-6) ; 2,54 (2H, d,
JH3H4 = JH3H4 =6,3 Hz, H-3) ; 3,31 (2H, t, JH6H7 = 6,3 Hz, H-7) ;
5,23 (1H, td, JH4H5 = 15,8 Hz, JH5H6 = 6,3 Hz, H-5) ; 5,48 (1H,
td, JH4H5 = 15,8 Hz, JH3aH4 = JH3bH4 = 6,3 Hz, H-4) .
4- (3' -Iodoprop yl)-2,2,6- triméthyl-1 ,3·dioxa ne
69
7·Iodoheptane-2,4-diol 91
IOX0 3
, ,
l
l
1"
5
1'
3'
3
5
7
69
91
Dans un ballon bicot de 10 ml, sous atmosphère d'argon, on place 413 mg (2,75
mmoles) d'iodure de sodium sec (séché à 110cC sous vide de la pompe à palettes) dans 5 ml
d'acétone anhydre. Après dissolution de l'iodure de sodium, on ajoute, à température ambiante
360 mg (2,8 mmoles) de tétrahydrofuranne 68, puis on ajoute goutte à goutte 363 ul (2,8
mmoles) de rriméthylchlorosilane fraichement distillé. Un précipité de NaCI se forme et le milieu
se colore en brun orangé. Après 4 heures de réaction, on filtre sur verre fritté, lave à l'acétone,
évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris par 5 ml d'éther puis on lave

---

107
successivement avec 5 ml d'une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à pH alcalin (2 lavages),
avec 1 ml d'une solution saturée de thiosulfate de sodium jusqu'à décoloration (2 lavages). Après
séchage sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on recueille, après chromatographie
sur colonne de silice 520 mg (1,74 mmoles) d'iodoacétonide 69 et 143 mg (0,55 mmole) de diol
non protégé soit un rendement global de 82%.
Produit n2
IR (film) (cm-l) : 2950 (F) ; 1380 (FF) ; 1260 (FF).
RMN IH (C6D6; 200 MHz) 0 (ppm): 1,06 (3H, d, J = 5,9 Hz, H_1 t1 ) ; 1,10 (2H, m, H-1');
1,22 (3H, s, H_1 t1 ' ) ; 1,22 - 1,45 (2H, m, H-2'); 1,47 (3H, s, H-
2'tI) ; l,50 - 1,88 (2H, m, H-5) ; 2,74 (2H, td, JH3'H2' = 6,9 Hz,
H-3') ; 3,35 (1H, m, H-4) ; 3,59 (1H, m, H-6).
Des expériences d'irradiation sélective nous ont permis de déterminer les constantes
de couplage suivantes:
JH6H5a = 9,2 Hz ; JH4H5a = 9,2 Hz ; JH6H5b = 2,9 Hz ; JH4H5b = 2,8 Hz.
RMN 13C (C6D6 ; 50,29 MHz) 0 (ppm) : 6,63 (t, C-3') ; 19,89 (q, C-1 '") ; 22,38 (q, C-2'") ;
29,66 (t, C-2'); 30,60 (q, C-1 t1
37,41
)
;
(t, C-1'); 38,99 (t, C-5);
65,06 (d, C-4) ; 68,06 (d, C-6) ; 98,39 (s, C-2).
7-Iodoheptane-2,4-diol
91
RMN IH (C6D6 ; 200 MHz) 0 (ppm) : 1,06 (3H, d, J = 4,5 Hz, H-1) ; 1,10 - 1,20 (2H, m, H-5)
; 1,2 - 1,45 (2H, m, H-6) ; 1,50 - 1,88 (2H, m, H-3) ; 2,85 (2H, t,
JH7H6 = 6,8 Hz, H-7) ; 3,60 (1H, m, H-4) ; 3,80 (1H, m, H-2).

---

PARTIE EXPERIMENTALE DU CHAPITRE II
DE LA 2ème PARTIE

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108
(+ )-(S)-2-Méthoxycarbonylméthyltétrahydrofuranne 63*
o
5
3
4
63*
[a15° = +6,74° (CHC13 ; c = 0,95).
(+ )-(3S)-6-Bromo-3·-hydroxyhexanoate de méthyle 64*
o
OH
Br
64*
(a15° = +10,34° (CHCI3 ; c = 1,19).
Les caractéristiques spectrales des composés 63* et 64* sont identiques à celles des
produits racémiques 63 et 64 respectivement.
(+ )-(3S).6-Bromohexane-l,3-diol
74*
Br
2
4
6
74*
Dans un ballon bicol de 25 ml équipé d'un thermomètre basse température, on place
497 mg (2,21 mmoles) de bromoester 64* dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le ballon,
sous atmosphère d'argon, est refroidi par un bain de glace à O°C, on ajoute alors 3,3 ml d'une
solution de borohydrure de lithium 2M (6,6 mmoles) dans le tétrahydrofuranne. Après 30 minutes
de réaction, on hydrolyse par 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on laisse
remonter à température ambiante. Après 30 minutes, on extrait 3 fois avec 15 ml d'éther. On sèche
sur sulfate de magnésium puis évapore le solvant sous pression réduite. On recueille après
chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther) 390 mg (90%) de bromodiol 74*.
Liquide incolore
(a15° = -4,8° (CH30H; c =0,63).
RMN IH (CDCI3 ; 200 MHz) 0 (ppm) : 1,65 (4H, rn, H-4, H-5) ; 1,97 (2H, m, H-2) ; 3,12 (2H,
se, QH) ; 3,44 (2H, t, ] H5H6 = 7,9 Hz, H-6) ; 3,88 (2H, m, H-l, H-
3 ).

---

109
6-Bromo-l,3-isopro pyl idènedioxyhexane 75
Br
2
4
6
75
Dans un ballon monocol de 25 ml, on place 246 mg (1,25 mmoles) de diol 74
dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 290 ul de diméthoxypropane et 10 mg de sel de
pyridinium de l'acide paratoluène sulfonique (PPTS). Après 4 heures de réaction, on évapore le
solvant et on recueille 276 mg (93%) de bromoacétonide 75 pur chrornatographié sur colonne de
silice (éluant : éther/hexane : 80/20).
Liquide incolore
RMN IH (C606; 250 MHz) 0 (ppm) : 1,37 (3H, s, CH3); 1,44 (3H, s, CH3); 1,5 - 1,7 (4H, m,
H-4, H-5) ; 1,8 - 2,1 (2H, m, H-2) ; 3,42 (2H, m, H-6) ; 3,84 (1 H.
m, H-3) ; 3,97 (2H, m, H-1).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 237 (mie int, rel.) : 223 (31) ; 221 (29) ; 163 (7) ;
161 (16) ; ~ (100) ; 69 (15) ; 59 (43) ; 58 (20).
Microanalyse calculée pour C9H17Br02 : C: 45,57 ; H : 7,17 ; Br: 33,76
trouvée
45,39
7,45
33,52
5,7-Isopropylidènedioxyheptane-l,1-dicarboxylate de diéthyle 76
76
a
Dans un ballon bicol de 25 ml, sous atmosphère d'argon, équipé d'un réfrigérant
ascendant terminé par un bouchon àjupe rab attable, on place 53 mg (2,3 mmoles) de sodium dans
10 ml d'éthanol. Après dissolution complète du sodium, on ajoute 390 ul (2,4 mmoles) de
malonate d'éthyle puis on porte à reflux pendant 1 heure. On ramène le milieu réactionnel à
température ambiante puis ajoute 118,5 mg (0,5 mmole) de bromoacétonide 75 dans 1 ml
d'éthanol et on porte à reflux pendant 22 heures. On laisse refroidir jusqu'à température ambiante
puis évapore le solvant, le résidu est repris avec 10 ml d'eau puis on extrait 3 fois avec 20 ml
d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore le solvant, on recueille après
chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 20/80) 125 mg (79%) de produit 76.
Huile incolore
IR (film) (cm-I) : 2960 (FF) ; 1740 (FF).

---

110
RMN tH (C~6 ; 200 MHz) Ô (ppm) : 1,20 (6H, t, J = 6,9 Hz, CH2-CH3) ; 1,29 (3H, s, CH3) ;
1,37 (3H, s, CH3) ; 1,2 - 1,6 (6H, m, H-3, H-4, H-6) ; 1,83 (2H,
m, H-2) ; 3,26 (lH, t, JHIHl' = 7,5 Hz, H-l) ; 3,7 - 4 (4H, m, H-5,
H-7) ; 4,13 (4H, q, J = 6,9 Hz, CH2-CH3).
RMN l3C (C6D6; 50,29Hz) ô (ppm) : 14,06 (q, CH2-Ç,!::!J) ; 19,31 (q, C-CH3) ; 23,12 (t, C-3) ;
29,02 (t, C-2) ; 30,23 (q, .c.H3) ; 31,67 (t, C-4) ; 36,33 (t, C-6) ;
52,26 (d, C-l) ; 59,81 (t, C-7) ; 60,99 (t, QU-CH3) ; 68,50 (d, C-
4') ; 98,15 (s, O-C-O) ; 169,24 (s, CQ2CH2CH3).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 316 (mie, int. rel.) : 301 (97) ; 271 (l0) ; 242 (12) ;
241 (57) ; 213 (31) ; 195 (61) ; 186 (l0) ; 173 (34) ; i l l (l00) ;
115 (31) ; 81 (53) ; 43 (86).
.
Microanalyse calculée pour Ct6I12806 : C : 60,76; H : 8,86
trouvée
60,09
8,27
Acide 2-éthoxycarbonyl-6,8-dIhydroxyoctanoïque 77
8
77
o
Dans un erlenmeyer de 10 ml, on place 250 mg (0,97 mmole) de diester malonique 76
dans 5 ml d'eau distillée. Le pH est ajusté à 7,2 par addition d'une solution de soude 2M, puis on
ajoute 20 III (50 unités) d'estérase de foie de porc (PLE). Le pH du mélange réactionnel est
maintenu à 7,2 par addition d'une solution de soude 2M, à l'aide d'un appareil pH-stat.
L'avancement de la réaction est suivi par la mesure de la quantité de soude additionnée. Au bout de
2 heures, le pH ne varie plus (396lJ,1 de soude ont été ajoutés), on arrête la réaction, extrait 3 fois
avec 10 ml d'acétate d'éthyle. La solution aqueuse est ensuite acidifiée jusqu'à pH = 2 par addition
d'une solution d'acide chlorhydrique 6N, on laisse agiter 30 minutes puis extrait 3 fois avec 10 ml
d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est
évaporé sous pression réduite. On recueille 180 mg (92%) de produit 77 après chromatographie
sur colonne de silice (éluant : éther/méthanol: 80/20).
Huile incolore
IR (film) (cm-I) : 3600 - 3000 (F) ; 2960 (F) ; 1740 (FF).
RMN IH (CDCi3 ; 200 MHz) 0 (ppm) : 1,28 (3H, t, J =7,2 Hz, CH2-Cfu) ; 1,50 (4H, m, H-4,
H-5) ; 1,70 (2H, m, H-7) ; 1,92 (2H, m, H-3) ; 3,37 (lH, t, JH2H3
= 7 Hz, H-2) ; 3,60 - 3,95 (3H, m, H-6, H-8) ; 4,22 (2H, q, J =
7,2 Hz, CH2-CH3) ; 5,36 (3H, massif, OH, C02H).
RMN l3C (CDC13 ; 50,29Hz) ô (ppm) : 14,04 (q, CH3) ; 23,08 (t, C-4) ; 28,69 (t, C-3) ; 36,89
(t, C-5); 38,24 (t, C-7); 51,50 (d, C-2); 61,29 (t, C-8); 61,70 (t,
CH2CH3) ; 71,2 (d, C-6) ; 169,93 (s, C-1) ; 172,20 (s, C02H).
Spectre de masse (Désorption Ionisation Chimique, NH3) : M+ 248 (mie, int. rel.) : 226 (M+ +18,
52) 249 (M+ + 1, 100).

---

111
6,8-Dihydroxyoctanoate d'éthyle 78
HO
OH
8
a
78
La distillation boule à boule de 150 mg (0,6 mmole) de 77, à 230°C sous 0,05 torr
donne 102 mg (83%) de produit pur 78.
Huile incolore
IR (film) (crn-I) : 3400 (F) ; 2940 (F) ; 1725 (F).
RMN IH (CDC13 ; 250 MHz) 0 (ppm) : 1,23 (3H, r, J = 7,2 Hz, CH2-CH3) ; 1,28 - 1,50 (4H,
m, H-4, H-5) ; 1,50 - 1,75 (4H, m, H-3, H-7) ; 2,29 (2H, r, JH2H3
= 7,3 Hz, H-2) ; 3,23 (2H, se, 00) ; 3,7 - 3,9 (4H, m, H-6, H-8) ;-
4, Il (2H, q, J = 7,2 Hz, CH2-CH3).
Des expériences d'irradiation sélective nous ont permis de déterminer les constantes
de couplage suivantes:
JH6H5a = JH6H5b =10,8 Hz
JH5aHb = 9 Hz
RMN l3C (CDC13 ; 50,29 MHz) 0 (ppm) : 14,14 (q, CH2-.c.I::l3) ; 24,75 (t, C-4) ; 24,98 (t, C-3) ;
34,18 (r, C-5) ; 37,21 (t, C-7) ; 38,41 (t, C-2) ; 60,22 (t, C-8) ;
61,30 (t, .cH2-CH3) ; 68,17 (d, C-6) ; 128,75 (s, C-1).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 204 (mie int. rel.) : 159 (17) ; 141 (16) ; 130 (21) ;
123 (14); 113 (69); 101 (100); 95 (20); 88 (14); 85 (19); 84 (17)
; 81 (21); 73 (52); 68 (14); 67 (53) ; 57 (37).
2-(2' -hydroxyéthyl)tétrahydrofuranne 79
5
OH
79
Dans un ballon monocol de 10 ml, sous atmosphère d'argon, contenant 28,5 mg (0,75
mmole) d'hydrure de lithium aluminium en suspension dans 5 ml d'éther, on ajoute goutte à
goutte, à O°C 144 mg (1 mmol) d'ester 63 dans 1 ml d'éther. On laisse remonter à température
ambiante, au bout de 3 heures, on hydrolyse avec quelques morceaux de glace, filtre sur verre
fritté, lave le filtrat par de l'éther puis on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant
sous pression réduite, après une chromatographie sur colonne de silice, on recueille 81 mg (70%)
de produit 79.
.
Liquide incolore.
IR (film) (cm-l) : 2900 (F) ; 1715 (FF) ; 1070 (F).
RMN lH (CDCl3 ; 250 MHz) 0 (ppm) : 1,5 (2H, m, H-1') ; 1,70 - 2,09 (4H, m, H-3, H-4) ;
2,89 (1H, massif, OH) ; 3,75 (3H, t, JH2'Hl' = 6,9 Hz, H-2') ; 3,63
- 4,07 (3H, m, H-2, H-5).

---

112
3·(2'·HydroxypropyI)4,lO·dioxatricyclo
[5.2.1.0 2,6] déc-S ène "syn" 8la
3.(2'.HydroxypropyI)4,lO.dioxotricyclo
[5.2.1.0 2,6 ] déc-S ène "anti" 81 b
o
0
Réduction de la cétone 21d par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH11
Dans un ballon bicol de 25 ml, équipé d'un thermomètre basse température, sous
atmosphère d'argon, contenant 57 mg (l,5 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium en
suspension dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, goutte à goutte, à -78°C, 97 mg (0,5
mmole) de cétone 2ld dans 3 ml de tétrahydrofuranne. Au bout de 1 heure à -78°C, on laisse
remonter à ooe puis hydrolyse avec 6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 10%. La phase
organique est récupérée et la phase aqueuse est extraite 3 fois par 10 ml de chlorure de méthylène.
Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé
sous vide. Le produit brut est analysé par RMN du proton 250 MHz dans le deutérobenzène avant
d'être purifié par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène/méthanol: 90/10). On
obtient 87,4 mg de 8la et 8,6 mg de 81b soit un rendement de 98%.
La cétone 21d est réduite de façon identique en solution dans l'éther et dans le chlorure
de méthylène. Dans l'éther pour un rendement de 98% la proportion 81a/8lb est de 83/17. Dans
le chlorure de méthylène la proportion 8Ia/81b est de 50/50 pour un rendement de 98%.
Réduction de la cétone 2ld par l'hvdrure de lithium aluminium CLiAIB4) en présence de chlorure
de lithium
Dans un ballon bicol de 25 ml, équipé d'un thermomètre basse température, sous
atmosphère d'argon, on place 63 mg (1,5 mmoles) de chlorure de lithium dans 10 ml d'éther
anhydre, puis on ajoute 97 mg (0,5 mmole) de cétone. Après 5 minutes à température ambiante,
on refroidit à -78°C et ajoute d'un seul coup 57 mg d'hydrure de lithium aluminium. Au bout de 1
heure, à -78°C, on laisse remonter à ooe puis hydrolyse avec 6 ml d'une solution d'acide
chlorhydrique 10%. La phase organique est récupérée et la phase aqueuse est extraite 3 fois par 10
ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de
magnésium et le solvant est évaporé sous vide. Le produit brut est analysé par RMN du proton
250 MHz dans le deutérobenzène avant d'être purifié par chromatographie sur silice (éluant :
chlorure de méthylène/méthanol: 90/10). On obtient 94 mg (96%) d'un mélange de 8la et 8lb
dans un rapport 81a/81b : 81/19.
Le même mode opératoire est adopté pour réduire 21d par LiAIH4 en présence d'iodure
de lithium, de bromure de zinc ou de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine. En présence
d'iodure de lithium, les phases organiques sont lavées par une solution de thiosulfate avant d'être
séchées sur sulfate de magnésium pour donner 88 mg (90%) d'un mélange 81a/8lb : 71/29.
En présence de bromure de zinc, on recueille 91 mg (93%) d'un mélange 8la/81b :
70/30.

---

113
En présence de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine, à partir de 50 mg de cétone
21d, on recueille 46 mg (91 %) d'un mélange de 81a et de 81b dans un rapport 89/11.
Réduction de la cétone 21d par le borohydrure de sodium
Dans un ballon bicol de 25 ml, équipé d'un thermomètre basse température, sous
atmosphère d'argon, contenant 97 mg (0,5 mmole) de cétone 21d en solution dans 8 ml de
méthanol, on ajoute, à -15°e, 38 mg Cl mmole) de borohydrure de sodium puis on laisse remonter
à température ambiante. Après 1 heure de réaction, on ajoute 0,5 ml d'une solution d'acide
chlorhydrique à 10%. On évapore le méthanol sous pression réduite puis reprend le résidu par 10
ml d"eau et enfin on extrait 3 fois par 10 ml de chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de
magnésium puis élimine le solvant sous pression réduite. On recueille 89 mg (89%) d'un mélange
70/30 de 81a/81 b.
Réduction de la cétone 21d par l'hydrure de diisobutylaluminium
Dans un ballon bicol, équipé d'un thermomètre basse température, sous atmosphère
d'argon, contenant 97 mg (0,5 mmole) de cétone 21d dans 8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute,
goutte à goutte à -78°e, 1 ml CI mmole) d'hydrure de diisobutylaluminium 1M dans le toluène.
Après 3 heures à -78°e, on laisse remonter à température ambiante puis hydrolyse, à oDe, par 8 ml
d'une solution d'acide chlorhydrique à 10%. On ajoute 10 ml d'éther, récupère la phase organique
puis extrait la phase aqueuse 3 fois par 10 ml de chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de
magnésium puis évapore le solvant sous pression réduite. Le produit brut est analysé par RMN du
proton dans le deutérobenzène avant sa purification. On obtient 95 mg d'un mélange 69/31 de 81a .
et 81 b.
Réduction de la cérone 21d par le rriCsec-butyl)borohydrure de lithium
Dans un ballon bicol de 10 ml, équipé d'un thermomètre basse température et contenant
97 mg (0,5 mmole) de cétone 21d dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoure, à -78°e en 5
minutes, 0,5 ml (0,5 mmole) de rri(sec-butyl) borohydrure de lithium (L-sélectride) lM dans le
tétrahydrofuranne. Après 1 heure de réaction à -78°e, on laisse remonter à ooe puis on ajoute 2 ml
d'une solution de soude à 10% et 1 ml d'une solution d'eau oxygénée à 30% et on laisse sous
°
agitation durant toute une nuit. On extrait 3 fois par 1
ml de chlorure de méthylène, lave les
phases organiques regroupées par 20 ml d'eau puis 20 ml de bicarbonate de sodium et enfin par
lOml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium puis
évapore le solvant sous pression réduire. Le produit brut est analysé par RMN du proton dans le
deutérobenzène avant d'être purifié. On obtient 93 mg (95%) d'un mélange 82/18 de 81a/81b.
Réduction de la cétone 21d par le borohvdrure de zinc
Dans un ballon bicol de 25 ml, équipé d'un thermomètre basse température et contenant
28 mg (0,14 mmole) de cétone 21d dans 5 ml d'éther anhydre sous atmosphère d'argon à -78°e,
on ajoute 3 ml (0,74 mmole) d'une solution de Zn(BH4h 0,246M dans l'éther. Après 1 heure de
réaction, on ajoute 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 5% et on laisse sous agitation
pendant 15 min utes puis on extrait 3 fois par 10 ml d'éther. On recueille 31 mg (90%) d'un
mélange 73/27 de 81a/81b.

---

114
Isomère 81a
Huile incolore
9
IR (film) (cm-I) : 3440 (F) ; 2960 CF) ; 1050 (F).
RMN IH (C6D6, 250 MHz) 8 (ppm) : 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH}) ; 1,40 (lH, dt, JHI'aHl'b =
14,1 Hz, JHI'aH3 = JHI'aH2' = 3 Hz, H-l'a) ; 1,50 - 1,75 (2H, m,
H-1'b, H-2) ; 1,98 (lH, dt, JH6H5a = JH6H5b = 7,6 Hz, JH2H6 =
8,1 Hz, H-6) ; 3,24 (lH, dd, JH5aH5b = 8,4 Hz, JH5bH6 = 7,6 Hz,
H-5b) ; 3,58 (lH, massif, QH) ; 3,68 (lH, m, H-3) ; 3,77 (lH, dd,
JH5aH5b = 8,4 Hz, JH5aH6 = 7,6 Hz, H-5a) ; 3,96 (lH, m, H-2') ;
4,18 (lH, d, JH7H8 = 1,4 Hz, H-7) ; 4,40 (lH, d, JHIH9 = 1,4 Hz,
H-1) ; 5,90 (lH, dd, JH8H9 = 5,8 Hz, JH7H8 = 1,4 Hz, H-8) ; 5,84
(lH, dd, JH8H9 = 5,8 Hz, JHIH9 = 1,4 Hz, H-9).
Des expériences d'irradiation sélective nous ont permis de déterminer les constantes
de couplage suivantes:
JH3HI'a = 3 Hz ; JH3HI'b =9 Hz; JH3H2 =6,8 Hz; JHl'bH2' =9 Hz
RMN l3C (C6D6 ; 50,29 MHz) 8 (ppm) : 22,90 (q, CH3) ; 42,71 (t, C-1') ; 47,56 (d, C-6) ;
53,86 (d, C-2) ; 66,73 (d, C-3) ; 69,92 (t, C-S) ; 79,90 (d, C-7) ;
80,30 (d, C-1) ; 81,42 (d, C-2') ; 135,93 (d, C-8) ; 136,09 (d, C-
9).
Spectre de masse (Désorption Ionisation chimique, NH3) : M+ 196 (mie, int. rel.) : 214 (M+ +18)
; 197 (M+ +1,100).
Microanalyse calculée pour CllH1603: C: 67,32 ; H : 8,22
trouvée
67,52
8,38
Isomère 81b
10
o
9

---

Ils
RMN IH (C6D6 ; 2S0 MHz) 0 (ppm) : 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3) ; 1,40 - 1,70 (2H, m, H-
l'a, H-1'b) ; 1,84 (IH, dd, JH2H3 = JH2H6 = 7,1 Hz, H-2) ; 2,00
(IH, m, H-6) ; 2,SO (IH, massif, OH) ; 3,32 (lH, dd, JH5aH5b =
8,1 Hz, JH5bH6 = 6,1 Hz, H-Sb) ; 3,60 - 3,90 (2H, m, H-3, H-Sa) ;
4,00 (IH, m, H-2') ; 4,17 (IH, d, JH7H8 = 1 Hz, H-7) ; 4,40 (IH,
d, JHIH9 = 1 Hz, H-1) ; S,84 (lH, dd, JH8H9 = 6,1 Hz, JH7H8 = 1
Hz, H-8) ; S,88 (IH, dd, JHIH9 = 1 Hz, JH8H9 = 6,1 Hz,H-9).
RMN l3C (C606 ; SO,29) 0 (ppm) : 23,66 (q, .cH.3) ; 42,42 (t, C-1') ; 48,06 (d, C-6) ; S3,30 (d,
C-2) ; 64,47 (d, C-3) ; 69,69 (t, C-S) ; 79,22 (d, C-7) ; 80,20 (d, C-
l) ; 81,42 (d, C-2') ; 13S,93 (d, C-8) ; 136,09 (d, C-9).
(+)- (1 R,28 ,3R ,68,78,2' R )-3-(2' -hydroxy p rop yI) -4,1 O-di oxotricyclo
[5.2.1.0 2,6 ] déc-8-ène 81a*
Obtenu par réduction par LiAIH4 dans le THF de la cétone opti.quement active 31d*
10
o
9
H
81a*
Hl'b
CH 3
3'
[a]j5 =+ 1,9 (c =1,1 ; CH30H )
Les caractéristiques spectrales sont les mêmes que celles décrites pour 81a.
(- )-(2R,2 'R)-2-(2' -hydroxypropyl)-2,5-dihydrofuranne
82a *
790 mg (4,03 mmoles) de l'adduit tricyclique 81a* sont thennolysés à SOO°C. On obtient
après chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène/méthanol: 93/7) 423
mg (82%) de dihydrofuranne 82a*.
82*a
Liquide incolore.
[a155 =-9So (c = 1,7 ; CH30H).
IR (film) (crrr l ) : 3400 (F) ; 2900 (m) ; 1070 (F).

---

116
RMN IH (C606 ; 200 MHz) 8 (ppm) : 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz, CH3) ; 1,52 (lH, dt, JHI'aHI'b
=14,2 Hz, JHI'aH2 = JHI'aH2' = 9,7 Hz, H-l'a) ; 1,70 (lH, t,
JHI'aHl'b = 14,2 Hz, JHl'bH2 = JHl'bH2' = 2,8 Hz, H-1'b) ; 3,48
(lH, massif, OH) ; 4,10 (lH, m, H-2') ; 4,68 (2H, m, H-5) ; 5,00
(lH, m, H-2) ; 5,78 (lH, m, H-4) ; 5,89 (lH, m, H-3).
Des expériences d'irradiation sélective nous ont permis de déterminer les constantes
de couplage suivantes:
JH3H4 = 6,32 Hz ; JH2H3 = 2,1 Hz ; JH2H4 = 0,95 Hz ; JH4H5 = 2,4 Hz
RMN l3é (C6D6 ; 50,29 MHz) 8 (ppm) : 23,74 (q, C-3') ; 44,92 (t, C-1') ; 66,65 (d, C-2') ;
74,94 (t, C-5) ; 85,76 (d, C-2) ; 126,25 (d, C-4) ; 130,13 (d, C-3).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 128 (mie, int. rel.) : 128 (0,22) ; 95 (l0) ; 69 (l00) ;
68 (l4) ; 45 (12) ; 41 (l0) ; 39 (lI).
(-)-(25,2 'R)-2-(2' -hydroxyp ropyl)tétrah ydrofuranne
83a *
83*a
300 mg (2,34 mmoles) de dihydrofuranne 82a * sont hydrogénés selon le mode
opératoire décrit pour l'obtention de 63. On obtient après chromatographie sur colonne de silice
(éluant: chlorure de méthylène/méthanol: 98/2) 246 mg (81%) de tétrahydrofuranne 83a*.
Liquide incolore.
[a155 = -11,6° (c = 1,2; CH30H).
IR (film) (cm-I) : 3400 (F) ; 2950 CF) ; 1050 (F).
RMN IH (CDC13 ; 200 MHz) 8 (ppm) : 1,17 (3H, d, J = 6,13 Hz, CH3) ; 1,42 - 1,60 (2H, m, H-
l'a, H-3a) ; 1,66 (1H, dt, JHI'aHI'b =14,3 Hz, JHl'bH2 = JHl'bH2' =
3 Hz, H-1'b) ; 1,88 (2H, m, H-4) ; 2,07 (1H, m, H-3b) ; 3,56 (1H,
massif, OH) ; 3,78 (lH, td, JHSaHSb = 5,3 Hz, JHSaH4 =4,6 Hz, H-
5a) ; 3,88 (lH, dt, JHSaHSb = 5,3 Hz, JHSbH4 = 4,6 Hz, H-5b) ;
4,00 (2H, m, H-2, H-2').
RMN l3C (CDC13 ; 50,29 MHz) 8 (ppm) : 22,90 (q, C-3') ; 24,62 (t, C-4) ; 31,37 (t, C-3) ;
43,51 (t, C-1 ') ; 66,64 (d, C-2') ; 67,18 (t, C-5) ; 78,63 (d, C-2).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 130 (mie int. rel.) : 130 (0,19) ; 112 (11) ; 97 (22);
11(100); 68 (24); 67 (18); 45 (30) ; 43 (54) ; 42 (11); 39 (11).
Microanalyse calculée pour C7Hl402 : C : 64,58 ; H : 10,84
trouvée
64,75
10,56

---

117
(-)- (5S, 7R)-5,7 -Iso pro pylidènedioxyoctanon itri le90 *
l'
3'
O~O,
ÇN
8
6
4
2
90*
Dans un ballon monocol de 10 ml muni d'un réfrigérant ascendant terminé par une garde
à chlorure de calcium, on place 250 mg (0,84 mmole) d'iodoacétonide 69* et 100 mg (l,52
mmoles) de cyanure de potassium dans 4 ml d'acétone. On ajoute 2 ml d'eau, puis porte à reflux
pendant 36 heures puis on laisse redescendre à température ambiante, évapore l'acétone et extrait 2
fois par 5 ml d'éther. On lave les phases organiques regroupées par 5 ml d'une solution saturée de
chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et on obtient
après chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 90/10) 124 mg (75%) de
produit 90*.
Liquide incolore.
[a155 =-15,7° (c = 1,07 ; CH30H)
IR (film) (cm-l) : 2940 (F) ; 2240 (f) ; 1380 (F) ; 1260 (F).
RMN lH (C6D6 ; 250 MHz) 8 (ppm) : 1,18 (3H, d, J = 6,2 Hz, CH3) ; 1,39 (3H, s, H-1') ; 1,44
(3H, s, H-3') ; 1,49(lH, ddd, JH6aH6b = 12,6 Hz,JH6aH5 =JH6aH7
= 2,5 Hz,H-6) ; 1,53 - 1,66 (3H, m, H-6b, H-4) ; 1,66 - 1,93 (1H,
m, H-3) ; 2,85 (2H, rd, JH2H3 = 7,1 Hz, H-2) ; 3,85 (1H, m, H-5) ;
3,98 (1H, m, H-7).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 197 (m/e, int. rel.) : 182 (43) ; 122 (26) ; 120 (15) ;
81 (17) ; .12 (100) ; 43 (89) ; 41 (26).
Analyse calculée pour CllH19N02 : C: 66,97 ; H : 9,71 ; N : 7,10
trouvée
67,08
9,51
7,13
Z-Diéthylaminopropiononitrile 88
CH - - C H
CH3
3
~
1
N - C - C N
CH3--C~2
1
88
H
Dans un ballon bicol de 25 ml, sous atmosphère d'argon, on place 645 mg (745 ,..LI, 5
mmoles) de diéthylaminoacétonitrile dans 8 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 3,70 ml (5
mmoles) de butyllithium 1,35M dans l'hexane puis à O°C on ajoute 699 mg (505 ul, 5 mmoles) de
diisopropylamine et 895mg (869 ul ,5mmoles) d'hexaméthylphosphoramide. Après 15 minutes à
O°C, on refroidit à -78°C puis on ajoute 715 mg (31 4 lil, 5 mmoles) d'iodure de méthyle. Après
une heure à -78°C, on laisse revenir à température ambiante et on maintient sous agitation pendant
24 heures. On évapore le solvant puis effectue une distillation boule à boule à 150°C (10-5 torr).
On obtient 358 mg (50%) de produit 88.
Liquide incolore.

---

118
RMN lH (CDC13 ; 200 MHz) 8 (ppm) : 1,07 (6H, t, J = 7 Hz, CH2-CH3) ; 1,43 (3H, d, J = 7
Hz, CH3-CH) ; 2,32 - 2,82 (4H, m, CH2-CH3) ; 3,78 (lH, q, J =7
Hz,C H3- CH).
(6S,8R)-2-DiéthyJ amino-6,8-isopropylidèned ioxy-2-méthyle
nonan en itrile
89*
(-)( 6S,8R)-6,8.Diisopropyl idènedioxynona-2-one
85*
2'
1'(
1 '
~N
2'
3
5
7
9
9
7
5
3
89*
85*
Produit 89*
Selon le mode opératoire utilisé pour la préparation du produit 88, à partir de 250 mg
(0,84 mmole) d'iodoacétonide 69* et de 106mg de composé 88, on recueille 215 mg de produit
89 qui est analysé par RMN du proton 250 MHz dans le deutérobenzène.
Liquide jaune.
RMN lH (C6D6 ; 200 MHz) 8 (ppm) : l,10 (6H, t, J = 7 Hz, H-2') ; 1,18 (3H, d, J = 5,7 Hz,
CH3-9); 1,38 (3H, s, CH3-l"); 1,45 (3H, s, CH3-3"); 1,30 - 1,80
(6H, m, H-4, H-5, H-7) ; 2,30 - 2,80 (6H, H-3, H-1') ; 3,80 (1H,
m, H-8) ; 3,95 (lH, m, H-6).
Produit 85*
La chromatographie du produit 89* sur colonne de silice (éluant : éther/hexane : 50/50)
donne 139 mg (77% à partir de l'iodoacétonide 69*) de produit 85*.
Liquide incolore.
[a155 = -11,7° (c = 1,5 ; CH30H).
IR (film) (cm-t) : 2940 (F); 1720 (F); 1380 (F).
RMN IH (C6D6 ; 250 MHz) 0 (ppm) : 1,19 (3H, d, J = 5,8 Hz, CH3-9) ; 1,29 (3H, s, CH3-3") ;
1,52 (3H, s, CH3-1"); 1,62 (3H, s, CH3-C=O); 1,12 - 1,8 (6H,
m, H-4, H-5, H-7) ; 1,92 (2H, t, JH3H4 = 7,2 Hz, H-3) ; 3,50 Cl H,
m, H-8) ; 3,63 (lH, rn, H-6).
RMN l3C (C6D6 ; 50,29 MHz) 8 (ppm) : 19,73 (q, C-4) ; 19,86 (q, C-2') ; 22,42 (q, C-3') ;
29,32 (q, C-9) ; 30,62 (q, C-l) ; 36,16 (t, C-5) ; 39,00 (r, C-7) ;
43,19 (t, C-3) ; 65,10 (d, C-8) ; 68,95 (d, C-6) ; 98,35 (s, C-l') ;
206,40 (s, C-2).
I\\spectre de masse (Irnpact électronique) : M+ 214 (m/e,im. rel.) : 139 (l8); 81 (45); 71 (10); 59
(37) ; 58 (12) ; 43 (100) ; 41 (lI).

---

119
(-)-(lR,3R,5S)-1,3-Diméthyl-2,9-dioxa bicyclo
[3.3.1]
nonane
86 *
7
6 u
5:
9
.
CH 3
:
0
: 1
-
-
4~02
:3
86*
Dans un ballon monocol de 5 ml contenant 360 mg de silice, on ajoute 36 mg d'une
solution aqueuse d'acide oxalique 10%. Après 3 minutes d'agitation toute la solution s'est
adsorbée sur la silice. On ajoute alors 110 mg (0,51 mmole) de produit 85* dans 500 )..11 de
chlorure de méthylène. La réaction est suivie par chromatographie sur plaque de silice, au bout de
3 heures on ajoute une petite pincée de bicarbonate de sodium et après 5 minutes, on filtre sur
fritté, lave au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. On
recueille 61 mg (77%) de produit pur 86* après chromatographie sur colonne de silice (éluant :
pentane/éther: 95/5).
Liquide incolore..
[ab25 = -35,7° (c = 1 ; pentane)
IR (film) (cm-I) : 2940 (FF) ; 1375 (FF) ; 1240 (FF) ; 1160 (FF) ; 1080 (FF).
RMN IH (CDC13 ; 200 MHz) 0 (ppm) : 1,16 (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3-3); 1,23 (3H, s, CH3-1) ;
1,20 - 1,82 (6H, m, H-6, H-7, H-8) ; 1,95 - 2,19 (2H, m, H-4) ;
3,91 (1H, m, H-3) ; 4,23 (1H, m, H-5).
Des expériences d'irradiation sélective nous ont permis de déterminer les constantes
de couplage suivantes:
JH3H4a =3,5 Hz; JH3H4b =3,9 Hz; JH4aH4b = 10,2 Hz
RMN l3C (CDC13 ; 50,29 MHz) 0 (ppm) : 14,29 (t, C-7) ; 20,83 (q, CH3-C-3) ; 27,31 (q, CH3-
C-1) ; 29,68 (t, C-6) ; 34,80 (t, C-8) ; 36,94 (t, C-4) ; 61,40 (d, C-
S) ; 66,80 (d, C-3) ; 97,38 (s, C-1).
Spectre de masse (Impact électronique) : M+ 156 (rn/e, int. rel.) : 156 (6) ; 114 (25); 113 (11); 87
(31); 81 (14); 71 (15); 68 (12); 58 (16); 1l..(100); 55 (9); 41
(12).

---

120
BIBLIOGRAPHIE
1)
S. HANESSIAN, "Total synthe sis of natural products : the Chiron Approach", p. 50,
Pergamon Press, Oxford 1983.
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