·ORSAY
SERI E
N° D'ORDRE
THESE
2353
PRESENTEE
A
L'UNIVERSITE DE
PARIS-SUD"
CENTRE D'ORSAY
POUR
OBTENIR
LE GRADE DE DOCTEUR ES-SCIENCES PHYSIQUES
Laurent
Isolement) structure
et
synthèse totale
des
a 1calo ï des d u cy nom etrca~r(;fj;~;n'fA\\NET'MA~G~frlj~'i
--- --.- -·~-~~~~":~~~~\\~N.~~:;;;~:~
~: C. ~.,M. ~ f ,~.~'..1~~Id
"
\\ Amvee .IUI·
.'
fi "
.\\
, Enreg'I5tré 50U5 n~.J~' ~2...,~-~ '.
SOUTENUE
LE
9
DECEMBRE 1980
DEVANT LA-GeM;t~HS-SION D EXAMEN
M
S. DAVID
••••• - •.••••••• PRESIDENT
Mme
F. KHUONG-HUU
\\\\
MM
J. POISSON
••••• - EXAMINATEURS
L. GOMES-MAVOUNGOU
G. JAOUEN

---

A MA FE}fME
dont
le
soutien moral m'a
été
infiniment précieux.
A )1ES PARENTS
à qui
j ' a i dû imposer une
si
longue absence.
A HES ENFANTS
à qui
je
demande
de me pardonner les avatars
d'un
si long exil.
A l'ami Marien NGouabi,
qui,
par son soutien,
m'a permis
de poursuivre
ce
travail.

---

A Monsieur Serge DAVID,
Professeur à
l'Université Paris-Sud
(ORSAY),
qui a bien voulu me faire
l'honneur
de présider le
jury de
cette thèse
A Madame Françoise KHUONG-HUU,
Maitre de Recherche au C.N.R.S.,
A Monsieur Jacques
POISSON,
Professeur à
l'Université Paris-Sud
(CK~TENAY-MALABRY),
A Monsieur Louis Gome!>-}-1AVOUNGOU,
Professeur à
l'Université d'Angers,
A Monsieur Gérard JAOUEN,
Maitre de Recherche au C.N.R.S.
qui
ont accepté de
juger ce
travail
En hommage
de respec~ueuse gratitude.

---

A Monsieur Pierre POTIER,
Directeur de
l'Institut de Chimie
des
Substances
Naturelles
du Centre National de
la Recherche Scientifique,
qui m'a
fait
le
grand honneur
de m'accueillir
dans
ses laboratoires.
A Monsieur Robert GOUTAREL,
Directeur Scientifique au Centre National
de la
Recherche Scientifique,
qui m'a
confié le
sujet de
cette
thèse
et
qui
m'a fait
bénéficier de
sa longue
expérience
et de
son extrême
bienveillance.
A Madame
Françoise KHUONG-HUU,
Maitre de Recherche
au Centre National de
la
Recherche Scientifique,
qui m'a accueilli
dans
son laboratoire
et
qui
n'a
cessé de me
guider et
de m'aider dans
la réalisation de
ce
travail
en me
faisant
profiter de
sa grande
compé~ence.

---

Cette
thèse a
été réalisée a
l'Institut
de Chimie des
Substances Naturelles
du Centre National
de la Recherche
Scientifique dirigé par Sir D.H.R.
BARTON et Monsieur P.
POTIER
que
je tiens à remercier pour l'intérêt qu'ils
ont porté a
ce
travail.
Je
tiens
a
remercier
également
· ~es
camarades
de
laboratoire qui,
a
des
titres
divers,
m'ont aidé,
conseillé et supporté
Mmes D.
HERLEM,
M.J.
~~GDELEINE, A.
MILLET
~lli. J.
SANTA~URIA, H.
DADOUN,
M.
ONANGA et A.
PANCRAZI
et,
plus particulièrement M.
BENECHIE,
qui m'a beaucoup aidé
dans
la réalisation de
ce
travail
·
Les
techniciens
de
la Faculté des
Sciences
de Brazzaville
:VIM.
P.
SITA,
B.
KODIA,
C.
~rrENANDI
· A.
CHIARONI
et C.
RICHE pour avoir déterminé
la struc-
ture par Rayons X de la cynométrine et
de
l'isocynométrine
· Les
divers
services
de
l'Institut
(R.X.N.,
~asse,
Microanalyse,
etc . . . . )
Madame
COSSON pour la réalisation matérielle
de
cette
thèse.

---

l
N T R 0 DUC T ION
Après avoir procédé a
l'examen systématique
de nom-
breuses Apocynacées,
l'équipe
dirigée par M.
GOUTAREL s'est
ensuite
intéressée
depuis
une
dizaine d'années
à l'étude des
alcaloïdes
d'autres
familles
bo~aniques.
Dans
le
cadre de
ces
recherches,
i l m'a
été
confié,
sous la direction de Mme F.
KHUONG-HUU,
l'investigation des
alcaloïdes
des ~r~~~~!~~ du CONGO-BR~ZZAVILLE. De ces ~r~~­
~~!~~, nous avons isolé des alcaloïdes renfermant un noyau
imidazolique.
On sait,
depuis
la fin du XIXème
siècle que
l'on peut
trouver dans
le règne
animal et/ou le règne végétal
des
déri-
vés
imidazoliques
et que
ceux-ci présentent généralement une
activité biologique.
Un bon nombre
de
ces
imidazoles naturels
sont
des
déri-
vés
de
l'histidine
et de
l'histamine.
La pilocarpine semble
en être
le représentant le
plus
important.
Elle a
été isolée,
dès
1875,
des feuilles
du
~~~~~~~~~~_l~~~~~~~~ et du ~~~~~~~~~~_~~~~~E~Y~~~~' Sa struc-
ture a
été
déterminée
en 1900.
Son activité pharmacologique

---

2
a
suscité de nombreux travaux,
notamment dans
le domaine
de
sa synthèse.
Plus
d'un siècle après
sa découverte,
la pilocarpine
passionne
encore de nombreux chimistes.
Mais,
malgré l'essor
de
cet alcaloïde et
celui
d'autres
représentants
tels
que
la casimiroedine
et l'isolongistrobine,
on est surpris
de
trouver dans
les plantes assez peu d'alcaloïdes appartenant
à ce groupe.
L'intérêt
thérapeutique
que peuvent avoir ces alcaloïdes
isolés
du ~l~9~~!~~_~~1~~ ainsi que la nouveauté des struc-
tures
nous
ont
incités
à entreprendre une
étude approfondie
de
ces
alcaloïdes
étude
qui
sera faite
en J chapitres
1.
Isolement
et séparation des alcaloides
2.
Etude
structurale
et
configuration.
J. Synthèse totale des alcaloïdes.

---

J
PAGES
..
CHAPITRE l
EXTRACTION -
ISOLEMENT DES ALCALOIDES
CHAPITRE II
STRUCTURE ET CONFIGURATION
1
A)
STRUCT1JRE
Anantine
-
Isoanantine
- Cynornétrine
-
Isocynornétrine
-
Isocynodine
-
m-hydroxyanantine
Noranantine
- Cynolujine.
B)
CONFIG~~ATION E ou Z DES ANANTINES
C)
JONCTION DES CYCLES PYRRILIDINONE ET IMIDAZOLE
1) Généralités
2)
Détermination du point de
jonction.
D) CONFIGlmATION DE L'ISOCYNOMETRINE ET DE LA CYNOHETRINE
E) CONFIGURATION DE L'ISOANANTINE ET DE L'ANANTINE
3 i
CHAPITRE III 1 :
SYNTHESE TOTALE DES ALCALOÏDES
A)
INTRODUCTION
B) MATIERES PREMIERES
C)
DIFFERENTES APPROCHES
1.
Approche l
40
1)
Voie a
l, ,
"T ....
Processus mettant en jeu une réaction de MICK~EL yt

---

o-rH-CH,-CO,E l:
6H
1
-NO,!
CH
2
:3
90
-
~COC.HS
1
/
\\::0
CH,y
1
91
-
CH J
20
- ' "

---

2)
Voie b
44
a)
Processus mettant en jeu une réaction de
substitution
1.14
b)
Processus mettant en jeu une réaction
d'ouverture
de
cycle
l+G
b-1)
Ouverture d'une a,p-époxysulfone
4 6
b-2)
Ouverture d'une aziridine
4 ~
b-J)
Préparation de l'aziridine
50
b-J-1)
par l'intermédiaire d'un amino-alcool
5"0
b-J-2)
par l'intermédiaire d'une
oxime
54.
b-J-J)
par l'intermédiaire d'un iodo-azide
S~
.-.
b-J-4)
par l'intermédiaire d'une azirine
:>.,..
b-4)
Ouverture de
l'azirine par l'anion du
benzoylacétate d'éthyle.
59
II.
Approche II
,.4-
1)
Préparation du substrat 81
G.2-
2)
Addition du nitrométhane sur le substrat 81
bl;
J)
Hydrocyanation du substrat 81
~~
4) Réduction du substrat 81
5) Protection de la double liaison carbone-carbone
"
1
),
~;
dans
le substrat 81.
6;-
III.
Approche III
63
1)
Préparation de l'ester ~,p-insaturé 89
10
2)
Obtention du dérivé nitré 90
1-0
J)
Réduction du dérivé nitré
90
10
4 ) N-méthylation du lactame 91
"11
5 ) Préparation de la cétone 20
~i
6 ) Obtention de la Cdl)-isocynométrine
ft
7)
Synthèse de
la
Cdl)-isoanantine
1z"
8)
Synthèse des autres alcaloïdes
=14
9)
Essais d'obtention de dérivés actifs.
r8
CONCLUSION \\
PARTIE EXPERDlENTALE 1
BIBLIOGRAPHIE

---

5
CHA P I T R E
l
EXTRACTION -
ISOLEMENT DES ALCALOÏDES
Le service de l'ORSTOM de Brazzaville et,
plus parti-
culièrement,
le botaniste SITA ont dénombré 6 espèces du
genre Cynometra au CONGO.
4 d'entre elles nous ont été acces-
sibles
ce sont
le ~l~~~~!~~_~~~~~~~~~~' le ~l~~~~!~~
~~~~~!~~~, le ~~~~~!~~_~~1~~ et un ~l~~~~!~~_~E~~~~~·
Des tests aux réactifs
de Meyer et de Dragendorff ont
montré que seul le ~l~~~~!~~_~~l~~ renfermait des alcaloïdes
en quantité appréciable.
L'extraction des
écorces de
troncs
et de racines et des feuilles
conduite selon une
technique
classique
(Cf Partie Expérimentale)
confirme
ces observations.
A partir des bases brutes extraites du ~l~~~~!~~_~~l~~'
nous avons séparé par chromatographies successives sur colonne
et sur plaque préparative les
8 alcaloïdes qui sont représen-
tés sur le Schéma
1.
Ce sont
l'isocynodine ~,
·
l'isocynométrine ~,
·
la cynométrine 1,
·
l'isoanantine ~,
·
l'anantine 2,
·
la méta-hydroxyanantine ~,
·
la noranantine 1,
la cynolujine 8.

---

6
Alors
que la cynométrine et l'anantine avaient
été
isolées pour la première fois par F. KHUONG et coll.
[1J
du ~l~~~~!~~_~~~~!~ récolté au Zaïre, les 6 autres alcaloides
ne sont pas
connus.
3
CYNOMETRINE
l R=H
ISOCYNOMETRINE
1
H
4
ISOANANTINE
~ A NANT 1NE (R-=-H)
.Ji ''l'vu}o. H ~ 1>~O"l<~ A NA Nïl NE'(R~OH
"
. '
7 NORANANTINE
8
C.}} NOL V JIN E
SCHEMA
1

---

7
CHA P I T R E
l
l
STRUCTu~E ET CONFIGURATION
A -
STRUCTURE
.
ANANTINE
La structure de l'anantine a
été déterminée par
F.
KHUONG-HUU et coll.
[lJ
et
elle peut
être établie en
s'appuyant sur les considérations suivantes
L'anantine
est un composé optiquement actif,
de formule
brute C 15H15N30
(N = 253),
ce
qui
implique
que l'anantine ren-
ferme
dans
sa structure
10 insa~urations e~/ou cycles.
On observe dans
son spectre R.M.N.
13 C
" l
un slgna
a
2
171,1 ppm
;
ce signal
correspondrait à
1 carbone sp
d'l
groupement C=O d'amide
ou d'ester.
L'existence de
ce
carbo-
nyle se traduit dans
le spectre I.R.
par une bande
d'adsorp-
,
- 1
tion a
1700 cm
.
L ,
1
R ;\\1 N
13 C "d"
,
1
t
1
'
ana ys e en
.J..:.
ln l que
ega emen
a
pres ence
2
3
de
11 carbones sp
(3C
et
8CH)
et de
3 carbones sp
(lCH
,
3
lCH
,
lCH).
L'existence de
ces
3 derniers
carbones
est
confir-
2
mée par étude
en R.M.N.
l H .
On note en effet un signal corres-
pondant à
1CH
à
J,53 ppm et un système ABX attribuable à
un
3
groupement CH -CH.
L'analyse de
ce
système ABX a
été réalisée
2
à l'aide d'un réactif de déplacement
Eu(d p m)3.
Dans
le
spec-
tre de R.M.N.
l H ,
on relève
également la présence
d'un proton

---

8
échangeable par deutériation et de
8 protons aromatiques
et/ou éthyléniques.
L'hydrogénation catalytique
de
l'anantine en milieu
acide et en présence
de platine
d'Adams
fournit
l'octahydro-
anantine
10
(M= 261)
dont les spectres
de R.M.N.
l H et de
13-C
'
,
R M
.Jo
N
.Jo
•
presentent les signaux caracteristiques d'un
N-méthylimidazole substitué.
Traitée par ~In04 dilué,
l'anantine donne de l'acide
benzoïque
l'anantine renferme par conséquent un reste
ben-
zyle ou benzylidène.
L'absence dans
son spectre de masse
d'une fragmentation qui pourrait
correspondre à
la perte d'un
reste benzyle
(perte de
91 unités
de masse)
fait retenir
l'hypothèse de l'existence d'un reste benzylidène. Ceci est
confirmé par la préparation de la dihydroanantine 1 (M= 255)
par hydrogénation catalytique en milieu neutre
(éthanol)
en
présence de
charbon palladié,
et dans
le spectre de masse
de
laquelle on note la présence d'un pic à M-91,
correspondant
à la perte d'un radical benzyle.
La comparaison des
spectres R.M.N.
l H de
l'anantine et
de la dihydroanantine permet de
dire que la double
liaison
qui a
été hydrogénée est trisubstituée
l'intégration des
protons
éthyléniques et aromatiques
(résonnant entre 6 et
7,50 ppm)
donnant 8 protons pour l'anantine
et 7 pour la
1
dihydroanantine.
La bande d'absorption à
1650 cm-
dans
le
spectre I.R.
de
l'anantine,
absente
dans
celui
de la dihydro-
anantine,
est donc attribuable à une double liaison )C = CH-
conjuguée à
un cycle aromatique ou un carbonyle.
L'anantine présente dans
son spectre U.V.
3 bandes
d'absorption maximum à
218 nm
(E=lJ900),
227 nm
(E=12100)
et 277 nm
(E=17200)
indiquant une
extension de
cette
conju-
gaison lIa dihydroanantine ne possède que J bandes d'absorp-
tion à faible
coefficient d'extinction moléculaire à
260,
265
et 270 nm).
Cette absorption U.V.
peut être
interprétée

---

9
par la présence
d'un enchaînement
de
type
cinnamique
1,
C H- - CH = C - C = 0
C 6H- - C = CH - C = 0
6 ,
1
1
:;)
1
1
enchaînement
1
enchaînement 2
l'enchaînement
2 ne pouvant
conduire a
l'acide
benzoïque
par oxydation en présence
de
~~n04 dilué.
Le carbonyle de
l'anantine n'étant pas
de nature
céto-
nique d'après
son déplacement
chimique
en R.M.~. 1 3C , il ne
peut
être qu'amidique,
une fonction ester étant
exclue par
la formule
brute de
l'anantine.
Traitée par CHJI dans
le DMSO en présence
de KOH sèche
[2J,
l'anantine fournit
un dérivé N-méthylé
12
(R.M.N.
2,9J,
1~, NCH ) dont les maxima d'absorption en U.V.
J
sont légèrement déplacés
par rapport ~ ceux de l'anantine
"
)
(220 et 28J nm,
1:
11300 et
14500).
La N-méthylatio'n p'ratiquée,
~ température élevée fourni t, outre le dérivé 12 ati'endli.~,··
la N-méthylalloanantine
13.
'.
L'action de
l'anhydride
acé~ique, seul ou en présence
d'acide
sulfurique sur l'anantine,
conduit a
un dérivé
N-acétylé ~ (R.M.N.
l H
2,6,
1~, COCH ). L'hydrogène échan-
J
geable par deutériation dans
le
spectre
de R.M.N.
l H de
l'anantine
est donc un NB amidique.
Dans
le
spectre
U.V.
de
ce dérivé
11,
on note
également un léger effet bathochrome
( 22 2 e t
2 9 7 nm,
1:
1 3 800 e t
1 9 800) .
L'anantine posséderait donc
l'enchaînement l
et l'enchaî-
nement 4
(Schéma 2).
L'ensemble
de
ces
données
fournit
9 insa-
turations
et
cycles
le système
-CH -CH-
de
2
l'anantine
fait
donc partie d'un Jème
cycle
qui ne peut être
qu'un cvcle Dvr-
.
.
~
rolidinique
ce
qui
est en accord avec
les
constantes de
couplage observées
(J
=2 Hz et
J
=7 Hz).
AX
BX

---

10
L'une des
deux structures 5a ou 5b pourrait donc
con-
venir
(Schéma 2).
R'
1
~
CsHs-CH=C-C-NH-R
Il
o
H
sb
-
SCHENA 2
Biogénétiquement
la structure 5b qui
fait
de
l'anantine
un dérivé de
l'histamine
est plus vraisemblable.
L'analyse du spectre de R.~1.N. l H de l'anantine mettant
en évidence l'existence d'un couplage allylique entre H-6 et
H-ll et H-6
et H-5 confirme
cette structure.
La fixation en 4 sur le noyau N-méthylimidazolique du
cycle lactamique est déduite
de
la comparaison du spectre
de R.M.N.
lJ C de
l'octahydroanantine avec
ceux de divers
déri-
vés N-méthylimidazoliques
substitués
en 4 ou en 5 (ce qui sera
exposé dans
la suite
de
ce
chapitre)
La détermination de
la stéréochimie
Z ou E de
la double
liaison sera
également discutée
à la suite de
ce chapitre.

---

11
Le Sch~ma J rassemble
toutes les réactions
effectuées
sur l'anantine 2.
CH 3
1
N
~ )
CijHSCOOH
N
CijH S
CijH
iI(H.O.. TH,
11
H
9
~
1 E;'o.tt
~ c5"
1
~
10
-
H
1
~
5
CH3
~~~
1
CH3
N·
CH 3
1
N
N
~Îl
\\
N
CijHS
~ /;N
~ J
CijH s
H
H
+
1
11
13
COCH 3 -
SCHElvL\\
3
ISOANANTINE
L'isoananl:ine 4
(F = 190o,~cx.]D=-J4ïO),
de
formule
brute
C15H15NJO,
est un isomère de
l'anantine.
Sa strucl:ure a
été
établie en suivant
la même
démarche que
celle utilisée pour
l'anantine 5.
Ce composé a
une
réactivité chimique voisine
de
celle
de
l'anantine.
Comme dans
le
cas
de
l'anantine,
on peut accé-
der aux dérivés
dihvdro 14,
-
-
octahydro
15,
N-méthyl
16,
)/-méthvl-
-
-
alloisoanantine
li. Traitée par KMn04 dilué, l'isoanantine
fournit
également de l'acide benzoïque.

---

12
Les données spectrales sont aussi voisines
de
celles
de l'anantine,
notamment
en I.R.
où on relève
les mêmes ban-
6
-1
des
caractéristiques
(1 50 et
1700 cm
).
Il
en est de même
en u.v. où des bandes d'absorption maximum sont observées à
219,
227 et 280 nm
(218,
227
et 277 nm pour l'anantine).
En
R.N.N.
l H , par contre,
on note non seulement une légère dif-
férence
dans l'allure
du spectre dans l'intervalle situé entre
6,80 et 7,83 ppm,
mais aussi une variation des déplacements
chimiques. C'est ainsi
que
le triplet visible à 6,53 ppm
dans l'anantine se retrouve a
6,80 ppm.
La différence la plus
importante apparaît dans
la
comparaison des spectres
de R.M.N.
13 C d
, . ,
"
L
Z
es derlves
octahydrogenes.
es
3 carbones sp
de l'octa-
hydroanantine
10 résonnent respectivement
à 141,7,
136,9 et
115,8 ppm
j
par contre,
dans
l'octahvdroisoanantine
15 les
.
--
.
signaux de
ces
3 carbones apparaissent à
138,1,
129,4 et
127,3 ppm.
Ces
carbones appartiennent au noyau imidazolique.
Comme i l sera montré dans
la suite de notre
exposé,
l'iso-
anantine est un dérivé imidazolique 1,5-disubstitué alors
que
l'anantine est un dérivé imidazolique
1,4-disubstitué. Ce fait
constitue la seule différence structurale entre
ces
2 produits
4 et 2,
d'où la structure représentée dans
le Schéma
1.
. CYNOMETRINE
La cynométrine
(F = 21Jo,
[aJD=-JOO)
a pour formule
brute
C16H19NJOZ'
Son spectre de masse confirme
les résultats
de
l'analyse élémentaire
(H~' à mie 285) et met en évidence
plusieurs fragmentations
importantes.
L'une
de
ces
fragmen-
tations
correspondrait a
la perte
d'une molécule d'eau,
d'où
la présence
éventuelle d'une
fonction alcool
dans
la struc~ure
de la cynométrine.
La présence
de
cette fonction est
confirmée
par étude
chimique
(Schéma 4).
L'oxydation de
la cynométrine par Mn0
dans
le
chloro-
2
forme
conduit à un dérivé
18.
Le
spectre de masse
de ce
dérivé
montre qu'au cours
de cette
transformation la
cynométrine perd

---

1J
2 unités de masse
et met en évidence l'apparition d'une frag-
mentation importante
correspondant à
la perte d'un radical
PhCO·
(105 unités de masse).
Son spectre
I.R.
fait
apparaître
' 6 8
- 1 ,
,
une bande a
1
0
cm
qui resulte de la presence d'un groupe-
ment C = 0
conjugué.
Le déri vé 1..§. est donc le produi t
d' oxyda-
tion d'un alcool benzylique secondaire,
c'est-à-dire une
cétone aromatique.
Au cours de
cette réaction,
on observe la formation
d'un deuxième produit,
que nous avons
identifié comme
étant
l'imide
19 (Schéma 4).
L'action de
l'acide polyphosphorique sur la cynométrine
fournit
un composé dont
les
caractéristiques physicochimiques
sont
identiques
à
celles
de
la N-méthylanantine
12.
Ces
différentes
considérations permettent d'attribuer
a
la cynométrine la structure
J
(Schéma
1).
Lors
du traitement de
la cynométrine par l'acide poly-
phosphorique,
on observe,
a
côté de la N-méthylanantine ~,
la formation de
son isomère
lJ correspondant à l'isomère le
plus
stable
thermodynamiquement.
+
-
.....
'"
-
+
SC HE~1A 4

---

14
.
ISOCYNOMETRINE
De
formule brute C16H19NJ02'
l'isocynométrine est donc
un isomère de la cynométrine.
Sa structure se déduit de
celle
de
l'isoanantine par corrélation chimique.
En effet,
la déshy-
dratation de l'isocynométrine
2 et la N-méthylation de l'iso-
anantine 4
conduisent au même
compose
la N-méthylisoanantine
16. Cette dernière s'isomérise
également
en milieu acide
et
en milieu basique pour donner l'isomère
endocyclique corres-
pondant
la ~3_pyrrolinone-2 I I (Schéma 6).
On note une petite différence de
comportement entre la
cynométrine et l'isocynométrine.
Ce dernier alcool ne réagit
pas avec Mn0
la préparation de la cétone correspondante 20
2
nécessite l'emploi du réactif de Jones.
.
ISOCYNODINE
L'examen du spectre
I.R.
de
l'isocynodine ~ (C2JH2JOJ~3'
M=J89)
met en évidence
la présence
de
2 bandes caractéristi-
1
ques
d'une fonction ester
(1730 et
1275 cm-
).
La
saponifica-
tion de
ce
dérivé confirme
cette h)~othèse.
En effet,
lorsque
l'on soumet l'isocynodine a
l'action
de la potasse méthanolique à
la température ambiante,
on
i~ole de l'isocynométrine et de l'acide benzoïque. Ceci per-
me~ de déduire la structure de l'isocynodine.
Quand la saponification est pratiquée à
chaud
(ébulli-
tion du méthanol),
on obtient en plus
des produits attendus
un composé
jaune 22
(de formule
brute C2JH21NJO)
et
dont
la
structure a
été établie selon la démarche
suivante
Le
spectre R.M.N.
1 H de
ce produit
22 rappelle
celui
de
la
~3_pyrrolinone-2 17. Certains signaux ont presque les
mêmes déplacements chimiques
c'est notamment
le
cas
des
signaux à
2,7J
(JH),
J,JJ
(JH),
J,7J
(2H)
et
6,55 ppm
(1H).
L'attribution de
ces signaux a
été faite
sans
ambiguïté dans

---

15
la
~J-pyrrolidone-2 17 (Schéma 5).
6,55
6,55
H
H
~N~
3,73
N" 3) 33
CH 3
1
~C-R
\\R
17
-
22 Q..
-
SCHEMA 5
Ces
deux composés pourraient donc avoir des structures voisi-
nes.
Leurs spectres
de masse présentent une fragmentation
correspondant à la perte
d'un radical benzyle
(91 unités
de
masse) .
Dans le
spectre
de
R.M.N.
l H du composé
17,
on note
également la présence
d'un singulet
(2H)
à 4,13 ppm attribua-
ble aux protons portés par le
carbone en 7.
L'absence
d'un tel
signal dans
le spectre
du produit
22 laisserait supposer
que
ce
carbone
en 7 est tétrasubstitué.
La différence
observée
en U.V.
pourrait s'expliquer en
admettant que
ce
carbone
en 7 est
engagé
dans un système
insa-
.
.
turé.
Ceci nous
permet de
suggérer pour le produit
22 la struc-
ture
22a
(Schéma 5).
Si
on se reporte à la formule
brute,
on
déduit que
R= H et R' = C H ,
d'où la structure
du produit 22.
6 5
Cette ~3_pyrrolinone-2 22 résulterait du processus indi-
qué dans le Schéma 6.

---

16
OCOC H
6
s
C H~Hd'm
C H-CHOH:t)Jm
6
5
KoH
6
5
~
-
C H
6
s......CH
1\\
1
C 6H
5 - C ) : : j m
o
1
CH 3
1
22
22
SCHEHL\\
6
Les
faits
expérimentaux suivants militent
en faveur
de
ce
processus.
Nous
avons montré
ou observé
:
-
que lorsque
l'on chauffe
l'isocynométrine en présence
de potasse aqueuse,
i l se produit une
réaction de
rétroaldo-
lisation conduisant au produit
21
-
que
la N-méthylisoanan~ine 16 s'isomérise en présence
3
d'une base pour donner
la A -pyrrolinone-2 17
-
que
l'action d'une
base for~e sur une AJ -pyrrolinone-2
donne un carbanion sur le
carbone
en 7.

---

17
On sait,
d'autre part,
que
la
condensation d'un aldéhyde
sur une
A3 -pyrrolinone-2 est une
réaction couramment utilisée,
notamment dans
la chimie
des pigments.
La mise
en évidence
par spectrométrie
de masse
d'un groupement benzylique permet
d'écarter la structure
22'.
Méta-HYDROXYANANTINE
C'est un composé
cristallisé,
de
formule
brute C15H15NJ02
(M=269).
On note
dans
son spectre
I.R.
la présence
de
2 bandes
1
caractéristiques
à
1650 et
1700 cm-
et la présence
de
2 ban-
des
à
217 et 277 nm dans
son spectre U.V.
Comme
l'anantine,
la m-hydroxyanantine
6 possède
un enchaînement de
type
cin-
namique.
Lorsque
l'on soumet la m-hydroxyanantine
à.l'hydrogéna-
tion catalytique
en présence
de
platina d'Adams
et
en milieu
acide,
on obtient l'octahydroanantine
10.
La formation d'un
tel
dérivé pourrait provenir de
l'hydrogénation d'un produit
ayant
la structure 6a
(Schéma
7).
L'analyse
élémentaire
de
la m-hydroxyanantine met
en évidence
la présence
de
2
atomes
d'oxygène
dans
sa
formule
brute
(C15H2JN302)'
or
celle
de
l'octahydroanantine
10
(C15H2JNJO)
ne
renferme
qu'un seul
atome
d'oxygène.
Au cours
de
cette hydrogénation,
i l y
a
donc
également hydrogénolyse
d'une
liaison c-o.
L'action du diazométhane
sur la m-hydroxyanantine
conduit à
un dérivé ~ faisant apparaître un singulet
(JH)
1
à
J,7J ppm dans
son spectre R.M.N.
H.
Ce
signal est a t t r i -
buable à
un CH
porté par un hétéroatome.
Comme
i l
n'a pas
3
été possible
de N-méthyler l'anantine
3 avec le diazométhane
la méthylation qui
a
lieu ici
concerne
donc un OH.
L'oxydation du dérivé
2J par KMnO q dilué fournit de
l'acide
m-méthoxybenzoique.
Le
radical Ar
de
6a
est
donc
un
radical m-hydroxyphényl,
d'où la structure de
la m-hydroxy-
anantine
6
(Schéma
1).

---

18
H 2/ HCI04
---=~-.......;...
~ C li H11
o
1
H
10
CHp
CH30'A
V-COOH ...
SCHENA
(
.
NüRANANTINE
Ses
caract~ristiques physicochimiques permettent de
déduire pour la noranantine
7,
de
formule
bru~e C
H
N]O
14
13
(~=239), une structure voisine de celle de l'anantine 5.
La confirmation de
cet~e déduction est apportée par le
traitement de
la noranantine par CHJI
en transfert de phase.
Cette réaction fournit
essentiellement de
l'anantine,
d'où
la struc~ure de la noranantine
7 (Schéma 8).

---

19
H
CH 3
,
1
N
C H
6
s
~ Î1N
H
CH 3 1
H
•
~ 7
5
SCHEMA 8
. CYNOLUJINE
La structure 8 est attribuée a
la cynolujine,
alcaloïde
principal des
feuilles
àu ~~~~~~!~~_~~J~~' de formule brute
C16H19NJ02'
d'après
ses
données physicochimiques
en parti-
culier
-
l'oxydation permanganique
fournit
de
l'acide o-métho-
xybenzoïque indiquant la présence
d'un reste o-méthoxybenzy-
lique ou o-méthoxybenzylidénique.
Le
fait
que
la réaction
d'oxydation soit lente
et
fournisse
un faible
rendement,
la
présence,
dans
le spectre
de masse de ~,
d'un ion correspon-
dant à la perte
du radical méthoxybenzyle
et la présence à
ôppm J,J1 et
J,5J
de
2 protons
(formant
la partie AB d'un
système ABX)
correspondant à un CH
benzylique
sont
en faveur
2
d'un reste
o-méthoxybenzylique.
-
la presence dans
son spectre I.R.
d'une bande a
-1
1
lïOO
cm
(lac~ame)
et 3490
cm-
(~). Cette bande disparaît
dans
le dérivé
de N-méthylation 24.
-
L'examen du spectre R.M.N.
1J C de la cynolujine
(Tableau II)
indique que
le
cycle
lactamique
est
fixé
en
position 4 du noyau N-mé~hylimidazolique.

---

20
- Traitée par BBr
la cynolujine conduit à un dérivé
J
phénolique 25,
mais,
contrairement à la m-hydroxyanantine ~
celui-ci ne fournit pas par hydrogénation catalytique l'octa-
hydroanantine
la, ce qui n'a pas permis d'établir une corré-
lation chimique entre la cynolujine et l'anantine.
H
)</
10
SCHE}t<\\
9

---

21
B -
CONFIGURATION E ou Z DES ANA~TINES
Les 4 alcaloïdes i, ~, i
et l
peuvent avoir l'une
ou
l'autre
des
2 configurations représentées
dans
le Schéma
10.
H
1
~
A(
o
~
E
SCHEMA
10
Une
étude
en spectrométrie U.v.
peut permettre
de
choi-
sir entre
ces
2 possibilités.
Ces
4 composés possèdent un enchaînement voisin de celui
de
l'acide cinnamique.
Or,
on sait distinguer facilement
en
spectrométrie U.V.
les
2 isomères
de
cet acide.
Il est,
en effet,
connu que
l'absorption due aux tran-
sitions
rr-rr~ est aux plus grandes longueurs d'onde et possède
un plus
grand coefficient
d'extinction moléculaire pour
l'iso-
mere
E que pour
l'isomère
Z.
Pour cette
transition
IT-rr*
l'acide
cinnamique E fait
apparaître une bande
d'absorption à
272 nm alors
que
pour
l'isomère Z cet~e même transition provoque l'apparition d'une
bande à
268 nm.
I l ressort d'une
étude bibliographique que pour des
com-
posés
dont
la s~ruc~ure se rapprocherait davantage de celle
des 4 alcaloïdes
étudiés,
l'écart
observé
entre
la bande

---

22
TABLEAU l
Etude comparative des bandes d'absorption U.V.
Z
E
Acide cinnamique
268
272
26
Casimiroedine
[3J
256
281
-
27
N-cinnamoylhistamine
2.r$"
28
Phénylméthylène-3
-
pyrrolidinone-2
[4J
256
278
4
Isoanantine
280
-
.2- Anantine
277
6
m-hydroxyanant~ne
277
-
l
Noranantine
280
.1
1
~ =H
WE
P. =)m Ar:: C, Hs
S E R ' = 1mAt: C,H5
\\-,'- TI'"T'\\
{ '
-
. . . 1\\
f\\y-_
.:..
;L-
~.
I_~
.~
-

---

2J
d'absorption de
l'isomère E et
celle de
l'isomère Z est plus
important.
C'est ainsi
que l'on observe les valeurs
de
281 et
256' nm pour la casimiroedine
26
(E et Z)
[J]
et
de
278 et
256 nm pour la phénylméthylène-J pyrrolidinone-2 28
(E et
Z)
[ 4 J •
Les valeurs
que nous
avons
observées pour les
alcaloïdes
~' 5, 6 et 7 (rassemblées dans le Tableau 1) sont voisines
de
278 nm,
donc
de celles
de l'isomère
E de la casimiroedine
26 par exemple.
On peut donc
conclure
que
l'anantine 2,
l'iso-
anantine ~'
la m-hydroxyanantine
6 et la noranantine
7 ont
tous
une
configuration E.

---

24
C)
JONCTION DES CYCLES PYRROLIDONONE ET IMIDAZOLE
1)
Généralités
La
jonction entre
le
cycle pyrrolidinone
et le noyau
N-méthylimidazole peut se
faire
de
3 mani~res différentes.
Le Schéma 11 résume
ces
J possibilités.
H
H
CH-6-5~H
3
2
R
-
H
C
o
SCHEMA 11
1
L'étude en R.M.N.
H permet
d'écarter la
jonction met-
tant en jeu le
carbone 2 du noyau imidazolique
(possibilité
C)
pour les molécules
étudiées pour lesquelles
on observe
la présence d'un couplage allylique
entre un proton du noyau
imidazolique
et
le proton en C
.
6
En effet,
ce
couplage ne
peut pas exister dans
le
cas
d'une
jonction en C
;
par con-
2
séquent,
la jonction entre les 2
cycles
dans
les molécules
étudiées
concerne soit le
carbone
4, soit le carbone 5.
Plusieurs méthodes
ont
été proposées
pour différencier
les
imidazoles disubstitués-l,4
et
des
imidazoles disubsti-
tués-l,5.
Parmi
celles-ci,
on peut
citer les méthodes
chimi-
ques.
Elles
sont basées
essentiellemen~ sur l'établissement
d'une
corrélation chimique
entre
le produit à
étudier
et un
produit
de
structure connue.
C'est
cette méthode
qui
a
été
utilisée pour déterminer la structure
de
la pilocarpine
[5J·

---

25
Les autres méthodes
font
appel
à des
techniques
spec-
trales
dont:
la spectrométrie
de masse
[6J, l'Infra-Rouge
[7J et l'Ultra-Violet [8J.
Cependant,
dans
une mise au point récente,
RAPOPORT
et MATTHEWS
[9J remettent en cause ces méthodes.
Ils démon-
trent
que,
ni la masse,
ni
l'Infra-Rouge,
ni
l'Ultra-Violet
n'ont valeur de
diagnostic
et recommandent l'utilisation de
la R.M.N.
l H .
Ces auteurs montrent
que
dans un c~uple d'isom~res
tels
que
30 et l ! (Schéma 12).
Jt:5H
1JCH'
H
N-<CHzOH
H
'H
Jj;
H
\\
CH
H
CH 0H
2
1
3
H
H
1
1
CH J
CH
~
\\
3
CH 3
30
31
32
CH 3 33
-
-
SCHEMA 12
La constante de
couplage
entre les protons
du carbone
2
et du carbone 4 (J _ ) est différente de celle qui
existe
2 4
entre les protons
en C_? et
en C_
(J?
~). Ils établissent
:;
- - . )
que ces
constantes
ont des
valeurs
qui
évoluent
dans
un inter-
valle défini
comme suit
et
Mais,
ces
2 intervalles présentent un chevauchement
des
valeurs
de
J. C'est ainsi
qu'il
est pratiquement
impossible
pour un porduit possédant une
cons~ante de couplage égale à
1 Hz de
dire s ' i l s'agit
d'un dérivé disubstitué-l,4 ou -1,5 .
..~
cette
méthode
de
R.~POPORT et MA'TTHEWS, nous avons pré-
féré l'utilisation de la R.M.N.
13 C .

---

26
2)
D~termination du point de jonction par R.M.N. 13C
Il ressort
de
l'examen des
spectres
de R.M.N.
13 C des
d~rivés disubstitués 30, 31 [10J, 32 et 33 et de la pilocar-
-
-
- -
pine l i de structure connue que les carbones 2, 4 et 3 du
couple
(ll,
33)
disubstitué-l,4
(groupe A)
résonnent respec-
tivement à 137,
141 et
116 pprn,
alors
que
ceux du couple
(30,
32)
et ceux de
la pilocarpine
disubstituée-l,5
(groupe
B)
voient leurs
signaux appara!tre à
137,
126 et
130 ppm.
Le déplacement
chimique
observé à
137 ppm,
aussi bien
dans
le groupe A que
dans
le
groupe
B est attribuable au
carbone 2
car ce
carbone possède le même
environnement dans
les
2 groupes.
Les
carbones 4 et 5 n'ont pas
le même
environnement.
Le carbone 4 est situé en a
d'un atome
d'azote basique alors
que
le
carbone 5 est placé
en a
d'un atome d'azote non basi-
que.
On sait que
dans
ce
cas
le carbone 4 résonne
à champ
plus
faible
que
le carbone
5
ce
qui nous
permet par
consé-
quent de faire
les attributions
suivantes
carbone 4
(groupe A)
a
141 ppm
carbones
tétrasubstitués
carbone
5 (groupe B)
a
130 ppm
carbone
4
(groupe
B)
a
126 ppm
carbones
trisubstitués
carbone 5
(groupe A)
a
116 ppm.
Nous
avons utilisé
cette
différence
de
r~sonance pour
préciser la structure des alcaloïdes imidazoliques.
Nous
avons enregistré les
spectres
de R.~.N. 13 C de tous les alca-
loïdes isolés
du ~~~~~~!~~_~~1~~' Mais,
ceux-ci renferment
tous
plusieurs
carbones
aromatiques rendant
l'attribution des
signaux difficile.
L'hydrogénation des noyaux benzéniques
de
ces alcaloïdes
conduit à
des
dérivés
octahydrogénés
qui,
eux,
ne possèdent que
3 carbones
aromatiques
ce
qui permet d'in-
terpréter tous
les
spectres
sans ambiguïté.

---

TAIJLEAU
1 1
, - - - - - · · - - · - - - - - - - - - - - - - - - 1
1
.-----------,----1------,----.
1
1
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J
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1 J7 , 0 1Il, 2 ..21 ~ 1) ~ , li Ild; , (, Il 7 ~ • 7 1 /JI" b 1 J Il , 5 11:l7 , 7 1157 , ~ Il 0 ~ • 1\\ 11 27 , J 1120 ,2 Il) 1 , 1
1
1 - - - 1 - - 1 - - 1 - - 1
1
I----}--I-~--!--
1
1
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1
1
j
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1
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~
......1_
1
1
~I
.1
1
1
1
1
1
\\
1

---

28
Les résultats
obtenus sont réunis
dans
le Tableau II.
Il en ressort
que
la cynométrine l, l'anantine 5, la méta-
hydroxyanantine 6 et la noranantine ï
possèdent des
signaux
à 137,
14~ et 116 ppm. Ce sont, par conséquent, des dérivés
disubstitués-l,4.
Par contre,
pour l'isoanantine 4 et l'iso-
cynométrine !,
on note des
signaux ~ .137, ~2h e~ lJO-ppm~
On retiendra donc une disubstitution-l,5 pour ces 2 composés.

---

29
D -
CONFIGTJRATION DE L' ISOCYNOHETRINE ET DE LA CYNOMETRINE
CH 3
1
H
! f ~~
Lli
.
H
3
La cynométrine renferme
3 carbones asymétriques
i l
en
résulte
qu'il peut
exister
hl) lt
isomères
de L. Il nous
faut
donc déterminer pour l'isomère L que nous avons isolé
du ~r~~~~!~~_~~j~~ la disposition dans l'espace des substi-
tuants
les uns
par rapport
aux autres.
Alors
que
la configuration absolue
du carbone
11 peut
être
déterminée en utilisant la méthode
de HOREAU =11,12,13J,
celle
des autres
carbones
est plus
difficile à
établir.
a)
Confi~uration cis ou trans au niveau du cvcle
pyrrolidinone
Nous
nous
sommes
donc
intéressés,
dans
un premier temps,
a
é~udier la configuration relative au niveau du cycle pyrro-
lidinone.
Pour
ce faire,
nous
avons
eu recours
a
une
étude
cristallographique aux rayons X.
Elle a
été réalisée dans
le
.
,
.
service de Hme PASCARD par A.
CHIARONI et C.
RICHE :141.
~
-
-
Elle a
permis
de
déterminer une
confi~ur~~ion H-b, H~10 trans
~ /1
'
- - - - -
, .
•
1/ ,. '
•
pour l'isocynométrine
et la
cynome~r~ne.
\\
.
,,"

---

JO
b)
Confi~uration absolue du carbone
11
La configuration absolue du carbone
11 de
l'isocynomé-
trine
2 et de la cynométrine l
a
été déterminée
en utilisant
la méthode
de HOREAU.
Lorsque
l'on traite l'un ou l'autre
de
ces 2 alcools·
avec un exc~s d'anhydride a-phénylbutyrique racémique dans
la pyridine,
on isole
dans
les
2 cas un acide résiduel
lévo-
gyre,
ce qui permet
d'attribuer la configuration S au carbone
11 de
ces alcools.
c)
Confi~uration absolue du carbone
10
L'étude
cristallochimique aux rayons X montre
que
l'on
a une configuration thréo entre
les 2 carbones
10 et
11,
d'où
la configuration R pour le
carbone
10.
d)
Confi~uration absolue du carbone 6
La configuration R du carbone
10 et
la configuration
!~~~~ au niveau des carbones 6 et 10 du cycle lactamique
impose au carbone 6 une
configuration R.
En conclusion,
l'isocynométrine ~ et la cynométrine l
ont la même
configuration
llS,
10R,
6R.

---

31
E - CONFIGu~~TION DE L'ANANTINE ET DE L'ISOANANTlNE
La déshydratation de
l'isocynométrine ~ à
température
modérée
conduit
à
la N-méthylisoanantine
15,
produit ayant
un pouvoir rotatoire de
-2J2°.
Ce
composé
15 est
également
obtenu par N-méthylation de
l'isoanantine
dans
ce
cas,
le
pouvoir rotatoire
observé est de
-292°.
Au cours
de
ces
2
réactions,
le carbone 6 n'est pas affecté.
La différence de
pouvoir rotatoire pourrait être attribuable de prime abord
à
la présence
d'impuretés,
mais
elle n'apporte pas
d'ambi-
guité quant
a
la conclusion que l'on peut
tirer de
cette
corrélation chimique.
Par conséquent,
la
configuration du
carbone 6 dans
l'isoanantine
est la même
que
celle
observée
dans
l'isocynométrine,
c'est-à-dire 6R.
Une
corrélation chimique entre la cynométrine
et
l'anan-
tine
5 permet d'établir également que le carbone 6 est de
configuration 6R dans
l'anantine.
Le Schéma
lJ résume
l'ensemble des
résultats
obtenus.
lm:.
-H
1
115 10 R ,6 R
CH
)
,
3
6R
12
~
SCHEHA 13
15

---

---

JJ
CHA P I T R E
I I I
SYNTHESE TOTALE DES ALCALOIDES
ISOLES DU ~~~~~!~~_~~~~~
A -
INTRODUCTION
On sait depuis
1876 que
la pilocarpine possède une acti-
vité cholinergique
[15J.
L'intérêt porté à cet alcaloïde
imi-
dazolique
est lié a
ces propriétés
pharmacodynamiques.
Récemment
encore,
KODA
et
coll.
[16J
ont cherché a
établir la relation qui
existe entre la structure de
cet alca-
loïde
et son activité.
Ces auteurs
ont montré
en outre
que
les
analogues
lactamiques
de
la pilocarpine
ont des
propriétés
thérapeutiques voisines
de
celles
de
ce
composé. Mais,
ces
produits
sont aussi
les analogues
des
alcaloïdes
étudiés
au
cours
de notre travail.
La casimiroedine
qui,
nous
l'avons
vu dans
le
chapitre
précédent,
possède
également une
analogie structurale avec
les alcaloïdes i, 1, ~ et 7 présente une activité contre la
leucémie lymphoïde L1Z10
[JJ
Les alcaloïdes
isolés
du ~r~~~~!~~_~~j~~ pourraient avoir
des
activités
voisines.
Il
est probable
qu'ils
puissent possé-
der aussi
des propriétés analgésiques.
En effet,
les paysans
congolais
soignent les
maux de
dents
et la
toux avec une
décoction des
écorces
de
tronc
du ~~~~~~~~_~~1~~.
Ces différentes
considérations,
ainsi
que
la nouveauté
des structures,
nous
ont incités
à étudier l'accessibilité de
telles molécules par synthèse.

---

---

35
B -
HATIERES
PRE}UERES
Dans
la synthèse d'un composé renfermant un noyau imi-
dazolique deux démarches peuvent
être envisagées
.
l'une
consiste a
élaborer le noyau imidazolique
en
dernier.
Utilisée dans
les premières
synthèses
de
la pilocar-
pine
[17,18J,
cette manière de procéder conduit généralement
à
des
faibles
rendements
.
dans
l'autre façon de faire,
on synthétise le noyau
imidazolique
dès
les premières
étapes.
Cette voie donne
de
meilleurs résultats
dans
le
cas
de
la pilocarpine
[19J.
D'une manière générale,
l'élaboration d'un noyau imida-
zolique met
en
jeu des
précurseurs dont
la préparation est
difficile
[20J.
Cela ne semble heureusement pas
être le
cas
pour l'obtention du méthyl-1 méthoxycarbonyl-5
imidazole
36.
La synthèse des alcaloïdes
disubstitués-1,5
isolés
du
~~~~~~!~~_~~j~~ utilise comme matière première ce composé 36.
Pour préparer le méthyl-1 méthoxycarbonyl-5
imidazole
~, nous avons eu recours à la méthode préconisée en 1949 par
JONES
[21J.
Elle
est résumée
dans
le Schéma
14 et conduit a
l'ester ~ avec un rendement de 40% à partir de la sarcosine 35.
La réduction de
cet
ester par LiAIH,
dans le THF fournit
'T
l'alcool
37 qui,
trai té par }'!n0
dans
le
chloroforme,
donne
2
quantitativement l'aldéhyde
38.
L'alcool
37 est peu soluble
dans
les solvants non polaires
par extraction liquide-liquide
i l faut plus
de
5 jours de reflux pour extraire 50% de produit
Nous
avons
contourné cette
difficulté
en soumettant
directement
après
l'hydrolyse le
bru~ de la réaction de réduction à l'oxy-
dation par Mn0
.
2
Au cours
de notre
travail,
nous
aVons
été
souvent
con-
frontés
à
ce problème
de
solubilité.
En effet,
un certain
nombre
des
dérivés
imidazoliques préparés
au cours de
nos

---

36
essais sont peu solubles
dans
les
solvants aprotiques,
ce qui
a
eu pour conséquence de nous
limiter dans
le
choix des réac-
tions
et de diminuer dans
certains cas
les rendements.
- -...
~. CH3-~-CH2COzCH3
CHO
36
LIAIH 4
•
~CH,OH
M",Oz
~
~CHO.
1
1
CH
CH
3
3
37
38
SCHEMA 14
Pour la synthèse
des
alcaloïdes disubstitués-1,4 nous
avons
eu recours au méthyl-1 méthoxycarbonyl-~ imidazole 40.
Cet ester 40 peut être obtenu en utilisant
la méthode
de
~~POPORT et coll. [22J. Mais, nous n'avons pas réussi à pré-
parer cet ester avec un rendement
convenable par
cette méthode.
La technique de JONES,
appliquée au glycocolle permet
d'accéder à l'ester 12 (Rdt 43%). Nous avons soumis celui-ci
à la méthvlation par transfert de phase
;
nous
obtenons un
-
,
mélange de l'ester ~ et de l'ester 40 dans le rapport
3-1,
mais le rendement de
cette réaction est faible.

---

37
+
39
40
42
SCHE.MA 15
Reprenant les
travaux de PY~~N et FARGHER C23J, nous
avons mis
au point une
technique
(résumée
dans
le Schéma
16)
permettant d'obtenir plus
aisément
l'ester 40.
Ces
auteurs
préparent l'anilide 42 en partant du diacide
41.
Lorsque nous
traitons
ce
composé 42
par
(CH3)2S04
en transfert de phase,
nous
obterrons
exclusivement l'anilide N-méthylé disubstitué-1,4 43
avec un rendement de
73%.
Ce produit 43
est
transîormé îaci-
lement en ester 40
(Rdt 64%).
Cependant,
le passage du diacide
i l à l'anilide ~ est difficile et ne s'accomplit qu'avec un
rendement de
25%.
Nous
avons
contourné cette diîficulté
en
utilisant le méthoxycarbonyl-4
(ou 5)
imidazole 12 comme pré-
curseur de l'anilide 42
(Schéma
15
~VL~~)
COOH
COOH
J
KCONHC6Hl
CHOH
~
CHOH
~OOH C",H:NHz. •
b.
1)
J
1
1
J
COOH
H
H
41
42
H 4
Z]:CO'CH J
~CH3 40
SCHEHA
16

---

C -
DIFFERENTES APPROCHES DE SYNTHESE
A cause
de
la facilité
d'obtention des matières
premiè-
res
en série imidazolique disubstituée-l,5,
nous
avons
réalisé
tous nos
essais dans
cette série avant de
les
transposer dans
la série imidazolique disubstituée-l,4.
Nous nous
sommes donc,
dans un premier temps,
intéressés
a la synthèse de
la
(dl)-isocynométrine.
Les J approches suivantes ont été étudiées
(Schéma 17)
Celles-ci se déduisent
de
l'étude de différentes
ruptures
t~éoriques (rétrosynthèse) possibles.
2

---

39
+
A?fR () CHE" li.
~ Of3 NO!. vU HeN
- - +
--+
~
2) aMt'\\l/) ~ lÀ ch nw
/ '
(de)-I5DC~ NOMfïRINE
R? PR GCH ~ IIT..
H,c=cH-lm
~H3~oJ:5lm
_
-+-+(dt)-lSO(jNOMETRINE
, /
C0 Eè
l) Jdl,cli..
2
'Yl
1
H
_I#-
. - - - ' . " " ,
r
F
,
'
j
. #
,1.
;
.
\\
..
lm
. ,~. \\
\\ " \\
...--: ..... :
....
\\:
,~
~ -:::
..
SCHEMA. 17

---

40
l
-
Approche l
Dans cette approche l'intermédiaire-clé à atteindre,
44
(Schéma 18),
dans
lequel le groupement Y est susceptible d'être
transformé en fonction amine apparaît synthétisable ~_E~~~~~
par condensation du benzoylacétate d'éthyle avec un dérivé
imidazolique convenablement choisi.
Après
transformation en
dérivé 45 les
étapes suivantes de la démarche font
intervenir
la fermeture du cycle lactamique
et la réduction de la cétone
en alcool.
L'accès au composé 44 peut être envisagé,
soit
par une réaction de Michael
(Voie a)
-
par une réaction d'alkylation de l'anion du benzoyl-
acétate d'éthyle
(Voie b)
-
par une réaction d'alkylation d'un dérivé imidazoli-
que possédant un..-CH
acttvé·.par.un. halogénobenzoyJ:acétate
2
d'éthyle
(Voie c). Cette voie c sera abandonné à
cause de la
difficulté de préparation des halogénobenzoylacétates d'éthyle
[24J.

---

41
"
lm::
/Im
C H CO-CH-CH
6
s
l
,
C0 E1:
CH:: ~
/
2
44
H, Iim
C H
C HpO,
C
6
sCO,
/1 n1
6
/CH
CHX+ CH
2 +
g
2
CO~~ / 'H
éo.f.~
' ' j
1JO\\.e Q.,
SCHEMA 18

---

42
1)
VOIE a
Processus mettant
en jeu une
r~action
de Michael
Ce processus
est résumé
dans
le Sch~ma 19
R-eH=CH-N0
+
2
46
-
R--r-\\CHOH-C6 H s
~O
1
CH 3
SCHEMA 19
Une
condensation de
type Michael du benzoylac~tate
d'éthyle sur un ~-nitrovinylimidazole 46
(R= lm),
suivie d'une
r~action de réduction et de N-méthylation, peut conduire a
la
(dl)-isocvnométrine 2.
.
-
Lorsque nous agitons pendant 48 heures à la température
ambiante le G-nitrostyrène
et le benzoylacétate
d'éthyle
dans le benzène anhydre
en présence de
tri~thylamine
nous
obtenons le produit d'addition correspondant avec un ren-
dement
de 61%.
La transposition de
cette r~action à la série imidazo-
lique
suppose la pr~paration du p-nitrovinylimidazole 46 .. Ce
composé peut
être obtenu par condensation du nitrométhane sur
l'aldéhyde
38 en présence d'une base.
ROZHKOV et coll.
[25J préparent le tosyl-1 p-nitro
vinyl-5 imidazole avec un rendement
de 44% en chauffan~ l'al-
déhyde
correspondant
en présence
de nitrométhane
et d'acétate

---

43
"
d'ammonium.
Placé dans
les mêmes
conditions,
le méthyl-l
car-
baldéhyde-5 imidazole ~ ne donne pas le produit désiré.
D'autres
essais
ont
été tentés
en modifiant
la nature
de
la base et la température,
mais
sans résultats.
Dans
tous
les
cas,
on isole uniquement le dérivé dinitré
47 dont la
formation résulte de
la condensation du nitrométhane sur le
p-nitrovinylimidazole intermédiaire,
comme i l
est
indiqué
dans
le Schéma 20.
48
49
SCHEMA. 20
Le fait
qu'il n'ait
jamais
été possible
d'isoler le
produit 46,
même à l'état
de
traces,
implique
que
la réaction
de
condensation selon Michael
est beaucoup plus
rapide
que
la réaction de Knoevenagel.
A O°C
et en présence de
tétraméthylguanidine
(TMG) ,
i l
se forme
le nitro-alcool
48, mais instable,
celui-ci n'a pas
permis,
par déshydra~ation, d'accéder au ~-nitrovinylimida­
zole 46.
L'accès au composé 46 peut également se faire
en u~i­
lisant
comme intermédiaire une base de Schiff.
En effet,
la

---

44
condensation du pipéronal avec le nitrométhane,
en présence
de n-butylamine,
supp~se, d'après CROWELL et PECK [26J, le
passage par le pipéroylidène butylamine.
~ous avons donc pré-
paré l'imine imidazolique correspondante 49 et l'avons soumise
à l'action du nitrométhane dans
les
conditions
de Crowell et
Peck.
Dans
ce
cas,
nous n'isolons exclusivement que le dérivé
dinitré 47.
2)
VOIE b
HASSNER et BOERWINKLE [27J
ont montré que
l'addition de
BrN) et CIN) sur une
oléfine peut procéder soit par un méca-
nisme ionique,
soit par un mécanisme
radicalaire,
selon les
conditions opératOires,
comme i l est illustré dans
le Schéma 21.
/r~ H-CH N
~
2 3
tH
CI
51
3
SCHEM.~ 2.1
Selon un mécanisme radicalaire,
l'addition de CIN"
par
..)
exemple,
sur l'oléfine 50 conduirait au précurseur ~-chloro-
azide 51
qui,
par substitution du chlore par l'anion du ben-
zoylacétate d'éthyle,
donnerait,
après
réduction etHffiéthyla-
tian,
la
(dl)-isocynométrine
2.

---

Mais l'oléfine 50,
soumise à l'action de C1N
dans
les
J
conditions
d'une réaction radicalaire
(à DoC,
en absence
d'air,
en présence de lumière)
ne fournit pas
le dérivé
a-halogéné 21 attendu. On obtient uniquement le dérivé
:2-chloré 52.
Ces résultats peuvent s'expliquer en admettant que
le
noyau imidazole se comporte
comme
inhibiteur des
radicaux.
Ce comportement a
été mis
en évidence en étudiant la réaction
d'a-brom-.ation d'un méthyl allylique.
Lorsque
l'on traite le
méthyl-J
cinnamate d'éthyle par le NES dans CC1 4 , on obtient
l'~-bromométhyl-J cinnamate d'éthyle [28J
; l'addition d'un
dérivé
imidazolique
tel
que
le N-méthylimidazole
dans
le
milieu réactionnel
empêche
cette réaction de se produire.
Le dérivé ~-halogéné 51 peut être obtenu à partir de
l'oléfine 50,
selon le processus
décrit dans
le Schéma 22.
N"'······
N
-.<'
.
N.BA • ~HOH-CH2Br
!()-cHOH-CH 2N,
1
1
CH 3
CH 3
54
1
1
CH
X
55
3
51
SCHE}-LA.
22
La bromhydrine
53 obtenue quantitativement en traitant
l'oléfine 50 par le N-bromoacétamide réagit
sur ~aN
pour
- - - - .
J
conduire à l'azido-alcool 54.
Des
essais
d'halogénation de
ce
composé n'ont pas
donné les
résulta~s escomptés. On obtient,

---

46
dans
tous les
cas,
uniquement le
~-vinylazide 55. La facilité
avec laquelle ce produit se forme rend cette approche inuti-
lisable.
b)
~~~~~~~~~_~~!!~~!_~~_j~~_~~~_~~~~!~~~_~~~~~~~!~~~
~~_E~!~!_~r~~~
b-l)
Ouverture d'une Œ,3-époxvsulfone
DURST et HIRTZBACH [29J
ont montré qu'une Œ,2-époxysul-
fane peut être attaquée par un nucléophile Nu
pour conduire
a un carbonyle substitué.
Le Schéma 23 rend compte du mécanisme
de
cette réaction.
R
/R
R,
/R
'C-C
R/r--?;'50
H-CH
2 C
4
3
R /
'\\. /
6
'50 CH-CH
o
2
6
4
3
Nu
0-
R,
_C~C-~
0+
R 1
Il
Nu
0
SCHE}-lA 23
L'ouverture de
l'a,~-époxysulfone 56 par l'anion du
benzoylacétate d'éthyle pourrait conduire à l'intermédiaire
57 qui serait un précurseur de la
(dl)-isocynométrine ~.
?
Pour préparer cet époxysulfone
56, nous avons utilisé
la méthode de DARZE~S qui consiste à
condenser l'aldéhyde sur

---

47
l'a-chloro ou a-bromométhyl p-tolylsulfone
en présence
d'une
base.
Les bases
couramment utilisées
sont
l'hydrure
de
sodium
[JOJ,
le
t-butyl
de potassium [J1J
et,
même,
la soude
[J2J,
celle-ci quand la réaction est
conduite
en transfert de phase.
Lorsque
l'on soumet
le méthyl-l
carbaldéhyde-5
imida-
zole
J8 à l'action de l'a-bromométhyl p-tolylsulfone,
en
présence de
l'une
ou l'autre des bases
citées
ci-dessus,
on
isole
exclusivement
la sulfone
59.
Q-CH-eH-SO?Ar
...... 0/
- - - - - +
1
CH 3
38
56
~CH-CHO
1
1
CH
S02 Ar
3
58
59
SCI-IEMA
24
L'action de l'eau oxygénée sur la sulfone insaturée
61
(dont la technique de préparation est
décrite
dans
le Schéma
25)
dans
un mélange
d'une
solution de potasse
lN,
de méthanol
et d'acétone
conduit
également à
la sulfone
59.

---

48
/~~
+
~eHOHeH2S02Ar
1
CH 3
60
~eH=eH-SO'Ar
poel,
•
1
CH 3
61
SCHEMA 25
L'obtention de
cette sulfone 59 suppose
la formation
intermédiaire de
l'Œ,~-époxysulfone 56. Celle-ci subirait une
réaction de
décomposition avecmigrati-on-du radicalp-'tolyl-
sulfonyl.
L'aldéhyde
58 ainsi formé,
soumis a
l'action des
ions
-OH présents
dans
le milieu réactionnel,
se décarbony-
lerait pour conduire à
la
sulfone 59.
Ceci est en accord avec les
observations
suivantes
TAVARES
et
coll.
[33J notent ~ue la plupart des Œ,p-époxy-
sulfones
se
décomposent
lentement ~uand on les laisse à la tem-
pérature ambiante et beaucoup plus vite
~uand on les chauffe.
Cette décomposition est autocatalyti~ue : une
fois
commencée,
elle se poursuit
jus~u'à transformation totale du produit.
Le
principal composé
~ue ces auteurs isolent à la fin de cette
décomposition est une sulfone
aldéhyde analogue
au dérivé 58.
Cette réaction de
fragmentation semble
se produire
lors~ue
l'anion en ~ de la sulfone est stabilisé.
DURST
et TIN :[ J4 J,
en soumettant la benzophénone à
l'action
de
l'anion de
l'a-chlorométhyl p-tolylsulfone,
obtiennent
égale-
ment une sulfone
59'.

---

b-2)
Ouverture d'une
aziridine
L'ouverture
de
l'aziridine
62 par l'anion du benzoyl-
acétate d'éthyle pourrait conduire à
la cétone
de la
(dl)-nor-
isocynométrine 63,
comme i l ressort
du Schéma 26
(a)
~~
C H -CO-CH- + CH -CH-R
6
5
1
~ /
cr~"",
N
OE
1
H
62
SCHEHA 26
Mais l'attaque du carbanion peut
également porter sur
l'autre
carbone
du cycle aziridinique,
conduisant par consé-
quent a
la cétone 64.
Cette réaction d'ouverture
d'aziridine a
été appliquée,
avec
succès,
à la synthèse de l'alcaloïde P par KA}ŒTANI et
IK~~\\ CJ5J. Ces auteurs, en chauffant la ~-tosyléthylène imine
dans le benzène
en présence
de
~aH et de l'acétoacétate d'éthyle,

---

50
obtiennent le tosyl-1 acétyl-J pyrrolidinone-2,
avec un rende-
ment de 71%.
Dans leur cas,
les
2 carbones
du cycle aziridi-
nique sont équivalents
i l ne se forme
donc qu'un seul produit.
b-J)
Préparation de l'aziridine
Pour accéder à l'aziridine 62,
quatre voies
ont
été envi-
sagées
et tentées. Celles-ci n'ont pas
conduit à des résultats
satisfaisants.
Elles mettent en jeu soit
-
un amino-alcool intermédiaire,
-
un oxime intermédiaire,
-
un iodo-azide intermédiaire,
-
une azirine intermédiaire qui peut
être
ou non isolée.
b - J-1)
~l~!~~~<:.:. ~:.~~:.:.~~~~~~~~~ .:.E~~~~~ ~~!:~tE~~~~~~~--
d'un amino-alcool
Le Schéma 27 résume la démarche suivie
+ HCN
V-\\
~:-.
CH-CH NH
/ ....
1
2
2
1
CH
OH
3
SCHE~L~
27

---

51
-
Préparation de
l'amino-alcool
I l est obtenu par réduction de
la cynahydrine
65 préparée
par une réaction entre
le méthyl-l
carbaldéhyde-5
imidazole ~
et la cyanhydrine de
l'acétone.
En solution,
ce
composé 65 régénère
l'aldéhyde
et l'acide
cyanhydrique.
C'est
ce que
confirme la R.M.N.
et
la réduction
faite
en présence
de
COC1
et de NaBH
2
4 [36J. Cette réaction,
couramment utilisée pour réduire les
cyanhydrines,
ne
conduit,
dans
notre
cas,
qu'à l'alcool
37.
En milieu acide,
la cyanhydrine 65
est stable.
L'hydrogé-
nation catalytique
en présence de Pt0
,
et dans
l'acide acétique,
2
fournit
l'amino-alcool
66,
avec un rendement
de
25%.
-
Essai d'obtention de
l'aziridine 62
Un essai de préparation de
l'aziridine ~ a été tenté
s el on la ..t e chni que.. de .BROTS
[·37J.· Cet a ut eur ~'pTép'are'j "'ave-c un"
excellent rendement,
l'ester sulfurique
du phényl-l amino-2
éthanol
en chauffant l'amino-alcool
et l'acide
sulfurique
en
quantité
équimoléculaire sous
pression réduite
et à
une
tem-
pérature inférieure à
130°C.
Traité à
chaud par la soude,
cet
ester sulfurique
se
cyclise
en aziridine,
avec un rendement
de
90%.
Appliquée à
l'amino-alcool
66,
cette
technique
n'a pas
conduit à
l'aziridine 62.
D'autres méthodes utilisent les amino-alcools
pour accé-
der aux aziridines mais,
compte tenu de
l'insolubilité de notre
substrat dans
les solvants
aprotiques
et de
la difficulté de
son obtention,
nous
avons
préféré recourir à
d'autres
techniques.

---

52
b-J-2)
~r~!~~~:_9~~~:_~~~~~9~~~_E~~_~~~~!:~~~9~~~~:
d'une
oxime
-
Mécanisme
KOTERA et KITAHONOKI
[J8J
ont montré
que
la réduction
d'a~ylcétoximes et arylaldoximes par LiA1H 4 conduit en même
temps
qu'aux amines
primaires,
aux aziridines.
En traitant le
phényl-1 propanone-2
oxime par LiA1H 4 en présence~dJamine secon-
daire,
ces
auteurs
obtiennent l'aziridine et
l'amine
correspon-
dantes dans le rapport
75-15.
La formation de
celles-ci s'explique par le mécanisme
décrit dans
le Schéma 28.
Ar-CH -C-R
Ar-CH -CH-R
2
Il
2
1
N
HO"""
NH 2
Ar-CH-C-R
""-Nf
SCHEMA 28
-
Préparation de l'oxime ~
Elle suppose l'ob~ention préalable de la cétone 68. L'accès
a
ce dérivé ne peut se faire
que par des moyens
détournés
car
la réaction de
FRIEDEL et CRAFTS ne
s'applique pas
au noyau
imidazole
C20J.
La cétone 68,
synthétisée par JOu~DAAN et AR~DT ~J9J en
4 étapes, peut être plus aisément obtenue selon la méthode
décrite dans
le Schéma 29.

---

53
Q--CO,CHJ
NaH
1
CH 3
36
SCHEMA 29
Traitée par le
chlorhydrate
d'hydroxylamine à reflux
dans
l'éthanol,
la cétone 68 fournit
quantitativement l'oxime
~.
-
Réduction de
l'oxime ~
L'oxime 69,
soumise à l'action de LiAlH q dans les condi-
tions
décrites par KOTE~~ et KITAHONOKI [J8J,
conduit
exclusi-
vement à
l'amine primaire
correspondante.
On peut penser que
la cause essentielle
de
la non forma-
tion de l'aziridine
62 est la faible
acidité des hydrogènes
en a. de l'oxime.
Du mécanisme résumé
ci-dessus
(Schéma 28),
i l ressort
que le renàement
en aziridine
est fonction de
la mobilité
des
hydrogènes
en a de
l'oxime.
Ceci
est mis
en évidence en étudiant
la réactivité
des
oximes
de
l'acétophénone,
de
la propiophénone
et de
la butyrophénone.
On constate en effet
que
le rendement
en aziridine diminue lorsque l'on passe
de
l'oxime
de
l'acéto-
phénone à
celle de
la propiophénone,
puis à
celle
de
la bu~yro­
phénone
[40J.
Il
est
également montré
que
la quantité
d'aziri-
dine formée
dépend de
la nature
du solvant et
de
la basicité

---

54
du milieu réactionnel
rJ8J,
les meilleurs résultats
étant
obtenus
dans
le THF ou le
glyme
et
en présence d'une
amine
secondaire.
Le fait
qu'il n'ait pas
été possible
de bromer la méthyl-
cétone 68 confirme le caractère peu acide
des hydrogènes
en
0:.
du carbonyle.
Cette bromation a
été tentée
selon la technique utilisée
par KEANA et SCHD~~KER ~41J
(Schéma JO).
~C-CHJ
1
Il
CH
0
3
68
rl\\
-NBS
<
~COCH28r
JI
"
1
CH 3
73
-
SCHEHA JO
Le choix de
cette méthode
est motivé par la présence
du
noyau imidazole.
Les
techniques
courantes
entraîneraient une
bromation totale de
celui-ci.
L'imine 71
est
obtenue
quantitativement.
L'énamine
72
ne
semble pas
se ·former au cours de
la réaction.
Ce
résultat
pourrait s'interpréter en admettant une
très
faible
acidité
des hydrogènes du groupe méthyle
de
l'imine
71.

---

55
b-J-J)
Svnthèse d'une aziridine par l'intermédiaire
-~------------------------------------------
d'un iodo-azide
La réduction des
iodo-azides peut conduire aux aziri-
dines
mais,
celle-ci doit porter sélectivement sur la fonc-
"'l'lev.-C
tion azide afin d'éviter l'hydrogénolyse du groupe iodo.
Seuls
les
agents réducteurs
possédant
des propriétés
d'acides
de
Lewis
favorisent .c.ette orientation .. C.'est notamment
le cas
de
B H
et LiAIH
.
Mais B H
forme
très
facilement
avec· l ' imida:" .
2 6
4
2 6
zole des aminoboranes,
aussi,
seule l'action de
LiAIH
sera
4
étudiée dans
notre cas.
\\.
'(.;,-,;'/,.....
L'hydrogénolyse du groupe
iodo est
favorisée
dans
le
cas des
iodures
primaires
et benzyliques.
Pourtant,
HASSNER
et coll.
[42J
réduisent quantitativement
un certain nombre
d'iodo-azides
possédant un groupe
iodo primaire.
La réduction
de
l'iodo-l azido-2 phényl-2
éthane réalisée avec un rendement
de
8J% par ces
auteurs
conduit à
l'aziridine et
à l'amine cor-
respondantes
dans
le rapport
7-J.
-
Préparation et réduction de
l'iodoazide
74
Pour préparer l'iodo-azide
74 on a
eu recours
a
la
technique de HASSNER et
coll.
[4JJ
Elle
consiste
à
traiter
l'oléfine 50 par l'iodure d'azide.
Celui-ci
est préparé
in
situ par action du chlorure d'iode
sur NaN
dans
l'acétoni-
J
trile
et à basse
température.
Après addition de
l'oléfine dans
ce milieu et agitation à la température ambiante pendant quel-
ques
dizaines
de minutes,
on obtient
quantitativement
l'iodo-
azide
74.
L'addition de
l'iodure d'azide
sur une
oléfine
s'effectue
de
façon univoque
suivant un mécanisme ionique.
La réduction de l'iodo-azide
74
dans
les
conditions de
HAS
· , : ~NER
) 1
e t
c 11
o .
.'.-_~
.. ...
~J ne perme t pas d'
..
0 bt enir
l 'aziridi ne .;
nous
isolons
uniquement l'amine
70 correspondante.
L'hydrogé-
nolyse
est donc favorisée
dans
notre
cas.
Pour contourner cette
difficulté,
nous avons
eu recours
à l'aziridinylphosphonate
75 intermédiaire.

---

56
a~SSNER et GALLE [44J ont montré que l'action du trimé-
thylphosphite
sur un iodoazide affecte uniquement la fonction
azide.
Le Schéma 31 résume
le mécanisme de
cette réaction
extrapolée ~ la série imidazolique.
~CH-CH21(M~o)3P.
.__~ CH=CH
.~~-~.
2
1
_1
1
CH
N'N=N
3
CH 3
50
74
~CH-CH21
1
/.
N~
CH 3
\\ " ••• --
±(
)
N-N-POMe 3
L: Al H4
o.-CH-CH 2
--~~---+
l
"N/
CH3
1
O"'P(OMe) 3
75
SCHENA 31
62
En général,
le produit final
de
la réaction est un arizi-
dinylphosphonate
qui,
soumis à
l'action de LiAIH q , libère l'azi-
ridine.
La phényl-2 aziridine
est obtenue avec un rendement
de
88%
par cette méthode.
L'iodoazide
74 réagit sur le triméthylphos-
phite pour
conduire à l'aziridinylphosphonate
75,
mais
la réduc-
tion de
celui-ci par LiAIH
conduit à
un polymère dont le spectre
4
de
R.M.N.
est caractérisé par J singulets
correspondants aux
protons
en 2 e~ q et à un NCH
.
J

---

57
b-J-4)
Svnthèse de
l'aziridine par l'intermédiaire
-~-----------------------------------------
de l'azirine
Préparation de
l'azirine 77
L'irradiation du vinyl-azide
76
(obtenu par déshydrohalo-
génation de l'iodo-azide
74)
à l'aide d'une lampe Philips SP 500
dans le benzène anhydre fournit
l'azirine
77
[45J.
Mais,
la
réaction est lente et ne permet d'isoler apr.ès_ 6.._heures.que. '---'-"""
45% d'azirine.
On observe,
en outre,
la formation de poly-
meres,
en particulier,
la pyrazine 78.
La proportion de
ces
produits augmente avec le
temps
de réaction.
La méthode développée par KOMATSU et
coll.
[46J
conduit
a
une réaction plus rapide
et les rendements
observés sont
plus
élevés.
Elle consiste à chauffer ~ reflux le vinyl-azide
dans
le toluène
en présence
d'une amine
tertiaire.
La présence d'une amine
tertiaire accélère la réaction
et e mp êch e-la-· Lo rma.t Lou-.des... ,p.ro,c;Lui t.s,.s,e.c:o n-da,i'r'e's'\\':1:L e" 'd,·i a zar.,;·lr;·4~ _.c-. -
bicyclo-[2-2-2J
octane
(DABCO)
est de loin l'amine
qui donne
les meilleurs résultats.
Le vinyl-azide
76 fournit
dans
les
conditions
de KO~~TSU
l'azirine 77 avec un rendement
de plus
âe 7J%.
La polymérisa-
tion est presque inexistante.
Le mécanisme de formation de
l'azirine
(Schéma
J2)
per-
met de rendre
compte de la différence observée entre les
2
méthodes.

---

58
;-~
SCHEMA 32'··
Il Y a
dans
l'étape
initiale formation d'un nitrène
76a.
En absence
de base,
ce nitrène
conduit à
l'azirine par cycli-
sation intramoléculaire
et à
des produits
de polymérisation
par réaction intermoléculaire,
alors
qu'en présence d'une
amine
tertiaire,
i l ne
se
forme
qu'un produit
d'addition qui
donne
exclusivement l'azirine.
Toute
tentative de purification de
cet azirine
77
entraîne
la polymérisation.
L'azirine ~ est
également insta-
ble à
température
élevée
(en absence
d'amine
tertiaire).
-
Réduction de
l'azirine
77
HASSNER et FOWLER [45J
réduisent
le phényl-2 méthyl-J
azirine
en aziridine
correspondante par LiA1H 4 dans l'éther
avec un rendement de
96%.
Traitée par LiA1H4, dans
le THF,
l'azirine 77 conduit
essentiellement à
des produits
de poly-
mérisation,
l'aziridine n'étant présente
qu'à l ' é t a t
de
traces.

---

59
HATCH et CRAM =47J
obtiennent un résultat
comparable au
nôtre quand ils
réduisent le dinitro-2' ,4'
phényl-2 méthyl-3
azirine par LiAIH,
dans
l'éther.
Ils
isolent l'aziridine cor-
q
respondante avec un rendement
de
1%.
Seule l'instabilité de l'azirine
ou de
l'aziridine permet
d'expliquer le résultat décevant
que nous
avons
obtenu.
Espérant
que
la polymérisation sera beaucoup plus
lente
dans
d'autres
milieux réactionnels,
nous avons
envisagé
de préparer un pré-
curseur de la
(dl)-isocynométrine
2 en utilisant
directement
comme intermédiaire l'azirine
77.
b-4)
Ouverture
de
l'azirine 77 par l'anion du benzoyl-
acétate d'éthvle
«
SATO et
coll.
[48J,
en faisant réagir le
benzoylacétate
d'éthyle sur la phényl-2 azirine
en présence
d'une base
obtien-
nent le lactame
79a avec un rendement
de 51%. Mais,
la conden-
sation du benzoylacétate d'éthyle sur l'azirine
imidazolique 77
conduit
essentiellement au pyrrole 80b et non au lactame atten-
du 79b.
Le mécanisme
de la réaction de
condensation d'un ester
acétique sur une azirine a
été étudié par LAURENT et CEBULS~~
[49J.
Il suppose le passage par un aziridine-ester intermé-
diaire
(Schéma 33).
Dans
le
cas
étudié
ici,
i l y a
2 évolutions
possibles après la formation de
cet intermédiaire.
On peut
avoir soit un couplage
ester-amine,
soit une
interaction
cétone-amine.
C'est cette
dernière possibilité qui
est favo-
risée dans notre
cas.
En reprenant l'expérience
de SATO et
coll.,
nous avons
obtenu uniquement le pyrrole 80a.
FILHO et SCHUCHARDT [50J
obtiennent le même résultat
que
nous
lorsqu'ils
chauffent à
température modérée
la phényl-2 azirine
et le benzoylacétate
d'éthyle en présence
d'un catalyseur Ni(acac)2'

---

60
R-C-CH 2
~N/
SCHEMA 33

---

61
II
-
Agproche
II
'./
Cette approche
est r~sum~e dans le Sch~ma 34.
/f\\\\ -
ICOCsHs
~CHO +
,HzC
1
'COz E~
CH 3
Y=CHzNO2
=CN
SCHEMA 34

---

62
L'addition du nitromithane ou de HCN sur la double
liaison carbone-carbone du produit
de
crotonisation 81,
sui-
vie d'une réduction et d'une N-mithylation,
peut conduire à
la
(dl)-isocynomitrine 2.
1)
Préparation du substrat 81
Les meilleurs résultats ont obtenus
-
soit en chauffant le méthyl-l
carbaldéhyde-5
imida-
zole
38 et le benzoylacétate d'éthyle en présence de pipé-
ridine dans
le benzène anhydre
-
soit en formant au préalable
un complexe cristallisi
a partir du benzoylacétate d'éthyle
et du diazabicyclononane
(D.B.N.)
et
en soumettant
ensuite
~elui-ci à l'action du
méthyl-l carbaldéhyde-5
imidazole
38 dans le DMF à 70°C.
2) Addition du nitrométhane sur le substrat 81
Malgré de
nombreux essais,
nous n'avons
pas pu isoler
le produit d'addition ~, mais seulement le dérivé dinitré
47 et du benzoylacétate d'éthyle.
La prisence de
J hydrogènes a caractère acide dans le
composé attendu ~ peut expliquer ce risultat.
En effet,
s ' i l
était intermidiairement formi,
le dérivi
82 pourrait,
en
milieu alcalin,
évoluer selon 2 voies
(Schéma 35).

---

6)
III
va Le. 1.
SCHEMA )5
L'obtention en fin de
réaction du dérivé dinitré 47 et
du _benzoylac état e d'é-thyl e impl i que- que·l:e-s ubs trat'82 -évol u-e .
selon la voie
2.
Le comportement de
82 semble
être
lié à
la présence
du
noyau imidazole car l'analogue benzénique
de ~ (le noyau
imidazole est remplacé par un noyau benzénique)
obtenu par
addition du benzoylacétate d'éthyle sur le
$-nitrostyrène est
stable dans
le même milieu réactionnel
(tétraméthylguanidine
~ nitrométhane).
)
Hydrocvanation du substrat
81
L'hydrocyanation d'une
cétone a,~-insaturée telle que
81 conduit soit à un produit
d'addition 1,2,
soit a
un pro-
duit
d'addition 1,4
comme nous
le montre le Schéma
)6.

---

64
SCHEMA 36
Ces 2 types
d'addition sont
en principe réversibles,
mais
en présence d'une
base,
la réversibilité de
l'addition-l,2
est beaucoup plus
grande.
La prédominance
de l'une
ou l'autre
attaque dépend de
la nature
du substrat,
du réactif et des
conditions
expérimentales
[51J.
Le procédé conventionnel d'hydrocyanation consist~ ~
traiter le substrat par un cyanure alcalin dans
l'éthanol
aqueux;
mais,
la sensibilité de
la fonction ester p-cétoni-
que,
susceptible de
se
former,
ne
nous
permet pas
de retenir
cette technique.
~ous avons choisi le procédé de NAGATA et coll. [52J
qui utilisent
un mélange de KCN et de NH4Cl dans le DMF aqueux.
L'efficacité de
cette méthode
dépend du rapport
dans
lequel
se
trouve
la concentration de KCN et de NH 4Cl, les meilleurs
résultats
étant obtenus
quand on utilise
2 équivalents
de KC~
pour 1,5 équivalents
de
NH 4Cl.

---

65
Traité dans
ces
conditions,
le substrat 81
conduit a
un produit instable
qu'il n'a pas
été possible
d'isoler a
l ' é t a t pur.
L'analyse
en R.M.N.
l H de l'extrait brut de réac-
tion indique la présence d'un produit 83
de
double addition
(1,2
et
1,4).
Un autre
essai a
été
tenté en utilisant une
technique
mise au point par L10TA et
coll.
[53J.
Elle
consiste
à chauf-
fer à reflux dans le benzène l'énone en prése~ce de l'éther
18-couronne-6,
de
la cyanhydrine
de
l'acétone
et
d'une
quan-
tité catalytique de KCN.
Le mécanisme proposé par
ces
auteurs
est décrit dans
le Schéma 37.
\\
/
\\
1
C -
"" /C=C
+ CN-
/~~C/
C
""
\\
Il
o
0" - '
CN
SCHEMA
37
Cette réaction n'a pas
lieu en l'absence
de l'éther cou-
ronne.
La cyanhydrine
de
l'acétone agit
comme
source
de pro-
tons et
d'ions
CN
Lorsque l'on soumet le
composé 81
dans
les
conditions
décrites par L10TA et
coll.,
on isole un produit
instable
dont les propriétés spectrales
(R.M.~. l H , masse et 1.R.)
sont en accord avec la structure
du produit 84.

---

66
Il n'a pas
été possible de réduire
ce produit,
parce
qu'il se décompose facilement.
4)
Réduction du substrat 81
La difficulté d'obtention des dérivés
d'addition 82
et
84 est due,
pour le premi-er,--au--caractère nucl-éofuge mar-qu-é-----
du groupement benzoylacétate d'éthyle et,
pour le second,
à
l'instabilité sans
doute liée à la présence
dans la molécule
d'un reste
p-céto-ester.
La réduction de
la fonction carbonyle permet de modifier
ces
différentes propriétés.
Aussi avons-nous
étudié la réduction
du substrat 81.
Nous pouvions
en effet espérer d'un composé
d'addition tel
que 86 qu'il soit assez stable en milieu basi-
que pour être transformé.
SCHEX~ 38
Cependant,
on peut
craindre pour ce
composé 86 une réac-
tion de rétroaldolisation en milieu basique.
Au cours
de
l'étude
de
l'isocynométrine,
nous avons
observé
qu'une
telle réaction
n'a lieu qu'en présence
d'eau.

---

67
La réduction en alcool allylique des
cétones a,~-insa­
turées peut être généralement réalisée dans
de bonnes
condi-
tions à l'aide
de NaBH4 [54J, NaBHJCN en milieu acide [55J,
BBN [56 J •
Cependant,
dans le
cas
des systèmes plus
conjugués,
on
note que la réduction 1,4 devient prépondérante.
Le Schéma J9
résume l'ensemble-d-e-s résul-t-atsobtenus avec NaBH 4 ;-NaBHJCN--
en milieu acide et BBN.
On obtient soit une addition 1,4,
soit
une double addition 1,2 et
1,4.
1\\\\
/COC.H 5 N B~(!/ h
....cO-C H
~CH=C
a. - . ~CH -CH
6
s
l
'C0 Et
2
1
z
'C02E~
CH 3
CH
88
n
3
- +
~CH<::CHQ,':I-C.H5
O - C H
1
z
'COzEt
CH 3
87
SCHEl-fA
J 9
5)
Protection de la double
liaison carbone-carbone
dans
le substrat 81
Ne pouvant réussir directement la réduction 1,2 du
substrat 81,
nous avons
tenté de protéger la double liaison
carbone-carbone.
La réduction du groupement
carbonyle ne
poserait plus de problème.
Malheureusement,
l'application au composé 81 de
la
technique décrite par GRIECO et MIYASHITA
[57J n'aboutit pas
au résultat escompté.
Cette
technique est décrite dans
le
Schéma 40.

---

68
85
SCHEMA 40

---

III -
Approche III
Cette approche est résumée
dans
le Schéma 41.
N~
l(~H=CH-C02Et
1
CH 3
89
38
!( ~
N
N
Z ~
1( '\\
..
N
~
~
•
N
1
1
CH
0
CH
3
3
CH 3
1
CH 3
92
20
-
-
2
SCHEMA 41

---

ïO
1)
Préparation de l'ester U,S-insaturé 89
Parmi les nombreuses
techniques
décrites permettant
d'accéder aux esters U,p-insaturés
[58,59J, nous avons choisi
la méthode
classique de Wittig Horner.
Cette technique néces-
site l'emploi des phosphonates assez facilement
obtenus.
Lors que - l'on--tr-aite--l'a-l-déhyd-e-J'8- par1:e ---carboéthoxy ,,,,'------
diéthylméthylphosphonate en présence de NaH dans
le THF,
on
obtient,
après
2 heures
de réaction,
l'ester u,~-insaturé 89
sous
forme
d'huile,
avec un rendement de 88%.
L'analyse en
R.M.N.
1H de cette huile,
indique la présence d'un seul
iso-
mere.
On note sur le spectre un système AB possédant une
cons-
tante de couplage
de
15 Hz caractéristique d'un isomère E.
2)
Obtention du dérivé nitré
90
Une
condensa-t'ion de- -type- Mi-chael - du ni trométhane sur
l'ester ~,
effectuée à
chaud en présence
de
tétraméthyl-
guanidine
C6oJ, conduit a un produit huileux (Rdt 83%), iden-
tifié au dérivé nitré
90.
Le
spectre de masse de ce produit
est caractérisé par un pic à
mie
241
(M~· pic moléculaire) et
un autre à mie
195
correspondant à
la perte de N0
.
2
3)
Réduction du dérivé nitré
90
Parmi les
techniques permettant de
transformer un dérivé
nitré
en amine,
en présence
d'un ester qui ne
doit pas
être
réduit,
la réduction par transfert d'hydrogène
a
particulière-
ment retenu notre
attention.
Cette
technique,
décrite par
JOHNSTONE et POVALL [61J,
consiste à
chauffer le
dérivé nitré
dans l'éthanol
en présence
de charbon palladié à
10% et de
cyclohexène.
Appliquée au dérivé
90,
elle
conduit à
l'amine
ester attendu.
Celui-ci donne par cyclisation intramoléculaire
le
lactame
91
le rendement
observé
est
faible
(25%).

---

71
L'hydrogénation catalytique sous
pression a
température
élevée
et en présence de
charbon palladié à
10% dans
l'éthanol
donne un meilleur résultat
(Rdt
75%).
Le lactame
91 est un produit qui,
une fois
cristallisé,
est
très difficile à
dissoudre dans
les
solvants aprotiques.
(Il ne
se dissout qu'à chaud dans
le DMF et
dans
le DMSO).
4) N-méthvlation du lactame 91
Après
quelques
essais
infructueux de
N-méthylation en
transfert de phase,
c'est en opérant dans
le DMSO en présence
de KOH sèche que nous obtenons
le
dérivé N-méthylé
92,
avec
un rendement
convenable.
5) Préparation de la cétone 20
La métallation directe
des
amides
en milieu aprotique
nécessite l'emploi des
bases particulièrement puissantes.
Une
analyse bibliographique concernant les
bases utilisées
à
cette
fin conduit aux observations
suivantes
-
Alors que
l'amidure de
lithium ne réagit pas
sur
les
amides,
excepté dans
le
cas
des
~-lactames [62J, l'amidure
de sodium dans
l'ammoniac liquide
donne
d'assez bons rende-
ments
sur un certain nombre
d'amides
[6)J.
-
Le n-butyllithium se révèle
&tre un agent médiocre
[64J et si le dérivé lithié du trithiane, plus difficilement
accessible,
lui
est supérieur,
les rendements
en dérivé
alkylé sont parfois
très faibles.
-
Seule,
l'utilisation des
dialkylamidures
de
lithium
àans le illlPT préconisée par NO~~~NT et coll.
[65J donne de
bons résultats,
quel
que soit
l'amide.
Nous
avons réussi,
en ayant recours
au diéthylamidure
de lithium dans
le HMPT à
condenser le benzoate de méthyle
sur

---

72
le N-méthyllactame
92.
Dans
ces
conditions
opératoires la
réaction est totale au bout d'une heure
(d'après
l'analyse
en CCM)
cependant,
l'analyse du mélange réactionnel est
rendue difficile par la présence
du HMPT.
De
ce
fait,
le ren-
dement
en produit
isolé
est
faible.
Aussi avons..,.nous
simplement réalisé
c-ette conde-nsation
en opérant dans
le THF en présence de
Et NLi.
Dans
ce
cas,
2
la réaction n'est pas
totale,
mais-le rendement
en cétone
isolée
(50%)
est supéri~ur ~ celui obtenu précédemment.
6) Obtention de la (dl)-isocynométrine de synthèse 2
.
La réduction de la cétone
20 par NaBH,
dans
le méthanol
-
4:
conduit ~ un mélange de 2 alcools
épimères dans
le rapport
7J-27.
L'alcool prépondérant est
isolé par
cristallisation
fractionnée
ses
données physicochimiques
sont
identiques
(hormis
le pouvoir rotatoire)
~ celles de l'isocynométrine
naturelle.
7)
Synthèse de la
(dl)-isoanantine
.
4
ZIM~..tER et coll. [4J ont montré que 'l'aldolisation des
pyrrolidinones-2 par un aldéhyde aromatique peut
@tre réali-
sée avec succès
quand l'atome d'azote est protégé par un grou-
pement attracteur tel que CHJCO.
Ce groupement
exalte l'aci-
dité des hydrogènes
en a
du carbonyle amidique.
Chauffé dans
l'anhydride acétique,
le lactame
91
con-
duit quantita~ivement au dérivé N-acétylé correspondant 12.
Ce dernier,
traité par le benzaldéhyde en présence
de
NaH
dans
le Dl\\IF,
fournit
outre
les
2 alcools
épimères attendus
94 et ~, le lactame 91, la ~J-pyrrolinone-2 95 et de l'acide
cinnamique
(Schéma 42).

---

73
1
H
91
-
0-
N
CsH s-CHO /1
~
NaH
Q_
· "N --__'"""1
1
1
CH
-0
o
CH
3
3
1
93
CO
91
8
-
-
1
CH
+ C H -CH=CH-COOH
3
s
5
3NaH
CsHs-CHO
\\
+
+
o
94
-
95
4
SCHEl-fA
42

---

Le lactame
91 résulterait de la désacétylation de 21
en milieu basique aqueux
;
la formation du dérivé 95
ferait
intervenir un mécanisme
identique à
celui
que nous avons pro-
posé pour expliquer la formation de
la ~3_pyrrolinone-2 22
au cours de la saponification à
chaud de
l'isocynodine.
La
présence de l'acide
cinnamique"'s" interprète' en' admettant le
processus décrit dans
le Schéma 42 et
déjà proposé par ZI~1ER
et coll.
[66J
pourl'acétyl-l pyrrolidinone-2.
La déshydratation du mélange de
2 alcools
épimères
94
et
94'
(que l'on n'a pas pu séparer)
par l'acide polyphospho-
rique à
60°C fournit
principalement la
(dl)-isoananti~e 4.
8) Svnthèse des autres alcaloïdes
Cette méthode de
synthèse a
été transposée aux dérivés
imi dazol i ques .' di subst i tués - 1".40" Ell.e.. uous .ape:r;mis de'c'synt hé - ,'.. ,' ......--
tiser la
(dl)-cynométrine 2 et la (dl)-anantine 2 à partir
dei,' aldéhyde. 96·,·· av-e C' ·de-s . rendements .' comparables -.2J. ceux "
observés
en série disubstituée-l,5
(Schéma 4J)
L'aldéhyde ~ est transformé en ester insaturé 97 par
une
réaction de Wittig-Horner.
L'action du nitrométhane
en
présence de
tétraméthylguanidine sur cet ester fournit
le
dérivé nitré ~ que l'on réduit en lactame 21.
Lorsque l'on traite
le dérivé
100 obtenu par N-méthyla-
tion du lactame 21,
par Et NLi,
puis par C H C0 CH
, on isole
2
6 5
2
J
la cétone
18 qui,
réduite par NaBH
,
fournit
la
(dl)-cyno-
4
mé trine 1...
La condensation du benzaldéhyde sur
le dérivé
101 de
N-acétylation du -lactame . .99.,
s.uivied '.une- réact:ion de ·dés·hy-
dratation,
conduit à
la
(dl)-anantine ~.

---

75
t)CHO
OCH=CH--eO,MO
tjTH-CH'-CO'Me
y '\\
•
ï '\\
"
CH 2-N02
1
1
1
CH 3
CH
CH
96
3
97
3
98
-
-
H
CH
CH 3
1
fY-O
1
{:f0
~O
CO-C H
6
s
0
li
0
Il
.1§.
1
1
1
CH
CH
3
3
CH 3
99
100
!NaBH4
---
(deJ-C'Jf'.JOt1 ETR jNE
~
COCH 3
1
101
102
SCHEMA 4.3
On note aucune
différence particulière entre les
déri-
vés disubstitués-l,5 et les
dérivés
disubstitués-l,4.
quant à
leur comportement chimique.
Comme son homologue
de
la série
l,S,
le dérivé
101 se
désacétyle facilement.
C'est ainsi,
par exemple,
qu'en voulant
préparer la
(dl)-cynolujine ~ par condensation de ce lactame
101 avec le
chlorure de o-méthoxybenzyle,
on obtient exclusi-
vement le dérivé 10) de N-alkylation
(Schéma 4.4).

---

76
COCH 3
1
,/0
+ CICH,-O
-
/
OCH 3 \\
101
-
8
.....
-
HCO-Q
3
/
CH 2
1
1
CH 3 103
-
SCHEMA 44
La synth~se de la (dl)-cynolujine ~ peut ~tre envisag~e
selon le processus
d~crit dans le Sch~ma ~5 actuellement en
cours
d'~tude.
R-CHO
~
i§.
R-CO-CH-CO 2~BlL
1
~
CH -At
2
R=
8
At" = -0
SCHEMA 45
/
OCH 3

---

L'accès à
la
(dl)-noranantine
7,
alcaloïde porteur
d'un noyau imidazolique non substitué sur l'atome d'azote,
peut se
faire
en utilisant comme intermédiaire un dérivé imi-
dazolique N-benzylique.
En effet,
JONES
[67J a montré qu'un
tel composé traité par le sodium dans
l'ammoniac liquide
subit une débenzylation.
Nous avons
d'ailleurs réussi a préparer le lactame
107,
précurseur de
la
(dl)-noranantine.
Lorsque l'on chauffe l'acide
urocanique
104 commercial dans
le bis(triméthylsilyl)
acétamide
(B.S.A.)
et que l'on traite le dérivé bisilylé intermédiaire-
ment formé par le chlorure
de benzyle,
puis par le méthanol
chlorhydrique,
on obtient l'ester a,S-insaturé
105
[68J.
,
- -
Cet ester est transformé en dérivé nitré
106,
puis
en lactame
107.
La N-benzylation de
ce lactame,
suivie d'une N-acétylation,
peut conduire à
la noranantine après condensation du benzal-
déhyde,
déshydratation et débenzylation.
( j C H=CH-CO,Me.
1
105
CH -C
2
s H s
SCHE~L:\\ 46

---

78
ln
Mais,
l'instabilité des pyrrolidones-2 N-acétylés ne
nous a pas permis de faire aboutir cette synthèse.
En effet,
ZIMMER et coll.
[66J ont montré que la réaction de condensa-
tion du benzaldéhyde sur un N-acétyl Y-Iactame est une réaction
difficile à contrôler. Les facteurs responsables sont l'insta-
bilité d'un tel dérivé en milieu basique et la possibilité
de formation de plusieurs sites d'attaque
(Schéma 42).
Pour
essayer d'y remédier,
nous avons
tenté de préparer le
composé
N-tri-fluoracétylé,
mais sans aucun succès.
Dans un Y-Iactame,
la protection de l'atome d'azote
peut être également réalisée par silylation.
HOFFMANN et coll.
[69J utilisent un intermédiaire N-silylé pour préparer le
nicotinoyl-J pyrrolidinone-2. Malheureusement,
les
essais
effectués sur le lactame
91 se sont avérés infructueux.
L'amélioration des rendements dans
la préparation de la
(dl)-isoanantine et de la
(dl).-ana.n.tine., .....a.ins-i. q\\,le::.'-l..'.a.<::.c<ès.à.,,':'··'
la
(dl)-noranantine peuvent être recherchés
soit dans un processus mettant en jeu un précurseur
de
type
108 ou 109
(Schéma 47).
Se,-CsH s
R= NO':IAtJ
1
IM(1)f\\20LI(QvE
ICH-C6Hs
R-CH=C'C02~ ~u
108
109
-
SCHEHA 47
-
soit dans
une approche préconisant la formation du
noyau imidazole dans les dernières
étapes. Celle-ci pourrait
peut-être nous permettre d'accéder plus facilement aux pro-
duits optiquement actifs.

---

ï9
9)
Essais d'obtention des
dérivés
actifs
Dans le cadre de l'approche III,
l'obtention des dérivés
actifs peut se faire par induction asymétrique,
selon la métho-
de décrite dans le Schéma 48.
Le
sulfoxyde acétate
110 utilisé
par SOLLADIE et MIOSKOWSKI
[70J
pourrait
être en effet un réac-
t i f de choix pour résoudre
ce problème,
à condition toutefois
de pouvoir séparer les diastéréoisomères formés.
Les difficul-
tés que nous avons rencontrées pour séparer par les méthodes
classiques de chromatographie les composés
imidazoliques pos-
sédant des
structures voisines ne nous
ont pas
encouragés a
retenir cette démarche dans
le contexte immédiat de
cette
thèse.
Nous avons plutôt tenté la méthode hasardeuse
du dédou-
blement.
Les essais réalisés
avec plusieurs acides
et dans
diverses
conditions opératoires sur le lactame
91 et le dérivé
nitré
90 n'ont pas donné- des résul·tats· dignes
d'intérêt·.··-
/~O-C6H4-CH3
+ H2C'C0 I:BU
2
110
n ~ ~ ,~O-A,.
~CH-CH
1
l
"CO ~Bu
CH
CN
2
3
SCHE}-'L\\
48

---

---

81
CON C LUS ION
Huit alcaloïdes
ont
été isolés
du ~r~~~~!~~_~~j~~
(légumineuses
cesalpinacées)
provenant
du CONGO-BRAZZAVILLE.
Ce sont
l'isocynodine~, l'isocynométrine ~, la cynométrine
l, l'isoanantine i, l'anantine 5, la m-hydroxyanantine ~, la
noranantine 7 et la cynolujine 8.
La structure de
ces alcaloïdes a
été déterminée par
dégradation chimique
et par
études physicochimiques.
Nous avons notamment montré
1)
que
l'isoanantine,
l'anantine,
la m-hydroxyanantine
et
la noranantine
ont une
configuration E
2)
que
la
cynométrine,
l'anantine,
la m-hydroxyanantine,
la noranantine
et la
cynolujine renferment
dans
leur structure
un noyau imidazolique disubstitué-l,4,
alors
que,
dans
le
cas
de
l'isocynodine,
de
l'isocynométrine et
de
l'isoanantine,
le
noyau imidazolique est disubstitué-l,5
3)
que la configuration absolue
des
carbones
asymétriques
de l'isocynométrine est la même
que
celle
des
carbones
asymétri-
ques
de
la cynométrine
elle
est
6R,
10R,
llS.
Par
corrélation
chimique,
nous
avons
déduit
celle
du carbone
6 de l'isoanantine
et de
l'anantine
(6R).
~ous avons réussi a faire la synthèse totale de la
(dl)-isocynométrine,
de la
(dl)-cynométrine,
de
la
(dl)-iso-
anantine et
de
la
(dl)-anan~ine.

---

82
Au cours
de
cette
synthèse
des alcaloïdes
isolés
du
~l~~~~!~~_~~j~~, nous avons mis au point une méthode perme~­
tant d'accéder plus
facilement
au méthyl-l méthoxycarbonyl-4
imidazole
(matière première
de l'anantine
et de
la cynométrine),
et nous avons
préparé plusieurs
dérivés
imidazoliques
dont
nous
avons
étudié la réactivité.

---

8J
PAR T l
E
EXP E R l
MEN T ALE
Le
reste
imidazolique
représenté
ci-après est nomme
(méthyl-1
imidazolyl-4
ou 5).
Les points
de fusion,
non corrigés,
ont
été pris
en
tubes
capillaires avec un appareil W.
BUCHI.
Les mesures
de pouvoirs rotatoires
ont
été
effectuées
avec le polarimètre électronique
PERKIN-ELMER,
type
141 ~!C 1
pour la raie D du sodium,
les
produits
étant
en solution dans
le
chloroforme RP,
sauf indication contraire,
a
une
concentra-
tion voisine
de
1% et à
une
température
proche
de
20°.
Les
spectres
I.R.
ont
été
enregistrés
sur le
spectro-
1
mètre PERKIN-ELHER 257
(valeurs
en cm-
).
Les spectres
U.V.
ont
été enregistrés
à l'aide du spec-
tromètre
UNICAM [valeurs
en nm
(E)]
Les spectres de R.M.N.
ont
été réalisés
sur les appareils
VARIAN T-60,
BRUCKER HXE90,
w~60 ou sur l'appareil à 250 MHz
de l'Institut d'Electronique
d'ORSAY.
Le
solvant u~ilisé est
précisé dans
le
texte pour
chaque
composé.
Les
déplacements

---

84
chimiques sont mesurés
en ppm et les
constantes
de
couplage
en Hertz.
Le
tétraméthylsilane
(TMS)
est pris
comme
zéro de
référence.
Pour une meilleure
compréhension et une possibi-
lité de
comparaison des déplacements
chimiques
entre divers
produits,
nous
avons
adopté une numérotation des
carbones,
différente
de
celle utilisée pour la nomenclature.
Cette
numérotation commence par l'azote non basique
du noyau imi-
dazolique,
comme i l apparaît sur le schéma
CH 3
1
~./OH
.~,
H
.~
W
o
8 7
1
CH J
Les
spectres de masse
ont
été enregistrés sur le
spec-
trographe AEI MS9.
Seuls
les pics moléculaires
et les pics
de forte
intensité ont
été notés
dans
le
texte.
Les
microanalyses
des
composés
cristallisés
ont
été
effectuées par le laboratoire de Microanalyse
du C.N.R.S.
à l'Institut de Chimie des Substances Naturelles de GIF-
SUR-YVETTE.
Tous
les produits dont
l'analyse n'est pas
indiquée
dans le
texte ne
cristallisent pas
dans
les
solvants
usuels
ou cristallisent mal.
La chromatographie sur plaque analytique
(CCM)
et la
chromatographie sur plaque préparative
(CPP)
ont
été réalisées
sur silice
"KIESELGEL G.
~lERCK"
neutre ou alcalinisée par de
la soude O,5N.

---

85
La révélation des
alcaloïdes
ou des
dérivés
imidazoli-
ques
est faite
par pulvérisation du réactif de DRAGE~~ORFF
et de
l'acide
sulfurique
18N.
Les
chromatographies sur colonne sont effectuées
avec
des absorbants précisés
dans
le
texte.
Les
alumines
d'activité
III et IV sont
obtenues respectivement par addition de
J% et
6% d'eau à l'alumine standardisée II-III MERCK.
L'élution est faite
à l'aide des solvants de polarité
croissante.
Nous
avons
généralement utilisé le
cyclohexane,
puis
le chlorure de méthylène,
ensuite le méthanol.
La plupart
des produits
sont élués par des mélanges
chlorure de méthylène-
méthanol de
1% de méthanol
à 5% de méthanol.
Par "traitement habituel",
on entend
les phases
orga-
niques sont concentrées par
évaporation sous
pression réduite,
puis
diluées avec
de
l'eau,
éventuellement alcaline
ou acide.
Après
extraction par le
chlorure
de méthylène
ou le
chloroforme,
les phases
organiques sont lavées,
séchées
sur du sulfate
de
sodium anhydre
et
concentrées
sous
pression réduite.

---

---

-;- .
- - -
, -
\\"1,"
87
ABREVIATIONS UTILISEES DANS LE TEXTE
CCM
chromatographie
en couche mince
Cpp
chromatographie préparative sur plaque
F
point de
fusion
S .M.
spectre
de masse
I.R.
Infra-Rouge
U.V.
:
Ultra-Violet
en R.M.N.
~ ~ singulet,
d = doublet, ~ = triplet,
dd = doublet dédoublé,
dm = doublet démul-
tiplié,
q = quadruplet,
m = multiplet,
AB = système AB.
Le plan de
la partie
expérimentale suit celui
de
la
partie
théorique.

---

~'.
1'_ ...
_.-

---

·t
CHA P I T R E l
EXTRACTION ET SEPARATION DES ALCALOÏDES
1)
EXTRACTION A PARTIR DES ECORCES DE TRONC
a)
Extraction des alcaloïdes
4200 g de poudre
d'écorces
de
tronc
séchées
sont dégrais-
sées
en soxhlet par
15 l
d'éther de pétrole.
Après alcalinisa-
tion avec une solution aqueuse
de
Na CO
à
10%
(1 1),
on
2
J
extrait au soxhlet par 15 l
de CH C1
.
La solution obtenue,
2
2
concentrée au 1/2,
est
extraite 5 fois par 2 l
d'une
solution
aqueuse
d'acide amido-sulfonique normal J. Les phases acides
recueillies
sont alcalinisées par NH 0H et
extraites par
4
CH C1
jusqu'à épuisement
des alcaloïdes
(test
de Meyer néga-
2
2
t i f ) .
La phase
organique est lavée
J fois à l'eau distillée
et séchée. Après
évaporation du solvant,
on récupère
80 g
d'alcaloïdes
totaux
(Rdt
1,9%).
;
b)
Séparation des alcaloïdes
f
Les
80 g d'alcaloïdes
totaux,
traités
a
chaud par
1 l
,1
de
benzène,
donnent
21,17 g d'insoluble
et une
solution que
1
l'on soumet à
une
chromatographie sur 600 g d'alumine stan-
1
dardisée
(activité II-III)
Merck.
~
1
L'éluat au CH C1
(18,88 g)
est
constitué par un
~
2
2
1
mélange
d'isocynodine ~,
d'isocynométrine
2 et d'anantine
~.
"
.'
'1
Une chromatographie
de
ce mélange
sur colonne
de Kieselgel H60
.j
1
1
\\,
1

---

90
2
~erck (200 g) sous moyenne pression (6 kg/cm, éluant
CH C1
-MeOH 97-))
permet de séparer l'isocynodine !
(10,4
g),
2
2
un mélange ~1 d'isocynométrine ~ et d'anantine 5 (2,8 g)
et
l'anantine 2,4 g.
L'isocynométrine 2 est obtenue par chroma-
tographie préparative sur plaque de silice neutre
50 mg
d'isocynométrine ~ sont obtenus à partir de 400 mg du mélange
Ml .
L'éluat par le mélange CH C1 -MeOH
(98-2)
et
(95-5)
2
2
(),)
g)
est un mélange d'anantine 2 et d'isoanantine 4
(dans
un rapport 2-1)
qui
son~ séparés par chromatographie sur
colonne d'alumine neutre
d'activité l
(900 g).
L'éluat par le mélange CH2C12-~eOH (),19 g)
donne
la méta-hvdroxvanantine 6.
.
-
-
L'éluat par le mélange CH C1
-MeOH
(85-15)
(1,67
g)
2
2
fournit
la noranantine 7.
,
2)
A partir des
ecorces
des racines
La poudre d'écorces
de racines
(1750 g)
est extraite
selon la technique décrite pour les
écorces de
tronc.
Les
alcaloïdes totaux obtenus
(23,73 g,
Rdt
1,3%)
sont séparés
par chromatographies successives
(sur colonne d'alumine
et
de silice).
Ont été isolées
l'isocynodine l,
l'anantine 2,
l'isoanantine 4
la méta-hydroxyanantine
6 et la noranantine 7.
- '
3)
A partir des
feuilles
L'extraction des alcaloïdes est menée
de façon analogue
a
celle utilisée pour les
écorces de
tronc,
elle se fait
avec
u'n rendement de 0,75%.
Les
alcaloïdes
totaux recueillis
(18,9 g)
son~ chromatographiés sur colonne l'alumine d'activité II (J%
d'eau,
570 g).

---

91
.
L'élution par CH Cl
fournit un mélange M
(J,89 g)
2
2
2
qui est séparé par chromatographie sur colonne d'alumine
d'activité II
(120 g)
fournissant l'isocynodine ~ (0,14 g,
élution par C H -CH CI
9-1),
la cynométrine l
(0,10 g,
élu-
6 6
2
2
tion par C H -CH CI
1-1),
l'anantine 2 (0,5 g,
élution par
6 6
2
2
CH CI
),
la cynolujine ~ (0,8 g,
élution par CH CI
) .
2
2
2
2
.
L'éluat au CH Cl
, puis au mélange CH CI -CH OH
(9-1)
2
2
2
2
J
donne la cynolujine 8
(10,J g).
ISOCY='J"ODINE 1
1 Méthyl-l
[(benzoyloxy)
phénvlméthvlJ-J
(méthvl-l
.
imidazolvl-5)-4 pyrrolidinone-2
F = 167 0
(acétone-hexane).
[a.J
= .,.lJ9°
(c=O,97).
D
Analvse
: C2JH2JNJOJ
calc.
%
C 70,J6
H 5,95
N 10,79
° 12,3J
tr.
70,25
5,90
10,65
12,J7-
S.M.
M7 •
J89
j
m/e 210,179
(pic de base),
105,77.
1. R.
(nujol)
17JO
(C=O),
1680
(C=O),
(C-O) .
R.M.N.
(CDCI
)
2,8J
(JH,
ls,
NCH
)
J,46
(JH,
1~, NCH )
J
J
J
6,6J
(lH,
1.9.,
J=J,
H-ll)
j
6,96
(lH,
1.9.,
J=l,
H-4)
7,50
(lH,
1.9.,
J=l,
H- 2) .
ISOCYNOMETRINE 2
2 Méthvl-l hvdroxvphénylméthvl-J
(méthvl-l imidazolyl-5)-4
pvrrolidinone-2
F = 181 0
(acétone-pentane).
[aJ
= _66 0
(c=0,96).
D
Analyse
: C
H
N]02
16 19
calc.
%
C 67,J4
H 6,71
N 14,7J
° 11,21
tr.
%:
67,J4
6,78
14,67
11,26.

---

92
S.N.
: N+'
285.
I.R.
(nujol)
Jll0
(OH),
1678
(C=O).
R.M.N.
(CDCl
) a 250 ~lliz : 2,80 (JH,
1~, N-CH )
J
J
2,92,
lH,
1.!"
J=6,
H-l0)
; J,08-J,21
(JH,
protons
en C
et C )
;
J,21
(JH,
1~, N-CH )
6
7
J
4,91
(1H,
lÈ;"
J=7,
H-ll)
; 6,59
(lH,
lÈ;"
J~l, H-4),
6H entre 7,lJ et 7,26.
CYNOMETRINE l
l Méthyl-l hydroxyphénYlméthyl-3 (méthyl-l imidazolyl-4)-4
pyrrolidinone-2
F
= 21Jo
(acétone).
Analyse
:
C1SH19NJ02
cale.
%
C 67,J4
H 6,71
N 14,7J
° 11,21
tr.
%
66~92
6,74
14,19
12,15.
S.M.
M"""'
285.
I.R.
(nujol)
Jll0
(OH),
1689
(C=O).
R.M.N.
(CDCl
)
2,86
(JH,
1~, N-CH )
J
J
J,46
(JH,
1~, N-CH ) j 5,10 (1H, l,i, J=8, H-l1)
J
5,96
(lH,
lÈ;"
J=l,
H-5)
; 6H entre 7,10 et 7,40.
ISOANANTINE 4
4 PhénvlméthYlène-J
(méthYl-l imidazolyl-5)-4 pyrrolidinone-2
F
= 190 0
(acétone).
=a.J
= -J47°
(c=0,98).
D
~A~n~a~l~y~~~-_e : C1SH15NJO
cale. %
C 71,12
H 5,97
N
16,59
° 6,J2
tr.
%
71,04
5,79
16,57
6,J8.
5.)-1.
M~' 25J (pic de base)
mie
196.

---

·,
93
1.R.
(nujol)
:
1700
(C=O),
1650
(C=C).
u.v. (EtOH)
:
219
(22700),
227
(19700),
280
(JOOOO).
R.M.N.
(CDC1
)
250 MHz
:
3,3 6
(lH,
ldd,
J
=8,
J
_
=2,
3
AB
6
7A
H -()
;
3,60
(JH,
1~, NCH ) ; 3,92 (lH, ldd, J
=8,
A
3
AB
J
_
=8,
,
~-()
4,62
(lH,
ldm,
H-6)
6
7B
6,80
(lH,
12:"
J=l,
H-4)
;
7,25
(5H,
1~, protons benzé-
niques)
7,44
(lH,
1~, H-2)
7,57
(lH,
ld,
J)0,5,
H-ll).
.
ANANTINE 5
5 Phénylméthylène-3
(méthyl-l
imidazolvl-4)-4 pvrrolidinone-2
F
= 204 0
(acétone).
Analyse
:
C15H15N30
cale.
%
C 71,12
H 5,97
N 16,59
° 6,32
t r .
%
71,74
5,99
16,14
6,20.
S.M.
M~· 253 (pic de base)
m/e
196.
1.R.
(nujol)
1700
(C=O),
1650
(C=O).
u.v. (EtOH)
:
218
(13900),
227
(12100),
277
(17200).
R.M.N.
(CDC1
)
:
3,53
(3H,
1~, NCH )
3
3
3,50 à
4,05
(2H,
~, H C-()
;
4,60
(lH,
ldm,
J=7,
H-6)
2
6,58
(lH,
1.!,
J=0,5,
H-5)
;
SH
entre
7
et
7,7.
m-HYDROXYANANTINE 6
6 m-H Ydroxvphénvlméthvlène-3
(méthvl-l
imidazolYl-4)-4
pyrrolidinone-2
F = 170 0
(acétone-méthanol).
Analyse
:
.
C15H15N302
cale.
~~
C 66,90
H 5,61
N
15,61
° 11,88
t r .
ra :
66,95
5,63
15,81
11,58.

---

S.M.
M~· 269 (pic de base).
I.R.
(nujol)
:
1700
(C=O),
1650
(C=C).
u.v. (MeOH) : 217 (22800), 277 (20900), 317 (7500).
R.M.N.
(CDC1
-CD 0D)
:
3,56
UH,
1~, N-CH )
3
3
3
2H entre
3,63
et
3,91
;
4,61
(lH,
ldrn,
H-6)
5H entre
6,7
et
7,6.
• NORANANTINE 7
7
PhénYlméthYlène-3
(irnidazolyl-4)-4
pyrrolidinone-2
F = 205 0
(acétone-MeOH).
[aJ
= -431 0
(c=l).
D
Analyse
:
C14H13N30
calc.
%
C 70,27
H 5,48
N 17,56
o 6,69
t r .
70,11
5,68
17,80
6,93.
7
S.M.
M •
239
(pic
de
base).
I.R.
(nujol)
:
3180
(NH),
1680
(C=O),
1640
(C=C).
u.v. (MeOH) : 219 (18600), 224 (15500), 280 (21500).
R.M.N.
(CDC1
-CD 0D)
:
4H entre
3,30
et
4,20
;
3
3
4,66
(lH,
ldm,
H-6)
;
6H entre
7,30
et
7,56
7 , 60
(lH,
1 d,
J = 2,
H- 11)
;
7, 73
(lH,
1~, J = 1, H- 2) .
CYNOLUJINE 8
8 0-méthoxvbenzvl-3
(méthvl-l
imidazolYl-4)-4 p~rrolidinone-2
"
F
= 108 0
(acétone).
=aJ
= _6 0 (c=l).
D
Analyse
:
C
H N O
16
9
J
cale.
%
C 67,34
H 6,71
N 14,73
o 11,21
t r .
66,84
6,17
14,93
12,01.

---

95
.l.:B..:.. (nu j 0 l ) : J 4 90 ( NH), 16 92 ( C =0) .
R.M.N.
(CDCI
)
250 ~lliz :
2,76
(lH,
ldd,
J
=14,
J
AB
J
-
=8,
H,,-7)
j
J,05
(lH,
ltd,
J
-
=J
-
=J
10=8,
6
6
-fA
6
6
~
- -
-lA
-lB
-
H-6)
j
J,JO
(lH,
ldd,
J
=14,
J
_
=8,
H -7)
AB
6
7B
B
J,Jl
(lH,
1.!.,
JllB-llA=Jl0-11A=8,
HA-11)
j
J,46
(lH,
1~, Jl0-llA=Jl0-l1B=Jl0-6=8, H-l0)
J,46
(JH,
15,
~CHJ) ; J,5J (lH, lt, JllA-llB=Jl0-llB=8,
H - l l )
j
J,70
(JH,
1~, OCH ) ; 6,08 (lH,
1~, H-5)
B
J
4H entre
6,67
et
7,16
:
7,20
(lH,
1~, H-2).

---

---

0-
/
(
CHA P I T R E
l
l
A
-
STRUCTù~E
I. ANANTINE
1)
Oxydation
.
A 110 mg d'anantine
dissous
dans
5 ml d'eau,
on ajoute
goutte à goutte
et sous agitation une
solution de ~m04 à 5%.
Après
20 mn on additionne
1 ml
d'eau oxygénée à
110 volumes
et
1 ml
de H S0
2
4 concentré. On extrait au chlorure de méthy-
lène,
sèche et
évapore
sous
vide.
On récupère
50 mg d'acide
benzoïque que
l'on purifie par sublimation.
Ce produit pré-
sente les mêmes
caractéristiques physicochimiques qu'un
échantillon de référence.
2)
Réduction en milieu neutre
On dissout
120 mg d'anantine
dans
20 ml
de méthanol.
Cette solution est agitée
en présence de
100 mg de
charbon
palladi~ à 10% sous atmosphère d'hydrogène, pendant 4 heures.
On observe
une absorption d'hydrogène
de
11 ml.
Le
charbon
es~ filtré et la solu~ion est mise à sec. On obtient 111 mg
de
dihydroanantine,
non cristallisés.

---

DIHYDROANANTINE 2
2 Benzvl-3 (méthyl-l imidazolvl-4)-4 pvrrolidinone-2
S ..H.
: M+·
255
j
mie
164,
108
(pic de base).
I.R.
(nujol)
1700
(C=O).
R.M.N.
(CDCI
)
3,53
(JH,
1~, NCH )
3
3
3,58
(JH,
1~, NCH ) ; 6,33 (lH, li, J:l, H-5)
3
6,51
(lH,
1.s!"
J:l,
H-5)
i
7,36
(lH,
1~, H-2).
3)
Réduction en milieu acide
On ajoute à une solution de
250 mg d'anantine dans
20 ml
d'éthanol 2 ml de HCI0
à
65% et 100 mg de Pt0
. On laisse
4
2
agiter sous atmosphère d'hydrogène
jusqu'à consommation théo-
rique totale.
On filtre sur
papier et tire à
sec.
On reprend
à l'eau et alcalinise par l'ammoniaque, puis extrait au chlo-
rure de méthylène.
On recueille 220 mg d'octahydroanantine 10 .
. OCTêHYDROANANTINE 10
10 Cyclohexvlméthyl-3
(rnéthvl-l imidazolvl-4)-4
pyrrolidinone-2
F = 142-143 0
(éther de pétrole).
[aJ
:
-44 0 (c:l,19).
D
Analyse
: C15H23N30
calc.
%
C 68,93
H 8,87
N 16,08
° 6,12
tr.
%:
68,74
8,81
16,17
6,07.
S .M.
(haute résolution)
: mie 261,
232,
205,
178,
165,
136,
135,
121,
108,
96,
95,
94,
91.
3180
C'J'H),
1700
(C=O).
R .}t • ~.
(C OC 1 3 )
3,63
(3H,
l_s,
NCH~)
- j
6,60
(lH,
li, J: 1, H- 5) : 7,26 (lH, li, J:l, H-2)
6,70
(lH,
1~, ~H) .

---

99
4)
Acétvlation
100 mg d'anantine sont dissous dans
1,5 ml
d'une solu-
tion d'anhydride acétique et d'acide sulfurique
(7,5 ml
+
0,5 ml).
Le mélange est chauffé dans des
conditions
anhydres
à 60°,
pendant
1 heure.
Après dilution par 10 ml
d'eau glacée
et alcalinisation par l'ammoniaque,
le produit acétylé
11
est extrait par le chlorure de méthylène.
On récupère
125 mg
de brut.
Les essais de purification sur colonne d'alumine
entraînent une désacétylation.
11 Acétyl-l phénvlméthvlène-J
(méthvl-l imidazolyl-4)-4
pyrrolidinone-2
F = 99°
(CC1 -hexane).
4
[cd
= -J65°
(c=l).
D
Analyse
: C17H19NJ02
calc.
ra
C 68,14
H 6,08
N 1J,9J
o 11,85
tr.
ra
68,66
6,44
14,lJ
10,77.
S.M.
M"'"·
295
(pic de base).
I.R.
(nujol)
1720
(C=O)
u.v. (EtOH)
222
(lJ800)
297
(19800)
R.M.N.
(CDC1
)
2,60
(JH,
1~, CO-CH )
J
J
J,55
(JH,
1~, N-CH ) i 4,55 (lH, ld, J=7, H-6)
J
6,65
(lH,
1!.,
J = 1,
H- 5) .
5)
N-méthvlation
250 mg d'anantine sont traitês par
142 mg d'iodure de
mé~hyle en présence de 5 ml d'une solution de soude 6N, de
10 ml de benzène
et
10 mg d'iodure de
tétrabutylammonium.
On laisse sous
forte
agitation à JJo pendant
12 heures.
On
sépare la phase
organique de
la phase aqueuse.
Cette dernière

---

100
est étendue à l'eau glacée et extraite plusieurs fois par le
chloroforme. On rassemble les phases
organiques et tire à
sec. On recueille
174 mg de
brut que l'on sépare sur plaque
préparative alcaline.
Cette opération permet d'isoler 75 mg
de N-méthylanantine 12 pure.
12 Méthyl-1 phénvlméthylène-J
(méthvl-1 imidazolvl-4)-4
:
pyrrolidinone-2
S.M.
MT.
267
(pic de base)
j
mie
196.
I.R.
(CHCl'))
1682
(C=O),
1650
(C=C).
.J
u.v. (EtOH) : 220 (11JOO), 226 (10200), 28J (14500).
R . H. N.
( CDC l J )
2,9J
(JH,
1~, N-CH )
J
J,46
(JH,
1~, N- CHJ)
; 4, 4 6
(1H,
1 d ,
J=7,
H-6)
6,4J
(1H,
1.!,
J=1,
H-5)
; 7,40
(1H,
1,?-,
J = 1,
H-11).
On dissout 345 mg d'anantine dans
J
ml de DMSO et on
ajoute un excès
de KOH pilée.
Après
2 mn d'agitation sous
azote,
on ajoute
198 mg d'iodure
de méthyle
et on porte 2 heures
à JJoc.
On dilue avec le
chlorure de méthylène et on filtre
sur silice H60 pour éliminer l'excès de KOH.
Après élimina-
tion des solvants,
on purifie sur colonne de silice H60.
On
recueille 88 mg de N-méthylanantine
12 et
178 mg de N-méthyl-
alloanantine
1J.
11 Benzvl-J (méthvl-1 imidazolvl-4)-4 ~J-pyrrolinone-2
F = 169°
(acétone).
Analyse
:
C16H17NJO
cale.
?~
C 71,88
H 6,f.x1
N 15,72
0 5,99
tr.
~~
71,65
6,44
15,76
6,J1.
S.M.
MT.
267
; 'mie
176,
91.

---

101
l . R.
( CHC l J )
1660
( C =0 etC = C) .
u.v. (EtOH) : 289 (15000).
R.M.N.
(CDCI
)
2,8J
(JH,
1~, N-CH )
J
J
J,46
(JH,
1~, N-CH )
J,80
( 2H,
1~, H C-ll)
J
2
4,lJ
(2H,
1~, H~C-n
6,7J
(lH,
1~, H-5)
5H entre 6,8J et 7,20
;
7,20
(lH,
1~, H-2) .
On traite à O°C 20 mg de N-méthylalloanantine dissous
dans
2 ml de THF par 0,1 ml d'une
solution de n-BuLi
1,6M).
Après
10 mn d'agitation sous azote,
on ajoute 0,2 ml de D 0.
2,
On dilue avec de l'eau et on extrait par le chlorure de me-
thylène. Après filtration sur colonne de
silice H60,
on
récupère 16 mg de produit dideutérié ~.
~ Benzvl-J [méthvl-'l· imidazolyl-4 '(D-2)-J -4 6,J -pyrrolinone-2·-·
(D-5)
S.N.
M"-'
269
ml e 178,
91.
R.M.N.
(CDCI
)
J,OO
(JH,
1~, N-CH )
J
J
J,60
(JH,
ls,
N-CH )
J,86
(2H,
1~, H C-ll)
J
2
4 , 20
(lH,
1~ , HDC - n
6 , 80
(1 H ,
1~ , H- 4 )
5H entre 6,9 et 7,16.
II.
ISOANANTINE
1)
Oxydation
On opère dans les mêmes
conditions
que dans
le cas de
l'anantine et on récupère
de l'acide benzoïque.

---

102
2)
Hydro~énation en milieu neutre
On obtient un mélange de 2 dihydroisoanantines épi-
mères
14.
OIHYDROISOANANTINE 14
14 Benzyl-J
(méthvl-l imidazolyl-5)-4 pyrrolidinone-2
7
S .M.
:
M
•
255
; mie 164,
108
(pic de base).
I.R.
(nujol)
1692
(C=O).
R . M. N.
(C DC l J )
J,5J
(JH,
1~, N-CH )
J
J,56
(JH,
1~, N-CH ) j 6,60 (lH, 1.9., J=l, H-4)
J
6,66
(lH,
1.9.,
J=l,
H-4)
;
7,4J
(1H,
1.9.,
J=1,
H-2).
J) Hydrogénation en milieu acide
On récupère un mélange de 2 octahydroisoanantines
épimères 15.
OCTAHYDROISOANANTINE 15
15 Cyclohexvlméthyl-J
(méthyl-l imidazolvl-5)-4 pyrrolidinone-2
[cx.J
=+21°
(c=O,Jl).
O
S.M.
: M-+-'
261
j
mie
178,
108.
I.R.
(nujol)
J180
(NB),
1690
(C=O).
R . lof • N.
( CDC l J )
J , 60
(J H ,
1~, N-CH,)
..1
6,80
(lH,
ld,
J=l,
H-4)
; 7,4: J
(lH,
1.9.,
J=l,
H-2)
7 , 8 J
(lH,
1~ ,
NH).
4)
N-méthvlation
a)
~~_E~~~~~:~_~~_~~~_~~~~_~~_~~~~_~_~~~~~
On obtient uniquement le N-méthylisoanantine 16.

---

10J
.
N-METHYLISOANANTINE
16
16 Méthyl-l
phénylméthvlène-J
(méthyl-1
imidazolyl-5)-4
pvrrolidinone-2
[cd
= -292°
(c=1,15).
D
S.M.
M~· 267 ; mie 196.
I.R.
(CHC1
)
1684
(C=O) 1
1650
(C=C).
J
u . V. (E t OH ) : 2 2 i (1 6400), 2 2 7 (l4 900), 2 85 (l8 5"00) •
R.M.N.
(CDC1
)
2,9J
(JH,
ls,
N-CH
)
J
J
J,5J
(JH,
1~, N-CH ) ; 4,46 (lH,
lddm,
H-6)
J
6,70
(lH,
1d,
J=l,
H-4)
7,JO
(lH,
ld,
J=l,
H-2)
7,50
(lH,
ld,
J=2,
H-ll).
On obtient un mélange
de
N-méthylisoanantine
16
et
de
N-méthylalloisoanantine
17.
N-METHYLALLOISOANANTINE
17
17 Benzvl-J
(méthyl-1
imidazolvl-5)-4
~J-pvrrolidone-2
S.M.
:
H"-·
267
;
mie
176,
91.
I.R.
(CHC1
)
1680
(C=O).
J
u.V. (EtOH) : 288.
R.M.N.
(CDC1
)
:
J,OJ
(JH,
1~, N-CH )
J
J
J,4J
(JH,
1~, NCH ) ; J,70 (2H, 15, H C-l1)
J
2
4,10
(2H,
1~, H C-7)
;
5H entre
7,10
et
7,20
;
2
7,0
(lH,
1~, H-4)
;
7,4J
(lH,
1~, H-2).

---

104
III. CYNOMETRINE
1) Déshydratation
JOO mg de
cynométrine sont traités
a
60 0
pendant
1
heure par 5 ml d'acide polyphosphorique. Après addition de
glace et alcalinisation par une solution de soude à
10%,
on
extrait par le chlorure de méthylène et on récupère 280 mg
de brut que l'on purifie sur colonne de silice CC
. Cette
4
opération permet d'obtenir 180 mg de N-méthylanantine
12.
N-METHYLANANTINE 12
F = 227 0
(acétone).
Co.J
= -J92° (c=l).
D
Analyse
: C16H17NJO
calc.
%
C 71,88
H 6,41
N 15,72
o 5,99
tr.
71,47
6,88
15,80
6,22.
On chauffe a
100 0
pendant 2 heures
100 mg de cynométrine
en présence de 2 ml d'acide polyphosphorique.
Un traitement
analogue à celui utilisé ci-dessus permet d'isoler 45 mg de
N-méthylanantine
12 et JO mg de ~-méthylalloanantine lJ.
2)
OxYdation
On agite à la température ambiante en présence
de
200 mg-
de Mn0
100 mg de
cynorné~rine en solution dans 10 ml de chlo-
2
rure de méthylène.
A~rès filtration et chromatographie sur
plaque préparative,
on récupère 50 mg de
cétone
18 et
JO mg
d'imide 1.2.

---

105
18 Méthyl-l benzoyl-3
(méthyl-l
imidazolyl-4)-4
pyrrolidinone-2
F
= 134 0
(acétone).
[a.J
==
-149 0
(c=o,47)·
D
Analvse
:
C16H17N302
cale.
%
C 67,71
H 6,05
N 14,83
o
11,27
t r .
67,82
6,06
14,56
11,J2.
S.M.
NT.
28J
j
mie
178,
lJ7,
105.
I.R.
(CHC1
)
:
1695
(C=O),
1680
(C=O).
J
u.v. (EtOH) : 208 (21800), 25J (lJ100).
R . M. N.
( CD Cl J)
à 250 ME z
:
2, 88
(J H ,
1~ , N- CH J)
;
J,58
(JH,
1~, N-CH )
;
4,22
(lH,
lq,
J=8,
H-l0)
J
6,68
(lH,
ld,
J=l,
H-5).
19 Benzovl-l
(méthyl-l
imidazolyl-4)
maléimide
F
= 215 0
(acétone).
Analyse
:
C16H1JNJOJ
cale.
%
C 6,,08
H 4,44
N 14,2J
o
16,26
t r .
%
64,71
4,80
lJ,99
16,10.
S . }1.
MT.
295
(pic
de
base)
mie
266,
182.
I.R.
(nujol)
:
1700
(C::O),
1689
(C::O) 1
1670
(C=O),
1640
(C=C).
u.v. (EtOH) : 208 (15400), 250 (18000).
R.M.N.
(CDC1
)
:
J,O
(JH,
l~, N-CH )
;
J
J
J,56
(JH,
1~, NCH ) ; 7H entre 6,9J et 7,7J.
J

---

106
IV.
ISOCYNOMETRINE
1) DéshYdratation
a)
A 60°
Même technique que pour la cynométrine
obtention de
la N-méthylisoanantine
16 et d'un autre produit dont
la
structure n'a pas
été déterminée .
. N-METHYLISOANANTINE 16
F = 196°
(acétate d'éthyle).
[a.J
= -232~
(c=O,4).
D
On obtient à partir de 214 mg d'isocynométrine,
50 mg
de N-méthylisoanantine 16 et 45 mg de N-méthylalloisoanan-
tine
17.
2)
Oxvdation
r
A 258 mg d'isocynométrine dissous
dans
5 ml
de DMF,
on ajoute goutte à goutte 5 ml de réactif de Jones.
La réac-
tion est suivie sur plaque analytique.
A la fin de
la réac-
tion,
on dilue avec de l'eau glacée et alcalinise avec de
l'ammoniaque.
On extrait par le benzène et isole
161 mg de
cétone 20.
20 MéthYl-l benzovl-3
(méthvl-l imidazolvl-5)-4 pyrrolidinone-2
Ca.J
= -164°
(c=l,38).
D
S.YI.
M-'-·
283;
mie
178
(pic de base),
137,
105.
I.R.
(CHCl
)
1680
(C=O).
3
U.V.
(EtOH)
207
(26600)
253
(14700)

---

107
R.M.N.
(CDC1
) à 250 MHz
:
2,9J
(JH,
1~1 NCH )
J
J
J,48
(lH,
ldd,
J
=9,5,
J
_
=7,
H -7)
AB
6 7A
A
J,56
(JH,
1~, NCH )
J,88
(tH,
ldd,
J
=9,5,
J
AB
J 6 -
=8,
H - 7)
B
j
4, J 2
(t H,
1 t d ,
J =7,
J = 8 1 H- 6 )
-(B
4,55
(lH,
1~, J=7, H-l0)
6,95
(tH,
1~, H-4)
7,J6
(lH,
1~, H-2)
J)
Rétroaldolisation
On chauffe à reflux pendant J heures,
J58 mg d'isocyno-
métrine dans une solution aqueuse de potasse à 1%.
On extrait
par le chlorure de méthylène
et lave avec une solution de HCl
à 20%.
La phase aqueuse obtenue est alcalinisée avec
l'ammo-
niaque
et extraite par le chlorure
de méthylène.
On recueille
200 mg de lactame 21.
21 Méthvl-l
(méthyl-l imidazolvl-5)-4 pvrrolidinone-2
S.M . . MT.
179
j
mie
108
(pic de base).
l . R .
( CHC l J )
1690
(C =0) .
R.M.N.
(CDC1J-CDJOD)
:
2,86
(JH,
1~, N-CH )
J
J,58
(JH,
1~, N-CH ) ; 6,80 (lH, 1~1 H-4)
J
7,J8
(tH,
1~, H-2).
V.
ISOCYNODINE
1)
Saponification
420 mg d'isocynodine dissous dans
10 ml de méthanol
sont agités avec
100 mg de potasse à la
température ambiante,
pendant 12 heures.
On dilue avec de l'eau glacée et extrait
par le chlorure
de méthylène.
On isole 278 mg d'isocynométrine

---

108
que l'on cristallise dans un mélange acétone-pentane.
La phase aqueuse est traitée par une solution de HCl
à 20% et est extraite par l'éther. On recueillie 102 mg
d'acide benzoïque que l'on sublime:
F = 122°.
b)
A ébullition du méth~nol
On porte à ébullition 560 mg d'isocynodine dissous
dans
25 ml de potasse méthanolique
(2N).
Après
2 heures de réaction,
on extrait par le chlorure
de méthylène et récupère 276 mg
d'un mélange de 2 produits que
l'on sépare par chromatographie
sur plaque préparative neutre.
Le produit le plus polaire cor-
respond à l'isocynométrine,
l'autre est la ~J-pyrrolinone-2 22.
22 ~féthvl-l benzyl-J
(méthvl-l imidazolvl-5)-4 phénvlméthylène-5
~J-pvrrolinone-2
F = lJ9°
(acétate d'éthyle-hexane).
Analyse
:
C2JH21NJO
calc.
~~
C 77,72
H 5,96
N 11,82
0 4,50
tr.
%
78,16
5,91
11,68
4,54.
S .N.
H"- •
J55
(pic
de base)
mie
264,
91.
I.R.
(nujol)
1690
(C=O)
large.
u.v. (EtOH) : 211 (19000), Jl0 (18500).
R.~f.N.
(CDC1
)
2,7J
(JH,
1~, N-CH )
J
J
J,JJ
(JH,
1~, N-CH ) ; J,7J (2H, 1~, H2,C-ll)
J
6,55
(lH,
1~, H-4)
12H entre 7,0 e~ 7,JJ.

---

109
VI.
m-HYDROXYANANTINE
1)
O-méthvlation
210 mg de m-hydroxyanantine en solution dans
5 ml
de
méthanol sont traités par une
solution éthérée
de
diazométhane.
Après
18 heures
de réaction,
on évapore à
sec
et
on chromato-
graphie sur colonne
d'alumine standardisée Merck.
2J Méta-méthoxyphénylméthvlène-J
(méthvl-l imidazolyl-4)-4
pvrrolidinone-2
F = lïï o
(CH C1
)
2
2
S .M.
:
M"-'
269
(pic de base).
I.R.
(nujol)
1645
(C=C).
U.V.
(EtOH)
222
(12100)
228
(9500),
280
(1J200).
R.M.N.
(CDC1
)
J,58
(JH,
1~, N-CH )
J
J
J,ïJ
(JH,
1~, OCH ) ; 4,66 (lH, lddm, H-6)
J
6,6J
(lH,
1.!.,
J = 1,
H- 5) •
2)
Oxydation de
la m-méthoxvanantine
ri
On dissout
100 mg de m-méthoxyanantine dans
5 ml
d'eau
et
on ajoute goutte à
goutte 6 ml
d'une
solution de fu~n04 à
5% sous agitation.
Après
20 mn de réaction,
on détruit l'excès
de réactif en ajoutant
1 ml
d'eau oxygénée à
110 volumes
et
1 ml d'acide sulfurique
concentré.
On extrait par l'éther et
récupère
JO mg d'acide m-méthoxybenzoique
identique à un
échantillon de référence.
J)
Hydrogénation en milieu acide
A JOO mg de m-hydroxyanantine dissous
dans
10 ml d'étha-
nol,
on ajoute
1 ml
d'acide perchlorique à
65% et
100 mg de
Pt0 2 et on laisse agiter sous atmosphère d'hydrogène pendan~

---

110
5 jours. Après filtration du catalyseur et évaporation du
solvant,
on reprend par de l'eau glacée et alcalinise par
l'ammoniaque. On extrait par le chlorure de méthylène
et
récupère 300 mg d'octahydroanantine 10'.
OCTAHYDROANANTINE 10'
ral
= _44 0 (c=l).
-
-D
Analyse
: C15H23N30
cale.
%
C 68,93
H 8,87
N 16,08
o 6,12
tr.
%:
68,93
8,83
15,66
6,35.
VII. NORANANTINE
N-Méthylation
253 g de noranantine sont mis a réagir avec 5 ml d'une
solution de soude 6N,
10 ml de benzène.
142 mg d'iodure de
méthyle et 20 mg d'iodure de
tétrabutylammonium.
On laisse a
330
sous forte agitation pendant
12 heures.
On dilue avec de
l'eau glacée et on extrait par le chlorure de méthylène.
On
récupère 173 mg d'un mélange
d'anantine et d'isoanantine dans
le rapport 4-1.
Une chromatographie sur plaque préparative
fournit
97 mg d'anantine.
VIII. CYNOLUJINE
1)
OxYdation
On ajoute
12 ml d'une solution de KMn04 â
5% â 200 mg
de cynolujine et on laisse agiter pendant
1 heure.
On dilue
avec de l'eau glacée et on ajoute
1
ml d'eau oxygénée à
110
volumes et 1 ml d'acide sulfurique
concentré.
On extrait par

---

111
l'éther et récupère 4) mg d'acide o-méthoxybenzoïque
identique à un échantillon de référence.
2)
Déméthylation
On dissout
7)2 mg de
cynolujine dans
10 ml
de
chlorure
de méthylène fraîchement
distillé sur P 0
et
on ajoute goutte
2 5
à goutte à -78°c 1286 mg de BBr) en solution dans le chlo-
rure de méthylène.
On laisse revenir à la température ambiante.
On dilue avec un mélange d'eau et de
chlorure de méthylène et
alcalinise par l'ammoniaque. Après
traitement habituel,
on
récupère 650 mg de brut que
l'on purifie par chromatographie
sur plaque préparative neutre PF 254.
24
(Orthohvdroxybenzyl)-)
(méthvl-l imidazolyl-4)-4
pyrrolidinone-2
[ N_l'D
--
_1-(°
(c-l
'"'"
-
~6)
,,/
S.H.
; mie
165,
164
(pic de base).
1.R.
(nujol)
1680
(C=O)
R.M.N.
(CDC1)-CD)OD)
6H entre 2,7 et ),J6
3,.50
(3H,
1~, N-CH )
6,40
(lH,
ls,
H-.5)
3
4H entre 6,46 et 7,10
7,16
(lH,
1~, H-2)
3)
N-méthvlation
A 352 mg de
cynolujine
dissous
dans .5 ml
de DMSO,
on
ajoute un excès
de KOH pilée sous azote.
Après
.5 mn d'agita-
tion,
on additionne en refroidissant dans
de
l'eau glacée
120 mg d'iodure
de méthyle.
20 mn après
on dilue avec
du
chlorure de méthylène et filtre
sur une
colonne de silice H60
pour éliminer l'excès de KOH.
L'évaporation sous
vide des
sol-
vants et la chromatographie sur colonne
de silice H60 permet-
tent de récupérer 297 mg de
N-méthylcynolujine 25.

---

112
25 Méthyl-1
(O-méthvlybenzyl)-J
(méthvl-1 imidazolyl-4)-4
pyrrolidinone-2
S.M.
M+·
299
; mie
178,
108
(pic de base),
91.
I.R.
(CHC1
)
1680
(C=O).
J
R.M.N.
(CDC1
) à 250 }1Hz
2,7J
(1H,
1dd,
J _ _
=14,
J
(A - (g
J
_ =8,
HA-n
j
2,84
(JH,
1~, NCH )
7A 6
J
J,04
(1H,
1td,
J10_6=J6_7A=8,
J 6 _
=5,
H-6)
7g
J,18
(1H,
1.9."
J10_6=J10_11=8,
H-10J
J,29
(1H,
1dd,
J
- =14, J_
6=5,
H -7)
-
7A-(g
(--
B
J , 44
(2H,
1 d,
J 11- 10= 8,
H2C - ~ 1 )
J,46
(JH,
1~, N-CH ) j J,70 (JH,
1~, OCH )
J
J
6,04
(1H,
1~, H-5)
7,20
(1H,
1~, H-2).
IX. DETERNINATION DE LA CONFIGURATION ABSOLUE DU CARBONE 11
1) Cvnométrine
.
168,J mg de cynométrine sont ajoutés
à
2,80 g d'une solu-
tion pyridinique contenant J66,6 mg d'anhydride ~-phénylbuty­
rique.
Après
18 heures de réaction à
la température ambiante,
on extrait à l'éther en milieu acide.
On récupère 222,5 mg
que l'on dissout dans
10 ml de benzène.
Cette solution donne
une rotation de
-0,J91° sous 1 dm pour la raie 0 du sodium.
L'acide issu du dédoublement partiel étant l'acide
(-) (R),
la configuration du carbone en 11 de la cynométrine est S.
2)
Isocynométrine
On procède de
la m~me manière.
144,1 mg d'isocynométrine
réagissent sur J46,9 mg d'anhydride pour donner 20J,7 mg
d'acide.
En solution dans
10 ml de benzène,
cet acide donne
une rotation de -0,08.
La configuration du carbone en 11 de
l'isocynométrine est S.

---

113
MATIERES PREMIERES
1. DERIVES DISUBSTITUES-l,5
Ces dérivés ont été préparés en utilisant la technique
de JONES [21J à partir de la sarcosine commerciale.
36 Méthyl-l méthoxv carbonyl-5 imidazole
F = 60 0
;
l i t t .
: F = 60 0
[21J.
M.S.
: M+·
140
; mie 109
(pic de base).
l . R .
( CHC l 3 )
1715
(C=O).
R. M. N.
(CDC 1
)
3 , 86
(3 H,
15,
NC H3 )
3
3,93
(3H,
15, OCH )
; 7,60 (lH,
1~, H-4)
J
7 , 73
(lH,
1~'
H-2) .
37 Méthyl-l hydroxvméthyl-5 imidazole
F = 105 0
;
l i t t .
: F = 105 0
[21J.
H.S.
M+·
112.
R . M. N.
( CDC l 3 )
J,7J
(JH,
1~, NCH )
3
4,66
(2H,
15, CH 20H) ; 6,90 (lH, 1~, H-4)
7,40
(tH,
1~, H-2) .
38 Méthvl-l carbaldéhvàe-5 imidazole
39 Méthoxvcarbonvl-4 ou 5 imidazole
F = 157 0
;
l i t t .
: F = 157 0
[21J
(Rdt 30%).

---

114
II. DERIVES DISUBSTITUES-l,4
1) Méthylation de l'ester J9
Une solution contenant 2,5 g
(20 mmoles)
d'ester 12,
10 ml de soude aqueuse à 50%,
10 ml de
chloroforme,
20 mg
d'iodure de tétrabutylammonium et 2,84 g
(20 mmoles)
d'iodure
de méthyle est agitée fortement pendant 12 heures à
J5°C.
On extrait au chloroforme.
Le
contrôle de la phase aqueuse
en CCM indique la présence de l'ester de départ et d'une sapo-
nification importante.
La chromatographie sur alumine standar-
disée Merck de l'extrait chloroformique fournit
1,26 g d'ester
J6 et 0,4J
g d'ester 40.
40 Méthyl-l méthoxvcarbonvl-4
imidazole
F
:::
101°
sublimé;
l i t t .
:
F
:::
98°
[22J.
M. S •
mie
109
(pic de base).
R.M.~. (CDCl
)
J ,7 J
(JH,
1~, N-CH J )
J
J,80
(JH,
1~, OCH ) ; 7,JJ (lH, 1~1 H-5)
J
7,4J (lH,
1~, H-2) .
41 Acide imidazoledicarboxylique-4.5
Préparé selon Organic Syntheses Collective,
Vol.
J,
p.
471.
F::: 288°
(déc.)
; l i t t .
: F::: 288°
(déc.).
.,- •
~1. S .
:
M
J.
156
(pic
de base)
; ml e
121,
112.
42 N-phénvl-imidazolecarboxamide-4 ou -5
Préparé selon Pygman et
FARGHER [2JJ.
F ::: 227-228°
(eau)
l i t t .
F ::: 227-228° (eau).
S .)1.
:
M"-·
187
(pic
de base)
mie
95·
I.R.
(nujol)
1660
(C:::O).

---

115
2)
Méthylation en transfert
de phase de
l'anilide 42
On chauffe pendant
1 heure à
60 0
et sous
forte
agita-
tion un mélange
de
3 g
(16 mmoles)
d'anilide 42,
40 ml
de
soude aqueuse
à
50%,
50 ml
de
chloroforme,
20 mg d'iodure
de
triéthylbutylammonium et
1,55 ml
(16 mmoles)
de
sulfate
de
méthyle.
L'extraction au chloroforme fournit
3,6 g de brut
que
l'on chromatographie sur colonne
d'alumine
standardisée
Merck.
On recueille
2,35 g d'anilide 43
(Rdt 73%).
~ N-phényl-méthvl-l imidazolecarboxamide-5
F = 152 0
(acétone-hexane)
Analyse
:
C
N 0
llH ll·3
cale.
%
C 65,67
H 5,51
N 20,88
0
7,95
tr.
%
65,47
5,48
20,68
8,24.
S.M.
}1"'"'
201
mie
109
(pic de base)
I.R.
(CHC1
)
3390
(NH),
1670
(C=O).
3
R.M.N.
l H (CDC1
)
3,63
(3H,
1~, NCH )
3
3
6,86 à 7,66
(7H,
~, protons aroma~iques)
13
R.}1.N.
C
161,0,138,3,137,8,137,2,1 2 9,1,124,2,
119,9,
33,9.
3)
HYdrolvse de
l'anilide 43
et estérification
970 mg
(4,8 mmoles)
de
l'anilide 43
sont traités pen-
dant
12 heures
à 130° par 30 ml d'une
solution d'acide
chlo-
rhydrique à 50%.
On tire à sec et neutralise avec
de
l'ammo-
niaque,
puis
on extrait à
l'éther pour
éliminer l'aniline
formée.
La
phase
aqueuse
est
ensuite
tirée
à sec,
reprise
avec
10 ml de mé~hanol et traitée à froid par
1 ml
de
chlorure
de
thionyle.
On chauffe à
70°C pendant
1 heure.
On évapore les
solvants
et alcalinise avec
de
l'ammoniaque.
On chroma~ographie
sur colonne d'alumine
standardisée Merck,
et
on récupère
431 mg
d'ester 40
(Rdt
64%).

---

---

117
APPROCHE l
I.
VOIE A
. PROCESSUS METTANT EN JEU UNE REACTION DE MICHAEL
1) Condensation du benzovlacétate d'éthYle
.
sur le
i3-ni trostyrène
On dissout dans
15 ml de benzène anhydre
1,5 g
(10 mmo-
les)
de
~-nitrostyrène et on ajoute 1,92 g (10 mmoles) de
benzoylacétate d'éthyle
et 7 gouttes
de
triéthylarnine.
Après
agitation pendant 48 heures à
l'abri de l'humidité,
on évapore
et récupère 2,56 g de brut que 1-' on purifie sur colonne de
silice CC
.
On isole ainsi 2,09 g du produit attendu
(Rdt 61%).
4
Benzoyl-2 phényl-3 nitro-4 butanoate d'éthvle
F = 94°
(méthanol).
Analvse
:
C19H19N05
cale. %
C 66,86
H 5,57
N 4,10
0 23,46
tr.
01:
10
66,40
5,58
3,86
23,13·
S.M.
m/e
295
O·!-N0
),
105
(pic de base).
2
I.R.
(CHC1
)
1730
(C=O),
1690
(C=O),
1380
(N0
)
3
2
1270
(C-O).
R.}1.N.
(CDC1
)
0,9
(JH,
l.!.,
J=7,
CH -CH 0)
3
3
2
3,90
(2H,
1.9."
J=7,
OCH CH )
4,80
(2H,
1~, J=7,
2
3
CH 2 -N0 2 ) ; 4,96 (lH, 1~, J=7, -CH-CO).

---

118
2)
Essais d'obtention du B-nitrovinvlméthvlimidazole
.
a)
:~-~!~~~~~~!-~~3~~2~~4 ~~~~_~~:~!_~~_~~~~~~~~!~~~
On dissout 110 mg
(1 mmole)
de méthyl-1 carbaldéhyde-5
imidazole J8 dans 0,5 ml de nitrométhane.
On ajoute 50 mg de
CH C0 NH
3
2
4 . Après chauffage pendant 2 heures à 95°C, on extrait
et filtre sur alumine standardisée Merck.
On recueille
93 mg
de l'aldéhyde ~.
b)
en utilisant la soude
Une solution contenant J35 mg
(J mmoles)
de l'aldéhyde
38,
190 mg
(3 mmoles)
de nitrométhane,
130 mg de soude dissoute
dans 2 ml d'eau et 4 ml de méthanol,
est abandonnée sous agi-
tation pendant J heures à
la température ambiante.
Après
trai-
tement habituel et purification sur plaque de silice,
on récu-
père 372 mg de dérivé dinitré 47 homogène en CCM.
47 Dinitro-1,3
(méthyl-1 imidazol v l-5)-2 propane
S.M.
(haute résolution)
: M .
214.
I.R.
(nujol)
1380
(NO 2) .
R.M.N.
(CDCI
)
3,6J
(JH,
132..,
N-CH
)
3
3
4,66
(4H,
1~, J=7, CH -;W
)
6,83
(lH,
2
2
132..,
H-4)
7,30
(lH,
1~, H-2) .
c)
en utilisant la tétraméthylguanidine à la température
-~---------------------------------------------------
ambiante
On agite pendant 2 heures à
la température ambian~e un
mélange de
170 mg
(1,5 mmoles)
de l'aldéhyde J8,
J ml de nitro-
méthane et de 2 gouttes de
tétraméthylguanidine.
Le
traitement
habituel permet de recueillir 221 mg de
dérivé dinitré 47.

---

119
d)
en utilisant la tétraméthylguanidine à 0°
-----------------------------------------
On dissout
197 mg
(1,8 mmoles)
de l'aldéhyde
J8 dans
J ml de nitrométhane.
On place la solution obtenue dans
un
bain de
glace et on y ajoute 2 gouttes
de
tétraméthylguani-
dine.
Un précipité blanc se forme rapidement.
Par filtration,
on isole
147 mg du composé 48 homogène en CCM,
mais
instable.
48
(Méthyl-l imidazolyl-5)-1 nitro-2 éthanol
S.M.
M+'
171
(pic de base).
I.R.
(nujol)
lJ80
(N0
).
2
R.M.N.
(D 0)
J,8o
(JH,
1~, N-CH )
2
J
4,0
(2H,
ld,
J=8,
CH?-NO?)
;
S,50
(lH,
1.!.,
J=8,
-CHOH-)
-
- -
7,10
(lH,
1~, H-4)
;
7,80
(lH,
1~, H-2).
e-l)
Préparation de l'imine 49
On chauffe à reflux pendant 40 heures dans un appareil
de Dean-Stark JJ6 mg
(J mmoles)
de l'aldéhyde
J8,
219 mg
(5 mmoles)
de n-BuNH
et 40 ml de benzène anhydre.
On lave a
2
l'eau et on récupère
297 mg d'imine homogène
en CCM.
49 N-[(méthvl-l imidazolvl-S)-l méthvlidène]-n butvlamine
"'
S.M.
: M"-'
165
; mie
94
(pic de base).
I.R.
(nujol)
1650
( C=N-).
R.M.N.
(CDC1
)
J,4J
(2H,
1.!.,
J=8,
-CH -N=C()
J
2
J,8J
(JH,
15,
N-CH
)
;
7,17
(lH,
ls,
H-4)
-
-J
- ')-
(
, - ( (lH, 1~, H-2)
8,00
( lH,
1~,
-N=CH-)
e-2)
Condensation du nitrométhane
sur l'imine 49
A 495 mg
(J mmoles)
d'imine i2 on ajoute 915 mg (15
mmoles)
de nitrométhane,
J,5 ml d'acide acétique glacial et
1,5 ml de n-butylamine.
On chauffe légèrement au début et on

---

120
abandonne 17 heures à la température ambiante.
On étend à
l'eau et extrait au chlorure de méthylène.
On recueille
708 mg de brut que l'on purifie sur plaque de silice.
On
isole 449 mg de dérivé dinitré 47 homogène en CCM.
II.
VOIE B
A.
PROCESSUS METTANT EN JEU UNE REACTION DE SUBSTITUTION
SUR UN
(PSEUDO)
HALOGENO-AZIDE
1) Essais d'obtention du
(pseudo)
halogénoazide
a)
Accès direct
a-l)
Préparation du méthvl-l vinvl-5
imidazole 50
On met en suspension dans
30 ml de THF anhydre 7,93 g
(20 mmoles)
de
(C6H5)3PCH3Br sec et on ajoute goutte à goutte
40 mmoles de C H Li sous azote.
On laisse agiter pendant 1
6 5
heure et on additionne lentement une solution de
1,91 g
(17,3 mmoles)
d'aldéhyde 38 dans
20 ml de THF anhydre.
Après
90 mn d'agitation,
on détruit à
l'eau et on extrait
au chlorure de méthylène,
lave avec une solution d'acide chlo-
rhydrique à 10%. La phase acide est neutralisée à l'ammoniaque
et extraite au chlorure de méthylène. On récupère
2,46 g de
brut que l'on chromatographie sur colonne d'alumine neutre.
On isole
1,52 g d'oléfine 50
(Rdt 80%).
50 ~éthvl-l vinyl-5 imidazole
S .~L
: M+'
108
(pic de base).
I.R.
(CHC1
)
1635
(C=C).
3
R.}-LN.
(CDC1
)
:
3,46
(JH,
1~, N-CH )
3
J
5,06
(lH,
Idd,
J
=2,
J
AB
AX =10,
HA-n
5,40
(lH,
Idd,
J
=2,
J
=17,
H -7)
AB
BX
B
6,36
(tH,
Idd,
J
=10,
J
=17,
H -6)
AX
BX
X
7,00
(1H,
15,
H-4)
;
7,20
(lH,
1~, H-2).

---

121
a-2)
Addition de NJCl sur l'oléfine 50
On fait barbotter au chlore pendant JO mn dans une sus-
pension formée
de
J
g de NaN
J
ml de HCl à
JO% et de
20 ml
3
de
chlorure de méthylène.
La phase organique contenant NJCl
est extraite,
lavée plusieurs fois
et séchée.
Le cinquième de
cette solution est désaéré,
et est addi-
tionné à 210 mg
(1,9 mmoles)
d'oléfine 50 dissous dans
5 ml
de chlorure de méthylène.
Le milieu réactionnel,
refroidi
dans un bain de
glace,
est soumis au sunlight pendant 4 heures
sous atmosphère d'azote.
L'extraction permet d'isoler 221 mg
de
chloroazide 52.
52
(Méthvl-l imidazolyl-5)-1 azido-l chloro-2 éthane
S.M.
I.R.
(CHC1
)
2100
(N
).
J
J
R.M.N.
(CDC1
)
J,66
(JH,
1~, N-CH )
J
J
3,82
(2H,
1.2"
J=8,
-CH Cl)
; 4,66
(lH,
1.!.,
J=8,
-CHN -)
2
J
7,00
(lH,
1~, H-4)
;
7,4J
(lH,
1~, H-2).
a-J)
Action de NBS
sur le méthYl-J
cinnamate
d'éthYle
On porte à reflux pendant 40 heures
un mélange
constitué
de 465 mg
(2,6 mmoles)
de méthyl-J cinnamate d'éthyle,
490 mg
de N-bromosuccimide
(NBS),
0,2 ml
de peroxyde de
di-terbutyle
et 5 ml de tétrachlorure de
carbone.
On extrait et on chroma-
tographie sur silice H60
(élution
: hexane-chlorure de méthy-
lène).
On recueille 424 mg d'a-bromométhyl-J
cinnamate d'éthyle.
a-bromométhvl-J cinnamate
d'éthYle
S .M.
~~. 270-268 ; mie 115 (pic de base).
I.R.
(CHC1
)
1710
(C=O),
16Jo
(C=C).
J
R.}!.N.
(CDC1
)
l,J
(JH,
1.!.,
J=8,
CH -CH2. 0 )
J
J
4,2.0
(2H,
1.9",
J=8,
OCH -CH
)
; 4,8J
(2H,
ls,
CH Br)
2
J
2
6,1
(lH,
1~, CH=C)
5H entre 7,lJ et 7,46.

---

122
a-4)
Action de NBS sur le méthyl-3 'cinnamate d' éthyle
en présence du méthyl-l imidazole
On porte à reflux pendant 40 heures un mélange contenant
458 mg
(2,4 mmoles)
de méthyl-J cinnamate d'éthyle,
482 mg
de NBS,
0,2 ml de peroxyde de di-terbutyle,
5 ml de tétrachlo-
rure de carbone et 197 mg
(2,4 mmoles)
de méthyl-l imidazole.
Le traitement habituel permet de récupérer uniquement le
méthyl-3 cinnamate d'éthyle de départ
(427 mg).
b-l)
Préparation de la bromhydrine 53
A une solution contenant 533 mg
(4,9 mmoles)
d'oléfine
50,
25 ml de dioxanne,
10 ml d'eau distillée et 5 ml d'acide
perchlorique à 65%,
on ajoute par petites
fractions
en refroi-
dissant dans un bain de glace 750 mg de N-bromoacétamide
(NBA).
On laisse revenir à
la température ambiante et on agite pendant
18 heures.
On extrait à
l'éther pour éliminer l'excès
de NBA
on alcalinise à
l'ammoniaque et on extrait au chloroforme.
Après
évaporation du solvant,
543 g de bromhydrine 53 cris-
tallisent
(Rdt 54%).
53
(Méthyl-l imidazolvl-5)-1 bromo-2 éthanol
F = 155 0
(acétone-CH C1
).
2
2
Analyse
: C H BrN 0
6 9
2
cale.
ra
C 35,16
H 4,39
N 13,66
o 7,80
tr.
35,10
4,48
13,75
8,09
S.M.
M7 •
206-204
(pic de base).
R.H.N.
(°2 0 )
:
3,63
(3H,
1~, N-CH )
3
3,70
(2H,
ld,
J=7, CH?Br)
4,9 6
(lH,
1~, J=7,
-CHOH- )
--
6,96
( lB,
1~, H-4)
7,60
( lH,
1~, H-2) .

---

12)
b-2)
Substitution de Br par NJ dans
la brornhydrine
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 427 mg
(2,1 mmoles)
de bromhydrine 5J,
27J mg de NaN
dissous
dans
J
1 ml d'eau et
10 ml de méthanol.
L'extraction et la chromato-
graphie sur silice H60 permettent d'isoler
185 mg de l'azido-
alcool 54.
54
(Méthyl-l imidazolyl-5)-1 azido-2 éthanol
F = 166 0
(acétone-pentane).
Analyse
: C H N 0
6 9 5
calc.
~
C
~~,1~
. ; !
':
~
...
tr.
:~
S .M.
M7 •
167
j
m/e
111
(pic de base).
I.R.
(nujol)
2100
(N J ) .
R.M.N.
(CDC1
)
J,4J
(2H,
1,3"
J=8,
-CH NJ)
J
2
J,5J
(JH,
l.ê..,
N-CH
)
j
4,6J
(lH,
ll,
J=8,
-CHOH- )
J
6,56
(lH,
l.ê..'
H-4)
7,06
(lH,
ls,
H-2).
b-J)
Essai d'halogénation de l'azido-alcool 54
156 mg
(0,9 mmole)
d'azido-alcool 54 sont
traités à
froid en presence de
triéthylamine par 1 ml de chlorure de
mésyle.
Après
6 heures
de réaction,
on détruit à l'eau,
alca-
linise à l'ammoniaque et on extrait au chlorure de méthylène.
Une filtration sur colonne de silice H60 permet de séparer
de l'azido-alcool de départ,
le vinylazide 55
(65 mg).
55
(Méthvl-l imidazolvl-5)-1 azido-2 éthylène
7
S .M.
M
•
149
(pic de base).
R.~1.N. (CDC1 ) : J,40 (JH,
12.,
NCH
)
J
J
5,26-6,06
(2H,
AB,
J=8,
-CH=CH-)
7,00
(lH,
1~, H-4)
7,20
(lH,
12.,
H-2).

---

124
B. PROCESSUS METTANT EN JEU UNE REACTION D'OUVERTURE DE CYCLE
1) Ouverture d'une a,3-époxysulfone
a)
!~~!~!~~~~_9~~~!~~!~~~_~~_~~~:~ê:~E~~~~~f~~~56
a-l)
En transfert de phase
Une solution contenant 110 mg
(1 mmole)
d'aldéhyde
J8,
249 mg
(lmmole)
de l'a-bromométhyl p-tolylsulfone,
1 ml
d'acétonitrile,
10 mg de bromure de
tétraéthylammonium et 5 ml
de soude à 50%,
est chauffée pendant une nuit à J5°C.
On étend
à l'eau et on extrait au chlorure de méthylène.
La purifica-
tion sur plaque de silice conduit à 160 mg de la sulfone 59.
59 a-(méthyl-l
imidazolYI-5)
méthyl p-tolylsulfone
F = 166°
(acétone-pentane).
Analyse
: C12H14N02S
calc. %
C 57,58
H 5,68
N 11,19
o 12,78
S 12,81
tr.
%
57,64
5,8J
11,07
12,89
12,76.
S .M.
MT.
250
(pic de base).
I.R.
(nujol)
R.}1.N.
(CDCI
)
2,50
(JH,
1~, CH -C H )
J
J
6 4
J,7J
(JH,
1~, N-CH ) ; 4,4J (2H,
1~, CH -S02,)
J
2
6,7J
(lH,
1~, H-4) .
a-2)
En présence
de NaH
On dissout 714 mg
(2,8 mmoles)
de l'a-bromométhyl
p-tolylsulfone dans
20 ml de benzène anhydre et
on traite par
144 mg de NaH à 50% (préalablement lavé a
l'hexane)
sous
azote et à
ébullition du benzène. Après
1 heure de réaction,
on ajoute JOO mg
(2,8 mmoles)
de l'aldéhyde
J8 et 0,5 ml de
DMF.
La réaction est totale au bout de
JO mn.
L'extraction et
la chromatographie sur alumine standardisée Merck permettent
de récupérer 504 mg de la sulfone 59.

---

125
a-J)
En présence de
t-BuOK
On dissout dans
JO ml
d'un mélange
t-BuOH-THF
(20-10)
444 mg
(4 mmoles)
de
l'aldéhyde J8 et
996 mg
(4 mmoles)
de
l'a-bromométhyl p-tolyls~lfone~ On refroidit ~ _10°C et on
lÇ. :J6u. 0 K c'v~? C I,.L.;. ::la_"'-'~ ~ 0 yY\\ '{
a':~'.\\..~a,.\\l';;.L..
ajoute 448 mg
(4 mmole~t-BuOR-THF (20-10). Après agita-
tion pendant une nuit ~ la température ambiante,
on étend ~
l'eau et on extrait au chlorure de méthylène
on récupère
800 mg de brut qui fournissent,
ap~ès purification sur colonne
d'alumine standardisée Merck,
229 mg de sulfone 59 pur.
De
la phase aqueuse
tirée ~ sec,
on recueille par filtration sur
silice CC
504 mg de
sulfone 59.
4
a-4)
Action de
l'eau oxy~énée sur la sulfone
insaturée 61
On chauffe au bain-marie ~ 40°c pendant 1 heure un mélange
constitué de
100 mg
(0,4 mmole)
de sulfone insaturée 61,
5 ml
de méthanol,
5 ml d'acétone,
1 ml
d'une solution de potasse
lN,
0,2 ml d'eau oxygénée ~ JO%. Après traitement habituel,
on filtre
sur colonne de silice H60 et on obtient 61 mg de
la sulfone 59.
a-4-1)
~~~E~~~!~~~_~~_~~~r~~~~r~~~~~~~60
850 mg
(5 mmoles)
de méthyl p-tolylsulfone dans
20 ml
de THF anhydre sont traités par 5,5 mmoles
de Et NLi ~ O°C
2
et sous azote.
Après
JO mn d'agitation ~ O°C,
on ajoute
550 mg
(5 mmoles)
de l'aldéhyde
J8 en solution dans
10 ml de
THF.
On laisse agiter pendant JO mn a O°C,
puis
90 mn ~ la
température ambiante.
On détruit avec une solution de
chlo-
rure d'ammonium et on tire ~ sec.
La filtration sur colonne
de silice H60 conduit ~ 994 mg de l'hydroxysulfone 60
(Rdt
71%).

---

126
60
(Méthvl-l imidazolyl-5)-1 p-tolylsulfonyl-2 éthanol
F = 198 0
(acétone-méthanol).
Analyse
: C1JH16N20JS
cale. %
C 55,71
H 5,71
N 10
° 17,14 S 11,42
tr.
%
55,41
5,65
9,88
17,07
11,24.
S .M.
M+ .
280
;
m/e
124
(pic de bas e) .
l • R •
( nu j 01)
1 J 80
(S °2) .
R.M.N.
(CDJOD + CDCl
)
:
2,40
(JH,
1~, CH -C H )
J
J
6 4
J,6J
(JH,
1~, N-CH ) ; J,7J (2H,
ldd,
J=6,
J=l,
CH -S0
)
J
2
2
5,20
(lH,
1!,
J=6,
-CHOH)
6,66
(lH,
1~, H-4)
7,JJ
(tH,
1~, H-2).
a-4-2)
~§~~r9~~!~!~~~_~~_~~~r~~~~r~~~~~~~60
On dissout 2J7 mg
(0,8 mmole)
de l'hydroxysulfone 60
dans
5 ml de pyridine et on ajoute goutte à
goutte 1 ml
de
POCl
en refroidissant dans un bain de glace. APrès agitation
J
pendant une nuit à la température ambiante.
On extrait au
toluène. Le brut obtenu (280 mg)
est purifié par cristallisa-
tion (acétone-hexane).
On obtient
167 mg de sulfone insaturée
61 pure.
61
(Méthvl-1 imidazolyl-5)-1 p-tolylsulfonyl-2 éthylène
F
= lJ6°
(acétone-hexane).
Analvse
:
C1JH1402S
cale.
%
C 59,52
H 5,J8
N 10,68
° 12,19 S 12,22
tr.
%
59,7 4
5,34
10,57
12,17
12,J4.
3.M.
M+·
262
; mie
182
(pic de base).
I.R.
(CHCl
)
1625
(C=C),
1380
(3°
),
3
2
R.M.N.
(CDCl
)
2,J6
(JH,
1~, CH -C H
J
J
6 4 )
3,6J
(3H,
15,
NCH?)
; 6,50-7,J3
(2H,
AB,
J=15,
CH=CH-)
- . )
7,lJ-7,60
(4H, AB,
J=8,
-C H -)
; 7,20
(lH,
1~, H-4)
6 4
7,30
(lH,
1~, H-2L

---

127
C.
PROCESSUS METTANT EN JEU L'OUVERTURE D'UNE AZIRIDINE 62
CI. Tentatives d'obtention de l'aziridine 62
1) Accès par l'intermédiaire de l'amino-alcool 66
a)
~~~E~~~!~~~_~~_~~_~r~~~r~~~~~65
A 640 mg
(5,8 mmoles)
du méthyl-l
carbaldéhyde-5 imida-
zole
38 on ajoute
1,5 ml de la cyanhydrine de l'acétone.
On
abandonne à la température ambiante pendant 48 heures.
La
cyanhydrine 65
cristallise
j
on filtre,
lave au chlorure de
méthylène.
On recueille 630 mg de produit
(Rdt 79%).
65
(Méthvl-1
imidazolvl-5)
cvano-méthanol
F = 124 0
(brut).
S .M.
: H"""·
137
mie
109
(pic de base).
I.R.
(nujol)
3110
(OH),
2090
(CN).
R.M.N.
(CD 0D
+
D 0)
3,66
(JH,
ls,
NCH
)
3
2
3
5,83
(lH,
1~, CHOH)
j
7,16
(1H,
1~, H-4)
7,83
(lH,
1~, H-2).
b-l)
Par CoC1
~20/NaBH4
2
A 137 mg
(1 mmole)
de
cyanhydrine
65
en solution dans
30 ml de méthanol anhydre,
on ~joute 476 mg (2 mmoles)
de
COC1
,
6H 0 sous agitation,
puis
380 mg
(10 mmoles)
de NaBH
2
2
4
par petites fractions.
L'addition terminée,
on abandonne 2
heures sous agitation.
On tire à
sec
et on filtre
sur colonne
de silice CC
. On récupère 85 mg d'alcool
J7.
4
b-2)
Par H
en milieu acide
2
On dissout 400 mg
(2,9 mmoles)
de
cyanhydrine 65 dans
20 ml d'acide acétique et on additionne 100 mg de Pt0
.
On
2
soumet à
l'hydrogénation à
la pression atmosphérique.
Après

---

128
purification sur colonne de silice H60 on obtient
126 mg
d'amino-alcool 66
(Rdt
J1%).
66
(Méthyl-1 imidazolyl-5)-1 amino-2 éthanol
S.M.
M~' 141 ; mie 112 (pic de base).
R.M.N.
(D O)
J,10
(2H,
NH )
2
1~, J=7, CH 2
2
J,7J
(JH,
1~, NCH )
4,86
(lH,
1~, J=7, CHOH)
J
7,00
(lH,
1~, H-4)
7,60
(lH,
1~, H-2) .
c)
Essai de
transformation de l'amino-alcool 66
en aziridine 62
82 mg d'amino-alcool 66 sont traités par 0,5 ml d'acide
sulfurique â
50%,
â
lJO°C,
sous
1 mm de Hg de pression,
pen-
dant 6 heures.
Au milieu réactionnel refroidi dans la glace,
on ajoute 10 ml de soude 2N et on chauffe â 70°C pendant 2
heures.
On tire â
sec.
Une filtration sur colonne de silice
H60 permet de récupérer 48 mg d'amino-alcool de départ et
des produits de polymérisation non identifiés.-
2)
Accès par l'intermédiaire de l'oxime ~
a)
~~~E~~~!~~~_~~_~~~~~~~69
a-l)
Obtention de la cétosulfone 67
On ajoute â
1,92 g de NaH â 50% (lavé préalablement a
l'hexane)
J,76 mg
(40 mmoles)
de CH S0 CH
et 20 ml de DMSO
J
2
J
et on chauffe â 65°C pendant
1 heure.
On additionne 20 ml
de THF anhydre,
puis 2,8 g
(20 rnmoles)
d'ester J6 en solu-
tion dans
JO ml de THF anhydre.
On laisse sous agitation
pendant
1 heure a
65°C.
On tire a sec et on filtre
sur colonne
de silice H60.
On recueille J,76 g de
cétosulfone 67
(Rdt
9J%)·

---

129
67
(Méthvl-l imidazolyl-5)-1
(méthvlsulfonyl)-2 éthanone-l
S.M.
M""
202
(pic de base)
; mie 12J.
R.M.N.
(CDJOD)
J,O
(JH,
1~, CH -S0 )
J
2
J,7J
(2H,
1~, CH -S0 )
J,76
(JH,
1~, NCH )
Z
2
J
7,5J
(tH,
1~, H-4)
7,70
(lH,
1s, H-2).
a-2)
Préparation de la cétone 68
Une solution cont.enant 1,12 g
(5,5 mmoles)
de cétosul-
fone
67,
16 ml d'acétate d'éthyle,
5 ml d'éthanol,
5 ml
d'acide acétique et 1 g de zinc en poudre,
est chaufféeà
reflux pendant 4 heures.
On tire à sec,
reprend avec de la
solution de soude 2N et extrait au chlorure de méthylène.
Une purification sur colonne de silice H60 permet d'~soler
450 mg de cétone 68
(Rdt 79%).
68
(Méthyl-l imidazolyl-5)
méthylcétone
F = 56°
; litt.
F = 56°
[J9J.
a-J)
Préparation de l'oxime 69
On dissout
J85 mg
(5,5 mmoles)
de chlorhydrate d'hydro-
xylamine dans
10 ml d'éthanol absolu.
On ajoute 462 mg
(5,6
mmoles)
d'acétate de sodium et on porte à
ébullition pendant
JO mn. A la solution obtenue après filtration de NaCI
formé,
on additionne 6JJ mg
(5,1 mmoles)
de
cétone 68 en solution
dans 5 ml d'éthanol.
Après
chauffage à reflQx pendant 5 heures
on concentre,
alcalinise avec l'ammoniaque et
tire à sec .. Le
brut obtenu renferme,
outre les sels minéraux,
l'oxime
69
que l'on a essayé de purifier par cristallisation.
~ (Méthvl-l imidazolvl-5) méthvlcétone oxime
S.M.
}-!.,..
IJ9·
R.M.N.
(D O)
:
2,lJ
(JH,
2
1~, CH -C - )
-J
.
N
J,8o
(JH,
1~,
N-CH
)
J
7,10
(tH,
1~, H-4)
7,40
( IH,
1~, H-2) .

---

UO
152 mg
(1,1 mmoles)
d'oxime 69 sont mis en suspension
dans
10 ml de THF anhydre et sont traités à
chaud par 114 mg
(J mmoles)
de LiAIH
p.endant 1 heure.
On détrui t
à l
4
t eau
et
filtre
sur silice H60.
On récupère uniquement l'amine 70
(58 mg).
70
(Méthvl-l imidazolvl-5)-2 éthvlamine
S .M.
M-+- •
125.
R.M.N.
(CDCI
+ CDJOD)
1,46
(JH,
ld,
J=8,
CH-CH )
J
J
J,66
(JH,
1~, NCH )
4,10
(lH,
1.3..,
J=8,
CH-CH
)
J
J
6,86
( lH,
1~, H-4)
7,JJ
( lH,
1~, H-2) .
c)
Tentative de bromation de la cétone 68
On chauffe dans un appareil de Dean-Stark un mélange de
4J4 mg
(J,5 mmoles)
de cétone 68,
de 5 ml d'éthanolamine et
de 70 ml de benzène anhydre pendant 6 heures.
On extrait et
filtre sur silice CC
,
on récupère 420 mg d'imine 71 que l'on
4
soumet à l'action de 410 mg de NBS sous azote
et à la tempé-
rature ambiante pendant 1 heure.
On ajoute
ensuite 20 ml d'une
solution de HCI à
10% et on laisse agiter 2 heures.
Le traite-
ment habituel permet d'isoler uniquement J27 mg d'imine
71.
71 N-C(méthyl-l imidazolvl-5)-1 éthane] vlidène-l
éthanolamine
S.N.
M~· 18J.
R.M.~.
(CDCI
)
J,44
(2H,
1.!.,
J=5,
OCH )
J
2
J,72
(2H,
1.!.,
J=5,
NCH )
)
2
;
J,80
(JH,
1~, NCH J
7,10
(lH,
15,
H-4)
;
7,40
(lH,
1~, H-2) .

---

1J 1
J)
Accès par l'intermédiaire de l'iodo-azide
74
A 1,J2 g
(20,4 mmoles)
de NaN
en suspension dans
JO ml
J
d'acétonitrile refroidi à
-15°C,
on ajoute lentement et sous
agitation 4,15
g
(25,5 mmoles)
de
ICI. Après
20 mn,
on addi-
tionne une solution de
1,102 g
(10,2 mmoles)
d'oléfine
50
dans
20 ml d'acétonitrile
et on laisse revenir à
la tempéra-
ture ambiante.
On extrait au chlorure de méthylène,
décolore
avec une solution de thiosulfate
de sodium et
concentre au
rotavapor à J5°C
(il y
a polymérisation quand on chauffe à
une
température
supérieure à 50°C).
L'élimination du reste de
solvant sous un vide poussé permet de récupérer 2,40 g d'iodo-
azide 74.
74
(Méthvl-1
imidazolvl-5)-1 azido-1 iodo-2
éthane
S.M.
"1+·
2-'-
.
{
(
j
mie 2J5
(pic de base).
l . R .
( CHC l J )
2 100
( NJ) .
R.M.N.
(CDCI
)
J,5J
(2H,
1;!,
J=7,
CH I)
J
2
J , 70
(J H ,
1~ , NC HJ)
;
4, 7 J
(1 H ,
1l,
J = 7,
CH.L\\l" J )
7,OJ
(1H,
1~, H-4)
(,60
(1H,
1~, H-2).
b)
Réduction de l'iodo-azide
74
-------------------------
A une
solution de
J40 mg
(1,2 mmoles)
d'iodo-azide 74
dans
25 ml de THF anhydre refroidie
dans
un bain de
glace,
on
ajoute par petites fractions
150 mg de LiAIH
.
On laisse reve-
4
nir à
la température ambiante
et
on agite pendant une nuit.
Après extraction au chlorure de méthylène
et purification
par chromatographie H60,
on récupère
96 mg de l'amine 70
uniquement.

---

1)2
On ajoute à
J85 mg
(1,4 mmoles)
d'iodoazide 74 dissous
dans
20 ml de chlorure de méthylène 0,45 ml de triméthylphos-
phite dilué dans 5 ml de
chlorure de méthylène.
On laisse
agiter pendant 48 heures. Après
contr61e I.R.
(la disparition
de la bande azide indique la fin de la réaction),
on ajoute
200 mg de LiA1H
et laisse sous agitation pendant 2 heures.
4
On détruit avec une solution de soude à 20%. On tire à sec
et filtre sur silice H60 et récupère un mélange de produits
de polymérisation dont
la structure n'a pas
été élucidée.
On note sur le spectre R.M.N.
les signaux caractéristiques
des protons H-4,
H-2 et N-CH
.
J
4)
Accès par l'intermédiaire de l'azirine 77
On chauffe à reflux dans
10 ml de THF J60 mg
(l,J mmoles)
d'iodo-azide 74,
en présence de
100 mg de NaH à
50% lavés à
l'hexane. Après
JO mn,
on détruit a l'eau et on extrait au
chlorure de méthylène.
On évapore au rotavapor
(à moins de
,O°C pour éviter la polymérisation), puis
on élimine le reste
du solvant sous un vide poussé
(1 mmHg)
à
la température am-
biante. On recueille
168 mg de vinylazide
76.
76
(Méthvl-l imidazolvl-5)-1 azido-l éthylène
5.}!.
1"1-'-·
149
(pic de base)
I.R.
(CHC1
)
2120
(N
).
J
J
u.v. (EtOH) : 24J nro (E=9600).
R.H.N.
(CDC1
)
J,63
UH,
1~, NCH )
J
J
4,86
(lH,
1 d,
J=2,
H -7J
,,00
(lH,
ld,
J=2,
H -7)
A
B
7,00
(lH,
l~, H-4)
7,20
(lH,
l~, H-2) .

---

133
b-l)
Par photolyse
J58 mg
(2,~ mmoles) de vinylazide 76 en solution dans
50 ml de benzène anhydre sont irradiés à l'aide d'une lampe
Philips SP500 pendant 6 heures.
La filtration sur une colonne
de silice CC~ fournit 71 mg de vinylazide 76,
131 mg d'azirine
77 et 86 mg de pyrazine 78.
77
(Méthvl-l imidazolvl-5)-2 azirine
S.M.
M"'"·
121.
I.R.
(CHC1
)
1745
(C=N).
J
R.M.N.
(CDC1
)
1 , 73
(2H,
1~, CH -N)
3
2
~,13 (3H,
1~1 N-CH ) ; 7,90 (lH, ls, H-4)
3
8,07
(lH,
1~, H-2).
78 Di(rnéthvl-l imidazolvl-5)-2,5 pyrazine
Analvse
: C12H12N6
cale.
%
C 59,98
H 5,03
N 34,98
tr.
%
59,98
5,17
34,74.
S.M.
M"'·
240
(pic de base
: mie
109.
R .}1. N.
( C DC l J )
4,00
(JH,
1~, NCH )
3
4 , 06
(3 H-,
1~ , NCH )
~,06 (JH,
15,
NCH
)
3
3
7,46
(2H,
1~, 2(H-4))
;
7,53
(2H,
1~, 2(H-2))
8,73
(2H,
1~, H- 3 "
H- 6 ' ) .
b-2)
Par thermolyse
Une solu-cion de
168 mg
("1,1 mmole)
de
vinylazide 76
dans
5 ml de toluène est chauffée à reflux en présence de
10 mg de diaza-l,4 bicyclo
[2-2-2J
octane
(DABCO).
La réac-
tion est complète au bout de
2 heures.
Après
filtration et
évaporation du solvant on récupère
98 mg d'azirine
77.

---

lJ4
A 107 mg
(2,8 mmoles)
de LiAIH
en suspension dans
10 ml
4
de THF anhydre sont additionnés
lentement 265 mg
(2,2 mmoles)
d'azirine 77 en solution dans 5 ml de THF anhydre.
On laisse
sous agitation pendant 4 heures.
On détruit
ensuite avec une
solution de soude à 20%
;
on filtre
et extrait au chlorure
de méthylène.
On recueille
196 mg de brut que l'on chromato-
graphie sur colonne de silice CC
.
On obtient une fraction con-
4
tenant JO mg de produit et présentant une
tache assez homogène
en CCM.
L'analyse
en spectrométrie de masse
(à basse tempé-
rature)
est bonne
(N.,-·
123),
mais
le' spectre
de R.M.N.
ne
sem-
ble pas correspondre à la structure de l'aziridine 62.
Le reste des fraction
est constitué par un mélange
des
produits de polymérisation.
CIl.
Ouverture de l'azirine 77
1) Condensation du benzovlacétate d'éthvle sur l'azirine
77
On agite pendant 20 mn J
ml
de DMSO
et de
140 mg de
NaH
à 50% lavés à l'hexane et on ajoute 576 mg
(J mmoles)
de
benzoylacétate
d'éthyle
en solution dans
3 ml de DMSO.
Après
formation du carbanion
(5 mn),
on additionne une
solution de
377 mg
(-3 mmoles)
d'azirine 77 dans 2 ml
de
toluène.
On laisse
agiter pendant 7 heures à la température ambiante.
L'extrac-
tion au benzène
suivie d'une
filtration sur colonne de silice
H60 fournit
96 mg du pyrrole 80b (Rdt
11%).
80b Phénvl-2 carboéthoxY-J
(méthyl-1 imidazolvl-5)-4 pyrrole
F = 257 0
(acétone-hexaue)
Analvse
,
C17H17NJ02
cale.
~~
C 69,13
H 5,80
N
14,2J
o 10,81.1:
tr.
%
68,93
5,95
14,03
11,19·

---

1J5
S.N.
~f+· 295 (pic de base).
I.R.
1710
(C=O).
R.M.N.
(CDC1
)
0,9J
(JH,
1~, J=7, CH -CH 0)
J
J
2
J,4o
(JH,
1~, N-CH ) j J,90 (2H, 13,. J=7, OCH CH )
J
2
J
6,60
(lH,
1~, H-4)
7,10
(lH,
1~, H-2).
2) Condensation du benzoylacétate d'éthyle sur la
phényl-2 azirine
On opère dans les mêmes
conditions.
On obtient à partir
de J51 mg
(J mmoles)
de phényl-2 azirine
JJ2 mg de pyrrole 80a.
80a
Diphényl-l,~ carb~éthoxv-J pyrrole
F = 106 0
;
l i t t .
: F = 106 0
[50J.
Analvse
: C19H17N02
calc. %
C 78,JJ
H 5,88
N 4,81
° 10,98
tr.
%
78,45
4,49
10,75.
S • M.
M~· 291 (pic de base)
mie
246.
R.~f.N. (CDC1
)
0,9
(JH,
1~, J=8, CH -CH 0)
J
J
2
J , 8 J
(2H,
1 q ,
J=8,
OCH -CH
)
~
2
J
6,9-7,2
(10H,
protons oléfiniques).

---

---

.. "-.,
137
"
APPROCHE II
1)
Préparation du substrat 81
On chauffe à reflux pendant 18 heures dans un ballon
surmonté d'un appareil de Dean-Stark,
une solution conte"nant
1,16 g
(10,5 mmoles)
d'aldéhyde
38,
3,18 g
(16,5 moles)
de
benzoylacétate d'éthyle,
1 ml
de pipéridine et 40 ml de ben-
zène anhydre.
Après
traitement habituel et purification sur
colonne de silice H60 on récupère
2,70 g de dérivé 81
(Rdt
91%).
81 Benzovl-2
(méthvl-1 imidazolyl-5)-2 propène-2 oate d'éthyle
F = 10J o
(éther).
Analvse
: C16H16N20J
cale.
%
C 67,59
H 5,67
N 9,85
° 16,88
tr.
67,86
5,82
9,59
16,75.
S .H.
M~' 284 (pic de base)
mie
210,
182,
1J5,
105.
I.R.
(nujol)
1710
(C=O)
1674
(C=O),
1620
(C=C).
R.M.N.
(CDC1
)
1,1 J
(JH,
1.!.,
J=7,
CH -CH 0)
J
J
2
J,66
(JH,
1s,
~CHJ ) ; 4,1J (2H, 1q, J=7, OCH CH )
2
J
6,9J
(1H,
1~, H-4) ; 7,56 (lH, 1~, H-2).
2)
Addition du nitrométhane sur le substrat 81
Les essais
ont
été réalisés
en présence de diverses
bases
(pipéridine,
D.B.U.,
tétraméthylguanidine,
EtJN)
et
dans divers
solvants avec la tétramé~hylguanidine (benzène,
acétonitrile,
DMF)
ou le subs~ra~ est resté inchangé
(con-

---

lJ8
ditions soulignées)
ou on obtient le dérivé dinitré 47 et
le benzoylacétate d'éthyle,
même en quantité équimoléculaire.
-
En présence de
tétraméthvlguanidine et à O°C
Une solution de 248 mg
(0,9 mmo1e)
du substrat 81 dans
10 ml de nitrométhane est agitée pendant
J heures à O°C en
présence de J
gouttes
de tétraméthylguanidine. Après
traite-
ment habituel et chromatographie sur colonne de silice CC
,
4
on recueille 167 mg de dérivé dinitré 47.
J)
Hydro~énation de 81
On chauffe à
100 0
pendant une nuit une solution conte-
nant 200 mg
(0,7 mmole)
de
81,
20 ml de DMF,
2 ml d'eau,
70 ml de NaCN et 58 mg de NH C1.
L'extraction au benzène
4
fournit
15J mg de brut.
Un contrôle R.M.N.
et I.R.
indique
que
ce brut ne renferme plus le produit de
départ.
Une
ten-
tative de purification s'est soldée par une dégradation totale
du produit.
~ (Cvanohvdroxvphénvlméthvl)-2 cyano-J (méthy1-l imidazo1vl-5)-3
propionate d'éthyle
S.M.
:
M~· JJ8
mie
Jll.
1. R.
(CHC 1 J )
1740
(C=O).
R • H. N.
( CDC 1
)
1,26
(JH,
1.!.,
J=7,
CH -CH 0)
3
J
2
J,20
(lH,
1 d,
J=7, CH-CO')Et)
J,36
(JH,
1~,
-
"-
6,86
(lH,
1~, H-4)
f,10
(5H ,
ls,
C
)
6HS
7,36
(tH,
H-2) .

---

139
b)
Par la
cyanhydrine de l'acétone en présence de
----------------------------------------------
18-couronne-6
Une solution contenant 40 ml de benzène,
678 mg
(2,4
mmoles)
de ~,
155 mg de KCN,
82 mg de
18-couronne-6 et O,J ml
de la cyanhydrine de l'acétone est chauffée à reflux pendant
12 heures.
Après
traitement habituel,
on récupère 460 mg du
dérivé 84. Ce produit est instable,
i l se
décompose
quand on
essaie de le purifier par chromatographie.
84 Benzoyl-2 cvano-J
(méthyl-l imidazolvl-5)-J propionate
d'éthyle
.
S .M.
M"'"'
Jll
(pic
de base)
; mie
105.
1. R.
(CHC l J )
1710
(C=O)
1650
(C=O).
R.M.N.
(CDCI
)
1,0 (JH,
li,
J=7,
CH -CH 0)
J
J
2
J,4J
(JH,
1~, N-CH )
4H entre J,8J
et 4,40
J
6,80
(lH,
1~, H-4)
6H entre 7,10 et 7,76.
4) Réduction du cétoester insaturé 81
a)
Avec NaBH,
---------'±
On dissout 196 mg
(0,7 mmole)
du cétoester 81 dans
10 ml
de méthanol
; on y ajoute
100 mg de NaBH
et on laisse agiter
4
pendant JO mn.
Après
extraction et purification sur plaque
préparative de silice PF 254 on récupère 81 mg d'alcool insa-
turé 87.
87
(Hv droxyPhénylméthvl)-2
(méthvl-l imidazolvl-5)-J
propionate d'éthYle
F = lJ 1 0
(acétone-hexane).
Analv5e
:
C16H20N20J
cale.
~,~
C 66,66
H 6,94
N
a
-')
-
-' , /
0
16,66
tr.
%
66,lJ
6,9J
9,61
16,9J.

---

140
S .M.
M+·
288
; mie 96
(pic de base).
1.R.
(CHCl
)
1750
(C=O) .
J
R.M.N.
(CDCl
)
1,OJ
OH,
1.!.,
J=7,
CH -CH O)
J
J
2
2,80
(2H,
1,2"
J=8,
H-6)
;
J, JO
(JH,
1~, N-CH )
J
4,01
(2H,
1.9",
J=7,
OCH CH )
2
;
4,80
(lH,
1,2"
J=7,
-CHOH- )
J
6,46
(lH,
1~, H-4)
6,9J
(lH,
ls,
H-2)
7,10
(5H,
1~, C H_).
6-;)
b)
~~~::_~~~~J~~
A une solution de 170 mg
(0,6 mmole)
de cétoester 81
dans
10 ml de méthanol,
on ajoute 75 mg
(1,2 mmoles)
de
NaBHJCN et 0,5 ml d'une solution de HCl 2N. Après
90 mn de
réaction,
on neutralise par l'ammoniaque et extrait au chlo-
rure de méthylène.
Les
155 mg de brut récupérés sont purifiés
sur plaque préparative de silice PF254
;
on isole 38 mg
d'alcool saturé 87 et 75 mg de
cétone saturée 88.
88 Benzovl-2
(méthyl-l imidazolvl-5l-2 propionate d'éthyle
S • M.
M+'
286
; mie 181
(pic de base).
1.R.
(nujol)
R.M.N.
(CDCl
)
1,1 J
OH,
1.!.,
J=7,
CH -CH O)
J
J
2
J,2O
(2H,
1,2"
J=7,
2H-6)
;
J,5J
(JH,
1~, N-CH )
J
4,01
(2H,
1.9..,
J=7,
OCH -CH )
4,6
( lH,
2
1.!.,
J=7,
H-7)
J
6,60
( lH,
1~, H-4)
, 7,10 ( lH, 1~, H-2) .
c)
Avec le B.B.N.
On ajoute goutte à
goutte,
à oac,
6 ml d'une solution
commerciale de B.B.N.
(0,5 M)
dilué dans
16 ml de THF anhydre
a une solution de 780 mg
(2,7 mmoles)
de
cétoester 81 dans
15 ml de THF anhydre. Après agitation (2 heures à oac et
1 heure à
la température ambiante)
on additionne
10 ml de
méthanol,
1 ml de soude
(3,3N),
puis 5 ml d'eau oxygénée à
20 volumes.
L'extraction et la chromatographie sur colonne

---

de silice H60 permettent d'isoler 56) mg de cétone saturée
88.
5)
Essai de
condensation de C H_Se
sùr le substrat 81
6-:>
On dissout dans
8 ml d'éthanol absolu 600 mg
(1,9 mmoles)
de C H SeSeC H
et on ajoute par petites fractions
NaBH
jus-
6 5
6 5
4
qu'à décoloration de la solution.
On additionne ensuite une
solution de 517 mg
(1,8 mmoles)
de
81 dans
2 ml d'éthanol et
on chauffe à reflux pendant
90 mn.
L'extraction à
l'hexane
donne )44 mg de
(C H_Se)?
;
celle au chlorure de méthylène
6 )
-
495 mg d'un mélange de
(C H_Se)?
et du substrat 81
(séparés
6 :>
-
sur colonne de silice H60).

---

(.

---

APPROCHE III
1)
Préparation de l'ester ~,G-insaturé 89
A 0,52 g de NaH lavé à
l'hexane en suspension dans
20 ml
de THF,
on additionne goutte à
goutte 2,44 g
(11 mmoles)
de
(EtO)2 P CH C0 Et en solution dans
20 ml de THF.
Après
agita-
2
2
o
tion
pendant
JO mn à
la température ambiante,
on ajoute
goutte a
goutte 20 ml d'une solution de THF contenant 1,20 g
(10,9 mmoles)
d'aldéhyde
J8.
On laisse ensuite agiter pendant
1 heure.
L'extraction au chlorure de méthylène permet de récu-
pérer 1,71 g d'ester a,S-insaturé 89
(Rdt 88%).
89
(Méthyl-l imidazolyl-5)-J propène-2 oate d'éthyle
S.M.
M-+-·
180
(pic de base).
I.R.
(CHCI
)
1700
(C=O),
1640
(C:C).
3
R.H.N.
(CDCI
)
l,JO
OH,
1.,!.,
J:8,
CH -CH 0)
J
J
2
J,66
OH,
1~, N-CH ) ; 4,16 (2H, 1.9."
J=8,
OCH -CH
)
J
2
J
6,16-7,4J
(2H,
AB,
J=15,
-CH=CH-)
7,36
(lH,
ls,
H-4)
;
7,46
(lH,
12.,
H-2).
Analyse
:
C9H12N202'
HNO J
cale.
%
C 44,44
H 5,J9
N 17,28
0
J2,89
tr.
%
4J,94
5,26
17,19
J2,64.
2)
Obtention du dérivé nitré
90
On dissout
1,68 g
(9,J mmoles)
de l'ester ~,0-insaturé
~ dans 10 ml de nitrométhane, on y ajoute 1 ml de tétraméthyl-
guanidine et on chauffe dans un bain d'huile à
120°C pendant

---

J heures.
Après
traitement habituel et chromatographie sur
colonne de silice CC
'
on recueille 1,87 g de dérivé nitré
90
4
(Rdt 83%).
90
(Méthvl-l imidazolvl-5)-J nitro-4 butanoate d'éthYle
S.M.
M+·
241
j
m/e
195
(pic de base).
I.R.
(CHCI
)
17JO
(C=O),
1560 et
lJ80
(N0
).
J
2
R.M.N.
(CDCI
)
1,lJ
(JH,
1.!,
J=8,
CH -CH 0)
J
J
2
2,66
(2H,
l,S"
J=8,
CH -C0 -)
J,56
(JH,
1~, NCH )
2
2
J
J,9J
(2H,
1.9",
J=:8,
OCH -CH )
4,56
(2H,
l,S"
J=:8,
2
J
CH N0
)
6,66
(lH,
1~, H-4)
7,10
(lH,
1~, H-2).
2
2
3) Réduction du dérivé nitré 90
Une solution contenant 2J7 mg
(1 mmole)
de dérivé nitré
90,
0,6 ml de cyclohexène,
500 mg de charbon palladié à
10%
et 10 ml d'éthanol,
est portée à reflux pendant 48 heures.
Après filtration et
évaporation du solvant,
le lactame
91
formé
est purifié par chromatographie sur plaque de silice,
on récupère 41 mg
(Rdt 25%).
b) A 1,15 g
(4,7 mmoles)
de
dérivé nitré
90 dissous
dans
20 ml d'éthanol,
on ajoute 0,125 g de Nickel de Raney
Merck et on porte ce mélange à 65°C pendant
J heures
sous
?
60 kg/cm- de pression d'hydrogène.
On filtre
ensuite sur pa-
pier e~ recueille 0,70 g que l'on purifie sur plaque de silice
(Rdt
75%).
2! (Méthyl-l imidazolyl-5)-4 pyrrolidinone-2
F
=: 202 °
(~!eOH-ac ét one) .
Analvse
: C H
N O
8 11 J
calc.
%
C 58,16
H 6,71
N 25,44
° 9,69
tr.
%
57,9J
6,7J
25,60
10,24 .

---

145
S .H.
H~' 165 (pic de base)
I.R.
(nujol)
1692
(C=O).
R.H.N.
(D 0)
J,JJ
(JH,
1~, N-CH )
2
J
6,46
(tH,
105,
H-4)
7,16
(tH,
1~, H-2).
4)
N-méthvlation du lactame
91
On dis~out 500 mg
(J
mmoles)
de
lactame
91 a
chaud dans
4 ml de DMSO
;
on ajoute KOH sèche
en excès
et
on lais~e agi-
ter sous azote pendant 5 mn
; puis
on additionne
4JO mg
(J
mmoles)
d'iodure
de méthyle
en solution dans
1 ml de DMSO.
L'agitation est maintenue
pendant
20 mn.
Après
filtration et
élimination du solvant
(sous
vide)
on récupère
62J mg de brut
que l'on soumet à une chromatographie sur colonne
de
silice
CC
.
Cette
opération permet
d'isoler 296 mg de
dérivé N-méthylé
4
92
(Rdt 55%).
92 Méthyl-l
(méthvl-1
imidazolvl-5)-4 pvrrolidinone-2
.
-i- •
S.M.
:
M
~
179
(pic
de base)
; mie
108.
l . R .
( CHC l J )
1675
(C=O) .
R.M.N.
(CDC1
)
2,86
(JH,
1~, N-CH )
J
J
J,58
(JH,
1~, N-CH )
6,80
(lH,
15,
H-4)
J
7,J8
(tH,
1~, H- 2) .
"..
'
5)
Préparation de
la cétone
20
A 428 mg
(2:4 mmoles)
de
dérivé
92 traités
pendant
1 heure
a O°C et sous argon par 7,2 mmole", de Et NLi dans 20
2
ml de THF
anhydre,
on ajoute a
-15°C une
solution de 816 mg
( 6 mmole~)
de benzoate de méthyle dans 10 ml de THF anhydre. On laisse
revenir peu à peu à
la température ambiante et
on abandonne
12 heures
sou~ agitation. Après traitement habituel et puri-
fication sur colonne
d'alumine
standardisée Merck,
on i~ole
J21 mg de
cétone
20'
(Rdt 47%).

---

146
20 Méthvl-l benzovl-J
(méthvl-l imidazolvl-5)-4 pyrrolidinone-2
S.M.
: M~· 28J
mie
178
(pic de base).
I.R.
(CHCI
)
1695
(C=O)
;
1680
(C=O).
J
R.M.N.
(CDCI
) à 250 MHz
: 2, 9J
(JH,
Is,
NCH )
J
J
J,48
(lH,
Idd,
J=9,5,
J=7,
HA-ï)
J,56
(JH,
1~, NCH )
J
J,88
(lH,
Idd,
J=9,5,
J=8,
H -7)
4,J2
(lH,
Idd<!.,
B
J=9,5,
J=7,
J=8,
H-6)
; 4,53
(lH,
Id,
J=ï,
H-I0)
6,95
(lH,
1~, H-4)
;
7,J6
(lH,
1~, H-2).
6)
Obtention de l'isocvnométrine 2
Une solution de
IJJ mg
(0,47 mmole)
de
cétone 20 dans
la ml de méthanol est traitée par un excès de NaBH
.
On laisse
4
agiter pendant 2 heures.
Le traitement habituel conduit à
118 mg
(87%)
de brut.
Une cristallisation dans un mélange
acétone-hexane permet d'isoler l'isocynométrine ~.
2 Méthvl-l hydroxvméthylphénvl-J
(méthvl-l imidazolvl-3)-4
pyrrolidinone-2
F = 198 0
(décomposition).
Analyse
: C16H19NJ02
calc.
%
C 67,J4
H 6,71
N 14,7J
o 11,21
tr.
%
67,2J
6,68
14,74
11,10.
S .~1.
:
M"-·
285
mie
179
(pic de base),
178,
IJ6,
IJ5,
108,107,95.
~ (CHCI ) : spectre identique a celui de l' isocyno-
J
métrine
isolée de la plante
J095
(OH),
1680
(C=O).
R.M.N.
(CDCl
)
2,80
(JH,
1~, N-CH'))
J
-..;
J,2J
(JH,
1'"
N-CH )
j
4,91
(lH,
1,3.,
J=ï,
H-IU
.:::..'
J
6,59
(lH,
Id,
J = 1,
H-4)
;
ï,10
(lH,
1d,
J=l,
H- 2) .

---

7)
N-acétvlation du lactame 2l
On chauffe à reflux 1,77 g
(10,7 mmoles)
du lactame
91
dans
10 ml d'anhydride acétique pendant
J heures. Après éva-
poration du solvant et purification sur colonne
de
silice
CC
,
on isole
1,85 g de
dérivé N-acétylé 22·
4
93 Acétyl-l
(méthyl-l imidazolvl-5)-4 pvrrolidinone-2
S .M.
:
~{,... 207 (pic de base)
; mie
164.
l • R .
( CHC 1 J )
1740
(C=O),
1690
(C=O).
R.M.N.
(CDC1
)
2,4J
(JH,
1~, COCH )
J
3
J,56
(JH,
1~, N-CH ) ; 6,66 ( lH, 1~, H-4)
J
7,2]
(lH,
ls,
H-2) .
8)
Condensation du benzaldéhvde
sur le
lactame
93
Une solution contenant
6 ml de DMF,
481 mg
(4,5 mmoles)
de benzaldéhyde et
940 mg
(4,5 rnmoles)
de
dérivé
93
est addi-
tionnée à
327 mg de NaH à
50%
(lavé à l'hexane).
On laisse
sous agitation pendant 4 heures.
Après
extraction et
élimi-
nation du solvant,
le brut obtenu est purifié sur colonne
de
silice CC
,
puis
sur plaque préparative
de silice.
On recueille
4
ainsi 464 mg
(J8%)
d'un mélange
de
2 alcools
épimères
94
et
li5 mg de dérivé 95.
2i Hvdroxy~hénvlméthvl-3 (méthvl-l imidazolvl-3)-4 p v rrolidinone-2
S.M.
:
H"-·
271
(pic de base).
1.R.
(nujol)
J090
(OH),
1680
(C=O).
R.M.N.
(CDC l J
-'-
CD OD)
J,OJ
(JH,
1~, N-CH )
3
J
J,63
(JH,
1~, NCH )
5,00
(lH,
id,
J=7,
CHOH)
3
5,JO
(1H,
ld,
J=7,
CHOH)
6,46
(lH,
1~, H-4)
6,6]
(lH,
12.,
H-4) .

---

'..
148
95 Benzyl-)
(méthvl-l imidazolvl-5)-4 phénvlméthvlène-5
A)-pyrrolinone-2
S.M.
: M"-'
)41
(pic de base)
j
mie 264,
91.
l . R •
( CHC l J )
1690
(C=O),large.
R .M.N.
(CDCI
)
:
J,20
(JH,
1~, N-CH )
J,66
(2H,
15
J
J
CH -C H )
5,70
(lH,
ls,
H-4)
12H entre 6,8J et 7,5J.
2
6 5
9)
Obtention de l'isoanantine 4
On chauffe pendant 2 heures à 70°C 400 mg
(1,1 mmoles)
du mélange d; 2 alcools épimères
94 en présence de
J ml
n'acide polyphosphorique. Après extraction et chromatographie
sur colonne d'alumine standardisée }lerck,
puis sur plaque
préparative PF 254,
on isole
1)5 mg d'isoanantine 4.
4 Phénylméthvlène-)
(méthvl-l imidazolyl-5)-4 pyrrolidinone-2
S .M.
:
M"-'
25J
(pic de base)
; mie 196.
I.R.
(CHCI
)
spectre identique à celui de l'isoanantine
J
de la plante;
1680
(C=O) 1
1650
(C=C).
u.v. (EtOH) : 219 (e:=22700), 227 (e:=19700),
280
(e:=)0000).
R.M.N.
(CDCl))
à 250 MHz:
spectre identique a
celui
de l'isoanantine de la plante.
10)
Synthèse en série imidazolique disubstituée-l,4
~ Méthvl-l carbaldéhvde-4 imidazole
F = 66°
; l i t t .
; F = 66°
~22J.
S . ~f •
M"'"·
110.
R.M.~. (CDCl))
),7)
(JH,
12.,
N-CH))
7,J6
llH,
12.,
H-5)
; 7,46
(tH,
1~, H-2)
1,66
(lH,
12., CHO).

---

97
(M~thyl-l imidazolvl-4)-J prop~ne-2 oate de m~thyle
F
= 117 0
(sublim~).
Analyse
:
C8Hl0N202
cale.
%
C 57,82
H 6,07
N 16,86
° 19,26
t r .
%
57,8J
6,09
16,88
19, J4 .
S .M.
l . R .
( C HC l J )
:
17 °° (C =0), 1640 ( C =C) .
u.v. (EtOH)
:
289
(<:=22900),
298
(<:=5700),
210
(<:=8100).
R. M. N.
(C OC l J )
J,6J
(JH,
1~, NCH )
J
J,70
(JH,
1~, OCH )
;
6,1
à 7,40
(2H,
AB,
J=15,
CH=CH)
J
6,9J
(lH,
1~, H- 5)
;
7, 26
(1 H ,
1~,
H- 2) .
..2..§. (}f~thYI-l imidazolyl-4)-J nitro-4 butanoate de méthyle
S .M.
MT.
227
;
mie
181
(pic
de
base).
1.R.
(CHCI
)
:
17J5
(C=O),
1550 et
lJ80
(N0
).
J
2
R.M.N.
(CDCI
)
2,80
(2H,
1~, J=8, CH C0 )
J
2
2
J,6o
(JH,
15,
NCH J)
;
J, 6 J
(JH,
1~,
OCH J)
;
J,9J
(lH,
13"
CH)
4,70
(2H,
1~,-J=8, CH N0 )
2
2
6,80
(tH,
1~, H-5)
7,26
(lH,
1~, H-2).
99
(M~thyl-l imidazolyl-4)-4 pyrrolidinone-2
F = 71 0
(acétone).
S .M.
:
M"-·
165
(pic
de base).
l .R.
(nujol)
1690
(C=O).
R.M.N.
(CDJOD)
J,6o
(JH,
1~, N-CH )
J
6,6J
(lH,
1~, H-5)
;
7,26
(lH,
1~, H-2).
100 Méthvl-l
(méthvl-l
imidazolvl-4)-4
Dvrrolidinone-2
S.M.
}-fT.
1-,'9
(pic
de base)
;
'e
ml
108 .
1675
(C=O).

---

· ~J
:
'. '}
.:,;,
'.-
......
150
R.M.N.
(CDCl))
: 2,80
UH,
1~, N-CH)) ; ),60 UH, 1~,
N-CH J )
6,57
(lH,
1~, H-5) ; 7,20 (lH, 1~, H-2).
18 Méthyl-l benzoyl-)
(méthyl-l imidazolvl-4)-4 pyrrolidinone-2
S.M.
: M+'
28)
mie
178
(pic de base).
l.R.
(CHCl)
: spectre identique à celui du composé
18
1695
(C=O),
1680
(C:::O).
R.M.N.
(CDCl)
: spectre identique a celui du composé 18.
CYNOMETRlNE
2 Méthvl-l hvdroxyphénvlméthyl-) (méthvl-l imidazolvl-4)-4
.
pyrrolidinone-2
F = 186 0
(acétone).
Analvse
: C16H19NJ02
calc. %
C 67,J4
H 6,71
N 14,7)
o 11,21
tr.
% :
66,60
6,71
15,44
11,27.
Spectres de masse,
I.R.
et R.M.N. identiques à ceux de
la cynométrine naturelle.
101 Acétvl-l
(méthvl-l imidazolvl-4)-4 p v rrolidinone-2
S.N.
m/e 164,
108
(pic de base).
l.R.
(CHCl)
1740
(C=O),
1695
(C=O).
R.M.N.
(CDCl)
: 2,46
UH,
1~, COCH)
),6)
UH,
1~,
NC H) )
; 6, 8 J
(1 H,
1~. ' H- 5)
; 7, 5 0
(1 H ,
1~ , H- 2) .
102 Hvdrophénvlméthyl-J
(méthyl-l imidazolvl-4)-4 pyrrolinone-2
S.M.
:
M-'-·
271.
I.R.
(nujol)
: J090
(OH),
1680
(C=O).
R.M.N.
(CDCI
CDJOD)
J,2J
(JH,
1~, NCH )
J
J
),7J
UH,
ls , NCH )
5,11
(lH,
ld,
J=7,
CHOH)
J
5,21
(lH,
ld,
J=7,
CHOH)
6,26
(lH,
1~, H-5)
6,Jo
(lH,
1~1 H-S) .

---

151
AiliANTINE
2 Phénylméthylène-3
(méthyl-1
imidazolvl-4)-4 pvrrolidinone-2
Mêmes
caractéristiques physicochimiques
que l'anantine
naturelle.
-
Condensation du chlorure
de O-méthoxybenzyle
sur
101
187 mg
(0,9 mmole)
du lactame
101 et
141 mg de chlorure
- -
de O-méthoxybenzyle en solution dans
3 ml de DHF sont addi-
tionnés
a O°C a
144 mg de NaH a
50%
(lavé a
l'hexane)
en 5US-
pension dans
2 ml de DHF.
Après agitation pendant 2 heures
et
traitement habituel,
on distille
le DMF résiduel sous vide.
La chromatographie sur colonne de silice H60 permet
de
recueil-
l i r 207 mg de pyrrolidinone-2
103.
Il n'a pas
été possible de
N-méthyler ce dérivé.
10J
(o-méthoxvbenzyl)-1
(méthvl-1
imidazolyl-4)-4 pyrrolidinone-2
S.M.
:
M"'-·
285
;
mie
164,
109
(pic de base),
108.
l • R •
( CHC l J )
1688
(C=O)
R.M.N.
(CDCI
)
J,.46
(3H,
1~, N-CH )
J
J
J,66
(JH,
1~, OCH ) ; 4,40 (2H,
1~, CH -C H -)
J
2
6 4
6,43
(1H,
1~, H-4)
7,10
(1H,
1~, H-2)
4H entre 6,43
et
7,10.
-
Préparation de l'ester
105
On chauffe à
reflux
jusqu'à dissolution complète
1,J8 g
(10 mmoles)
d'acide urocanique
104 dans 4 ml
de
bis(triméthyl-
silyl)
acétamide
et on ajoute
1,26 g
(10 mmoles)
de
chlorure
de benzyle.
Après
chauffage pendant
1 heure
on additionne du
méthanol chlorhydrique
et
on chauffe à nouveau pendant
1
heure.
Le traitement habituel fournit
1,82 g de brut que
l'on
purifie par chromatographie sur colonne
de silice H60.

---

J,., .";.';'.:
152
105
(Benzyl-1 imidazolyl)-3 propène-2 oate de méthyle
F = 121 0
(acétone-pentane).
Analvse
:
C14H14N202
cale. %
C 69,42
H 5,79
N 11,57
0 13,22
tr.
%
68,93
5,83
11,41
13,22.
"-
S .M.
M' •
242
;
mie
91
(pic de bas e) .
I.R.
(CHC 1
)
1700
(C=O) ,
1640
(C:C) .
3
R.}'I.N.
(CDCI
)
3,63
(JH,
1~, OCH )
3
3
4,96
(2H,
1~, CH -C H ) ; 6,33 à 7,29 (2H, AB, J=16,
2
6 S
CH=CH)
;
6,83
(lH,
15, H-S)
; 7,29
(lH,
1~, H-2).
-
Obtention du dérivé nitré 106
Un mélange de
300 mg
(1,2 mmoles)
de l'ester insaturé
lOS,
de
10 ml de nitrométhane et de 0,3 ml de tétraméthylgua-
nidine est porté à reflux pendant 5 heures.
On tire à sec et
filtre sur colonne de silice H60.
On récupère 289 mg de dérivé
nitré 106.
106
(BenzYl-l imidazolvl-4)-3 nitro-4 butanoate de méthvle
"
S.M.
:
M+·
303
; m/e 257
(pic de base),
91.
l . R .
( CHC 1
)
1730
(C=O),
1560
(N0
),
1380
(N0
).
3
2
2
R . M • N.
( CDC 1
)
2,70
(2H,
li, J:8, C~-C02)
3
3,50 (3H,
1~, OCH ) ; 4,60 (2H,
li, J=8, CH N0 )
3
2
2
4,86
(2H,
1~, CH -C H ) ; 6,56 (lH,
1~, H-"S).
2
6 S
- Réduction du dérivé nitré 196
On chauffe à 65°C en présence d'hydrogène
sous pression
2
(60 kg/cm
) une
solution de 20 ml d'éthanol contenant 275 mg
(0,9 mmole)
de dérivé nitré
106
_ _
et 150 mg
'CO
de nickel de Raney.
•
On filtre
sur papier et recueille
104 mg de brut que l'on
purifie sur colonne d'alumine d'activité IV.

---

153
107
(Imidazolvl-4)-4 pvrrolidinone-2
.,. •
.
S .M.
:
M
151.
I.R.
(nujoU
1690
(C=O).
R.M.N.
(D 0)
5H entre
3,30 et 4,20
;
2
7,30
(lH,
1~, H-5)
7,73
(lH,
1~, H-2).
-
Essai de N-trifluoroacétvlation
r i
250 mg de
lactame 91 en solution dans
3 ml
d'anhydride
trifluoroacétique sont chauffés pendant 2 heures à
70 a e.
Après
traitement habituel,
on chromatographie sur colonne de
silice CC
, mais
on ne récupère
que le lactame
91 de
départ.
4
-
Essai de
silvlation du lactame
91
On dissout 250 mg de
lactame
91 dans
0,5 ml de
bis (tri-
méthylsilyl)
acétamide
(BSA),
on ajoute
1 ml de
Et N et on
3
porte à
70 a C sous azote et sous agitation pendant
12 heures.
L'extraction ne
fournit
que
le lactame de
départ
91.
ESSAIS DE DEDOUBLEMENT
-
Procédure ~énérale d'essai de cristallisation
On dissout dans
1 ml
de solvant
1 mmole de lactame 21
ou de
dérivé nitré
90 et dans un autre ml de solvant-(l mmole
d'agent
de dédoublement).
Les 2 solutions
ainsi
obtenues sont
mélangées,
puis
concentrées.
On abandonne
à la température
ambiante
ou à froid pendant une
ou plusieurs heures.
-
Essais
sur le lactame
9i
Les acides malique
(MeOH),
camphosulfonique
(MeOH),
tartrique
(H 0,
MeOH,
EtOH)
ne
donnent pas de
sel cristallisé.
2
Seul l'acide di-O-O-toluovl tartrique
(MeOH)
fournit un sel
cristallisé
mais le dédoublement ne semble pas avoir lieu
"
([aJ
Ipctame récupéré = 0).
D

---

.- ,
,.
'
- ~
,',
• . ".
i'"
-
Essais sur le dérivé nitré
90
L'acide di-O-O-toluoyl tartrique forme un sel cristal-
lisé avec le dérivé nitré
90
j
aussi avons-nous réalisé un
essai sur une quantité plus importante.
On dissout dans
6 ml
de méthanol 670 mg de dérivé nitré et 1122 mg d'acide D. Après
une nuit on récupère 890 mg de sel
CF = 155°, [aJ
= +86°)
D
que l'on recristallise dans 4 ml de méthanol.
12 heures après,
on recueille 565 mg de sel
CF = 158°, [aJ
= +90°). Mais il
D
n'a pas
été possible de libérer le dérivé nitré totalement
par alcalinisation par l'ammoniaque ou par échange sur colonne
IR110.
La presence de la fonction ester nous interdit d'uti-
liser des méthodes plus drastiques.

---

<
" . ' "
155
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