ACADEMIE
DE
MONTPELIER
UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC
THE S E
PRESENTE A L'UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANCUEDOC
POUR OBTENIR LE CRADE DE DOCTEUR - D'ETAT
MENTION SCIENCES
1.
SYNTHESE, REACTIVITE
ET PROPRIETES
PHYSICOCHIMIQUES
DE
PYRAZOLO
3,4 - b
DIAZEPINES .. 1,4.
Il.
VALORISATION
DE
L'ESSENCE
DE CEDRE DE
L'ATLAS:
fONC110NNALISA110N
ET HETEROCYCLISATION
DES TRANS
HIMACHALENES.
MAITRE ES - SCIENCES
DOCTEUR DE SPECIALITE
.. 6'
~:;J
1
~~, \\
SOUTENUE LE 16 JUILLET 1984 DEVANT LA CO""-.·......
--.........--
JURY:
M.
Ph.
VIALLEFONT
Président
MM.
R.
JACQUIER
G.
LAMATY
J.
PETRISSANS
J.
SOULIER
J. P.
LAVERGNE
ACADEMIE
DE
MONTPELLIER
UNIVERSITË. DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC
THE S E
Présentée à l'Université des Sciences et Techniques du Languedoc
pour obtenir le grade de Docteur-d'Etat
mention SCIENCES
.I.
SYNTHESE,
REACTIVITE
ET
PROPRIETES
PHYSICOCHIMIQUES
DE PYRAZOLO 3,4-b DIAZEPINES-l,4.
II.
VALORISATION DE L'ESSENCE DE CEDRE DE L'ATLAS
FONCTIONNALISATION
ET
HETEROCYCLISATION
DES
TRANS
HIMACHALENES.
par
AFFANE - NGUEMA
Maître ès-Sciences
Docteur de Spécialité
Soutenue le 16 juillet 1984 devant la Commission d'Examen
JURY
M.
Ph.
VIALLEFONT
Président
MM.
R.
JACQUIER
G.
LAMATY
J.
PETRISSANS
J.
SOULIER
J.P.
LAVERGNE
ATI.LIER
DuPLICATION
o s T ,
A la mémoire de NGUEMA EDOU mon père
A la mémoire de mes grands parents
A la mémoire de Jean Pierre mon petit frère
A la mémoire de Mama EYANG
A toutes mes mamans
A mes frères et soeurs,à mes oncles
A mes beaux parents
A ma mère NTSAME BEKALE
A AFFANE Obame
A mes collègues enseignants
A mes camarades et amis
A tous ceux qui m'ont aidé, encouragé
A tout le village HVOMAYOP I
A tous ceux qui me sont chers
A ma soeur ROSE
*
***** " Nkodj é besse " *****
**,H..*,*,*,*,****
A
Séraphine mon épouse
A mes enfants
AVANT-PROPOS
Avant de présenter ce travail, mes remerciements iront
tout d'abord à Monsieur le Professeur VIALLEFONT, Professeur
à l'UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC qui a
bien voulu m'accepter dans son laboratoire. Il asuggéré les
sujets de cette thèse et suivi avec
patience le déroule-
ment de mes travaux. Qu'il trouve ici l'expression de ma
profonde reconnaissance.
A Monsieur le Professeur JACQUIER, Professeur à
l'UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC qui a
bien voulu me faire l'honneur de juger mon travail et
accepter de participer au jury. Je lui adresse mes vifs
remerciements.
A Monsieur le Professeur LAMATY, Professeur à
l'UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC qui a
,
accepte
une fois de plus de participer au jury de ma thèse
qU'il trouve ici l'expression de mon profond respect.
A Monsieur le Professeur SOULIER,Professeur à
l'UNIVERSITE DE PERPIGNAN, quia jugé mon travail et malgré
ses multiples occupations a accepté de participer au jury de
cette thèse. Je suis heureux qu'il accepté une fois de plus
de se déplacer.
A Monsieur le Professeur PETRISSANS, Professeur à
l'UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC qui
1
a accepte
de participer au jury de cette thèse. Qu'il me soit
permis de lui présenter mes très sincères remerciements.
A Monsieur LAVERGNE, Maitre de Conférences à l'Université
de CADI AYYAD (MARRAKECH) qui a conduit avec patience la première
partie des travaux de cette thèse. Je suis très heureux qu'il ait
accepté de venir à MONTPELLIER siéger au Jury de cette thèse. Je
lui adresse mes sincères remerciements
Je voudrais également remercier Monsieur PAPPALARDO
pour tout ce qu'ila pu faire pour moi durant mon séjour à
Montpellier.
Je remercie tous mes camarades de laboratoire pour
l'amitié qu'ils m'ont toujours manifestée ainsi que tout le
personnel du laboratoire du Professeur JACQUIER.
Mes remerciements iront aussi au personnel de Services
de Spectroscopie et de microanalyse. Qu'ils trouvent tous ici
l'expression de ma profonde sympathie.
Je remercie Mademoiselle CARLES pour la frappe de cette
thèse.
PRE MIE R E
PAR T l E
SYNTHESE, REACTIVITE ET PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
DE PYRAZOL9[3,4-b]DIAZEPINES-l,4
••
-*-*-*-
1
l N T R 0 DUC T ION
Le travail que nous présentons est formé de deux parties
très distinctes n'ayant à priori que peu de ressemblance. Elles
correspondent en fait à deux périodes différentes de mon passage
au laboratoire.
Après avoir obtenu une Maîtrise de Chimie à l'U.S.T.L.,
j'ai préparé une thèse de 3ème cycl e inti tul ée "Synthèse)
réactivité et Propriétés Physicochimiques de pyrazolol3,4-b]
diazépines-1,4. Je suis ensuite revenu à l'Université de Libreville
où j'ai enseigné pendant cinq ans. Après ce délai, cette Université
a accepté mon détachement en France afin d'aborder des problèmes
de valorisation de produits naturels, problèmes intéressants pour
l'Economie du Gabon. Le laboratoire où j'avais préparé ma
thèse
de Doctorat de Spécialité ayant l'un de ses axes orienté
dans cette direction, j'y suis revenu et ai travaillé sur la
valorisation de l'essence de cèdre de l'Atlas par modification
de ses constituants principaux: les himachalènes.
C'est l'ensemble des travaux réalisés durant ces deux
périodes que nous avons rassemblé en vue de la soutenance de cette
thèse.
La première partie s'insère dans un ensemble de travaux
effectués au laboratoire à propos de la synthèse et des propriétés
des azabenzodiazépines.
Les premiers résultats concernaient la série des triazépines
et ils indiquaient un comportement particulier, notamment des triazolo
( 4, 3-b] triazépines -1,2,4 et des triazino [4,3-~ triazépines-1, 2,4
2
relativement aux observations faites en série benzodiazépine.
Dans le but de développer ces recherches, de connaitre
en particulier l'influence de l'hétérocycle accolé au cycle à
sept chainons et la différence de réactivité des cycles diazépines
et triazépines, nous avons abordé l'étude de py~azo1o[3,4-~diazé
pines-l,4 ne présentant pas d'atome d'azote à la jonction des
cycles.
Les résultats que nous avons obtenus ont fait l'objet
de trois publications.
Le premier mémoire traite de la synthèse de différentes
pyrazoloL3,4-~diazépines-l,4par action de ~ -cétoesters et de
~dicétones
sur les diamino-4,5 pyrazo1es. La structure des
composés isolés est démontrée.
Le deuxième article décrit les réductions des composés
précédents comme voie d'accés vers les tétrahydro-4,5,6-7 (8H)
pyrazo1o~,4-~diazépines-l,4. Différentes méthodes ont été
utilisées et dans certains cas des réductions partielles concernant
la fonction carbonyle ou l'une des fonctions imine ont pu être
réalisées. Dans le même article, nous abordons l'étude de la
réactivité des différents sites du cycle à sept éléments vis à vis
d'agents de méthylation. Nous avons ainsi pu substituer toutes les
positions accessibles de ce cycle.
L'étude en spectrométrie de masse des composés synthétisés,
qui constitue le troisième mémoire présentait un grand intérêt
puisqu'elle concernait des structures originales ou peu étudiées.
Elle nous a permis de généraliser les premiers résultats publiés
dans la série mais aussi de caractériser chaque type de structure
par l'ensemble de ses fragmentations sous l'impact électronique.
La de~xième partie concerne les modifications apportées aux
himacha1ènes, principaux constituants des essences de cèdre. Cette
essence est une des matières premières
de l'industrie de parfu-
merie et le but recherché est une modulation de ses propriétés
olfactives. Pour ce1à il s'agissait de modifier la structure soit
par l'introduction de substituants supplémentaires soit par change-
ment dans le squelette lui-même.
J
La littérature apporte un certain nombre de renseignements
sur cette eSsence mais sa connaissance est loin d'être complète. Un
certain nombre de travaux ont été réalisés au laboratoire. Aussi
dans une première partie nous rapportons les travaux antérieurs réa-
lisés sur l'essence de cèdre
elle-même ou sur les himachalènes.
Dans un deuxième temps, nous exposerons nos resultats dans
diverses tentatives d'introduction d'un ou de plusieurs atomes de
carbone supplémentaires. Pour celà nous avons envisagé l'action des
carbènes et la substitution d'atomes d'halogène par le diméthyl-
cuprate.
Dans un troisième temps nous avons cherché à introduire
un hétéroatome dans le squelette même des himachalènes ; il est
en effet connu que l'introduction soit de petits cycles, soit d'un
hétéroatome peut apporter des modifications des propriétés olfactives
extrêmement importantes.
CHA P I T R E l
SYNTHESE DE PYRAZOLO ~, 4-hJ DIAZEPINES-l, 4
4
Dans ce chapitre, il s'agissait pour nous de trouver diffé-
rentes voies d'accès à des pyrazolodiazépines
dérivant de diamino-4,5
pyrazoles, et d'en- comparer les propriétés chimiques et éventuellement
pharmacologiques avec celles des triazolo et triazinotriazépines déjà
préparées.
Nous exposerons donc successivement dans ce chapitre la
synthèse de différents diamino-4,5 pyrazoles, puis la condensation
de ces dérivés avec 1 'acétylacétate d'éthyle et l'acétylacétone.
La littérature rapporte plusieurs travaux à propos de la
condensation de ~-céto esters avec diff:rents diamines hétéro-
aromatiques. En particulier Israel (1-4)
et Najowski (5-7) étudiant
la condensation de différentes diamino pyridines
et pyrimidines
avec l'acétylacétate d'éthyle ont montré que selon le sens d'addition
plusieurs produits isomères pouvaient être obtenus. En outre les
auteurs isolent, selon les conditions expériementales, des composés
intermédiaires qui peuvent être cyclisés et dans certains cas des
produits résultant d'une transposition sigmatropique-1,3 des cycles
à sept éléments : les azabenzoimidazolones (schéma 1).
-----------------------------------------------------------------------
*La numérotation à l'intérieur des articles est indépendante.
5
o::~ -:
/"
1
+
c~CCHzCOC ~
2
<,
H
Il
Il
2
0
0
0(-
1
H
~
():>=O
N
1
H3C/C~~
Schéma 1
Pour les diamino-3,4 triazoles-l,2,4 et triazines-l,2,4 (8,9)
un seul produit de condensation avec l'acétylacétate d'éthyle, de
type azabenzotriazépine-l,2,4 est obtenu. Il correspond
6
il la réactivi té plus ~rande du l''Toupe hyd r-az i ni que vis à vis du
carbonyle cétonique. Dans ce cm; aucun produi t
in termédiaire n'es t
isolé (schéma 2). Il faut cependant noter que compétitivement avec
la formation des as-triazino[4, "5-b] triazépines, des triazolo[3, 2-c ]
triazines sont synthétisées. Les auteurs (9) ont en
effet démon-
tré qu'ils ne s'agissaient pas d'une transposition du cycle tria-
zépine.
H~/N~
NI~,~ +~
'N
ttl2
Schéma 2
Des résultats semblables ont enfin été publiés
à propos de la condensation des diamino-3,4 pyrrolinones
avec l'acétylacétate d'éthyle dans l'éthanol (10). Dans un premier
temps un intermédiaire de type crotonique est isolé, il se cycli-
se en milieu basique pour conduire à une seule pyrrol0[3,4-b]
diazépine-1,4 pouvant exister sous deux formes tautomères (sché-
ma 3).
7
Schéma 3
A - Synthèse de diamino-4,5 pyrazoles
Nous rapportons tout d'abord les préparations de quelques
diamino-4,5 pyrazoles différemment substitués en position 1 et 3.
La plupart d'entre eux sont déjà décrits dans la littérature, nous
avons cependant le plus souvent modifié ces préparations et confirmé
les identifications par les méthodes spectroscopiques habituelles.
En effet ces produits sont peu stables et ne sont souvent connus
que sous formes de sels.
Nous avons réalisé la synthèse de ~e diamino pyrazole déjà
préparé par CARLO MUSANTE (15) par une voie originale.
8
Cependant il ne nous a pas 6t~ possible de l'isoler à
l'état de base. Sa stabilité ne nous a permis de l'identifier
qu'en solution. Le schéma ci-dessous décrit les différentes
~tapes que nous avons suivies (schéma 4)
CH31\\CH2C9f2Hs + NH2NH2 ',H20
o
3
Raney
H2
~Picrate
H3C ONH2-
N~ f'( 1 NH.
1
2
~
H
Chlorhydrate
6
Schéma 4
~ a été obtenu par action de l'hydrazine hydratée sur l'acétylacé
tate d'éthyle selon les indications de RODIANOV et FEDEROVA (11).
9
Le spectre de résonance magnét lqU" nucléaire montre que pour la
concentration
et le solvant ut i Lisé ~ est. sous sa forme hydroxy
ce qui explique la présence ,1'uL signal pour un proton vinylique
à 5,25 ppm .
Selon la méthode MICHAELIS (12) avec la modification
apportée par GRANDBERG (13) nous avons obtenu la méthyl-3 chloro-5
pyrazole 2. L'action d'un mélange sulfonitrique fumant (14)
sur
le chloro-5 pyrazole nous a conduit au dérivé nitré en position 4
i. La substitution du chlore s'effectue ensuite difficilement
en tube scellé par une solution d'ammoniac dans le méthanol anhydre
pour conduire au méthyl-3 nitro-4 amino-5 pyrazole 2. La réduc-
tion de 2 est difficile, elle a été réalisée par CARLO MUSANTE
(15) qui utilise le chlorure stanneux en présence d'acide chlorhy-
drique. Il identifie f sous forme de son chlorhydrate. Du fait
de la difficulté expérimentale de cette méthode, de son rendement
très faible et de la pureté du produit non satisfaisante, nous
avons pour notre part utilisé la réduction catalytique par le ni-
kel
Raney en solution alcoolique sous pression. Le diamino py-
razole attendu est obtenu avec un rendement légérement supérieur.
Il a été identifié sous forme de picrate ou de chlorhydrate, le
produit libre se dégradant très rapidement à l'air.
2 - ~lfit~~~~=_~~thyl_Ehénl~:~_mé!hyl-~_~~~~~:~~~_E~E~~~=
phényl-1 méthyl-3 méthylamino-S amino-4
--------------------------------PlË~~~!=
Ehény~:~~~thyl:~~~thyl~~n~:~
__ami~~:~
E~E~~~~=
Le phényl-1 méthyl-3 diamino-4,5 pyrazole est l'un des
diamino-4;5 pyrazole dont la préparation est bien connue. Deux
synthèses ont notamment été décrites par CARLO MUSANTE (15.,16)
(schéma 5).
10
CH
-G --CH _N0 .
3
2
)
CH'3wr-N02 + C
Il
6HSNH-NH
1
2
°
N
eN
CN
'NH
,
C6HS
l
~G~H2<-<
3:H N02
_ _
H3G1dHN02.. H
N~NA
'N, ~NH
~~N)lNH
~.
NH2
t
1
2
C
~
C
C
6H S'
6H S
6H S
9c
~
.
NOH
)
H 7 KMn04
N
,
.
' N / ' NH
1
8c
C6HS
Schéma S
Nous avons pour notre part utilisé préférentiellement la
méthode décrite par GRANDBERG et coll. (17) que nous avons essayé de
généraliser pour R = H et R = CH
(Schéma 6).
3
Les produits de départ sont l'imino-2 butyronitrile (obtenu
par duplication de l'acétonitrile et de l'hydrazine (R = H), de la
méthylhydrazine (R = CH
de la phénylhydrazine (R = C
3),
6HS).
a) Pour R = C
nous avons obtenu dans de bonnes conditions
6HS
le composé 9c • Ainsi la formation de 7c se fait avec un rendement
de l'ordre de 90%. Son spectre de RMN présent
s,sign~ux correspondant
~- \\_:'i,J . f. ' '1 ~"
à un méthyle à 2,06 PJX1l, à un proton
~.à S,3~ ppm et à un
phényle à 7,48 ppm.
11
Na N02
HC!
b
8
9
b
R =CH
Schéma 6
-
3
c
R = C H
Pour la dernière étape de cette synthèse nous avonS-uti-
6 5
lisé la plupart des méthodes de réduction qui sont décrites dans
la littérature. concernant ce produit (15, 19). Les résultats ont
été peu satisfaisants. Seule la réduction sous pression réduite
en présence de catalyseur (Pd/C
10 %~ à pH.~ nous a permis d'iso-
ler le phényl-1 méthyl-3 diamino-4,5 pyrazole avec un bon rendement
( 19).
Nous avons observé à l'issue de la réduction de 8c la
formation d'un produit insoluble dans l'alcool, milieu dans lequel
la réaction est effectuée. C. MUSANTE (15) rapporte à ce propos
les observations de MICHAELIS (20) et de MOHR (21). Pour ces auteurs
ce produit est un dérivé du dimère de 9c par oxydation. Cette du-
plication se ferait quand le milieu dans lequel on effectue la
réaction est légérement hydratée (schéma 7) (15). L'analyse pondé-
rale de ce produit et le spectre de masse correspondent à la for-
mule brute C20H17N7 et à la masse 355. Le spectre de RMN est éga-
lement compatible avec la structure proposée pour lQ. Il présente
12
en particulier un seul signa i
pou r ! P.C~ protons méthyléniques à
2,3 ppm et pour les pro t on s
lP:;;I'(lllJl(~" ph ény l o s À 7,4 ppm dans
le OMSOdfj'
H
H
1
1
H
N--N
3
K~tJC ~)c13
H3C
3'N~N ~
1
N;
}
HlN
1
UK HZ
t
1
\\
2
C6HS
C
9c
6HS
C6HS
C6~
ti-N
N
1
H
10
Schéma 7
b) Pour R =: C~, si la synthèse de l'aminopyrazole 7b s'ef-
fectue avec un bon rendement, il n'en va pas de m~me pour la ni-
trosation qui conduit au dérivé attendu Sb avec un rendement qui
n'exède pas 15 %. Après réduction le diméthyl-1,3 diamino-4,5 py-
razole est donc isolé dans de faibles proportioq:.
c) Pour R = H, en aucun cas nous n'avons pu obtenir la
nitrosation de 7a. Ce résultat est à rapprocher de ceux cités
par
la littérature à propos de pyrazole non substitué en position 1 (22).
Par contre nous avons isolé quantitativement un produit
de duplication dont les données spectrales et analytiques sont
compatibles avec une structure 11.
13
Ce composé qui n'a été identifié
qu'à l'état de traces
quand R ~ CH
0U
C
correspond à la diazotation d'une première
3
6H5
molécule de 7a suivie d'une substitution électrophile en position 4
sur une deuxième molécule de 7a. Ces réactions de copulation dans
cette position sont signalées par de nombreux auteurs, elles sont
2TJ
particulier favorisée~par la présence de substituants donneurs
d'électrons en position 3 ou 5' (23, 24).
H
3 CUH
~CtJ(IiH.3CUH
1
1
NGN~2 ~
1
1
+
[
1
--'--~) 11
N",
NHz
HCI'
t{,
tL
t<
1-1
"N
'll
<, N
N~
1
1
1
H
H
H
La synthèse du diamino pyrazole 9a n'a donc pas pu être
poursuivie.
Pour déterminer le sens d'addition de l'acétylacétate
d'éthyle sur 2 nous avons da préparer les dérivés méthylamino-4
et rnéthylamino-S du diamino-4,5 pyrazole~. Les voies
de
synthèse
utilisées sont décrites par ELGUERO et coll.
(18).
14
Pour le composé méthylamino-5 le produit de départ est
le phényl-1 méthyl-3 mnino-5 pyrazole 7c
; pour son isomère, le
diamino-4,5 pyrazole 9c
(schéma 8).
7c
12
13
14
H2
CHO
Pd/C
1
CH3
2
r
3lJ(
io( HC'
NH
H
3
3C
H
NH HC;;C.
NHLAH
,.
W
15%
N
0 2
<, N
NH
<, N"
NH
~
1
t')
2
2
........... tJ
H"
........... N
""
2
NH
1
1
1
1
1
CH
C6~
C6~
3
9c
C
16
17
C6~
15
6H5
Schéma 8
La synthèse de ~ se fait avec un bon rendement. La préparation
de 17 s'effectue par contre beaucoup plus difficilement notamment au
niveau de la formylation de 9c et le rendement observé ne correspond
pas à celui cité par ELGUKRO (18). Nous pensontque cette difficulté
est attribuable à la faible solubilité de 9c dans une solution aqueuse
d'acide fonnique. Bien que différentes tentatives aient été réalisées
pour améliorer les rendements de cette réaction ceux-ci n'ont
jamais dépassé 40%.
B - Condensation de l'acétylacétate d'éthyle et de l'acétylacétone
avec le phényl-l méthyl-3 diamino-4,5 pyrazole
(Article ci-joint)
15
PARTIE
EXPERIMENTALE
Les points de fusion ont été pris en capillaires. Les analy-
ses ont été effectuées par le Service Central de Microanalyse du CNRS
et sont conformes à ~ 0,03 %près. Les spectres de résonance magné-
tique nucléaire ont été enregistrés sur des appareils VARIAN T-60 et
A-60 de l'Université des Sciences et Techniques
du
Languedoc. Les
spectres de masse ont été réalisés sur une spectrométrie de masse
JEOL ms D100
Méthyl-3 pyrazolone-5
2
Préparée suivant la méthode de RODIANOV. et FEDEROVA (11)
Rdt : 75 % Litt. : 77,5 %
F
209-211 Q (benzène)
Litt : 210-213 Q
Spectre de RMN : DMSOd
(S ppm): CH
2, 1 ; H : 5,25
6
3
Spectre de masse
M+ (mie) : 98
Méthyl-3 chloro-5 pyrazole
l
Préparé selon MICHAELIS (12) et GRANDBERG (13)
Rdt : 32 %Litt. : 29 %
F: 121 Q (pentane-éther)
Litt. : 120 - 125 Q
Spectre de RMN : DMSOd
(S ppm ) : Crs : 2,19 ; H : 6,01
6
Spectre de masse : M+ (mie)
: 106
Méthyl-3 chloro-5 nitro-4 pyrazole
i
Préparé selon C. MUSANTE (14)
Rd t
: 34 %
F : 114Q (eau) Litt. : 112
Spectre de RMN
DMSOd
(~ ppm ) : CH
:
2,54
6
3
+
Spectre de masse : M (mie) : 151
16
M~thyl-3 amino-5 nitro-4 pyrazol~
On -I iscou t 2 g de 4 d a n:
HIC'
sul .i t ior: méthanolique d' am-
mon i IlC (100 ml de méthanol son t
re tr o i d j;~ ~I
-20l?, on y fait bar-
boter un courant d'ammoniac)
ou
il 180 0 Pli tube sce l l
pendant 14 H,
é
on évapore à sec et recristallise dans l'alcool.
Rdt
: 80 %
F : 224l? (alcool)
Li tt.
(14)
228
Spectre de RMN
DMSOd
(S ppm) : CH
: 2,23
6
3
Spectre de masse : M+ (mie)
132
Méthyl-3 diamino-4,5 pyrazole
6
a) On dissout 1 g de 2 dans 50 ml de méthanol anhydre, on
ajoute du nickel ramey. La solution est mise en tube scellé sous
2
10 Kg/cm
de pression d'hydrogène, on laisse agiter 3 heures à 100 QC.
Après avoir concentré l'alcool on obtient un produit huileux dont
on fait le picrate.
b) On emploie les mêmes quantités de réactifs mais la
2
pression d'hydrogène est diminuée jusqu'à 5 Km/cm
on laisse agiter
5 heures à la température ambiante. Après filtration du catalyseur
on fait passer un courant de HCl dans l'alcool pour former le
chlorhydrate du méthyl-3 diamino-4,5 pyrazole. Une partie est con-
centrée à sec et traitée COmme en a).
Rdt
20 %
F
175 (alcool)
Anal. (dipicrate): calc
C, 32,37
H, 2,45
N, 26,43
trouvé
C, 31,83
H, 2,71
N, 26,30
Spectre de RMN
DMSOd
(chlorhydrate)
(.5 ppm ) : CH
:
2,30
6
3
Imino-2 butyronitrile
Préparée selon H. ADKINS et M. G. WITffi1AN (25)
Rdt : 70 %
Phényl-1 méthyl-3 amino-5 pyrazole
7c
Obtenu selon (17)
Rdt : 90 %
F : 103 Q (benze.ne)
Spectre de RMN (DMSOd
(& ppm )
CH
2,06
H
5,3')
6
3
C
:
7,48
6 \\
Phériy l
l
m' .1:hyl-:.z; Iii t r080-4 amirJù-l)
fJyraZ01E:
8c
c
IJrôparp
selon (17), nOU8 avons utilisé NaOH 50 % pour
neutraliser HCl jusqu'à pH : '1, on extrait avec CHC1 3·
~dt : 40 %
F : 200Q (alcool) Litt. 201-202 Q
Spectre de RMN : DMSOd
(S ppm) : CH : 2,64 C
7,75
6
3
6H5
Spectre de masse: M+ (m/e) : 202
Phényl-1 méthyl-3 diamino-4,5 pyrazole
Par réduction du groupe nitroso de 8c selon (19)
Rdt : 80 %
F : 118Q (benz~ne) Litt. : 119-121
Spectre de RMN
DMSOd
(8 ppm) : CH
: 2,02
C
7,48
6
3
6H5
Spectre de masse: M+ (m/e) : 188
Diméthyl-1,3 amino-5 pyrazole
Préparé
par la méthode de (17) en faisant réagir la mé-
thylhydrazine et l'imino-2 butyronitrile en milieu acide chlorhy-
drique.
Rd t : 60 %
F : 67 Q (chloroforme-éther)
Spectre de RMN
CDC1
(6 ppm) : CH : 2,18
CH
3,6
3
3
3
H : 5,42
Spectre de masse: M+ (m/e) : 111
Diméthyl-1,3 nitroso-4 amino-5 pyrazole
8b
Selon (17)
Rdt : 20 %
F :
140 Q (alcool)
Spectre de RMN: DMSOd
(8 ppm) : CH
2,53
6
3
C~
3,42
Spectre de masse: M+ (m/e) : 140
Méthyl-3 (5)amino-5 (3)pyrazole
7a
Préparé selon ELGUERO et coll. (26).
Rdt : 80 %
F : 44 Q (benzène)
Spectre de RMN : CHC1
(t ppm) : CH
2,59
H
5,48
3
3
18
Action du ni tri le de sodium sur 'la
11
6 g de 7a sont dissou:
clan:
i(
ml
jtacic!p chlorhydrique SN.
La solution est r'e f'r-o i d i e i:t OOC pu i s ,)IJ ajoute goutte à goutte une
solu tion de 4 g de NaNO~ dans 10 ml ,l'eau, on agi te 30 mn après
.:
l'addition de NaN0
On neutralise avec NaOH
11 précipite.
2•
Rdt : 90 %
F.
(alcool) : -165-166"
Spectre de RMN DMSOd
(t ppm) : CH : 2,2 CH
2,2
6
3
3
H : 6,0
Spectre de masse: M+ (mie) : 205.
Phényl-1 méthyl-3 formylamino-5 pyrazole
12
Rdt : 70 %
F :
143'
Litt.~142· (A~)
Phényl-l méthyl-3 méthylamino-5 pyrazole
12
Rdt : 80 %
(huile jaune pAle)
Phényl-1 méthyl-3 nitroso-4 méthylamino-S pyrazole
l i
Rdt : 90 %
F :
160Q (alcool) Litt. : 159 0
(,",CO)
Phényl-l méthyl-3 amino-4 méthylamino-5 pyrazole
12
Nous avons suivi les indications de (18). Pour 12 nous
avons utilisé la méthode de réduction de (19). Les données spec-
trales et analytiques ont eu parfait accord avec (18).
Rdt : 80 %
(huile jaune foncée)
Phényl-1 méthyl-3 formylamino-4 amino-S pyrazole
16
9c est insoluble dans une solution aqueuse d'acide formique.
On prépare une solution hydro alcoolique d'acide formique 15 %,
on suit ensuite les indications de (18).
Rdt : 30 %
Litt.
: 165.
(-48)
Phényl-l méthyl-3 méthylamino-4 amino-5 pyrazole
11
Selon (18)
Rdt
40 %
Litt.
: 57 %
F .
:
130 Q Li t t. : 130 (~ ~ )
Les données spectrales et analytiques sont en accord avec(18)
19
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21
1{(~clll'rcllc~ Cil serr« aza!ICllzodial'.l:pllI(' VII.
Synlll(~se de pvruzolo] :~,4-" 1diaz/:pilws.l,4
}.-/'. .·lffl"I(!-N~UC"Ill, I.P. l.ru-ergne el /)11. Iwl/I'{onl
Laboratoire de Chimie Organique Hétérocyclique, IJnivcr>llé des Sciences
el Techniques du Languedoc, Place Eug~ne Bataillon. 34060 Monlpellier Cedex. France
Reçu
le 25 Octobre 1976
Par action de I'acet ylacetute d'éthyJ.. ou de I'acét ylacétoue, sur Iks diaminu·4,5 pyrazoles, les
pyrazolo[3,4.b ]di<l;"t:pines.\\ ,4 sont synthétisées, soit directement, soit apres cy clisation d'inter-
rnediaires crotoniq ues ou cetoniques. Le sens de cyclisation el les structures des cycles diazepines
sont di·muntrés.
Ils correspondent à l'attaque initiale du carbonvlc cl:toniljue sur la fonction
amine en position 4.
'leterocyclic Chem., 14,391 (1977).
Nous avons montré precedemment (1,2) qu'il était
compose
(TaLle
1)
présentant
les
caractéristiques
ssihle de synthétiser, dans de bonnes conditions, des
spectrales
et
physiques
de
la
pyrazolodiazépinone
henzotriazepines par condensation d 'o-diarnines hetùo·
attendue,
Le spectre de H.MN (Tableau II) présente
-liques avec l'acét ylacétat- d'éthyk
Les résultats
no tarnment les quatre types d~ sigllaux compatibles avec
enus indiquaient cependant un comportement di ffl;rcnt
la structure 3:
1" spectre de masse perrnent d'identifier
diarnino.3,4 s-triazoles el diamino-3.4 oxo-.) fls-tri-
les ruptures des composés analogues (4,5).
les vis à vis du (3-C(:[(wst'~r (Figuf(' 1).
Ainsi.i partir
Cependant la condensation dr- 2 avec l'acct ylacetate
diarninotriazole
la scull: v-triazol»] 4,3-b jtri'lûpine-
d'e'thyle peut conduire, selon le sens d'allaque du (3-
:,4
est
isolée
(1),
alors
que
les diuminotri azines
cetoest er el «:11 ex cluant les formes tautomères faisanl
duisent, par eyclisation compétitive, aux ns-triuzino-
apparaître UII proton vinylique en position 6 (spectre de
3·b [triazepines el aux s-triazolo] 3,2-1' Jtr iazines-I ,2,4
RI\\I!'\\:
presence du signal methylene à 3,26 ppm) ou un
groupl: hvdroxy en position 7 (spectre IR: r CO = 1690
cm- I ) à deux produits isorn~res 3A et 3B (Figure 2).
NH,
~NHR
c(JCH'
+ CH,COCH,COOC,H,
I.a d~lermination du sens de cyclisation a été résolue
selon les methodes précédemment decrites (1,2).
La
R
0
rncthvlation dl' 3 par 1., diazornethane con duit à deux
compos,:,; cil' mouosuhstitution sur le groupe carbonyle ou
~__R'OOCH' surlatonnd"azol,'cl"laIonctionumid«.4el5(AouB)
idclllifi,:", sur la l,ilS,' dl' "":I,,'t"'s d.c masse. de R:\\-IN el II{.
R
0
l.a .') lit";'"", uuivoq ur- .le l'UII cI,~ ces quatre compos,~s
+
o
l',,rlllet d" d':lo'rlllill,'r 1;. structure A ou Bd,' 4 et 5 el
.1011"
d,' 3.
\\ou", avons aillsi pli pn:parn la pyra~.l)lo
1
R'Ù)CH'
diaz':l'illollt' 4 l'ar
"ond"ns,tioll du
phenvl-]
rn;~thyl-3
R
allliIW-{ lIlt'th, laillillo-;, l'yra~,ol,' (6) avr«: l'al":h'I:Il:':late
d·dh\\'l,'.
LII s"111 1'011I l'os,: l'~t oht,'nu d,' st ruct urr
)1"razolodiM.•:I'III"I.... 'illi "st id"lltil(u,' - 1II(,"I1'S donlll:es
Jou~ d,:.-rivoll'" ici la "'ynlh;:st' d,· Ilouv,'II,·", il~.allc'lI~.o'
spe,·tralt-". IlI;'Ult'~ propri':I':s l'hysiqlll''' - "1 4A. (Figurl' 2).
'·~piIlC"', "blelIlWS ,j partir dl' rliamillO-4,:i IH'ra~.olt,,,,.
1." pro.tlltl d,' 1'0lldl'llS.tiou d,' l'i1e,:tylact:talt: d'';thyl,'
;1\\','1'
l,· dlaillillll' Li l') ra~,o,," "",( .10111' la l'''ra~.0Iol,1,4-IJI
:h;'s,' d,· 1'''''I~,ol(J(liilZ':l'ill''-1 ,'~-oll",,-ï
di"~"ï'lIll' I.·~ 11/1,' -;- (3Al.
,./1., n:","lt,· ,10- 1.. plll'" :,:ra/ld,'
,'a,'li'"1
d" l'a'Tldaf'l'Ialo- ,1',:I",,1t- "II "'1',', -III' 1.·
rl'~I('\\I\\lI(' .Ill ~f(IIIJW .uui n« 1 \\'1:-- .1 '",:-- du 1·..trIH'II~lt'
,,1-11111'11,,1-:1 dialllillo-Lï I"razol.· (2) (:1) .1,,", d,·,
,1'1(111111111
.III
,': t ,'lOI :".If"
1111.... arllfll~lli'lIIl· ... 11·1... l,· l,dlll'IIC' 1'( l,· \\\\ 1"/1(' IIHlcltlll
1f 1:1111.1_ r. lHI1'1I:1'1I1 ,k .. r",I\\"IIHll:'" dl' 1 \\ lll .....dltlli dln'l'l,
1111
rl'IIr1I'IlH'111
Il',,\\( l,dallt
1;1111011-
~n( (
.1
1111
~I'l"
IHill-
t
tlll Il,
,1
HH'I(r,'
1'"
l l l ' I l \\ r l '
"·ô.tllln· ... 1I1l··'IHIlI,·... d.
22
/,-1' '\\ t 1;111" \\~''''Illa .1,-1' l.av'·r~IH' d "h, Vialldoll!
v,.1 1 1
..
CH,cOCH,COOC,H,
'~["HO
"""" -1>
(,j{1
~ N)CH.
18
CH.
IHCfiI(NH,
.(J>--
..
'II
~
t;lH
<JO
Il
CoH, CH,
0
•
CH,
H
CH,
~N~
CHI
E'ON.
Ç(j
'1 1
~~)\\H,é''oc,H,
~
•HCONH,
H
0
1 \\
..
7,.
lA
~
NH,
e.H,
78
figure
]
iése.
Nous avons eu particulier cherclH'~ a obtenir
corrobores par la condensation du rndhyl.2 acétviacetat e
termcdiair« analogue à ceux décrits par lsrael (6,7,8)
d'éthyle avec 2 ~t 6.
Ces réactions avaient notamment
pos de la synthèse de pyrido et pyrirnidodiazepinones.
l'intérêt de permettre l Introduction d'un groupe méthyle
, rnèt hyl-Z pyrazolylarnino-S croto nate d'éthyl~ (7)
eu position 6 du syst erne hicyclique , 'lui s'avere difficile
être effective meut obtenu, avec d'cxcdlcnts rende-
par UIW met h ylut ion directe d,' la pyrazulodiazepinon ..
'i,
'Iuand la condensation de 2 avec l'aet:lylacétalc
(9).
L'obtenlioll des d erives 8, 9 l'l 10 "sl schernutisee
yle est réalisée dans lacctonitrile, l'éthanul uu dans
sur la figurc 4.
impie
ne;'s
d'ac.:lylac~tat~ d'élltyle (Tauleau I),
Ces résultats rnoutreut
'lUI'
ro ntrum-mcnt
à
Israel
unrne precédemmcnt d'eux structures pouvai .. nt être
(6-B) cl à Davoll (10) en seri,' henzo «t azallellwdiazéflinc,
)S,:cs pour lint ermediairc crotonique :
7A el
7B,
1I0US
Il'avous pas observr' au cours ,les ('olldcnsalÎons la
ulant la r.ydisalion. 'pli est r~;dis':c quantitativement
formation paralh'l« dl' composés i"sus d 'lIIIC transposition
l'alcool en prcsenc.. d";lhylate d" sodium, conduit à
sigrnatropiquc-l,3,
Lcs pyrazolodiuzépinunes sont stables
ule
pyrazolodia'I.,:pillolw
3A
Cl'
li ui cxr.lut
un,'
tliermiq uement ;
par chauffag'~ prolonl-(;' dalls des solvants
un, B pour It, crolonall' (Figure 3),
ou
par fusion
,,(IIIS
pressio n
rt:duilo',
1I0llS n 'avous pu
[aut not er ,'n outre (lU~ l'inlcrmédiairc 7 A n'est l'as
oht enir
une
":grl'5.o;ioll
du
cyelt-
di'lz~pille.
Elles s,'
'lui
iHlt'rvienl
.111
cours d .. la «vclisation dircc] .. ,
rapproc!"'111 aillsi d,'s x-triazol» l'l (1"-lria'l.iIlOlriaz;'piIlOll('S
tif'
noll~ uavou» l'" t'II auruu ca~ It- t'~ «liser, par
'lUI' 1I01l~ a viou-, p,,:,',:dt'llIllll'lIl pr':l'ar,':l's (1 ,~),
Il [aut
dan"
l,'
'vl':III',
l,' Inllll:n.' 011 l'ac':lylar.,:lale
""111'11.1.1111 1101 .... 'I"" ,'olltrain'IlWIII aux diumi notri azines.
,It"
Dall" ,',' cas la formation iuu-rm cdiair« d'un
I,·s diil/llill0l'yra1.u,,"s Il'' couduiscnt
pa~ par ''l'c!isalion
-usat (o-allliHopyra1.ol,,)ltvdrnxv')1I1yrique 1)('111 ~'Irt'
l'Omp,:liliv.', à d,'s uniduzopyrazo h-s (2),
il!':" (:.!),
Cd intl'rllli,diair.. pourrait '·'volu ..r suivant
\\'O"'S:
.. ycli"alion
dir""l,'
'"
aroruut isat io n
011
:'l'lIth,"s,' d" l"ral,olodiil7.l-l'ill,'s-l,4
lioll
.III
'T'''''"al,'
:-;,,1,,11
I"s
~o" ant s ,,'
la
1. 'a";'ll'Ial":lollt' n:i1gil al"',' d.'~ "rlll" di'l/llill"S l'"llr
:...rt ur.:
IIlili~,< 1.-
I,.."dllil
,1.-
"1'..Ii."ali""
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l,a lill,'rir111r,' ra l'I'0rl'' Il,,1i1/1i
1.11;,,,,
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l,·.. n:,,"II;I1 ... 1\\111' IIClII'" VI'rHH1:-- df' d,'j'nrl' 11111
(1 I.I~) '"
.1'"
dlalll;lI" I.'î
"""".,,1,"
(1 :1)
23
CH'
C~
2
+. CH,COCHCOOC,H,
"1 1
H
l:H,
ÇQ
~
_
CH,
CH,
1.
1.,..n.
•
+ CH,COCHCOOC,H.
CH,
"
f iQur • •
die du groupe carbonyle sur la fonction amine en position
Nous avons
pour notre
part
condense
le phènyl-]
4,
.:thyl-3 dialllino-4,5 pyrazole (2) avec lacètylacétone.
llIalgr~ la nucléophilie accrue de l'atome d'azok du
mme précédemment, scion les solvants utilisés el la
groupc Cil position 5.
rée de
la
réaction,
nous
avons pu obtenir soit la
razulodiazépine (12), soit un composé daddition inter
CH,C~
diair« 13 qui peut être cyclisé par simple chauffag«
+ CH,COCH,COCH,
lS
le l-butanol (Figure 5).
Lcs rendements de ces
etions sont quantitatifs,
C~
Par contre si le mèthylamino-4 amine-Ii pyrazo]e (6)
duit au composé daddition 14, celui-ci n'a pu être
tisé ce (lui indique que les structures pyrazolodiazépines
sentant deux doubles liaisons conjuguées sont déCavor-
H
CH,
EtOH
s.
,
+
CH,COCH,COCH,
~-Yr-
1 faut enfin observer que la structure d« 14, qui est
'\\~~H 0-CH,
"
CH, 0
Jvé.' notamment par la presence du signal attribuable
f igut.
S
;roup" N-méthylamino, inrliqu« une action prcfcrenri
Table-au Il
RMN des Pvrazolo] 3,4.·/J 1 diaze'pines-IA, 3-5, 8-10 el 12
iui ts
C H
Cil) (6) ou
NCH) (8) ou
6
s (1) (a)
Cil] (3)
CH, (S)
CIl 2 ou
Cil (6)
CIf) (7)
OCH) (7)
3
7.40 (s)
2,32 (;)
2.35 (5)
3,26 (s)
l
7,41 (5)
2,35 (5)
2.48 (5)
3,40 (s)
2,86 (5)
(211)
-:-,80 (m)
2,18(s)
2,40 (5)
2.92 (s)
3,70 (5)
(311)
7,21 (1II)
7.:18 (s)
2.16 (s)
2.:i5 (s)
2,99 (q)
1,40 (d)
.1
7 Ilz
.1 = 7 Hz.
7.43 (s)
2,16 (s)
2,36 (s)
3.24 (,,)
1.511 (ri)
.1
6 Ill.
.1 c 6 Ilz
(2H)
i,75 (Ill)
2.23 (s)
2,46 (s)
2.64 (q)
I,Ci3 (d)
J,li6 (s)
( 311)
7.40 (Ill)
J
7 lb
.1
7 IIz
(211)
7,80 (ru]
2.26 (s)
2.26 H
2.% (s)
2Ah (.')
(JIl)
7..15 (Ill)
(:olldt'll:--dIIUIl rk
l'acl'Ivlan:lall' d';·th, Il' ..I\\TI" 2
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1 l,
11111
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,,: rsl Ir deutériochloroforrne, Lrs .<(1",·lrrs de ma ..-sc out
;Ié
Trouve: C. Ct7,12: II. 5,98: N.20.')Il.
IIU' avcc: UII appareil .Ieol .I~lS IlIUU.
L.·); ,ulalys<', onl cl.:
M':lhyl.2(ph':lIyl.1 methvl ..~ anuno-S pyra'l.lllvlamlll".4)-:i
croton-
,lIu:,·., par Ir service ''l'III rai cl,· mn-ruanalvs« du CNRS.
ate d'~lhylt: (11).
nyl-l
m~lhrl.3 arniuo-S prra'l.olvlamillo.4 )-3
l'rulona'"
Pr~par~ comme 7 à partir de 4 g du dianunopyrazole (2) d du
,yle(7).
méthyl-2 acét ylacétate d';'thyle, portes à reflux pendant 48 heures
) Ondissou! 4 R du dramiuo pyrawle (2) (:i) "an, 10U cm3
dans 100 I:m 3 d';'lhanol anhydre:
F:
190-192° (benzene}:
Rdt.
,anol anhydre.
011 ajoute 5 1( ,t'a'·':'ylacr.late
d'~thrle ct
850/<:
Spectre cie masse:
Mt(m/d z- 31·l;
Spectr« cie
R~IN:
,':Iallgr
l'si
port;
~ reflux pendan! 4n heures.
Apres
CH 3 : 1,83 (s): CH]: 1,85 (s): CH 3 : 2,1 Cs): C6H s: 7.46 (s) et
»ration du solvant l,' produit hlanc obtenu est lav~ ;, ('éther
CH]: 1,28(t); CH 2: 4,lï(q).
recristallise:
F:
1il·I73° (IIrn'l.éne);
H"1. 90%; Spectre dt:
Allal. Calcd.pourCI7H22N402: C,65.02: ft 7,06: N, 17.114.
.:
\\It(m/e): 300. Spectr» de l{i\\IN: CIl.1:
1.83 [s.). C113 :
Trouve: C, 64.91: H,'7,15: N. 17,76.
(,.). CU:
·UO [s.}, C611~:
i.·W (s.) ..r C11 3 :
1.25 (1.).
l'h~lIyl-1 trimethyl.3.5,6 oxo-7 dihydro-û, 7{8JnpvrazoloI3,4-IJ 1·
'1.1 (q.).
diaz~pinc.l,4
(8).
'lOI. Calcd. pourClôH2oi'l402: C. 64.US: II. 6.72: N.18.6n.
Il:: C.63.96: Il.6.i6: N. 18.59.
a) Obtenu comme 3~ partir de 5 Il dt: 2el de 10 Il de méthyl.2
On dissout 2 Il de 2<1ans JO nn J d'ac,;tonitrile el on ajoute
acét ylacétate d'éthylr. après reflux dans le. toluène et le xylène:
d'acétvlac':tale d· ..-thyle.
Le malllge est porté;' reflux
F:
200-202°;
Rdl. 20%;
Spectre de masse:
Mt(m/e)' 268.
:nl 1 heure, le produil e...1 isoh: comme (lrù':demmrnl:
F:
Allal. Calcd. pour CI SH I 6N 40 : C,67,22: H.6,02: N.20,91.
73° (lIenûn<'), [{,II. Il Sro.
Trouvé: C,67,15: H, 6,11: N.20,82.
011 chauffe au hain-marie pendant 5011 10 minutes 3 g de 2
Il) Obtenu comme 3 par cvciisarion de 11 daus l'éthylate de
,,-, dans 20 nn 3 d·ac~lvlat,:tat .. d';'thyle.
oli laisse reposer
sodium après reflux de
4 heures dans l'érhanol absolu:
F'
mutes.
U, produit '1l1i precipite est fillr'::
F:
172-173°
200.202°: Rdl. 90%.
:II..}. [{cil. 80%.
Phéllyl.1
t':traméthvl·3.5.6,11 oxo- i
dihydro.Ct,i(8/1)pvrawlo-
1-1
dim,;tl1\\'I-3.5
0\\0-,
"ihvdro·6.i(Il/{)~Hazolo[JA.h/-
[3,4-& Idia'l.épille-I.4 (9).
.inr-I.4
(3).
il) l'répare' par art io» du diawméthalH' (0.1 mole da", l'éther)
011 d,,,,oul ;, :: d.. 2dall' ·WO <:111 3 de X"1,;11" ou cie (0111;'111'.
sur 2 J; <Ill produit 8.
[.J' "ol\\lposé 9 csl i"lh: selon 4-a):
F:
JlI
ajoute
10 1: ,LII":lvlac,:tale d·,:lh"'e.
La sollltioll esl
152° (benzene):
ltdt. 80%: Spectre d .. masse : ~lt(m/e) c 282.
;. reflux {3 heures dall' le "'Iène ou lol hl'ures dalls le
Allal, Calcd. pour CI6HISN40: C.68.1ol; Il.6.43: N.19.8i .
..} dalls 1111 lia 11011 1II11111 d'lIl1 ,,;p~ralc'lIr "'l.éotrcJpique . .-\\1''':'
Trouvé: C,68,16: H. 6,oll: N. 19.i8.
'aliull du solvallt l'hllile iso":e t:1 chrolllalo~raphi;,' (...ili<:l~.
h) On
dissout
3 j!: ,le
6 ,,( 1'011 ajout .. 6 J! de m':thyl-2
:d,loroforme); F: 11111_190° (bell'l.~IIr):
Rd!. 20r.: Spc,'tre
,"·,:t"'ac':lale d·rtll\\'le.
1...· lI1':I""l:c réal:li()lwl ,·,1 porl,::i reflux
;s..
\\lt{m/,')' 25·l.
dall'.200 ent 3 d .. Xd':III' on d,' 10In':II<' ,,'1011 3-,,). F:
152_1.');1°
~/. Ca"'d. l'our C I 4 11 , 4 N40 : C. 66.10: H. 5.56: N. 22.U6.
(l1l'n'l.':II"):
Rdl. 25;/c
.
:: <:'66.11: Il.:;.55: j'1/,12.13.
011 dlSsolll 3 ~ dll Jlroduil 7 d,,"s cie l'rth\\'lalr dl' sodium
Ph':lIyl-1 tril11éthyl.J.5.6 mèthoxy-7(61npyra'l.OloI3.4./1 Idia'l.(~pille
~ ,1...,odiulll ,'1 .U) 1'111 3 d',:th'lIIol absolu) 1'1 Jlort,' " r..f1ux
lA (la).
Il .~ h"lIn"_
1...· ",h""11 ,'si rva~'>rI; dl,' r':"idu r.. pri" dalls
1... m';lhylatioll rie 8 par l,' dla:loon;'lha,w d,: ..ri'" IJour la
3 ,l'''au ".<1 11I'lIlrali,,: par d,' rad",' ,"·,:'i'1u,'.
La solulioll
rail,' au dlloroîortlil' ,'1 l'.'xlra'' "OIIl"'lIln: a,,·,· fourtlil 3:
pr ..·paraliou
d,'
9 (a) fournil ';~al"I\\I"1I1 10 Ifni <:ollsllllll' les
Il.1 '100
Rd 1. 115<,(,
pfl""ièn', fractions d" d,romaloKraphi,' (sili.·,·. ,:hlalli'
IWIII;llIc
85 - éther 5);
F:
Fu,ion
(I~t"I1'" ;, la I,'mp,:ralttr<· ambiallle:
·1 1rlllll"lh, 1·:1.5./1 ° XII, i ,lil,\\',lro'(I. i(II/I)JlHawloI3A-/, 1·
I{dl. l.'i%: Spcrtn"1c- ma ...,,·: Mt(m/d - 282.
'\\l'-l.I
(4)
111/11. Caled. pour ClôIlISN40: C. 6R.14: II. Il,-l:i: N. !'U17
1)11 1<:111,' 2 ~ c1u 1"..c1l1it 3 par 0.1 11I01 .. ,le- diaz,"n,:t1tall"
Tro((v,:: C. 68.02: Il.6.52; N. 19.75.
;tl"'r. la solulion ~lant maintenue il 5°.
Après évaporalion
(l'"rllvl.1 Il,,''lh\\'I-3 "llIi""-,, l'Hnol\\'lamillo-.l)-4-p''''I,:,,,<1 011,,·2
,,"'1
l'hllile' 0111"11\\'"
,·,1 "hrcllnal"~r"phi,:,' (,;ili ...·. ;'llIalll'
( 13)
l'
1'"1~ (»,'111,1111" IHl·ddoruforlllt' 10). I.e:" dt'fui,'n':" fr.tdIOIl:--
"'1114 (dllor"rortl\\l' IO'Yt):
F
1:1;"'(1"'111.;"'1'): 1{c1I. 7:;'k.
UII c1i,;"".1 :1 K .1 .. 2 c1,,", 11111 l'In 3 d·a",:lonilrilc-.
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I l l ' Il,. 1 \\ \\
-(111/, Il \\ ',1/' Il, 1 1 1 1 " 1,11.111'111 r tl
25
May J1)77
porte .i reflux pendant 3 heures.
Le solvant est evapore I'huile
cyclie C"em., 12, 661 (t975).
obtenue cristallise' dans un mélange éther.pentane (50:50);
F:
(2) J .·P. Lavel'Jl:ne, Ph. Vialldont et J. Daunis, ioid., 12, 1095
100.102° (benzène};
Rdt. 90".;
Spectre dt. masse:
Mf(m/e)
(1975).
= 252.
(3) I. 1. GrandIJerll et G. V. Klyuchko, J. Ce". CI/cm. USSR,
Allal. Calcd. pour ClsHI6N4:
C, 71,49; H, 6,40; N,22,23.
32, 1876 (1962); C"em. AllStr., 58, 4537f (1963).
Trouvé: C, 71,38; H, 6,43; N, 22,14.
(4) J .. P. Lavergne, Ph. Vialldont et J. Daunis, O'K, /I1a6'
b) Un mélange de 3 g de 2et de 1,8 g d'acétylacétone est porté
Spectrom., Il, 680 (1976).
~ reflux dans 100 cm) d'acid. acétique.
Ap~à concentration
(5) J.'P' Affane.Nguema,j .. P. Lavergne, Ph. Viallefonl, ibid.,
le produit forme est lavé à l'éther puis ruristallir.é; F: 101.103°
sous presse.
[bensene); Rd\\. 85%.
(6) M. Israel, L. C. Jones el E. J. Modest, J. Heterocyclic
CIIem.,
c) On chauffe a reflux pendant 16 heures 3 g de 13 dans
4, 659 (1967).
(7) M. Israel, S. K. Tinter, D. U. Trites et E. J. Modest,
100 cm J de butanol-L
Apr;s évaporation de l'alcool
l'huile
ebtenue est recristallisée: dans It' benzène; F: 101.103° (benzène};
ibid., 7, 1029 (1970).
~dt.
(8) M. Israel et L. C.jones, ibid., 8,797 (1971).
85%.
(9) J .. P. Affane.Nguema, Travaux non publiés.
Phényl-I méthyl-S mèthylamino-S pyrazolylamino.4).~pentene.3
(l0) J. Davoll, J. Ehem, Soc., 308 (1960).
ne-Z (14).
(lI) C. A. C. Haley cl P. Maitland, ibid., 3155 (1951).
On dissout 3 g de 6 dans 100 cm J d'ethanol contenant 3 g
(12) D. Lloyd, R. H. Mc Dougall et D. R. Marshall, ibid.,
"acétylacétone.
On porte à reflux pendant 48 heures et apres
3785 (1965).
,ncentration, on isole une huile recristallisée dans le benzène;
(13) G. Desimoni et G. Minoli, Tetranedron, 26,1393 (1970).
:
80-82° (benzène);
Rdt. 60%;
Spectre de masse:
M+(m/e)
(14) J. Elguero, E. Gonzalez et R. Sarlin, J. lleterocyclic
284; Spectre de RMN: CH J : 1,83 (s), 7,90 (s); CH J :
1.93
Chem., 13, 279 (1975).
1; NHCH J : 2.71 (d), J = 6 IIz); CH: 5,23 (s); C6Hs: 7,42
1).
Anal Calcd. pour C16H20N40: C.67.66; H.7,10; N,19,73.
English Summary.
ouve: C,67,53; H,7,18; N, 19,65.
Condensation of
ethyl
acetoacetate or acelylacetone wilh
BlBLOGRAPHIE
4,5·diaminopyrazoles arc reported and discussed, They gave new
pyrazolo(3,4·b ].I,4·diazepines or intermediates which can
be
(1) E. M. Essassi, J.·P. Lavergne et Ph. Yiallefont, J. Hetero
cyclised.
26
C - Etude structurale par RMN de pyrazolo[3,4-b]diazépines
Nous avons montré précéùemment que la structure des pyra-
zolodiazépines correspondait à la présence en position 6 d'un grou-
pement méthylène auquel était associé en RMN un seul signal pour
les deux protons. Or ceux-ci sont,pour une configuration donnée,
anisochrones et l'identité apparente de leur glissement chimique
ne peut être due qu'à une inversion rapide du cycle diazépine.
Il nous a donc paru intéressant de vérifier le comportement
en température variable des spectres de RMN des composés de ce ty-
pe. Ce comportement pouvait de plus nous permettre de mettre éven-
tuellement en évidence des formes tautomères différentes.
Un cer-
tain nombre d'études ont été réalisées dans la littérature à pro-
pos des benzodiazépines. La résonance magnétique nucléaire donne
confirmation des résultats obtenus par les autres méthodes spec-
trales (15). Elles indiquent que les benzodiazépines existent sous
la forme diimine ~ plut8t que sous les formes isomères conjuguées
l et c •
H.
R
1
R
1
8~N-
H
H
1
.
7~
~_.
~:-
N
~~.1
6
5
R'
H
R'
~
b
c
-
Sur les benzodiazépines de type ~, l'étude spectFoscopique
donne en effet les résultats suivants: (15)
-absence d'un groupe NH en IR
-présence d'un groupement méthylène
Pour le composé R = R' = CH3,à 37 QCrun singulet correspon-
dant au méthylène est observé à 2,7 ppm. A basse température, il
se présente sous la forme d'un doublet de doublet. Ce résultat
montre que les benzodiazépines prennent alors une conformation
27
ri{"Jde .1 qu i
)lrps8nLC' une lapide inV(~1'8j(j11 à lu température ambian-
t.e , POIl!' Le s composés étudiés le calcul
Je
LlG
pour l'inverSion
montre une énergie d'activation d'environ 12 Kcal.
N~ d
N
"R'
Le fait que la conformation du cycle à sept éléments 'soit
à l'état rigide une forme bateau est suggéré par les modéles molé-
culaires et par une étude aux rayons X des molécules benzodiazépine
(16).A température ambiante on aurait alors équilibre entre deux
formes bateau.
Nous avons pour notre part enregis tré les Ste ctres de RMN
de trois pyrazolodiazépines à basse température,
ca3
12
Pour 12 aussi bien dans le CD
que dans CD
, on ne
30D
3COCD3
voit pas apparattre nettement le système AB jusqu'à
- 90Q) t empé r a-
ture à laquelle le produit cristallise et emp~che l'enregistrement
du spectre. Par
contre on voit la disparition
progressive
* Même numérotation que dans l'article précédent.
28
du singulet dès la température .re _40 0 • La température de coa-
lescence est donc voisine de -BOQ. Ceci indique que la barrière
d'énergie entre les deux conformations est basse ce qui permet
une interconversion rapide d'une forme à une autre.
Pour 3a le problème est semblable, mais jusqu'à -90 Q le
singulet persiste indiquant ur.e valeur inférieure au cas précé-
dent pour la barrière énergétique. Ce résultat est à opposer à
celui obtenu dans le cas du cycloheptatriène (17) et des benzo-
diazocines où le remplacement d'une double liaison par une liai-
son amidique entrainant une augmentation de la barrière d'inter-
conversion.
Par contre pour ~
le doublet apparait dès OQC et la tem-
pérature de coalescence est voisine de la température ambiante.
Ceci implique que parmi les facteurs entrant en jeu pour déter-
miner la valeur de la barrière d'inversion: tension
.angulaire
dans l'état de transition, augmentation des interactions stéri-
ques dans ce m~me état et augmentation des interactions ~ qui
tendent à la stabiliser, le deuxième facteur joue un r$le essen-
tiel.
Nous avons calculé l'énergie libre d'activation AG
à la
température de coalescence en
utilisant les aquations
approchées
dérivant de l'équation de EYRING (18).
Nous avons du fait de la symétrie des deux conformations
mise en cause confondu les énergies libres d'activation des con-
formères et avons utilisé les relations suivantes (15, 19.).
•
(). G
(10,32 +
Tc)
= 4,57 Tc
log
Kc
Tf
Kc
~ 2
JAB2] ~
avec
- -
+
6
2
(2
AB
où
\\{A6:
écart entre les déplacement s chimiques
des protons
A et B dans les système AB.
29
J
constante de couplage A et B
Kc
constante d'équilibre
Tc
température de coalescence.
Pour ~
6{= 11,56
J
=
6 cps
Tc = 293 K
=
14,8 Kcal
Ce résultat fait apparaître une énergie d'activation de
-1
•
15 Kcal mole
• Cette valeur est a rapprocher de celles obtenues
dans la littérature et les confirme.
MANNSCHRECK (17)
-1
a en effet trouvé des barrières de 11 à 13 Kcal mole
et a mon-
tré que des groupes phényles en position 2 ou 4 causent une aug-
mentation de ~G
par rapport aux groupes méthyles. Il a inter-
prété ce résultat sur la base d'une plus grande gène stérique
dans l'état de transition.
30
BIBLIOGRAPHIE
(1-14) Voir mémoire (Chapitre I)
15 - J.A. Barltrop, C.G. Richard et D.M. Russel, J. Chem. Soc.,
1423 (1959).
16 - F. Leroy, J. Housty, S. Geoffre et M. Hospital, Cryst. Struct.
Comm., ~, 317 (1975).
17 - A. Mannschreck, G. Rissman, F. Vogtle et D. Wild, Chem. Ber.,
100, 355 (1967).
18 - A. Frost et R. Pearson, Kinetic Mechanisms Homogener Chemischer
~eaktionem, Verlag chemie, 1967.
19 - W.J. Barry, I.L. Finar et E.F. Mooney, Spectrochim Acta, ~,
1095 (1965).
31
CHA P I T R E
II
REDUCTIONS ET METHYLATIONS DE PYRAZOLO(?,4-~DIAZEPINES-l,4
32
Oct. 11)77
Recherches en série diazèpiue-l ,4 ct triuzèpine-l ,2,4.
X.
R(':dw:tioll:' t'l
mèthylatious de pyrazolo] 3,4-" 1dia~.(:pines-I,4
J.-P. Affane-Nguéma. J.-P. Lavergne et l'II. Viallefont
Laboratoire de chimieOrganique Héterocyelique, Univeuilr. des Sciences el Techniques du Languedoc,
Place Eugène Bataillon 34060, Montpellier-Cedex, France
Re.;u le 31 Janvier 197ï
Les réductions et méthylations de pyrazolo[ 3,4-iJ [diuzépines-La, selon différentes méthodes,
ont été réalisées.
Selon les agents de réduction, il a été possible de réduire sélectivement une double liaison
C=N, le groupe carbonyle ou d'effectuer la réduction totale des cycles diazépinones, de réduire
partiellement ou totalement les insaturations des (6/f)pyrazolodiazépines.
La méthylation a pu être obtenue sur l'atome d'azote amidique, sur l'atome (l'oxygène de la
même fonction, dans quelques cas sur l'atome de carbone C6 des pyrazolodiazépinones et
enfin sur la position 4 des tétrahydro pyrazolodiazépinones.
J, lIeterocyclic Chem., 14,1013 (1977)
Nous avons
étudié
précédemment
la synthèse de
1): 3 qui est issu de la réduction du seul groupe carbonyle:
différentes azabenzodiazépines (1-4).
Nous décrivons ici
ce résultat est à rapprocher de ceux obtenus par Sternbach
quelques réactions de réduction et de méthylation du
(8) et Sulkowski (9); 4 qui est obtenu par réduction de la
cycle à sept éléments de pyrazolo[3,4-b ]diazépines de
seule double liaison N4=C S ' il s'agit ici d'un résultat
type 1,5.
original;
et enfin 5 pour laquelle la réduction totale du
Ces rèactions avaient pour but de synthétiser des
cycle s'est effectuée.
pyrazolodiazépines dans lesquelles le cycle à sept éléments
Le rendement global de cette réaction est de 80%; Ics
présenterait différentes structures, en vue de l'examen
pourcentages relatifs de 3, 4 et 5 dépendant des propor-
ultérieur de leurs caracteristiques spectrales (spectroscopie
tions initiales des réactants, II faut noter qu'en ::ugmentant
de rmn et de masse) et de leurs propriétés {reactivite,
la durée du reflux ou qu'en traitant 3 et 4 par l'hydrure
conformation).
Nous les exposerons en deux parties.
dans les mêmes conditions. le seul dérivé tétrahyclro, 5,
est obtenu dans de bonnes conditions.
Réduction des pyrazolo[3,4-b ]diazépines.
L'identification des structures de ces trois composés
La littérature rapporte quelques exemples de réductions
résulte de l'examen des spectres de masse, infrarouge et de
de cycles diazepines, Ainsi Barltrop (5) réduit la dimethyl-
rmn.
En spectroscopie de masse, la présence d'une seule
2,4(3H)benzodiazépine-l,5 par l'hydrogéne en présence
liaison a pour N4·C S dans 4 et 5, se traduit, comme
de palladium sur charbon, pour obtenir les tétrahydro-
nous l'avons montré (II), par une fragmentation particul-
benzodiazépines,
Hunter (6) réalise la même réaction par
ière,
alors que pour 3 l'absence du groupe carbonyle
le borohydrure de sodium dans l'éthanol.
modifie le comportement du cycle à sept éléments. En
La littérature indique également que les benzodiazépin-
rmn.
la
réduction
de
la douhle liaison
N4 -C,
fait
ones sont réduites partiellement ou totalement, selon les
apparaître le signal associé au groupe -CH-CH] (J ~ 6 Hz).
catalyseurs utilisés. Sternbach (7) réduit sélectivement la
L'action de l'hydrure d'aluminium et de lithium sur la
double
liaison
C=N de
benzodiazépine-I,4-ones-2 par
pyrazolodiaaépine (2)
est
plus
simple:
elle conduit
hydrogénation catalytique en présence de platine.
La
quantitativement au composé tétrahydro attendu, 6, pour
réduction du groupe carbonyle est obtenue par l'hydrure
lequel nous n'avons pu distinguer. ni par chromatographie
mixte d'aluminium
et
de
lithium (8,9), qui
conduit
ni par rmn, les isomères de configuration ci.~ ou Irons mis
cependant le plus souvent à la réduction totale du cycle à
en evidence par Barltrop (5) en série benzodiasèpine.
.sept éléments (9,10).
Réduction par l'hydrogène en présence de palladium sur
Nous avons pour notre part utilisé trois methodes d ..
charbon.
réduction que nous expliciterons successiven... nt: - réduc-
tion
par
l'hydrun: mixte d'aluminium et de lithium;
l.es pyraaolodiaz.éuinones se prêtent bien a l'hydro-
- reduction par "hydrogè.nt' moléculaire en presence Ul'
génation ealalytiqlll"
La rl:dlldion s'effectue au niveau
palladium sur charbon: . n:dllclioll par 1(, mélall~l' sodium-
dl' la douhl(, liaison N4 =Cs . Aillsi 1'$ composés l, 7, 8 d
ammonuu..
9 dOlllwnl, a\\'ec d"'xt:dll~nls rr-nrlr.ments, Il:5 quatr« tf'lra
h"dropyrazulodia7...·piIlOlll$ "orrl'SpollI!antl's (schema :!).
Artiou d.· l'ltydrllfl' d'alnminillm l'l dl' lithium
idl'nl ifil',(,s 1'(llIlIIl'~ prl"":lklll meut. à part ir dt' l'l,nSl'lIlltk
EII l'n:~enc'' dun forl n;t:t··, d'hydnJrl'. d
al'n~~ 1111
d..~ donnl"'''' spl"'lral,'s d <1 1101 Ivli'l ucs.
fl,tlllX
d,· (1 lu-ures dans 1'.:lllI'r,
la dih~'dro-(t.f1(711).
\\ parlir d,' 2 ""1'" Il'a\\On, jal1lOlis l'II oht euir, ..ontruin-
pyrazol ..diazi-I'inolll· (1) '·'II.dllil;j Iroi" '''lInl'''~I:S (.",·hi·IIlOl
1II,'lIt ,', flullrop (.'i). la n,d Il 1'1 ion des d"lIx dOllltll"
lialSIIlI'
33
1014
j.-P. Affane-Nguema, J.-P. Lavergne et Ph. Vialldont
Vol. I·~
De telles réactions ont i:t,', longuement etudiees par
Birch (12,13).
En série hétérocyclique, en présence ou en
l'absence de sources extérieures de protons (alcool), \\"S
résultats cité" concernent notamment les quinoliues (14),
le carbazole (15), le henzimidazole (16).
Nous avons pour notre part réalisé cette réaction en
LIA'H,
l'absence de source dr. protons, il partir des pyrazolodi-
Uhe.
0
azépinones (1), (7), (8) et (9).
Après agitation il _35
pendant 30 minutes, les composés tétrahydro pyrazolo-
diazepinones (4) et (10·12) sont obtenus avec des rende-
ments qui varient de 40%quand R, = H, il environ 5~,
quand
R,
= CH].
Il est possible d'expliquer cette
différence par l'impossiblité d'existence dans 9 d,:
la
tautomérie due à l'atome d'hydrogène fixé sur l'azote
amidique, et donc par la suppression de certaines formes
'~H.
~CHI
anioniques intermédiaires.
LIAIH,
~H.
~
H H CH,
'H~_
'/ 1
2 Na
ÇÇf~"-
H,
'/
1
-
R. IN"
SCHE"" 1
H, R, 0
R,
7-1
SCHEM .. 1
'H~C
_CH,
'/ 1
H
H,
R.
CJi, R, 0
l-R,==R,==H
.
-.--
7-R,=CH.
R,=H
- I I
'-R,=H
R.=Ct1.
-
I l
·-R,=R.=CH.
- - n
Il faut noter enfin que la réduction, dans ces conditions,
de la pyrazolodiazépine (2) n'a pu être réalisée.
Méthylation de pyrazolo[ 3,4-b] diazepinones.
'H~_H'
'/ 1
H,
_
--;;/C
Nous avons décrit antérieurement quelques réactions de
H,
H,
~CH'
'/ 1
H,
méthylation ù'azabenzodiazépinones par le diazométhane
HH
et l'iodure de méthyle en milieu basique.
Pour les $-
triazolo[ 4,3-b]triazépinoncs la méthylation s'effectue sur
SCHEM..
1
"atome d'azote arnidiquc du cycle à sept éléments (1).
Par contre, elle s'effectue préférentiellement sur le car-
C=N.
Le produit obtenu 13 correspond à la réduction de
bonyle du cycle triazinone dans les dioxo-4, 9 as-triazmotri-
la double liaison C 7=N s. Cette structure a été établie par
azépines (2).
De son côti"
Barltrop (17) a réalisé une
comparaison entre ses spectre dr. masse et de rmn et ceux
méthylation sur l'atome cil' carbone en position 3 cl,~ la
de 3: mêmes fragmentations de l'ion moléculaire caractér-
bcnzodiazépine-Ld, par l'iodure de methyle en présence
isant l'existence d'une simple liaison a C7-N s en spectro-
du mélange sodium-ammoniac.
métrie de masse (11), même position du signal méthyle en
Nous avons utilisé ces trois methodes dans le bUI de
position 5 dans le spectre dl: rmn.
La pyrazolodiazépine
rnethyler toutes les positions al"·l:s.<;ihll'~ du cycle à sept
(13) a cependant pu (-tre réduite ultérieurement par
chaînons dans 1, 7, et 8.
1'hydrure d'aluminium et dl~ lithium dans l'éther, pour
Action
dt" l'iodurt·
d.. IlH;thylt,
dillls
lammouiuc
"11
donner le dérivé tétrahydro 6 (schéma 2).
presence dt: sodium.
Réduction par le mélange sodium-ammoniac.
L'utilisation ,le- l'illllidun' d.' -odillJII lormÎ' "ill -'1111
Désirant
réaliser des
reactions
d,'
rnèth vlation
des
comme hase, permet tait .1"·lIvisagt'r Il "" lni·t hylatioll sur
pyrazolo[3.4-b1diazi-pin"s da Ils Il, ltI ilieu sodi urnarn mon iac,
1.. carbone l'II position () d.·s pyrazolotliaziopillolll's. ~,·Ioll
nous avons voulu vérifier si dan~ l'f'~ conditions. d"s
l,' proCl'SSIiS ,Ifcrit par Ililrll r.'p ( 17)
réductions du cyel,' diazi:pirlt' rlf' pOllvait'nt ~l r" ohs.,rvh,s,
Si dans «r-rt ain« "a~ 'T (,111 " "'l': all,·ill\\. '" pilis SOIl\\"·II\\.
34
11)77
lledwrchl'.l' ,'n sern: diaz~pine.l,4 et triazepinl:.l,2,4,
X.
1()1:-.
R,-H CH,
4 - R,zR,=H
If - R,=CH,
R, =H
11 - R,=H
R. =CH,
'CH,
R,= H CH
14 - R,=R,=H
Na/NH,
9Q:'HCH,
'/ 1
H
R,
15 - R,=CHr
R,=H
R,
11 - R. =H
RrCH,
1 - R,=R,=H
1- R.=CH,
R,=H
CH,
I-R,=H
Ru.CH,
R,=CH,
«:t:- • -R,=H
11- R,=CH,
CH,
tit des réductions parallèlement observées dans le
CH
1 (c.f. lere partie), nous avons obtenu egalement des
'H~CH' ICH,
1
1
H
R,
CH,ONa
thylations des composés tétrahydro formés.
rction de l'iodure de méthyle en présence de sodium-
/i,' H
«Y'
1
1
H,
•
CH 0
,
miac s'effectue différemment selon la nature du
.-R,=H
1- RrH
tuant R. (schéma 4).
1- R,=CH,
.- RFCH,
land R. = H, la réaction conduit d'une part, en tres
proportion, aux composés tétrahydropyrazolodi-
SCHEMA
S
nones (4) et (11) par réduction de la double liaison
En aucun cas nous n'avons pu observer de rnethylations
s et d'autre part aux dérivés 14 et 16 pour laquelle
sur les positions 4 ou 6.
Ainsi les pyrazolodiazépinones
réduction a été suivie d'une méthylation en position
N·substituées, 7 et 9, ne réagissent pas avec l'iodure de
a structure de 14 et 16 a été établie sur la base des
méthyle dans ces conditions.
-es de masse (11) et de rmn.
La methylation en
Action du diazomethane.
on 8 a d'autre part été exclue pour 14 et 16, par
araison de leurs propriétés physiques avec celles des
Nous avions indiqué, dans un travail précédent.
que
:s isomères methyles en
position
8:
10 et 12.
les
pyrazolodiazépinones
1
et
8
étaient
facilement
land R, = CH], si les dérivés 10 et 15 analogues aux
méthylées par le diazornethane (3).
Deux produits de
dents sont identifiés à l'état de traces, on obtient de
réaction avaient été identifiés, correspondant aux methyla.
prépondérante les produits de rnonornethylation et
tions sur les deux sites de la fonction amide:
l'atome
hylation sur l'atome de carbone C
d'azote et le groupe carbonyle.
Il s'agissait d'un résultat
6 , 9 et 17.
Leur
ure est démontrée par "analyse de leur spectre de
original dans cette série (schéma 6).
>ù un signal fortement déplacé vers 1('$ champs forts
l et •
ssociè au(x) groupe(s) méthyle introduit(s).
NOliS
5 par ailleurs synthétisé de façon univoq Ile la pyrazolo-
,HC
~CH'
P-p - H
pinone (9) par condensation du
mèthyl-Z acétyl-
V
R,
te d'éthyle avec le phènyl-I methyl-3 arnino-d rnethyl-
1
C....
H
)-5 pyrazole (3).
1- R,=H
l
peut expliquer cette différence par la plus grand ..
-. JJ-r(={H' 11-R,=H
~~, 11- R,=CH,
.- R,= CH,
OCH,
ultc; de réduction des composes pour lesquels HI
lUI' nous avions souligné dans la prern iÙI' partie,
aCHE"'"
•
Cette même réaction sur 20, où un groupe thioxo a
n de l'iodure de méthyle en milieu rnethylat e de
suhsti tué 1,. carbonyle, conduit à la scull" méthylation de
m.
ee groupl"
seuk- rn~thylOllion possihk inu-rviunt sur "atolll"
'H~C
_CH,
CH'
t,- anlicliqul\\
L,-s p.vrazolodia;t;I:l'inon'·~ (1) <'l (8)
'/
1
QO
1
1
,isl'nt aillsi aux c1':ri\\'(:s 7 l'\\ 9 pr,:,·,:d"nllll"111 c1;"Tit~
H,
H
S
CH,
ilia ;').
"
3S
j.·P. Affane-Nguéma, j.·P. Lavergne et Ph. Yiallefont
Yol. 14
Tableau 1
Spectres de rmn des produits de réduction
Produits
6
10
11
12
3
4
5
13
lUX
7,40
5 (1) (a)
7,50
7,40
7,46
7,43
7,43
7,43
7,42
(s)
(5)
(s)
(8)
(8)
(s)
(5)
(5)
(3)
2,16
2,15
2,20
2,13
2,26
2,20
2,25
2,24
(s)
(5)
(s]
(s)
(s)
(s)
(s)
(5)
(5)
2,37
1,48
1,20
1,06
1,30
1,18
1,17
2,32
(s)
(d)
(d)
(d)
(d)
(d)
(d)
(5)
(6)
1,18
1,27
(d)
(d)
(7)
1,20
1,16
(d)
(d)
(8)
2,90
2,86
(5)
(s)
(6)
2,72
2,63
2,60
2,76
2,66
2,60
(m)
(d)
(m)
(d)
(d)
(d)
(7)
3,30
3,12
(m)
(m)
(5)
3,66
3,90
3,56
4,10
3,56
3,22
(q)
(m)
(m)
(q)
(m)
(m)
(6)
2,90
3,82
(m)
(m)
(7)
3,56
3,58
(m)
(m)
Position du substituant.
[ous avons enfin voulu vérifier si les réactions de
Ainsi le diazométhane ne réagit en position 4 que
hylation sur
l'atome d'azote
N;
des
tétrahydro
lorsque les autres
positions (7 ou 8) ont déjà été
œolodiaaèpinones, réalisées précédemment par l'iodure
substituées:
en effet nous n'avons jamais pu obtenir les
méthyle dans le milieu sodium-ammoniac, pouvaient
dérivés de monométhylation correspondants.
effectuées par le diazométhane.
Ces réactions cie réduction et de methylation nous ont
:n présence de diazomethane, le composé tètrahydro 4
donc permis de synthétiser les différents produits de
duit à quatre produits de methylation (schema 7):
réduction des pyrazolodiazépines et de réaliser des methyl-
eux produits de monométhylation sur les centres de la
ations sur les quatre positions accessibles du cycle à sept
ition amide, comme pour les pyrazolodiazépinones (1)
éléments.
B): 10 et 22. - Deux produits cie dimèthylation sur ces
Selon les agents de réduction, nous avons pu réduire
itions et sur l'atome d'azote N
sélectivement une double liaison C=N, le groupe carbonyle
4 • 15 et 23.
,
ou effectuer la réduction totale des cycles diazépinones
et réduire partiellement ou totalement les insaturations
des (6H)pyrazolodiazépines.
~N «lH,
~I
La méthylation a pu 6tre obtenue sur l'atome d'azote
amidique Na,
sur le groupe carbonyle de la même
CH,
1 1 CH,
fonction, dans quelques cas sur l'atome de carbone C6
<:qR'
des pyrazolodiazépinones et enfin sur la position 4 des
H
HCH,
tétrahydro pyrazolodiazepinones.
" 1
- CH,
PARTIE EXPERIMENTALE
L.,s points de fusion ont été détermines en capillaires avec un
tCHUU
7
appareil <I~ Tolloh et ne sont pas corrigés.
Les spectres <I~ <mn
36
11)77
Recherches en série diazépine.l,4 et triazepilll'.l,2,4. X.
1017
Tableau Il
Spectres de rmn des produits de methylation
Produits
14
15
16
17
18
19
rx
22
za
(1) (a)
7,39
7,50
7,49
7,44
7,32
7,40
7,24
7,33
(5)
(s)
(s)
(5)
(m)
(m)
(m)
(m)
7,80
7,77
7,66
7,70
(m)
(m)
(m)
(m)
3)
2,34
2,28
2,32
2,30
2,21
2,23
2,27
2,32
(s)
(5)
(s)
(5)
(s)
(5)
(5)
(5)
4)
2,78
2,73.
2,70
2,66
(5)
(5)
(s)
(s)
5)
1.12
1.13
1,03
2,38
2,40
2,46
1,19
1,03
(d)
(d)
(d)
(5)
(s)
(s)
(d)
(d)
i)
1,31
1,33
1.53
(d)
(6H,m)
(d)
')
3,70
3,86
3,57
3,56
(s)
(5)
(5)
(s)
2,81
2,97
(s)
(5)
2,54
2,56
2,92
2,67
2,84
(m)
(d)
(s)
(m)
(d)
3,74
3,57
3,20
2,67
3,27
(m)
(q)
(q)
(m)
(m)
3,04
2,64
(q)
(q)
ilion du substituant.
enregistrés sur les appareils Varian A60 et HA 100; les
Trouvé: C, 69,32; H, 7,54; N, 23,06.
le 6 sont exprimées en ppm, le\\TMS étant pris comme
Après un reflux de 6 heures et chromatographie sur silice
: interne et le solvant étant le deutériochloroforme. Les
(éluant éther puis éther chloroforme 95:5) on ôbtient: le produit
de rmn sont décrits dans les tableaux 1 et Il.
Les
de masse ont été obtenus avec un appareil Jeol JMS D
~ spectres infrarouge enregistrés dans le chloroforme ou
: solide (bromure de potassium) au moyen du spectre-
5 (Rdt: 40,,") et phényl-I dimethyl.3,5 oxo-7 tétrahydro-4,5,6,7.
tre Leitz modèle III G, Les an&lyses ont été effectuées
(8H)pyrazolo[3,4-b 1diazépine.l ,4 (4).
rvice Central de Microan&lyse du.CNRS.
Ce composé a été obtenu avec un rendement de 20,,": F =
120-121 0 (benzène); spectre de masse ~M+): mIe 256.
on des produits 1, 2. 7, 8, 9 voir (3).
Anal. Calculé pour C14H16N40: C,65,68; H,6,30; N,21,89.
n par l'hydrure d'aluminium et de lithium.
Trouvé: C,65,78; H,6,22; N,21,69.
générale:
Phenyl-I diméthyl.3,5 dihydro-6,7(8H)pyrazolo[3,4-b Idiaz~pine.
1,4 (3).
: suspension dans l'ether anhydre de 0,1 mole d'hydrure,
: goutte a goutte en maintenant en agitation, 0,05 mole
Ce composé a été obtenu avec un rendement de 25,,", F:
oIodia:r.épine en suspension dans l'éther anhydre.
Apres
fusion p~teuse il la température ambiante; /Ipectre de masse (W):
riant entre 6 heures et 24 heures sous atmosphère inerte,
mIe
240.
alise l'excü d'hydrure par quelques cm J d'eau.
On
Anol. Calculé pour CI4HI6~: C,70,06; H,6,72; N,23,35.
tsuite .i l'éther puis au chloroforme, sèche et concentre.
Trouvé: C,69,68: H. 6,89; N, 23,21.
, l'hydrure d'aluminium et de lithium sur 1.
Action de l'hydrure d'aluminium et de lithium sur 3-
un reflux de 24 heures on obtient:
On obtient 5 après un reflux de 12 heures dans l'ether, Rdt:
70,,".
diméthyl.3,5 tétrahydro.4,5,6, 7(8/l)pyrazolo( 3,4-b 1di-
.4 (5).
Action de l'hydrure d'aluminium et de lithium sur 4.
rnpose a élé obtenu avec un rendement de 900/., F = 95.
On obtient 5 apr~s lin reflux de 12 heures dans l'ether, Rdt:
.cne}; spectre de masse (M +): mIe 242.
60%
Calrlll; pour C141{18N.
C,69,48; H, 7,50; N,23,15
Action de l'hydrure d'aluminium et de lithium sur 2
37
'1
V"I
1·1
8 011 ohlll'III 11 a\\·.·.· Ill. rc"d"IIH'''1 cio, ,~{l%.
A partir .1.- 90"
011111'111 12 ~\\.",. UII r('"d"mc"l d,' 5'*
il· 1 Irirn~lhyl·:\\,5, t 4';lr~hYltw-·k5,(). 7(8/f)pVral.oloI3A·/, 1
)ine·1.4 (6).
M;lhylallull par l'iodur» d,' mc:'hyl., dalls 1';lInlllolli... 1i,1''''\\'' (';,
<:omp,,~i'
pr':.',·n,',' de sodiulll.
a élt: "bl':1111 aVI:<: lin n-ndemeut dc' HO'l'" F
ill· 79"
rne); sl'l:rlrr de m~s.'" (~1+): ml»
2:'(,
M,:tl\\l)c!c- ll,:",:r~It'.
lai. Cal"III.: pour C, ~1I2oN4: C. 70,J7: Il,7,80; "1.21,89.
On dissout. en atmosphère ill(,ri e, 2 It d" pyrazolodiazepiue
,:: C, 70,21; Il.7,81; N.2I,9:'.
dans 60 "m] d'ammonia" li'Jllide ~ _3:.°.
On ajoute par P"lil('s
portions 500'11111: de sorlium. p"is goutte à goutte environ 4 Il
'1 de l'hvdrure d'aluminium sur 13.
d'iodure de m~thyle.
Aprr.s 15 minutes d'agitation on lais.,,' I~
'r~s reflux de 12 hwrt·, on obli~1I1 6. (Rdt: 75'1.).
1II~lang~ revenir à la température ambiante. Aprè~ évaporalion
lolal~ de l'ammoniac, le residu est repris par 15 cm] d'cali el la
'lion par l'hydwKr.lle "Il pr~""ne., dr palladium sur charbon.
phase aqueuse est ~xlrail" à l'ether puis ail chloroforme,
,dr K':n~r;llr:
A partir de 1. l'extraction à l'ether roumu 4(Rdl: 5%) ,., 15
me solution de 0,05 rnole de pvrazolodiazépine dans 50 cm)
~par';'< par chromatographie sur silicr (eluanl élher.penlane:
1101, 011 ajoute JO ml!: de palladium sur charhon (10% dr
70-20\\. l'extraction au chloroforme donne 14.
um).
Le mélange est agitc' à la température ambiante en
Phènyl-I
l;'tram;'thyl.3,4,5.8 oxo- 7 télrahydro.4.5,6,7(8H)pyra.
ce
d'hydrogène.
sous une pression de
1.1
armospheres
zo!o] 3.4·/) 1diazi:pinc·1.4 (15).
It
24 à 48 heures,
Aprés filtratinn ,'1 eoncentration Ir
est recristallisé.
Ce composé a ;,Ié obtenu avec un rendement de 30%. F' 88-90
aartir de 1 on obtient 4 aprr~ .16 heures d'hvdroaèna tion
(be"û"e); spectre de masse (r.f+): ml» 284.
90%).
Anal, Calculé pour C16 H20 N40 : C.67.66; Il. 7,10: N, 19.73.
oartir de 7 après 20 heures d'h"drogrnatioll on obtient.
Twuv;,'
C,67.49: It 7.13; N.19.81.
Phèuvl-l
-1
triméthyl-3,5,8 uxo- i
1':lrah"dro.4,5.5.7(81f)pyra1.OIo.
Irimélhvl·3.4,5 oxo-7 létrahydro.4,5.6.7(8/l)pyra1.OIo-
diazépine.l,4 (10).
r3,4-i>ldiazépinr-i,4
(14).
.cornposé a é,,: obtenu avec un
rendement 'de 900/c. F
Ce compose a été obtenu avec un rendement de 40%. F -
9° (benzène); spectre de masse (M+):
114-115° (éther);
spectre de masse (M+):
m]« 270.
tn]« 270.
1.
Anal. Calculé pour C, sil, sN
Calculé pour CI sHI
40: C. 66.72; H. 6.72; N, 20.75.
H N40
C. 66.72: H. 6.72; N. 20.75.
Trouvé:
C, 66.82;
H. 6.65:
N. 20.61.
: C.66,58; H. 6.61; N. 20,81.
A partir dc 7 on identifie par rmn dans 1.. m~lanlle. 10 cl 15
iartir de 8 après 48 heures d'hydrogi'lIalion on obtient.
[trar-es).
L'ex trait a l'rlher Iournit 17. lex trait au chloroforme 9
1 trimr.thyl.J.5.6 ox o-? ti'lrah"dro.4.5.6.7(81f)pvrazolo-
(Hdl' 20%).
diazépine.I.4 (11)_
Phé"y'-I
pentalll"lhvl.3,5,6.6.8 oxo-? dihydro.6.7(8H)pyrazolo-
compose a été obtcnu aver UII rendement de 90"/0. F " 169-
(3.4-bJdiaz;~pin~.I,4 (17).
•cnzène); spectre de masse (~1+): m]« 270.
t. CalclIl(: pour CI S HI 8 N4 0: C. 66.72; H. 6.72; N, 20.75
Cl' composé a ete obtenu avec un rendement de 50%. F "
C, 66,81; H, 6,68; N, 20.61.
128-127° [henzene}; spectre de masse (M +): ml« 296.
artir de 9 après 24 heures d'hydrogénation on obtient.
Anal. Calculé pour C I,H20N 40 : C,68.98; H.6,81; N.18.93.
Trouvé: C. 68.80;
H. 6,95;
N. 18.82.
1 tétramt:thyl·J,5,6.8· oxo- 7 tétrahydro-4.5.6,7(8I/)pyr;1
~.b
A partir dl' 8 on obtient 11 (Rdr: 5o/e) cl l'extraction à l'éther
Idiazr.pille.I,4 (12).
fournit.
~ompo"'" a été obtenu avec un rendement de 900/., F -
;0 (benzène); spectre de masse (M+): ral« 284.
l'hényl-I
trtramethyl-3.4.5.6 oxo-7 t,;trahvdro-4,5,6.7(8H)pvra-
zoI013.4-b 1diaûpinr-I,4 (16).
. Calculé pour C 16H20N40: C.67.66; H. 7.10; N. 19.7J.
C, 67,51; H. 7.14; N.19,61
Cc compose a ét': obtenu avec un rCIICI<'m('1I1 de 35%. F
.rtir de 2. aprés 4811l:1Ir<~s d'hvdrogènation 011 obtient.
165.166° (benzeue]: spectre de masse (M+): ra!« 284.
triméthyl.3.5.7
dih\\·dro.6. 7(81f)pyra'zolo( 3A-b 1diazr.
Anal. Cal<,ulé pour C16H20N40: C. (,7.6(,; U. 7.10; N.19.7:\\.
(13).
Trouvé:
C.
67.57:
Il.
7.02:
N.
19.68.
ompo"'; a ;'Ié "bl""11 a..,,· UII relld"mrnl dr 90%. F - 72-
'1~1 hvlat ion par I'rudur« d,' méthvl» l'II pr<""C'II"C' ,Ir rn"lh"l.t" d"
sodillm.
.
.
n':nl'): spedr<' de 1IIa.<s~ (M+): m/(' 254 .
. Calcul.: pour 1.1~1I1 ~N4: C. 70.93; Il.7.14; N,22.0(,.
MC:lhodr K~lIéral..
C. 70.79: H. 7.18: N. 22.12.
011
dissolll
2 It d,·
pvra1.nlodiazrpillollr dalls IIne solulioll
Ill' I,ar 1(' 1Il~lalll(C sodium-amllllllliar.
IIIrthalloliqu,' d .. m~thvlal.· d" sodium 2 M.
L'iodllre d(' m~th\\'I.·
js.sout 2 Kdr pyra·l.oludial";,,illollC: cians 50
(2 K) rsl ajout~ l!0utlr ~ goullr et la SOllltioll ('si chaurr~.' a
CIIl] d'allllllolliar
;, _35°.
011 ajoutc par p.. lites portiolls.
rdlux I",ndalll 4 heurcs.
Le' sllivalli est ,,,,,uile ;,vaporé, Ir résidu
Cil 30 millutc~ ,'t
Isphèr,: inc:rt(' 500 1Il~ d., sodium.
Apr~.• 30 minllt('s ~
('~t repris par UII 1"'11 d'('au ct 1" pli ajust,: à (, par une solulion ~
;olutioll e~1 a 1>;11111
10o/c d"lcide chlorhvdriq\\ll'
I~ snlulioll ('st alors ~xlrail.· 'Ill
011 Il'''' ,j la 1"IIlprrahlr" allll>ianl(' afin d.,
"r lin,· ;'vaporalioll 1"IIIt, ,1.· l'alllllloniac.
011 rcpr('n,1 par
chlororom ... rI eoncC'lItr~e
A partir d" 1 clll ohli"111 7 a\\',·,' 1111
d·".11 a 20"
rC'l1c1cnWIII
df' 70(i~
.\\ partIr d., 8 l'Il nldÎf'lIi 9 :lVr. .. lin r(·lIdc~n),·ùf
0"
1'011
"'lra,1
(;, phas<' aq''''usc' I,ar l,'
d,' 7!i?,r
rllle',
,,:chl' ... (·olln'lIl n'
rl1r dl'
1 011 olll if'lIl 4 'H "1 1111 r1'lHII'1I1f'1I1 d,· .~O(~(
:\\
\\1"'111\\ lal1tlll JI;H l" dl,I/.OIlI4'IILlfll'
. 7 UII (ll,lil'II' 1041"1'1 1111 rj'lId.'1I11'1I1 d,' Sil;
"p~;rllr cIl'
.\\1,:.1I4"k J!1'IIl:r;lk
38
Oct. 11)77
Recherches en s~ril~ diaz~pillc-l.4 el triazepine-l.2,4.
X.
1(1 1)
A une solution de 2 g environ de prrar.olodiar.épinonr danM
(3) J.-P. Affane.Ngu",ma, J.-I'. Lavergne el l'h. Yiallefont,
25 cm] de méthanolab&olu, on ajoute à 5°. 40 cm] d'une solution
ibid., sous presse.
éthérée de diazométhane contenant 500 mg de diar.omf,thane.
Le
(4) E. M. EMalllli.J.-P.l.avergneeIPh.Vialldont.ibid.• 13,
mélange est maintenu une nuit à 5° puis l'huile obtenue est
885 (1976).
chromatographiée aur sihce.:
La methylation de 1 et 8 a été
(5) ]. A. Barltrop, C. G. Richards et D. M. RUMel. J. Clvem.
décrite précédemment (3).
A partir de 3) (18) on obtient 21
Soc., 1423 (1959).
(éluant éther).
(6) P. W. Hunier et C. A. Webb, Tetrahedron, 28, 5573
(1972).
Phenyl-I
dim~lhyI-3,4 methylmercapto- 7(6H)pyrazolo( 3,4-b ) di-
(7) 1.. H. Stembach et E. Ruder, J. OrB' Chem., 26, 4936
azépine-I,4 (21).
(1961 ).
Ce composé a été obtenu avec un rendement de 90,!,>, F :
(8) L. H. Sternbach, E. Ruder et G. A. Archer, tu«. 28,
135-136° (benzène);
spectre de masse (M+):
mIe 284, spectre
2456 (1963).
de rmn [deutérioehlorcforme):
2,20 (singulet), 2,3/\\ (singulet),
(9) T. S. Sulkowski et S. J. Childreas. tu«, 28.2150 (1963).
7.31 (multiplet), 7,82 (multiplet).
(10) J. DIVolI,J. Chem. Soc., 308 (1960).
AnaL CalculépourC,sH'6N4S: C,59.20; H.5,68; N,19,73.
(II) J.-P. Affane.Nguéma, J .•P. Lavergne et Ph. Yiallefont,
Trouvé: C. 59,28; H, S,59; N, 19,62.
Org. Ma.. SPf!ctro"'r, 12, 143 (1977).
A partir de 4. la chromatographie (éluanl pentane, pentane-
(12) A.]. Birch, J. Chem. Soc., 593 (1946).
éther) foumil10(Rdl: 70'!'», 15(Rdt: 10'!'»; 22et Z3).
(13) A. ]. Birch,]. Cymerman-Craig et H. Slaylor, Aust. J.
Chem., 8,512 (1957).
Phényl-l dimélhyl-3,5 méthoxy- 7 dihydro-4.5(6H)pyrar.olo( 3,4-bJ·
diu~pine-l,4(22).
(14) C. M. Knowles el G. W. Watt, J. Am. Chem. Soe.; 65,
410 (1943).
Ce composé a été obtenu avec un rendement de 10%, F :
(15) S. O'Brien et D. C. C. Smilh,}. Chem. Soc., 4609 (1960).
40_42° (pentane); spectre de masse (M+):
ml« 270.
(16) D. Wood et F. W. Bergstrom, J. Am. ·Chem. Soc., 55.
AnaL Calculé pourC ISHIIN40: C.66,72; H,6,72; N,20,75.
3314 (1933).
Trouvé:
C. 66.61;
H. 6,75;
N, 20,62.
(17) ]. A. Barltrop, C. G. Richards. D. M. Russel et G. Rybach,
Phényl-l
trimélhyl-3,4,5 mélhoxy-7 dihydro-4,5-(6H)pyruolo-
J. Chem. Soc., 1132 (1959).
(3,4-b)diuépine.1,4 (23).
(18) E. M. Essassi, J .-P. Affane-Nguéma. J .-P. Lavergne el Ph.
Ce composé a
~té obtenu avec un rendement de sr., F :
Vialldont, Tetrahedron, sous presse.
fusion pâteuse li la temperature ambiante; spectre de masse
(M+):
mIe 284.
English Summary.
AnaL CalculépourC'6H2oN40: C,67,66; H,7,10; N,19.73.
Reduction and methylation of pyrazolo(3,4-b [diazepines have
Trouvé: C, 67,51; H, 7,03; N, 19,84.
been effeeted by several methods.
According to the reducing
agents used, it has been possible to reduee selectively the C=N
BIBLIOGRAPHIE ET NOTES
double bond, the carbonyl group, to reduce the diazepinone rings
complctely and to reduce partially or completely the insaturated
(1) E. M. Essassi, J.-P. Lavergne, Ph. Vialldont et J. Daunis,
parts of the (6H)pyrazolodiazepincs.
Methylation on the amide
J. Heterocyclic Chem., 12,661 (1975).
nitrogen, on oxygen of the same function, and in a few cases 011
(2) J ..P. Lavergne, Ph. Viallefont et 1. Daunis, tbid., 12.
the C6 carbon of the pyrazolodiazepinones and rinally on the 4
1095 (1975).
position in tctrahydropyrazolodiuepinones have been obtained.
39
CHA P I T R E l l
l
ETUDE EN SPECTROMETRIE DE MASSE DE PYRAZOLO~,4-~ DIAZEPINES-l,4
Recherches en Série Azabenzodiazépine
VI-Etude en Spectrométrie de Masse de Pyrazolo
[3,4-b]diazépines-l,4
Jean-Paul Aftane-Nguema, Jean-Pierre Lavergne et Philippe Viallefont
Laboratoire de Chimie Organique Hétérocyclique. Université des Sciences el Techniques du Languedoc, Place Eugène
Bataillon, 340:60 Montpellier Cédex, France
The mus .pean of 21 1,4-pyrazolo[3,4-b]diazepines are reported and analysed. Each of the Sve structures
of tbe diazepine ring present is characterized by a particular group of fragmentations; among them one is
common to aU the compounds under study: the cleavage of C-5-C-6 and C-7-N-S bonds leading to
pyrazoloimidazoles ions.
Les spectres de masse de 21 pyrazolo(3.4-b ]diazépines-l,4 dans lesquelles le cycle diazépine peut présenter
cinq structures différentes, sont décrits et analysés. Chaque structure a été caractérisée par un ensemble
original de ruptures. Parmi celles-ci un mode de fragmentation commun à tous les composés étudiés a été
identifié: il s'agit de la rupture des liaisons C-S-C-6 et C-7-N-8 avec formation d'ions pyrazoloimidazoles.
a été montré au laboratoire.' que [a rupture prin-
faisant
compétitivement
avec
les
fragmentations
ale d'ions moléculaires de différentes azabenzo-
signalées (Schéma 2).1
.zépinones-l,4 était J'expulsion d'une molécule de
D'autre part Hunter" et Lavergne 1 étudiant des
ène avec formation d'ions azabenzimidazoles. Ce
tétrahydrobenzodiazépines et des s. triazolo[4,3-b]-
ultat confirmait le premier publié dans la série par
triazépines
ont
montré
que
la
formation
d'ions
,st2 à propos de [a benzo-2,3 diazépine-l,4 one- 7
benzimidazoles ou azabenzimidazoles était également
:héma 1).
favorisée,
.
CH,r-
euy"=« .
Dans ce travail, nous nous sommes attaché à mettre
-CH~O,
en évidence les ruptures caractéristiques de chaque
( )__CH,T
structure A-E. Une synthèse de ces résultats et la
...... N-{
R
comparaison avec ceux fournis par la littérature nous a
permis ensuite une approche générale du comporte-
R
0
ment
des
azabenzodiazépines-l,4
sous
l'impact
Schéma 1
électronique.
Cependant quatre autres possiblités de fragmenta-
n de ces composés avaient été notés: pertes de
-h',
(A)
Fragmentation
de
dihydro-6,7(8H)pyrazolo
CO, CHO' et CHCO', cette dernière rupture
(3,4-b ]diazépines-l,4one-7
uvant être liée à la participation de différentes
rmes à J'équilibre tautomère, à l'état vapeur. 1
Dans ces composés de structure A, les substituants Rio
Les auteurs' avaient d'autre part fait observer que
R1 , et RJ peuvent être un hydrogène ou un méthyle.
; dégradations du système bicyclique sous l'impact
ectronique dépendaient dans une certaine mesure de
1:
R,=R
~N={C~:
étérocycle accolé au cycle à sept éléments. Ainsi
2=R)=H
2:
R, =CH 3 ; R2=R)=H
-ur [es deux premiers composés de la série que nous
3:
R ,=R)=H;R2=CH)
f~~: :y
-ursuivons ici (1 et 2) il avait été envisagé la
4:
R,=R
R)=H
2=CH);
-ssibilité d'une ouverture initiale du cycle pyrazole se
A
1
N~_\\R2
5:
R,=R 2=R)=CHJ
C~H~ R,
0
R, =H= R2= RJ
Les produits 1 et 2 qui sont inclus dans cette étude
R, = CH ... R2 = R,'= H
ont fait l'objet des résultats que nous venons de rap-
peler.
L'examen des fragmentations des composés
CIL
différemment substitués 3, 4,5 a permis de confirmer
-,
R.
"identification
de
processus
de
ruptures
déjà
,(
proposés
"
1 et de
les généraliser pour ce type de struc-
ture.
' \\
f{.
1< ,
( )
Les ruptures observées pour les ions moléculaires
des produits 1-5 sont données par le Schéma 3. Outre
celles déjà citées pour 1 et 2 (perle d'un méthyle,
Hcydcn<'< Son t nt, 1'177
ruptures a. b. cl. deux nouvelles fragmentations ont
6
ORGANIC MASS SPECTROMURY VOl
; 7 r-,,, .'
i,.',
41
RECHERCHES EN SERIE AZAUENZODlA7.EI'INE-VI
de deux suhstituants stériquernent encombrants en
CH l~
N
} ' ,
position 6
Ç(
Les ions lragmcntaircs identifiés dans les spectres
{) ~
Il R,
sont issus principalement des ions pyrazolopyrazines et
des ions imidazopyrazoles selon deux processus prin-
1
N-"
R,
OH
cipaux: perte d'un atome d'hydrogène pouvant être
mit' 254, 268. 2112
suivie d'une extension cyclique; 1 pertes successives de
Ji(N~
molécules d'acide cyanhydrique ou d'acétonitrile. Le
2
R
Schéma 4 résume ces fragmentations ultérieures.
'w"
X
Nous avons enfin soumis à l'impact électronique la
N---{!'
pyrazolodiazépine 6 où un atome de soufre a été
1
RI
0
substitué à l'oxygène en position 7. La rupture b est à
ml« 239, 253, 267, 2R1
nouveau identifiée, il s'agit ici de la perte du fragment
CH 2CS, ce qui confirme que cette fragmentation est
caractéristique de la structure A.
Cependant outre les pertes attendues des groupes
méthyle et SH' on note dans le spectre de masse
l'existence de pics correspondant à la perte de CH 3CN
et CH 3CNH'. N'ayant jamais observé de départ initial
d'une
molécule
d'acétonitrile
à
partir
du
cycle
pyrazole d'ions moléculaires, il est vraisemblable que
cette rupture affecte le cycle à sept éléments (rupture
d). Nous avons représenté les dégradations de l'ion
moléculaire de 6 sur le Schéma S.
A
ml« 254, 261l, 2112, 296
(B)..- Fragmentation de tétrahydro-4,S,6,7 (SH)-pyra-
zolo[3,4-b ]diazépine-l,4 one-7
Dans cette structure B et comme précédemment, Rh
a'
txN ,CH,
X
-CH.CO·
N'I
1
'N
N"'"
R2 et R. sont un hydrogène ou ut') groupe méthyle.
1
RI
R,
'nit 225, 239, 253
7:
R ,=R2=R.=H
Oc
8:
R,=CH.l;R~=R.=H
~
N
r
L
9:
RI =R.=H; R2=CH,
R R co
~
1
; ,
CH]
10:
RI=R2=H:R.=CH,
•
b
N
N
11:
R
1
R,
1=R2=CH,; R.=H
12:
R,=R.=CH,;R 2=H
'nit 212, 226
13:
R, = H; R! = R. = CH,
H'CÂN=2C~]
La présence de la liaison a N-4-C-S dans le cycle
-N,::-H;
diazépine modifie le comportement du système bicycli-
que sous l'impact électronique. Si la perte initiale d'un
c
~+
R
N
groupe méthyle et la rupture b sont à nouveau
.1
R,
0
observées, une nouvelle fragmentation (rupture e)
ml e 149. 163, 177
caractérise la structure B. Il s'agit de l'ouverture des
Schéma 3
liaisons N-4--C-S et C-7-N-8 avec formation d'ions
entifiées pour J, 4 et S. II s'agit d'une part de la
auxquels nous avons attribué la structure pyrazolo-
d'un méthylène, issu du groupe substituant en
diazétinium (Schéma 6). Cette rupture et l'absence des
ln 6, attribuable à la présence en ortho du
ruptures a et c traduisent une stabilité différente des
e carbonyle comme cela a été déjà signalé pour
liaisons du cycle à sept éléments et une plus grande
iazolo] 4,3-b jtriazépinones substitués dans cette
fragilité de ce cycle dans le système.
position.' On note d'autre part pour ces trois
Sur le Schéma 6 nous avons également signalé les
isés des pics intenses correspondant à une perte
principales dégradations des ions fragmentaires. Les
:roupe acétyle (rupture a') dont les transitions
ions issus de la perte du groupe méthyle en position 5
.ables indiquent bien que l'ion correspondant
ont une structure de type A, ils perdent principale-
nt de l'ion moléculaire. Une telle perte peut être
ment le fragment CHR2CO. La rupture b conduit à de
rée
au
même effet
ortho,
l'éjection
de
la
nouveaux ions pyrazoloimidazoline qui se dégradent
.rle d'oxyde de carbone pouvant provoquer l'ex-
selon trois voies: pertes d'un hydrogène, d'un méthyle
1 simultanée d'un méthyle fixé sur le carbone
ou d'une molécule d'acètonitrile. Enfin la fragmenta-
tion des ions pyrazolodiazétinium conduit essentielle-
pics correspondant à une
rupture
c
sont
ment aux ions diaziridinium.
iés pour J et 4, ils sont cependant de faible
Il faut noter que la localisation de substituants
té. Par contre celle-ci n'apparait pas dans le
différents dans les positions 4, 6 et 8 n'a aucune
: de 5, ce qui peut s'expliquer par une moins
influence sur les processus de fragmentations.
La
, stabilité du cycle diazépine due à la présence
présence Je groupes méthyle se traduisant uniquement
ORGANIC MASS SPECTAOMETAY. VOL. 12, NO. 3, 1977
137
42
J.-P. AFFANE-NGUEMA, J-,'. LAVER(iNE ET P. VIALLEFONT
CH,
N.
.CH~
..u ..
1
~ /R,
nüe 225, 239,
N
253,267
R,
R1
CU,C:"ï,
•
-, OC) mie211,225
mie 211
l 1 -...:: CH)
1
'N
N
1
RI
CoH, [H;" :C"H"N,R,T
mie 185, 199
-CH,CN
N R
•
C1oH
1-
s ) 1 .
mie 171,185
Schéma 4
I~
H,\\ c~CH"
Il
'N ......
1
N
6, mie 270
C6H~ H
S
-CH; •
,+
CH'C+
-CH.CS
•
ç(~ QC:5CH CI:r1'
,
aN~H'r
:t
:t
1
N'N 1
~N N
'N
N
1
N
1
N::::::;
1
H
1
H
H
S
mie 255
I1Ile 237
mle 229
mle 212
Schéma 5
leurs pertes successives ('épluchage') à partir des
des produits 15, 16 et 17. Cependant une dégradation
ers ions fragmentaires.
caractéristique du cycle à sept éléments est mise en
évidence. Il s'agit à nouveau de la rupture b qui
Fragmentation de (6H)pyrazolo[3,4-b]diazépine-
conduit aux ions méthyl-2 pyrazoloimidazoles.
Pour 14 (Schéma 7) outre la perte de méthyle et la
rupture
b
trois
autres
dégradations
de
l'ion
'es
différences
notables,
dues
aux
ruptures
moléculaire sont identifiées: l'ouverture des liaisons C-
:ifiques de
groupes
méthoxy (R s) et
méthyl-
7-N-8 et N-4-C-4a (rupture n conduit à l'ion
.capto (R s) sont observées parmi les fragmentations
mie 170 selon une nouvelle fragmentation; la perte
H'~~~~
de C6HsCNH' qui met en jeu l'ouverture des deux
cycles du système (rupture g) conduit à l'ion à
T li: ~:~~~~;;'~~H'
ml e 148. Il s'agit d'un processus uniquement observé
~2~~~~Rl
pour 14. Cette rupture se fait ici compétitivement avec
17:
R =
2
H: R, =SCH,
la rupture c déjà observée pour les composés de type
C~H,
R.
A L'existence de ces deux fragmentations traduit une
ORGANIC MASS SPECTROMETRY. VOL. 12. NO. 3. 1977
43
RECHERCHES EN SERIE AZARENZODIAZEPI"IE-VI
«~.~H_c~\\T
H I
N I ·
.
'N
R
1
N
2
H
C6H~ R,
0
mit 256,270,284
•
CHR,CO
•
mit 172,186,200
mit 158, 172, 186
AT
-N-N mltll8
Schéma 6
grande stabilité du cycle diazépine dans cette
ture.
ur 15 et 16 (Schéma 8) la perte initiale du groupe
yle se fait à partir du groupe méthoxy ce qui est
18: R~ = H
ué par· les dégradations de l'ion fragmentaire
19: R~-CH)
é
qui
expulse
notamment
une
molécule
tonitrile, le fragment CR2CO' et une molécule
o
«le de carbone. La présence du groupe méthoxy
aduit d'une part par des pics très peu in tenses
rsité inférieure à 3%) consécutifs aux pertes de
Les spectres de masse de ces pyrazolodiazépines
H2 et OCHJ ' et également par l'expulsion de
(Schéma 10) se caractérisent par un pic relativement
moléculaire d'une molécule de cétène ou du
intense à mie [M -1] consécutif à la perte d'hydrogène
Je acétyle. Enfin des pertes de CO et CHO sont
fixé sur l'atome de carbone en position 7 selon un
ifiées, mais les pics correspondants sont de faible
processus induit par le doublet de l'atome d'azote
sité.
di
7
a jacent,
ur 17 (Schéma 9) on retrouve notamment les
Outre la perte d'un méthyle (pics à mie 225 et 23lJ)
s
habituelles
de
composés
hétérocycliques
deux
fragmentations
de
l'ion
moléculaire
sont
dant
un
groupe
rnéthylmercapto.i"
L'ion
observées: expulsion du fragment CH2CHRs selon la
culaire subit cinq ruptures: perte d'un méthylène
rupture b; perte d'une molécule d'acétonitrile et du
ffet ortho, du radical méthyle à partir du groupe
groupe CHJCNH' selon la rupture d. Il faut noter
ylmercapto, des groupes SH' et SCHJ et enfin du·
enfin une rupture particulière pour 19: l'éjection d'une
lent CH2CSCH~' (rupture b). L'expulsion d'une
molécule d'éthylène qui peut provenir du
groupe
cule d'acétonitrile correspondant à une rupture d
CHRs en position 7.
rsuite observée sur les ions fragmentaires formés.
Les
ions
fragmentaires
obtenus
ont
été
précédemment identifiés, leurs dégradations permettent
d'interpréter la présence de tous les pics importants du
Fragmentation
de
dihydro-6,7(8H)pyrazolo
b]diazépines-1,4
spectre. Ces résultats sont à rapprocher de ceux obtenus
par Hunter' sur des
benzodiazépines de structure
rgit de composés présentant une seule double
analogue. Dans ce cas la rupture b et la perte de
n carbone-azote dans le cycle diazépine
méthyle sont les seules identifiées.
ORGANIC MASS SPECTROMETRY. VOL 12. NO. 3. 1977 139
44
J.-P. AFFI\\NE-NGUEMI\\. J.·P. LAVERGNE ET P. VIALLEFONT
Fragmentation
de
tétrahydro-4,5,6,7 (811)-
H
IzolorJ,4-b}diazépines-l,4
:...CI!JL~ ~ NY··R~
Q!..
•
•
IS
avons
soumis
à
l'impact
électronique
des
CNl-Nr
1
rzolodiazépines dans lesquelles le cycle à sept
lents ne présente aucune insaturation.
mie 212.226
mie 184, 1911
H,C
H H
20:
R5 = H
.
l ~
NJ-yN}-CH,
~N--lN
OCN~CH' 21: R5=CH)
N I ·
'N
1
H mie 212
1
N
c.n H
R5
E
'-6
5
H
, N CH,
Ni'
rois fragmentations de l'ion moléculaire ont été
YH
1
-CH,C/'l,
mie 184.198
.s en évidence (Schéma Il): (i) perte d'un radical
OC
'N
N.A\\
ryle (pics à mie 227, 241) suivie pour 21 par la
1
R2
e du deuxième groupement méthyle; (ii) expulsion
mie 225,239
e
molécule
d'éthylène
ou
du
fragment
CH,r
CHCH3 selon la rupture b (mie 214); (iii) forma-
d'ions pyrazolodiazétinium (mie 186, 187) selon
upture e déjà identifiée pour les composés de
N~N~/" ml,254
cture B et qui traduit également l'existence des
es liaisons a pour N-4-C-S et C-7-N-8. Les
NPR
1
2
H
nentations
ultérieures
suivent
les
schémas
édemment décrits.
es résultats se différencient de ceux cités par
ter' à propos de tétrahydrobenzodiazépines où la
ation d'ions benzimidazoles est privilégiée, et de
çC~: mI"39
1
N
2
que nous avons obtenu avec des tétrahydro-
C12HION.\\l~
•
-CH,CO
mie 196
•
-CH,CO'
mie 225,239
•
b
-CR,COCH,
mie 212
•
b
mie 170
•
f
Schéma 8
mie 170
triazolotriazépines 1 où nous n'avons pas observé la
14. mie 252
rupture e mais deux autres ruptures caractéristiques
CoH,CNH"
mie 148
du système triazolotriazépine. C'est une nouvelle con-
•
g
firmation de l'influence de l'hétérocycle accolé sur les
fragmentations des cycles diazépines.
CONCLUSION
Nous avons rassemblé dans le Schéma 12 les résultats
obtenus
en
faisant
apparaître
les
ruptures
Schéma 7
caractéristiques de chaque structure
IRGANIC MASS SPECTROMETRY, VOL. 12. NO 3. 1977
45
RECIŒRCHES EN Sr:RI~ I\\ZABENZODIAZEPINE-VI
(~HL ~ , NJ
?f-
N~N--
l ,
SH
mIt 2711
•
~~jH
-CH'
•
(crs
-Cfi,CN,
~
'N-
•
+
(n
1
N
1
1
s
mie 269
mIe 228
mie 184
H]C
H T
3
1;(N~
1
'N1
--=
mie 251
mie 210
mie 169
4 H)
17. mie 284
h ( N J C H ]
-SCHi
N'I I - C H , C N ,
•
N~
'N......
!J
•
1
N
1
ml e 237
mie 196
mie 155
-CH,CSCH,'
•
b
Schéma 9
• -CH;
• -CH,HC=-CH-CHR,
• --CH,CHR,
b
e
H
«~)
aL
ml. 227.241
ml"1<
N-i~
mie 187
N
1
" H
1
H
H R,
~CHR'
•
-CH;
1
-
-CH,-
•
/
H
l
~
)-.,(N~
b::
r/ 1 NH
trH
N,'/
1
+
T
N'/
J'l~
w . . ,
'N
'N
N/
1
~
1
1
H
H
ml e 226
mie 171
ml e 1'19
mie 119
Schéma 11
ORGANIC MASS SPECTROMETRY, VOL 12. NO. 3. 1977
141
46
J,-P, AFFANE-N(,UEMA, J -1' I.AVFRGNF ET l'
VIALLEFONT
CH,
' .
N}yN~ .
~,':+_- ./.
li
tll'
\\~~N=<
.f
.>
f')Î
J l I
R
'w
'1'1-
. \\
!"
,
H
l'N:-\\
H
'
R,: ()
R,
III'" 1'IX, .' 1~
ml « 239, 253
A
Il
---~
•
oC:?~
N
H
R
1
~
H
ml e 171
mit 225,239
D
e
.
.
tcNr CH3T
r
1
-H'
N
-~
\\
,
N
N
1
H
\\
~1{:
1
.b
mit 226
!le f-..-
'N.......
1
1
N :
H:
E
Schéma 12
Cette comparaison fait ressortir des analogies et en
particulier 1existence soulignée plus haut d'une rup-
h
r ture privilégiée, mais elle montre aussi d'importantes
N
l NH
différences. Ainsi parmi les azabenzodiazépinones de
'N~
structure A, Lavergne' avait montré le comportement
1
particulier des triazolotriazépinones et de pyrazolo-
mit 171
diazépinones, ce que nous constatons à nouveau ici.
r
De même les résultats que nous avons obtenus sur
les composés D et E se différencient de ceux obtenus
I-CHICNH'1
par Hunter' avec des dihydro et i:étrahydrobenzodi-
•
N~..»
1
a,
~NJlNr
azépines et au laboratoire 1 sur des tétrahydrotriazolo-
1
H
triazépines de même type.
mit 198,212
Ces divergences traduisent l'influence de l'hétéro-
cycle accolé au cycle diazépine qui
peut induire
r
des fragmentations différentes du système et du cycle
aN
N
1
LCH~
à sept éléments.
'N
l'Ir
Dans le prolongement des premiers résultats du
1
H
laboratoire ce travail confirme donc l'homogénéité de
mie 212
comportement des azabenzodiazépines de type 1,5
présentant même structure, il confirme l'existence
Schéma 10
d'une rupture privilégiee de ces systèmes sous l'impact
électronique mais il souligne également l'influence du
~ tableau montre qu'il existe une fragmentation
cycle héteroaromatique associé au cycle diazépine.
.légiée des pyrazolodiazépines: la rupture b. que
; avons mise en évidence pour les vingt-et-un
posés étudiés. Ce résultat confirme les travaux
PARTIE EXPERIMENTALE
mment publiés.':" il permet de généraliser aux
-enzodiazépines de type 1,5 un mode principal de
ure du cycle à sept éléments.
Toutes les mesures ont été effectuées sur un appareil
'autre part nous avons pu associer à chaque struc-
JEOL JMS D100 du Laboratoire de Mesures Physi-
un ensemble de ruptures qui permettent de la
ques de l'Université des Sciences et Techniques du
ctériser. Seules les pyrazolodiazépines B et E ont
Languedoc, à un potentiel d'ionisation de 75 eV et
fragmentations identiques; la présence de deux
avec des températures de source se situant entre 100
ons a, N-4-C-S et C-7-N-8, permettant dans les
et 200 "C; les ions métastables ont été mesurés par la
( cas la rupture e.
méthode de défocalisation par balayage du potentiel
était intéressant de comparer les dégradations
d'accélération. et la détermination des masses exactes
rvées pour chaque type de composés avec celles
a été réalisée selon la technique du 'peak matching'.
.s dans la littérature pour des produits analogues
Tous les pics d'intensité relative supérieure ou égale
ORGANIC MASS SPECTROMETRY, VOL 12, NO 3. 1977
47
RECIiERCHFS EN SERIE Ai'AIlFNZOI>IAZFI'INI' VI
eau 1. Spectres de masse de pyrazoloI3,4-bJdiazépines-l,4
3
mie
268 254
253
240
239
226
225
212
211
199
198
186
185 184
170
163
149
130
119 118
104
Int. rel.
100
5
17
5
5
5
22
18
17
5
5
6
5
6
22
5
7
5
12
14
10
103
98
91
83
81
77
69
60
57
55
51
45
44
43
42
41
40.
16
12
14
13
12
31
22
12
25
24
14
36
12
16
17
20
15.
mie
282 268
267
254
253
240
239
226
225
211
210
199
198
184
183
177
149
145
144
133
132
Int. rel.
100
13'
18
7
9
10
33
21
18
12
9
5
6
7
6
6
9
6
7 7 9
131
118 113
105
104
103
91
77
71
69
64
60
56
55
51
45
43
41
40.
5
13
7
6
5
9
27
42
11
12
9
6
39
18
17
17
23
21
6.
mie
296 282
281
268
267
254
253
240
239
226
225
212
211
144
133
132
131
118
103
91
80
Int. rel.
81
25
100
5
20
20
50
19
13
15
17
10
19
5
9
12
8
14
9
26
10
77
70
69
67
64
56
55
53
51
43
42
41.
41
12
8
9
6
27
7
14
18
15
16
34.
mie
270
255 238
237
229
228
212
211
197
196
170
169
161
155
149
130
129
119
118
105
104
Int. rel.
65
12
5
20
6
9
15
11
6
15
8
10
15
9
5
5
8
7
11
7
9
103
91
77
76
75
69
60
59
58
57
55
51
45
44
42
41.
15
9
49
13
100
13
90
40
22
20
20
22
21
18
40
35.
mie
256
241 214
213
200
199
187
173
172
158
145
144
131
120119118104
103
92
91
77
Int. rel.
66
39
15
10
8
17
30
7
10
10
16
19
18
17
67
23
19
14
14
30
100
69
65
64
55
54
53
52
51
50
44
43
42
41
40.
25
20
20
13
15
11
20
41
14
10
13
35
43
12.
mie
270
255
228
227
214
213
201
187
186
184
172
160
159
158
149
145
133
132
131 119
118
Int. rel.
41
27
8
1
14
14
11
6
6
6
5
7
7
7
7
14
33
14
18
14
30
105 104
103
95
92
91
90
84
81
80
77
76
71
69
68
67
66
65
64
57
56
9
21
16
9
14
34
14
14
15
14
86
14
18
27
14
18
21
23
25
23
23
55
54
53
52
51
50 . 44
43
42
41
40.
41
27
27
27
78
23
32
50
91
100
18.
mie
270
255
215
214
213
199
187
173
172
158
146
145
131
120
119
118
105
104 103
92
91
Int. rel.
100
50
12
52
12
27
34
10
11
10
17
18
14
16
52
20
8
20
15
10
26
83
77
67
66
65
64
57
56
55
54
51
50
45
44
43
42
41.
15
71
10
12
17
12
15
15
38
15
35
8
8
14
14
27
35.
mie
270
256
255
240
228
227
213
202
201
199
198
186
179
172
145
132
131
129
128
119
118
Int. rel.
79
12
100
5
7
6
21
14
10
5
11
13
11
11 .
7
18
15
7
7
7
11
111110105
104
103
97
95
91
88
83
81
77
74
71
69
68
67
65
60
59
57
18
15
11
11
7
11
11
10
10
15
18
30
15
15
30
22
15
29
18
37
44
56
55
51
45
44
43
42
41
22
30
15
52
33
82
48
77.
mie
284
269
255
228
227
213
201
187
186
172
159
158
145
133
132
131
119
118
106
105
104
Int. rel.
100
29
5
33
13
18
14
5
5
5
5
5
7
17
7
6
6
19
6
5
8
103
92
91
84
80
77
70
65
56
55
54
51
42
41
40.
7
8
15
6
8
37
6
8
12
10
8
13
18
15
14.
mie
284
270
269
255
242
241
228
227
215
212
197
186
145
133
131
121
118
104
103
97
91
Int. rel.
80
12
100
6
5
6
6
16
5
6
8
8
6
7
5
11
9
7
6
5
11
83
82
81
80
77
71
69
67
57
56
55
51
43
42
41.
6
5
5
5
22
6
9
7
12
11
10
10
11
20
18.
mie
284 270
269
255
229
228
227
214
213
211
202
201
187
186
179
172
168
146
145
144
131
Int. rel.
86
16
100
16
6
16
6
6
33
6
8
8
5
8
7
7
6
6
15
6
6
119
118
104
103
91
83
77
69
67
56
55
51
43
42
41.
18
12
10
8
12
8
36
9
8
10
16
11
9
19
18.
mie
252 251
237
211
210
196
170
169
149
14tl
147
126
121
120
118
104
103
92
77
64
57
Int. rel.
100
11
11
13
21
10
5
5
13
37
15
9
7
12
55
7
15
25
25
11
13
55
51
45
43
42
42.
13
13
13
10
14
24.
ORGANIC MASS SPECTROMETRY, VOL. 12, NO
3, 1977
143
48
J.-P
AFFANE-NGUEMA. J.-P. LAVERGNE ET P. VIALLEFONT
eau 1 (Iuile)
ml.
268 253 239 237 226 225 212 211
184 177 170 145 134 129 118 105 104 103
91
77
69
Int. rel.
100
10
5
5
5
5
6
6
5
5
5
18
6
5
11
5
5
5
5
26
5
57
51
43
42
41.
7
9
10
8
11.
ml.
282 267 254 239 226 225 212 211
198 184 183 177 169 157 156 145 141
133 131
129 119
Int. rel.
30
26
5
5
5
5
5
'i
5
6
7
8
5
5
9
16
8
7
12
11
7
118 117 105 104 103
94
91
80
79
78
77
76
71
69
65
64
57
56
54
51
43
20
8
11
13
17
17
13
14
8
15 100
17
12
a
10
8
15
16
13
43
35
42
41.
32
37.
ml.
284 270 269 251
237 228 211
210 196 184 170 169 161 155 129 118 104 103
91
78
77
Int. rel.
89
9
13
25
20
7
11
13
18
16
8
10
21
14
14
15
17
36
12
43 100
76
57
55
52
51
50
48
47
45
43
42
41
40.
27
17
13
27
50
27
33
47
41
27
33
43
10.
ml.
240 239
226 225 212 211 210 198 184 171 170 158 157 131
130 119 118 105 104 103
91
lnt. rel.
100
23
6
32
12
18
9
10
9
9
8
10
5
13
8
14
15
13
14
16
13
78
77
71
69
57
55
51
45
43
42
41.
10
47
12
9
21
16
20
6
20
21
28.
ml.
254 253 240 239
226
225
224 213 212 211 198 186 171 169 149 145 129 119 118 111 109
Int. rel.
91
27
16
80
10
10
11
8
9
8
8
6
5
5
15
17
15
16
16
18
15
105 104 103
97
96
95
91
85
83
84
82
81
77
71
70
69
68
67
57
56
55
15
15
15
30
18
20
28
27
35
15
20
33
58
38
26
58
26
30
73
30
66
51
45
43
42
41.
26
31
78
33
100.
mie
242 241 228
227
214 200
199 187 186 173 172 159 158 145 143 132 131
130 129 119 118
Int. rel.
100
10
8
85
7
7
10
5
6
6
10
7
11
7
7
7
15
10
7
22
12
106 104 103
93
92
91
78
77
76
71
70
69
65
57
56
55
51
43
42
41.
13
14
11
6
6
12
6
41
7
7
7
6
7
10
9
15
14
10
11
11.
mie
256 242 241 226 225 224 214 213 200 199 198 187 172 171
158 146 145 131
130 120 119
Int. rel.
100
19
79
6
5
5
12
7
5
13
5
7
9
16
12
12
17
14
12
14
36
118 105 104 103
83
82
81
77
69
66
65
55
54
51
43
42
41
40.
16
6
23
16
9
9
15
71
10
10
10
17
16
26
38
45
53
6.
0, figurant dans les spectres, sont donnés par le
Remerciements
eau 1.
.s produits 1-21 ont fait l'objet d'analyses con-
Les auteurs remercient Monsieur Lucien Guiraud qui a effectué
es à ±O,3% près.
toutes les mesures et enregistrements.
BIBLIOGRAPHIE
P. Lavergne, Ph. Vialletont et J. Daunis, Org. Mass Soec-
6. V. Kramer, M. Medved, B. Stanovik et M. Tisler, Org. Mass
1m. 11,680 (1976).
Spectrom. 8, 31 (1974).
Kost, P. A Sharbatyan, P. B. Terent'ev, Z. Solomko, V. S.
7. J. L. Aubagnac, D. Bourgeon et R. Jacquier, Bull. Soc. Chim.
achenko et L. G. Gergel, Zh. Org. Khim. 8, 2113 (1972).
Fr. 309 (19751.
W. Hunter et G. A. Webb, Tetrllhedron 28, 5573 (1972).
P. Affane-Nguema, Thèse de Doctorat de Spécialité, Chap.
met IV. V.S.T.L., Montpellier (1976).
Received 22 June 1976; accepted 16 September 1976
P. Lavergne, Ph. Vialletont et J. Daunis, Org. Mass Spec-
)m. 11, 1002 (1976).
© Heyden & Son Ltd, 1977
ORGANIC MASS SPECTROMETRY, VOL. 12, NO. 3, 1977
D EUX lEM E
PAR T l E
VALORISATION DE L'ESSENCE DE CEDRE DE L'ATLAS
FONCTIONNALISATION ET HETEROCYCLISATION DES TRANS HIMACHALENES
-*-*-*-
49
CHAPITRE
IV
DONNEES BIBLIOGRAPHIcpES
50
L'huile de cèdre qui est extraite du bois lui-même provient
de trois espèces différentes :"Cedrus deodora ou cèdre de l'Hymalaya",
"Cedrus Atlantica ou cèdre de l'Atlas" et "Cedrus Libani ou cèdre
du Liban'~.
Nous rapportons dans cette partie les résultats obtenus
dans la recherche des constituants de l'buile de cèdre et les
modifications apportées sur ces derniers grâce à certaines études
de réactivité ainsi que les principales synthèses réalisées à ce
jour. En fait les travaux ont essentiellement porté sur les
deux premières variétés.
A - Les constituants de l'huile
C'est Grfinal (1) qui en 1902 a réalisé les premiers travaux,
il a ainsi isolé le méthyl-1 acétyl-4 cyclohexène 1 à partir de
l'essence de cèdr~ de l'Atlas.
En 1922, une contribution importante est apportée par
Simonsen et Rau (2) qui ont mis en évidence la présence d'alcools
sesquiterpéniques. Ces alcools seront identifiés et séparés plus
tard par Dev (3).
pfau et Platner (4) ont mis en évidence en 1934 la présence
de deux cétones isomères dénommées al-et r-atlantones ~ et ;!.
En 1942, Ruzicka, Schinz et Muller (5) isolent un dérivé sesqui~er
pénique bicyclique à partir de l'essence de "Cedrus Atlantica". Ils
ont démontré que celui-ci pouvait fixer ~eux molécules d'acide
chlorhydrique pour donner un dichlorhydrate.
Ce n'est,en fait,que plus tard en 1952 que la contribution
essentielle à la connaissance des composés sesquiterpéniques présents
dans l'huile fut apportée par Rao, Devet Guha(3). Ces auteurs
ont: démontré que 1 'huile de cèdre était composée de"deux produits
maj ord t af r es à 75% à côté
de ceux isolés antérieurement.
51
Ce sont l' do et le ~ -himachalène ~ et ~. Traité par un courant
d'acide chlorhydrique, l'c(-himachalène conduit à un dichlorydrate
6 dont la recristallisation dans le méthanol anhydre fournit un
monochlorhydrate 2.
La stéréochimie de l' ol- et du~ -himachalène a été étudiée
en 1961 par Bredenberg et Erdtman(6)~ Ils ont proposé pour la
première fois les structures ~ et ~ et ont conclu à une stéréochimie
cis de la jonction des deux cycles dans ~. Les mêmes auteurs
ont réalisé la d~shydrogénation des himachalènes et obtenu
l'arylhimachalène ~.
Devet coll. (7) ont démontré ultérieurement par étude
de rmn que dans le cas du f> -himachalène, il existe quatre
groupes méthyles, et un proton vinylique.
Ces mêmes auteurs (8) ont confirmé également la nature de la
structure cis de l' ~-himachalène grâce à une étude de dichroïsme
circulaire de la cétone 9. Cette cétone est obtenue par l'hydro-
génation du groupe vinylidène de l' ~ -himachalène suivie d'une
époxydation et ouverture par le trifluorure de bore. Cette dernière
réaction conduit "en fait à un mélange de quatre cétones ~, la, !!
et 12 dont le constituant ~ est le plus abondant.
En 1974, Teisseire et Plattier (9) étudiant l'huile de
cèdre ont introduit l'utilisation de la chromatographie sur gel
de silice imprégnée de nitrate d'argent. Ces recherches vont être
une étape très import?nte dans la connaissance des himachalènes.
r1s ont par cette méthode, isolé à partir de l'huile de cèdre
de l'Atlas cinq nouveaux composés s es qud t.erp énd ques : l e ~ -hima-
chalène~, l'époxy-6,7 himachalène 14 auquel ils ont attribué
la configuration d. pour le pont oxyranne alors que plus tard Dev
(la) devait démontrer qu'il s'agit d'une configuration ~, le
déhydro~1,8 arylhimachalène ~, la dihydro-12,13 trans atlantone
16 et une cétone cyclique.
Partant
du comportement anormal en chromatographie sur
silice-ni trate d'argent des ~.f3 et Q -hiroacha1 ène et de la
différence d'ordre
~'élution avec la chromatographie en
phase gazeuse, Les mêmes auteurs (9) ont réalisé une étude
conformationne11e des différents isomères et interprété ces
résu1 tats par la présence pour l'isomère Q de la conformation A
52
FIGURE l
1
2
3
13
12
4
6
8
7
9
11
12
10
13
53
FIGURE II
16
15
14
OH
H
HO'
H
19
17
18
21
20
54
dans laquelle la double liaison 7,13 est fortement engagée dans la
partie supérieure ~ de la mol écule, la face ci de la double
liaison' étant également partiellement protégée.
H
A
Dans le cas du ~-himachalène, il existerait essentiellement
un équilibre entre deux conformations B
et B
relativement rigides.
1
2
Dans la forme B 1a face ~ est fortement protégée par le méthyle 14~
1
et permet la réactivité de la double liaison 6;7 sur la face~,dans
la conformatiol1B2 la fa~e~-èst·égalemènt protégée par l 'hydrogène ~
en position 10.
H
H _..---
-
Pour ce qui est du t -himachalène, également de jonction cis,
la conformation privilégiée est, pour les mêmes auteurs, la conformation
c. Dans ces conditions la face~ est légèrement protégée par
l'hydrogène 10 ~
sur le cycle à sept éléments tandis que cette
même face dans le cycle à six chaînons est très protégée par le
méthyle en position 13.
55
H
.........
..........
.........
H
H
H
C
La structure du 1 -himachalène résulte de l'obtention
par action de l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique du même
dichlorhydrate ~ que celui obtenu à partir de l' ~- ou du
~ -hümachalène.
La nature de la jonction cis des cycles a été définitivement
prouvée par l'étude en rmn des déplacements chimiques de l'un des
diols obtenu par hydroboration des doubles liaisons (11). Les
auteurs ont pu déterminer le glissement chimique du proton attaché
au carbone Cl ainsi que sa constante de couplage avec le proton
H
(J = 5,2 Hz). Cette valeur est incompatible avec une jonction
6
trans pour laquelle la constante de couplage est de l'ordre
de 10 Hz.
L'époxyde 14, isolée de l'huile essentielle présente
les mêmes caractéristiques physiques et spectrales que celle
obtenue par l'action de l'acide peracétique sur le ~ -hümachalène
5 (9).
La cétone 17 peut provenir d'un simple réarrangement
de 14 (12).
D'autres composés ont été isolés par la suite: le
(+) htmachalol
18 par Dev (3) ainsi que le (+) longibornéol
~, et l'allohimachalol 20.
La structure de l'himachalol 18 résulte de l'étude
des données spectrales. En particulier la rmn du proton
montre quatre signaux attribuables à des groupes méthyle, la
valeur des déplacements chimiques montre qU'il s'agit de deux
méthyles quaternaires, un méthyle vinylique et un méthyle attaché
à un carbone porteur d'un oxygène. L'examen du spectre ir
confirme la présence d'un groupe hydroxyle.
S6
Enfin des recherches menées en 1977 par Devet coll. (13)
sur l'huile de cèdre de l'H~alaya ont abouti à l'isolement
d'un nouveau composé: l'oxydohimachalène ~.
B - Synthèse des himachalènes
Depuis plusieurs années, des recherches sont entreprises
pour la synthèse et pour apporter des modifications à la
structure des himachalènes.
C'est de Mayo (14,15) qui a réalisé la première synthèse
de l'himachalène de jonction transe Cette synthèse repose
sur une
cycloaddi tion photochimique
1125.. + "fi2a
-mettant en jeu l'acétate
d 1énol de la ~ -dicétone 23 et l'acétal de la cyclohexénone
22 : elle est rappelée ci-dessous (schéma 1).
Q ACO
~02:
a
, -
~o
b
-
c
d
25
26
OH
,
W1.,
OH,
28
h
,/,g?--~)o ~~========:.> 6
/
OH
29
h
9
- - - - - - ' - - - - - - - - - - - - + 76
SchéJna 1
a) lrra4iatiOft (crclohe.an.) ; ~) r4duction aYeC Ka In~ • puia
cenv.ralOft • • •'a,lat. (28) 1 e ) hr.rol r .. avec KaOlt iOn 4anl
. . . .41anl ...... -4io"" ..... ; d) CllJHI • pull action 4u
r h ü l t
.. ~,
Shnonl-Saûth (
) luivi. d'un. hr4rolYla acid. ;
.) iodura d.
4e .4thyle-t.butoxyd. d. poc.llium dan. l'alcool
cerctobucyllque-
banl~na puil hydrol4nation danl CK]CO K-CM~-C~a (Pt/~) ;
f) r4duction avec (Na + EtOK) ou Ll'LA4 ; ,) d41~ydrltatlon avar.
POCI] dlnl I I pyrldln. ;
h) HCI(S) dans CK)COOH.
) /
Wenkert et Naemura (18) ont réalisé une seconde approche
qui conduit aux
composés de jonction cis, elle repose sur une
réaction de DIELS-ALDER intramoléculaire d'un triène acyclique
le triméthyl-7,7,10 undécatriène-l,8,10 one-8 I! obtenu en sept
étapes à partir du triméthyl-3,3,6 heptanol. Ils ont aussi
s~thétisé le cis «-himachalène et le mélange racémique de
1 ' Cl. - et du (3 -himachal ène ~ (schéma 2).
o
31
l
4
,...,
5
schéma 2
rJ
a) 8~COzEt, Zn, 4:1 benzene/EtzO, refluxing ; b) POCl ,
J
pyridine,
Zl hr, roam temp ; c) HZ' 5% pd-C, trace of
piperidine, EtOH, 5 hr, atm press, .. roOnl.temp ; ..d ) _.0 ._.3soaK
(Rayonet reactor), hematoporphyrin, pyridine, 50°, 16 hr ;
e) fused KHS0
160-170°/3 Torr, ZO min; f) LiAIH
Et~O'
4,
4,
rOOlll temp,' 90 mn. refluxing Zhr ; g) Cr0
in
ClZ'
3/pyridine
rooœ t;enap, '15 min
; h) C~"'CHMgBr (fram
CHZ-eHBr, Mg,
)
added to TUF solution at ° over ZO min, stirred at 00 for
15 min. ; i) AlCl,(anhyd l, toluene, Zhr, refluxing ; j) Meli,
EtzO, 15hr, roam 'temp ; ·le) POCI
pyridine, 6 he, reflud.ng ;
1) (C61,)3PCHZ (froœ (C6RS)3~' Br-, C6HSLi, EtZO), lZ hr,
refl uXii\\C.
58
En 1974, Mahta et Kapoor ont réalisé la synthèse du
(+)-dichlorohimachalane ~ et. du (+)-arylhimachalène ~ obtenu
auparavant par Bredenberg (6) par réaction d'hydrogénation
catalytique ou de déshydrogénation par le sélénium à partir des
himachalènes naturels. Partant du bromo-longifolène 33, ils
ont effectué une synthèse inverse de la voie biogénétique (19)
( voi r- S ch érlu1,o3 )
oIl
OH
o
OCCF3
a
b
c •
33
CH
36
2 - Br 35
CHZ - Br
f
6
o
g
37
38
8
. schéma 3
.) acide trifluoroacétique ; b) hydrolyse par KOH en milieu
alcool ; c) oxydation avec lé réactif de Jones ; d) méthode
de Corey (31) ; e) Wolf-Kisnner ; f) HCl(g) dans CH
;
3COOH
g) chloranile Pd/c.
59
La synthèse de l'arylhimachalène a fait l'objet de plusieurs
ten tati ves ,
En 1947, Chambion et Colange (20) l'ont synthétisé en
utilisant comme produit de départ la méthyl-4 acétophénone 39
(s ch éna 4).
~o
..
Hg/Hg / Bz
39
1) Na OH -
~) HCl
42
43
44
-
>= •
OH
45
46
47
..
+
48
49
schéma 4
Par la réduction de l'arylhimachalone 46, Pandey et Dev
(21) ont obtenu l'arylhimachalène ~
WOLFF
-KISHNER
46
8
60
Les mêmes auteurs ont réalisé une deuxième synthèse très
voisine en partant de la méthyl-3 acétophénone sa. Elle met en
jeu une condensation avec le cyanoacétate d'éthyle qui conduit
à un nitrile ester insaturé; une addition de Michaël d'iodure
de méthyl magnésium permet d'introduire le groupe gemdiméthyle
. (schéma 5).
eN
MeNgI..
C~Et
C~Et
50
schéma 5
Une autre tentative est due à Guttiez (22) qui a obtenu
en plusieurs étapes le mélange des composés 52, 53, 54 à partir
de l'anisole ~ et de l'anhydride maléique
(schéma 6)
~ +
CH 0/0
3
51
+
+
o
o
52
schéma 6
61
A ce stade, les auteurs se sont heurtés à des problèmes
de séparation aussi l'obtention de l'arylhimachalène pur
n'a pas
été possible.
En 1979, R. Sangaiaah et coll. (23) ont réalisé la
synthèse de l'arylhimachalone ~ • Par une réaction haloforme,
ils ont converti 55 en son acide 56 qui se cyèlise en
arylhimachalone par action du trichlo~ure d'aluminium.
BrONa..
Al Cl3..
55
56
57
Jadhav et coll. (24) ont synthétisé en 1980, l'arylhima-
chalène ~ à partir de la méthyl-4 acétophénone.
aIl
C
CH3_CH-=CH- C0
HZ! Pd
2H
..
N "CH3
-
1) Li _ naphtalénide
39
2) PO Cl 3 / Py r
C0
58
2 8
PPA
-
8
60
schÉma T
Récemment au laboratoire, la synthèse du nor-3 aryl-
himachalone 65 a été réalisée(25). Les auteurs sont partis de
l'acide phényl-3 butanoique ; la condensation de son chlorure
avec l'isobutylène en présence de chlorure stanneux dans
l'hexane a conduit à un mélange de produits
62
éthylénique 63 et chloré 64. Une réaction de cycloaddition intra-
moléculaire du mélange selon Friedel et Crafts a
donné le
nor-3 arylhimachal ène (schéma 8).
-
-
HO
61
62
+
65
Scll-ém:a 8
C - Réactivité des himachalènes
Nous avons vu précédemment que l'huile de cèdre contient
75% d'un mélange de trois corapo sés isomères: l 'cA- , le ~- et
le
K-himachalène. Ce mélange est généralement obtenu selon deux
voies :
- par chromatographie d'adsorption sur gel de silice
avec comme éluant l'éther de pétrole ou l'hexane.
- par distillation sous pression réduite en recueillant
les fractions passant entre 85° et 116°C sous 2 Torr (25, 32, 33).
La séparation des différents isomères est délicate, elle
se fait en général par chromatographie sur gel de silice imprégné
de nitrate d'argent. Les produits sont élués dans l'ordre q- 1 '1- etf.>.
Les quantités disponibles de
produits purs sont généralement
faibles. Aussi différents travaux ont été réalisés en vue d'enrichir
les mélanges en l'un des composés ou d'obtenir l'un de ceux -ci
à l'état pur.
63
- Le premier concerne le cis 0l-himacha1ène ~. Sa transformation
en ~-himacha1ène en milieu acide formique à 60 0 pendant 50 heures
a été réa1isœ à 85% (28).
- Une seconde étude concerne les isomérisations, soit de
l' ~-himacha1ène, soit du ~-himacha1ène naturel (29). En solution
dans le chlorure de méthylène dispersé rapidement dans une
solution d'acide sulfurique (98%) à DoC, ils conduisent au
même carbocation allylique 67 dont la structure a été déterminée
par l'ana 1ys e des produi ts ob tenus (sch éma 9).
-
61
+
+
69
Schéma 9
Au laboratoire, 1 , isomérisation des hi.nacha1ènes d. et ~
naturels ou de série trans pris séparément ou en mélange a été
examinée, les resu1tats montrent la complexité du problème. Les
auteurs sont arrivés à la conclusion que le nombre de produits
dépend de l'acide utilisé, de sa concentration et du temps de
réaction (schéma,10). Généralement le ~-himacha1ène est le
produit principal obtenu en série nat~re11e tandis que 1'~- est
64
majoritaire en série transe Ces deux composés sont eux mêmes
susceptibles de s'isomériser par passage par divers cations et
de conduire à divers isomères. Les mécanismes semblent ne pas être
exactement les mêmes en série naturelle et en série transe Nous
montrons ci-dessous à titre d'exemple les isomérisations de
l' ~ -himachalène naturel ainsi que du ~-himachalène •
..
....
....
5
4
H
....
..
...
5
70
71
...
[0]
•
72
8
schéma 10
65
Le dich1oro-3,7 himacha1ène de jonction trans est le point
de départ de plusieurs travaux. Signalons qu'il peut être obtenu
à partir de chacun des isomères
pris séparément et à partir
de l'himacha101 18. Un mécanisme de la formation de ce dich1orhy-
d r a t e a été proposé par Teisseire (9). Il a été Lég ér emen t; modifié
p~r . Fkih Ti touani_qS).
Il
73
5
.. 1 13
- -
HCl
>-
"-
...
Par simple recrista11isation, ~ perd une molécule d'acide
chlorhydrique pour donner le dérivé monoch1oré 7. Traité à chaud
en milieu basique ou non, 2 perd à sonttour une molécule d'acide
chlorhydrique. Le même résultat est obtenu par passage sur une
colonne d'alumine basique (31). Les auteurs ont isolé trois
produits
76, 77 et 78.
76
Des travaux analogues ont été conduits avec le dich1oro-3,7
himacha1ène ~. Ainsi par traitement à chaud dans la pyridine,
De Mayo a obtenu un mélange de trois produits
~, 76 et 78 dans
les proportions respectives de 8,
20 et 70%.
66
En 1980, une étude de la d/shydrohalogénation de ~ et 2 a
été réalisée au laboratoire (32) : par passage sur une colonne
d'alumine basique du chloro-3 himachalène l, les auteurs ont
obtenu un mélange huileux dont la chromatographie en
phase
gazeuse révèle qu'il est formé de cinq produits et non de trois(lS).
Il' s'agit de 76, 22, 78 et de deux autres produits 79 et 80
isomères des précédents.
79
80
Les différents composés ont été isolés par chromatographie
sur colonne de gel de silice imprégné
de nitrate d'argent (10%).
rIs ont été obtenus dans les proportions respectives de 19, 61, S,
6 et 9%. Leurs structures ont été déterminées par spectroscopie de
résonance magnétique nucléaire du proton et de l'isotope 13 du
carbone. Ces composés ont été normnés respectivement crans q «, ~',
0'-' 0- et G\\"-himachalènes.
Le dichloro-3,7 trans himachalène 6 donne dans les mêmes
conditions les cinq produits précédents et un sixième composé
qui a été identifié comme ~tant le ~-himachalène~. Les auteurs
ont noté que dans ce cas, ce sont les
ret 0' -himachalènes trans
qui sont prépondérants.
A reflux dans l'éthylate de potassium (ou de sodium),
les composés ~ et l conduisent à un mélange plus complexe;quatre
autres hydrocarbures isomères des cinq précédemment isolés ont
été obtenus :
83
82
84
81
67
L'isomérisation des trans himachalènes c{-, J.~. 6' .
a été étudiée (25,32). Les auteurs ont examiné leur comportement
en présence d'une faible quantité de divers acides.
Les conclusions sont les suivantes :
- 1 e trans ot. -himachal ène 76 se transforme en trans
~-himachalène 79
..
...
76
79
- le trans ~!-himachalène 77 conduit au trans O'-himachalène
78.
- le t r ans t-himachalène 79 se transforme en trans c\\-hima-
chalène 76.
- enfin le trans ~"-himachalène 80 conduit aux trans 0(- et
~'-himachalènes 76 et 77.
Au total les auteurs ont démontré que dans ce cas le nombre
de produits formés est indépendant de la nature du produit de départ
ainsi que de l'acide utilisé et de sa concentration. Seules les
proportions de ces produits varient.
68
A côté des réactions d'isomérisation, un certain nombre
de fonctionnalisatio~ont été introduites sur le squelette
bicyclo[S,4,0] undécane.
L'ozonolyse du chloro-3 himachalène 7 conduit selon
Dev (31) à la cétone 86 qui, par deshydrohalogénation donne un
mélange de deux cétones isomères 87 et 88 dont les structures
ont été.établies
(32, 33). (Schéma 11)
+
•
!!!
Jll
Une étude récente a montré au laboratoire que la d~shydro-
halogénation de Z ne conduit pas à seulement deux produits. En
effet, traité par la pyridine à reflux pendant 18 heures ou par
l'éthylate de sodium pendant 24 heures, les auteurs ont isolé
cinq cétones isomères 87, 88, 89, 90, ~ soit par la position
de la double liaison dans le cycle à six éléments soit par la
stéréochimie de la jonction des cycles
(33).
89
Le chloro-3 himachalène 7 traité par le magnésium dans
l'éther anhydre conduit après hydrolyse à un mélange de dihydro-2,3
himachalène 92 et 93 (32).
bY
L'action de l'ozone sur ce mélange d'isomères non séparables
conduit à deux cétones également isomères (schéma 12).
J. Mg
7
4th.r
•
...
H
92
93
H
Schéma 12
A partir de la trans ~'-himachalone 88 isomère le plus
1
,
abondant lors de la deshydrohalogenation de 86 un nouvel hydrocarbure
a été synthétisé le nor-7 déhydro-3,4 trans himachalane 100 (32)
(schéma 13 ).
H
OH
H
" ...
" OH
LAH
+
Ether anh.
88
96
97
CIT.
P y r•
H
OTs
H
OTs
LAH
'li
+
Eth e r a nh.
Sch érna 13
70
A partir des produits 2, 76, 22, 92, 93 et 100, les différents
époxydes possibles ont été obtenus par action de l'acide m-chloro-
perbenzoïque (32,33) :
- En quantité stoechiométrique, on obtient deux époxydes
correspondant à l'insertion de l'oxygène sur l'une et l'autre face
de la double liaison. Une exception pourtant, le trans ~-himachalène
76 conduit à un seul composé où la configuration du cycle oxiranne
est cÀ
•
- Si l'on utilise un excés de peracide avec les trans-
himachalènes possédant deux doubles liaisons on obtient les quatre
époxydes attendus (schéma 14).
L'ouverture de ces époxydes a été étudiée (32). Les auteurs
ont utilisé comme réactif l'hydrure d'aluminium et de lithium.
Avec chacun des époxydes préparés, ils ont obtenu deux ou plusieurs
alcools. Ceux-ci peuvent être primaires et, ou tertiaires. (Schéma 15)
lAH
108
110
lAH ...
+
102
112
113
lAH
+
Schém;> 15
71
•
76
-
102
103
77
+
104
105
77
+
-
o
o
107
106
-
+
Cl
108
109
Schéma 14
72
Dans le cas des époxydes obtenus à partir du mélange de 92
et 93, l'ouverture conduit à huit alcools dont quatre primaires et
quatre secondaires qui ont été identifiés.
L'éthérate de trifluorure de bore réagit également avec les
époxydes pour conduire à des cétones ou des aldéhydes.
CHO
116
BF:1
103
Récemment l'ouverture des époxyhimachalènes a été réalisée
par les organocuprates (33). Les auteurs ont ainsi
fixé
un groupe méthyle sur le cycle à six éléments en position 4 (Schéma 16)
La deshydratation des alcools ainsi obtenus a été réalisée
par action de POCl
à OOC dans la pyridine. Les alcools 118 et 119
3
conduisent à trois composés selon la jonction ct, <Â' ou d\\" de la
double liaison alors que 125 ne donne que les dérivés correspondant
aux ~ et d.. '-himachalène.
A partir de 65, un certain nombre de composés ont été
préparés pour tester la réactivité du cycle à sept éléments de
l'arylhimachalène et former un certain nombre d'hétérocycles.
La bromation par le N-bromosuccinimide dans le tétra-
chlorure de carbone a conduit à trois composés avec un rendement
g l o ba l
de 3R",~.
-0 NB S.
C(14
/
65
126
127
128
102
103
103
"H3 C
H
H~~-
~
H3 C~_..
H3C
1
HO
1
1
1
OH
CH3
11S
119
120
120
+
121
122
+
123
124
124
125
Schéma 16
74
Le composé 126 représente 60% du mélange,contrairement
à ce qui était prévisible, aucune bromation ne s'est effectuée
sur le carbone la.
Le composé 129
a été synthétisé par introduction d'un
groupe méthyle sur.l~ cycle à sept
éléments.
1) CH3 Mg 1 _
Ether and
2) H10
La~déshydratation de cet alcool a conduit à trois composés
qui n'ont pas été isolés purs. Leur séparation par chromatographie
en phase gazeuse a pu être réalisée et leurs temps de rétention
comparés à ceux des d~hydroarylhimachalènes(25, 26, 27).
Quelques hétérocycles ont été également synthétisés à
partir de la même cétone 65. Ainsi les hydrazines réagissent
avec l'hydroxyméthylène-8 nor-3 arylhimachalène 130
pour
conduire à des hétérocycles à cinq chainons branchés sur le
cycle à sept éléments de l'arylhimachalène.
L'hydroxyalmnine conduit à des produits analogues 134 et
135 (schéma 17).
MeONa/H(COEtl3--
Benzene
65
130
75
H
H
( ....N
C'
R
~H
131
135
Schéma 17
Deux autres hétérocycles à cinq éléments ont été synthétisés
- par l'action du thioacétamide sur le bromo-8 nor-3
arylhimachalène qui conduit au méthylthiazolo-8,9 nor-3 aryl-
himachalène avec un bon rendement.
CH3
1
H
-
2N_C=S
Et OH
- à partir de la nitro-4 phénylhydrazine et du méthoxy-2
phénylhydrazine qui ont conduit à des hétérocycles de type
indolique.
76
137
65
+
138
Des hétérocycles à six et trois éléments ont été également
branchés sur la nor-arylhimachalène 65 par les mêmes auteurs:
- l'orthophénylène diamine de même que les diamino-
p~ridines se fixent sur le bromo-Bnor-3 arylhimachalone pour
donner un produit de structure quinoxalique 140.
+
126
140
Partant de l'oxime de l'arylhimachalone 142, les auteurs
ont préparé des dérivés de type aziridine par réduction avec l'hydrure
d'aluminium et de lithium dans le THF.
THF
+
142
143
144
77
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27a -
M.S. Carpenter, W.M. eas t er , Jr et T.F. Wood, J. Orge Chem, ,
16, 586(1951) .•
27b - .. M.S. Carpenter et W.M. Easter, J. Orge Chem., 16, 618(1951).
19, 77(1954) et!.2-, 87(1954).
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J. Orge Chem., 34,
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et Ph. Viallefont, J. Chem. Ras. (S), 372(1981)
31 - T.C. Joseph et Sukh Dev, Tetrahedron, 24, 3853(1968).
32 - A. Benharref, Thèse de Doctorat de trois~ème cycle U.S.T.L.,
Montpellier, 1980.
33 - Elhajji Soumya, Thèse de Doctorat de troisième cycle U.S.T.L,
Montpellier, 1984.
GHAPITRE
V
PASSAGE AUX HOMOLOGUES SUPERIEURS DES TRANS HIMACHALENES
BG
FlOURE l
1
N
1S
ft
o
7
IV
10
11
12
" - . /
81
Dans ce chapître, nous décrivons l'obtention d'homologues
supérieurs des himachalènes de série trans.
Ces composés qui contiennent un, deux ou trois atomes de
carbone de plus que les himachalènes ont été obtenus selon deux voies
- Par addition de carbènes sur les doubles liaisons CZ-C3,
C
et/ou C
et C
au moyen de la réaction de Sirnmons-Smith
3-C4
7-C 13
7-C 8
et par l'intennédiaire de dihalogénocarbènes. Ces réactions permettent
d'accéder à de nouveaux composés tricycliques porteurs d'un cyclopropane.
- Par addition d'organomagnésiens sur les himachalènes : cette
réaction permet d'introduire un substituant alkyle sur le carbone 7
et donc d'obtenir des homologues supérieurs par remplacement du
groupe méthyle. Aucun composé de ce type n'est décrit dans la littérature.
l - COMPORTEMENT DES TRANS HIMACHALENES AU COURS DE LA REACTION DE
SIMMONS-SM~-
En 1958, H.E. Sirnmons et R.D. Smith ont décrit l'obtention
de cyclopropanes par traitement de carbures éthyléniques au moyen de
l'iodure de méthylène et du couple zinc-cuivre (1). Depuis cette date,
cette réaction a été reprise avec succès sur des composés éthylèniques
divers. Nous donnons ci-dessous quelques résultats obtenus par
cette méthode
montrant Sa généralité.
82
o Zn-Cu
(l)
o
-
..
(2)
(3)
(4)
Les auteurs (1) ont admis que l'iodure de méthyle et le
couple Zn-Cu dans l'éther donne naissance à un complexe selon la
réaction :
..
Ils ont précisé de plus la nature de ce complexe qui met
en évidence la formation d'un méthylène.
C'est plus tard en 1964 que Simmons, Lanchard et Smith (5,6)
étudiant la cinétique de cette réaction ont montré que l'intermédiaire
(1); le bis (iodo-méthylène)sinc, iodure de zinc, se comporte comme
un électrophile vis à vis des doubles liaisons, d'une façon analogue
à celle des dihalogénocarbènes. La réaction a pu être schématisée
conme sui t :
<,
2 C =
- --C......•
(1)
Les auteurs (5,6) ont imaginé une "étape de transfert de
méthylène".qui peut avoir lieu selon l'un ou l'autre des schémas
ci-dessous :
" , /
CR
C -
C
'/.:t
' / - ,
'\\
x
./
.>
(1)
~
Zn1
+ :CH
...
./C - - C,
2
2
lente
rapide./
'\\
...........
. /
(I)
+
C==C
~
( comPlexe}
•
. /
......... rapide
lente
La réaction de Simmons Smith a déjà été appliquée au problème
des himachalènes. En effet, elle a constitué une étape déterminante
lors de la synthèse des trans-himachalols par de Mayo et Coll. (8).
84
AcO
----'-~ hi machalol s
Red
R
R
Nous avons appliqué cette réaction aux himachalènes ~, l et 4*0
Le choix des composés de départ est dû d'une part à la présence d'une
seule double liaison dans ~, à la possibilité de créer, après réaction,
une double liaison dans 2 et à une double possibilité de cyclopro-
panation
dans 4. Le composé 5 n'a pas été pris en compte en raison
de sa difficulté d'obtention à l'état pur. Le couple Zn-Cu a été
préparé selon la méthode de Le Goff (7). Les réactions ont été
conduites en milieu éther anhydre et sous azote.
2-1 - Cyclopropanation du choro-3 himachalène 2
Le chloro-3 himachalène présente une double liaison carbone-
carbone exocyclique
la réaction de cyclopropanation par l'intermé-
diaire de l'iodure de méthylène en présence du couple Zn-Cu peut
conduire à un dérivé spi rani que.
Zn _
Cu
>< ,.
Le résultat attendu n'a pas été obtenu malgré plusieurs
tentatives expérimentales et des ordres d'introduction des réactifs
* La numération des composés est indépendante pour chacun des chapitres
85
différents. Nous n'avons observé à aucun moment en rmn la disparition
du signal dû au proton du groupe vinylidène. Par contre, il se
produit une déshydrohalogénation. Ce résultat n'était pas attendu
dans la mesure où l'éther est un solvant à bas point d'ébullition.
Rappelonsque cette élimination se réalise en général à une
température relativement élevée (80°) (9,10).
L'examen du chromatogrromme, de l'huile obtenue montre la
présence de trois produits dont la séparation a été faite par
chromatographie sur silice imprégnée de nitrate d'argent. Ces
composés ont été identifiés coume étant les trans d. '-
cl. - et '5 '-
himachalènes dans les proportions respectives de 70, 15 et 5%.
Zn _Cu..
+
+
ether
11/6h.
4
5
6
Nous avons porté à l'ébullition le trans-himachalène
2 dans
l'éther. Après 24 heures, on constate
que la deshydrohalogénation
n'est pas complète. Le couple Zn-Cu joue donc un rôle dans le départ
d'acide chlorhydrique dans les conditions de la réaction. Si tel
est le cas, il faut expliquer la formation du composé 6 par l'action
de l'acide chlorhydrique ou du chlorure de zinc formé in situ sur le
trans dl '-himachalène. Rappelons que l'isomérisation des trans-
himachalènes a été étudiée au laboratoire (9), elle se fait en
milieu acide. Dans ces conditions, les trans
~ - et ~'-himachalènes
4 et 5 conduisent à de faibles pourcentages de trans
a- et 0'-hima-
chalènes
7 et~, à côté de
~ -himachalènes et d' J.. et d..' -himachalènes
.
inchangés.
2 - 2 C!,c1oprop~nation du déhydro-2,3 himachalène
Soumis à la réaction de Simmons-Smith, le trans-himachalène 3
n'a pas donné non plus le composé attendu. Les réactifs ont été mis
en contact dans l'éther à reflux pendant plusieurs jours. Le produit
initial est récupéré intact. Ceci montre que la présence du cblore
dans 2 est nécessaire pour provoquer une isomérisation
de la double
liaison en position 7-8.
·2-3 - Cyclopropanation de l' ~'-himachaline 4
Le composé A, qui présente deux doubles liaisons dont une
intracyclique a été soumis à la même réaction. D'apris les résultats
bibliographiques, on peut envisager la formation de un ou deux
dérivés cyclopropaniques ayant les structures ci-dessous:
Zn _Cu
L'évolution de la réaction a été suivie par résonance magnétique
nucléaire du proton. Celle-ci permettrait de voir la disparition des
signaux dus aux protons éthyléniques en position 4.et
vinylidéniques
en position 13 • De fait après 24 heures, une~légère diminution
de l'intensité de ces signaux, est cons t.at êe , Il appar.a1.t en même temps
un pic intense à 1,23 ppm qui remplace peu à peu le signal à 1,60 ppm
dû au méthyle en position 3. Apris 48 heures on obtient un spectre
de rmn sur lequel les signaux des protons vinyliques et vinylidéniques
ont disparu.
Le composé obtenu,qui est une huile, présente un spectre de
masse sur lequel aucun pic moléculaire n'appara!t. Le spectre est une
suite de pics séparés de quatorze unités. Malgré plusieurs purifications
aucune amélioration n'a été constatée. Ce résultat peut être rapproché.
de la remarque de Simmons et Smith (2) qui pensent que l'iodure de
zinc (~nI) étant un acide fort, il peut conduire à la polymérisation
de certains composés; c'estle cas de certains dérivés du styrène
et des éthers vinyliques.
II - CYCLOPROPANATION PAR LES DIHALOGENOCARBENES
Devant l'échec de
la réaction de Simmons Smith, nous avons
envisagé l'action des carbines. Ceux-ci de plus petit volume d'une part
devraient
permettre l'élimination du facteur gêne stérique, leur
obtention s'effectuant en mili eu basi que, on devrai t I imi ter l es réactions
d'ouverture acido-catalys~ des cyclopropanes d'autre part.
tif
L'addition des dihalogénocarbènes
sur les doubles liaisons
C-C conduit aux gem-dihalogéno~yclopropanes.Cesproduits peuvent
êtte réduits conduisant ainsi aux dérivés cyclopropaniques non
substitués. Ils peuvent également réagir avec des réactifs divers
organolithiens et organocuprates ou subir une ouverture dans différents
milieux. (10, bis)
C'est~en 1862 que Gauther exprima l'idée selon laquelle
le dichlorocarbène serait un intermédiaire dans l'hydrolyse basique
du chloroforme. Il suggéra que le chloroforme pourrait être représenté
parCC1
qui peut réagir facilement avec une base pour donner
2-HCl
le "dichlorure de carbone" (11).
Il a fallu attendre 1950 pour que Hine et coll. élucident
le mécanisme de cette hydrolyse ( 12). Ils ont démontré que lorsque
les halo formes réagissent avec les bases fortes, il se produit un
déplacement d'un proton et d'un halogène suivant les équations,qui
+
B
...
.:=====~" X
conduisent à la formation du dihalogéno carbène entité très réactive
pouvant s'additionner sur les doubles liaisons des oléfines.
--~..
~ R
C - - C
R
+
t BuOH
2
2
\\ /
C
X /
""X
+X
Ces additions carbéniques ont été découverts par Doering
et Hoffmann en 1954 (13).A côté d'autres méthodes, l'ot-élimination
par catalyse basique à partir des composés haloformes et en présence
d'oléfine est une méthode de choix pour l'obtention des composés
gem-dihalogénocyclopropaniques.
88
Plusieurs auteurs ont utilisé le chlorofonne ou le bromofonne,
soit en présence de solvant (en général le pentane) soit dans un
excés d'oléfine:
Skell et Garner (14) ont réalisé l'addition des dibromo-
carbènes avec les cis et les traps butènes.
H
H
H3C~CH3
Br
Br
~C
Fi
..
H~êH3
.
Br
Br
rls ont montré que cette addition est stéréospécifique et
se fait avec conservation de la stéréochimie de l'éthylénique initial.
Un travail de Doering et La Flamme a précisé qu'il s'agissait
d'une cis addition (15). Plus tard, Doering et Henderson ont réalisé
l'addition du dichlorocarbène obtenu à partir du chlorofonne et du
tertiobutylate de potassium sur des oléfines (16).
La même réaction a conduit Dale et coll. au dihalo-2,2
cyclopropylJbenzène
à partir du styrène et du bromoforme ou du
chloroforme (17).
CR =CH2
W
;(X2
R=H ,CH3
Les cyclodiènes non conjugués additionnent le dibromo carbène
conduisant ainsi aux dérivés dibromés et tétrabromés (18,19).
o
Br
Br
CBrz ~
Br~
Br~
Br
Br
89
En 1962, Funakubo et coll. (20) ont montré que les doubles
liaisons exocycliques pouvaient additionner le dibromocarbène ouvrant
ainsi une voie à la préparation des dérivés
sPirantquexS;;Br
Br
~
~
.. (œ~--CH2
(V=CH2
Par cette méthode Reinarz et Fonken ont synthétisé le dibromo-1,1
diméthyl-2,2 spiro [2,SJ octane.
H3C
Bazaguet et 'Bertrand (22) ont réalisé l'addition des-dihalo-
génocarbènes sur le,dialcoyl-3,3 diènes-1,3 obtenant les
gem~dihalo
génocyclopropanes correspondants qu'ils ont ensuite réduits par le
sodium et le méthanol.
Les enynes fixent également les dihalogénocarbènes (23).
En fait cette réaction ne donne un bon rendement que lorsque le
radical R est un hydrogène
CH3
1
~C==C-C==C-R
Les doubles liaisons à la jonction de deux cycles réagissent
aussi avec les dihalogénocarbènes. Ainsi Vaidynathaswamy et coll.
(24) ont réalisé la synthèse du dibromo-ll,ll tricyclo[4,4,1,01,6J
undécane.
90
..
t _ Bu OK
Le méthoxy-1 cyclohexène traité par le bromoforme en présence
de tertiobutylate de potassium conduit au méthoxy-1 dibromo-7,7
bicyclo §,l,~hePtane avec un bon rendement(25,26).
0 CH3
. ()5<BrBr
Depuis 1969, Makosza a mis au point une méthode de gem-dihalo-
"génocyclopropanation par transfert de phase (27). Elle utilise des
catalyseurs qui sont des sels d'ammoniums Ou de phosphoniums quaternaires.
Le plus utilisé est le chlorure de triéthyl benzyl ammonium ou TEBA
(PhCH
Il semble admis que la formation de l'anion -ex
se
2NEt3Cl-).
3
déroule i
l'interface des phases
aqueuse.
et organique, le passage
de cet anion dans la phase organique est assuré par une association
avec le cation de transfert (catalyseur).
Dehmlow a décrit le mécanisme de la production des dihalogéno-
carbènes à partir de la soude, des sels d'ammonium et des haloformes
( 28).
phase aqueuse
interface
phase organique
L'auteur pense que les dihalogénocarbènes obtenus par
transfert de phase sont plus réactifs que ceux obtenus par les
moyens habitueLs. Il semble en fait que la production de carbène
ne se faisant pas en une seule fois,
la réalisation des réactions
secondaires se trouve affaiblie.
91
Alors que les dihalogénocarbènes obtenus par les moyens
habituels sont très peu réactifs sur les dérivés éthyléniques
conjugués ou cumulés, la méthode de Mak08za conduit aux dérivés
mono, di-, tri- et tétrahalogénocyclopropanes.
Cl
Cl
J Cl
CCl
Cl
Cl
Cl
Cl
1 ·.
2..
----
-
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
(29)
Cl
Cl
Cl
Cl
Les alléniques donnent en général une seule gem-dihalogéno-
cyclopropanation par les méthodes habituelles, en transfert de
phase, les deux insertions sont obtenues avec de bons rendements.
(31,32 )
R
l _ C == C ==
.-/
R
Les travaux de Isagawa et coll. (30) sur la catalyse par des
amines ont complété la méthode de Makosza. Les auteurs ont montré
que certaines de celles-ci ont un effet catalylique important.
C' es t 1 e cas des <amines tertiai res qui dans certains cas
donnent des rendements aussi élevés que ceux obtenus par l'utilisation
des ammoniums quaternaires. Les amines primaires et secondaires
ont un effet catalytique voisin de zéro~
Bien d'autres résultats obtenus par transfert de phase
peuvent être cités (34-39).
Enfin l'acide trichloroacétique (40) le trichloroacétate
d'éthyle (41,42), le trichloroacétate de sodium (43) sont également
des sources de production de dihalogénocarbènes. Il en est de
même du trichlométhylsilane (44).
R
= CHR
1CH
2
R - C H - - CH-R
1
'<, / '
2
(43)
/G
Cl
' C l
Les tétrahalogénométhanesréagissent avec certaines bases
(nButyllithium, tertiobutylates) pour former des dihalogénocarbènes
( 4S -48).
Les méthodes que nous venons de citer ne sont pas les seules
décrites dans la littérature; il en existe d'autres qui le plus
souvent constituent une variante des précédentes quand elles ne
sont pas spécifiques aux composés à étudier (49,50).
93
II-2 .Addf t Lon des diha1ogénocarliènessur les trans-himacha1èhes
- ------ ------ -- ----- -"--- ---- -- --- -- - ---------------~----
Nous examinons ici le comportement des trans himacha1ènes I, ~,
~, 1~ ~,Z, ~, 10 et !l vis à vis du dibromo et du dich1orocarbène.
Nous avons utilisé deux méthodes de production de ces carbènes.
Méthode A : celle décrite par Doering ( 13 ) utilisant le chloroforme
et le bromoforme en présence de tertiobuty1ate de potassium. Le
pentane ou l'hexane ont été pris comme solvant.
Méthode B : celle, décrite par Makosza (
27) avec laquelle le
chloroforme est.transformé en dich1orocarbène par la
soude à 50 %
en présence d'ammonium quaternaire ou d'amine tertiaire (
30).
Nous avons appliqué cette méthode à la production du dibromocarbène.
2-1 Diha1ogénocy1opropanation de l' ~/-himacha1ène ~
Le trans q'-himacha1ène ~, traité par un léger excès de
chloroforme ou de bromoforme en présence de base pendant quelques
heures peut conduire en principe à trois types de produits ~, 14 et 15
dans lesquelles les configurations des cyc1opropanes peuvent être
~ ou ~.
( Base
94
En fait, on obtient un produit huileux incolore qui donne
deux taches très rapprochées en CCM (éluant éther de pétrole) et
une autre de Rf plus élevé. Après chromatographie sur colonne, on
isole l'himachalène 4 et un mélange de deux produits. Toutes les
tentatives pour séparer ces deux composés par chromatographie sur
colonne de silice ou d'alumine n'ont pas abouti. Les rendements
globaux sont de 85% pour la méthode A et de 92% pour la méthode B.
Le spectre de maSse du mélange donne un seul pic
moléculaire à 376 pour le brome et 286 pour le chlore. Ceci montre
que seule une double liaison carbone-carbone a réagi.
Le spectre de rmn du proton de ce mélange présente un
dédoublement de l'ensemble des signaux et la disparition de celui
dû au proton vinylique en position 4. D'après l'intensité des pics
dus aux protons vinylidéniques, il s'agit d'un mélange équimolé-
culaire (schéma 1).
La disparition du signal dû au proton éthylénique montre
que la réaction a eu lieu sur la double liaison C
Quant au
3-C 4•
dédoublement des autres signaux, il est la preuve de l'insertion
du carbène sur les deux faces de la double liaison.
Ce résultat est en accord avec celui obtenu au laboratoire
(9a, 10) à la suite de l'époxydation de~. Des études de modèles
moléculaires ont montré que la double liaison C
est également
3-C4
accessible sur les faces v\\ et f>. Deux époxydes ont été effectivement
obtenus.
'
':1)
•
+
0
+
a
Compte tenu de ces résultats, nous proposons les structures
ci-dessous pour les deux produits d'addition obtenus~
:c X
X
X
2
.. '( .'
+
' [
... "
X
X"'"
16
4
X= CI
11
-
-
18
X = Br
19
Dans le cas des époxydes, l'attaque de la face
eX de la
double liaison C
se caractérise par une augmentation de l'écart
3-C 4
entre les déplacenents chimiques des méthyles géminés. IL reste
très proche de celui du produit de départ lorsque la réaction s'est
effectuée sur la face ~.
L'attribution des structures 16 et
!2 d'une part, 18 et
19
d'autre part s'est faite à partir de ces remarques. Au cours des
essais de séparation, nous avons obtenu des fractions plus ou moins
enrichies en
l'un des constituants. Le spectre de rmn de ces fractions
nous a permis d'attribuer les signaux.
Le composé 16 présente un spectre de rmn comportant :
- à 0,73 et 0,86 ppm, deux signaux que nous attibuons aux
groupes méthyles géminés.
96
- à 1,33 pppm, un pic fin (3H) correspondant au signal
du méthyle en position 3.
- à 4,56 pp un signal singulet que nous attribuons aux
deux protons vinylidéniquess.
Le spectre de 17 se caractérise par
- deux signaux à 0,73 et 0,77
ppm (3H chacun) corres-
pondant aux groupements méthyle géminés.
- un signal à 1,36 ppm dû au groupement méthyle en
position 3.
- un signal à 4,64 ppm (2H) que nous attribuons au
groupement vinylidénique.
Les composés 18 et ~ obtenus par action du dibromocarbène
sur 4 donnent des spectres de rmn analogues.
Pour le composé 18 on distingue :
- deux signaux à 0,73 (3H) et 0,83 (3H) attribuables
aux groupements méthyle géminés.
- un signal à 1,40 ppm (3H) correspondant au méthyle
en position 3.
- au signal à 4,56 ppm (2H) que nous attribuons au
groupement vinylidénique.
Pour le composé ~ il apparatt
- à 0,73 et 0,76 ppm deux signaux (3H chacun) dus aux
méthyles géminés.
- un pic fin à 1,43 ppm attribuable au méthyle
en position 3.
- un signal à 4,59 pp dû aux deux protons du groupe
vinylidène.
Cf7
Schéma 1
Spectre de nnn (CC1
de ~
4)
!
1
-----~--------
o
Spectre de nnn (CC1
16 + 17
r-
4)
I
4
o
a 1
nu
r
17
f
nu
o
FIGURE II
17
Le déplacement chimique du méthyle en position 3 est en accord
avec les données de la littérature. Ainsi dans le spectre de rmn
des syn et anti dibromo-7,7 diméthyl-l,4 norcarane, les méthyles
à la jonction des deux cycles résonnent à 1,41 ppm (51).
Br
Br
Br
+
H
Nous avons vérifié que le résultat spectral obtenu (dédou-
blement des signaux) n'était pas dû à la présence de deux confor-
mations d'un seul dérivé gem-dihalogéné
de 1 'himachalène ~; nous
avons pour celà enregistré le spectre à température vaEiable entre
-20 et 100 e e. Aucune modification n'est apparue.
La même réaction a été examinée en utilisant un gros excés
d'haloforme et en augmentant la durée. Par traitement du mélange
huileux obtenue, on isole les composés précédents, puis une fraction
dont le spectre de masse donne un pic
moléculaire correspondant
à la fixation de deux carbènes sur 4. Le spectre de rmn confirme
ce résultat par la disparition des signaux dus aux protons vinyliques
et vinylidéniques. Dans ce caS quatre produits peuvent se former.
x
X
.
<, C.'
<,
+
C'
+
" . . '
"..
-
X
X
20
X - Cl
21
-
:~
22
X - Br
23
-
4
X.......
X.......
C
+
C
X'"
X"..
24
26
100
La faible quantité obtenue d'une part et les phénomènes de
dégradation observés d'autre. pa'rt
lors des essais de séparation
n'ont pas permis l'isolement des différents composants. La
séparation qualitative
a été réalisée par chromatographie sur couche
mince de silice avec l'éther de pétrole comme éluant. On distingue
trdis tâches très voisines. Cette observation signifie que seuls trois
pro.duits se sont probablement' formés. Dan? Lavd f épo xyd a t fon de ~' les
auteurs n'ont isolé également que trois produits, ils ont éliminé
11 existence du ~ ~époxy-3, 4 ~ -époxy-7, 13 I4imichalène en se basant
sur les g~nes stériques que
subirait
une telle structure.
Llexamen des modèles moléculaires montre en effet que celle-ci
est peu stable. Partant de cette analyse nous avons examiné la
structure de 25 et
~ et constaté également un encombrement stérique
important. Nous pensons donc que seules les trois premières structures
existent dans le mélange. Ce résultat sera confirmé lors de la
réduction totale de ce mélange.
Sur le spectre de rmn on distingue :
- entre 0,6 et 0,9 ppm, six signaux que nous attribuons
aux groupes méthyles géminés.
- entre 1,2 et 1,4 ppm trois pic fins dus aux groupes
méthyle en posi tion 3.
2 - 2 Dihalogénocyclopropanation de l' ~ -himachal ène
5
Le trans ~-himachalène ~ analogue de ~ présente une double
liaison en position 2-3 plus encombrée que la position 3-4 de
~' il
réagit avec les dihalogénocarbènes
:CC1
et :CBr
en quantité
2
2
stoechiométrique pour conduire à un seul composé cristallisant da~s
le pentane. La chromatographie sur couche mince montre en effet une seule
tâche. Ce résultat est à rapprocher de celui déjà obtenu au laboratoire
au cours de la monoépoxydation de ~. Il slinterprête assez bien si
l'on examine le modèle moléculaire de 5.
101
C1
C2
Il en ressort que quelle que soit la conformation envisagée
(C-1 et C-2) le cycle à six éléments présente une grande rigidité.
On remarque aussi que la liaison double C-2-C-3 est protégée sur la
face supérieure
par les groupes méthyle en position 11.
Il en résulte que seule l'approche par la face inférieure
est possible. Dans ce caS la réaction doit donc conduire à un seul
produit de configuration ~ •
-
5
28
X =Cl
29
X =Br
La rendement de la réaction est dans tous les cas supérieur
à 90%. La faible quantité d' <\\ -himachalène 5 pur disponible ne nous
a pas permis d'envisager la
gem-dihalogénocyclopropanation complète
lùL
par traitement avec un gros excés de carbène.
L'examen du spectre de ~n des composés 28 et 29 montre que
Composé 28
- deux pics fin à Ot9 et l t03 ppm dus au/méthyle
géminé en position 11.
- un signal singulet à l
ppm
t 4
(3H) attribuable au
méthyle en position 3.
- un singulet éfargi (2H) à 4,67 du aux protons du
groupe vinylidène.
Composé 29
- à Ot9 et 1,07 ppm, deux signaux attribuables aux deux
méthyles géminés.
- un signal à 1,38 ppm (singulet 3H) dû au méthyle en
posi tion 3.
- à 4,64 pp un singulet élargi, signal des protons
du groupe vinylidène (schéma 2 ).
Schéma 2
TMS
Spectre de ~ de 29
__-L-._ ...-'--
--.L--------L.
·P'M
8
7
6
J
'2
o
103
l a formation du g em.> dthalogénocyc.lopropane
On remarque que
d
signaux du cycle à sept éléments alors que dans
modifie la position
es
,
,
d
tt
ature n'avait été
le caS des époxydes aUcun phenomene
e ce
e n , .
'
On peut attribuer cette modification à l'encombrement ster1que
ob serve.
,
.
est en effet tres volum1neux.
des atomes introduits. Le groupe CX2
.
1
s du brome que dans le cas
L'effet est plus important dans
e ca
du chlore.
29
2 - 3 - A~d~tio.n des <;iih~lo&...~o.carQène.s.. su~ .;.le. ~ -h:i,~chalène
7
Dans cette molécule deux doubles liaisons en principe équivalentes
ettrisubstitués sont présentes. L'examen des modèles moléculaires du
~-himachalène trans 2 montre que cette molécule peut adopter deux con-
formations sur lesquelles on peut faire les remarques suivantes :
- la double liaison C-2-C-3 présente un encombrement
stérique moins important sur la face ~ que sur la face ~.
- la double liaison C-7-C-8 est également plus accessible
sur la face cl.
La face ~ est en effet encombrée par la présence d'un méthyle
en position Il et de l'hydrogène en position 6.
(voir figure III)
Traité par le dibromocarbène, en quantité stoechiométrique
comme en présence d'une quantité double,
le trans o-himachalène l
donne une huile qui cristallise dans l'éther de pétrole et ne donne
en CCM qu'une seule tâche.
J.U'+
FIGURE III
iVJ
L'analyse pondérale et la spectrométrie de masse sont
compatibles avec un composé de formule brute Cl,u24Br2.0ans le premier
cas le rendement est de 45%, il s'élève à 95 % dans le deuxième.
L'examen du spectre de rmn du proton montre:
- à 0,88 et 1,08 ppm, deux signaux singulets que nous
attribuons aux méthyles géminés.
- à 1,40 ppm un signal singulet dû au méthyle en position
3. L'attribution de ce signal est basée sur la comparaison avec le
spectre de rmn de 29.
- à 1,30 ppm un signal singulet (3H) que nous attribuons
au groupe méthyle en position 7
L'obtention d'un seul produit d'une part, et les remarques
faites sur la conformation du l -himachalène I, d'autre part nous
incitent à penser que les deux insertions se sont effectuées sur
les faces ~. Par consequentncus donnons à ce produit la structure
30.
Br
Br
\\
/
,C••
7
30
/
2 - 4 Dihalogénocyclopropanation du ~ -himachalène 6
Le trans-himachalène ~ présente également deux doubles liaisons
en principe équivalentes. L'examen des modèles moléculaires montre
que la molécule peut adopter deux conformations dans lesquelles la
face ~ de la double liaison'C-7"-C-8 est plus encombrée que la face~.
Les deux faces ~ et ~
de la double liaison C-3-C-4 sont également
accessibles comme nous l'a~ons déjà vu. (voir figure IV)
Nous avons fait réagir le dichlorocarbène sur le a' -himachal ène
6. Après traitement.du mélange réactionnel, on ob.tient .une huile incolore.
le rendement de la réaction est de 95%. La chromatographie analytique
106
FIGURE IV
6
C2
107
sur couche mince montre que cette
huile est un mélange de deux composés
dont la séparation quantitative n'a pas été réussie~·'GQlIi.pt:e tenu de
l'examen des modèles moléculaires, nous pensons que deux composés
correspondent aux structures 31 et 32.
Cl
Cl
~C "
. \\
6
- Le spectre de masse donne un pic moléculaire unique à 368.
Le spectre de rmn se caractérise comme dans les autres cas
par
- quatre signaux singulets à 0,73, 0,8, 0,83 et 0,91 ppm.
pouvant être attribués aux quatre groupes méthyles géminés.
- deux signaux singulets (6H) chacun à 1,30 et 1,36 ppm
représentant les quatre groupes méthyles en position 3 et 7 dans
chaque composé.
L'intensité des signaux des différents groupes méthyles
montre que les deux composés sont présents en proportions égales.
2 - 5 Dihalogénocyclopropanation de 1'~/-himachalone-7
10
Le dichlorocarbène réagit avec la trans ~'-himachalone-7 10
préparé selon (13,17}pour conduire à un produit qui présente deux
taches en CCM. Le rendement de la réaction est de 85% par la méthode
de Doering et de plus de 95% par transfert de phase.
La séparation a été réalisée par chromatographie d'adsorption
sur colonne d'alumine neutre. Ils présentent chacun une maSse
moléculaire de 288, leur spectre infrarouge montre la présence de la
1).
fonction carbonyle (bande d'absorption à 1740 cm-
lUtl
La formation de ces deux composés à qui nous attribuons
les structures 33 et 34 est probablement analogue à celle de
16 et 12 obtenus à partir de ~.
.c (iZ
+
Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ces
produits se caractérise par
Composé 33
-deux signaux~fins à 0,69 et 0,90 ppm.pour les méthyles
géminés.
- un pic fin à 1,41 ppm représentant le signal du
méthyle en position 3.
Composé 34
deux signaux à 0,63 et 0,86 ppm dus aux deux groupes
méthyle géminés en position 11.
- un signal singulet à 1,39 ppm que nous attribuons
au groupe méthyle en position 3.
2 - 6. Dihalogénocyclopropanation de l' t\\ -himachalone- 7
11
Le dichlorocarbène réagit avec l'himachalone 11 préparé selon (53).
La réaction conduit comme on pouvait le prévoir à un seul produit
de masse moléculaire 288 avec un rendement compris entre 85 et 95/0
selon la méthode utilisée. Le transfert de phase donne là aussi le
meilleur rendement.
lU,)
Ce résultat est compatible avec ce que nous avons obtenu
par dihalogénocyclopropanation du trans ~ -himachalène ~. Comme
dans ce cas, c'est très vraisemblablement la face q qui est accessible
au carbène. Ceci est confirmée par l'examen du modèle moléculaire.
: CC [2
11
Le spectre de rmn montre l'existence de trois signaux dus
aux différents méthyles :
- à 0,88 et 1,03 ppm apparaissent les signaux des
méthyles géminés en position Il.
- à 1,36 ppm, le signal dû au méthyle en position 3.
Nous avons vu que la formation du carbène par la méthode
de Makoza comporte plusieurs étapes parmi lesquelles la formation
de l'anion :CX
Il est démontré que la déprotonation de HCX
est
3•
3
plus rapide que la perte de X- par :CXJ ; ceci a pour conséquence
de provoquer des réactions de condensation si le substrat s'y
prête ( 52). Les himachalènes 10 et !! présentent une fonction
cétone susceptible de réagir avec le nucléophile CX -. En fait
3
dans les réactions précédentes aucun composé résultant d'une telle
réaction n'a été mis
en évidence.
CH CX3
X
.....
NaOH 500/ 0
+
-
R 4. N Br
36
Les composés 33, 34 et 35 décrits ci-dessus ont également
été obtenus par l'action de l'ozone à -15°C sur les composés gem-
dihalogénés, ~, 17 et 28. Ils ont ensuite été séparés par
J.J.U
chromatographie sur colonne d'alumine neutre.
16
+ 17
33 + 34,
'28
35
œC1
œC1
3
3
-15°C
-15°C
2-7 - Dihalogénocyclopropanation du dihydro-7,13~'-himachalène, 8
a) Préparation du trans dihydro-7, 13 ~'-himachalène
8
L'hydrogénation catalytique de 2 dans l'alcool conduit à la
saturation de la double liaison C-7 - C-13 et semble conduire à un
seul produit dont la configuration en posi tion'"7 n'a pu être déterminée 7
on obtient une seule tache en chromatographie sur plaque.
H2 1 Pd/C -
Et 0 H
Le chloro-3 himachalane 37 obtenu présente en rmn du proton:
- 0,86 et 0,93 ppm, deux signaux que nous attribuons aux groupes
méthyles géminés.
- 1,6 ppm un signal singulet dû au méthyle en position 3.
- Le méthyle en position 7 devrait apparaître sous forme de
doublet. Une seule branche de ce doublet apparait clairement à 1,0 ppm
l'autre étant confondu avec le signal du gem-diméthyle.
- Le composé 37 est beaucoup moins stable que son
analogue 2.
-
- /
porté à reflux dans l'éthanol en présence d'éthylate de sodium pendant
12 heures, 37 conduit à un mélange de trois produits ~, B et C.
- Les résultats déjà connus pour la déshydrohalogénation des
chlorohimachalène~ les spectrométries de maSSe et rmn permettent
111
FIGURE V
8
112
d'affirmer que les trois composés ont les structures suivantes:
8
....
39
L'examen du spectre de rmn du brut réactionnel permet de
caractériser la présence de deux types de doubles liaisons :
- les unes vinylidéniques à 4,60 ppm (massif élargi)
- les autres trisubstituées à 5,25 ppm (singulet large).
Les proportions des produits obtenus sont respectivement de
13, 44 et 43%. Nous attribuons à~ la structure 39 en nous basant
sur la présence du signal vinylédinique.
Les produits ~ et C ont la structure 38 et~, leur séparation
se fait par chromatographie d 1adsorption sur silice imprégnée de nitrate
d'argent. L'ordre d'élution est partiellement inversé par rapport
à la chromatographie en phase gazeuse. Seul le composé Q a pu être
isolé à l'état pur. Nous attribuons à ce produit la structure 8 sur
la base du spectre de rmn en nous basant sur la forme du signal dû
au proton éthylénique, ce signal est moins fin lorsque la liaison
double se trouve entre C-3 et C-4 (53). Cl es t effectivement le cas
pour ~ qui correspond ainsi à la structure 38.
b) Addition des dihalogénocarbènes sur 8
L'examen du modèle moléculaire de ~ (7-R ou 7-S) ne permet
pas de savoir quelle est la face d'entrée puisque au moins deux
conformations probables conduisent à des faces différentes dans les
deux cas.
Les dihalogénocarbènes réagissent avec ~ pour conduire à un
produit dont la CCM montre qU'il est un mélange de deux composés.
Ainsi comme dans tous les caS examinés, l'addition en position 3,4
conduit au mélange de composés où le cyclopropane est soit en
position q soit en position ~
113
Tableau l - Temps de rétention et pourcentage des produits
obtenus par déshydrohalogénation de 37
Produi ts
A
B
Q
- ."
-
Temps de rétention
3,6 "
4
5,2
%
13
44
43
-
Schéma 3
Chromatogramme analytique du mélange~ + ~ +~ obtenu par
deshydrohalogénation de 37
Conditions opératoires : colonne capillaire
- dimension
46 m x 0,25 mm
- phase
D.E.G.S.
TOcolonne
programmée de 110 à 170 - Gradient :40/mn
- TOinjecteur
170 - Détecteur
170
- Gaz porteur
N
(p = 20 psi)
2
- quanti téinj ec tée : 0,1 t- 1
- Appareil Perkin Elmer (Modèle Sigma 3)
114
:c
x.....
Xz
x.......
'
... (".
X....
.
+
/ (
X
x = Br
41
-
X = Cl
43
Le spectre de rmn de ces produits montre que les .proportions
respectives de 40 et 41 d'une part de 42, 43 d'autre part sont voisines
de Sa/50. Il se caractérise par la disparition du signal à 4,5 ppm
dû au proton vinylique. Les différents groupes méthyles. se trouvent à 0,6
et 1,07 ppm pour les gem-diméthyles et entre 1,38 et 1,42 ppm pour les
méthyles en position 3. pour 40 et 41. Ces
po~ons
sont respec-
tivement 0,7 et 0,93 ppm pour les gemdiméthyles et 1,36 et 1,4 pour
les méthyles en position 3 dans 42 et 43.
2-S Gem~dihalogénocyélopropanationdu chloro~3hiaachaiène
2
et du dihydro-2,3 himachalène
3
Les résultats précédemment décrits montrent que la double
liaison C-7-C-13 est peu réactive vis à vis des dihalogénocarbènes,
qu'elle est en tout caS beaucoup moins réactive que les doubles
C
C
et. C
Du point de vue structural, la première
2-C3,
3-C4
7-CS•
double liaison est disubstituée et exocyclique, les trois autres sont
trisubstituées et intracycliques, de plus elles n'appa~tiennent pas
au même cycle. Nous avons voulu vérifier la réactivité de la liaison
C7 - C13lorsqu'elle est seule présente dans la molécule.
Dans ce paragraphe nous rapportons donc les résultats obtenus
avec les trans-himachalènes 2 et 3.
a) Le chloro-3 himachalène ~ traité par le bromoforme
ou le chloroforme en présence de tertiobutylate de potassium conduit
après plusieurs heures (conditions expérimentales habituelles) à un
mélange de trois composés avec un rendement de 60%.
ID
La séparation par chromatographie pe~et d'isoler le
produit de départ et un mélange de deux produits en quantité sensiblement
identique dont le spectre de rmn montre la disparition du signal dû
à la double liaison carbone-carbone exocyclique. En effet on
n'observe
pl~s le signal du groupe vinylidène à 5,73 ppm. Nous pensons que les
deux produits proviennent de la possibilité d'attaque du dihalogéno-
carbène sur l'une ou l'autre face de la liaison double C-7-C-13. Ce
résultat se rapproche de celui obtenu au laboratoire au sujet de
l'époxydation de ~. Aucune trace de produit de déshydrohalogénation
ni d'isomérisation ni de composé bicyclopropanique·n'a été observée ici.
: (BrZ
2
44
-
45
+
EtONa
44
45
+
49
110
Le spectre de rmn du mélange 44 et 45 présente les signaux
suivants :
- entre 0,8 et 1,0 ppm, quatre pics fins que nous attribuons
aux méthyles géminés en position 11.
- à 1,45 et 1,55 ppm, deux pics fins correspondant aux
méthyles en position 3 des différents isomères.
Il est à noter que le déplacement chimique de ce méthyle
est modifié par rapport au déplacement dans le produit de départ
où ce groupe résonne à 1,60 ppm. Dans le cas des époxydes seul le
méthyle en position 3 de l'isomère ~ avait subi un tel déplacement.
Porté au reflux de l'éthanol en présence d'éthylate de sodium
pendant 12 heures, le mélange 44 et 45
se déshydrohalogène donnant
un mélange complexe à partir duquel nous avons pu mettre en évidence les
produits 46, 47, 48 et. 49 à partir de l'arialys; des spectres de rmn des
d;LfJérentes frac tions recueil 1ies par ch romatographf e , Deux d'en tre
elles, nous ont permis d'affirmer 60r la base de la forme du signal
du proton vinylique que nous étions bien en présence des produi ts
précipités. Rappelons que lorsque le signal du proton vinylique est
fin
la double liaison se trouve entre les carbones C
et C
Ces
2
3•
spectres de rmn montrent
Pour la fraction 1:
- quatre signaux
à 0,6 ; 0,65 ; 0,8 et 1,0 ppm signaux
que nous attribuons aux groupes méthyles géminés.
- à 1,63 ppm un signal singulet large dû aux méthyles en
posi tion 3.
- à 5,35 ppm un signal large, attribuable au proton en
position 2.
Pour la fraction 2. on trouve les méthyles géminés à 0.6 ;
0,70 ; 0,85 ; et 1,1 ppm et les méthyles en position 3 à 1,65 ppm.
Le signal
à 5,35 ppm est plus élargi que sur le spectre de la fraction
1. Nous en avons conclu qu'il s'agit de la fraction contenant les
Ut
les composés dont la double liaison se trouve entre C
et C
3
4•
Aucun composé de type 0\\ '1 a double liaison exocyclique sur
le cycle à six éléments n'a été identifié.
b) Le dihydro-2,3
himachalène 3 est en fait un mélange
de deux diastéréoisomères résultant des deux configurations possibles
pour l'atome de carbone 3. Il est obtenu à côté de 10% de produits
de déshydrohalogénation, à partir de 2 selon le schéma ci-dessous.
(La formation et l'hydrolyse de l'organomagnésien intermédiaire
n'est pas stéréospécifique)(9al
1.
Mg
..
+
Ether
H
2.hydrolyse
2
3a
3b
Traité par le chloroforme ou le bromoforme en présence de
tertiobutylate de potassium, ~ conduit à un mélange de dérivés
dihalogénocyclopropaniques avec un rendement maximum de 40%.
Le même résultat est obtenu si l'on réalise la dihalogéno-
cyclopropanation de ~ par transfert de phase avec le chloroforme
et le bromure de tétrabutylanunonium ou la triéthylamine comne
catalyseur. Le rendement dans ce cas est légèrement supérieur
à 40%. Par passage sur colonne d'alumine neutre, on sépare facilement
l'himachalène ~ n'ayant pas réagi (50%) des produits de réaction.
La séparation par chromatographie analytique sur couche montre que
ces derniers sont au nombre de quatre, ils n'ont pu être isolés
quantitativement. Nous confirmons plus loin l'existence de ces quatre
produits grâce au chromatogramme analytique (cpv) réalisésaprès
réduction par l'alcool et le sodium.
Le spectre de masse de ce mélange montre qU'il s'agit
d'isomères de masse moléculaire 288 pour le composé chloré et
378 pour le composé bramé.
l1ti
Sur
la base du spectre de rmn il s'agit des quatre produits
ci -dessous :
+
:cx
+
H
H
52
53
Ce spectre se caractérise par:
- un groupe de signaux entre 0,65 et 1,0 ppm attribuables
aux méthyles géminés et aux méthyles en position (signaux doublets).
- la disparition du signal à 4,60 ppm dû au méthylène en
position 13 ce qui confirme les structures proposées.
III - TRANSFORMATIONS CHIMIQUES DES COMPOSES GEM-DIHALOGENES
La réduction totale des dérivés g em-' d fh a Loc yc Loprop an Lques
,
préparés ci-dessus doit permettre d'accéder aux homologues cyclo-
propaniques simples des himachalènes identiques à ceux que nous
souhaitions obtenir par la réaction de Simmons-Smith.
L'action du diméthylcuprate sur les mêmes dihalogénocyclo-
propanes conduira à la substitution d'un ou de deux halogènes par
des groupes méthyles et par là aux homologues supérieurs des précédents.
119
III - 1 Réactions de réduction
L'utilisation du Ni-Raney dans la potasse alcoolique a pennis
à Hoffinan et coll. d'obtenir une réduction totale ( 54)
HOOC-~Br'
H O O C _ } x :
r
Ni-Raney
..
80%
Br 1
HOOC-CH
HOOC--CH
2
2
Le 7,7 dichloronocarane,
traité par l'hydrogène en présence
de Palladium ou de
rhodium conduit à une rQaction partialle,(55) il en
est de même du
d Lb roraono rc anane s
Pd 1 C
Birsch a obtenu de même une monoréduction à partir d'un
bicyclo[s,l,o]octanone (56) en utilisant le Pd/C.
Aj/C
+
Br
Br
H
Br
Les gern -.dihalogénocyclopropanes 16 et .!2 (50/50) dl une part
18, et 19 (50/50) d'autre part traités par l'hydrogène sous pression
normale et à température ambianteCou à 40 o)en présence de Pd/C, dans
l'éthanol conduisent à un mélange de deux produits(50/50)avec un
rendemen t quan ti ta ti f ,
120
Le spectre de masse de ces composés donne un pic moléculaire
à 288 (pour X=Cl) et 378 (pour X=Br). Ce résultat reste inchangé
si l'on prolonge le temps de réaction. Il montre que la réduction
ne s'est pas effectuée au niveau des halogènes, mais a mis en
jeu uniquement la double liaison C-7-C-13. On obtient ainsi les
produits résultant de l'action du dihalogénocarbène sur le dihydro-
7, 13 ~'-himachalène ~.
Br......
.
Br
18
<,
+ 19
~ ..
..... C:
+
...... (
' V
' \\ /
Pd!C
Br
Br
40
41
Le sodium et le méthanol humide ont été utilisés pour la
première fois en vue de la réduction de gem':diha19g~noçyc1oprop'anes
par Doering et coll.
Ils ont réduit
- le dibromo-7,7 norcarane (13),
les dibromo-l,l diméthyl-2,3 cyclopropanes cis et trans
en diméthyl-2,3 cyclopropanes avec rétention de configuration.
Depuis, cette méthode a été utilisée pour plusieurs autres
composés possédant un gem~dihalogénocyclopropane.Nous citons un
certain nombre d'exemples:
Doering
et Henderson (16) ont ainsi réduit le dibromonorcarène
en norcarène sans toucher à la double liaison.
Q><Br
Br
121
Dale et coll. ont réduit les (dichloro-2,2 cyclopropyl)
benzènes en cyclopropylbensènes (17)
Na
Bezaguet et Bertrand (22,57) ont obtenu des méthylènes
cyclopropanes grâce à la réduction par le sodium et leuéthanol
des dérivés gem-dihalogénés correspondants.
Na
+
~
Les gem-.jihalogénoc-yclopropa -chromannes ont été -r.édui ts par
l'équipe Graffe, Sacquet et Maître (58, 59).
x
x
H
H
x
H
H
UL
Conformément aux résultats précédents, les gem-dihalogéno-
cyclopropanes que nous avons obtenus à partir des trans himachalènes,
se réduisent bien par le sodium et le méthanol humide avec des
rendements s'élevant jUGqu'à 80%
Les réactions ont été conduites à OOC avec du méthanol
ôonten~t2,5% d'eau, les temps de réaction variant entre
8 et 24 heures.
La déshalogénation de 16 et II (50/50) d'une part et
de 18 et 19 (50/50) d'autre part conduit à deux produits 54 et 55
dans les proportions de 4 à 3. L'obtention de ces deux produits
confirme bien l'attaque des dihalogénocarbènes sur les faces q et
~ de la double liaison C-3-C-4. Les deux isomères ne réagissent
pas également puisque les proportions des produits finaux et
initiaux sont légèrement modifiées. La prolongation du
temps
de réaction n'a pas modifié les rendements et les proportions
des différents produits. La quantité de produit initial récupéré
reste constante. On observe une légère prédominance pour la
réduction, du groupe dihalogénocyclopropane de configuration~
Na
H
>-
'c :'
+
/ '
-
H
54
16.17 ou 18.19
55
- -
--
La séparation des deux isomères a été effectuée par
chromatographip. d'adsorption sur
silice imprégnée de nitrate
d'argent 10%.
123
L'attribution des structures a été faite
de la même façon
que pour les dérivés gemd1halogénés de départ en considérant par
analogie avec ce qui a été trouvé dans la formation des époxydes:
l'écart entre les déplacements chimiques des méthyles géminés.
Le composé 54 isolé en premier se caractérise en rmn par
la présence de :
- deux groupements méthyles géminés à 0,8 et 0,9 ppm
(deux pics fins 3 H chacun).
- un signal intense à 1,08 ppm dû au méthyle en
posi tion 3.
- un singulet à 4,64 ppm (2H) que nous attribuons aux
protons vinylidéniques en position 13.
-:un multiplet à 0,25 ppm dû aux protons cyclopropaniques.
Le composé 55, présente en rmn :
- deux pics fins (3H chacun) à 0,83 et 0,86 ppm représen-
tant les signaux des méthyles géminés.
- un pic fin (3H) à 1,05 ppm que nous attribuons au
méthyle cyclopropanique (méthyle en position 3).
- un singulet (2H) à 4,67 ppm dû aux protons vinylidé-
ni que s ,
- un multiplet centré à 0,25 ppm attribuables aux trois
protons cyclopropaniques.
Compte tenu des écarts entre les positions des méthyles
géminés, nous en concluons que5~ est l'isomèrecyclopropane-3,4
himachalène'de configuration ~ et 55 l'isomère cyclopropane-3,4
.
-
himachalène de ConfigUration~.
Tableau II
- Réduction des dérivés gem-"di:hâl-ogénés 18;et 19
par le sodium-méthanol-eau
Produi ts
Temps de rétention
%
54
4,6
30
-
55
5,2
40
-
Schéma
4
Chromatogramme du produit de réduction de 18 et 19 par
le sodium et le méthanol.
Conditions opératoires
colonne capillaire
- dimensions: 46 x 0,25 mm
- phase : DEGS (diéthylèneglycolsuccinate)
- TO colonne: programmée de 110 à 1700gradients
- TO inj ecteur
170° - Détecteur 170
- Gaz porteur N
(p =_20 _psi)
2
- Quanti té inj ectée : 0,1 ft- 1
- Appareil Perkin Elmer (Modèle Sigma 3)
Nous avons élargi cette réaction aux autres dérivés dihalo-
génocyclopropaniques isolés antérieurement 20, 11, 22,
23,
24,
26
28, 29, 33, 34. Le tableau suivant résume les résultats obtenus.
Tableau III
Résultat de la réduction des différents dihalogéno-
cyclopropanes
Composés
X
Durée en
Produits
Rendement (%)
heures
iQ.
54
40
Cl
15
-
11.-
55
30
!1!.
54
42
Br
12
-
19
55
38
-
20
-
Cl
24
21
24
56
-
-
70
51
-
U-
58
-
Br
16
23
26
28
Cl
16
61
70
-
29
Br
12
82
33
59
70
Cl
15
-
34
60
70
-
50-53
Cl
20
70
- -
62-65
- -
Br
15
78
La structure des différents produits obtenus a été déterminée
également par spectrométrie de rmn, masse et analyse pondérale.
126
Seuls les mélanges 56-58 et 62-65 en raison des faibles quantités
disponibles n'ont été caractérisées que sur la base des spectres
de rmn et de masse.
La chromatographie analytique en phase gazeuse du mélange
obtenu après réduction de 20,~,24 ou de 22,23,26 montre la présence
de trois mêmes produits 56, ~' 58 de temps de rétention très
rapprochés. Ce résultat doit correspondre ~u fait que seuls trois
produits se sont formés lors de l'action des dihalogénooarbènes'
sur 4. La faible quantité du mélange disponible n'a pas permis la
séparation quantitative des différents constituants.
Na /CHfJH
l
20 21 22
+
+
..... 58
56
57
Le spec~e de rmn du mélange 56, 57, 58 se caractérise par:
- un"multiplet entre 0,1 et 0,45 ppm attribuable aux protons
cyclopropaniques.
- plusieurs signaux situés entre 0,70 et 0,93 ppm dus aux
signaux des méthyles géminés.
- à 1,1 et 1,2 ppm les signaux provenant des méthyles
en posi tion 3.
Les gem-dihalogénocyclopropanes-3,4 himachalones-7
33 et 34
ont également été réduites dans les mêmes conditions. La réaction
conduit dans chaque cas à un seul produit totalement déshalogéné.
Nous avons vérifié par infra-rouge que la fonction cétone n'a pas
été touchée. 33 et 34 pris isolément ont conduit à un seul produit
respectivement 59 et 60 avec un rendement de 70%.
127
X,
.... (
X
59
33
Les spectres .de rmn du proton des deux compo s és se caractérisent
par :
- un multiplet entre 0,1 et 0,45 ppm correspondant aux
protons cyclopropaniques.
- 1,15 et 1,1 ppm attribuable aux différents méthyles
en posi tion 3.
- deux signaux à 0,70 et 0,9 ppm
0,7 et 0,95 ppm dus aux
méthyles g énf n és en posi tion 11.
Notons que les mêmes composés 59 et QQ ont' été obtenus parallè-
lement par ozonolyse respectivement de 54 et·55 à -15°C.
Traité de la même façon, les gem-dihalogénocyclopropan-2.,3
himachalènes 28 et 29 conduisent aux cycloproP?nes-2,3 himachalènes
~ de masse moléculaire 218 et de configuration ~ •
1 Lü
28
-
29
-
Le composé
61 présente un spectre de rmn comprenant :
- à 0,83 et 0,97 ppm aeux signaux singulets attribuables
aux méthyles géminés
à
- à 1,03 ppm un pic fin correspondant au signal du
méthyle en position 3.
- à 4,63 ppm un signal large (2H) attribuable aux deux
protons du groupe vinylidène.
- entre 0,1 et 0,37 ppm un multiplet (3H) correspondant
au signal des protons cyclopropaniques.
La réduction du mélange des composés 50-53 portant un groupe
gemdihalogénocyclopropane en position 7-13, est également obtenu
par le sodium dans le méthanol. Après 24 heures, on obtient un
produit huileux pour lequel le chromatogramme analytique (cpv)
montre l'existence de quatre produits de temps de rétention très
voisins • La séparation quantitative des hydrocarbures saturés ainsi
obtenus, n'a pas été possible. La réaction se fait avec un rendement
global de plus de 90%. Les rendements respectifs sont de 32 et 36%
pour
les deux produits majoritaires et 10 et 12% pour les produits
minoritaires.
Le spectre de masse du mélange présente un pic moléculaire
unique
à 220. Nous proposons pour ces quatre cOmposés
les
structures ci-dessous correspondant pUX quatre produits de départ.
129
Na
(H~H
H
H
64
65
Le spectre de rmn du proton se caractérise comme pour les autres
composés de la série par :
entre 0,65 et 1,0 ppm plusieurs pics fins attribuables
aux signaux des différents groupements méthyles.
- entre 0,1 et 0,35 ppm, un multiplet dû aux signaux
des protons cyclopropaniques.
1 - 3 ~§~~~~~~~_e~~_~~_~~~~~~
Le lithium et l'alcool tertiobutylique avec le diméthoxyéthane
ou le tétrahydrofuranne comme solvant tranfo~ent les dérivés gem-
dihalogénocyclopropaniques en dérivés cyclopropaniqu~simples : ainsi
Flowers et Frey (60) ont transformé le tétrachlorobicyclopropyle en
bicyclopropyle avec un rendement de 80%. Dans une série très proche
de la notre Marshall et Ruth ont obtenu la réduction d'un composé
g.em·.dibromotricyc1ique en composé trïcyc1ique déshalogéné avec 50io
de rendement (61).
130
(1
..
~-<1
DME
CI
Cl
(61)
H-
H
Br
H
Nous avons voulu vérifier si ce réactif donnait dans nos
cas les menus résultats.
Les différents dérivés gem-dihalogénocyclopropanes que nous
avons synthétisés ont été traités par le lithitnn en présence d'alcool
tertiobutylique. Aussi bien dans le diméthoxyéthane que dans le
tétrahydrofuranne, nous avons isolé les produits de déshalogénation
totale avec des rendements compris seulement entre 35 et 50%. La
prolongation du temps de réaction n'a pas modifié les résultats
obtenus.
1-4 Réduction.par LiAIH4
Cette technique a souvent été utilisée pour la réduction
des composés gem-dihalogénocyclopropanes. Elle donne des résultats
différents selon les composés.
Les dihalogénonorcaranes sont totalement déshalognés par
LiAIH
avec toutefois des rendements faibles (63).
4
Funakubo
et coll. rapportent la synthèse d'un dérivé
spiranique par réduction totale du composé correspondant avec un
rendement de 74%
(20).
C)1-Br
LAH
Br
Des réductions ont été obtenues à partir des dérivés gem-
dihalogénocyc1opropanes des chromènes et des homochromènes (58, 59 ).
Jefford et coll. rapportent la réduction partielle du dichloro-3,3
triCYc1o[4,2,1,o2.~ nonane (63) •.
Cl
LAH
..
H
+
H
Une étude du mécanisme de la monoréduction a été faite par
Hatern et Waegell (64).
Nous avons essayé de voir si par cette technique, les composés
monohalogénés pouvaient être atteints dans notre série. En fait
traité par LiAIH
le mélange de ~ et ~ ou de ~ et 11' (50/50) a
4,
donné
aussi bien dans l'éther que dans le tétrahydrofuranne à côté
d'une grande quantité du produit de départ, une faible proportion
d'un dérivé déshalogéné avec un rendement de lO%(une seule tache en
chromatographie plaque un seul pic en cpv). Aucun produit de monoréduc-
tion 66 n'a été identifié.
LAH
H...
,
+
...... ('
H/ '
66
54
Le composé 54 a été identifié par ses données spectrales
(rmn et masse). Il est analogue
à l'un des produits obtenus dans la
déshalogénation par le mélange Na/MeOH.
132
Dans le composé initial récupéré, les proportions des divers
constituants ont été modifiées; rappelons que les mélanges initiaux
16 et Q, 18 et ~ sont en quanti tés équimoléculaires. Après action
de LiAlH
il Y a diminution de la quantité de l'isomère de confi-
4,
guration ~ • Il semble donc que l'isomère ~ n'a pas été touché.
Ce résultat s'explique après examen du modèle moléculaire par un
encombrement de la face ~ qui gène l'approche du réactif AlLiH4•
On peut voir ici une confirmation de l'attribution des configurations
faites pour 18 et 19.
Le manque de succès dans l'obtention des composés mono-
halogénés par aette voie ne nous a pas incités
à généraliser
cette réaction à d'autres dérivés gem~dihalogénocyclopropaniques.
111-2 Alkylation
L'alkylation des dérivés gem~diha19génocyclop~ppaniques
reste peu développée. Correy et Posner ont réalisé la substitution
du brome par le méthyle ou l'éthyle par l'intermédiaire des organo-
cuprates : ainsi en 1967, ces auteurs ont réalisé la substitution
des deux bromes du dibromo-l,l norcaranne par le méthylcuprate (65).
O><Br~
Br
La même réaction a été réalisée en 1968 avec l'éthylcuprate
(66) dans les deux cas, ils ont. obtenu des produits de monoalkylation
ne possédant plus d'atome d'halogène.
Ils ont démontré plus tard
en 1970 que le triméthyllithium manganèse et le triméthyllithium
fer pouvaient condtiire,au même résultat avec des rendements analogues
et en peu de temps (67).
133
Les triméthyl-2,6,6 biCyc10[3,1,Q1hexanes endo et exo ont
été obtenus par Julia et coll. (68) par action du
diméthyl
cuprate sur les dérivés dibromés correspondants. Dauben et Welch
ont préparé par la même voie le triméthyl-6, 7,7 b Lc yc l o [4, 1,0]
heptanone-2 (69).
Il
L'action du diméthylcuprate sur les gem-dihalogénocyclo-
propanes a été appliquée par Marschall et Ruth dans la synthèse
de dl-globulol (61).
H
Br
Br
Notons que Kitatani, Huyano et Nazaki ont éffectué des
dialkylations mixtes de dérivés gem-dihalogénocyclopropanes.(70,71).
R~Br
y
'Br
134
Devant la généralité de cette méthode, nous avons choisi
de l'utiliser dans les réactions d'alkylation
des composés gem-
dihalogénés cyclopropaniques obtenus précédemment.
Action de (CH
2CuLi sur les composés gem-dihalogén9propan~qués
3)
18 et 19
Nous avons étudié le comportement des composés bromés
18 et ~ (on sait que la réactivité des composés chlorés vis à vis
des cuprates est faible) vis à vis du diméthylcuprate. Les conditions
expérimentales et les rendements obtenus figurent dans le tableau
ci-dessous.
On remarque que les meilleurs;rendements sont obtenus au-
dessous de -10°C. L'excès de cuprate doit être de l'ordre de 5 fois,
le solvant éther étant légèrement préférable par rapport au T.H.F.
La durée est relativement longue, elle est comprise entre 18 heures
et 24 heures pour observer la disparition totale du produit initial.
Tableau IV - Action du lithium diméthyl cuprate sur 18 et 19
Dérivé
Cu l
CH
Durée
Ternpér at.ur e
Rdt.
3Li
dihalogéné
(moles)
(mole)
(heures)
OOC
%
18 - 19
5
10
6
25
30
lB - 19
6
12
18
0
60
-
-
18 - 19
6
12
24
-10
62
-
-
18 - 19
5
10
24
-20
60
-
-
18 - 19
6
12
24
-40
60
-
-
,
En principe l'action du diméthylcuprate doit conduire
à deux produits isomères 67 et 68.
61
-
68
..
L'analyse chromatographique en phase vapeur montre que le
produit de la réaction est en fait un mélange complexe ne contenant
plus de composé halogéné. Ce mélange contient au
moins sept produits
~-Q parmi lesquels quatre Q-Q semblene exister dans de~ p~oportions
plus importantes. (schéma 5).
Le mélange ainsi obtenu a été soumis à la chromatographie
sur colonne de gel de silice imprégnée de nitrate d'argent en vue
de séparer les différents constituants. En dépit de multiples essais
effectués) seuls les trois produits ~' E et F ont été isolés et
identifiés avec certitude.
a) Le composé ~ est élué le premier. Les caractéristiques
spectrales et physiques montrent qu'il s'agit de 54 l'un des
produits obtenus par réduction du mélange 18 et 19 et correspondant
à l'isomère .de configuration
~.
b) Le deuxième composé isolé
pur est ~. Le spectre de
masse donne une masse moléculaire (M+) à m/z = 232. L'examen de
SQO
spectre de rmn montre:
- deux signaux fins (3H chacun) à 0,7 et 0,8 ppm
correspondant aux deux groupes méthyles géminés en position 11.
- un signal singulet à 1,03 ppm du au groupe méthyle
en posi tion 3.
136
Tableau IV -Temps de rétention et pourcentage des produits
obtenus par action du diméthylcuprate pour les
gem-dihalogénocyclopropanes
18 et 19
Produits
A
B
C
D
E
F
G
-
-
-
-
-
-
-
Temps de rétention
3,2
4,6
5,6
5,8
6
6,4
6,6
1
%
2,7
5,2
8,5
13,6
17
25,7
27,31
Schéma 5
Conditions opératoires
colonne capillaire
- dimension : 46 m x 0,25 mm
- phase : D.E.G.S.
TO colonne: programmée de 110 à 170 - gradient
4°/mn
- TO injecteur: 170° - Détecteur: 170°
- Gaz porteur: N
(p :20 psi)
2
- quantité injectée: 0,1/0
- Appareil: Perkin Elmer (Modèle Sigma 3)
A BCDEFG
- un signal doublet à 1,0 ppm (J = 6 Hz).
- un signal fin à 4,63 ppm dû au groupe vinylidène
- un signal complexe centré à 0,4 ppm dû aux deux
protons cyclopropaniques.
Au regard de ces données, nous proposons pour le deuxième
composé l'une des structures ci-dessous:
69
La formation des composés 54, 69 ou 70 peut s'expliquer par une
réaction d'échange métal-halogène suivie par une protonation au
moment de l'hydrolyse (66, 66 bis).
c) Le composé ~ de temps de rétention 6,4 est isolé
avec une pureté satisfaisante, il répond à la formule brute C18H30
(spectre de masse, analyse pondérale). Il présente un spectre de
rmn comportant les signaux suivants :
- à 0,7 et 0,93 ppm deux signaux singulets dus aux
méthyles géminés en position 11.
- à 1,0 ppm un signal fin dû à un groupe méthyle.
_ à 1,02 et 1,1 pprn, deux signaux singulets correspondant
à deux groupes méthyles.
_ à 4,53 ppm un signal fin correspondant à 2H.
Nous proposons donc pour ce composé l'une des structures 67
ou 68
138
La différence importante entre les déplacements chimiques
des méthyles géminés montre que E aurait plutôt la structure 67
de configuration ck pour le groupe cyclopropane.
Nous avons enfin isolé dans la chromatographie un mélange
de deux produits. Le produit Q de temps de rétention 5,8 et sembl~-t-il
,
un nouveau produit de temps de rétention 5,2 qui n'apparait pas
sur le chromatogramme du produit brut soit parce qu'il provient
d'une transposition d'un composé ~ à ~ ou plus vraisemblablement
parce qu'étant
en faible quantité il était masqué par les autres
composan ts •
L'examen du spectre de masse du mélange montre que l'un
des produits à une masse moléculaire de 246 analogue au composé
67. Le second pourrait avoir une masse de 218, une perte de 28
n'ayant été noté dans le spectre de 67 très peu probable ici,
aucun groupe éthyleou carbonyle n'étant présent.
Le produit de masse 246 est majoritaire dans le mélange,
il montre en rmn
à 0,77 et 0,8 ppm les signaux correspondant aux méthyles
gémi nés en posi tion 11.
à 0,98, 1,033 et 1,1 trois signaux que nous attribuons
pour l'un au groupe méthyle en position 3 et pour les autres aux deux
méthyles du cyclopropaneo
- un. signal multiplet à 4,6 ppm dû aux protons vinylidéniques.
Nous proposons pour ce composé sur la base de l'écartement
faible des signaux du gem-diméthyle la structure 68.
Le second composé présente le même temps de rétention que
55 de masse 218 produit dans la réaction de déshalogénation complète
18 et 19. Par comparaison de son spectre de rmn avec celui du
mélange, on distingue le signal du méthylène en position 7 à 4,67 ppm,
un singulet à 1,05 ppm qui est le signal du méthyle en position 3.
Les deux méthyles géminés se trouvent en partie dans la zone
du
\\
gem-diméthyle
de o. Nous pensons qu'il s'agit effectivement
du composé 55.
III -ACTION DES ORGANOMAGNESIENS SUR LES TRANS H]MACHALONES
Il nous a paru intéressant de reprendre la réaction des
organomagnésiens sur les himachalones. Menée avec le bromure d'éthyl-
magnésium, elle devrait nous permettre d'obtenir en particulier
l'homologue supérieur de l'~:himachalène.
En effet, l'action de l'iodure de méthylmagnésium
a déjà
été examinée au Laboratoire (9). Le mélange des himachalones 10 et 11
a conduit à deux alcools qui ont été isolés
par chromatographie sur
alumine neutre; il en a été de même de la dihydro-2,3hünachalone-7 12
o
o
OH
OH
+
11
OH
OH
o
o
+H
12b
128
Les deux alcools sont obtenus dans les proportions identiques
à celles du produit de départ. Dans les cétones 10 et !!, aucune
isomérisation n'a été observée dans les conditions de la réaction.
L'obtention de deux alcools signifie probablement que le magnésien
n'attaque que sur une seule face.
De même la nor-arylhimachalone a conduit à un seul alcool avec
un faible rendement. Les auteurs (9c) pensent que la nor-arylhimacna-
lone n'est accessible 4ue sur la face~ du fait de sa structure.
1lCH 3MgI -
Ether and
2) H20
14U
La déshydratation de cet alcool tertiaire a donné trois
arylhimachalènescorrespondant aux differentes possibilités de formation
de la double liaison.
IV - 1 Action du bromure d'éthylmagnésium sur 11
Le bromure dl éthylmagoésium
réagit avec le mélange des deux
dihydro-2,3 himachalonesi!f7 11(",80% 12a,20% !lb). Après hydrolyse du
mélange réactionnel, on isole une huile avec un rendement de 70%.
Nous avons récupéré 15% du produit initial dans les mêmes proportions
qu'au départ.
Et
,OH
,
1)EtMgBr
..
+
ether
2} Hyd ra lyse
H
H 71
72
L'analyse par cpv montre qu'il s'est formé deux et seulement
deux alcools dans les proportions respectives de 60% et 10%. Ceux-ci
présentent les mêmes caractéristiques spectrales. En ir,la fréquence
de vibration du groupe hydroxyle apparait comme un signal large à
1•
Y=3410cm-
En rmn du proton, les groupes méthyles apparaissent
entre 0,7 et 1,0 ppm.
La'séparation de ces alcools a été réalisée par chromatogra-
phie d'adsorption sur silice imprégnée de nitrate d'argent. L'alcool
71 représente 60% du mélange, et ~ 10%.
L'observation des modèles moléculaires montre que les deux
cétones 12a et 11b possèdent les mêmes conformations que les les
dihydro-2,3 himachalènes l pour lesquels la double liaison C-7 -C-13
peut être accessible par les deux faces cl. et ~ • Sachant
que en l'absence d'un encombrement pl~s global des facesc(et(?>,
l'introduction d'un groupement méthyle s'effectue généralement sur
La cétone du côté du substituant le moins encombrant de l'atome de
carbone asymétrique
atome de jonction en position 6
(72), nous
pensons que Les deux alcools obtenus possèdent le groupe éthyLe en
posi tion ~.
Une interprétation analogue a déjà été donnée par De ~yo
et coll.(73) lors de la préparation des trans himachalènes.
Traité par POC1
dans la pyridine, l'alcool l i pur conduit
3
à une huile dont le chromatogramme analytique montre qu'il s'agit
d'un mélange de trois hydrocarbures de masse moléculaire 220
Ces composés pourraient correspondre aux differentes possibi-
lités de déshydratation de 2!
71'
La sépation quantitative effeètuée sur colonne de silice
imprégnée de nitrate d'argent n'a pas donné des resultats satisfaisants.
Nous avons tenté de démontrer l'existence de ces diffentes structures
par l'analyse du spectre de rmn du mélange en procèdant à des irradia-
tions
L'examen de ce spectre montre trois groupes de signaux:
- entre 0,65 et '1,0 ppm,plusieurs pics fins dus à des groupes:
méthyles.
- un doublet centré à 1,53 ppm que nous attribuons au signal
d'un méthyle couplé avec un proton ~ H-C-=).
CH3
- un multiplet centré à 5,15ppm signal attribuable à des
protons éthyléniques.
L'irradiation du signal à 1,53ppm transforme le multiplet
à 5,2ppm en deux signaux singulets élargis centrés à 5,33 et 5,lppm;
à l'inverse l'irradiation du multiplet transforme le doublet à 1,53ppm
en un pic unique large. On peut en conclure qu'il existe deux structures
14L
Tableau V - Temps de rétention et pourcentage de chacun des
produits obtenus par déshydratation de 7f
Produi ts
A
B
C
-
-
-
Temps de rétention
4,2
4
3,8
%
18
52
30
Schéma 6
Conditions opératoires
colonne capillaire
- dimensions: 46 m x 0,25 mm
- phase : D.E.G.S {diéthy1èneg1yco1 succinate)
- TO colonne: programmée de 110 à 1700 gradient
4°/mn
- TO injecteur: 170 0 - Détecteur 170 0
- Gaz porteur N (p == 20 psi)
2
- Quantité injectée: 0,1
f1
- Appareil Perkin Elmer (Modèle Sigma 3)
ABr
Schéma 7a
( a)
., (c )
Spectre de rmn J.du mélange 73a,
73b et 75
(a) •• ;(f) points irradi~s
(b)
:]
.....
(d) (e) (f)
1 _ .
1
1
1
1
l
,
1
!
1
1
1
1
1
1
1
ppm8
7
6
5
4
3
2
1
o
144
r b
r ~ ~(Ilc:......rrIl>rr enp.Cl
. "..:.__...- .=~:--
(Il
::T
Ul
~'
~.
Il>
11
11
......
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.....
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·
~ ~ ~
>-
L-.,_
~l __
i-~
r
14')
dans lesquelles un proton et un méthyle sont couplés. Ces structures
correspondent probablement aux deux isomères cis et trns ci-dessous:
H738
L'examen des modèles moléculaires de ces deux composés montre
un encombrement stérique plus grand pour 73b. Les intensités diffe-
rentes des signaux dus aux protons
vinyliques montrent que les pro-
portions relatives de ces deux composés sont de 3 à 1.
On peut envisager l'hypothèse selon laquelle l'un des deux
signaux obtenus par irradiation à 1,53ppm appartient à la structure
74. Ceci s'expliquerait si lIon admet que l'irradiation effectuée a
affecté les protons en position 9. Nous avons éliminé 74 sur la base
des données suivantes:
- Les protons en ~ d'une double liaison carbone-carbone ré-
sonnent à 2,Oppm.
- Dans les a- etf-himachalènes, les. protons en position 8
résonnent à 5,28 et 5,36ppm respectivement, et se présentent sous
forme d.'un pic· large, or aucun signal d'une intensité pouvant corres-
pondre à un proton n'apparait à ce niveau.
Le composé 75 qui représente 3~k du mélange correspond très
vraissemblablement à une structure~. La formation d'une double
liaison entre c-6 et C-7 a rarement été observée en série transe A
partir du dichloro-3,7 himachalène l, par déshydrohalogénation, seule
l'himachaladienne-S,7 76 a été identifié au Laboratoire dans de fai-
bles proportions.
14U
Par contre au cours des réactions d'isomérisation en milieu
" " : des trans himachalènes, le ~ -himachalène a souvent été obtenu
paoni d'autres composés (9c). Là aussi, il se forme dans des propor-
tions relativement faibles.:
IV - 2 Action du bromure d'éthyl magnésium sur 10
Le trans~/-himachalène 10, réagit avec le bromure d'éthyl-
magnésium pour conduire à un seul alcool II
avec un bon rendement.
Les caractéristiques spectrales de cet alcool sont les suivantes:
,
-1
- en ir on observe une bande d'absorption large a 3410 cm
due au groupe -OH.
- en rmn du proton les signaux des differents groupements
méthyles apparaissent à 0,68 et 0,93ppm. A 5;5 ppm, on distingue un
signal large provenant du proton éthylénique en position 4. Le signal
du méthyle en position 3 apparaît également sous forme d'un pic large
à 1,70ppm.
Et
OH
Et Mg Br
La déshydratation de ~ effectuée par POC1
dans la pyridine
3
a conduit à quatre produits (~-Q) dont un en quantité très faible
(schéma 8 i,
La séparation quantitative f~ite par chromatographie sur
silice-nitrate d'argent n'a pas donné des resultats satisfaisants,
aucun composant n'ayant été isolé pur.
Les caractéristiques spectrales du mélange sont les suivantes:
-En spectrométrie de masse on observe un pic moléculaire unique
à 218
Le spectre de rmn fait apparaître:
- plusieurs signaux entre 0,66 et 1,Oppm dus aux méthyles
geminés des differents isomères.
- un doublet centré à 1,56ppm (3= 6cps) attribuable au signal
147
Tableau VI - Temps de rétention et pourcentage de chacun des
produits obtenus par déshydratation de Zl
Produits
A
B
C
D
-
-
-
-
Temps de rétention
7,0
6,0
6,4
6
%
58,0
18,0
2'1 ;0
3,0
Schéma 8
Chromatographie analytique du mélange obtenu par déshydra-
tatipn de l'alcool 77
Conditions Opératoires : colonne capillaire
- dimensions: 46 m x 0,25 mn
- phase: D.E.G.S (diéthylèneglycol succinate)
- TO injecteur: 170°C
- Détecteur: 170°C
- Gaz porteur : N
(p = 20 psi)
2
- Quantité injectée: 0,1
,.ul
- Appareil Perkin Elmer (Modèle Sigma 3)
148
du méthyle en position 13
- un signal à 1,66 ppm dû aux méthyles en position 3
-un multiplet centré à 5,3 ppm provenant des protons éthyléni-
ques en position 13 et 8
;.; un pic large à 5-,5 ppm dû au proton en po si tion 4
Pour l'attribution des structures nous avons procédé à des
irradiations
àl
di vers endroi ts du spectre de rmn , L'irradiation à
1,56 ppm entralne comme précedemment la simplification du multiplet
à 5,3 ppm qui se présente sous forme de deux signaux larges dont l'un
recouvre le signal du proton en position 4. L'irradiation à 5,3 ppm
transforme le doublet à 1,56 ppm en un pic large. Nous avons par
conséquent attribué aux trois composés majoritaires ~, BO Cet C les
structures 78a, 78b et 79 conformément aux hypothèses avancées dans
le cas proécédent.
Et
OH
+
+
78a
79
Le produit minoritaire à 3% n'a pu être isolé même partiellement.
149
PARTIE EXPERIMENTALE
Les points de fusion ont été pris en capillaires et ne sont pas
corrigés. Les spectres de rmn ont été enregistrés sur un appareil
Varian EM 360, les déplacements chimiques sont donnés en ppm avec le
triméthyl silane comme référence. Les spectres infra-rouges ont été
enregistrés sur un appareil Perkin Elmer 298. Les spectres de masse
ont été réalisés sur un spectrophotomètre JEOL JMS DI00. Les analyses
ont été effectuées par le Service Central de Microanalyse du C.N.R.S.
Les solvants ont été systématiquement distillés avant
util Ls a t t on ,
Dichloro-3,7 himachalone
1
On trai te le mélange des trois isomères d. -, F - et t -himacha-
lènes cis en solution d'eau dans l'acide acétique par un courant
d'acide chlorhydrique à une température inférieure à 10°C. Pour 100 g
de mélange de cis-himachal~nes la réaction dure 36 heures. On laisse
ensuite reposer à ooe pendant une nuit après avoir agité pendant
quelques minutes. Le précipité formé est essoré et recristallisé avec
un mélange Hexane-benzène (4!1)e
Rdt : 50-60%
F :
118-120oC
Litt.
120°C
Spectre de masse : M+
(m!z) = 276
Spectre de rmn : 0,85 CH
( s Lngu l et) )
3
gem-diméthyle
0,98 CH
(singul et)
3
1,59 CH
J
3 Cs Ingu l e t )
CH -C-Cl
3
1,57 CH
(singulet)
3
Chloro-3 himachalène
2
Par recristallisation de 1 g du dichloro-3,7 himachalane ~
dans 6 ml de méthanol,
après refroidissement de la solution
on obtient 0,6 g de 2.
150
Rdt. : 50%
F : 52-53°C (méthanol)
Litt. 51-53°C
Spectre de masse: M+ (m/z) ~ 240
Spectre de nnn (CCI 4)
0,78 (singulet)
gem-diméthyl e
0,91 (singulet)
1,60 (singulet) CH
en position 3
3
4,66 2H du méthylène en position 7
Dihydro-2,3 himachalène
3
Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'un
réfrigérant à alcool et d'une mnpoule à brome, on place 0,25 gde magnésium
dans l'éther anhydre, on ajoute par l'ampoule 0,4 ml de bromure d'éthyle,
dès que la réaction démarre, on ajoute goutte à goutte 2 g de ~ dans
20 ml d'éther anhydre en ;chauffant de temps en temps avec un séche
cheveux. L'addition terminé~ on chauffe de façon continue pendant
trois heures, puis on laisse agiter à température ambiante pendant
15 heures. On ajoute de la glace puis une solution diluée froide
d'acide chlorhydrique. On extrait à l'éther et lave les phases organiques
avec de l'e~u. On sèche sur sulfate de sodium. Après avoir chassé le
solvant, on obtient une huile incolore. On purifie par chromatographie
d'adsorption sur silice imprégnée de nitrate d'argent (10%) pour
éliminer les produits de déshydrohalogénation.
Rdt. : 80%
Spectre de ma s s e œ (M+) m/z = 206
Spectre de rmn (CCI 4)
0,76 ppm singulet
J
(CH 3)
gem-diméthyl e
0,86 singulet (CH 3
0,86 doublet (J ~ 6Hz) CH
en position 3
3
4,60 mul tiplet, CH
du méthylène en 13
2
Trans himachalène
4 et 5
On porte au reflux une solution contenant 1 g de chloro-3
himachalène ~, la ml d'éthanol anhydre, 0,5 g de sodium pendant 24 heures.
On chasse l'éthanol, on ajoute 20 ml d'eau et on extrait avec l'éther
151
On obtient une huile incolore. Cette huile est un mélange de trans
himachalène
(9a, 10).
La séparation des différents isomères se fait par chromatograhie
sur colonne de silice imprégnée de nitrate d'argent (10%).
Trans ~ ': himachalène
---------------------
4
élué en première
position par
l'éther de pétrole:
+
Spectre de masse : (M ) m/s = 204
Spectre de rmn
(CC1 4)
0,81 singulet
J
(CH3)
gem-diméthyle
0,85 singulet (CH 3)
1,60 singulet, (CH
en posi tion ) (CH
vinylique)
3)
3
4,41 singulet, 2H du méthylène en position 7
5,95 large singulet, IH vinylique en position 4
Trans~-himachalène
5
composé élué en seconde position
par l'éther de pétrole-éther (1%).
Spectre de masse : (M+) m/z
= 204
Spectre·de rmn
(CC1
:
4)
0,68 singulet (CH)) l gem-diméthyle
0,95 singulet (CH)))
1,65 singulet CH
vinylique en position)
3
4,67 doublet, 2H du méthylène en position 7
5,26 singulet, 1H vinylique en position 2
Trans '6" -himachal ène
6
Spectre de masse : (M+) m/z
206
Spectre de rmn (CC1
:
4)
0,88 ppm CH) SingUlet] gem-diméthyle
0,93 ppm CH
singulet
3
1,66 ppm (singulet)
2CB] vinyli que en posi tian 3 et 7
5,36 ppm (tripl et)
lH vinyli que en position 8
5,40 ppm (singulet él argi )
1H vinylique en position
4
152
Trans X-himachal ène
7
composé élué en seconde position
Spectre de maSse :(M+) m/z = 204
'Spectre de rmn (CC1 4)
0,76
J
ppm CH (singul et)
3
gem diméthyl e
0,96 ppm CH
(singulet)
3
1,66 ppm (singulet)
2 CH
vinylique en po si tion 3 et 7
3
5,28 ppm (singulet) 1 H vinylique en posi tion 2
5,47 ppm (triplet mal résolu) 1H vinylique en posi tion 8
Chloro-3 himachalone-7
9
On dissout 2 g de chloro-3 himachalène 2 dans 20 ml de
chlorofonne sec. La solution est placée dans un ballon muni d'un
barbotteur. On fait passer un léger courant d'ozone pendant 6 heures
à
-10°C. Sous une hotte aspirante. On laisse la solution revenir à
température ambiante et l'excès d'ozone s'évapore. On chasse le solvant
et ajoute quelques
10
ml d'eau et 3 ml d'eau oxygénée. On laisse
agiter pendant 12 heures. La solution est ensuite extraite à l'éther
On obtient une huile pateuse cristallisant mal.
Rdt. 9570
Spectre de maSse : M+ (m/z) = 240
Spectre de nnn (CCI 4)
0,84 singulet
gem-diméthyl e
1,00 singulet
1,72 singulet CH
en posi tion 3
3
-1
Spectre ir (CCI
cm
4)
Trans himachalone-7
10 et 11
(cf. obtention 4 et 5 )
Trans cA. '-himachalone-7
10
Proportion du mélange : 50%
Spectre de masse : M+ (m/z) = 206
153
Spectre de onn (CC1 ) :
4
0,70 singulet)
diméthyle
0,90 singulet
1,61 singulet, CH
en position 3
3
5,28, multiplet, IH vinylique en position 4
\\~
-1
Spectre ir (CCl
:
y 0=0
~ 1720 cm
4)
Trans
d... -himachalone-7,
11
Proportion du mélange 50%
+
Spectre de masse: M
(m/z) ~ 206
Spectre de rmn (CCl
:
4)
0,80 singulet (CH
1
3)
1,03 singulet (CH )J gem-diméthyle
3
1, 73 singulet, CH
en posi tion 3
3
5,33, pic large, 1H en position 2
-1
Spectre ir (CCl
V
=
1790 an
4)
C==O
Dihydro-2,3 himachalone-7
12
(cf. obtention de ~)
Rdt. : 957.
Spectre de masse : M+ (m/z) ~ 208
Spectre de rmn (CCl 4)
0, 76 singulet (CH3' } gem-diméthyle
0,96 singulet (CH3)
0,95 doublet (J ~ 6Hz) CH
en posi tion 3
3
-1
Spectre ir (CCl
:
: 1692 cm
4)
VC==O
Préparation du couple Zn-Cu
Ce couple a été préparé selon la méthode de Le Goff (8), 35 g
de ~inc en poudre sont ajoutés à une solution bouillante de 2 g
d'acétate de cuivre monohydrate dans 50 ml d'acide acétique glacé.
Le cuivre se dépose sur le zinc au bout de quelques minutes. On laisse
reposer 2 minutes. On sépare l'acide acétique du couple Zn-Cu qui est
lavé avec trois portions de 50 ml d'acide acétique et enfin avec 2 fois
154
300 ml d'éther anhydre. Le couple Zn-Cu ainsi préparé est prêt à
l'emploi.
Action de l'iodure de méthylène sur les himachalènes en présence
du couple Zn-Cu
Dans un tricol muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome,
d'un réfrigérant à alcool, on place 0,04 mole du couple Zn-Cu, on
ajoute quelques millilitres de 1 CH • Dès que quelques bulles
2
2
apparaissent et qu'n léger reflux se maintient, on ajoute goutte
à goutte pendant 90 minutes un mélange de 0,02 mole de 1
et
2CH 2
0,02 mole d'himachalène. Le mélange réactionnel est agité à
reflux pendant un à plusieurs jours. Après refroidissement, la
solution éthérée est jetée sur un mélange d'une solution de HCl
lN et de glace. On extrait plusieurs fois, les solutions organiques
sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous vide.
Méthode d'obtention des dérivés gem-déhalogénocyclopropanigues des
des himachalènes
Méthode A
Dans un réacteur muni d'une agitation magnétique, on place
2 g d'himachalène, pris
40 ml d'hexane. La solution est maintenue
à -5°C. On ajoute 4 g de tertiobutylate de potassium. Le mélange
est agité pendant 10 mn, on ajoute ensuite la quantité stoechiométrique
de chloroforme ou de bromoforme goutte à goutte pendant une demi-
heure. Toujour~ maintenue à une température inférieure à -SoC, le
mélange est abandonné sous agitation pendant 6 à 10 heures. On
ajoute 20 ml d'eau. On sépare l'eau de l'hexane, puis on extrait à
l'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec un
peu d'eau puis évaporée sous vide. On isole une huile incolore.
Dans le cas ou on utilise un excès de chloroforme ou de
bromoforme, 6 g de tBuOK sont nécessaires. Le mélange réactionnel est
abandonné sous agitation pendant une période allant de 12 à 24 heures.
On traite comme ci-dessus.
155
Méthode B
Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'un
réfrigérant et d'une ampoule à brome, on place 2 g d'himacha1ène,
la quantité stoechiométrique d'ha1ofonne et 500 mg de catalyseur.
.
+ -
+
-
(Triéthy1amine, (n BU)4 N Br
ou 0 CH
(E~) N Br). On ajoute par
2
l'ampoule à brome 25 ~ de NaOH 5%. On .chauffe à reflux pendant
une ou deux heures. On laisse refroidir à température ambiante,
décante le ch1orofonne ou le bromoforme. La solution aqueuse est
extraite à l'éther qui est séchée sur sulfate de sodium, puis
évaporée sous vide. On obtient un produit huileux.
Les quantités de catalyseur, de soude 50% et d'ha1oforme
sont doublées si l'on désire traiter deux doubles liaisons. La
réaction peut durer jusqu'à 4 heures.
Séparation des produits :
D'une manière générale, on fait d'abord passer le mélange
brut sur colonne de silice pour séparer les produits de réaction
du produit initial. On évite d'utiliser une colonne longue pour
éviter la dégradation des dérivés gem-diha1ogénés. Dans certains cas,
on utilise ensuite une colonne d'alumine neutre pour séparer les
produits de réactiono L'hexane ou l'éther de pétrole étant utilisé
connne
é1uant.
1 - composé d'addition du dich1orocarbène sur 4
Ils sont obtenus par traitement de l' c\\l-himacha1ène 4 par
le chloroforme selon les méthodes (A) et (B)
22
Eb (7,5 mm Hg) = 80°C
Tl D
= 1,5157
Spectre de masse : (M+) à m/z = 286
Rd t ,
42 70
(A)
45%
(B)
156
Spectre de nnn (CCI 4)
2 CH
(géminés à 0,73 et 0,86 ppm)
3
1 CH
(singulet) à 1,33 ppm
3
2 H
(singulet) à 4,56 ppm
~~e~~~ 17
Rdt; ,
: 42 % (A)
45%
( B)
Spectre de nnn (CCI 4)
2 CH
(géminés à 0,73 et 0,76 ppm)
3
1 CH
(singulet) à 1,26 ppm)
3
2 H (singulet) à 4,64 ppm
Analyse pondérale C16H é l2
2
Cale.
C, 67,19
H, 8,46
Cl, 24,88
Tr.
C, 66,95
H, 8,43
Cl, 24,57
20, ~, 24 et 25
Rdt. : 5 %
Spectre de masse (M+ à m/z = 368
Spectre de rmn (CCI ) :
4
6 CH
entre 0,6 et 1,0 ppm
3
3 CH
à 1,1 , 1,30 et 1,35 ppm
3
2 - Composés d'addition du dibromo carbène sur 4
Obtenus de la même manière que 16 et 17
Eb (7,5 mm Hg) = 89°C
+
Spectre de masse = M à (m/z) = 376
157
Rdt. : 42 % (A)
45% (B)
Spectre de rmn (CC1 )
4
2 CH
géminés à 0,73 et 0,83 ppm
3
1 CH
(singulet) à 1,4 ppm
3
2 H à 4,56 ppm
Rdt. : 42 %
(A)
,
45% (B)
Spectre de rmn (CC1 4)
2 CH
à 0,73 et 0,76 ppm
3
1 CH
à 1,43 ppm
3
2 H à 5,49 ppm
Le mélange de ces composés obtenus à partir de ~ par traitement
avec du gros excès d'haloforme. Les produits tétrabromés et dibromés
sont séparés par chromatographie.
Rd t ,
6%
F : 148-1500C (Hexane cristallisation à 0°
pendant plusieurs semaines)
Spectre de masse : M+ à m/z = 548
Spectre de rmn (CC14)
6 CH
(géminés deux à deux entre 0,6 et 0,9 ppm)
3
3 CH) (singulets à 1,2, 1,35 et 1,4 ppm)
3 - Composés d'addition du dibromocarbène sur 5
500 mg de trans d,-himachalène sont traités selon A ou B par
un léger excès d'haloforme. Après traitement, le composé 29 cristallise
dans l'hexane à QOC après plusieurs heures.
158
Rdt. : 88i. (A)
95% (B)
F = 82-83°C (Hexane)
+
Spectre de masse: M
(m/z)
376
Spectre de rrnn (CCI 4)
2 CH
géminés à 0,9 et 1,07 ppm
3
1 C~ à 1,4 ppm
2H (singulet relativement large) à 4,64 ppm
Cale.
C, 51,11
H,
6,43
Br, 42,51
Tr.
C, 51,10
H, 6,40
Br, 42,47
Rdt. : 90% (A)
95% (B)
Spectre de masse: M+ (m/z) = 286
Spectre d.e mm (CC1 4)
2 CH
à 0,9 et 1,03 ppm
3
1 CH
à 1,4 ppm
3
2H- à 4,67 ppm
4 - Composés d'addition du dibromocarbène sur
7
0,5g de trans L(-himachalène est traité selon A ou B par
une quantité équivalente d'haloforme. Après traitement, le composé
30 cristallise dans l'éther de pétrole à ooc après une nuit.
Rdt. : 90% (A)
95% (B)
F =
116-118°C
Spectre de masse
+
M
(m/z)
548
159
Spectre de rmn (CC1 4) :
2 CH
géminés à 0,95 et 1,17 ppm
3
1 CH
à 1,36 ppm
3
1 CH) à 1,48 ppm
yse pondérale pour C
H
Br 4
1 7 24
H,
4,41
Br, 58,9
Cale.
C, 35,07
H, 4,38
Br, 58,6
Tr.
C,
34,93
5 _ Composés d'addition du dich10rocarbène sur
6
Préparés selon la méthode (B) à partir de 6.
Spectre de masse: M+ (m/z) = 3,68
Composé 31 :
-------
Rdt. : 42%
Spectre de rmn (CC14) :
2 CH:3 géminés à 0,97 et 0,73 ppm
1 CH:3 (singulet) à 1,30 ppm
Rdt. : 437.
Spectre de nnn (CC14) :
2 CH
géminés à 0,83 et 0,80 ppm
3
1 CH
à 1,36 ppm
3
6 _ Composés d'addition du dichlorocarbène sur
10
Il est préparé à partir de l'~~himachalone 10 par la
méthode de A ou la méthode B, puis chromatographié sur colonne
d'alumine neutre (hexane-éther
9:1).
160
Rdt. : 42,5%
+
Spectre de masse : M
(m/z) ~ 288
\\1
-1
Spectre ir : y C=O = 1740 cm
Spectre de nnn (CC1
:
4)
2 CH
géminés à 0,66 et 0,90 ppm
3
1 CH
à 1, 43 ppm
3
Préparé à partir de 1,~/-himachalone 10 selon A ou B, la
chromatographie du mélange sur une colonne d'alumine neutre donne
34 (hexane-éther
4:1)
Rdt. : 42 5%
+
Spectre de masse : M
(m/z) = 288
"
-1
Spectre ir :
l C=o ~ 1735 cm
Spectre de nnn (CC1
:
4)
2 C~ géminés à 0,63 et 0,86 ppm
1 CH
à 1,39 ppm
3
Analyse pondérale pour C15H220C12 :
Cale.
C,62,55
H, 7,70
Cl, 24,62
re ,
C, 62,58
H, 7,68
Cl, 24,53
Chloro-3 dihydro-7,13 himachalane
37
19 de chloro-3 himachalène 2 est dissous dans 30 ml d'alcool,
on ajoute une pincée de Pd/C à 10% et on laisse agiter sous pression
d'hydrogène pendant 24 heures. On filtre,
et la solution alcoolique
est évaporée à sec, reprise avec un peu d'eau puis extraite à l'éther.
Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées
sous vide. On obtient une huile incolore.
Rd t ,
:
95i.
Spectre de masse
M+ (m/z) =
242
161
Spectre de rmn ( CCl4)
0,86 et 0,93 ppm, 2.œ
géminés
3
0,9 ppm , CH
en
posi tion 3 (doublet)
3
1,6 ppm , CH
en position 3 (singulet)
3
Dihydro-7,13 tran tA, -himachalène
8
Ig de chloro-3 himachalène 37 est porté à reflux dans une
solution d'éthylate de sodium dans l'éthanol pendant 24 heures. On
filtre le précipité et on le concentre à sec. On reprend avec un-peu
d'E!au. La solution aqueuse est extraite avec de l'éther. Séchée sur
sulfate de sodium, la solution éthérée est ensuite évaporée à sec. On
isole une huile que l'on chromatographie sur colonne de silice-nitrate
d'argent (10%). Le composé ~ est isolé en éluant avec l'hexane.
Rd t; ,
:
35%
Spectre de masse: M+(m/z)
206
Spectre <le rmn (CC14)
2 CH
à 0,87 ppm (2 CH
géminés)
3
3
1 CH
à 0,73 ppm (doublet)
3
1 CH
à 1,47 ppm (large singulet)
3
1 H à 5,37 ppm (large singulet)
Analyse pondérale pour C
H
15 26
Cale.
C,
87,45
H, 12,72
Tr.
C, 87,38
H, 12,75
7 - Composés d'addition du dichlorocarbène sur
Il
Rdt: 90%
Spectre de masse: (M+) à mIL =288
Spectre de rmn (CCI 4):
0,88 et 1,03 ppm 2CH
géminés.
3
1,36 ppm CH
en position 3 (singulet)
3
162
-1
Spectre ir: \\) 0=0 = 1135 cm
Analyse pondérale C15H220C12
calc.
C:62,55; H: 7,70; Cl: 24,62
re,
C: 62,57 ; H: 7,68 ; Cl: 24,53
8 - Composés d'addition du dibromo et du dichlorocarbène sur 8
1
Ils ont été obtenus à partir dela dihydro-7,13i -himachalène 8
et purifiés par chromatographie sur colonne.
Rdt : 85% (A) ; 93% (B)
Spectre de maSSe: (M+) à mie =378
Spectre
de rmn CC1 4
0,70- 0,93 ppm CH
en position 7 et 11
3
1,35 et 1,40 ppm 2CH
en position
3
Analyse pondérale
Calc. e
50,84
H: 6,93
Br: 42,28
Tr.
C
50,79
H: 6,70
Br: 42,5
b ) p_o.!}\\.p.9_s_é..s_$_~_-~_i_c.!l..l_o_r_é..s 42 et 43
Ils également obtenus à partir de ~ par les méthodes (A) et (B).
Rdt. : 86% (A) ; (95%) (B)
Spectre de masse: (M+) à mie = 288
Spectre de rmn CC1 4:
0,64- 1,0 ppm 2CH
en position 7et 11
3
1,35 et 1,42 ppm CH
en position 3
3
Analyse pondérale C16H26C12
Calc;
C: 67,19
H: 9,16
Cl: 24,80
Tr.
C: 67,23
H: 9,22
Cl: 24,50
9 - Composés d'addition du dibromocarbène sur 2
a) _Di_rj.y_é.-s_.5i_ip_r2!.lt_és 44 et 45
Le chloro-3 himachalène l-. est traité par le bromofonne en
présence de tertibutylate de potassium se la méthode (A).
163
Rdt.
: 601.
Spectre de mas s e ; (M+) à m/z = 412
Spectre de rrnn CC1 4:
4CH
entre 0,8 et 1,0 ppm (singulets)
3
2CH
à 1,45 et 1,55 ppm (singulets)
3
b) ~~e~~§~_~~:~~~:~§~ 46-49
On trate le mélange 44 et 45 à reflux dans l'éthylate de
sodium pendant 12 heures. On évapore à sec reprend avec un peu d'eau
puis l'on extrait à l'éther. Le mélange huileux obtenu est purifié
par chromatographie sur colnne de silice (éluant: éther de pétrole)
Rdt.
: 90%
Spectre de masse: (M+) à m/z = 376
Spectre de rrnn CC1 4:
0,6-1,1 ppm CH
en position 11
3
1,65 pic large CH
en position 3
3
5,55 ppm H en position 2 et 4
Cal.c ,
C:
51,11
H: 6,43
Br: 42,51
Tr.
C : 51,07; H: 6,38
Br: 42,48
10 - Réduction des c~nposés gem-dihalogénés par l'hydrogène en
présence de Pd/Co
19 du mélange ~ + ~ (50/50) est dissous dans 30 nù d'alcool
On ajoute une pincée de Pd/C à 10% • Le mélange réactionnel est
laissé sous agitation à température ambiante (ou à 40°) et sous
pression d'hydrogène. Après filtration du catalyseur on évapore
l'alcool. Par chromatographie sur colonne de silice on sépare
40 et~ du composé de départ. ( éluant: h exan e-;' éther 5:1)
Le mélange 16 et 17 est traité de la même manière.
164
11 - Réduction des dérivés garn dihalogénés.
Dans un ballon muni d'une ampoule à brome, d'un agitateur
magnétique et d'un refigérant à alcool on place 19 de dérivé dibromé
dans 40ml d'éther. On refroidit le tout à ooe avec la glace. On
ajoute simultanément par petïtes portions 3g de sodiUJll et
et goutte à goutte 20 ml d'une solution de méthanol à 2,5% en eau,
l'addition dure une heure. On laisse agiter pendant trois heures
puis on ajoute comme précédemment 19 de sodium et 10 ml de
méthanol 2,5%. On laisse agiter une nuit. ON ajoute un peu
d'eau et on laisse décanter. La phase aqueuse est extraite à
l'éther qui est sèché sur sulfate de sodium et évaporé à sec sous vide.
Le composé de départ est séparé des
produits réduits par chromato-
graphie sur alumine neutre (éluant: hexane). Les produits déshalogénés
sont séparés par chromatographie sur silice imprégnée de,nitrate
d'argent.
Un mélange de 0,5 g de dérivé dihalogéné, 0,5 g de lithium
et 15 ml de tertiobutanol dans le THF est agité à température ambiante
pendant deux jours. On ajoute avec précaution 15 ml d'eau puis on
extrait à l'éther, sèche Sur sulfate de sodium et concentre à sec
sous vide. L'huile obtenue est purifiée comme précédemment.
Dans un ballon on place 80 mg d'hydrure d'aluminium et de
lithium dans 20 ml d'éther anhydre, on ajoute par l'ampoule à brome
0,5g de produit bromé(Et~Q.L'additiondure 15 mn • On laisse agiter
z
à température ambiante pendap.t 48 heures • On chauffe ensuite au
reflux de l'éther pendant 16 heures. Onverse
le mélange lentement
sur la glace, puis on extrait plusieurs fois à l'éther. On sèche les
phases organiques sur sulfate de sodium et concentre à sec sous vide.
Les différents produits sont séparés sur colonne de silice puis de
silice-nitrate d'argent.
Obtenu par traitement du mélange 18 et ~ par le sodium et le
méthanol, par LiAIH 4 ou par le lithium et le tertiobutanol •
Chromatographie silice-AgNO] (éther de pétrole-éthpt:: 7."J)
165
Rdt. : 40%
22°
n
=1,5125
D
Spectre de masse : (W-) à m/z = 218
Spectre de rmn (CCI4)
2CH
geminés à 0,8 et 0,9 ppm
3
lCH
(singulet) à 1,08 ppm
3
2H (singulet) à 4,64 ppm
2H (multiplet) ) 0,25 ppm
Analyse pondérale C16H 26
Calc. C
88,15
H
12,02
Tr.
C
88,11
H
12,29
g~~e~~~ 55
Obtenu par traitement de 16+!l et 18+~ par le sodium dans
le méthanol ou par le lithium dans le tertiobutanol • Chromatagraphie
silice-AgN0
(éluant éther de pétrole-éther 6:1)
3
Spectre de maSse : (Mt) à m/z = 218
Spectre de rmm CCl4
0,83 et 0,86 ppm 2 CH3 geminés
1 CH3.à l,OS ppm
2 H à 4,67 ppm
2HàO,25ppm
Analyse pondérale C16H 26
Cale. C
88,15
H
12,02
re,
C
88,13
H
12,19
On traite 0,5g du mélange 20, ~ et 24 par le sodium et le
méthanol. On isole une huile que l'on purifie comme précédemment.
Rdt. : 70%
Spectre de masse: (Mf-) à m/z = 232
Spectre de Dmm CCl4
CH] à 0,70-0,93 ppm
166
3CH3 à 1,1-1,3 ppm
6H à 0,1-0,45 ppm (multiplet)
Analyse pondérale C17H28
Calc. C
88,00
H
12,17
r-.
C
88,13
H
12,01
Par action du sidium et du méthanol à 2,5% en eau sur 33 et 34,
on isole après avoir traité comme décrit· ci-dessus une huile visqueuse.
La puri fica tian se fait sur colonne d'alumine ainsi que la séparatiqn •
a) ~~~e~~~ 59
Rd t ,
:
70%
Spectre de masse
(W) à m/z = 220
Spectre ir
= 1740
-1
cm
YC= a
Spectre de rmn (CC1
:
4)
2CH3 geminés à 0, 70 et 0,90 ppm
1CH3 ( singulet) à 1,15 ppm
2H (multiplet) à 0,25 ppm
Analyse pondérale C15H240
Ca lc , C
81,89
H
11,00
Tr.
C
81,50
H
11,30
b) g!?l!.lE9ê~ 60
Rdt. : 72%
Spectre de masse
(w) à m/z = 220
Spectre ir V0=0 = 1735 cm-1
Spectre de rmn (CC14)
2CH3 geminés à 0,7 et 0,95 ppm
tCK 3 (singulet) à 1,1 ppm
2H (multiplet) à 0,25 ppm
167
Cale. C
81,89
H
11,00
Tr.
C
81,70
H
11,27
Obtenu par l'action du sodium et du méthanol à 2,5% en eau
sur 28 ou 29 0
Rdt.
82%
Spectre de masse : (~) à m/z = 218
Spectre de mm (CC1 4)
2CH
geminés à 0,83 et 0,97 ppm
3
1CH
(singulet) à 1,03 ppm
3
2H (singulet) à 4,63 ppm
2H (mul, t Lp l e t ) à 0,20 ppm
L'action du sodium et du méthanol aqueux sur le mélange 50-53
donne une huile •
Rd t ,
: 78io
Spectre de masse : (~) à m/z = 220
Spectre de mm (CCI 4)
0,65-1,1 ppm CH3 en position 11 et 3
H cyclopropaniques (multiplet) entre 0,1 et 0,45 ppm
12 - Action du diméthylcuprate sur le mélange 18 et 19
2g de lithium finement divisés sont placés dans un ballon à
trois tubulures muni d'un agitateur magnétique et d'une ampoule à
brome et contenant 50 ml d'éther anhydre le tout sous abmosphère
d'azote. On refroidit à DOC puis l'on ajoute goutte à goutte une
solution de 20 g de TCH
dans 20 ml d'éther anhydre.
Après
3
addition, on agite jusqu'à disparition complète du lithium. La
solution obtenue est décantée puis dosée par iodométrie •
168
b) Préparation du diméthylcuprate •
A 4,6g (0,024 mole) d'iodure de cuivre suspendu dans 50 ml
d'éther anhydre et refroidi à -5°C sous aomosphère d'azote, on
ajoute à l'aide d'une seringue 47 ml (0,048 mole) d'une solution de
méthyl lithium 1,02N dans l'éther. On agite pendant 1/2 heure.
La solution de cuprate est prête à l'emploi.
c) Action du diméthyl cuprate sur 18 et ~
A la solution de diméthylcuprate préparée ci-dessus, on ajoute
goutte à goutte 1,5g du dérivé dibromé dans 20 ml d'éther (l'addition
se faisant sous aomosphère d'azote) • On laisse agiter pendant la
période désirée et la température choisie (voir tableau
) . Le
mélange réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse saturée
de chlorure d'ammonium à OOC • Après décantation, la phase aqueuse
est extraite trois fois à l'éther. Les phases organiques sont
rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, elles sont ensuite
évaporées sous pression réduite. L'huile obtenue est un mélange de
produits que l'on sépare par chromatagraphie sur silice imprégnée de
nitrate d'argent.
Rdt.
26%
n 22°
1,5325
Spectre de maSse : (Mf") à m/z = 246
Spectre de rmn (CC14)
2CH3 à 0,7 et 0,93 ppm (méthyles geminés)
2Œ
à 1,02 et
3
1,1 ppm (méthyles geminés)
lCH 3 à 1,0 ppm (singulet)
2H à 4,52 ppm
An~lyse pondérale C18H30
Cale. C
87,88
H
12,29
r e ,
C
87,56
H
12,15
~~~e~~~ 68 (hexane-éther 9 : 1)
Rdt. : 14%
Spectre de masse: (M+) à m/z
246
169
Spectre de rmn CCl4:
2CH
à 0,77 et 0,8 ppm ( méthyles geminés)
3
3CH
à 0,98, 1,03 et 1,1 ppm
3
2H à 4,6 ppm
Analyse pondérale C18H30
Cale. C
87,88
H: 12,29
Tr.
C
87,58
H: 12,70
~~~e~~~ 69 ou 70
(hexane-éther
4
1)
Rdt : 17%
+
Spectre de mas s e r (M ) à m/z = 232
Spectre de rmn CCl4:
2CH
à 0,7 et 0,8 ppm (CH
geminés)
3
3
lCH
(singulet) à 1,03ppm
3
lCH
(doublet) à 1,0 ppm (J= 6cps)
3
Analyse pondérale C17H 28
Cale. C: 88 ; H: 12,22
re ,
C: 79,81 ;H: 12?30
13 - Action du bromure d'éthyl magnésium sur les himachalones
250 mg de magn és i um sont placés dans un ballon contenant
.
15 ml d'éther anhydre sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte
à goutte une solution de 1,lg de bromure d'éthyle dans lOmI
d'éther anhydre en maintenant un leger reflux. On laisse agiter
jusqu'à ce tout le magnésium disparaisse.
Ig de cétone dans 15ml d'éther anhydre est ajoité au
magnésien pendant 1/2 heure. Après deux heures d'agitation au reflux
de l'éther, le mélange est hydrolysé avec lOmI d'eau puis lavé
avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à
l'éther. Les phases organiques sont lavées puis sèchées et
ensuite évaporées sous vide.
170
Le brut réactionnel est chromatographié sur colonne de silice
pour séparer la cétone des alcools. Les alcools sont séparés par
chromatographie sur colonne de silice imbibée de nitrate d'argent.
Rdt. : 60 % (huile visqueuse)
Spectre de masse
(M+) à m/z = 250
,1
-1
Spectre ir
v OH = 3405 cm
Spectre de rmn
CC1 4
de 0,76 à 0,98 ppm méthyles en position 3, Il et 13
Analyse pondérale
Cale. C,
81,67
H,
12,20
Tr. C, 81,60
H,
12,32
b) Alcool
72
Rdt. : 10%
Spectre de masse
250
Temps de rétention: 5,3
-1
Spectre ir
V = 3410 an
OH
c ) Alcool
77
1
Obtenu comme décrit ci-dessus à partir de l' ct -himachalone 10
Rdt. : 80%
Spectre de masse : (M+) à m/ z = 248
Spectre de rmn
CCL
•
4 .
CH
à 0,68-0,93 ppm
3
1 H
à 5,5 ppm
1 CH
à 1, 70 ppm
3
171
Deshydratation des alcools
600 mg d'alcool sont dissous dans 5 ml de pyridine, le mélange
réactionnel est refroidi à ooc. On ajoute 2 ml de POCl
puis on laisse
3
agiter une nuit à OOC. On ajoute de la glace au mélange puis l'on extrait
au pentane. Les différents extraits sont traités avec une solution très
diluée d'acide chlorhydrique, pris par une solution de carbonate acide
de sodium. Les phases organiques sont lavées à l'eau jusqu'à pH neutre
séchées elles sont ensuite évaporéesssous vide.
Elle donne un mélange de trois produits dont la séparation
quantitative n'a pas été réussie.
Rdt. : 90%
Spectre de masse : (M+) à m/z = 232
Spectre de rmn (CCI ) :
4
0,7 à 0,93 ppm différents groupes méthyles
5,1
lH (multiplet)
Fournit un mélange de quatre produits (cpv)
Rdt. : 90%
Spectre de masse (M+) à m/z = 218
Spectre de rmn (CCI 4)
0,7-1,0 ppm groupes méthyles géminés
1,6 ppm méthyle en position 13 (doublet) J = 6 cPf
1,68 ppm (singulet large) ~~ en position 3
172
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176
CHA P I T R E
VI
INTRODUCTION D'HETEROATŒŒS DANS LES TRANS HlMAC HALENE S
177
Ce chapitre traite des quelques réactions pennettant en
principe l'introduction d'un hétéroatome dans les trans-himachalènes.
Nous avons examiné les cas d'un atome d'oxygène et d'un atome
d'azote. Nous décrivons les résultats obtenus par:
- l'oxydation des himachalone-7 au cours de la réaction
de Baeyer-Villigiér/méthode pennettant l'introduction d'un atome
d'oxygène dans le cycle à sept éléments.
- la transposition de Beckmann et la réaction de Schmidt
susceptibles de conduire à la lactamisation du cycle à sept
éléments.
- Enfin l'action du bromure d'azide (N
sur l'~ '-himachalène
3Br)
conduisant à la synthèse des azido-3 bromo-4 himachalènes dont la
réduction par l'hydrure d'alumine et de lithium fournit l'aziridine
correspondant.
178
Dans ce chapitre, nous utiliserons les composés ~, ~, 5
et 7 dont nous rappelons ci-dessous le principe; d'obtention:
HCI
CH30H anh.
..
1. Mg
2. hydrolyse
BASE
o
BASE
8
9
179
l - INTRODUCTION D'UN ATOME D'OXYGENE
L'insertion d'un atome d'oxygène en ~du carbonyle d'une
cétone linéaire ou cyclique se fait généralement par l'oxydation
d e Baeyer-Villiger.
Découverte en 1899, le résultat en est la tranformation
d'une cétone en ester (ou lactone) par l'utilisation d'acide
peroxysulEurique (acide de Caro)
R - CO - R
R-CO-O-R
Ainsi le
camphre est transformé en son ester cyclique (1).
~o
]yo
De même Turner (2) a obtenu l'ester je l'acétyl~l méthyl-2
cycl open t.an e ,
D'autres peracides sont maintenant utilisés: l'acide
peracétique, l'acide trifluoroperacétique, l'acide monoperoxyphtalique
et les acides perbenzoiques (m-chloro et p-nitroperbenzoïque). Le
peroxyde d'hydrogène est également utilisé en milieu basique.
Il semble que l'étape déterminante du mécanisme de cette
réaction soit la rupture de la liaison oxygène-oxygène formée par
addition du peracide sur le composé carbonylé.
180
R
OH
R "
j/OH
..
" " /
C
0
d
p
C
0
/ ' "
Il
/'--"'"
Il
R
O - O - C - R '
R
0 VO-C-.R'
R - CO - OR
L'aptitude migratrice du groupement R est gouvernée par
plusieurs facteurs. Dans les cétones non symétriques, on constate
souvent que c'est le groupe qui est capable d'acquérir les carac-
téristiques d'un carbocation à l'étape de transition qui migre.
Il en résulte la séquence
De nombreux auteurs ont décrit la synthèse de lactones
à partir de cétones cycliques (3, 4, S, 6).
Krow cri » publié récemment une mise au point sur l'insertion
dans les cétones bicycliques pontés.
Réactivité des trans-himachalènes
Nous avons soumis le trans chloro-3 himachalone-7 3 et la
dihydro-2,3 trans-himachalone-7 2, à la transposition de Baeyer-
Villiger • Dans toutes les conditions expérimentales que nous
avons utilisées, aucune trace d'un produit de réaction n'a été
décelée. Les produits de départ ont été récupérés intacts âans
tous les cas '(Tableau 1).
Il faut noter que la cycloheptanone elle-même donne des
rendements généralement bas au cours de cette oxydation (6).
Le résultat que nous avons obtenu confirme la faible
réactivité déjà signalée des himachalones (8,9). Aucune raison
n'est donnée pour
celà, l'encombrment stérique doit cependant
jouer un rôle non négligeable.
181
Pour la cétone 2, nous aVons travaillé uniquement à température
ambiante pour éviter la déshydrochloration.
Tableau l
Oxydation de Baeyer Villigier des trans-himachalones ] et 7
*
Nombre de
f
Cétone
RCO]H
moles
Solvant
Temp-érature
Rdt.%
Réf.
fIe
OC
1
RCO~H
mCPBA
1
CR
25
-
(10)
2CI Z
"
1
I l
"
-
(10)
"
2
I l
I l
-
(10)
]
mCPBA/
15
I l
25
-
(11)
-
NaHCO]
pN°lBA
2
CHC!.]
"
-
(17)
HC0 2H/
1,2
I l
-
H
30%
20 2
H
2,0
Il
-
12-16)
2O/NaOH
m;::PBA
1
CH
-
(10)
2Cl
I l
1
"
-
(10)
I l
2
"
-
(10)
7
pN°lBA
1,5
CRC1
reflux
-
(17)
-
3
1
I l
1
2, °
Il
-
(17)
!
1
1,5
(11 )
HC0
-
2H/H20 2 i
30%/,
H
!
2O/NaOH 1
1
-
(12-16)
1
,
307.
50% ,
1
,
,
,
(*)
mCPBA
acide m-chloroperbenzoique
p-N0
acide p-nitroperbenzoïque
2PBA
Les expériences ont toutes été conduites pendant une durée de
24 heures à quelques jours.
182
II - INTRODUCTION D'UN ATOME D'AZOTE
Nous examinons ici les résultats obtenus au cours de la
transposition de Beckmann
et de la réaction de Schmidt des
h imachal.ones 3 et 7..., et l'action de N Br sur les trans 0(- et
3
~"-himachalène ~ et 4
ainsi que le traitement des composés obtenus
avec l'hydrure d'aluminium et de lithium.
II - 1 Transposition de Beckman des himachalones
La transformation d'une cétoxime en amide sous l'action
des acides constihue la transposition de Beckmann, réalisée par
celui-ci en 1887
(l8). Industriellement elle constitue une étape
importante dans la synthèse des polyamides. Deux amides peuvent
être obtenus suivant le groupement migrant.
H2S04
R - C - R'
--=---+~ R - CONHR' et/ou R' - CONHR
Il
N
1
OH
En fait, on constate que c'est toujours le groupement anti
par rapport à l'hydroxyle qui migre. Ceci a été admis à partir des
travaux de Meisenheimer
(19).
Le mécanisme de la réaction s'écrit généralement comme suit
OH
/
N
-
•
CH
- f = N-C
3
6HS
~ CH3~-NHC6HS
OH
o
Les cétones cycli ques conduisent aux
lac t.llmes
183
NOH
6
+
(20,21 )
1
R
-- R
( 22)
o
Une revue récente est consacrée à ce problème dans les
systèmes cétoniques bicycliques pontés (23). Pour notre part, nous
avons réalisé plusieurs tentatives infructueuses de la synthèse de
l'oxime des trans himachalones 3 et 7 confirmant ainsi les travaux
de Ben Harref (8bis) (Tableau II).
Après ces échecs, nous avons soumis ces himachalones à la
méthode décrite par Olah (33). La synthèse du lactame se fait avec
l'acide hydroxylamine-O-sulfonique. Cette démarche évite la synthèse
préalable d'une oxime.
Les resultats obtenus par cette méthode n'ont pas été plus
satisfaisants que précédemment malgré plusieurs modifications du
protocole expérimental,modifications qui ont porté sur la durée de
la réaction et la quantité d'acide hydroxylamine-O-sulfonique.
184
Tableau II - Préparation de l'oxime des himachalones
3 et 7
Cétone
Réactifs-Solvants
TOC
Durée en
Rendement
Référence
heures
"NH
HCl
reflux
4
24
20H;
excés 20%
cétone
Acétate de Na
f 12
déshydro-
80°
3
éthanol
124
halogénée
24
NH
HCl
80°
15
2OH,
BaC0
anh ,
24
25,26
3
"
éthanol
reflux
{ 30
NH 0H, HCl
2
excès 20%
80°
5
24
ou excès 30%
1 4
2
ou excès 40%
reflux
2
acétate de Na
\\\\36
éthanol
7
NH
HCl
80°
12
20H,
KOAC
27,28
H
reflux
20-alcool
NH 0H, HCl
2
12
BaC0
anh
reflux
25,26
3
éthanol
24
2
29
reflux
12
éthanol
12
reflux
24
30, 31, 32
éthanol
36
NH 0H, HCl
2
. reflux
32
,
12
Pyr.-éthanol
36
185
II - 2 La réaction de Schmidt des himachalones
2 - 1
La réaction de Schmidt
L'action de l'acidea~othydrique
sur les composés carbonylés
en présence d'acide minéral fort constitue la réaction de Schmidt (34-36).
Selon le composé carbonylé, elle conduit à différents types
de produits:
- les acides aromatiques et aliphaliques
apportent des
amines
RCOOH
RNHCOOH
- les aldéhydes et quelques cétones conduisent à
des nitriles et rarement à dérivés fonnylés dérivant des aldéhydes.
RCHO
- - - - -
.. RCN
RCHO
- - - -•• RNHCHO
C'est en fait à partir des cétones que l'on obtient
la plus
grande variété de produits, les principaux étant les amides et les
lactames selon que la cétone est acyclique ou cyclique.
R(R' )-CO-NH-R' (R)
R(R' )CN
R-C-R'
R(R')-N
C-R'(R)
Ilo
1
Il
N~N/N
R(R')-NH-CO-NH-R'(R)
R(R')-NH-C - - - N-R(R')
Il
1
N
N?N
186
2 - 2 Mécanisme de la réaction de Schmidt
De nombreux travaux ont été consacrés à l'étude du mécanisme
de cette réaction (37-47)
Il en ressort que le principal intermédiaire est
A provenant
de la protonation de la cétone et de l'additLon d'une molécule d'acide
azothydrique. L'azidohydrine
peut se réarranger pour conduire après
d~shydratation à D et E qui peuvent perdre chacun une molécule d'azote
pour donner ~ et G • Ces derniers intermédiaires conduiraient à la
formation de tétrazoles par addition d'une nouvelle molécule d'acide
azothydrique.
L'azldohydrine
~ peut également perdre une molécule d'azote
avec déplacement d'un
des radicaux R ou R' conduisant à B et C
et par là à la formation des amides K et~o Ces mêmes amides peuvent
aussi provenir de!. et...Q. par hydratation et perte d'un proton.
2 - 3 Résultats bibliographiques
Nous donnons ici quelques résultats obtenus par différents
auteurs sur une grande variété de cétones monocycliques et surtout
bicycliques ainsi que sur des cétones pontés.
En 1951, Shechter et coll. (48)ont obtenu les deux lactames
isomères à partir de la cyclopentanone et de ses dérivés alkylés.
Le produit le plus abondant est dans ce cas celui qui correspond à
la migration du carbone porteur du substituant.
60- 80%
Il en est de même des cyclohexanones. Par contre le no~
camphre et le cyclopentanonorcamphre donnent un produit correspondant
à la migration du carbone non ponté eno/,du carbonyle (49).
187
oIl
o
R-C-NH-R'
1\\
K
R '_C-NHR
OH
+O-H
+
o-Ji
1
\\1
R -
C - R'
-N
R-C -NHR'
2
"
.. - N2
B
R'-C -NHR
1
+
H - N -
N2
C
A
-H 0
- H 0
.
2
2
..
-N2 ..
+
R-C=N-·R
-
F
R _ C - - N - R '
{ - N
C - RI
Il
1
1
Il
N
~N
N~
N
~N/
"'N~
Il
l
188
:;;.-0
L'isomère correspondant à la migration du carbone le plus
substitué en ~ du carbonyle n'est obtenu que par la transposition
de Beckman.
Plastniks a obtenu par la réaction de Schmidt deux lactames
issus
du (Pyrrolinyl-l) -2 bicydo [3,3, ~ nonan-9 one (50).
o
o\\1
Le camphre a fait l'objet de plusioors études. Scrunidt(5l)
a isolé à partir de cette cétone, un dérivé tétrazolique alors que
plus tard Ap simon
et coll. (52 ) reprenant cette étude ont
identifié l' ~ -camphrodone, un dérivé de l'urée.
::::0
..
NH
+
'r0
NH
30%
1%
Un mécanisme de la formation des dérivés de l'urée a
été donné par Smith (40, 41) •
Di Maio et Permutti (44) ont appliqué la réaction de
Schmidt à la cis-méthyl-8 hydrindanone-1 • Ils ont obtenu
quatre produits. Le composé ! l correspond à la migration du
carbone le moins substitué en ~ du carbonyle, 12 provient
d'une ouverture du cycle pentanique alors que 13 et 14 sont des
dérivés tétrazoliques correspondant
par leur structure à la
migration du carbone le plus substitué. Le tétrazole provenant
de l'insertion de l'azote de l'autre côté du carbonyle et correspondant
à la structure 15 n'a pas été observé.
15
Les auteurs ont démontré que ~ est différent de 14 par
la stéréochimie de la jonction des cycles devenu trans dans le
second isomère. Ce résultat a été admis sur la base des spectres
de rmm du porton • Ils ne présentent pas de signaux à 4,5 ppm
pouvant
correspondre à deux protons d'un méthylène situé en ~ d'un atome
d'azote.
190
L'examen du spectre de ~ du dérivé tétrazolique issu
de la cyclohexanone présente en effet trois groupes de signaux
- 1,95 ppm pour 4 H
- 3,02 ppm pour 2 H
- 4,48 ppm pour 2 H
La position 4,48 est naturellement attribuée aux deux
protons en ct de l'atome d'azote qui s'est inséré dans le cycle
hexagonal.
Le passage par la transposition de Beckmann pour obtenir
le lactame!! n'a pas donné le résultat attendu. C'est l'isomère
de!! par la position de l'atome d'azote qui a été identifié.
Les auteurs pensent que ceci provient de la stéréochimie de
l'oxime qui est nécessairement anti à cause de l'encombrement
stérique dû au méthyle • La formation de 11 est expliquée par
l'adoption par 10 d'une conformation chaise avant le départ d'une
molécule d'azote.
..
Sasaki et coll. (45,46) ont réalisé une étude de la
réaction de Schmidt dans différentes conditions en série
adamantanone et homoadamantone •
En série adamantanone, les auteurs ont démontré que le
nombre de produits obtenus dépend
du solvant-catalyseur.
1'11
[{JO
+
16
18
+
19
20
~o
::/",0
+
21
22 OH
Le lactmne 18 a été isolé dans toutes les conditions
opératoires: il est très souvent le produit majoritaire de la
réaction. Comme attendu,
l'utilisation d'un gros excès d'azoture
de sodium entraine Œ formation du dérivé tétrazolique 20 •
La cyclooctatrien-2,4,6 one a été soumise à la réaction
de Schmidt (53)
• Les auteurs ont obtenu un ou deux produits
selon l'acide utilisé et la quantité d'azoture de sodium
192
1 -
( )=0
.(ÇN-H
H H .
\\--H
...
(~'+d\\-N
+
~ fI
23
24
0
25
26
N-N
Seule la dihydrophtalimidine 24 est obtenu lorsque la
réaction se passe dans l'acide chlorhydrique. Dans l'acide trifluo-
roacétique, les trois produits 24,25 .' 26 sont isolés, dans les pro-
pOrti~ris respectiveS de 5,19 et 6%. Lè m'écal1isme de fonnation de ces
trois produits a été proposé:
NH3 .. 0
~ ...-;:; \\ +
! +
0)
~
25
24
Les cétones benzéniques de la tétralone et des chromanones
ont été beaucoup étudiées ~4, 55
56). On obtient généralement
les produits d'insertion de l'azote d'un côté ou de l'autre du
carbonyle conduisant aux deux isomères possibles.
193
La benzosuberone-l et laméthoxy-7 benzosubérone-l
traitées
par l'acide sulfurique et l'azoture de sodium conduisent à deux
lactames aorrespondant aux deux possibilités d'insertion de
l'atome d'azote (57 ).
R
R
R
+
o~
Le même composé conduit au dérivé tétrazolique
si l'on
travaille en présence d'un excés d'acide azothydrique. Ce
dérivé correspond à l'insertion de l'atome d'azote entre le
groupe carbonyle et le carbone le plus substitué (58, 59, 40) •
...
2 - 4 Réactivité des himachalones
Nous examinerons la réactivité des himachalones~, 7 et
~ vis à vis de l'acide azothydrique préparé in situ.
Plusieurs acides ont été utilisés soit à l'état pur, soit
en mélange avec d'autres acides ou avec de l'eau. Du fait qU'ils
servent aussi de solvant de la réaction, nous adopterons le terme
"solvant-catalyseur" déjà employé par Sasaki et coll. (45, 46). Nous
nous sommes largement I ns pt r és de leurs travaux sur la réaction
de Schmidt des adamantanones.
194
Acide~catalyseurs utilisés
- Acide méthanesulfonique
- Acide sulfurique
- Acide acétique
- Acide trichloracétique
- Acide trifluoroacétique
A - Réactivité de la trans-himachalone-7 3
La chloro-3 himachalone-7 ~,trait ée par l'azoture de sodium
en présence d'acide donne un mélange de produits dont le nombre
dépend de la température.
Les produits normalement attendus sont les deux lactames
isomères correspondant à l'insertion de l'atome d'azote entre
le groupe carbonyle et l'on des carbones eno(.
1) Réaction entre 0 et -looe
Si la température du milieu réactinnel est comprise
entre 0 et -lOGe, après traitement, on obtient à coté de l'himachalone
de départ, deux autres produits A et B quelle que soit la quantité
d'azoture de sodium utilisée et la durée de réaction. Le rendement
global se situe entre 10 et 70%. Les proportions des deux composants
varient peu avec l'acide-catalyseur et la quantité d'azoture de
sodium. On peut néanmoins remarquer que dans l'acide trifluoracétique,
le produit minoritaire est obtenu avec un meilleur rendement.
(Tableau III)
195
Tableau III
Réaction de Schmidt de la trans chloro-3 himachalone-7
3
à basse température
Na N
Durée
A
Sol vant;.Catal yseur
3
1
B
Rdt.%
-
-
(moles)
(heures)
% du mélange
CH
1,0
20
j(} "
10
35
3S03H
2,0
48
60
10
75
CH3S03H-ACOH
1, °
2,5
46
8
40
3/4
2,0
24
56
6
71
CH
1,0
24
45
5
38
3S03H-H2O
3/1
2,0
36
45
5
68
H
1,0
1,5
10
-
10
2S04
2,0
20
20
-
20
H
1,0
1
6
30
30
2S04-AcOH
-
(1/1)
1
1
C C13COOH
1, °
1
14
50
10
38
1
2,0
20
55
10
70
1
C F
COOH
1,0
14
50
10
34
3
1
2,0
24
50
15
68
1
Après séparation par chrcrmatographie sur colonne d'alumine
neutre, leur identification a été réalisée
a) ccrmposé ~
L'analyse pondérale et la spectrométrie de masse montre
qu'il s'agit d'un produit monochloré de masse m/z = 282 et contenant
quatre atomes d'azote.
L'analyse du spectre ir montre qu'il n'y R plus de groupe
-1
carbonyle, aucune bande n'est observée à 2100 cm
(bande due à
l'absorption du groupe azide -N3)
l'j 0
Nous proposons donc pour le produit ~ l'une des structures
29 ou 30 qui répondent toutes les deux aux caractéristiques décrites
ci-dessus. Il s'agirait
d'un dérivé tétrazolique de ~ •
29
30
En spectrométrie de rmn du proton, on observe
- deux
signaux
singulets
(3H chacun) correspondant
à deux méthyles géminés à 0,87 et 0,97 ppm
- un signal
singulet (3H) à 1,66 ppm attribuable au
groupe méthyle en.position 3.
- un massif à 3,2 ppm (2H) que nous attribuons aux
deux protons en position 9*·
- un massif correspondant à un proton à 4,5 ppm, ce
signal peut être dû au proton en position 6, déblindé par la présence
de l'atome d'azote.
Sur la base des résultats obtenus par Di Maio (44) dans la
réaction de Schmidt de la cis-méthyl-8 hydrindanone-l 10, on peut
attribuer à A la structure 29
En effet ces auteurs ont observé pour
les composés ~ et 14
un signal à 2,95 ppm correspondant aux protons
en <X de la double liaison C = N. On peut également s'appuyer
sur l'analyse spectrale (rmn) d'autres dérivés tétrazoliques :
le tétrazolo [1, 2-c!] azacyclooctane obtenu à parti r de la cyclo-
octanone donne un spectre de rmn où les protons en ~ de l'atome
d'azote du cycle à sept éléments résonnent à 4,55 ppm alors que
ceux situés en ~du carbone sp2 résonnent à 3,06 ppm ( 53).
-----------------------------------------------------------------------
*Pour tous ces composés, nous adoptons une numérotation ne tenant pas
compte de 1 'héteroatome •
l ' j l
De même les protons méthyléniques en position 2 et 3 de la
dihydro-5,6 diméthyl-lO, Il tétrazolo [1,5 -cil benzoxazépine-l,4
apparaissent à 4,61 ppm (55) •
b) Composé B
Il présente les mêmes caractéristiques que ~ : absence des
groupes carbonyle
et azide
en ir, présence d'un atome de chlore,
analyse pondérale identique à celle de ~, même maSse moléculaire.
L'examen du spectre de rmn montre les signaux suivants;
- deux signaux singulets (3H chacun) à 0,84 et 0,88
ppm correspondant aux deux groupes méthyles géminés.
- un signal (3H) à 1,4 ppm attribuable au groupe
méthyle en position 3.
- un massif à 3,2 ppm correspondant à deux protons.
- un massif à 4,5 ppm correspondant à un proton.
Deux remarques peuvent être faites par rapport au spectre
de rmn du produit ~.
- les positions des protons en position 6 et 9 sont
identiques pour les deux composés •
- la position du groupe méthyle en position 3 est nettement
différente pour les deux produits (1,66 ppm pour ~, 1,46 ppm pour ~).
Il est difficile dans ce caS d'attribuer à B la structure
30 isomère de 29 • Comme dans le cas du méthyl-8 hydrindanone-l,
nous
ro osons la structure 31 isomère de 29 et de jonction cis •
31
Dans les conditions que nous avons décrites, il apparait
que les dérivés tétrazoliques sont les seuls produits de la réaction •
De plus, en série homoadamantanone, un résultat analogue a été
obtenu (46) • Il semble donc que la réaction réponde à un mécanisme
où il faut admettre la formation d'un ion iminodiazonium sous une
seule stéréochimie E •
HO
NHN 2
HN3
3
..
....
IV
"'
"'
Cl
33
32
l-N2
<
Cet ion perd une molécule d'azote par migration du carbone
C6 pour donner l'intermédiaire 34 qui peut additionner une nouvelle
molécule d'acide azothydrique •
La formation de 31 résulte d'un changement de stéréochimie
de la jonction des cycles au cours de la réaction • Il faut admettre
à
la suite de Di Maio un mécanisme comportant une ouverture de cycle,
puis une recyclisation • L'isomérisation de la jonction de cycle
se faisant lors de cette dernière étape •
1 '1'1
3
-
rV
--
31
Aucun composé résultant d'une géométrie diazo n'ayant été
mis en évidence et cette géométrie étant particulièrement encombrée
par les hydrogènes portés par l'atome de carbone 5 comme le montrent
les modèles moléculaires,
nous pensons qu'il s'agit d'un mécanisme
concurrent se faisant à partir du composé diazo de configuration E
L'étape 35--.36 est analogue à la réaction de Ritter (GO) •
2)- Réaction à température ambiante.
A la température ambiante,
la même réaction de Schmidt
appliquée à la même trans-himachalone 3 conduit à des résultats
plus complexes. Du mélange réactionnel, on isole par chromatographie
sur alumine neutre cinq produits qui ont été identifiés. Il s'agit
des dérivés tétrazoliques 29 et 31 et de trois autres produits ~, 0 et E •
200
Tableau
IV
Réaction de Schmidt de la chloro-3 himachalone-7, 3 à température
ambiante
Solvant-catalyseur
Na-N
29
31
C
D
E
Rdt
3
-
-
-
-
-
(mole)
% du mélange
1
20
10
5
15
3
32
ΠS0 H
3
3
1,5
18
10
5
15
5
58
2,5
30
8
6
15
6
70
CCl
1
25
8
6
13
5
3C02H
35
1,6
26
8
5
12
6
55
2,5
30
10
6
16
6
69
CF
1,5
25
10
7
16
3
36
3C02H
2,5
25
10
4
16
1
6
55
2,5
26
12
5
18
6
72
i
CH S03H-ACOH
1
35
10
3
2
-
40
3
1
1
:
1
2,5 .
40
3
3
3
-
70
,
i
i
1
1
t
..---i
a) Composé .Q
L'analyse pondérale et la spectrométrie de masse sont en
accord avec un composé de formule brute C14H22N4. On note l'absence
de chlore.
Le spectre ir ne présente pas de bandes d'absorption du
carbonyle et du groupe azide.
L'examen du spectre de rmn montre les signaux suivants :
-
à 0,83 et 1,04 ppm, deux signaux singulets (3H chacun)
dus aux deux groupes méthyles géminés.
un signal singulet légèrement élargi (3H) à 1,64 ppm
attribuable au méthyle en position 3 •
201
- un massif à 3,15 ppm correspondant à deux procons
- un massif à 4,5 ppm correspondant à un proton
- un signal élargi correspondant également à un proton
à 5,3 ppm. La présence de ce signal signifie l'existence d'un proton
1
éthylénique, ceci
est compatible avec une réaction de deshydro-
halogénation. Le composé B doit être compatible avec une des
structures 37 ou 38.
~
b) Oomposé D
Les spectres ir et de maSse donnent les mêmes résultats
que pour le composé Q :
L'analyse du spectre de rmn présente
- deux signaux singulets (3H chacun) à 0,56 et 0,85 ppm
attribuables aux groupes méthyles géminés.
- un signal à 1,66 ppm (3H) correspondant au groupe méthyle
en position 3.
- un massif à 3,18 ppm pour deux protons.
- un massif à 4,75 ppm correspondant à un proton.
- à
\\5 ppm un signal singulet élargi dû à un proton.
La similitude de ces données spectrales avec celle de ~
prouvent que les deux composés ont des structures très voisines,
~ répond également à l'une des structures ~ et ~.
La forme du signal à 4,5 ppm plus élargi pour Q que pour Q
nous permet d'attribuer la structure 38 à D, sur la base des résultats
202
obtenus par Dev ( 61) et confirmé au laboratoire
par Ben Harref ( 8).
Afin de vérifier la structure de ces composés, nous
avons
réalisé la réaction de Schmidt sur la déhydro-3,4 himachalone-7 8
à la température de OOC pour éviter des réactions secondaires
éventuelles.
8
-
-
Nous avons en effet obtenu 38 avec un rendement de 60%
(analogie totale des spectres de nnm) • Aucun produit pouvant
résulter d'un passage par un analogue de 35 n'a été observé et
en particulier le composé de jonction cis •
Le composé de jonction cis obtenu à partir de ~ étant d'après
les modèles moléculaires beaucoup plus encombré que le composé de
jonction trans, il ne nous est pas possible de donner une justification
particulière au changement de configuration de l'atome de carbone 6 •
c)Composé ~
Le spectre de masse montre un pic moléculaire M+ à m/z = 249
l'analyse pondérale est compatible avec un composé contenant du
carbone, de l'hydrogène, de l'azote et de l'oxygène.
Le spectre ir présente les bandes caractéristiques du groupe
1)
carbonyle (VC=O= 1720 cm-
et du groupe azide (V
= 2100 cm-1).
N3
Sur le spectre de rrnn il apparait :
- deux signaux singulets (3H chacun) à 0,73 et 0,95 ppm
attribuables aux deux groupes méthyles géminés.
- un signal singulet (3H) à 1,33 ppm du vraisemblablement
au méthyle en position 3.
Au regard de ces données, nous proposons pour le composé E
la structure 39 dans laquelle le groupe N
a substitué le chlore
3
dans la cétone 3.
203
-
39
3
-
-
On peut expliquer la formation de 39 par l'interaction du
carbocation en position 3 conduisant nonnalement aux composés dihydro
et de l'ion azidure.
B - Réactivité de la dihydro-2,3 trans himachalone-7
7
Nous avons enfin appliqué
la réaction de Schmidt à la cétone 2,
dans les conditions utilisées pour la chloro-3 himachalone-7 ~' c'est
à dire à 0 0 ou à température ambiante. Nous rappelons que la cétone 7
obtenue par action du magnésium sur le chloro-3 himachalène-2 puis
hydrolyse est en fait un mélange de deux diastéréoisomères.
La réaction de Schmidt conduit après traitement du mélange
réactionnel à un solide blanc avec un rendement de 80%.
La chromatographie sur couche mince montre qu'il s'agit d'un
mélange de deux produits de Rf voisins. Toutes les tentatives en vue
de leur séparation n'ont pas abouti.
Le spectre de maSse présente un pic moléculaire unique à 248.
L'analyse
pondérale est compatible avec un composé de fonnule brute
Comme dans les cas précédents, le spectre ir ne présente pas
la bande d'absorption du carbonyle ou celle du groupe azide.
Compte tenu de ces données, nous attribuons à ces deux
composés Les structures 40 et 41
+
H
7
204
Il faut noter que le chromatogramme analytique montre que 40
et 41 sont obtenus dans les proportions identiques à celles du mélange
des cétones de départ.
Leur spectre de rmn se caractérise par :
- un massif à 4,5 ppm correspondant à un proton.
- un multiplet à 3,1 ppm dû à deux protons. Nous l'attribuons
aux deux protons en position 9.
- plusieurs signaux entre 0,68 et 1,1 ppm correspondant
aux différents groupes méthyles en position 3 et 12.
Dans ce caS comme pour l, ceci montre que seul l'isomère E
s'est formé lors de l'addition du groupe azide sur la cétone.
Nous écartons l'hypothèse d'un changement de configuration
au niveau de la jonction de cycle sur la base de trois
a~guments
- la différence entre les glissements chimiques des deux
méthyles en position 12 ne semble pas être affectée.
- les méthyles en position 3 apparaissent à des champs identiques.
Dans le cas du composé 3 une différence de 0,2 ppm apparaît dans les
signaux du groupe méthyle en position 3 selon que la jonction est
cis ou transe
C - Stab1ité des dérivés tétrazo1iques des himacha10nes
La décomposition des tétrazo1es en milieu acide concentré a
été étudiée. Ainsi le diméthy1-1,5 tétrazo1e à haute température
(160-200 0C) et en tube scellé a donné deux moles de méthy1amine (41 ).
D'une fa~on générale, la pyrro1yse entre 220 et 2S0oC des
tétrazo1es conduit soit à des tétrazines-1,2,4,5 soit à des triazo1es-1;2,S
205
Nous avons pour notre part étudié le comportement des dérivés
tétrazoliques des hi~chalones à des températures plus basses en
milieu neutre à chaud ainsi qu'en milieu acide et basique entre
80 et lOOOC.
1) Les différents composés obtenus précédemment ont été
portés à l'ébullition dans le méthanol pendant plusieurs heures.
Après traitement du mélange réactionnel, aucune dégradation n'a été
observée. Le produit de départ a toujours été récupéré intact.
Notons néammoins que traités ainsi, les composés 29 et 31 se
déshydrohalogènent respectivement en 37 et 38 et en 42 et 43.
+
31
42
43
L'identification de ces. d eux, composés a été effectuée grâce
à leur spectre de masse,ir et rrnn du proton qui sont analogues mais
non identi ques à ceux de 37 et 38.
2) En milieu basique, les différents composés restent
également stables, on note toujours la déshydrohalogénation de 29 et
11 donnant dans les deux cas des chromatogrmnmes analytiques qui
montre l'existence de trois produits avec une très faible proportion
de l'un d'eux. Ce dernier n'a pas été isolé et donc n'a pu être
identifié. Les deux autres sont respectivement 37 et 38, 42 et 43.
3) Porté à reflux dans une solution d'aéide, chlorhydrique 2N,
les dérivés tétrazoliques 29, ~ et 40 et ·41 n'ont. pas été altérés.
On note COTm1e ci-dessus un. départ d'acide chlorhydrique à partir de
29 et 31.
LUo
Au total, il ressort des résultats que nous venons de décrire
que les trans-himachalones-7 réagissent avec l'azoture de sodium
en milieu acide pour conduire chaque fois à des dérivés tétrazoliques
quelle que soit la quantité de réactif utilisée. Si la réaction est
effectuée à basse température (entre -S et -10°) avec le chloro-3
himachalone-7, on obtient deux produits isomères de stéréochimie de jonction
trans et cis. Si elle est effectuée à la température ambiante
(20 à 25°C) en plus des deux dérivés tétrazoliques trans et cis
,
on obtient aussi des produits de deshydrohalogénation et de
substitution du chlore par le groupe N
sur la cétone de départ.
3
On remarque également que en milieu acide sulfurique pur le
rendement est nettement inférieur à celui obtenu avec les autres
"solvants catalyseurs".
Enfin le rendement n'est pas amélioré, si l'on prolonge
la durée de la réaction au-delà de 36 heures.
II - 3 - Réactivité des himachalènes vis à vis de N3~
Toujours dans le but d'introduire un atome d'azote dans les
trans himachalènes, nous avons examiné l'action de N
sur les trans-
3Br
himachalènes 4 et 5.
Il est possible de fixer un halogène (Br, Cl, 1) et un groupe
N
sur une oléfine par l'intermédiaire de N
La conversion des
3
3X.
produits ainsi obtenus en aziridine se fait en principe facilement.
Hasner et coll. (62) ont décrit l'obtention du diphényl-2,3
éthoxy-2 aziridine à partir du diphényl éthane par traitement de
l'azido-1 iodo-2 diphényl-l,2 par l 'éthérate de sodium (ou de
potassium) •
Ph -,
If
H
/
./'
C
c
c
,/'
-.
\\ <, Ph
H
Ph
H
érythro
OEt
r
Ph -
CH -
C -
Ph
' \\ /
N
1
H
En 1968, Hasner et Boerwinkle ont décrit la synthèse de
bromoazides par action de BrN
sur les oléfines. Les auteurs ont
3
montré que selon les conditions expérimentales, la réaction conduit
à deux produits qui correspondent en fait à deux mécanismes différents (63).
En effet l'emploi du mélange dichloro-méthane-nitrométhane
favorise un mécanisme ionique.
N -
3
Ph CH. = CH
Ph - CH. - - CH.
~. Ph - rH .... GH Br
2
ionique
\\
, 2
2
\\
'
\\+,/
N3
Br
et le chloroforme conduit à un mécanisme radical aire
BrN~
Ph CH = CH
Ph-CH.-CH- N
Ph-CH-CH- N
+ N
2
•
2
3
1
2
3
radical.
3
Br
Quand le mécanisme est ionique, l'addition de N
se fait de
3Br
façon trans, elle est cis et trans quand le mécanisme est radical aire.
Hasner et Galle (64 ) ont décrit l'obtention d'iodo-2 azido-
alkyle
qu'ils ont ensuite transformé
en aziridines par les phosphines
ou les phosphites.
RCH:J
CHCH3
R
H
LAH
""" C - C , /
.......1------
/
-, / ' <,
H
~
CH
H
~P
La fixation de ClN] se fait aussi aisément sur les oléfines.
Ainsi Storr et Coll. (65) Ont synthétisé une dichloroazirine par
l'intermédiaire du chloroazide correspondant
208
En 1974 Van Ende et Krief ont réalisé la synthèse de bzomo
azides à l'aide de N
préparé in situ (66 ). Ce nouveau réactif
3Br
leur a donné des z endernent;s me:iJlleurs que ceIui"."utiUsé, par 1f.asnér (65)
Il ne manifeste aucune tendance à exploser. L'addition est
stéréospécifique transe L'isomère cis est obtenu dans des rendements
n'excédant pas 5%. Ils ont ensuite transformé ces bromoazides en azi-
ridines par l'hydrure d'aluminium et de lithium.
__
Le trans ~ '-himachalène, ~
traité par l'azoture de sodium
et le N-bromosuccinimide en quantité stoechiométrique ou en léger
excès dans le diméthoxyéthane (ou le dioxanne) conduit à un seul
produit avec un rendement de plus de 90%.
Le spectre ir de ce composé
présente une large bande
-1
d'absorption à 2100 cm
caractéristique du groupe azide. Le spectre
de masse donne deux pics d'égale intensité à 325 et 327. L'analyse
pondérale correspond à la formule C15H24N3Br. Ces données montrent
que ~ a fixé une seule molécule de N
Quant au spectre de rmn
3Br.
du proton il fait apparaître deux signaux singulets à 0,83 et 0,9 ppm
dus aux deux méthyles géminés en position 11 ; un pic fin à 1,5 ppm
pouvant être attribué au signal du méthyl en position 3, un signal
élargi à 4,1 ppm dû à un proton et un signal dédoublé à 4,73 ppm
provenant des deux protons vinylidéniques.
209
Dans le cas du styrène, Hasner et coll. ( 63) ont montré
que l'addition de bromure d'azide procède de façon régiosélective
gouvernée par les facteurs électrononiques. Dans le cas du cholestène
les mêmes auteurs ont obtenu dans les conditions d'une addition
ionique
un seul composé correspondant à la stéréochimie trans diaxiale
du brome et du groupe azide.
Dans notre cas, les facteurs électroniques veulent que le
groupe N
se fixe sur le carbone C
conformément à la règle de
3
3
Markovnikoff. Les deux substituants introduits devant être
en position trans diaxiale, le composé obtenu devrait avoir la
structure 44.
Le signal du proton en position 4 possède une largeur à mi-hauteur
de 7,5 cps ce qui montre qU'il est en position équatoriale (67).
Cette indication confirme bien que le brome est en position
axiale.
__
Le même résultat est obtenu si l'on traite l'~-himachalène
5 par NaN
et par NBS dans les mêmes conditions.
3
Le composé obtenu présente les mêmes caractéristiques
spectrales en ire En résonance magnétique nucléaire du proton on
observe
deux signaux à 0,8 et 0,9 ppm dus aux deux groupes
méthyles geminés en posi tion 11
- un signal singulet (3H) à 1,5 pprn attribuable au groupe
méthyLe en position 3.
- un multiplet à (lH) à 4,1 ppm.
- un singulet à 4,76 pprn dû aux deux protons en position 13.
210
1) Na N3 -
DHE
2) N B S
Br
5
45
Nous proposons la structure 45 sur les mêmes bases que
précédemment.
__
En vue de réduire le groupe azide en amine, nous avons traité
le composé 44 par l'hydrogène en présence de catalyseur (Pd/C) à
température ambiante et sous pression normale. Cette réaction devrait
nous permettre de préparer un aminohimachalène produit encore inconnu.
La réaction a conduit à un
seul ,produit (CGM
) dans les
caractéristiques spectrales sont les suivantes :
- en infrarouge on constate la disparition de la bande
1•
d'absorption du groupe N et l'apparition d'une bande à 3360 cm-
3
- la masse molaire du produit déterminée par spectrométrie
de masse est de 303-305, son analyse centésimale correspond à la
présence d'un atome de brome.
disparition en rmn du signal à 4,73 ppm provenant des
deux protons vinylidéniques. Ceci traduit une nydrogénation de la
double liaison C
Nous proposons la structure 46 à ce composé.
7-C 13•
Br
H2
---
Pd / (
Ethanol
44
46
211
. . Le
traitement de 44 par un gros excés d'hydrure d'aliminium
et de lithium dans l'éther à température ambiante conduit à un
seul produit de masse moléculaire 219. L'analyse pondérale est compatible
avec une formule brute C15H25N.
L'examen du spectre ir montre la disparition de la bande
,
-1
d'absorption a 2100 cm
Le spectre de rmn se caractérise par
- deux signaux singulets (3H chacun) à 0,8 et 0,86 ppm dus
aux méthyles géminés.
- un signal singulet (2H) à 1,17 p~, que nous attribuons
au méthyle en position 3.
- un signal singulet élargi à 4,56 ppm correspondant aux
protons vinylidéniques.
L'ensemble de ces données nous incitent à donner à ce composé
la structure aziridine 47.
LAH
-------,...
H- N
44
47
La stéréochimie
~ ou f3 du cycle aziridine n'a pu être
déterminée avec certitude par manque d'éléments de comparaison.
Néanunoins, si l'on
compare
le spectre de rrnn de 47 à celui
de l' ~-époxy-3,4 trans himachalène, on trouve que les déplacements
chimiques des méthyles géminés sont les mêmes ; cette constatation
nous incite à penser que 47 aurait le cycle aziridine en positio ~
212
PARTIE EXPERIMENTALE
Les points de fusion non corrigés ont été pris en capillaires.
Les analyses ont été effectuées par le Service Central de Microanalyse
du C.N.R.S •• Les spectres de masse ont été enregistrés au laboratoire
de Mesures Physiques de l'U.S.T.L. sur un appareil Geol JMS 0-100.
Les spectres de rmn ont été obtenus sur des spectromètres Varian
(T 60, EM-390-9Hz et HA 100 Hz) avec le tétraméthylsilane comme
référence. Les spéctres infra-rouge ont été enregistrés sur un appareil
Perkin Elmer 298.
Les solvants ont été systématiquement distillés avant usage.
Les rendements globaux de chaque réaction se trouvent dans les
tableaux qui figurent dans le texte. Les pourcentages exprimés dans cette
partie expérimentale sont en fait les proportions de chaque constituant
du mélange en tenant compte du produit de départ n'ayant pas réagi.
REACTION DE SCHMIDT DES HIMACHALONES
l - Réaction à basse température (0 - 10°C)
A - Réaction de Schmidt de lacétone 3
1 - Réaction dans l'acide méthane sulfonique
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on place 2g de
chloro-3 himachalone-7 3. On refroidit à -10°C, on ajoute 15 ml d'acide
méthane sul fonique et on' agi te pendant 15 mn, 0,0083 mole d' azoture
de sodium est ajouté en petites portions
pendant 30 minutes.
Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant
20 heures, puis jeté sur un mélange d'eau et de glace. On neutralise
avec le carbonate acide de sodium et extrait avec le chloroforme. On
sèche sur sulfate de sodium, évapore sous vide. L'huile obtenue est
chromatographié sur colonne d'alumine neutre avec l 'hexane comme
éluant. On recueille les fractions suivantes
213
a) cétone
3
Hexane-éther
(80-10)
Hexane-éther
( 70-30)
Rd t ,
: 10%
Spectre de masse
Spectre de rmn ( CCl 4)
2 CH
géminés à 0,84 et 0,88 ppm
3
1 CH
en po s i tian 3 à 1,4 pprn
3
1 H en position 6 à 4,5 ppm
2 H en posi tian 9 à 3,2 ppm
Cale.
C,
59,62
H,
7,86
N,
19,87
Cl, 12,57
Tr.
C,
59,64
H, 8,17
N,
19,58
Cl, 12,50
Rdt.
: 50%
F : 180GC
Spectre de mas s e :(M+) à m/z = 282
Spectre de rmn : (CCl
:
4)
2 CH
géminés à 0,84 et 0,88 ppm
3
1 CH
singulet à 1,4 ppm
3
2 H
(ma s s if) à 3,2 pprn
1 H (massif à 4,5 ppm
Anal yse pondérale (C14H23N3Cl)
Cale.
C,
59,62
N,
19,87
H,
7,86
Cl, 12,57
Tr.
C,
59,60
N, 19,70
H,
7,90
Cl, 12,60
214
Si on utilise 0,017 mole d'azoture de sodium, les rendements
respectifs sont :
29
60%
31
10%
2 - Réaction dans le mélange acide méthanesulfonigue-acide acétigue
La cétone 3 est dissoute dans un mélange d'acide méthane
sulfonique et diacide acétique (3/4). On procède comme précédemment
Rdt.
NaN
léger excès
29
46io
3
35
8io
NaN
gros excès
29
56%
3
35
6%
3- Réac tion dans l 'acidè tn~thane sul foni gue- eau
Rdt. 45% et 5%
4- Réaction dans l'acide sulfurique
Rdt.
: 13%
pour
29
5 - Réaction dans l'acide trifluoroacétique
On place 0,083 mole de cétone ~ dans un ballon contenant 15 ml
d'acide trifluoroacétique. On refroidit à -10°C et on ajoute 0,10 mole
d'azoture de sodium pendant une heure. On laisse agiter pendant 14
heures. On traite comme ci-dessus. On isole
à nouveau les composés
29 et 31.
Rd t ,
NaN
0,01 mole
29
50%
3
31
10%
NaN
0,166
29
50%
3
31
15%
B - Réaction de Schmidt de la cétone
7
215
B - Réaction de Schmidt de la cétone
7
0,5 g de dihydro-3,4 himachalone-7, 7 sont placés dans un
ballon contenant 5 ml de GH S0 H. La solution est refroidie à -10°C
3
3
puis on ajoute sous agitation un léger excès d'azoture de sodium
pendant 30 mn. Après agitation pendant 20 heures, le mélange
réactionnel est soigneusement versé sur la glace et neutralise avec
le bicarbonate de sodium. On extrait avec le chloroforme, sèche
Sur sulfate de sodium et concentre à sec sous vide. On obtient une
huile qui cristallise dans l'hexane. Ce produit est un mélange des
deux composés 40 et 41
qui ont des caractéristiques spectrales
identiques.
Rdt. : 80%
F
Spectre de maSSe
248
Spectre de rmn
(CCI 4)
- 6 CH
entre 0,68 et 1,1 ppm (méthyle géminé et méthyle en
3
position 3).
- 1 Hà 4,5 ppm (proton en position 6)
- 2 H à 3,1 ppm (2 H en position 9)
Cale.
C, 67,80
H,9,75
N, 22,59
Tr.
C, 67,75
H, 9,70
N, 22,48
C- Réactivité de la cétone 8
Synthèse de 38
2 g de cétone sont placés dans un réacteur contenant 15 ml
de solvant catalyseur (CH
TFA, Acide trifluoroacétique,
3S0 3H,
GH S0 H-ACOH
1 : 1). On refroidit le mélange à -10°C en agitant. On
3
3
ajoute l'azoture de sodium par petites portions pendant 1 heure. On
laisse agiter 24 heures puis on jette le mélange réactionnel sur la
glace, on le traite avec NaHC0
puis on extrait avec CHC1
La solution
3
3•
chloroformique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à
sec. L'huile obtenue cristallisé dans l 'hexane.
Rdt. : 70%
Spectre de masse
246
216
Spectre de rmn (CCI
(donné plus bas)
4)
Analyse pondérale (C 14H
Cale.
C, 68,35
H, 9,01
N,
22-,78
Tr.
C, 68,44
H, 9,06
N, 22,~8
I I - A température ambiante
A - Réaction de Schmidt de la cétone 3
1 - Réaction dans l'acide méthane sulfonique
2,5 g de cétone ~ sont placés dans un ballon contenant 15 ml
d'acide méthane sulfonique. On ajoute de l'azoture de sodium par petites
portions et sous agitation. On laisse agiter pendant 24 heures. On jette
le mélange sur de la glace. On neutralise avec le carbonate acide de
sodium, puis l'on extrait avec le chloroforme, sèche sur sulfate de
sodium. On obtient une huile visqueuse que l'on chromatographie sur
colonne d'alumine. neutre. Eluant Hexane-CHCl 3
Rdt.
0,0125 mole
S6io
0,026
mole
62%
0,0033 mole
70%
Rdt.
20%
Rdt.
10%
Rd c,
5°,{.
F : 148-150oC
Spectre de masse (M+) à m/z = 246
217
Spectre de "I:1!Ul
(CCI 4)
2 2 CH
géminés à 0,83 et 1,04 ppm
3
1 CH
(singulet large) à 1,64 ppm
3
2· H
(massif) à 3,15 ppm
1 H
(massif) à 4,15 ppm
1 H (singulet élargi) 5,3 ppm
Cale. C, 68,35
H, 9,01
N, 22,78
Tr. C, 68,41
H,
8,96
N, 22,80
Rdt. : 15 %
F = 152-153°
Spectre de masse (M+) à m/z = 246
Spec tre de mrn (CCI 4)
2 CH
géminés à 0,56 et 0,85 ppm
3
1 CH
(singulet élargi) à 1,66 ppm
3
2 H
(massif) à 3,18 ppm
1 H
(massif) à 4, 75 ppm
1 H (singulet élargi) à 4,5 ppm
Analyse pondérale (C14H22N4)
Cale. C, 68,35
H, 9,01
N, 22,78
Tr. C, 68,44
H, 9,06
N, 22,78
Rdt. : 6%
Spectre de masse (M+) à m/z = 247
,)
-1
-1
Spectre ir
V C=o = 1710 cm
2100 cm
Spectre de rmn (CC14)
2 CH
géminés à 0,7 et 0,95 ppm
3
1 CH
singulet à 1,32 ppm
3
218
Analyse pondérale:
Calc.
C,
58,11
H, 8,02
N, 33,93
Tr.
C, 57,63
H, 8,08
N,
32,99
2 - Réaction dans l'acide trifluoroacétique
Dans un ballon contenant 10 ml de T.F.A, on place 2,5 g de
chloro-3 himachalone-7 2, on agite un moment puis l'on ajoute l'azoture
de sodium par petites portions pendant 45 mn. On laisse agiter pendant
24 heures. Le mélange réactionnel est jeté sur la glace et traité
par le bicarbonate de sodium, extrait par le chloroforme, on obtient
une huile que l'on chromatographie sur alumine neutre (éluant : hexane-
CHCI 3)·
aae,
NaN
0,0156 mole
54
%
3
0,026
mole
55
%
0,033 mole
68
%
III - Obtention des composés 42 et 43
200 mg de 21 sont portés au reflux de l'éthanol pendant 48 heures.
La solution alcoolique est concentrée à sec sous vide, reprise avec un
peu d'eau. Elle est ensuite extraite avec 2 fois 30 ml d'éther. Les
phases éthérées sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec
sous vide. On obtient une huile qui cristallise dans l'hexane.
Rdt. 80%
Spectre de masse
~2!}1P22~ 42 :
Proportion 60%
F : 145°C
2 CH
géminés à 0,56 et 0,8 ppm
3
1 CH
à 1,66
ppm (singulet élargi)
3
2 H à 3,16 ppm (rnu l t i p l e t )
1 H à 4,56 ppm (rnu l t i p l e t )
1 H à 5,45 ppm
Ll~
Composé
43
Rdt.
: 20%
Spectre de rmn (CC1
)
4
2 CH
à 0,8 et 1,03 p~
3
1 CH
à 1,66 ppm
3
2 H à 3,16 p~ (multiplet)
1 H à 4,56 p~ (multiplet)
1 H à 5,45 p~ (singulet)
200 mg de 31 sont dissous dans une solution d'éthylate de
sodium (20 ml d'éthanol + 50 mg de sodium). Le mélange réactionnel est
porté au reflux pendant 24 heures, puis concentré à sec sous vide,
repris avec un peu d'eau il est ensuite extrait à l'éther. Les
solutions organiques sont lavées deux fois avec de l'eau,
séchées sur
sulfate de sodium puis évaporés à sec.
3 - On porte à reflux pendant 24 heures, 200 g de 31 dans une
solution d'acide chlorhydrique
2N. On neutralise avec du bicarbonate
de sodium et on extrait à l'éther. Les phases organiques séchées sont
évaporées à 3ec.
ACTION DE N
sur les trans-himachalènes
4
et 5
3Bn
1 g d'himachalènes est dissous dans 30 ml
de diméthoxyéthane
On ajoute en une fois 1 g de NaN
dans 5 ml
d'eau. Le mélange est
3
refroidi à -SoC et sous agitation, on ajoute par petites portions
1,Sg
de N-oromossucinimide. On attend avant de rajouter le NBS que la
coloration jaune provoquée par la première addition disparaisse ou bien
s'atténue fortement. On laisse agiter deux heures après l'addition
de NBS. Le pricipité formé est filtré. On extrait plusieurs fois à
l'éther de pétrole puis on lave avec l'eau. Les phases organiques sont
séchées sur sulfate de sodium puis évaporées sous vide.
220
Azido-3 bromo-4 himachalène
56
Obtenu par réaction de NaN
+ NBS sur le trans himachalène 4
3
22
Rdt. 90%
"n
=::
1,5325
Spectre de masse
(M+) à mIe: 326
-1
Spectre ir
2100 cm
Spectre de rmn
(CCI 4)
2 CH
singulets à 0,83 et 0,9 ppm, méthyles géminés en
3
posi tion 11.
1 CH
singulet à 1,5 ppm, méthyle en position 3
3
1 H à 4,1 ppm
2 H à 4,73 ppm
Analyse pondérale
Cale. C, 56,43
H,
7,42
N, 12,89
Br, 24,51
Tr. C, 55,3
H, 7,50
N, 12,85
Br, 24,31
Azido-3 bromo-2 himachalène
57
Obtenu par action de NaN
+ NBS sur le
~ -himachal ène- 5
3
Rdt.
:
90 %
de
: M+ (mIe) .::: 326
Spectre
maSSe
-1
Spectre rr
y N
2100 cm
3
Spectre de rmn CCl 4
1 CH} singulet à 0,8 ppm 7
méthyl es géminés
1 CH
singulet à 0,9 ppm J
3
1 CH
singulet à 1,5 ppm
méthyl e en po s I tion 3
3
1 H
à 4,1 ppm
1 H à 4, 76 ppm
221
Aziridino-3,4 trans himachalène
58
Obtenu par traitement de l'azido-3 bromo-4 himachalène 56 avec
l'hydrure d'aluminium et de lithium ( 68). 5 g de LAH sont placés
dans un ballon contenant 40 cml d'éther anhydre. On ajoute goutte à
goutte une solution de 1,3 g de 56 dans 20 ml d'éther anhydre. On
laisse
agiter à température ambiante pendant 24 heures. Le mélange
réactionnel est soigneusement jeté sur la glace puis extrait à
l'éther. Les phases organiques sont lavées avec un peu d'eau, puis
séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous vide. On
obtient une huile incolore que l'on purifie sur colonne de silice.
Rd t ,
80%
+
Spec t.r e de masse:
(M ) à m/z == 219
Spectre de rmn (CCl 4)
1 CH
singulet à 0,8 pprn l
3
méthyles géminés en posi tion 11
1 CH
singulet à 0,86 ppmJ
3
1 CH
singulet à 1,17 ppm, méthyle en position 3
3
2 H à 4,56 ppm
Cale. C, 82,26
H,
11,51
N,
6,40
re, C, 82,18
H,
11,48
N,
6,34
222
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2~
CONCLUSION
L'ensemble des travaux que nous venons de présenter est
donc divisé en deux parties. Si la première est consacrée à la
chimie hétérocyclique pure, la seconde axée sur la valorisation
de l'himachalène ne l'ignore pas.
Dans le premier chapitre nous avons montré que les pyra-
zolodiazépines peuvent être synthétisées, dans de bonnes conditons
soit par cyclisation directe de 1 'acétylacétate d'éthyle et de
l'acéthylacétœne avec des diamino-4,S pyrazoles, soit après forma-
tion d'intermédiaires crotoniques. Leur structure a été démontrée
et un mécanisme de cyclisation a pu être proposé.
Les réactions de réduction et de méthylation que nous avons
étudiées dans le second chapitre, nous ont permis de faire apparaî-
tre de nouvelles structures du cycle diazépine et de réaliser la
substitution par un groupe méthyle sur les quatre positions accessi-
bles de cycle.
Selon les agents de réduction utilisés, nous avons pu réaliser
la réduction sélective d'une double liaison C = N ou du groupe car-
bonyle de cycles diazépinolles, la réduction totale de ces mêmes
cycles ainsi que la réduction partielle ou totale des (6H) pyra-
zolodiazépines-l,4.
Selon les techniques employées la méthylation a pu être obte-
nue sur l'atome d'azote amidique N
ICH
sur le groupe
8(CH 2N 2,
3/MeONa),
carbonyle de la même fonction (CH
sur l'atome d'azote en posi-
2N 2),
tion 4(CH
ICH
2N 2,
3/Na/NHj ) pour les composés où la double liaison
N
a été réduite et enfin sur l'atome de carbone c ' dans
4=CS
6
quelques cas (ICH 3/Na/NH3).
Dans le troisième chapitre, nous avons étudié les fragmen-
tations sous l'impact électronique des pyrazolo[3,4-b]diazépines-l,4
226
préparées. Les cinq types de structure des cycles diazépines ont
pu être caractérisés par un ensemble original de ruptures des ions
moléculaires. L'une d'elles est cependant observée pour tous les
composés: l'ouverture des liaisons C
et C
conduisant à la
S-C 6
7-N S
formation d'ions pyrazoloimidazoles.
Dans la deuxième partie,nous avons pu obtenir par action
de carbènes des composés comportant un ou deux atomes de car~one
de plus que dans les produits de départ. La stéréochimie des cycles
à trois éléments formés par action de dihalogénocarbènes a pu être
proposée sur la base à la fois des conformations les plus stables
et des études RMN. Les resultats sont généralement conformes à ce
qui a été trouvé pour la formation des époxydes. Par substitution
des halogènes par le diméthylcuprate on a pu introduire un ou
deux groupes méthyles supplémèntaires.
Le sixième
chapitre a été consacré à l'introduction
d1hétéroatomes dans le squelette des himachalènes. Diverses réac-
tions ont montré la stabilité du cycle à sept éléments puisque
aucun agrandissement de ce dernier n'a été possible ni par la
réaction de Schmidt ni par l'oxydation de Baeyer-Villiger.
Confirmant des travaux antérieurs, la fonction cétone
en position 7 du squelette s'est revêlé particulièrement peu
réactive puisque même les oximes n'ont pu être préparés. L'encom-
brement du groupe gem-diméthyle en position 11 est très vraissem-
blablement le facteur essentiel de la stabilité du squelette
bicyclo0,4,O]undécanique des constituants de l'huile essentielle
des essences de cèdre.
Certes les propriétés olfactives des composés préparés
sont fortement modifiées, cependant le très important travail
d'approche n~cessaire sont une limitation à leur utilisation. Il
faudrait
maintenant vérifier l'impact de chacune des transfor-
mations réalisées sur un produit pur sur l'ensemble de l'huile
ou après une purification simple.
227
TABLE DES MATIERES
Page
INmODU TION •••••••••••••.•••••••••••••••••••••• o. • • • • • • • ••
1
CHAPITRE l
- Synthèse de Pyrazolo 3,4-b diazépines-1,4 ••••• 4
CHAPITRE II - Réductions et méthylation de
Pyrazolo 3,4-b diazépines-1,4 ••••••••••••••• 31
CHAPITRE III - Etude en spectrométrie de masse de
Pyrazolo 3,4-b diazépines-1,4 •••••••••••••• 40
CHAPITRE IV - Données bibliographiques sur les
himachal~nes •••••••••••••••.• ~ ••••• • • • • • • • • • 49
CHAPITRE V - Passage aux homologues supérieurs
des trans himach;~es •••••••• " • • • • • • • • • • • • •• 79
l'
'
r:
CHAPITRE VI - Introduction d~hétéroatomes dans
les trans himachal~nes •••••••• ~ ••• • •
176
0
• • • • • • •
/
CONCLUSION ••••••••••••.•••••.••..••••.•.•..••••••••••••••••
225
ANNEE: 1984
Nom de l'Auteur (Prénom) : AFF AN E • N GUE M A J.. P.
UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC (MONTPELLIER)
RESUME
Le travail est divisé en deux parties distinctes : la synthèse et la réalité des pyrazolodiazépines. 1,'
et la valorisation de l'essence de Cèdre de l'Atlas.
Dans la première partie on a étudié la synthèse de pyrazolodiazépines par condensation de die
minci· 4,5 pyrazoles avec les
- cétoesters et les
. dicétones. Les composés ainsi obtenus ont été alkylé
conduisant à un grand nombre de composés. Les spectres de masse ont été analysés de Icçon à identiliE
à partir des ruptures sous l'impact électronique les diHérentes structures obtenues.
Dans la deuxième partie, on a recherché des modifications des propriétés ollactives de l'essene
de Cèdre. Pour cela, on a lonefionnalisé des himachalènes (constituants principaux de l'essence) par cclk
de dihalogénocarbènes et du diméthylcuprate. L'hétérocyclisation du cycle à sept éléments des himach
lones a été également envisagée par l'oxydation de
Boeyer . Villiger ou par la réaction de Schmic
MOTs-elES
Condensation
Huile de cèdre
Diaminopyrazole
Himachalène
- Cétoesler
Dihalogénocarbène
- Dicétone
Acide azothydrique
Pyrazolodiazépine
Tétrazole
Spectrcmètrle de masse
Rmn