N° D'ORDRE: 2
UNIVERSITE DE CLERMONT-FERRAND Il
(U .E.R. DE RECHERCHE SCIENTIFIQUE & TECHNIQUE)
Ange-Antoine ABENA
(Diplômé d'Etudes Approfondies d'Endocrinologie et
Développement)
POUR OBTENIR
LE TITRE
DE
DOCTEUR DE L'UNIVERSITE DE CLERMONT-
FERRAND Il
(Spécialité: Physiologie Animale)
MODELE EXPERIMENTAL D'ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN
VIGILE. ETUDE DES ANTIANGINEUX
Présentée et soutenue publiquement le 11 JUIN 1985 devant la Commission d'Examen :
PRESIDENT
M. P. DELOST,
PROFESSEUR AL' UNIVERSITE
DE
CLERMONT - FERRAND II
MEMBRES
M. P. DUCHENE -MARULLAZ,
PROFESSEUR
A
L'UNIVERSITE
DE CLERMONT- FERRAND l
DU JURY
M. J.F. GIUDICELLI,
PROFESSEUR
A L'UNIVERSITE
DE
PARiS-SUD
M. J. PONSONNAILLE,
PROFESSEUR A L'UNIVERSITE DE CLERMONT - FERRAND l
M. J.C. LAMAR,
DIRECTEUR
DES ETUDES
PHARMACOLOGIQUES A
RL- CERM - RIOM

---

MODELE EXPERIMENTAL D'ANGOR D'EFFORT CHEZ LE
CHIEN VIGILE
PAR
ANGE-ANTOINE
ABENA
TRAVAIL REALISE AU RL-CERM, ROUTE DE MARSAT, 63203 RIOM CEDEX
DIRECTEUR SCIENTIFIQUE
Mr.
N. BUSCH

---

.....
A Feu mo~ pè~e,
A ma
mè~e,
A Va.u1..Mè.6 ,
A toute ma 6a.mLUe,
Aux peJt.60~~e.6 qui me .6oY\\.t c.hè~e.6.

---

..
Mo lt6 ie.Wl. f.e. PJto 6M -6 e.Wl. P. VE LOST ,
n.OM a ac.c.u~ dalt6 Mn. f.aboJtMoifte. pOWl. n.otJte. M~e..
If. n.' a C.M -6 é. de. n.oM c.o lt6 e.ilf.e.Jt tout au f.o n.g de. n.otJte.
3è.me. c.ljc.f.e.. NOM avolt6 toujouM appJté.c.ié., au C.ouM de. n.0-6
fuC.M-6iolt6,
f.a JtiC.hM-6e. de. -6M c.on.n.ai-6-6an.c.M e.:t -6Wl.:tout
-6a Jtigue.Wl. -6c.ie.n.:ti6ique.. If. n.OUf.. 6ai:t f.'hon.n.e.uJt de.
pJté.-6ide.Jt à c.e. juJtIj,
qu'if. tJtouve. ic.i n.otJte. gJtan.de. Jte.c.on.n.ai-6-6an.c.e.
poWl. -6 M e.1t6 ug n.e.me.n.:t-6 e.:t -6 a paftlic.uliè.Jte.
atte.n.:ti0n. •
Molt6ie.Wl. f.e. PJt06M-6e.uJt P. VUCHENE-MARULLAZ,
n.oM a pvuni-b d' amilioJte.Jt n.0-6 c.o n.n.ai-6-6an.c.M e.n. phaJtmac.of.ogie..
If. a ac.c.e.pté. de. we. e.:t de. c.oJr.Jtig e.Jt n.otJte. man.Uf.. c.Jtip:t. Sa
pJté.-6e.n.c.e. dalt6 c.e. jWl.1j Mt un. gJtan.d hon.n.e.uJt pOWl. n.OUf..,
n.OM f.ui Jté.-6e.JtVOIt6 n.otJte. pJt060n.de. gJtM:i:tude.
e.:t to ute. n.otJte. admiJtaXio n. .
Molt6ie.Wl. f.e. PJt06e6-6e.uJt J.f. GIUVICELLI,
nOM -60mmM paJttic.uUè.Jte.me.n.:t -6 e.lt6ibf.e. à f.' honne.uJt qu'if.
noUf.. 6ai:t e.n. ac.c.e.ptan.:t de. juge.Jt n.otJte. tJtavaif.,
qu'if. -6od aMWl.é. de. no-6 -6inc.è.JtM Jte.me.Jtc.ie.me.n.:t-6.
Molt6ie.Wl. f.e. PJt06e.-6-6e.Wl. J. PONSONNAILLE,
nOM f.' aMWl.OVl.-6 de. notJte. -6inc.è.Jte. -6ljmpMMe. pouJt -6on
atte.ntion paJt:tic.uUè.Jte. e.:t f.' aide. -6i pJté.c.ie.M e. qu'if. noM
a appoJt:té.e. dalt6 nOtJte. tJtavaif.,
nou-o f.ui -60mmM pJt060ndé.me.n.:t Jte.c.onnai-6-6an.:t e.:t
paJttic.uliè.Jte.me.n.:t he.uJte.ux de. f.e. c.ompte.Jt pa.Jl.1rli
I1OtJte. JuJtIj.

---

Mon6i~un J.C. LAMAR,
il a dinigé et ~oo~do»»é »o~ ~~~h~~h~ au RL-CERM.
Ap~è~ »obt~ V. E. A., il »OM a peJuni.6 .ta. pOuMtU.t~
d~ »M btavaux ~» l~un a~~o~dalU: u»~ gM»d~ -<..mpOJttMC.~,
qu'il btouv~ ic.i l'~xp~~~io» d~ »o~
~~p~uu~ux ~~m~c.iem~~.
MOn6i~un G. VURENG,
»o~ ~~~h~~~h~ OIU: été ~66~c.tué~ dan6 ~o» ~~U~uA.
IR. a été poun »OM u» ami, u» ~oUabo~at~uA, U» Mcûbt~
d~ R~~h~~h~,
qu' i l ~oa aMuné d~ »obt~ p~060»d~ g~atdud~
pou~ ~~ btavaii qu~ »DM fui d~von6 ai~i qu~
d~ »obt~ g~a»d~ amitié pouA tout~ ~a 6a.mil1.~.
A tout~ »M ~oUabo~~~~ immédiat~~,
M~damM H. CHEVALIER et C. BOERO, aup~è~ d~quill~
»OM aVOn6 appw la c.~ungi~ ~Mdiaqu~ ~h~z l~ ~hi~»
et qui VWM OIU: aidé dan6 la ~é~ctt.to» d~ ép~~uv~
d'~660u,
M~dam~ M. BACHIR, J. BAISSAT, C. VAS NEVES, B. GELINOT
Mad~mo~~e J. LANIRAY, poun l~un aid~ et leuA
p~Juna»~IU:~ amitié,
ill~~ OIU: été poun »oM dru» ~outi~» mo~a.e. i»oubüabl~,
qu. r eU~ btouV~1U: i u l r ~xp~~~io» d~ »obt~
p~060»d~ ~~~o»»~~a»~~.
Mon6i~un N. BUSCH,
qui »OM a p~~~ d~ ~é~~ »o~ btavaux au. RL-CERM.
Il a été btè~ att~nti6 à l'évolutio» d~ »o~ ~~c.h~c.h~,
qu'il .aoa aMuné d~ »obt~ btè~ ~i»c.è~~
~~~o»»~~a»~~.

---

Mon6ieu~ C. LABRID,
»o~ a p~opo~é le ~ujet de D.E.A.
U »o~ a mM.qué
pM. ~ e~ ,{mp~eMio »»ant.~ qua...V;(:u d ' en6 ug »ant.,
qu'if tnouve ici l'exp~e~~io» de »o~
p~o6o~~ ~eme~cieme~.
Mon6ieM le DoaeM R. PAl LLET,
qu'if ~oit ~~Mé de »otne g~a»de ~e~o»­
»~~a»~e pOM ~o» amitié, ~~ ~On6~
et ~o» aU-eVLtio» à »otne égM.d.
MOn6ieM J. TISNE-VER5AILLES,
»o~ avon6 adm~é l'é-te»due de ~~ ~o»»~~a»~~
qu'if a bie» voulu ~ouvent. p~ag~ ave~ »o~.
No~ fu~~~ion6 ont. é-té u» eMiduMement. ~on6idé~able,
qu 1if e» ~ oit ~eme~cié.
Madame M. BEAUGHARD, M~~ie~ J. LEBOEUF et M. LEINOT,
»o~ ont. beau~oup aidé dan6 la ~é~atio» de ~e
tnavaif et dan6 la ~éda~o» de »otne -thè~e,
qu'~ tnouvent. ici l'exp~e~~io» de »otne
~e~o»»ai,Ma»~e et de »o~ ~i»~è~~ ~eme~cieme~.
No~ ~em~cieme~ à ~eux qcu ont. pMticipé, de p~M ou
de loi», à ~~ tnavaux :
M~~ie~ J.F. POGNAT e-t J.L. BOUQUET DES CHAUX et le~
~oUabo~atni~~ pou~ l' é-tude d~ -taux p~matiqu~.

---

Made.mo~ille. A. MEUNIER à qui 110U!.> de.vOM tOM le6 gJtapfUquu
cUMi qu'à toU!.> -6 e6 c.oilaboJtate.uM daM l' cUde. e.66ic.a.c.e.
appoJttée. à 110tJte. tJtavaif.
Madame. M. STEVENARV et toute6 -6e6 c.oilaboJta.tJtic.e6
pOUft la doc.ume.l1tatiol1 qu' illu 011t mUe. à 110tJte. ~pO-6itiOI1.
Me6-6ie.uM ]. TALVARV et A. MAVEUF,
Me6dame6 M.]. PEYRIN et M.H. ROBILLON.
NotJte. -6ympatfUe. à Me6-6ie.uM LUU SI NANG et ]. SIMONV
cUMi qu'à le.uM c.oilaboJtate.uM Jtupe.c.ü6-6.
Madame. A. THOMAS qui a appoJtté toute. -6a de.x:téftité pouJt
la nJtappe. de. c.e.tte. thè-6e.,
qu'ille. tJtouve. ic.i l'e.xpJte6-6iol1 de. 110tJte.
-6 ympatfUe. et de. 110-6 pJto 60 11d-6 Jtem e.Jtc.ieme.11t-6 .
Madame. N. VEVILLERS qui a bie.11 voulu Jte.fiJte. 110tJte.
thè-6 e. e.t appoJtte.Jt que.lque.-6 C.OJtJte.c.üOM l1éc.e6-6 cUJte6 •
Me6dame6 ]. VATHERE et Y. GALLEGO,
110tJte. -6il1c.èJte. amitié.
Me6 c.ompagl1oM et ~ HERVE et FRANCOISE.
N0-6 Jte.me.Jtc.ie.me.11t-6 -6' adJte.Me.11t e.I1MI1 à tout le. pe.MOI1I1e.f
de. c.e. laboJtatoiJte. pouJt -6a -6ympatfUe. et -6011 -60utie.11 moJtaL

---

1.
Pages
INTRODUCTION
5
1. DONNEES PHYSIOPATHOLOGIQUES SUR L'ANGINE DE
POITRINE ET PRINcIPALES METHODES D'ETUDE DES
ANTI-ANGINEoX
,
.
8
I.A.
Différents types d'angor
.
9
I.A.1.
L'angor secondaire
.
9
I.A.2.
L'angor primaire
.
9
I.B.
Manifestations cliniques de l'angor .....
10
I.B.1.
L'angor d'effort
10
1. R. 2.
LI angor de repos
10
I.B.3.
L'angor de Prinzmetal
11
1. B.4.
L'angor instable
11
I.C.
Etiologie de l'angine de poitrine
12
I.C.1.
Etiologie de l langor secondaire
12
I.C.2.
Etiologie de l'angor primaire
13
1.0.
Facteurs de risques de l'athérosclérose.
14
1.0.1.
L'hypertension artérielle
14
1.0.2.
Les hyperlipidémies
14
1. 0.3.
Le tabagisme
15
1.0.4.
Le diabète sucré
15
1.0.5.
La contraception orale
15
1.0.6.
L'alcoolisme
15
1.0.7.
LI hérédité
16
I.E.
Facteurs de décl enchemep· cl
l a cri se
•
\\
f'l.· \\.. ..., /
angl ne use
~(:;;;'~\\\\- : "::'\\\\'
.
16
1 E I l e
"\\' ,\\
. . .
L effort
.r~ .. r;. ........•.--;\\
..
16
1.F..2.
Le stress
.. -;; ~.tl1.c•.. j ..l'J
.
16
"e
1
~.,--"
I.E.3.
La température extérieure ~ .. ~:~
.
17
1. E. 4.
Le décubitus
. \\>'.'.~/iI<.'
-:-
.
17
1. E. 5.
Le tabac
... ':.t,: "1) •••••• ';'\\'~' ••••••••
17
1 E 6
•
•
•
LI al 001'
"
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C
1 sme
.,
T]tSÙP~/
~.._.~
'
.
18
I.E.7.
L'anémie, l 'hyperthyroïa're:-l 'hypo-
thermi e
.
18

---

2.
I.F.
Manifestations cardiovasculaires de llangine
de poitrine
18
I.F.l.
La crise d'angor: la clinique
18
I.F.2.
Biochimie et métabolisme
19
I.F.2.l.
Consommation en oxygène du myo-
carde (MVO )
I.F.2.2.
Métabolism~ myocardique
I.F.2.3.
Tissu myocardique
I.F.2.4.
Rôle des médiateurs
I.F.2.5.
Rôle du calcium
I.F.3.
L'électrocardiogramme
.
26
I.F.4.
Mécanique et hémodynamique
.
27
I.F.4.l.
La fonction contractile
I.F.4.2.
Le volume d'éjection systolique
I.F.4.3.
Modifications de la répartition
myocardique du débit coronaire
I.G.
principales méthodes d'étude des antiangineux
chez l'animal et/ou chez l'homme
.
29
I.G.l.
Chez 11 animal
.
29
I.G.l.l.
Méthodes relatives à l'apport'
d'oxygène au myocarde
I.G.l.2.
Méthodes liées à la diminution de
la MVO
I.G.1.3.
Modèle 2relatif à la répartition
régionale du débit coronaire
I.G.1.4.
Modèle d'ischémie expérimentale
I.G.2.
Quelques méthodes d'études des antiangineux
chez l' homme
.
37
I.G.2.1.
L'épreuve d'effort
I.G.2.2.
L'enregistrement de l'électrocar-
diogramme en continu (Le Holter)
I.G.2.3.
La stimulation auriculaire
I.G.2.4.
La scintigraphie myocardique au
thallium 201
I.G.2.5.
La ventriculographie isotopique
à l'effort
I.G.2.6.
Recherche du spasme coronaire
II.
EPREUVE D'EFFORT CHEZ LE CHIEN EN ANGOR EXPERIMENTAL.
METHODOLOG 1E
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 41
1I.A.
Introduction
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 42
II.B.
Principe
43
II. C.
Matériel et méthodes
44
II.C.l.
Matériel
44
II.C.1.l.
Animaux
II.C.l.2.
Les électrodes

---

3 .
II.C.1.3.
La gaine
II.C.1.4.
L'appareil d'enregistrement
II.C.1.5.
Le tapis roulant
II.C.2.
Méthodes
48
II.C.2.1.
Conditionnement des animaux
II.C.2.2.
L'implantation chronique
II.C.2.3.
Protocole de l'épreuve
dl effort
II.C.2.4.
Paramètres mesurés et cal-
culés
Il.C.2.5.
Protocole expérimental
II.C.2.6.
Interprétation statistique
II.C.2.7.
Sensibilité, spécificité et
reproductibilité du modèle
III.
ETUDE DE QUELQUES SUBSTANCES DE REFERENCE PAR
L'EPREUVE D'EFFORT CHEZ LE CHIEN EN ANGOR
EXPERIMENTAL: RESULTATS
.... ..... ..... .... ...
68
III.A.
Les différentes substances étudiées :
forme, posologie, mode d'administration
69
III.A.1.
Le vérapami l
.
70
III.A.2.
La nifédi pi ne
.
70
III.A.3.
Le di Hi azem
.
71
III.A.4.
Le bépri di l
.
71
III.A.5.
Le propranolol
.
72
III.A.6.
L'isosorbide dinitrate
.
73
III.A.7.
Le placebo
.
73
Il I.B.
Résultats
74
III.B.1.
Le vérapamil
74
III.B.2.
La nifédipine
80
III.B.3.
Le diltiazem
86
III.B.4.
Le bépridil
92
III.B.5.
Le propranolol
99
III.B.6.
L'isosorbide dinitrate
105
III.B.7.
Le placebo
III
IV.
DISCUSSION
ll8
IV .A.
Discussion surle modèle expérimental ....
ll9
IV. B.
Sur l'étude des substances
126
IV.B.1.
Le vérapamil
.,
.
126
IV. B. 2.
La nifédipine
.
132
IV.B.3.
Le di Hi azem
.
138
IV.B.4.
Le bépri dil
.
142
IV.B.5.
Le propranolol
.
146
IV.B.6.
L'isosorbide dinitrate
.
151
IV.B.7.
Synthèse de la discussion sur l'étude
des produits
.
157

---

4 .
IV.C.
Rapprochement de ce modèle avec les études
cl iniques
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
158
CONCLUSIONS GENERALES
159
RESUME
163
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
167

---

5.
INTRODUCTION

---

6.
"Les Cardiopathies ischémiques représentent
un problème majeur de santé publ ique dans
tous les pays à haut niveau de vie"
(GROSGOGEAT, 1983)
En France, chaque année,
la maladie coronarienne est responsable de
185.000 décès et un pour cent de sujets asymptomatfques présentent
des lésions coronariennes (CLEMENTY et al., 1983).
Ces données témoignent de l'importance de ces affections dont les
retombées socio-économiques sont, pour l 'heure, très inquiétantes.
Aussi,
l'approfondissement des connaissances physiopathologiques
et la mise en oeuvre des thérapeutiques appropriées sont d'une
nécessité impérieuse.
Dans la réal isation de cette oeuvre, une étroite col laborat~on
expérimentation animale-cl inique humaine, doit occuper une place
de premier plan. La recherche pharmaceutique, en général, cel le
en particul ier des antiangineux qui concerne la présente étude,
en constitue un exemple. En effet, il s'agit de proposer une médi-
cation destinée à l 'Homme malade, en se basant sur des modèles
expérimentaux qui tiennent compte des phénomènes pathologiques
réels. Cependant, la cl inique a le privi lège de disposer de ce
malade angineux qui accepte volontiers le protocole de l'épreuve
d'effort, annonce le seui 1 d'apparition de l'angor, permet un enre-
gistrement relativement faci le de l'E.C.G. (à partir d'électrodes
de surface) et de la pression artérielle, bref, "un matériel" idéal
pour apprécier l'efficacité des substances qui
lui sont proposées.
Il n'en est pas de même pour l'expérimentation qui ne bénéficie pas
d'animaux génétiquement ou spontanément "coronariens".

---

7 .
Ainsi, de nombreux médicaments antiangineux n'ont été proposés que sur
la base des propriétés vasodi latatrices périphérique ou coronaire en
uti 1isant soit des fragments d'artères, soit des organismes entiers
"sains", souvent anesthésiés.
Tout de même, des efforts ont été réal isés pour reproduire chez l'animal
l'ischémie myocardique. De nombreux travaux en témoignent.
Bien que très louables, ils paraissent montrer que la pharmacologie
expérimentale n'a pas encore cet animal "athéroscléreux coronarien"
qui, d'une façon ou d'une autre, manifestera une douleur à l'effort.
Le présent travai 1 s'inscrit dans cette perspective et a pour but:
• de mettre au point un modèle d'angor d'effort chez le chien vigi le
présentant des signes électriques d'ischémie,
• de montrer, par l'évaluation des substances anti-angineuses de réfé-
rence, que l'épreuve d'effort réal isée dans ce contexte expérimental
peut ~tre un reflet approximatif de ce que l'on observe en cl inique
humaine.
Le protocole expérimental a été établ i comme suit
1°/ La mise au point technique
El le permet, d'une part de déterminer chez le chien ayant subi un gainage
coronaire préalable, la sensibi 1ité et la reproductibi 1ité de l'épreuve
d'effort, d'autre part de préciser sa spécificité chez le chien "sain".
2°/ L'étude des substances
antlangineuses de référence et d'un placebo
El le est réal isée pour prouver le rapprochement relatif entre le modèle
ainsi présenté et la cl inique humaine non seulement dans la méthodologie
mais également dans l'évaluation de l'efficacité des substances, notam-
ment après administration chronique par voie orale.

---

8.
1ère PARTIE
Données physiopathologiques sur l'angine
de poitrine et pri ncipales méthodes d'étude
des antiangineux

---

9 .
I.A.
1 DIFFERENTS TYPES PHYSIOPATHOLOGIQUES D1ANGORl
Il est actuellement reconnu l'existence de deux formes principales
d'angine de poitrine, 1iées théoriquement à deux mécanismes physio-
pathologiques fondamentalement différents, mais qui, en pratique,
peuvent être associés et complémentaires pour provoquer l'ischémie
myocardique transitoire:
- d'une part, l'angine de poitrine classique ou encore secondaire,
- d'autre part, l'angor spastique ou primaire dont le mécanisme a
été suggéré, d'abord par LATHAM (1876) et OSLER (1910), puis
presque abandonné au profit du mécanisme de l'angor secondaire.
Depuis, il a été repris avec l'observation de PRINZMETAL et al.
(1959) sur le spasme coronaire.
L'angor secondaire est la conséquence de l'inaptitude des artères
coronaires rétrécies par une sténose fixe à augmenter le débit coro-
naire suite à une élévation de la demande en oxygène du myocarde.
Il
est donc dû à un déséqui 1ibre transitoire disparaissant lorsque les
moyens sont mis en oeuvre pour rééqui 1ibrer besoins et apports, ne
serait-ce que par l'interruption de l'effort.
Il est la conséquence d'une réduction primaire du débit coronaire due
à un rétrécissement transitoire d'un segment préalablement normal ou
encore à une occlusion transitoire d'un segment préalablement normal
ou sténosé. Sa définition est donc essentiellement coronarographique
(CHERRIER, 1982).

---

10.
LB.
[MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L'ANGOR 1
On distingue
o l'angor d'effort,
o l'angor de repos,
o l'angor de Pr i nzmeta l,
o l'angor instable.
Il est dû à un déséqui 1ibre entre les besoins en oxygène augmentés
par l'effort et non satisfaits du fait d'une coronaire sténosée par
l'athérome.
1 1 est donc essent i e 1 1ement seconda ire.
Le spasme serait exceptionnellement présent, soit à l'effort, soit
à l'arrêt de celui-ci
(BERTRAND et al., 1983).
Il représente l'aspect cl inique le plus fréquent et le plus évocateur
du spasme artériel coronaire (BERTRAI\\JD et al., 1983). Les crises appa-
raissent soit uniquement au repos, soit le plus souvent associées à
un angor d'effort.
c.AINbH, '.
Le spasme est présent chez 30 à 40 % d ~~;~.\\éas_~".,%'pour BERTRAND et
al., 1981). L'athérosclérose est le,~s~uve.~t·i~·PliqUée,soit
"
"t
'
11<' ( r ;, \\\\II "
" t ' (BERTRAND
comme cause Un 1que, so 1
aggravee pa:r.., un·sgasme .. suraJou e
1'''-.). \\ - - -
•
~ ,
et al., 1983)
),

---

11.
L'angine de poitrine de Prinzmetal est la forme cl inique la plus évo-
catrice du spasme coronaire (BERTRAND et al., 1983).
C'est la forme extrême de l'angor de repos. Les crises surviennent,
en effet, uniquement au repos et non à l'effort, crises comportant
douleurs angineuses spontanées et modifications électrocardiographiques
percritiques particul ières (important sus-décalage du segment ST de
type lésion sous-épicardique accompagnée d'une augmentation de l'ampl i-
tu de de l'onde R). Le spasme en est pratiquement toujours la cause
(80 à 90 %des cas).
A l'angiographie coronaire,
les artères sont sensiblement normales
dans un tiers des cas.
Il définit un état inquiétant par la fréquence des crises qui se
multipl ient à l'effort, qui deviennent spontanées et nocturnes, parfois
de longue durée et résistant à la trinitrine.
Il apparaît le plus souvent chez des patients à sténoses athéroma-
teuses sévères, probablement aggravées par un spasme surajouté.
C'est une menace d'infarctus myocardique. Sur le plan électrocardio-
graphique, il est caractérisé, soit par une élévation du segment ST,
soit par un sous-décalage de ST, ou encore par des modifications de
l'onde T en cours de crise (FLUCHS et BECKER, 1982).

---

12.
Le. 1 ETIOLOGIE DE L'ANGINE DE POITRINEI
I.C.1.
Etioloqie
_ _ _ _ _ _ w
de l langor
~
secondaire_
Au stade actuel des connaissances, l'athérosclérose coronaire est la
cause la plus importante de l'angine de poitrine secondaire, à laquel le
s'ajoutent certaines circonstances plus rares. Aussi parle-t-on
d'insuffisance coronaire organique (par atteinte des artères coronaires)
et d'insuffisance coronaire fonctionnelle où le réseau coronarien est
norma 1.
• Insuffisance coronaire organique
C'est la cause la plus fréquente de l'angine de poitrine.
Il Y a formation d'une plaque athéromateuse fibreuse ou fibrol ipidique
dont la surface varie de quelques mi 11imètres à plus d'un centimètre
et qui rétrécit la lumière du vaisseau.
El le peut être compl iquée d'une hémorragie créant une thrombose,
d'une nécrose, d'ulcération, de calcification.
L'athérome coronarien se retrouve au niveau du tronc coronaire parfois
au niveau de l 'ostia mais pas au niveau artériolaire.
Il est admis qu'une lésion athéromateuse qui réduit d'au moins 50 %la
lumière du vaisseau est suffisante pour créer une ischémie myocardique.
Cette lésion est fixe et il suffit d'une augmentation des besoins myo-
cardiques (élévation de la pression artériel le, augmentation de la
fréquence cardiaque) pour qu'elle se révèle. Si
l'âge, l 'hérédité, le
sexe, etc ... jouent un rôle important, des facteurs locaux ne sont
pas à écarter puisqu'une étude comparant les atteintes des artères
coronaires à cel les des artères mammaires sur 352 patients, après auto-
psie, montre que les artères mammaires ne sont pratiquement pas atteintes
même à la septième décennie, période à laquel le les artères coronaires
qui ont connu un épaississement progressif, atteignent leur maximum
(SIMS, 1983).

---

13.
L'obstruction ostiale syphi 1itique est désormais très exceptionnel le .
• Insuffisance coronaire fonctionnel le
Certaines circonstances pathologiques peuvent créer les conditions d'un
angor cl inique, même en présence de coronaires saines:
- la sténose aortique valvulaire ou sous-valvulaire,
- l'insuffisance aortique,
l'anomal ie d'origine de la coronaire gauche
(cel le-ci naissant de l'artère pulmonaire apporte
au myocarde du sang faiblement oxygéné).
1.C.2.
Etiolooie
..,
de 1'annor
..'
orimaire
,
------~----------~---~-------
La principale cause est le spasme vasculaire.
Il est tronculaire et
occlusif. Il peut ne pas y avoir d'anomal ies macroscopiques de
structures artériel les. L'activité a-adrénergique, le système para-
sympathique, les thromboxanes y seraient impl iqués.

---

14.
1.0.
FACTEURS OE RISQUES OE L'ATHEROSCLEROSE
Un certain nombre de facteurs sont considérés comme favorisant indiscu-
tablement l'athérosclérose coronaire, ce sont
- l 'hypertension artériel le,
- les hyperl ipidémies,
- le tabagisme,
- le diabète sucré,
- la contraception orale,
- l'alcool isme,
- l'hérédité.
1.0.1.
L1hypertension artérielle
---~~--------------------
Quantitativement, l 'hypertension est le facteur de risque prédominant
(KAPLAN, 1982).
La mortal ité et la morbidité coronariennes sont accrues chez les sujets
hypertendus par rapport aux normotendus (DELAYE, 1982).
L'athérosclérose induite par les 1ipides peut être accélérée chez les
animaux en induisant aussi
l 'hypertension artériel le et retardée en
rétabl issant une pression sanguine normale.
1.0.2.
Les hyrerliridémies
Comme la pression sanguine, les 1ipides sanguins sont les déterminants
majeurs de la tendance aux dépôts des 1ipides dans l'intima artériel
(KANNEL, 1975). Les taux élevés de HDL-C (cholestérol porté par les
1ipoprotéînes de haute densité) seraient coronaroprotecteurs, alors
que les LDL-C (cholestérol porté par les 1ipoprotéînes de faible densité)
seraient athérogènes (PUECH et GROLLEAU, 1984).

---

15.
La place du tabagisme dans le risque coronarien est très grande (DELAYE,
1983). La mortal ité coronarienne serait multipl iée par cinq chez les
fumeurs par rapport aux non-fumeurs. En effet, la nicotine favoriserait
les dépôts athéromateux (KAPLAN, 1982).
1.0.4.
Le diabète sucré
Les perturbations du métabol isme glucidique qu'entraîne ce syndrome
aboutiraient à une hyperlipidémie favorisant l'athérosclérose coronaire.
Le risque relatif de décès par maladies cardiovasculaires est triplé
sous contraceptifs oraux (BASDEVANT, 1983). Cependant, de nombreuses
controverses existent dans la 1 ittérature sur le rôle des contraceptifs
oraux dans l'angor chez la femme.
Ainsi, tout en considérant ce risque comme indiscutable, BASDEVANT
attire l'attention afin qu'i 1 ne soit ni surestimé, ni négl igé et
attribue plus d'importance aux facteurs tels que l'âge,
le tabagisme,
l 'hypertension artérielle, car lorsqu'i Is sont excl us,
le risque
cardiovasculaire de la contraception orale devient très 1imité. De
même, ENGEL et al. (1983), tout en reconnaissant un risque thrombo-
embol ique sous contraceptifs oraux, ne leur attribuent pas un rôle
dans l'athérogénèse alors que KRAUSS et al. (1983) estiment que la
contraception orale est un facteur de risque par augmentation de la
1ipémie.
A doses modérées, l'alcool aurait une activité "protectrice" sur la
maladie coronarienne, effet qui disparaît aux doses élevées (KITTNER
etai., 1983; FAUVEL, 1981).

---

16.
L'action protectrice de l'alcool serait en relation avec une élévation
des taux plasmatiques de HDL alors que l'ingestion prolongée entraînerait
une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie.
I.D.7.
~~~~~~~!~~ (PUECH et GROLLEAU, 1984)
Certaines fami 1les sont prédisposées à l'athérosclérose coronaire. Les
sujets du groupe sanguin de type A B seraient plus exposés que ceux du
1
groupe Al' B, A ou A B et le groupe 0 ne serait pas influencé.
2
2
I.E.
LES FACTEURS DE DECLENCHEMENT DE LA CRISE ANGINEUSE
Plusieurs tests d'études pharmacologiques ou de diagnostic de la maladie
angineuse sont uti 1isés en expérimentation animale et en cl inique. L'en-
semble de ces tests essaie de mimer les facteurs déclenchant l'angine de
poitrine.
I.E.1.
L'effort
L'effort est la cause la plus fréquente du déclenchement de l'angine de
poitrine.
Il entraîne une augmentation de la tension pariétale, de la
fréquence cardiaque, de la force contracti le, du volume d'éjection sys-
toi ique, tous principaux facteurs de la consommation en oxygène du myo-
carde (MV0 ). Cette augmentation serait la conséquence d'une stimulation
2
des récepteurs el-cardiaques.
I.E.2.
Le stress
Comme l'effort, les émotions entraînent une 1ibération adrénergique qui
serait surtout d'origine surrénal ienne. Cette 1ibération provoque une
augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artériel le.
On sait que le double produit fréquence cardiaque x pression artériel le
est un index de la consommation d'oxygène du myocarde (ROBINSON, 1967).

---

17.
Les émotions seraient peut-être aussi
impl iquées dans l'angor spastique
où une composante a-adrénergique serait connue comme mécanisme physio-
pathologique. En effet,
la stimulation sympathique d'origine émotion-
,
nel le pourrait entraîner une importante activité a-adrénergique coro-
naire chez l'angineux spastique.
Le froid, par stimulation de la 1ibération des catécholamines endogènes,
augmente la fréquence cardiaque et la pression artériel le. D'autre part,
le passage d'une température ambiante chaude à une température froide
provoque une vasoconstriction (DELAYE, 1982), pouvant aussi déclencher
un spasme coronaire (RAIZNER et al., 1980).
I.E.4.
Le décubitus
L'angor cède très faci lement en position assise ou en station verticale.
S'i 1 apparaît lors d'un effort, le passage en décubitus peut l'exacerber.
En effet, le décubitus entraîne une augmentation du retour veineux, de
la fréquence cardiaque, des pressions de rempl issage du ventricule gauche
et du débit cardiaque (DELAYE, 1982).
I.E.S.
Le tabac
Le tabac, par l'intermédiaire de la nicotine qu'i 1 contient, stimule
le système sympathique et le fait de fumer abaisserait le seui 1 d'appa-
rition de l'angor (DEYRIEUX et BLUM, 1976). Le tabac serait aussi un
facteur important dans le spasme coronaire (BERTRAND et al., 1983).

---

18.
I.E.6.
L'alcoolisme
Facteur de risque,
l'alcool isme serait aussi un facteur déclenchant.
En effet,
l'alcool peut aggraver les signes électrocardiographiques
d'ischémie dans l'angor (ABATE et al., 1981). Il entraîne une libéra-
tion des catécholamines surrénal iennes aboutissant à une augmentation
de la fréquence cardiaque et de la pression artériel le (FAUVEL, 1981).
KASHIMA et al. (1982) ont rapporté le cas d'un homme de 49 ans qui ne
présentait une surélévation du segment ST de l'E.C.G. qu'après
ingestion d'alcool.
I.E.7.
L1anêmie,
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ l'hyperthyroidie,
_ _ _ _ k
-
l
~
_
1 hyperthermie
(DELAYE, 1982)
Ces trois circonstances vont exiger une augmentation du travai 1 cardiaque.
Ainsi,
l'anémie, en diminuant le nombre de globules rouges, diminue le
taux d'hémoglobine, laquel le transporte l'oxygène au myocarde.
I. F.
MANIFESTATIONS CARDIOVASCULAIRES DE L'ANGINE DE POITRINE
Selon que l'angor est secondaire ou primaire, les manifestations seront
plus ou moins différentes.
I.F.l.
La clinique: la crise d'an~or
---------------------------~--
L'angor, signe cl inique de l'angine de poitrine reste, comme toute
douleur, un phénomène subjectif. Cependant, dans une étude réal isée
chez 281 patients, avec appui de la coronarographie, WEINER et al.
(1976) aboutissaient aux conclusions suivantes:
• La douleur thoracique, bien que subjective, présume la présence et
l'étendue de la maladie coronarienne plus que son absence .
• Sa présence, sans perturbations électrocardiographiques, paraît
indiquer une maladie coronarienne aussi bien que les E.C.G. positifs
seuls.

---

19 .
• L'angor à l'effort impl ique une positivité du test à 85 %alors que
le sous-décalage de ST ne l'est qu'à 64 %.
A ces données s'ajoute
une autre tirée de l'étude de COLE et al. (1978)
la douleur thoracique chez la femme pendant l'épreuve d'effort n'est pas
un bon indicateur de l'angine de poitrine car el le est souvent d'origine
non coronarienne.
Il est actuellement démontré par la méthode de Holter que de nombreuses
attaques d'ischémie myocardique objectivées par l'apparition des signes
électrocardiographiques (courant de lésions) ne s'accompagnent pas de
douleur thoracique (50 %de cas environ). Aussi faut-i 1 distinguer
- l'angor qui est un symptôme fonctionnel,
et
l'insuffisance coronaire caractérisée par des signes
biologiques, électrocardiographiques et hémodynamiques.
I.F.2.
Biochimie et métabolisme
Le myocarde fonctionne essentiellement en aérobiose (DELAYE et al., 1983).
L'oxygène estson substrat vital. Le taux d'extraction d'oxygène par le
myocarde est très élevé à l'état basal (DEYRIEUX et BLUM, 1976). L'effort
en obi igeant une augmentation des différents facteurs de la MV0 2
(fréquence cardiaque, tension pariétale, contracti 1ité), entraîne
une augmentation des besoins en oxygène. Ceux-ci ne peuvent être satis-
faits que par un accroissement du débit coronaire (DEYRIEUX et BLUM,
1976). C'est ce qui se produit chez le sujet sain où l'augmentation
du débit coronaire reflète de très près la MV0 . Ainsi, pour une valeur
2
de repos de 66 ml/l00 g/minute et pour une fréquence cardiaque de
80 battements/minute, la MV0
passe, à l'effort, à 90 ml/l00 g/minute
2
pour une fréquence cardiaque de 102 battements/minute (BROUSTET et al.
1973).

---

20.
Chez l'angineux, l'obstacle fixe "athéroscléreux" empêche l'adaptation
du débit coronaire à ces nouveaux besoins en oxygène accrus. Ainsi,
à l'effort,
1e contenu en oxygène du sinus corona ire est aba i ssé de
façon significative chez le sujet "ischémique" alors qu'i 1 ne varie
pas dans les mêmes conditions chez le sujet sain.
En "manipulant" les facteurs qui réglent la balance entre apport et
demande en oxygène du myocarde, on cherche à réduire la MV0
(DELAYE
2
et al., 1983).
L'altération du flux coronaire induit non seulement un déséqui 1ibre
entre l'offre et la demande myocardique en oxygène mais aussi une
restriction en substrats circulants.
Soumis à cette restriction, le myocarde met en oeuvre les ressources
énergétiques propres pour couvrir ses dépenses ( ALMAKDESSI et al.,
1982).
Dans un coeur norma l,le métabo 1i sme à l'effort n'est pas différent de
celui de repos (BROUSTET, 1973). La cellule myocardique uti 1ise,dans
ces conditions, les glucides (glucose, acide lactique, acide pyruvique)
~,
.
et les 1ipides (acides gras, corps cétoniqué,~~"Le substrat préférentiel
/~.,:,
- -"_.. -
étant pour les uns les lactates <DRAKE e:(.:·~\\~·, 1980), pour les autres
r',...; / 1
.
1es ac i des gras (AMSTERDAM et al •• 1977 \\~. (~~~•. '
Ainsi, le myocarde extrait de 20 à 50 % d~soFlàctates ,qui lui arrivent.
Une diminution de ce coefficient d'extract~~];~~~sousde 10 %signe
l'ischémie myocardique (BROUSTET, 1973
DELAYE, 1982).
Dans les conditions normales, le myocarde tire donc son énergie de
l'oxydation des différents substrats cités ci-dessus. Ils passent par
les processus incluant cycle de Krebs et chaîne respiratoire mitochondriaux.

---

21.
lien résulte une mise en réserve de l'énergie (ATP) "économisée" en
créatine phosphate.
Chez l'angineux, il Y a altération de tous ces processus biochimiques.
Les besoins en oxygène n'étant pas satisfaits, il s'ensuit
- un dysfonctionnement du cycle de Krebs et de la chaine
respiratoire,
- une chute de l'extraction des lactates, associée à une
augmentation de leur production à partir de la glycolyse
anaérobie, du fait de l'inhibition de la lacticodeshydro-
génase.
Contraint à la mobil isation de ses réserves énergétiques,
le myocarde
ne dispose, en fait, que du glycogène qui, après glycogénolyse va
fournir de l'énergie par glycolyse anaérobie. Cel le-ci étant nettement
inférieure (2 ATP par molécule de glucose) à la production énergétique
en aérobiose (38 ATP par molécule de glucose).
Ainsi, s'accumulent lactates, acides gras 1 ibres, triglycérides surtout
endocardiques (ALMAKDESSI et al., 1982) et une diminution du taux de
glycogène est enregistrée. Ces phénomènes sont accentués à l'effort
où stimulation B-adrénergique et ischémie additionnent leurs effets,
notamment sur la glycogénolyse et la formation des lactates (ALMAKDESSI
et al., 1982).
A ces perturbations du métabol isme caractérisées surtout par la produc-
tion des lactates et la chute des taux intracellulaires d'ATP, s'associe
une fuite potassique, vraisemblablement plus importante dans la zone
ischémique et qui serait à l'origine des troubles de l 'excitabi 1ité
qui accompagnent souvent l'ischémie d'effort (tachycardie ventriculaire,
extrasystoles) et qui ont été aussi retrouvés chez l'animal (BROUSTET,
1973). Ces modifications métabol iques vont avoir des conséquences
directes
sur le fonctionnement cellulaire.

---

22.
+
La production des lactates, c'est-à-dire d'ions H va entraîner une
acidose qui serait sans doute impl iquée dans le déterminisme des
signes d'ischémie (douleur par exemple) (ALMAKDESSI et al., 1982).
On admet qu'une 1igature coronaire, après 40 à 60 minutes d'ischémie,
entraîne une mort cellulaire par diminution des taux d'ATP et par
augmentation de l'entrée du calcium.
Cette accumulation calcique et ce déficit en composés énergétiques
vont avoir pour conséquences des altérations fonctionnel les et struc-
turales (FLECKENSTEIN, 1983)
++
- activation des ATPases Ca
dépendantes,
- altérations mitochondriales ; cel les-ci se chargent de granules de
phosphate de calcium alors que l 'homogénéité et la densité des crêtes
disparaissent (BERDEAUX, 1978).
Il s'ensuit une chute de l'activité
respiratoire et de la phosphorylation oxydative (FLECKENSTEIN, 1983),
- l'intégrité des fonctions membranaires est endommagée, entraînant
ainsi une fuite enzymatique (BERDEAUX, 1978).
C'est à ce niveau que s'expl iquerait l'effet protecteur desanticalciques
sur les conséquences tissulaires de l'ischémie (FLECKENSTEIN, 1983).
I.F.2.4. - Rôle des médiateurs
La crise angineuse est, dans la plupart des cas, associée à une hyper-
tension artériel le et à une tachycardie (ROUGHARDEN et NEWMAN, 1966).
L'isoprénal ine (substance S-mimétique) est uti 1isée en pharmacologie
pour induire l'ischémie par augmentation de la MV0 .
2

---

23.
L'effort qui est aussi un test pharmacologique
s'accompagne d'une
importante 1ibération des catécholamines endogènes (noradrénal ine et
adrénal ine) (STAIB et al., 1980).
L'efficacité des bloqueurs des récepteurs S-cardiaques est démontrée
dans l'angor d'effort, alors qu'el le ne l'est pas dans l'angor spastique.
Les catécholamines seraient donc impl iquées dans le déclenchement de
l'angor d'effort par stimulation des récepteurs Si-cardiaques, stimu-
lation aboutissant à des effets chronotropes et inotropes positifs
associés probablement à un effet hypertenseur systémique et donc à une
importante augmentation de la MVO Z
Dans l'angor spastique, un déséqui 1ibre récepteurs a-S coronaires serait
à l'origine de l'hypertonie due à la stimulation des récepteurs a.
En effet,
l' adrénal ine induit le spasme coronaire, crise supprimée
par la phénoxybenzamine (un alpha-bloquant) et non par le propranolol
(YASUE et al., 1974).
L'adrénal ine et l'épreuve au froid provoquent le spasme coronaire,
spasme levé, dans 80 %des cas, par la phentolamine, un alpha~bloquant
et non par le propranolol (YASLIE et al., 1983).
D'autre part, la métachol ine, un parasympathomimétique, injectée par
voie sous-cutanée, déclenche le spasme coronaire. Celui-ci cède après
atropine (YASUE et al., 1983).
Les récepteurs a-adrénergiques et le système parasympathique semblent
jouer un rôle important dans la génèse du spasme coronaire
Dans le cas du système parasympathique,
l'hypothèse avancée met en rel ief
la stimulation sympathique réflexe aux effets vagaux, notamment chrono-
tropes et inotropes négatifs. Cependant, il a été mentionné un effet

---

24.
constricteur direct de l'acétylchol ine sur les coronaires humaines
(GINSBURG et al., 1980),
Le thromboxane A , substance vasoconstrictrice et
agrégant plaquettaire
2
jouerait aussi un rôle important dans l'angor spastique. Sa présence
y serait constante et son taux augmenterait pendant les crises sympto-
matiques (LEWY, 1983).
La place qu'occupe le calcium dans la physiologie et la pathologie
cardiovasculaire est d'une importance fondamentale.
Le calcium intervient dans presque tous les processus impl iqués dans
le couplage excitation - contraction. Au niveau myocardique, les effets
du calcium peuvent être résumés par le schéma ci-après emprunté à
THUILLEZ et GIUDICELLI (1980).

---

25.
FIGURE.
COUPLAGE EXCITATION-CONTRACTION AU NIVEAU
DU MYOCARDE
(Rôle du calcium)
Dépolarisation membranaire (phénomène électrique)
/
\\
Pénétration i ntrace 11u 1aire
Libération du calcium
du calcium (phase 2 du
à partir du réticulum
potentiel d'action)
sa rcop 1asm i que
\\Augmentation de la /
concentration
2+
intracellulaire du Ca
/
\\
Formation du complexe
Activation de l'ATPase
2+
Ca
- troponine
myofibri Ilaire
1
l
Dépression de la tropmyosine
..4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - ATP
l
Formation de l' actomyos i ne
!
Contraction (phénomène mécanique)

---

26.
En fait, trois ions sont à la base du couplage excitation-contraction
+
-
les ions Na, K
(dans l'activité bioélectrique)
- et les ions calcium (dans l'activité électrique des fibres lentes:
noeuds sinusal et auriculoventriculaire, dans la contraction muscu-
laire, les sécrétions glandulaires,
la 1ibération des médiateurs).
Au niveau myocardique,
la dépolarisation membranaire entraîne l'entrée
+
brusque des ions Na
à l'intérieur de la cel Iule (phase a du potentiel
d'action: P.A.), ce qui
inverse le potentiel transmembranaire (phase 1
du potentiel d'action).
++
Cette entrée massive de sodium va être suivie par cel le des ions Ca
par le canal calcico-sodique lent. C'est la phase 2 du P.A. caractérisée
par le maintien de la dépolarisation en plateau. La phase 2 est dite
+
de repolarisation. Les ions K sortent alors de la cel Iule.
Ces phénomènes sont, pour les uns passifs (entrée du sodium, du calcium,
sortie du potassium), pour les autres actifs (sortie du sodium, rentrée
+
+
du potassium grâce à l'action de l 'ATPase Na /K
dépendante).
D'autre part, nous l'avons déjà soul igné,
le métabol isme de la cel Iule
myocardique est étroitement dépendant du calcium. L'accumulation calcique
consécutive à l'ischémie aurait un effet toxique direct sur la mito-
chondrie et appauvrirait la cel Iule en ATP (THUILLEZ et GIUDICELLI, 1981).
L'électrocardiogramme permet une évaluation indirecte de la circulation
coronaire (CHERRIER, 1982).

---

27.
Au repos,
le coronarien présente fréquemment un tracé électrocardiogra-
phique normal. L'augmentation des besoins induite par l'effort va
extérioriser la mauvaise oxygénation des couches sous-endocardiques
particul ièrement. Cel le-ci se manifestera au niveau du tracé par un
sous-décalage descendant ou horizontal du segment ST avec ou sans
onde T négative; exceptionnellement, par un sus-décalage de ST.
Dans l'angor spastique, c'est le sus-décalage du segment ST qui est
souvent enregistré mais il n'est pas rare de trouver une alternance
dessus et sous-décalages de ST (MASERI et al., 1979 ; MASERI et al.,
1983) .
L'importance de la phase dite de récupération après l'effort n'est
pas à ignorer car les signes ischémiques peuvent apparaître pendant
cette période. Ainsi, la F.D.A. (Food and Drug Administration) aux
U.S.A. exige, entre autre, à toute nouvel le substance
antiangineuse,
une amél ioration du sous-décalage de ST au repos, à l'effort et
pendant la récupération (McGRAW et al., 1981).
I. F. 4.1. - La fonet ion contraet i 1e
Dans l'angor stable, au repos, le fonctionnement ventriculaire gauche
du sujet peut être normal. A l'effort, il Y a dépression de l'inotro-
pisme myocardique, dépression qui est fonction du retentissement de
l'ischémie.
On enregistre d'abord une diminution de l 'ampl itude et de la durée des
contractions. Ensuite, il y a diminution progressive du raccourcissement.
Enfin, il y a expansion systol ique du segment ischémique avec retour
diastol ique à la longueur initiale (DELAYE, 1982), expansion induite
par la pression intraventriculaire générée par la zone saine qui dis-
tend la zone ischémique (AMSTERDAM et MASON, 1977). Après l'effort,
il y a retour à la fonction ventriculaire pré-ischémique.

---

28.
Il est important de noter que des études expérimentales chez l'animal
uti 1isant des microcristaux ultrasoniques ont démontré que cette dimi-
nution de l 'inotropisme concerne plus la zone "ischémiée" que la zone
saine (COX et VATNER, 1982). Dans l'angor spastique, l'altération de
la mécanique ventriculaire serait la conséquence la plus précoce et
la plus fiable de l'ischémie myocardique aiguë (MASERI et CHIERCHIA,
1983 ).
Presque normal au repos, le volume d'éjection systol ique diminue chez
l'angineux à l'effort. Cette réduction est aussi enregistrée lors des
crises d'angor spastique (MASERI et CHIERCHIA, 1983).
Physiologiquement, il existe un déséqui 1ibre dans l'irrigation et le
travai 1 entre les zones sous-épicardiques et sous-endocardiques :
La consommation d'02 dans l'endocarde est supérieure à cel le de
l'épicarde, le second travai liant moins que le premier.
La p02 de l'épicarde est deux fois supérieure à cel le de l'endocarde.
Ai ns i, lors d'une 1i gature corona ire, 1a P02 endocard ique s'effondre
deux fois plus vite que cel le de l'épicarde.
L'épicarde peut recevoir un peu de sang en systole alors que l'endo-
carde n'en reçoit qu'en diastole. En effet, la pression intramyocar-
dique qui est fonction de la pression intracavitaire gêne l'écoulement
sanguin pendant la systole. Les artérioles coronaires qui assurent le
débit nutritionnel myocardique sont 1ibérées de cette contrainte pen-
dant la diastole et de ce fait,
le débit coronaire est essentiellement
diastol ique (PUECH et GROLLEAU, 1984).
Chez l'angineux où le coeur travai 1le déjà à la 1imite du déséqui 1ibre
entre apports et besoins en oxygène, l'effort, en accentuant l'inéga-
l ité mentionnée, rend plus vulnérables encore les zones sous-endocardiques.

---

29.
I.G.
PRINCIPALES METHODES D'ETUDE DES ANTIANGINEUX CHEZ L'ANIMAL
ET/OU CHEZ L'HOMME
Les bases théoriques du traitement médical de l'angine de poitrine
(GIUDICELLI, 1975) :
- accroître l'apport d'oxygène au myocarde,
- diminuer sa consommation d'oxygène,
- mieux répartir l'oxygène disponible en faveur des
zones les moins pourvues,
sont à l'origine des différentes mises au point techniques permettant la
détection d'une activité anti-angineuse aussi bien chez l'animal que
chez l' homme.
I.G.1.
Chez l'animal
L'approche thérapeutique 1iée à l'accroissement des apports d'oxygène au
myocarde a, pendant des années, dominé la recherche pharmacologique des
ant i -ang i neux et a été à l'or i g i ne des méd icaments dits "corona ro-
di latateurs" (GIUDICELLI, 1976).
Les méthodes relatives à cette approche ont donc pour but de détecter
les effets vasodi latateurs coronaires. El les se font, pour les uns, in
vitro, sur les fragments d'artères, pour les autres, in vivo, se subdi-
visant alors en méthodes sanglantes ou non sanglantes .
• 1n vi tro
Les méthodes consistent à uti 1iser des fragments d'artères coronaires
placés dans les solutions de survie. On enregistre les variations du
tonus de ces artères sous l'effet des produits. La réponse, ici, est
donc une activité coronarodi latatrice directe.

---

30.
Cependant, cette activité in vivo, on le sait, est la résultante de
plusieurs facteurs:
nerveux,
humoraux,
métabo 1i ques,
facteurs que la technique in vitro écarte.
D'autre part, cette méthode ne s'intéresse qu'aux gros
troncs coronairAs
épicardlques (circonflexe et artère interventriculaire) ; or, la régulation
·de ce débit coronaire est surtout l'oeuvre des artérioles et capi 1laires.
Une autre méthode consiste à uti 1iser un coeur isolé et perfusé
la_t~c~nlq~e_d~lA.!:iGINQ0!3.FI
Le coeur est perfusé à contre-courant par l'aorte.
Il Y a fermeture des
valvules aortiques et pénétration du 1iquide dans le réseau coronaire.
Le 1iquide de perfusion peut être ainsi recuei Iii, ce qui permet la
mesure du débit coronaire, exprimé en ml/mn.
Il est possible d'uti 1iser
un coeur battant, ou encore un coeur fibrl liant, les modifications du
débit reflétant alors les seules variations des résistances vasculaires
coronaires. Cependant, l'extrapolation d'une tel le méthode à des effets
observés sur un organisme vivant n'est pas toujours possible .
• In vivo
. Cathétérisme du sinus coronaire (COSNIER et al., 1977) :
Il est réal isé chez un animal anesthésié soumis à une respiration arti-
ficiel le. Après thoracotomie droite, un cathéter de diamètre assez gros
est introduit dans le sinus coronaire par voie transatriale. Ce cathéter
dévie le sang veineux qui est alors réinjecté au niveau d'une veine
périphérique (jugulaire). Dans ce circuit, on intercale un débitmètre
électromagnétique. Les variations du débit du sinus coronaire sous

---

31.
l'effet des substances à étudier sont ainsi mesurées. Cette méthode
souffre du fait que ce débit ne représente que 60 à 70 %du débit
coronaire total, les veines antérieures et le système de Thébésius per-
mettant aux 40 %restant de se déverser directement dans les cavités
cardiaques.
D'autre part, ce débit varierait avec la force de contraction et
l 'hémodynamique cardiaques.
· Cathétérisme de l'artère coronaire: La coronaire (inter-
ventriculaire ou circonflexe) est perfusée avec le sang artériel provenant
d'une artère périphérique (carotide par exemple). Un débitmètre intercalé
dans le circuit permet de déterminer les variations du débit du système
artériel sous l'effet des substances à étudier.
· La débitmètrie électromagnétique (SCHWARTZ et al., 1982) :
Les capteurs électromagnétiques sont beaucoup uti 1isés. En effet, lorsqu'un
vaisseau est placé dans un champ magnétique dont les 1ignes de force sont
perpendiculaires à l'axe du flux sanguin, ce dernier développe une diffé-
rence de potentiel dont l'ampl itude est proportionnel le à la vitesse du
sang. Comme le diamètre de l'artère est constant, la différence de poten-
tiel est donc proportionnel le au débit. Cette méthode est précise et
s'adapte aux animaux en chronique. Le zéro du débit est actuellement
réal isé de manière électronique alors qu'i 1 nécessitait, auparavant, un
clampage coronaire de brève durée.
· Le débitmètre à effet Doppler (BLOOR et al., 1984) :
L'excitation électrique d'un cristal céramique 1ibère des ultrasons à
une fréquence déterminée. Ceux-ci sont renvoyés en obi ique selon un
angle de 45° sur le vaisseau et sont réfléchis avec une fréquence
différente à cel le d'émission. Un second cristal symétrique au premier
capte les ultrasons réfléchis et fournit un courant électrique. Les

---

32.
modifications de fréquence au niveau des ultrasons réfléchis traduisent
les modifications de vitesse du sang.
Cette méthode est très intéressante car el le permet des mesures télémétriques,
chez l'animal vigi le .
. Le protoxyde d'àzote : Cette méthode repose sur le principe
de Fick. Le débit d'un organe étant, selon ce principe, égal à la quantité
de substance extraite du sang par unité de temps rapportée à la différence
artério-veineuse de sa concentration.
Le protoxyde d'azote est extrait par le sang artériel, après son inhalation
par l'animal. Les concentrations sanguines sont mesurées par échanti 1lon-
nage minuté.
Il est possible de mesurer le débit total par 100 g. de
myocarde lorsque les concentrations artériel les et veineuses sont stabi-
1isées.
Ce sont les courbes de désaturations qui permettent de calculer le débit
coronaire.
L'inconvénient de cette méthode serait 1ié à la médiocre diffusibi 1ité
du protoxyde d'azote (OUCHENE-MARULLAZ, 1970) .
. Uti 1isation des traceurs diffusibles (BOVE et al., 1979
GALLAGHER et al., 1983) : El le se rapproche de la technique précédente.
On fait inhaler du Krypton 85 ou du Xenon 135 à l'animal pendant un temps
déterminé pour saturer les cel Iules myocardiques. Les concentrations
sont déterminées à partir des courbes
de désaturation.
On peut aussi
injecter directement l'isotope dans une veine du coeur.
Celui-ci pénètre alors dans le tissu myocardique. La fraction captée au
niveau de ce tissu est proportionnel le à son débit. La détermination du
débit est réal isée soit par comptage externe de la radioactivité, soit
après sacrifice de l'animal.

---

33.
En conclusion de cette partie 1iée aux substances susceptibles d'augmenter
les apports d'oxygène au myocarde, nous pouvons rapporter la fameuse
question: "peut-on dilater?" (GIUDICELLI, 1976) (sous-entendu des
artères coronaires sténosées). A priori, la réponse est négative.
A cette question s'ajoute cel le de savoir si les vasodi latateurs coronaires
sont susceptibles d'empêcher les spasmes. Ces coronarodi latateurs, décou-
verts par les diverses méthodes brièvement décrites ci-dessus, sont
aujourd'hui presque tous abandonnés et accusés d'entraîner une mauvaise
redistribution du débit coronaire au profit des zones saines, phénomène
appelé "vol coronarien". En effet, dans la région ischémique, l'hypoxie
entraînerait une vasodi latation corrective jusqu'à ce que les vaisseaux
soient di latés au maximum. Dans la région saine, la réserve vasodi lata-
trice étant quasi
intacte, les substances coronarodi latatrices en agissant
à ce niveau vont entrainer, non seulement une augmentation de la perfusion,
mais aussi un apport de sang en provenance de la région ischémique.
Cependant, un travai 1 récent de EPSTEIN et TALBOT (1981) expl ique l'impor-
tante variabi 1ité du seui 1 angineux dans le temps, par une dynamique de
l'obstruction coronaire. Ces auteurs ont montré que le tonus vasculaire
dans l'environnement de la sténose est susceptible d'importantes variations
ce qui semble remettre en cause la théorie de la fixité longtemps admise
pour l'angor secondaire.
Il en découle la possibi 1ité d'agir thérapeuti-
quement, notamment avec les dérivés nitrés et les anticalciques qui
relâchent la musculature 1isse vasculaire et/ou inhibent l'entrée du
calcium dans la cel Iule.
Il faut néanmoins reconnaître que nombreuses de ces méthodes sont appl iquées
à l'animal sain et, de surcroît, souvent anesthésié. La transposition
à l'individu coronarien a dû surprendre car el le a révélé l'échec d'une
thérapeutique, cel le des coronarodi latateurs, peut-être aussi cel le d'une
conception, cel le des possibi 1ités d'une augmentation des apports en oxy-
gène au myocarde ischémique par augmentation du débit coronaire.
C'est ainsi que des travaux se sont plus orientés vers la diminution du
travai 1 cardiaque par diminution de la MV0 .
2

---

34.
Le principe est simple: on va mettre au point, chez l'animal anesthésié
ou évei 1lé, des méthodes qui entraînent une augmentation des différents
facteurs de la MV0
et rechercher des substances qui
l'antagonisent.
2
On peut aussi étudier l'effet propre d'une molécule sur la MV0 .
2
• Méthodes reproduisant la stimulation du système adrénergique-BI
. Les substances B)-stimulantes
en général, l' isoprénal ine,
en particul ier (LEE et BAKY, 1978) entraînent sur myocarde ischémique,
une augmentation des besoins métabol iques non satisfaits par les apports.
Il s'ensuit
donc une potential isation du déséqui 1ibre entre l'offre
et la demande en O
(VATNER et BAIG, 1979).
2
L' isoprénal ine augmenterait aussi bien l'étendue de la zone infarcie
(MAROKO et al., 1971) que l'ischémie globale (VATNER et al., 1974) ou
régionale (COHEN et al., 1976). Ces propriétés de l' isoprénal ine
sont uti 1isées en pharmacologie dans la recherche des anti-angineux
et mêmes des anti-arythmiques .
. La stimulation du gangl ion stellaire: La stimulation du
gangl ion stellai re droit entraîne une augmentation de la fréquence
cardiaque et, dans une certaine mesure, cel le de la contracti 1ité myo-
cardique (RANDALL et ROHSE, 1956 ; TATO et al., 1981) qui sont deux
importants facteurs de la MV0 . L'excitation du gangl ion stellaire
2
gauche a surtout un effet inotrope positif.
La stimulation auriculaire (SASAYAMA et al., 1981) : Elle
entraîne une augmentation de la MV0
par accélération de la fréquence
2
cardiaque. Cel le-ci peut être accélérée progressivement pour atteindre
un seui 1 ischémique. Elle peut être réal isée aussi bien chez l'animal
anesthésié qu'évei 1lé.

---

35.
El le a l'avantage d'écarter les contractions musculaires qu'entraîne
l'effort et aussi de permettre les études hémodynamiques et biochimiques.
Cependant, l'obtention d'un E.C.G. interprétable est rendue plus diffi-
ci le du fait des interférences entre signaux de stimulation et complexes
E.C.G ..
. Les épreuves d'effort: El les sont de plus en plus uti-
1isées en pharmacologie expérimentale. L'épreuve d'effort est souvent
réal isée sur tapis roulant chez le chien (BACHE et al., 1983) et par
1a nage chez 1e rat (LOVER 1DGE et al., 1983). Elle nécess ite des an imaux
bien adaptés.
Ces travaux s'intéressent surtout aux paramètres hémodynamiques (BACHE et
al., 1984) et de contracti 1ité segmentaire par uti 1isation des piézo -
cristaux ultrasoniques chez le chien en ischémie expérimentale (GALLAGHER
et al., 1983) rarement aux anomal ies de l'E.C.G. (STREIN et al., 1984).
Néanmoins, ces mesures hémodynamiques constituent déjà une approche
objective de l'angor d'effort, tel qu'on peut l'observer en cl inique.
I.G.1.3. - ~oiè~e_r~l~t_U_à_l~ .!::.é.E.a.!::.t.!f~o~ ..r=é9.i~n~l~ iu_d~b~t_c~r~n~i.!::.e_:
~nle~t~o~ ie~ ~i~r~sE.h~.r~s_r~d~o~c.!i~e~ (BACHE et al., 1984)
L'une des données physiologiques jouant un rôle dans l'angine de poitrine
est la mauvaise répartition de l'oxygène entre les régions épicardiques et
sous-endocardiques, ces dernières sont plus vulnérables à l'ischémie.
On peut donc concevoir qu'une substance susceptible de réorienter le sang
coronaire de l'épicarde au profit de l'endocarde permette de mieux
protéger cette zone de l 'hypoxie (GIUDICELLI, 1975).
Le principe de la méthode d'étude uti 1isée est basé sur la circulation
d'indicateurs radioactifs non diffusibles dans le sang. On emploie des
microsphères contenant du Cesium 141 , du Strontium8S , du Chrome S1 • Ces
microsphères (1,5 à 2 mi Ilions) sont injectées dans l 'orei 1lette gauche

---

36,
et se répartissent alors dans différents organes dans lesquels el les seront
piégées. Au niveau du myocarde, cette fixation est fonction du débit
sanguin régional. A la fin de l'expérience, l'animal est sacrifié, le
coeur prélevé et divisé en petits fragments épicardiques ou endocardiques
sur lesquels sera mesurée la radioactivité,
le rapport endocarde/épicarde
exprime les modifications éventuel les de la perfusion endocardique. Une
substance à potential ité anti-angineuse augmentera ce rapport abaissé
pendant l'ischémie.
Certains de ces modèles intéressent exclusivement les artères de l'épicarde.
La 1igature simple d'une artère coronaire chez l'animal anesthésié entraîne,
en aval, une ischémie régionale (MAROKO et al., 1971). C'est un modèle
particul ièrement intéressant pour l'étude des troubles du rythme (DUCHENE-
MARULLAZ, 1970).
Une occlusion progressive de la coronaire peut être aussi réal isée au
moyen de constricteurs améroides (BACHE et al"
1984)
(bague faite de
polymère hygroscopique à base de caséine se gonflant progressivement
pa r absorpt i on de l'eau des tissus).
Ils sont su rtout ut i 1 i sés dans
les études chroniques. Cependant, ils favorisent le développement des
collatérales et une grande proportion d'animaux ne présentent aucun
signe d'ischémie deux à quatre semaines après l'implantation.
Des ballonnets gonflables peuvent aussi être uti 1 isés (COHEN et al.,
1982>' Cependant, cette technique peut entraîner fibri Ilation et collapsus
(STRE 1N et al., 1984).
D'autres techniques réal isent des ischémies par voie interne. Ainsi, on
peut, sous ampl ificateur de bri 1lance, introduire un cathéter jusqu'à la
coronaire. Celui-ci est muni d'un ressort qui, lorsqu'i 1 est 1ibéré,
réal ise un thrombus et, par conséquent, un infarctus du myocarde (oUCHEI\\JE-
MARULLAZ, 1970). Une autre méthode très proche de la précédente consiste

---

37.
à introduire, non pas un ressort, mais une matière cyl indrique ayant
une lumière interne reproduisant ainsi
la "sténose fixe", de l'angor
secondaire (GEWITZ et MOST, 1981).
Toutefois, aucune de ces techniques ne peut reproduire l'angor d'effort.
Tout est comme le mentionnait OUCHENE-MARULLAZ (1970),ramené à un
accident local isé chez l'animal anesthésié ou évei 1lé et l'extrapolation
des résultats obtenus à l 'homme nécessite d'évidentes réserves.
I.G.2.
Quelques méthodes d'études des ant;-an~;neux chez l'homme
Uti 1isée dans le diagnostic de l'angor,
l'E.E. constitue aussi
le mei lieur
moyen d'étude d'une nouvel le molécule antiangineuse (BROUSTET, 1974 ;
ELLESTAO, 1979).
L'accroissement des besoins en oxygène (tachycardie, augmentation de la
contracti 1ité, majoration des pressions, etc ... ) qu'el le provoque, non
compensé chez l'angineux par celui du débit coronaire permet l'extério-
risation des signes E.C.G. caractéristiques de l'angine de poitrine
d'effort. L'E.E. est réal isée sur tapis roulant ou sur cycloergomètre.
Les signes électriques d'ischémie,
la fréquence cardiaque,
la pression
artériel le et le double produit sont des paramètres objectifs pour
l'évaluation de l'efficacité des substances.
Et l'on sait que la F.O.A. (Food and Drug Administration), aux U.S.A.,
exige d'une nouvel le molécule anti-angineuse :
1)
la réduction de 50 % des crises,
2)
l' amé 1iorat ion des performances d'effort,
3) la réduction ou la disparition du sous-décalage ischémique
au repos, à l'effort et pendant la récupération.

---

38.
4) l'augmentation du double produit fréquence cardiaque x
pression artérielle systol ique auquel apparaît l'angor
et ce comparativement au placebo
(McGRAW et al., 1981).
Le principe de cette méthode est de permettre la confrontation des
symptômes dont se plaint le patient aux signes électriques contemporains
(SELLIER et al., 1983). Les critères de positivité sont les mêmes que ceux
d'une épreuve d'effort (sous ou sus-décalage du segment ST ~ 1 mm, d'une
durée supérieure à 8/100ème de seconde après le point J ou encore sus-
décalage de ST). Cette méthode est plus spécialement adaptée à l'angor
instable où sa spécificité serait très bonne, supérieure à 90 %(FOUACHE
et al., 198J) et sa sensibilité d'environ 60 % (CRAWFORD et al., 1978).
1. G. 2.3. - la_s.!i ~u~a.!i~n_a~ric~1 ~i re (SLLlTSKY, 1981
ROULEAU et al.,
1983 )
El le permet de provoquer la crise par cardioaccélération. Cel le-ci se
faisant par pal iers de 10 à 20 stimul i au moyen d'une sonde de stimu-
lation introduite par une veine du bras ou par la veine fémorale, sonde
dont l'extrémité est amenée sous ampl ificateur de bri 1lance jusqu'à
la partie supérieure de l 'orei 1lette droite. El le a l'avantage de per-
mettre les études hémodynamiques, biochimiques, échocardiographiques.
Cependant, el le nécessite la réal isation d'un cathétérisme intracardiaque.
El le est basée sur la fixation, par les cel Iules myocardiques, du thallium
201
injecté par voie veineuse. En effet,
le thall ium va se comporter
comme le potassium, principal cation intracellulaire (WEICH et al., 1977L
Cette fixation dépend de la distribution du débit coronaire. Uti 1isée
pendant l'épreuve d'effort, el le va mettre en évidence des zones d'hypo-
fixation, voire d'absence totale de fixation (DUCHENE-MARULLAZ et
BERDEAUX, 1984), témoin de l'ischémie régionale. L'avantage de cette

---

39.
méthode se manifeste lors des difficultés d'interprétation de l'E.C.G.
d'effort dont el le peut être un argument supplémentaire de positivité
au cas où l'E.C.G. ne révélerait aucun signe d'ischémie. Enfin, el le
est non invasive. Cette technique est aussi appl iquée à l'animal
(MAUBLANT et al., 1983).
La technique uti 1ise de l'albumine ou des globules rouges marqués au
technitium 99 m. El le permet le calcul de la fraction d'éjection
des
volumes ventriculaires diastol ique et systol ique. Uti 1isée pendant
l'E.E., el le met en évidence les anomal ies régionales de la contracti 1ité
ventriculaire. Sa sensibi 1ité serait de l'ordre de 93 %(OKADA et al.,
1980).
A ces techniques uti 1isées dans l'angor d'effort, techniques très
complémentaires,
l'on peut ajouter quelques méthodes relatives à l'angor
spastique.
Test à l'ergotamine: c'est la méthode la plus spécifique de recherche du
spasme coronaire. En France, on uti 1ise le maléate de méthylergonovine
(METHERGIN~) à la dose de 0,4 mg par voie intraveineuse ou encore des
doses croissantes de 0,025 ; 0,1 ; 0,3 et 0,4 mg pour déterminer un seui 1
spastique (DUCHENE-MARULLAZ et BERDEAUX, 1984). Il semble prouver que les
dérivés de l'ergot n'agissent pas par l'intermédiaire du système nerveux
central (BERTRAND et al., 1983),
leur effet pouvant se manifester même
sur artères coronaires de sujets transplantés (CIPRIANO et al., 1979). Le
spasme induit par les dérivés de l'ergot serait dû, soit à une stimulation
des alpha-récepteurs adrénergiques (RICCI et al., 1979), soit à une activa-
tion des récepteurs de la 5-hydroxy-tryptamine (5 HT)
(BRAZENOR et ANGUS,
1981 ) .

---

40.
Le spasme provoqué par l 'alcal inisation (YASUE et al., 1978) : la contrac-
tion du muscle vasculaire 1isse dépend quantitativement des ions calcium
indispensables à l'activation de l 'ATPase myofibri 1laire. Il existe un
antagonisme physiologique de l'action du calcium par les ions hydrogène.
Ceux-ci semblent entrer en compétition avec le calcium au niveau du système
de transport membranaire et de l 'ATPase myofibri 1laire.
+
Ainsi une diminution de la concentration des ions H entraîne une vaso-
constriction. C'est ce que réal isent l 'alcal inisation par le Tris-Buffer
et l 'hyperventi lation. Ce spasme peut être levé par des anticalciques.
L'épreuve au froid (MERILLON et al., 1981) : on étudie la réponse vaso-
constrictrice à l'immersion du bras et de l'avant-bras dans de l'eau glacée.
Cel le-ci entraîne une augmentation des résistances coronaires, de la
pression télédiastol ique du ventricule gauche, de la MV0
et des modifi-
2
cations E.C.G. caractéristiques chez certains sU.lets.

---

41.
2ème
PARTIE
Epreuve d'effort chez le chien en angor
expérimental: méthodologie

---

42.
11. A. II NTRODUCTION l
Ainsi, l'épreuve d'effort reste la méthode la plus uti 1isée en CI inique
dans le diagnostic de l'angine de poitrine et l'étude des substances
anti-angineuses. L'augmentation des principaux facteurs qui influencent
la MV0
(fréquence cardiaque, contracti 1ité, tension pariétale) et la
2
mise en évidence des perturbations électrocardiographiques qu'el le induit
permettent une évaluation objective de l'efficacité des anti-angineux
chez l' homme.
Toutefois, chez l'animal, sa réal isation pose un certain nombre de
problèmes:
• Il n'est pas toujours faci le d'avoir des animaux susceptibles de se
pl ier à une épreuve d'effort sur tapis roulant.
• L'angine de poitrine d'effort est souvent 1iée à la douleur thoracique
que provoque l'exercice. Ce phénomène, déjà subjectif chez l'homme, est
diffici le, voire impossible, à apprécier chez l'animal.
• L'angor d'effort est aussi caractérisé par les anomal ies de la phase
de repolarisation de l'E.C.G .. Or, l'obtention de ce paramètre, faci le
à enregistrer chez l'animal anesthésié, est très diffici le chez l'animal
vigi le surtout pendant l'épreuve d'effort. Ainsi, très peu de travaux
l'uti 1isent en pharmacologie expérimentale chez l'animal non narcosé.
D'autre part, malgré de nombreux efforts consacrés à la reproduction
de l'ischémie myocardique chez l'animal, la pharmacologie n'a pas encore
à sa disposition ces animaux "athéroscléreux coronariens" dont faisait
état DUCHENE-MARULLAZ en 1970.
MAROKO et al. (1971) ont uti 1isé la 1igature totale et transitoire de
la coronaire pour étudier, par cartographie électrocardiographique,
les effets de diverses substances sur l'ischémie myocardique régionale
chez le chien anesthésié.

---

43.
BURGES et al. (1981) tentent
de réduire le débit sanguin de la circon-
flexe gauche chez le chien en injectant 2,5 mg de microsphères en
séphadex. ALMAKDESSI et al. (1982) injectent, quant à eux, dans le
tronc coronaire gauche un 1iquide visqueux composé de 80 %d'hui le de
vasel ine et de 20 %d'agar agar et de gomme arabique chez le chien
anesthésié. De nombreux auteurs ont uti 1isé des constricteurs améroides
pour induire des occlusions coronaires chroniques (BACHE et SCHWARTZ,
1983
BACHE et al., 1984) chez des chiens vigi les. Cependant, aucune
de ces méthodes ne semble reproduire un véritable angor d'effort, phéno-
mène transitoire, régi
par la dynamique des relations entre apports
et besoins en oxygène du myocarde.
Notre travai 1 a pour but de réal iser chez le chien vigi le, animal dont
les paramètres cardiovasculaires se rapprochent de ceux de l 'homme, un
modèle expérimental d'angor basé sur l'inhibition de la vasodi latation
engendrée par l'effort en réal isant le gainage d'un segment donné de
l'artère interventriculaire gauche. La surélévation du segment ST de l'ECG
est enreqistrée à partir d'électrodes épicardiques implantées dans
la zone ischémiée. L'efficacité des substances à potential ités anti-
angineuses sur la souffrance myocardique régionale est évaluée sur ce
paramètre électrocardiographique.
II.B. j PRINCIPE 1
L'effort représente la principale cause de déclenchement de l'angine de
poitrine secondaire. Il entraîne, entre autre, une accélération de la
fréquence cardiaque, important facteur de la MV0 .
2
Cette augmentation de la MV0
chez un chien à coeur sain ou encore dans
2
une région non sténosée est normalement compensée par l'accroissement
parai lèle du débit coronaire suite à une vasodi latation du 1it artériel.
Par contre, dans la zone irriguée par l'artère "gainée", cette MV02
accrue par l'effort ne sera pas proportionnel le aux apports en oxygène
car la vasodi latation ne peut se produire du fait d'un obstacle fixe,
la gaine'~ténosante~ Ce déséqui 1ibre entre offre et demande en oxygène
va se traduire dans la région distale par rapport à la gaine, par des

---

44.
signes ischémiques dont la surélévation de ST sera le témoin. Une subs-
tance anti-angineuse effective devra donc réduire l'intensité des signes
électriques d'ischémie.
II.C. IMATERIEL ET METHODESl
II.C.1.
MATERIEL
--------
II.C.1.1. - Animaux
Des chiens Beagle femel les de poids compris entre 8 et 15 kg ont été
ut il isés.
La justification de cette espèce et de cette race se trouve dans les
faits suivants:
- Les paramètres cardiovasculaires du chien, nous l'avons soul igné, sont
très proches de ceux de l'homme.
- Contrairement aux autres espèces, les chiens s'adaptent plus faci lement
à
l'entraînement sur tapis roulant.
- Le Beagle constitue une race pure, élevée dans les conditions standards
d'al imentation, d'environnement, etc ... Le choix du même sexe a été guidé
par ce souci de standardisation et permet de placer des animaux à deux
par box, économisant ainsi de l'espace.
II.C.1.2. - Les électrodes
Nous avons uti 1 isé les "électrodes chirurgicales SERTIES" (Labo. BRUNEAU).
El les sont constituées par de l'acier inoxydable dont le câble mesure
60 cm de long. Ce cable est protégé, sur une longueur de 53 cm, par une
gaine plastique. Les 7 mm restants serviront à former le double noeud
après implantation grâce à une aigui 1 le située à l'une des extrémités du
câble. Cette aigui 1 le est dégagée après la mise en place de l'électrode.

---

45.
II.C.1.3. - La gaine
(Figure 2)
c'est un fragment de cathéter en si lastic (Dow Corning) choisi en fonction
du diamètre externe de l'artère qui subi ra le gainage.
Il est fendu sur
toute sa longueur. Etalé, il forme un rectangle aux quatre extrémités
duquel sont fixés des fi Is de soie (2,5 dec). Ceux-ci vont permettre
d'implanter la gaine autour de l'artère puis de procéder à un léger
serrage. Avant l'implantation,
la gaine est stéri 1isée dans une solution
désinfectante (Pyrobactène ŒD Instruments - Laboratoires MEDI-DROP).
II.C.1.4. - L'appareil d1enregistrement
Il s'agit d'un électrocardiographe type R Dynograph (Beckman ŒD). Il
présente une sensibi 1ité suffisante et une bande passante d'environ
120 cycles par seconde.
Il est constitué de deux conditionneurs pour
E.C.G. 1iés à deux préampl ificateurs et à deux ampl ificateurs. Le
montage permet l'obtention simultanée de deux tracés E.C.G. bipolaires.
L'un ref 1ète 1es phénomènes é 1ectri ques de 1a zone "sa i ne",
l'autre
ceux de la zone ayant subi un gainage coronaire. La vitesse de dérou-
lement du graphique est de 2,5 mm/sec.
II.C.1.5. - Le tapis roulant (Figure 3)
Réal isé par le service technique du C.E.R.M., ce tapis roulant fonctionne
grâce à un moteur "Leroy SOMER".
Il a une pente de 7,5 % et une longueur
de 2,5 m.
Il est entouré d'une clôture en bois et l'accès se fait par
un porti 1Ion. Un boitier de commande permet de faire varier sa vitesse.
Dans son axe centra 1, est fixé un fil méta Iii que que supportent deux
barres placées aux deux extrémités du tapis. Le long de ce fi 1 métallique
coul isse une bague sur laquel le sont accrochés les câbles allant à
l'enregistreur, ce qui évite l'étirement des fi Is lors des déplacements
du chien.

---

FIGURE 2
SCHEMA DE LA GAINE (FRAGMENT DE CATHETER EN SILASTIC) ET POSITION
SUR L'ARTERE CORONAIRE
soie
Noeud du fil en
soie
\\
\\
_Fente longitudinale
\\
\\
de la gaine
1
\\
\\
Partie distale
de la
coronaire
1
Partie proxi-
1
•
male de la
1
Galne entourant
coronaire
la coronaire
+:>
0'1

---

FIGURE 3
TA~IS ROULANT UTILISE PAR LE CHIEN
Fil allant -""
vers 11 enregi s-
treur
CHIEN EN EPREUVE D'EFFORT
_Barre
supérieure
Bague mobile le long
du fil métallique
r
en
Barre
i nféri eure
\\
Tapi s sur
caoutchouc
Connexions fils
électrode - fils enregistreur
h = hauteur
Moteur
{
L
"Leroy SOMER"
= longueur du tapis
+:>
'-J

---

II.C.2.
METHODES
II.C.2.1. - Conditionnemènt des animaux
Les animaux ont été sélectionnés en fonction de leur aptitude à courir
sur le tapis roulant.
Ils sont entraînés au protocole de r 'épreuve
d'effort par pal ier progressif, une heure par jour jusqu'à ce qu'i Is
soient fami 1iarisés. A la fin de la période de conditionnement, qui
dure en moyenne deux semaines, on recherche le pal ier maximal que peut
atteindre chaque chien et sa reproductibi 1ité. L'animal est alors prêt
à subir l'implantation chronique.
II.C.2.2. - L'implantation chronique (Figure 4)
1
Après une préanesthésie au chlorpromazine (LARGACTIL ®) 5 mg.kg-
I.M.,
environ 30 minutes avant l'anesthésie générale, l'animal est anesthésié
1
au thiopental sodique (NESOONAL ®, '" 25 mg.kg-
I.V.). Il est alors
placé sous respiration artificiel le grâce à une pompe BRAUN à volume
et fréquence respiratoires constants. Cel le-ci uti 1ise
l'air ambiant.
La région thoracique gauche ainsi que l'arrière du cou sont tondus.
Une thoracotomie gauche est réal isée au niveau du cinquième espace
intercostal. Le péricarde est incisé pour permettre l'abord du coeur,
en prenant précaution de ne pas léser le nerf phrénique. On procède
ensuite à l'implantation des électrodes. Cel le-ci est réal isée sous
survei 1lance permanente de l'E.C.G. (011) sur un osci 1loscope et en
présence d'un défibri Ilateur.
Les électrodes sont implantées à une profondeur d'environ 4 mm de
l'épicarde, en double noeud, de la manière suivante:
l'auricule droite ou "électrode commune",
l'auricule gauche ou "é 1ectrode commune de réserve",
le ventricule gauche médian (rég ion "saine"),
l'apex ventriculaire gauche (rég ion "ischémique).

---

FIGURE 4 : SCHEMA REPRESENTANT LI IMPLANTATION DES ELECTRODES ET DE LA
GAINE "STENOSANTE" CHEZ LE CHIEN
Fil de l'électrode
auriculaire gauche
Fil de llélectrode
Fil de llélectrode
ventriculaire gauche
auriculaire droite
(zone "saine")
Artère i n t e r - '
~
"'
Branche de l' IVG
ventriculaire _ - - - t -
gainée
gauche
Fil de l'électrode
Gaine "sténosante"
ventriculaire gauche
(zone lIischémique ll )
~
\\.0

---

50.
On pourra ainsi obtenir deux E.C.G. comparatifs: zone saine - zone
ischémique. Une tel le comparaison est également réal isée pour les études
de la fonction myocardique régionale à l'aide de piézo-cristaux ultra-
soniques implantés dans une région saine et une autre rendue ischémique
(GALLAGHER et al., 1983) et de la surélévation de ST par cartographie
épicardique chez le chien anesthésié (MAROKO et al., 1971).
Après implantation des électrodes, une col latérale de l'artère interven-
triculaire gauche est isolée sur une longueur d'environ 10 mm à partir
de son origine. La gaine en si lastic est placée autour de la partie
isolée au moyen de fi Is fixés à ses extrémités, fi Is qui sont ensuite
légèrement serrés pour assurer l'adhésion à l'artère sans striction.
Le gainage terminé, un repérage des électrodes est effectué par différentes
colorations. Le péricarde est suturé. Les fi Is des électrodes sont
extériorisés à partir du 5ème espace intercostal (par l'intermédiaire
d'un tunnel sous la peau), en arrière du cou, évitant ainsi que l'animal
puisse les atteindre.
Les différents plans musculaires sont refermés après avoir fait le vide
pleural. La peau est suturée.
L'animal reçoit alors du tiémonium et de la noramidopyrine (VISCERALGINE
ŒD
FORTE
) en intramusculaire profonde. Il est ensuite placé sous anti-
biotiques (streptomycine + penici 11ine : 1 g.j-l pendant 4 jours). Un
corset protecteur est placé autour de la région thoracique de l'animal.
Les soins quotidiens sont apportés notamment aux sutures thoraciques et
cervicales postérieures. Le 8ème jour après l'intervention, on enlève
les points de suture.
La période de récupération ainsi entamée durera en moyenne deux semaines.
Les chiens sont ensuite ramenés dans la sai le d'expérimentation deux fois
par semaine pour une réadaptation progressive au protocole de l'E.E.,
jusqu'à ce qu'i Is soient fonctionnels.

---

51.
II.C.2.3. - Protocole de l'épreuve d'effort
(Tableau 1)
l'E.E. est réal isée selon le modèle triangulaire (BROUSTET et al., 1979).
Elle se fait à pente constante (7,5 %) et comprend neuf pal iers (1 ; 2 ;
3 ; 4,5 ; 6 ; 7,5 ; 9 ; 10,5 et 12 km/h). Chaque pal ier dure trois minutes
(voir tableau
). le critère d'arrêt est le "seuil clinique de fatigue
maximale (sub-épuisement clinique)" (WOlTER et al., 1984). l'animal
refuse alors de courir et se laisse entraîner vers le porti 1Ion du tapis
roulant. l'E.E. est précédée et suivie respectivement des périodes de
repos et de récupération de durée égale à 10 minutes.
II.C.2.4. - Paramètres mesurés et calculés
Trois enregistrements E.C.G. de 15 secondes chacun sont effectués toutes
les minutes à chaque pal ier d'effort ainsi qu'au repos et pendant la
récupération .
. les fréquences cardiaques moyennes de repos de chaque pal ier d'effort
et de chaque minute de la récupération sont calculées .
. les sus-décalages de ST de repos à chaque pal ier d'effort et à diffé-
rents temps de récupération sont calculés à partir de 5 complexes E.C.G.
de chaque enregistrement (le sus-décalage de ST est mesuré à partir de
la fin du complexe ORS par rapport à la 1igne isoélectrique) (Figure 5
A partir de ces paramètres et imitant en cela le travai 1 réal isé par
CANICAVE et al. (1980) chez l'homme, on détermine:
- le sus-décalage maximal de ST ~STmax),
- la fréquence cardiaque maximale d'effort (FCmax),
- la tachycardie maximale (~FCmax) qui est la différence entre la
fréquence cardiaque maximale et la fréquence cardiaque de repos,
- le travai 1 total effectué par l 'ani~al selon la formule proposée
par WOlTER
et al. (1984)

---

52.
TABLEAU 1
PROTOCOLE DE L'EPREUVE D'EFFORT SUR TAPIS
ROULANT CHEZ LE CHIEN
VITESSE
DUREE DU PAL! ER
DUREE DE L'ENREGISTREMENT DE L'E.C.G.
(km/h)
(minute)
(seconde)
a
la
la x 15
1
3
3 x 15
2
3
3 x 15
3
3
3 x 15
4,5
3
3 x 15
6
3
3 x 15
7,5
3
3 x 15
9
3
3 x 15
10,5
3
3 x 15
12
3
3 x 15
RECUPERATION
la
la x 15

---

53.
FIGURE
5
MESURE DU SUS-DECALAGE DU SEGMENT ST DE L'E.C.G.
R
p
T
a)
___ Ligne iso-
---~~
électrique
Q
S
R
Ligne iso-
b)
-~-----
électrique
Q
SD = sus-décalage de ST
a)
Complexe E.C.G. normal, le segment ST est isoélectrique
b)
Complexe E.C.G. IIDatholo~iquell, le segment ST est sus-décalé
ce qui traduit une ischémie transmurale

---

54.
w P x hll x V x t
W
travai 1 total effectué par le chien (en watt.minute)
(voir tableau 2)
1
V
vitesse du tapis roulant (en m.sec- )
t
durée de l'effort (en minutes)
P
poids du chien (en newton = kg x 9,81)
h
hauteur du tapis (en mètre)
1
longueur du tapis (en mètre)
hll = pente du tapis roulant.
- le rapport du sus-décalage maximal de ST sur le travai 1 total effectué
~ST max/travai 1 total),
- le rapport de la fréquence cardiaque maximale sur le travai 1 total
effectué (FCmax/travai 1 total),
- le rapport de la tachycardie maximale sur le travai 1 total (6FCmaxl
travai 1 total),
- les travaux effectués par le chien à fréquence cardiaque donnée
1
(180 batt.mn- ) et à sus-décalage de ST donné (0,8 mV).
II.C.2.5. - Protocole expérimental (Figure 6)
Deux E.E. témoins sont réal isées à une semaine d'interval le. El les per-
mettent ainsi de s'assurer de la reproductibi 1ité des résultats. Ceux-ci
ne doivent pas être significativement différents d'une semaine à l'autre.
Cette condition vérifiée, on procède, la semaine qui suit la deuxième
épreuve témoin, à l'étude d'une substance. Les paramètres obtenus lors
de l'E.E. réal isée après traitement seront alors comparés à la moyenne
de ceux obtenus lors d~ deux E.E. témoins.

---

55.
TABLEAU 2
EPREUVE D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: DETERMINATION DE LA PUISSANCE DEVELOPPEE
ET DU TRAVAIL EFFECTUE EN FONCTION DU POIDS DE L'ANIMAL ET DE LA VITESSE
DU TAPIS ROULANT
-1
VITESSE ( krg. h
)
POIDS
(kg)
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
V 10
V 15
V 20
V 25
V 30
V 35
V 40
V 45
V 50
CD
1,7
3 3
5,0
7,4
10,0
12,4
14,8
17 ,3
19,8
8
0
5,0
9~9
14,8
22,3
29,7
37,1
44,5
51,9
59,4
CD
14 9
29,7
51 ,9
81,6
118,7
163,2
215,2
274,5
CD
1,9
3,7
5,6
8,4
11, 1
13,9
16,7
19,5
22,3
9
0
5,6
11, 1
16,7
25,0
33,4
41,7
50, 1
58,4
66,8
CD
16,7
33,4
58,4
91,8
133,5
183,6
242, 1
308,4
CD
2, 1
4 1
6,2
9,3
12,4
15 5
18,6
21,6
24,7
10
0
6,2
12 4
18,6
27,8
37, 1
46 4
55,6
64,9
74,2
CD
18,6
37, 1
64,9
102,0
148 4
204,0
269,0
343,1
CD
2,3
4,5
6,8
10,2
13,6
17 0
20,4
23,8
27,2
11
0
6,8
13,6
20,4
30,6
40,8
51,0
61,2
71,4
81,6
CD
20,4
40,8
71,4
112,2
163,2
224,4
295,8
377 ,4
CD
2,5
5,0
7,4
11 1
14,8
18,6
22,3
26,0
29,7
12
0
7,4
14,8
22,3
33,4
44,5
55,7
66,8
77,9
89,0
CD
22,2
44,5
77.9
122,4
178 1
244,9
322,8
411,8
CD
2,7
5,4
8,0
12, 1
16. 1
20, 1
24,1
28, 1
32,2
13
0
8,0
16, 1
24, 1
36,2
48,2
60,3
72,3
84,4
96,5
CD
24,1
48,2
84.4
132,7
192 9
265,3
349,7
446. 1
CD
2,9
5,8
8,7
13,0
17,3
21,6
26,0
30,3
34,6
14
0
8,7
17,3
26.0
38.9
51 .9
64 9
77,9
90.9
103.9
CD
26,0
52,0
90,9
142.8
207,7
285,7
376,6
480,4
CD
3,1
6.2
9,3
13,9
18,6
23,2
27,8
32,5
37,1
15
0
9,3
18,5
27,8
41 ,7
55,7
69,6
83,5
97,4
111,3
CD
27.8
55,6
97 4
153.0
222.6
306.0
403,4
514,7
CD
3,3
6,6
9,9
14 8
19,8
24,7
29,7
34,6
. 39,6
16
0
9,9
19,8
29,7
44,5
59,3
74,2
89,0
103,9
118,7
CD
29.7
59 3
103 9
163.2
237,4
326,4
430,3
549,0
CD: Pu i ssance (W) par pa 1i er
0: Travail (W.mn) par palier
CD: Travai 1 total (W.mn)

---

56.
FIGURE 6
SEQUENCE EXPERIMENTALE SUIVIE
Jour 1
Jour 8
Jour 15
J9
JI0
Jll
J12
J13
J14
1
•
T
T
T
T
T
T
T
T
1ère E. E.
2ème E. E.
LE. (2 H
Témoin
(avant traitement)
après traitement)
T = traitement quotidien

---

57.
II.C.2.6. - Interprétation des résultats
L'interprétation statistique des résultats a été effectuée au moyen du
test t de Student appl iqué aux séries appariées (comparaison des E.E.
témoins entre el les pour l'étude de la reproductibi 1 ité du modèle,
comparaison des paramètres obtenus lors de l'E.E. après traitement
à ceux de la moyenne des deux E.E. témoins précédant l'étude du produit).
Toutes les valeurs sont des moyennes ~ erreur standard. Les différences
affectées d'une valeur p ( 0,05 sont considérées comme significatives.
II.C.2.7. - Sensibilité, spécificité et reproductibilité du modèle
En cl inique, on définit la sensibi 1ité d'une épreuve d'effort comme étant
le pourcentage de patients coronariens ayant des tests positifs. Nous
avons choisi un sus-décalage de ST de 0,60 mV comme seui 1 des signes
électriques d'ischémie.
Lorsqu'on observe la figure 7b (ou le tableau 3 ), il apparaît que
l'effort entraîne une augmentation progressive du sus-décalage de ST
d'une valeur basale moyenne de 0,47 mV à un maximum se situant autour
de 1,20 mV chez douze chiens ayant subi un gainage coronaire. A l'effort
maximum, ces animaux manifestent tous un sus-décalage de ST d'au-moins
0,75 mV. La figure 8 illustre cette augmentation progressive du sus-
décalage de ST au cours de l'effort chez un chien dont une branche de
l' interventriculaire gauche a été "gainée". Au repos, la fréquence
1
cardiaque est de 78 batt.mn-
et le sus-décalage de ST est de 0,00 mV,
aussi bien dans la zone "saine" que dans la zone ischémique. Au pal ier
1
3 km/h, alors que la fréquence cardiaque passe à 186 batt.mn- , le
segment ST est toujours isoélectrique. A 6 km/h, la fréquence cardiaque
enregistrée est trois fois supérieure à la fréquence cardiaque de repos
1
(240 batt.mn- ) et dans la zone ischémique, un sus-décalage de 0,60 mV
est observé. Il atteint une valeur de 0,90 mV à la vitesse de 10,5 km/h
1
pour une fréquence cardiaque de 300 batt.mn- .

---

58.
1
Dès l'arrêt de l'effort, la fréquence cardiaque chute à 246 batt.mn-
alors que le sus-décalage de ST est encore de 0,80 mV. A la fin de la
période de récupération (la minutes' après l'arrêt de l'effort), la
1
fréquence cardiaque est de 120 batt.mn- , le segment ST est de nouveau
isoélectrique. Cependant, la zone dite saine (figure 8 , tracé du dessus)
présente aussi des sus-décalages de ST pendant l'effort, bien que nette-
ment inférieurs à ceux observés dans la zorre ischémique. A la km/h, on
enregistre dans la zone "saine" un sus-décalage moyen de 0,40 mV.
Ainsi chez les chiens ayant subi un gainage coronaire
1
la fréquence cardiaque augmente de 105 à environ 260 batt.mn-
à
l'effort maximum,
- le sus-décalage de ST, dans la zone ischémique, passe d'une valeur
basale de 0,47 mV à un maximum d'environ 1,20 mV,
- à l'arrêt de l'effort, il y a retour progressif du sus-décalage à
sa valeur basale alors que la fréquence cardiaque est encore plus
élevée que cel le enregistrée avant l'effort,
- pendant l'effort, 1a zone "sa i ne" présente un sus-déca 1age de ST
qui n'atteint pas le seui 1 ischémique.
La spécificité est le pourcentage d'individus sains avec des réponses
négatives à l'E.E .. Pour la vérifier, trois chiens ont été uti 1isés.
La figure 9b montre que chez ces chiens dits "sains", le sus-décalage
de ST passe d'une valeur moyenne de 0,01 mV à un maximum d'environ 0,30 mV.
1
La fréquence cardiaque moyenne de repos varie entre 94 et 100 batt.mn- .
El le augmente à l'effort pour atteindre un plateau qui se situe autour
1
de 230 batt.mn- . La figure la illustre les tracés E.C.G. enregistrés
dans deux zones non sténosées du myocarde. Quel que soit le pal ier
considéré, le segment ST reste isoélectrique.
-1
La fréquence cardiaque de repos est de 102 batt.mn
. A 3 km/h, la
fréquence cardiaque 'passe
1
à 154 batt.mn- 1. El le atteint 240 batt.mn-
à
10,5 km/ho Une importante diminution est observée à l'arrêt de l'effort
où la fréquence cardiaque
1
passe de 240 à 156 batt.mn- . A la fin de la

---

59.
1
période de récupération, el le est encore de 120 batt.mn- . Ainsi, chez
le chien "sain" :
- aucune modification significative du segment ST n'est observée (le sus
décalage de ST maximal est de 0,35 mV),
- la fréquence cardiaque augmente avec l'intensité de l'effort,
- comme pour les chiens en angor expérimental, la fréquence cardiaque
à la fin de la période de récupération est nettement supérieure à
cel le enregistrée avant l'E.E.
Une épreuve d'effort n'a de sens que si el le est reproductible, c'est-à-
dire qu'au cours de plusieurs tests, dans les mêmes conditions, on doit
retrouver sensiblement les mêmes résultats. Lorsque l'on compare, pour
l'ensemble des chiens ayant subi un gainage coronaire (12 chiens),et ce,
sur 54 paires d'expériences (figure 7 ou tableau
3 ), les premières E.E.
témoins à cel les précédant chaque période de traitement, il ressort qu'à
tous les pal iers d'effort, aussi bien pour la fréquence cardiaque
(figure 7a) que pour le sus-décalage de ST (figure 7b), les valeurs ne
sont pas significativement différentes entre el les.
-1
La fréquence cardiaque moyenne de repos est de 105,8 : 2,63 batt.mn
pour les premiers E.E. témoins. A la vitesse de 1 km/h, une importante
accélération de la fréquence cardiaque est enregistrée. Cel le-ci passe
1
1
alors de 105,8 : 2,63 batt.mn-
à 179,3 : 2,91 batt.mn- . Ensui~e,
l'augmentation de la fréquence cardiaque est progressive du pal ier t km/h
au pal ier 10 km/h où un plateau semble atteint avec une valeur maximale
de 263,4 + 5,33 batt.mn- 1.
Ces variations sont observées de manière très comparable au cours des
deuxièmes E.E. (précédant le traitement). La fréquence cardiaque basale
1
est de 106,3 + 2,30 batt.mn- . Dès le début de l'effort, une brusque aug-
1
mentation de la fréquence cardiaque est observée (177,7 : 3,00 batt.mn-
à 1 km/h). Ce paramètre augmente ensuite de façon progressive pour atteindre
comme pour les premiers E.E. témoins un plateau aux pal iers 10 et 12 km/h
où les valeurs sont respectivement de 263,7 : 6,05 et 260,8 + 6,99 batt.mn- 1.

---

Epreuve d'effort chez le chien en angor expérimental. Sensibi 1ité et
reproductibi 1ité.
Sont représentées les valeurs moyennes + E.S. pour une série de 12 animaux.
a) Variations de la fréquence cardiaque moyenne en fonction de la
vitesse du tapis roulant.
b) Variations du sus-décalage moyen de ST en fonction de la vitesse
du tapis roulant.
Légende
a)
Fréquence cardiaque moyenne au cours des premières
épreuves d'effort témoins
Fréquence cardiaque moyenne au cours des secondes
épreuves d'effort témoins (après une semaine)
Barres verticales: erreurs standards moyennes
Nombre de paires d'expériences au pal ier considéré
b)
Sus-décalage moyen de ST au cours des premières
épreuves d'effort témoins
Sus-décalage moyen de ST au cours des secondes
épreuves d'effort témoins
Barres verticales
erreurs standards moyennes

---

FIGURE
7
EPREUVE D'EFFORT CHEZ LE CHIEN EN ANGOR EXPERIMENTAL: SENSIBILITE ET REPRODUCTIBILITE
b) Sus-décalage de ST
a) Fréquence cardiaque
(mV)
(batts/mn)
250
2
( )
Nombre de paires d'expériences
(34)
Première épreuve d'effort
témoin
Deuxième épreuve d'effort
200
témoin
(54)
150
1
100
(54)
o
50
•
•
i
•
•
•
•
III
..
0" 1·
2"3
"4,5"
6"7,5" 9 "10,5"12
o
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
Vitesse (km/h)
Vitesse (km/h)
CT\\
a

---

---

TABLEAU 3
ETUDE DE LA REPRODUCTIBILITE CHEZ LE CHIEN EN ANGOR EXPERIMENTAL (Nombre d'animaux
12 )
VITESSE
(km/h)
PARAMETRES ETUDIES
(Valeurs moyennes ~ E.S.)
0
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
n
54
54
54
54
51
47
34
26
18
15
FREQUENCE
Premières
105,8
179,3
187,7
199,9
212,6
222,4
242,4
255,6
263,4
262,3
CARDIAQUE
épreuves
:l::
2,63
+
2,91
±
2,81
±
2,75
±
3,29
±
3,66
±
4,32
±
3,20
±
5,33
±
7, 16
MOYENNE
témoins
-
-1
Deuxièmes
(Batt.mn
)
106,3
177,7
186,9
198,7
209,8
222, 1
240,5
254,3
263,7
260,8
épreuves
+
2,30
±
3,00
±
2,56
±
2,59
±
3,03
±
3,81
±
4,07
±
3,37
±
6,05
±
6,99
témoins
-
Conclusion des comparaisons
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
statistiques
Premières
0,47
0,70
0,82
0,94
1,08
1,22
1,21
1, 17
1, 16
1, 15
SUS-DECALAGE
épreuves
± 0,049
± 0,048
± 0,058
± 0,060
± 0,069
± 0,078
± 0,098
± 0,079
± 0,080
± 0,080
MOYEN DE ST
témoins
(mV)
Deuxièmes
0,47
0,67
0,76
0,92
1,03
1, 14
1, 18
1,20
1, 14
1, 13
épreuves
± 0,050
± 0,059
± 0,060
± 0,058
± 0,049
± 0,060
± 0,069
± 0,089
± 0,070
± 0,080
témoins
Conclusion des comparaisons
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
statistiques
n = nombre de paires d'expériences
N.S. = non significatif
O"l
1-'

---

---

FIGURE 8 :
62.
EPREUVE D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: EXEMPLE D'ENREGISTREMENT DE L'E.C.G. EN
ZONE SAINE ET EN ZONE ISCHEMIQUE (Z.S. et Z.I.)
(Déroulement du papier a 2,5 mm/sec. ; amplitude:
2 MV/cm)
F.C. = Fréquence cardiaque (Batt./mn)
S.D. = Sus-décalage ~e ST (MV)
----j -~.._---- ---'--- _. -_._---_._---_.~_...> •• ----- -
. "'i
.i.:···
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:.;.. [
.
/_
~L_:. __ L_ï_· ..~.-+;c-'.=.,.;:.:c' :;:"';"~~L
~·tf!~·~ ..-;r:::=f~-1---·~·-·,--:----:-~'-.! .-.- ~..
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!
-
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Z.1.
.
..,
,
---- - .-~ ... ---_._._--:._.-:-(-------;--
__ ..__ ._ C.·'-'_•._._' .__..•.._•.. '.." .. _..c __
REPOS
3 km / h. :
b km
h.:
F.C. = 78
F. C. = 186
F.C. = 240
S.D. = 0,00
S.D. = 0,00
S.D. = 0,60
t0~L!:!3~!ff:j)j;2J~:,;-j.:ff_lli{f~~1;
::fi ~ Uf·;· :
J:~'J LL !:'. Li~: !L~~.
1·
1·
j
I-'::!--·Hft--1h!c-CJJ....
' ,-JI'H-I-: ._~ 1._ i -- ~-'
10 km / h. :
ARRET DE L'EFFORT
RECUPERATION
10 mn
F.e. = 300
F.e. = 246
F.e. = 120
S.D. = 0,90
S.D. = 0,80
S. D. = 0,00

---

FIGURE 9
~====
Epreuve d'effort chez le chien "sain"
spécificité et reproductibi lité.
a) Variations de la fréquence cardiaque moyenne en fonction de la
vitesse du tapis roulant
b) Variations du sus-décalage moyen de ST en fonction de la vitesse
du tapis roulant
Légende
a)
Fréquence cardiaque moyenne au cours des premières épreuves
d'effort témoins
Fréquence cardiaque moyenne au cours des secondes épreuves
d'effort témoins (après une semaine)
Barres verticales: erreurs standards moyennes
nombre d'animaux ayant atteint le pal ier considéré
b)
Sus-décalage moyen de ST au cours des premières épreuves
d'effort témoins
- - - - Sus-décalage moyen de ST au cours des secondes épreuves
d'effort témoins (après une semaine)
Barres verticales: erreurs standards moyennes

---

FIGURE
9
EPREUVE DI EFFORT CHEZ LE CHIEN IISAIN" : SPECIFICITE ET REPRODUCTIBILITE
a)
Fréquence cardiaque
b) Sus-décalage de ST
(batts/mn)
(mV)
250
2
~ 'i
f"'"P fT-
( ) Nombre de paires d'expériences
200
~ (~) -r.J (4) (4)
'H"
- - Première épreuve d'effort
témoin
(5)
4
~(10)
- - - Deuxi ème épreuve dl effort
témoi n
T
~(10)
150
..
1
l
'
1 (10)
(10)
100
- .......-
T
r1
"
r
a 6 _
(10)
1
_ .
J
...... -
--J.I
j
T TP-' 1
"
p ........ -":
50
o
~ ~
I l
"
. . . . . . .
------..
o
T
•
..
•
v
v
•
•
..
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5 12
o
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5 12
Vitesse (km/h)
Vitesse (km/h)
0'1
W

---

TABLEAU 4
EPREUVE D'EFFORT CHEZ LE CHIEN "SAIN". SPECIFICITE ET REPRODUCTIBILITE
(Nombre d'animaux = 3)
VITESSE (km/h)
PARAMETRES ETUDIES
(Valeurs moyennes: E.S.)
0
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
n
10
10
10
10
10
10
8
5
4
4
FREQUENCE
Premières
100,7
146,2
159,2
176,2
190,4
200,4
219,5
222,0
232,5
238,0
CARDIAQUE
épreuves
+
5,48
±
4,45
±
6,53
±
6,23
±
5,53
±
7,75
±
9,46
± 12,66
± 14,31
± 12,88
MOYENNE
d'effort
-
-1
Deuxièmes
(Batt.mn)
94,3
141,3
156,0
170,8
189,2
199, 1
213,5
205,6
217,5
223,0
épreuves
±
4,87
+
5,17
±
5,63
±
5,71
±
6,77
±
6,07
± 11,34
±
9,21
±
5,68
±
3,32
d'effort
-
Conclusions des comparai-
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
sons statistiques
Premi ères
0,01
0,02
0,04
0,08
0,10
0,10
0,21
0,24
0,30
0,31
SUS-DECALAGE
épreuves
± 0,009
± 0,018
± 0,019
± 0,028
± 0,038
± 0,039
± 0,069
± 0,068
± 0,048
± 0,058
MOYEN DE ST
d'effort
Deuxièmes
(mV)
0,03
0,04
0,06
0,08
0, 14
0,14
0,28
0,30
0,37
0,35
épreuves
± 0,028
± 0,029
± 0,010
± 0,038
± 0,058
± 0,059
± 0,098
± 0,128
± 0,069
± 0,058
d'effort
Conclusions des comparai-
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
sons statistiques
n = nombre de paires d'expériences
N.S. = non significatif
O'l
~

---

FIGURE la :
65.
EPREUVE D'EFFORT CHEZ LE CHIEN "SAIN" : EXEMPLE D'ENREGISTREMENT DE L'E.C.G.
DANS DEUX REGIONS DU VENTRICULE GAUCHE
V.M. = ventricule médian
A.V. = apex ventriculaire
(Déroulement du papier à 2,5 mm/sec. ; amplitude
2 MV/cm)
F.C. = F~équence cardiaque (batt./mn)
.,f
.~, i:,.
:1
V.M.
A.V.
~ i
"
REPOS
3 km / h.
6 km / h.
F.C. = 102
F.C. = 154
F.C. = 198
··-r
..
i
-r"
'i/.
,
" ,
f:r-
•
L .
•
V.M.
i '
~ ••, l,
i
1
1
" • • . . _ . l
;/:
-or
c·"c.····i·
,
,
.·1
"
1
i
- ,.-:. ~..
. ,
"
A.V.
10 km / h.
ARRET DE L'EFFORT
RECUPERATION
la mn
F.C. = 240
F.C. = 156
F.C. = 120

---

66.
Le sus-décalage de ST évolue aussi, de manière strictement identique,
au cours des deux séries d'épreuves d'effort. La valeur moyenne basale
est de 0,47 ~ 0,049 mV pour les premières E.E. témoins. Pendant l'effort,
le sus-décalage de ST augmente progressivement jusqu'au palier 6 km/h
où il atteint 1,22 mV ~ 0,078. A partir de ce moment, un plateau est
atteint et le sus-décalage de ST ne varie plus de façon importante alors
que la fréquence cardiaque continue à augmenter. Cette évolution du
sus-décalage de ST est la même pour les E.E. précédant la période de
traitement. Le sus-décalage de ST est de 0,47 ~ 0,050 mV au repos.
L'augmentation de ce paramètre pendant les premiers pal iers de l'effort
est pratiquement la même que cel le observée pour les premiers E.E.
témoins. Le plateau est aussi atteint au pal ier 6 km/h à une valeur
moyenne de 1, 14 ~ 0,060 mV. El le n'est pas significativement différente
de la valeur observée lors des premières E.E. témoins. Le sus-décalage
de ST est de 1, 18 ~ 0,069 ; 1, 20 ~ 0,089 ; 1, 14 ~ 0,070 et 1, 13 ~ 0,080 mV
à 7,5 ; 9 ; 10,5 et 12 km/h, valeurs comparables à cel les des premières
E.E. témoins.
Il est à remarquer que le nombre de paires d'expériences diminue progres-
sivement au cours de l'effort:
Repos
1 km/h
54 paires d'expériences
2 km/h
3 km/h
4,5 km/h
51 paires d'expériences
6 km/h
47 pa ires d' expé r iences
7,5 km/h
34 pa ires d'expériences
9 km/h
26 pa ires d' expé r i ences
10,5 km/h
18 pa ires d'expériences
12 km/h
15 pa ires d' expé ri ences
Ainsi~ chez le chien en angor expérimental:
- L'évolution de la fréquence cardiaque pendant l'effort est strictement
identique pour les premières E.E. témoins et pour les E.E. qui précédent
chaque période de traitement.

---

67.
- Cette fréquence cardiaque augmente de façon importante dès le début de
l'effort puis cette augmentation devient progressive pour atteindre
une sorte de plateau aux deux derniers pal iers.
- Le sus-décalage de ST augmente avec l'intensité de l'effort, de façon
comparable pour les deux séries d'E.E.
A partir de 6 km/h, il atteint
un plateau. Celui-ci apparaît donc de manière plus précoce comparative-
ment au plateau atteint par la fréquence cardiaque.
lien découle que quel que soit le pal ier considéré, deux E.E. reproduites
à une semaine d'interval le entraînent une taèhycardié et un sus-décalage
de ST statistiquement identique.
Ces résultats montrent que le modèle proposé
+ est sensible,
+ a une bonne spécificité,
+ est reproductible.
Peut-on l'uti 1iser pour une évaluation objective des substances à poten-
tial ités anti-angineuses ?
Pour répondre à cette question, nous avons étudié quelques substances
anti-angineuses de référence ayant déjà prouvé leur efficacité cl inique.

---

68.
3ème
PARTIE
Etude de quelqlles substances de référence
par l'épreuve d'effort chez le chien en angor
expérimental - Résultats

---

69.
III.A.
LES DIFFERENTES SUBSTANCES ETUDIEES: FORME, POSOLOGIE ET
MODE D'ADMINISTRATION
La conception moderne du traitement médical de l'angor d'effort reposant
sur la diminution de la MV0 , il a été choisi trois classes de substances
2
répondant à ce critère avec toutefois des mécanismes d'action respectifs
souvent très différents.
Ainsi, nous avons étudié sur notre modèle
le vérapami l,
la nifédipine,
le di 1t iazem,
le bépr i d il.
le propranolol.
l' isosorbide dinitrate.
Dans le but d'une comparaison des effets observés dans cette étude avec
ceux enregistrés dans des études cl iniques, les comprimés du commerce
ont été uti 1isés. Les doses choisies sont dans les 1imites de cel les
rencontrées dans les travaux réal isés chez l'homme. Ces comprimés ont
été administrés par voie orale car 80 médicaments sur 100 sont uti 1isés
chez l 'homme par cette voie.

---

70.
Le vérapamil ou a-isopropyl-a [(N-méthyl-N-homovératryl)-amino propyl]-
3-4 diméthoxy phényl acétonitri 1 se rapproche, de par sa structure chi-
mique, de la papavérine. Il est uti 1isé en cl inique sous sa forme
racém i que et est commerc ial i sé en France sous 1e nom d' 1SOPT 1NE ® par
les Laboratoires BIOSEDRA.
Nous avons uti 1isé les comprimés du commerce dosés à 40 mg chacun.
Ils ont été administrés en trois prises, matin, midi et soir par voie
orale pendant sept jours, soit une dose journal ière de 120 mg.j-l. La
dernière prise (40 mg) a lieu deux heures avant l'épreuve d'effort.
III.A.2.
~~_~l~~~l~l~~ (ADALATE ®)
C'est un dérivé de la 1-4 dihydropyridine synthétisé et commercial isé
par les Laboratoires BAYER.
Contra i rement aux dér i vés nitrés, 1e N0
fixé su r le cyc 1e benzén i'que ne
2
subit aucune transformation métabol ique. La nifédipine a été uti 1isée
sous 1a forme de capsu 1es du commerce (ADALATE ®) dosée à 10 mg.
Trois administrations de 10 mg chacune
ont été effectuées
matin,
midi et soir pendant sept jours par voie orale. La dernière prise a
été de 10 mg, deux heures avant l'épreuve d'effort.

---

71.
- C - CH
~
3
C'est un dérivé 1,S benzothiazépine, le [3-acétoxy-2,3-dihydro-S
(2-diméthylamino éthyl)-2(4-méthoxyphényl )-1,S-benzothiazépine-4 (SH)
-one] .
Le di Itiazem est l'isomère d-cis. Il est commercial isé sous le nom de
T1LDIEM®par les Laboratoires DAUSSE. Il a été administré sous forme
de comprimés, dosés à 60 mg chacun, à raison de trois comprimés par
jour, matin, midi et soir, pendant sept jours par voie orale. Le dernier
traitement (60 mg) est effectué deux heures avant l'épreuve d'effort.
Le bépridi 1 ou (S[(2-méthylpropoxy)-méthyl]-N phényl-N phényl méthyl-
1 pyrrol idine-éthanamine monohydrochloride monohydrate.
CH ,
3
CH - CH
- o - CH
- CH - CH
2
CH /
2
1
2
3
U
HCI
H20
Il est commercial isé par RIOM-LABORATOIRES-CERM sous le nom de CORDIUM® .

---

72.
Les comprimes "Fi lm Coated" ont été uti 1 isés dans cette étude. En effet,
c'est sous cette forme que le produit sera commercial isé au niveau inter-
national. Ainsi, des comprimés dosés à 200 mg ont été administrés en
deux prises journal ières matin et soir, soit une dose de 400 mg.j-l,
sept jours consécutifs. Un dernier traitement à 200 mg a 1ieu deux
heures avant l'E.E.
e
Mesures des taux plasmatiques du bépridi 1
Pendant toute la période de traitement, un prélèvement sanguin de 10 ml
a été effectué, tous les jours, chez les sept chiens avant la prise
matinale, à l'exception du dernier jour où deux prélèvements ont été
réal isés : l'un avant la prise matinale, l'autre deux heures après la
dernière administration juste avant l'E.E .. Ainsi, de ces deux prélè-
vements, le premier reflète les taux tissulaires, le second tes taux
plasmatiques au moment de l'E.E ..
Après centrifugation, les échanti 1Ions plasmatiques sont placés à
- 20°C et seront dosés pour détermination de la bépridi lémie par
chromatographie gazeuse. La 1imite de sensibi 1ité de la méthode est
de 1 ng/ml de plasma (VINK et al., 1983).
II I.A. 5.
~~_~~Q~~~~Q~Q~ (AVLOCARDYL ® )
OCH
- CHOH - CH
- NH -
2
2
Comme tous les autres B-bloquants, le propranolol, de par sa structure,
rappel le cel le de l' isoprénal ine. Il est commercial isé sous le nom
d'AVLOCARDYL ® par 1.C.I. PHARMA.
Les comprimes dosés à 40 mg ont été administrés en deux prises de 80 mg
chacune, matin et soir. Le dernier traitement (2 x 40 mg) était effectué
deux heures avant l'E.E ..

---

73.
L'isosorbide dinitrate répond à la formule suivante
H
C
2
1
H
C - o - NO2
1
CH
1
1
0
0
HC
1
1
o N - 0 - CH
2
1
CH2
Il est commercial isé sous le nom de RISORDAN~par les Laboratoires
THERAPLIX. Les comprimés de 5 mg ont été uti 1isés et administrés en
une prise unique de 10 mg (2 x 5 mg) une heure avant l 'E.E .. Contrai-
rement aux autres traitements, l 'isosorbide dinitrate n'a donc été
donné qu'un seul jour.
III.A.7.
LE PLACEBO
Des gélules vides ont été administrées en deux prises matin et soir
pendant sept jours à raison d'une gélule par prise, le dernier traite-
ment (une gélule) ayant 1ieu deux heures avant l'E.E ..

---

III.B.
RESULTATS
III.B.1.
LE VERAPAMIL
------------
Les effets du vérapami 1 (120 mg.j-l administrés pendant 7 jours à
7 chiens) sur différents paramètres de repos et d'effort, comparati-
vement aux valeurs témoins sont représentés sur les figures
11
et
12
ou sur les tableaux 5 et 6.
Le vérapami 1 ne modifie pas la fréquence cardiaque de repos. El le était
1
de 115,2 ~ 6,06 batt.mn- 1 en témoin, el le est de 107,5 + 6,12 batt.mn-
après traitement (figure lla, tableau 5).
Par contre, le vérapami 1 a, de façon très significative, inhibé la
tachycardie d'effort (figure lla, tableau 5). Cet effet se manifeste
aux sept premiers pal iers. Lors des E.E. témoins, aucun animal n'avait
atteint le pal ier 10,5 km/ho Après vérapami 1 trois animaux l'atteignaient
-1
avec une fréquence cardiaque moyenne de 215,0 ~ 18,19 batt.mn
Cel le-
ci est nettement inférieure à la fréquence cardiaque observée en témoin
1
au pal ier 9 km/h (276,6 ~ 16,50 batt.mn- ). Le dernier pal ier n'a été
atteint par aucun animal aussi bien avant qu'après traitement. FCmax.
1
était de 240,0 + 16,12 batt.mn-
en témoin, el le est de 209,6 + 11,94 batt.
1
mn-
après véra~ami 1, soit une diminution significative de 12,; % (p<0,05)
(figure 12b, tableau 6)
De même 6FCmax. diminue de 19,5 % (p < 0,02)
(figure 12d, tableau 6).
Le vérapami 1 n'a pas eu d'effet sur le sus-décalage de ST au repos, par
contre une forte activité est observée à l'effort et ce, pratiquement
à tous les paliers (figure
llb, tableau 5).
A 10,5 km/h, pal ier atteint par trois animaux après traitement, le sus-
décalage de ST est de 1,24 ~ 0,340 mV, valeur nettement inférieure à
cel le enregistrée à 9 km/h en témoin (1,74 ~ 0,230 mV). tSTmax., préa-
lablement de 1,78 + 0,140 mV passe à 1,21 ~ 0,139 mV (p < 0,05) après

---

75.
traitement, soit une diminution de 32 %(figure 12g,tableau 6
). Le
vérapami 1 augmente significativement le travai 1 total de 173,6 ~ 36,80 à
205,4 + 43,51 watt.mn (figure 12f, tableau 6). Le travai 1 à 180 batt.
1
mn-
(~igure -12a, tableau 6) ainsi que celui à 0,8 mV (figure 12, h,
tableau 6 ) augmentent respectivement de 598 (p < 0,02) et 246 %(p < 0,02).
Les rapports FCmax./travail total (figure 12c, tableau
6), tlFCmax./
travai 1 total (figure 12e, tableau 6 ) et tSTmax./travai 1 total (figure 12i,
tableau
6) diminuent respectivement de 30,7 (p
< 0,05),
34 (p < 0,05)
et 48 %(p < 0,01).
En résumé,
le vérapami 1 à la dose étudiée:
•
réduit la tachycardie à différents pal fers d'effort
FCmax., ~FCmax., FCmax./travai 1 total et tlFCmax./travai 1 total
diminuent respectivement de 12,7 ; 19,5 ; 3G,8 et 34 %.
• présente une importante activité anti~ischémique (pratiquement à tous
les pal iers d'effort). tSTmax. diminue de 32 %'
• amél iore la tolérance à l'effort
tSTmax./travai 1 total diminue de 48 %'
• augmente les performances d'effort
-1
le travai 1 total,
le travai 1 à 180 batt.mn
, le travai 1 pour un sus-
décalage de ST de 0,8 mV augmentent respectivement de 18 ; 598 et 246 %.
• ne modifie pas la fréquence cardiaque de repos.

---

FIGURE Il
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DU VERAPAMIL : 120 mg/jour, pendant 7 jours
) nombre d'animaux
(3 )
* r < 0,05
** P < 0,01
b) Sus-décalage de ST
a) Fréquence cardiaque
(mV)
(batts/mn)
(5 )
250
2
~
~
"'''--T
I~
.'-.,.-
200
~
~ '(4)
A.
1
•
•.. ry--r.J
(4)
l
~ ,...,..rT..J (~) 1
(3)
~ ...
r~ t7) (t)
( 6)
.
r T - .... _
•
•
~ 1.
1
(7)
J
1
1
150
~
r-,.
.&
1
1
~
r-y.J
~
1
~
...
4
...
~
(7)
r" --,.
r ' T - '
...
~
1
•
.,..J
...
.. ,...1
1
T-
.
...
_
emOln
100
""
(7)
_,..J
---Vérapamil
1
....
50
...-
•
1i
r ,
,
,
,
,
..
°
°
,
- 1
•
•
i
•
•
i i · ·
-,
,
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5 12
° 1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
-.....J
cri
Vitesse (km/h)
Vitesse (km/h)

---

TABLEAU 5
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DU VERAPAMIL (120 mg.j-l per os,
pendant 7 jours) SUR LA FREQUENCE CARDIAQUE ET LE SUS-DECALAGE DE ST
VITESSE
(km/h)
PARAMETRES ETUDIES
(valeurs moyennes ~ E.S.)
0
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
n
7
7
7
7
5
5
4
3
-
-
1
FREQUENCE
115,2
194,2
202,0
209,9
223,2
239,7
264,2
276,6
-
-
Témoin
CARDIAQUE
±
6,06
±
7,57
±
7,32
±
7, 19
± 12,23
± 15,55
± 11, 17
± 16,50
MOYENNE
-1
n
7
7
7
7
7
6
4
4
3
-
(batt.mn
)
2
107,5
166,6
173,7
183,0
192,6
193,5
219,8
219,0
215,0
-
Vérapami 1
±
6,12
±
6,91
±
8, 15
±
7,91
±
9,10:
± 10,45
±
7,92
± 14,06
± 18, 19
Conclusions des comparaisons
N.S.
*
*
**
*
*
*
*
*
-
statistiques
0,57
0,89
1,09
1,22
1,44
1,78
1,76
1,74
-
-
Témoin
SUS-DECALAGE
± 0,170
± 0,150
± 0,120
± 0,130
± 0,200
± 0,220
± 0, 100
± 0,230
MOYEN DE ST
(mV)
0,44
0,67
0,79
0,86
0,88
0,99
1,05
1,27
1,24
-
Vérapami 1
± 0,120
± 0, 130
± 0, 130
± 0, 120
± 0, 100
± 0,070
± 0,090
± 0,230
± 0,340
Conclusions des comparaisons
N.S.
*
*
*
*
*
*
**
N.S.
statistiques
n
~ nombre d'animaux au cours des épreuves d'effort témoins
1
n
= nombre d'animaux au cours de
l'épreuve d'effort après vérapami 1
2
-...,J
-...,J
N.S. = non significatif
* p < 0,05
**
P
< 0,01

---

FIGURE 12 : ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DU VERAPAMIL : 120 mg/jour, nendant 7 jours
Watts.mn
Batts/mn
Batts/mn
100 _ a) Travail pour
3
c) F.C. mx./travail
* FC=180
b) F.C. max.
total
d) f':, F.C. max.
e)
f':,
F.C. max./
travail total
150
250
1
50
2
100
200
0,5
1
o
Watts.mn
mV
Watts.mn
300
300
20
f) Travail total
g) t ST max.
h) Travail pour
i)
t
ST max./travail total
t
ST de 0,8 mV
2
250
20
15
*
•
•
- Témoin
1,5
Vérapami 1
200
100
10 J
•
*
p < 0,05
** P < 0,01
*
1
o
~.{.~~~~....
o
'..l
00

---

TABLEAU
6
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN. ACTIVITE DU VERAPAMIL (120 mg.j-l per os, pendant 7 jours)
SUR DIFFERENTS PARAMETRES CALCULES (Valeurs moyennes ~ E.S. chez 7 chiens)
PARAMETRES
CONCLUSIONS DES COMPARAI-
TEMOIN
VERAPAMIL
EXPERIMENTAUX
SONS STATISTIQUES
Tra va i 1 tata 1 (watt. mn )
173,6 + 36,80
205,4 + 43,51
p < 0,05
Travai 1 à 180 batt.mn- 1
9,5
p
(watt.mn)
+
7.,51
66,3 ~ 19,23
< 0,02
Travai 1 pour un sus-
décalage de ST de 0,8 mV
14,5:
6,75
50,2 + 17,55
p < 0,02
(watt.mn)
-1
FCmax. (batt,mn
)
240,0 + 16, 12
209,6 + 11,94
p < 0,05
FCmax./travai 1 total
2,08 ~
0,689
1,44 +
0,428
p < 0,05
-1
~FCmax. (batt.mn
)
126,3 + 16,64
101 , 7 + 12,92
p < 0,02
~FCmax./travai 1 total
1,05 +
0,380
0,69 +
0,238
p < 0,05
tSTmax. (mV)
1, 78 +
0, 140
1',21 :
0,139
p < 0,05
'STmax./travai 1 total
14,5 ~
4,20
7,50 ~
1,54
p < 0,01
-....J
1.0

---

80.
111.B.2.
LA NIFEDIPINE
Les effets de la nifédipine (administrée à la dose de 30 mg.j-l per os,
sept jours consécutifs à sept chiens) sur différents paramètres de repos
et d'effort sont représentés sur les figures 13 et 14 ou sur les
tableaux 7 et 8.
La nifédipine ne modifie pas la fréquence cardiaque de repos, bien qu'on
observe une tendance à une cardio-accélération. La fréquence cardiaque
1
1
basale passe de 108,5 ~ 6,38 batt.mn-
en témoin à 119,7 + 5,97 batt.mn-
après traitement (figure 13a ou tableau 7).
A tous les pal iers d'effort, la fréquence cardiaque observée après
nifédipine n'est pas différente de la valeur témoin (figure 13a, tableau 7).
Les deux derniers pal iers n'ont été atteints que par trois animaux aussi
bien en épreuve d'effort témoin qu'après traitement. La nifédipine
n'entraîne aucun effet significatif sur FCmax. et ôFCmax. bien que ces
paramètres soient diminués respectivement de 6,8 et 18 %(figures 14b et
14d ou tableau 8). Les effets de la nifédipine sur le sus-décalage de ST
au repos et à différents pal iers d'effort sont représentés sur la figure 13b
ou sur le tableau 7. Si on n'observe aucun effet sur le segment ST au
repos, à différents pal iers d'effort,
la nifédipine a entraîné une impor-
tante activité anti-ischémique (figure 13b, tableau 7). La significativité
statistique disparaît aux deux derniers pal iers du fait de la diminution
du nombre d'animaux. Le sus-décalage maximal de ST passe de 1,29 ~ 0,207
à 1, 15 ~ 0,123 mV après traitement (p < 0,05) (figure 14g ou tableau 8).
La nifédipine augmente, mais de façon non significative, le travai 1 total
effectué de 247,5 ~ 52,74 à 268,3 : 49,50 watt.mn (figure 14f, tableau 8),
le travai 1 à 180 batt.mn de 9,0 ~ 1,69 à 20,8 ~ 7,15 watt.mn (figure 14a,
tableau 8). Le travai 1 correspondant à un sus-décalage de ST de 0,8 mV
augmente de 400 %(p < 0,05). Les rapports FCmax./travai 1 total (figure 14c,
tableau 8), ôFCmax./travai 1 total
(figure 14e, tableau 8) et tSTmax./
travai 1 total
(figure 14i, tableau 8) diminuent respectivement de
15 (N.S.), 32 (p < 0,05) et 29,5 %(p < 0,02).

---

81.
En résumé, 1a ni féd i Pi ne
• présente une importante activité anti-ischémigue au cours de l'effort
tSTmax. diminue de 11 %.
• amél iore la tolérance ~ l'effort
1$Tmax./travai 1 total augmente de 29,5 %.
• ne modifie pas la tachycardie ~ différents pal iers d'effort
FCmax., ~FCmax., FCmax./travai 1 total restent comparables aux valeurs
témoins. Seul ~FCmax./travai 1 total diminue de 32 %.
~ n'augmente pas significativement les performances d'effor~
Seul
le travai 1 pour un sus-décalage de 0,8 mV augmente de 400 %.
• ne modifie pas la fréquence cardiaque de repos.

---

FIGURE 13 : ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DE LA NIFEDIPINE : 30 mg/jour, pendant 7 jours
( ) nombre d'animaux
*
p <. 0,05
(3)
(3)
-
Témoin
- - - Nifédi pi ne
,..--ya-
a) Fréquence cardiaque
. ,
l
,
b) Sus-décalage de ST
1
l
,
25
(mV)
n
(batts/mn)
'"
.1
1
2
•
.,.-
,
(5) (3)
(;)
.1
(6)
20voo
(~) - ..,..ci
-r- (')
(7 )
*
-,.-
J-"'~*
' .
* : .
'Ta#Z8"f'_D'
1501
i
1
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•
1
•
* • 1
•
'"
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* • '"
*
* i'P-
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'
10
_~.J i
•
1
(7)
...
.&
'"
50
o
o • 1 • - 2 ~ 6 • 7,5 '
v
9
• 10,5' 12
o " 1 • 2 u 3 • 4 ,5 6 r 7,5' ~ïo ,sr'î2
Vitesse (km/h)
Vitesse (km/h)
co
N

---

-1
TABLEAU
7
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DE LA NIFEDIPINE (30 mg.j
per os, pendant
7 jours) SUR LA FREQUENCE CARDIAQUE ET LE SUS-DECALAGE DE ST
VITESSE
(km/h)
PARAMETRES ETUDIES
°
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
n
7
7
7
7
7
7
6
4
3
3
1
FREQUENCE
108,5
184,9
196,0
209,4
229,9
237,5
260,4
269,9
278,3
279,3
Témoin
CARDIAQUE
±
6,38
±
6,47
±
2,75
±
3,39
±
7,61
±
7,81
±
5,89
±
7,01
± 16,84
± 16,83
MOYENNE
-1
n
7
7
7
7
7
7
6
5
3
3
(batt.mn
)
2
NI FED 1-
119,7
180,0
190,6
206,0
222,9
239,4
248,0
264,4
274,7
274,7
PINE
±
5,97
±
3,95
±
7,45
±
8,59
±
8,36
± 10,20
± 12,23
± 11,23
± 24,48
± 25,10
Conclusions des compa-
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
raisons statistiques
0,59
0,82
0,88
0,98
1,22
1,35
1,40
1,38
1,41
1,50
SUS-DECALAGE
Témoin
± 0, 120
± 0,158
± 0,159
± 0,109
± 0,080
± 0, 108
± 0, 120
± 0, 119
± 0,200
MOYEN DE ST
± 0,159
(mV)
NI FEDI
0,50
0,56
0,61
0,71
0,86
0,98
1,10
1,09
1,10
1,23
PINE
± 0,090
± 0, 109
± 0,120
± 0, 139
± 0,100
± 0,097
± 0,120
± 0,169
± 0, 109
± 0, 180
Conclusions des compa-
N.S.
*
*
*
*
*
*
*
N.S.
N.S.
raisons statistiques
n
= nombre d'animaux au cours des épreuves d'effort témoins.
1
n
= nombre d'animnux nU cours de l'épreuve d'effort après nifédipine.
2
N.S.= non significatif
...
= p < 0,05
co
w

---

FIGURE 14:
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DE LA NIFEDIPINE : 30 mg/jour, pendant 7 jours
Watts.mn
Batts.mn
Batts.mn
1001
FC = 180
l
3
a) Travail pour
lb) F. c. max.
1c) FC max./travail
tata 1
Il
150~
d) 6 F.C. max.
~ e) 6 FC max./trava;1
total
25j
1
1
J
r
1
2
50
~
o J
..
--*--
200~ •
j
100
~
0,5
1
•
Watts.mn
mV
Watts.mn
300_
1
-
300"
20
f) Travail
lg) t ST max.
~ h) Travail pour
J i) t ST max./travail total
total
t
ST de 0,8 mV
2
250 j
Il
J
200 ...
15 J
111 Térnoi n
1, &1
T
~
*
~
I lNifédipine
-
...
i
200 --1
J IL
100
~
10
1 J
•
p <. 0,05
1 1 •
o 1
l!Ql!!;l1fHfllI
5
OJ
+>0

---

TABLEAU
8
-1
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DE LA NIFEDIPINE (30 mg.j
per os, pendant
7 jours) SUR DIFFERENTS PARAMETRES CALCULES (Valeurs moyennes + E.S. chez
7 chiens)
CONCLUSIONS DES COMPARAI-
PARAMETRES EXPERIMENTAUX
TEMOINS
NI FED 1 PI NE
SONS STATISTIQUES
Travai 1 total (watt.mn)
247,5 + 52,74
268,3 + 49,50
N.S.
1
Travai 1 à 180 batt.mn-
90+
(watt.mn)
,
-
1,69
20,8 +
7, 15
N.S.
Travai 1 pour un sus-décalage
17,2
93,4
de ST de 0,8 mV (watt.mn)
~ 12,53
+
34,61
p < 0,02
-1
F.C.max. (batt.mn
)
267, 7 ~ 13, 19
249,4~16,11
N.S.
F.C. max./travai 1 total
1, 42 ~ 0,283
1,20 + 0,271
N.S.
~F.C. max. (batt.mn- 1)
158,4 + 16,24
129, 4 + 19,98
N. S .
~F.C. max./travai 1 total
0, 79 ~
0, 18
0,54 + 0,082
p < 0,05
tSTmax.
(mV)
1,29 .:: 0,207
1,15 ~ 0, 123
p < 0,05
tSTmax./travall total
7,8
+
1,99
5,5
+
1,16
p < 0.02
co
U1

---

86.
III.B.3.
LE DILTIAZEM
Les effets du di Itiazem (180 mg.j-l, donnés pendan~ sept jours ê sept
chiens) sur différents paramètres de repos et d'effort sont représentés
sur les figures
15 et
16
ou sur les tableaux
9 et 10.
Le di Itiazem ne modifie pas la fréquence cardiaque de repos. El le était
1
de 107,3 ~ 8,24 batt.mn-
en épreuve d'effort témoin, el le est de
1
105,7 + 6,47 batt.mn-
après traitement (figure 15a).
Au cours de l'effort, une certaine tendance ê l'inhibition de la tachy-
cardie est observée. Celle-ci est significative ê 2 ; 3 ; 9
10,5
et 12 km/h mais ê la 1imite de la significativité
pour les autres
pal iers (figure 15a). Sous di Itiazem, FCmax. diminue de 17,3 %(p < 0,01)
(figure
16b ou tableau
10) et 6FCmax. de 19 % (p < 0,01) (figure
16d,
ou tableau
10). Le di Itiazem ne modifie pas le sus-décalage de ST au
repos par rapport ê la valeur témoin. Il est de 0,42 ~ 0,100 mV et
de 0,31 + 0,098 mV respectivement avant et après traitement (figure 15b,
tableau
9). Cependant, le di Itiazem a tendance ê inhiber l'augmen-
tation du sus-décalage de ST observée en épreuve d'effort témoin, effet
qui devient significatif
ê partir de 6 km/h (figure 15b ).tSTmax. qui
était de 1,27 ~ 0,150 mV en témoin, diminue à 0,88 ~ 0,146 mV (p < 0,02)
après traitement (figure 16g, tableau 10). Le di Itiazem n'amél iore pas
le travai 1 total effectué (figure 16f, tableau 10). II était de
251,0 + 63,04 watt.mn en témoin, il est de 240,9 + 52,31 après traitement.
1
Par co~tre le travai 1 ê 180 batt.mn- augmente de-196,5 %(p < 0,05)
(figure 16a, tableau 10) et le travai t correspondant ê un sus-décalage
de ST de 0,8 mV de 64,5 % (effet non significatif) (figure 16h, tableau 10>'
Les rapports FCmax./travail total (figure 16c, tableau
10 ),tSTmax./
travai 1 total (figure 16i, tableau 10) sont significativement diminués
de 27, et 35 %respectivement. ~FGmax./travai1 total (figure 16e ,
tableau 10) diminue de 27 %,cet effet est ê la 1imite de la significa-
tivité.

---

87.
En résumé, le di Itiazem, à la dose étudiée
• réduit la tachycardie d'éffort (à certains pal iers)
FCmax., ~FCmax., ÂFCmax./travai 1 total sont significativement
diminués de 17,3 ; 19 ; 27 %respectivement.
• présenté une activité anti~ischémique notammént aux derniers
pa 1iers d'effort
tSTmax. diminue de 31 %.
• amél iore la tolérance à l'effort
tSTmax./travai 1 total diminue de 35 %'
• n'augmente pas les performances d'effort
1
Seul
le travai 1 à 180 batt.mn-
augmente de 196,5 %'
~ né modifie pas la fréquence cardiaque de repos

---

FIGURE 15
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DU DILTIAZEM : 180 mg.j-1 PENDANT 7 JOURS
( ) nombre d'animaux
(2 )
* P < 0,05
Témoin
(4)
b) Sus-décalage de ST
Diltiazem
a) Fréquence cardiaque
(5 )
*
25
(batts/mn)
2
!
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m
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1
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1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
o
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5 12
Vitesse (km/h)
Vitesse (km/h)
co
co

---

-1
TABLEAU
9
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DU DILTIAZEM (180 mg.j
per os, pendant
7 jours) SUR LA FREQUENCE CARDIAQUE ET LE SUS-DECALAGE DE ST
VITESSE
(km/h)
PARAMETRES ETUDIES
0
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
n
7
7
7
7
6
l
5
5
5
4
2
FRE(:JUENCE
Témoin
107,3
176,0
186,7
199,0
209,8
216,2
228,4
241,0
248,3
278,5
CARDIAQUE
±
8,24
±
8,96
±
6,77
±
6,02
±
8,78
± 10,11
± 12,73
±
9,73
± 18,94
± 28,50
MOYENNE
-1
n
7
7
7
7
7
5
5
2
5
4
2
(batt.mn
)
DILTIA
105,7
162,0
165,3
174,6
190,0
198,6
204,4
216,0
225,0
255,0
ZEM
±
6,43
±
5,38
±
4,96
±
6,34
±
7,39
±
8,90
± 10,40
± 11,28
± 14,40
± 27,00
Conclusions des compa-
N.S.
N.S.
raisons statistiques
*
*
N.S.
N.S.
N.S.
*
*
*
0,42
SUS-DECALAGE
0,53
0,61
0,68
0,91
0,96
1,07
1, 18
1,44
1,24
Témoin
MOYEN DE ST
± 0, 100
± 0,110
± 0, 130
± 0, 160
± 0, 170
± 0,190
± 0,200
± 0,210
± 0,170
± 0, 138
(mV)
bILTIA-
0,31
0,46
0,49
0,56
0,64
0,56
0,74
0,78
0,92
0,99
ZEM
± 0,098
± 0,118
± 0,119
± 0, 138
± 0, 178
± 0,199
± 0,168
± 0, 189
± 0, 188
± 0,130
Conclusions des compa-
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
raisons statistiques
*
*
*
*
*
n
: nombre d'animaux au cours des épreuves d'effort témoins
l
n
: nombre d'animaux au cours de l'épreuve d'effort après di Itiazem
2
N.S.: non significatif
* : p < 0,05
co
l.O

---

FIGURE 16:
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DU DILTIAZEM : 180 mg/jour, rendant 7 jours
Watts.mn
Batts/mn
Batts/mn
3
100 ~ a) Travail pour
* FC = 180
b) F.C. max.
e) !J. FC max./
c) FC max./travail
d) !J. F.C. max.
trava il total
total
150
250
1
2
50
100
200
0,5
1
o
Watts.mn
mV
Watts.mn
300 _
r
300 -
20
f) Travail
g) t ST max.
total
l h) Travail pour
] i) t ST max./travail total
t ST de 0,8 mV
2
250 -l
.1
200 J
-
15 ...
. . Témoin
UIIIIJ Diltiazem
l'Si
~ Tm
IJ l • p<. 0,05
200 1
_1111
T
100
** p < 0,01
1
o
o
1.0
o

---

-1
TABLEAU 10
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DU DILTIAZEM (180 mg.j
per os, pendant
7 jours) SUR DIFFERENTS PARAMETRES CALCULES (Valeurs moyennes ~ E.S.)
PARAMETRES EXPERI-
TEMOIN
DILTIAZEM
CONCLUSION DES COMPARAISONS
MENTAUX
STATISTIQUES
Travai 1 total (watt.mn)
251,0 + 63,04
240,9 + 52,31
N.S.
Travai 1 à 180 batt.mn- 1
(watt.mn)
23,2 +
7,75
68,8 : 19,09
p < 0,05
Travai 1 pour un sus-
décalage de ST de
88,3 + 32,27
145,4 + 56,46
N.S.
0,8 mV (watt.mn)
-1
FCmax. (batt. mn
)
242,4 ~ 13,80
200,3 + 22,84
p < 0,01
FCmax./travai 1 total
1,79
:
0,605
1,31
+
0,373
N.S.
-1
ôFCmax. (batt.mn
)
135,3 ~ 17,40
109,6 + 16,26
p < 0,01
ôFCmax./travai 1 total
0,86 +
0,256
0,62 +
0, 193
p < 0,05
tSTmax. (mV)
1,27 ~
0,150
0,88 +
0,146
p < 0,02
fSTmax./travai 1 total
9,22 +
3,448
5,96 ~
2,489
p < 0,05
~
......

---

92.
111.B.4.
LE BEPR1D1L
Les effets du bépridi 1 (administré à la dose de 400 mg.j-l sept jours
consécutifs à sept chiens) sur les différents paramètres de repos et
d'effort sont représentés suries figures 17 et 18 ou sur les tableaux
11 et 12.
Le bépridi 1 entraîne une légère et non significative diminution de la
l
fréquence cardiaque de repos. Elle passe de 101,8 ~ 6,70 batt.mn-
l
avant le traitement à 95,3 ~ 4,96 batt.mn-
après le bépridi 1 (figure 17a,
tableau 11). Le bépridi 1 exerce une importante activité sur la tachy-
cardie à différents pal iers d'effort (exception faite pour le pal ier
12 km/h où le nombre d'animaux n'est plus que de 2) (figure 17a,
tableau 11). La fréquence cardiaque maximale, initialement de 240,3 +
l
l
16,15 batt.mn-
passe à 215,4 ~ 15,90 batt.mn-
après traitement (p< 0,01)
(figure 18b, tableau 12). ~FCmax. diminue significativement de 13 %
par rapport à sa valeur témoin (figure 18d, tableau 12). Le bépridi 1 ne
modifie pas le sus-décalage de ST au repos (figure 17b, tableau 11).
Il est de 0,41 ~ 0,153 mV et de 0,37 ~ 0,138 mV respectivement avant
et après traitement. Une forte inhibition du sus-décalage de ST a été
observée à tous les pal iers d'effort (figure 17b, tableau 11), tSTmax.
diminue de 36 %(p < 0,01) (figure 18g, tableau 12). Le bépridi 1 aug-
mente le travai 1 total effectué comparativement à la valeur témoin. Le
travai 1 total était de 199,9 ~ 58,09 watt.mn avant traitement, après
bépridi l,
il est de 227,4 ~ 54,22 watt.mn (p < 0,05) (figure 18f,
l
tableau 12). Le travai 1 à 180 batt.mn-
et le travai 1 à 0,8 mV sont
augmentés respectivement de 118 %(p < 0,05) (figure 18a, tableau 12) et
de 194 % (p < 0,05) (figure 18h, tableau 12) après bépridi 1. Le bépridi 1
diminue significativement les rapports FCmax./travail total
(figure 18c,
tableau 12), ~FCmax./travai1 total (figure 18e, tableau 12), et tSTmax./
travail total
(figure 18i, tableau 12) respectivement de 18, 21 et 38 %.
Le tableau 13 représente les taux plasmatiques obtenus deux heures
avant la dernière administration du bépridi 1 (Cmin., taux qui reflètent
les concentrations tissulaires) et ceux mesurés deux après la

---

93.
dernière prise, juste avant l'épreuve d'effort. Cmin. varie de
0,056 à 2,2 ~g/ml et Cmax. de 0,139 à 7,590 ~g/ml de plasma. Aucune
relation n'a été retrouvée entre ces taux plasmatiques et les effets
pharmacodynamiques observés.
En résumé, 1e bépr id il, à 1a dose étud i ée
•
inhibe, pratiquement à tous les pal iets, la taèhyèardie d'effort
FCmax., FCmax./travai 1 total, ~FCmax./travai1 total diminuent
respectivement de 10,4 ; 18 et 21 %.
• exerce une action inhibitrice sur le sus-décalage de ST, à tous les
pa 1 i ers d'effort
~STmax. diminue de 37 %.
~ amél iore la tolérance à l'effort
tSTmax./travai 1 total diminue de 38 %.
• augmente les performances d'effort
-1
Le travai 1 total, le travai 1 à 180 batt.mn
, le travai 1 pour un sus-
décalage de ST de 0,8 mV augmentent respectivement de 13,8 ; 118,3
et 194 %.
• entraîne une légère diminution de la fréquence èardiaque de repos
~ présente des taux plasmatiques très variables d'un chien à l'autre,
sans relation
avec les effets observés

---

FIGURE 17
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DU BEPRIDIL : 400 mg/jour pendant 7 jours
( ) nombre d'animaux
(2)
(3)
~ p < 0,05
*
li-
P <. 0,01
a) Fréquence cardiaque
(3 )
b) Sus-décalage de ST
(batts/mn)
(4)
l
2 _
(mV)
250
r"TC\\
Témoin
D
l
' - y -
l
1
1
,.,...J.L
1
--- Bépridil
.....,..!!......... ~r,...j
J.
(3)
J.
o (4) (3)
(2)
1
200
( 7)
'lf<l- ,
(7)
l
r"TO>d
rT- .L
p=l.1.,:..ll
l *
4
r-L......q"" T ..1"" l' J (7)
( 7)
l
l
('7) (7)
..
j T -
e T
1
150
1
l .
l
.... l
1 1.
1
"'T.J or-
A
r T -
A
l"la
1
1
(7 )
•
.. ,.T"'.
1
.,..r ..,.. .. .J 1
•
100
1
1
1
1
.... _J
A
•
1
1
1.
(7 )
-T- ·
..
"
I
.i
50
o
,
•
•
•
i-
,.
1
i
i
V
o
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5 12
,
• •
,
i
8
,
•
• •
o
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5 12
Vitesse (km/h)
Vitesse (km/h)
lD
+::>

---

TABLEAU
11
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DU BEPRIDIL (400 mg.j-l per os pendant 7 jours)
SUR LA FREQUENCE CARDIAQUE ET LE SUS-DECALAGE DE ST
V1TESSE
(km/h)
PARAMETRES ETUDIES
0
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
n1
7
7
7
7
7
6
4
3
3
2
Moyenne
FREQUENCE
101,8
171,6
177,5
189,7
205,9
217,1
246,3
257,3
277 ,3
263,5
E.E.
CARDIAQUE
±
6,70
±
7,82
±
5,23
+
4,72
+
5,26
+
7,68
+
0,63
+
3,76
± 13,67
± 32,50
Témoin
-
-
-
-
-
MOYENNE
-1
n
7
7
7
7
7
7
4
3
3
2
(batt.mn
)
2
95,3
161,3
170,8
172,6
186,3
191,4
220,5
230,3
249,0
243,0
BEPRIDIL
± 4,96
±
6,47
±
6,23
±
4,51
±
6,38
±
9,15
±
3,77
± 10,37
± 18,08
± 21,00
Conclusions des compa-
N.S.
*
*
**
*
**
**
*
*
N.S.
raisons statistiques
Moyenne
0,41
0,67
0,79
0,90
1, 11
1,20
1,30
1,29
1,40
1,52
SUS-DECALAGE
E.E.
± 0,153
± 0,184
± 0, 183
± 0, 191
± 0, 126
± 0,110
± 0,087
± 0,096
± 0,083
± 0,070
MOYEN DE ST
Témoin
(mV)
0,37
0,51
0,55
0,58
0,68
0,83
0,87
0,92
1,09
1,15
BEPRIDIL
± 0, 138
± 0, 149
± 0,154
± 0, 173
± 0,192
± 0,147
± 0, 188
± 0,084
± 0,100
± 0,175
Conclusions des compa-
N.S.
*
**
**
**
**
*
*
*
*
raisons statistiques
n
= nombre d'animaux au cours des épreuves d'effort témoin
l
n
= nombre d'animaux au cours de l'épreuve d'effort après traitement
2
E.E. = épreuve d'effort
N.S. = non significatif
* p t:.. 0,05
**
P < 0,01
I.D
U1

---

FIGURE 18:
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DU BEPRIDIL : 400 mg/jour rendant 7 jours
Watts.mn
Batts/mn
Batts/mn
3
100
'*
Travail
b) F.C. max.
d) t:. F. C. max.
c) FC max./travail
e) t:. Fe max./travail
nour
total
150
total
Fe" = 180
250
1
2
50
100
200
0,5
1
o
Watts .mn
mV
Watts .mn
300'"
'20
300,
f) Travail
,
total
+
l g) t ST max.
h) Travail pour
1 i) t ST max. /trava il tota l
t
ST de 0,8 mV
1
2 1
250 j
T 1
j
200J
Il
15j
Témoin
*'
(;:::f Bépridil
1,5 ~
T
~
1
~
* p <. 0,05
200J
...L.t::~
J
RI
100 J
r::l
lQJ
1
** p ( 0,01
1
150
o
5
~
en

---

TABLEAU
12
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DU BEPRIDIL (400 mg.j-l per os,
pendant 7 jours) SUR DIFFERENTS PARAMETRES CALCULES (Valeurs moyennes ~ E.S.
chez 7 chiens)
CONCLUSION DES COMPARAISONS
PARAMETRES EXPERIMENTAUX
TEMOIN
BEPRIDIL
STATISTIQUES
Trava i 1 tata 1 (watt.mn)
199,9 ~ 58,09
227,4 ~ 54,22
P < 0,05
-1
Travai 1 à 180 batt.mn
33 3 + 10,64
72,7 ~ 18,52
P < 0,05
(watt.mn)
,
-
Trava il pour un sus-
décalage de ST de 0,8 mV
39,3 ~ 19,80
115,5 : 52,61
p < 0,05
(watt.mn)
-1
FCmax. (batt.mn
)
240,3 ~ 16, 15
215,4 : 15,90
p < 0,01
FCmax./travai 1 total
1,60 :
0,384
1,31 +
0,297
p < 0,05
-
-1
tlFCmax. (batt.mn
)
138,4 : 19,95
120, 1 : 19,37
p < 0,05
tlFCmax./travai 1 total
a, 77 ~ 0,100
0,61 +
0,103
P < 0,05
-
tSTmax. (mV)
1,45 :
0;070
0,91 : 0,183
P < 0,01
tSTmax./travai 1 total
9,4
+
1,99
5,8
~ 1, 17
P < 0,05
-
U)
-.1

---

TABLEAU
13
CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DU BEPRIDIL
Relations avec les effets sur la fréquence cardiaque de repos (FC rep.),
la fréquence cardiaque maximale (FCmax.),
la surélévation de ST maximale (~Tmax.)
C.
= concentrations plasmatiques avant la dernière administration (reflet des
min
taux tissulaires)
C
concentrations plasmatiques deux heures après la dernière administration
max
(juste avant l'E.E.)
CHIENS
C.
(~g/ml)
C
(~g/ml)
% FC rep.
% FCmax.
% t ST max.
ml n
max
1
1,021
0,928
- 15,7
-
9,7
- 33
2
0,056
0,413
-
5
- 21,5
- 31
3
0,334
1,482
-
8,6
-
7,2
- 24
4
1,369
7,590
+
10,6
- 11,5
- 34,5
5
2,2
1,720
-
7
- 15,5
- 66
6
0,554
0,382
-
3,7
-
2,5
- 28
-fT
7
0,151
0, 139
-
4,8
-
6
- 35
-
x
0,812 ~ 0,292
1,808 ~ 0,989
-
5
- 10,6
- 35,92
1.0
<Xl

---

99.
111.6.5.
LE PROPRANOLOL
Les effets du propranolol (administré à la dose de 160 mg.j-l, sept jours
consécutifs à sept chiens) sur différents paramètres de repos et d'effort
sont représentés sur les figures 19 et 20 ou sur les tableaux 14 et 15.
Le propranolol diminue la fréquence cardiaque de repos de 102,4 + 7,43
1
à 87,6 + 5,98 batt.mn-
(figure 1~ tableau 14 ). Cet effet est à la
1imite de la significativité. A tous les pal iers d'effort, le propranolol
a inhibé la tachycardie observée lors des épreuves d'effort témoin
(figure 19a tableau
14). Le dernier pal ier n'était atteint que par
un seul animal aussi bien en témoin qu'après traitement. Cependant il
l
faut noter que la fréquence cardiaque à ce pal ier était de 250,5 batt.mn-
l
avant traitement, il est de 192 batt.mn-
après propranolol. FCmax.
(figure 20b, tableau 15 ) et 6FCmax. (figure 20d, tableau 15 ) sont res-
pectivement diminués de 16,3 %(p < 0,01) et 31 %(p < 0,02). Le propra-
nolol ne modifie pas le sus-décalage de ST au repos. Celui-ci était de
0,48 ~ 0,150 mV en témoin. Il est de 0,33 ~ 0,090 mV après traitement
(figure 19b). Par contre, pratiquement à tous les pal iers d'effort, on
observe une inhibition du sus-décalage de ST enregistrée en témoin
(figure 19b, tableau 14 ). Le seul animal qui a atteint le dernier pal ier
présentait un sus-décalage de ST de 1,18 mV avant traitement. Celui-ci
passait à 1,08 mV après propranolol (figure 19b, tableau 14 ). Le pro-
pranolol entraîne une diminution significative de tSTmax. Celui-ci passe
de 1,44 ~ 0,220 mV en témoin à 0,91 ~ 0,116 mV après traitement (p < 0,02)
(figure 20g, tableau 15 ). Après propranolol, le travai 1 total effectué
l
(figure 20f, tableau 15), le travail à 180 batt.mn-
(figure 20a,
tableau 15), le travai 1 pour un sus-décalage de ST de 0,8 mV (figure 20h,
tableau 15 ) augmentent respectivement de 17,4 %(p < 0,02), 70,5 %
(p < 0,05) et 249 % (p < 0,05). Les rapports FCmax./travai 1 total (figure 20c,
tableau 15), 6FCmax./travai 1 total (figure 20e, tableau 15),
tSTmax./
trava i 1 tota 1 (f igure 20 i, tab 1eau 15) di mi nuent respect i vement de
40 (p < 0,05),31 (p < 0,05) et 45 % (p < 0,02).

---

100.
En résumé, le propranolol, à la dose uti 1isée
•
i~hibe la téthycardié pratique~ént à t6û~ lé~pér iers d'éffort
FCmax., ~FCmax., FCmax./travai 1 total, ~FCmax./travai1 total diminue
respectivement de 16,3 ; 31 ; 40 et 38 %.
• a~tagonise lé sus-décalagé de ST ob~érvé lor~ dés E.E. témoins
et ce, pratiqûe~é~t à tous les pal iers
tSTmax. diminue de 37 %.
• amél i6re la tolérance à l'eff6rt
tSTmax./travai 1 total diminue de 45 %.
• augmente lés performances d'effort
1
le travai 1 total, le travai 1 à 180 batt.mn- , le travai 1 pour un sus-
décalage de ST de 0,8 mV augmentent respectivement de 17,4 ; 239,7
et 249 %.
• diminue la fréquence cardiaque à la 1imite dé la significativité.

---

FIGURE 19:
ANGOR O'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DU PROPRANOLOL : 160 m~/jour, pendant 7 jours
( ) nombre d'animaux
(2)
** p <. 0,01
a) Fréquence cardiaque
(2) .........
b) Sus-décalage de ST
~ p < 0,05
(batts/mn)
( 1)
(mV)
250
(4 )
2
-
Témoin
(6)
--- Prorranolol
(7)
.. .
200
(7) 1
.;.,r' ....- ..,
"f" (2) (2)&
r i
(4)
'ID _ _
".J & '
(1)
** Fr
(6)
.
*
il
<p _ _
* "''''ip
..,,~... ~
•
(7)
150
1
r--
(7) (;) (7)
**
ft
*
* '
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•
1
(7 )
ft
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1.
•
&
'"
1
100 1
r"p- l '
•
.....
•
•
,.. op.J &
liB"''' l
•6
50 1
o
o • 1
o
1
2
• 3 • 4,5 1 6
• 7,5'
9 '10,5' 12
v-1-----r 2~3-----. 4,5 1 6
" 7 ,5 ' 9 '10,5" 12
Vitesse (km/h)
Vitesse (km/h)
~
o
~

---

TABLEAU
14
-1
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DU PROPRANOLOL (160 mg.j
per os, pendant
7 jours) SUR LA FREQUENCE CARDIAQUE ET LE SUS-DECALAGE DE ST
VITESSE
(km/h)
PARAMETRES ETUDIES
0
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
n
7
7
7
7
7
1
6
4
2
2
1
FREQUENCE
102,4
174,2
181,8
201,2
210,9
Témoin
215,5
245, 1
262,2
270,0
250,5
C,A,RD 1AQUE
±
7,43
±
5,38
±
4,57
±
7,62
±
6,95
± 11,50
±
3,72
±
0,00
±
0,00
MOYEi'JNE
-1
n
7
7
7
7
7
6
2
4
2
2
1
(batt.mn
)
PROPRA-
87,6
152,6
152,6
164,4
174,4
189,3
260,5
206,0
208,0
192,0
NOLOL
±
5,98
±
8, 13
±
5,68
±
6,92
±
9,09
±
9,83
±
6,94
±
0,00
±
0,00
Conclusions des compa-
N. S.
raisons statistiques
*
**
**
*
*
*
*
*
SUS-DECALAGE
Témoin
0,48
0,76
0,85
0,96
1, 12
1,27
1,22
1,24
1,25
1, 18
MOYEN DE ST
± 0, 15
± 0, 19
± 0,19
± 0,19
± 0, 16
± 0,18
± 0, 14
± 0, 12
± 0,10
(mV)
PROPRA-
0,33
0,44
0,58
0,70
0,77
0,76
0,83
0,85
0,89
1,08
NOLOL
± 0,09
± 0,10
± 0,12
± 0, 12
± 0, 13
± 0, 11
± 0, 11
± 0, 10
± 0,14
Conclusions des compa-
N.S.
..
raisons statistiques
*
*
*
**
**
*
*
n1 = nombre d'animaux au cours des épreuves d'effort témoins
n
= nombre d'animaux au cours de
2
l'épreuve d'effort après traitement
N.S. = non significatif
*
p < 0,05
**
P < 0,01
......
o
N

---

FIr,URE.20 : ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DU PROPRANOLOL : 160 mg/jour, pendant 7 jours
Watts.mn
..
Batts/mn
Batts/mn
3
100
a)lTravail pour
b) F. C. max.
c) Fe max./travail
d) t:. F.C. max.
FC = 180
e) t:. FC max./travail
total
total
15
1
50
2
100
200
0,5
o
1
Watts.mn
mV
Watts .mn
300
300
20
f) Travai l total
2
g) t ST max.
h) Travail pour
i) t ST max./travail total
t
ST de 0,8 mV
250
200
15
...
*
Il Témoin
.~ Propranolol
200
100
10
* p.( 0,05
**
p <.. 0,01
1
5
o
......
o
w

---

TABLEAU 15
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DU PROPRANOLOL (160 mg.j-l, per os
pendant 7 jours) SUR DIFFERENTS PARAMETRES CALCULES (Valeurs moyennes + E.S.
chez 7 chiens)
-
CONCLUSION DES COMPARAISONS
PARAMETRES EXPERIMENTAUX
TEMOIN
PROPRANOLOL
STATISTIQUES
Trava i 1 tata 1 (watt.mn)
161,0 ~ 36,22
189,0 ~ 32,63
P < 0,02
-1
Travai 1 à 180 batt.mn
26 2 +
6,59
89,0 ~ 22,94
P < 0,05
, -
(watt.mn)
Trava il pour un sus-
décalage de ST de 0,8 mV
39,2 ~ 22,7
116, 7 ~ 39,07
P < 0,05
(watt.mn)
-1
FCmax. (batt.mn
)
232,4 ~ 14,07
194,6 ~
9, 19
P < 0,01
FCmax./travai 1 total
2, 12 ~
0,449
1, 27 ~
0, 130
P < 0,05
-1
liFCmax. (batt.mn
)
117 , 0 ~ 26, 14
80,6 ~ 19,26
P < 0,02
liFCmax./travai 1 total
1,00 ~
0,229
0,62 ~
0,075
P < 0,05
tSTmax. (mV)
1, 44 ~
0,220
0,91 +
0, 116
P < 0,02
-
tSTmax. /trava i 1 total
10,5 ~
3,76
5,8 ~
1,31
P < 0,02
,"
1--'
a
~

---

105.
111.B.6.
LI 1SOSORB1DE D1N1TRATE
Les figures 21 et 22
ou les tableaux 16 et 17 représentent les effets
de l 'isosorbide dinitrate (ISDN) (10 mg administrés une heure avant l'E.E.
à six chiens) sur différents paramètres de repos et d'effort comparati-
vement aux valeurs moyennes des E.E. témoins. L'ISDN n'exerce aucun effet
sur la fréquence cardiaque de repos. Cel le-ci était de 101,9 ~ 5,63 batt.
l
l
mn-
en valeur témoin, el le est de 99,0 ~ 6 55 batt.mn-
après traitement
(figure 21a, tableau 16 ). Il n'a été observé aucune modification de la
fréquence cardiaque à différents pal iers d'effort après traitement par
l'ISDN. Trois animaux ont atteint le dernier pal ier aussi bien en témoin
qu'après traitement (figure 21a, tableau 16 ). Ni FCmax., ni ~FCmax.
n'ont été influencés par l'ISDN, les valeurs étant respectivement de
1
-1
246, 17 ~ 5,22 batt.mn-
en témoin et 241 17 ~ 12,14 batt.mn
après
traitement pour FCmax. (figure 22b, tableau 17 ) et de 145,30 + 15,65
1
l
batt.mn-
en témoin et 139,0 + 14,59 batt.mn-
après traitement pour
~FCmax. (figure 22d, tableau 17 ). L'ISDN n'a eu aucun effet significatif
sur le sus-décalage de ST de repos (0,27 ~ 0,100 et 0,33 ~ 0,088 mV
respectivement en témoin et après traitement) (figure 21b, tableau 16 ).
Le sus-décalage de ST à différents pal iers d'effort reste, après traite-
ment par l'ISDN, identique à celui observé en témoin (figure 21b, tableau 16)
lien est de même de tSTmax. qui était de 1,01 ~ 0,08 mV en témoin et
qui est de 0,91 ~ 0,10 mV après ISDN (figure 22g, tableau 17 ), soit
une diminution non significative de 9,9 %. L'ISDN n'a pas eu d'effet sur
le travai 1 total effectué (figure 22f, tableau 17),
le travai 1 à
1
180 batt.mn-
(figure 22a, tableau 17 ) et le travai 1 pour un sus-décalage
de 0,8 mV (figure 22h, tableau 17 ). Les rapports FCmax./travai 1 total
(figure ne, tableau 17), ~FCmax./travail total (figure 22e, tableau 17)
ettSTmax./travai 1 total
(figure ni, tableau 17 ) ne sont pas modifiés
de façon significative.
En résumé,
l'ISDN à la dose administrée
• ne modifie pas la ftéguènce cardiaque de repos

---

106 .
• n'exèrcè pas d'effet sur la tachycardie d'effort
• ne présente pas d'activité sur le sus~décaragede ST à l'effort
~ n'amél iore pas la tolérance à l'effort
~ n'entraîne pas d'effèt significatif sur les performances d'effort

---

FIGURE 21 : ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DE L'ISOSORBIDE DINITRATE : 10 mg/jour
UNE HEURE AVANT L'E.E.
( ) nombre d'animaux
(3)
a) Fréquence cardiaque
b} Sus-décalage de ST
(batts/mn)
2
(mV)
250
T-
I
.&
- - Témoin
(3)
- - - Isosorbide dinitrate
200
(4)
150
1
(6)
100
-'"..(6)
50
o
"
•
"
•
•
•
- - - - g
g
g
u
•
•
•
•
• -
•
•
•
o
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5 12
o
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5 12
Vitesse (km/h)
Vitesse (km/h)
......
a
-....J

---

TABLEAU
j·6
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DE L' ISOSORBIDE DINITRATE (10 mg per os,
administré une heure avant l 'E.E.) SUR LA FREQUENCE CARDIAQUE ET
LE SUS-DECALAGE DE ST
-
VITESSE
( km/h)
PARAMETRES ETUDIES
0
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
n
6
6
6
6
6
6
5
4
4
3
1
FREQUEf\\JCE
Témoin
100,9
175,5
174,3
186,8
193,2
207,3
224,6
244,0
253,0
266,3
CARDIAQUE
+
5,63
+
5,21
+
6,66
~ 11,30
+
6,73
+
6,15
+
6,59
+
6, 18
+
7,68
+
11,35
-
-
-
-
-
-
-
-
-
MOYENNE
-1
n
6
6
6
6
6
6
5
4
3
3
(batt .mn
)
2
99,0
171,0
177,5
190,7
200,7
208,7
221,2
243,3
255,3
251,0
ISDN
+
6,55
~ 10,21
+
9,82
+
6,91
+
6,81
+
9,64
+
8,31
+
4,78
~ 13,68
~ 13,89
-
-
-
-
-
-
-
Conclusions des compa-
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N. S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
raisons statistiques
0,27
0,49
0,57
0,69
0,74
0,84
0,93
0,86
0,91
0,91
SUS-DECALAGE
Témoin
~ 0, 100
~ 0,129
~ 0,130
~ 0, 138
~ 0, 119
~ 0, 108
~ 0,140
~ 0, 109
~ 0,070
~ 0,058
MOYEN DE ST
(mV)
0,35
0,60
0,67
0,73
0,75
0,80
0,78
0,87
0,84
0,86
ISDN
~ 0,088
~ 0, 100
~ 0,089
~ 0,080
~ 0,080
~ 0, 109
~ 0,070
~ 0,068
~ 0,080
~ 0,069
Conclusions des compa-
N.S.
N. S.
N.S.
N.S.
N.S.
N. S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
raisons statistiques
n1 = nombre d'animaux au cours d'épreuves d'effort témoins
n
=
nombre d'animaux au cours de l'épreuve d'effort après ISOSORBIDE DINITRATE
2
E.E. = épreuve d'effort
N.S. = non significatif
......
o
00

---

FIGURE 22 : ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DE L'ISOSORBIDE DINITRATE : la mg/jour, 1 heure avant lIE.E.
Watts.mn
Batts/mn
Batts/mn
100 •
a) Travail pour
3
b) F.C. max.
c) F.C. max./Travail
d)tl F.C. max.
e)tl FC max./
FC = 180
total
Travail total
150
250
50
2
100
200
0,
o
1
~
Watts.mn
mV
Watts.mn
300
300
20
f) Travai l
q)t ST max.
h) Trava il pour t ST
i) t ST max. /Trava il total
total
de
2
0,8 mV
250
200
15
Témoin
Isosorbide Dinitrate
1,
~
200
100
la
a
-Li
5
.....
o
1.0

---

TABLEAU 17
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DE L' ISOSORBIDE DINITRATE (10 mg per os
une heure avant l'épreuve d'effort) SUR DIFFERENTS PARAMETRES CALCULES (Valeurs
moyennes ~ E.S. sur 6 chiens)
PARAMETRES EXPERI-
MOYENNES DES EPREUVES
CONCLUSIONS DES COMPARAI-
ISOSORBIDE DINITRATE
MENTAUX
D'EFFORT TEMOINS
SONS STATISTIQUES
-
Trava i 1 tota 1
261 ,80 ~ 51,81
258,78 :. 58,29
N.S.
(watt.mn)
Travai 1 pour 180 batt.
57,08 ~ 20,17
64,02 :. 26,84
N.S.
mn- l (watt. mn)
Travai 1 pour un sus-
décalage de ST de
139,38 :. 64,15
177, 15 :. 72,57
N.S.
0,8 mV (watt.mn)
FCmax. (batt.mn- 1)
246, 17 ~
5,22
241,17:, 12,14
N.S.
FCmax./travai 1 total
1 13 +
0,20
1,27 ::
0,38
N.S.
,
-
6FCmax. (batt.mn- l )
145,30 :: 15,65
139,00 :: 14,59
N.S.
6FCmax./travai 1 total
0,62 ::
0,08
0,70 ~
0,20
N.S.
tSTmax. (mV)
1,01 ~
0,08
0,91 ::
0,10
N.S.
tSTmax./travai 1 total
5,18 ::
1,51
5,49 ::
2,32
N.S.
1--'
1--'
a

---

ln.
III.B.7.
LE PLACEBO
Les figures 23
et 24 ou les tableaux 18
et 19 représentent 1es effets
du placebo (2 gélules vides par jour administrées sept jours consécutifs
à six chiens) sur différents paramètres de repos et d'effort.
Sous placebo, la fréquence cardiaque de repos n'est pas modifiée compara-
tivement à la moyenne des deux E.E. témoins. El le était de 100,9 ~ 4,65
-1
-1
batt.mn
en témoin, el le est de 102,2 ~ 7,44 batt.mn
après traitement
(figure 23a, tableau 18 ). Le placebo n'entraîne aucun effet sur la
fréquence cardiaque à différents pal iers d'effort comparativement aux
valeurs témoins (figure 23a, tableau
18). Trois animaux ont atteint le
dernier pal ier aussi bien avant qu'après traitement. FCmax. était de
1
1
219,4 + 14,94 batt.mn-
en témoin, el le passe à 232,0 ~ 18,81 batt.mn-
après traitement (figure 24b, tableau 19 ). De même ~FCmax. augmente
de 10 %après traitement (figure 24d, tableau 19 ). Tous ces effets
ne sont pas significatifs. Ni
le sus-décalage de ST au repos, ni le
sus-décalage de ST à différents pal iers d'effort (figure 23b, tableau 18 )
ni encore tSTmax. (figure 24g, tableau 19 ) ne sont influencés par le
placebo comparativement aux valeurs témoins respectives. tSTmax. était
de 1, 14 ~ 0,09 mV en témoin, il est de 1,07 ~ 0,074 mV après traitement.
Après placebo, le travai 1 total (figure 24f, tableau
19), le travai 1 à
-1
180 batt.mn
(figure 24a, tableau
19), le travai 1 à 0,8 mV (figure 24h,
tableau
19) ainsi que les rapports FCmax./travai 1 total (figure 24c,
tableau
19), ~FCmax./travai1 total (figure 24e, tableau 19 ), tSTmax./
travai 1 total (figure 24i, tableau 19) ne sont pas significativement
modifiés.
En résumé, le placebo:
• ne modifie pas la fréquence cardiaque de repos
• n'exerce pas d'effet sur la tachycardie d'effort
• n'entraTne pas d'effet sur le sus~décarage de ST à l'effort

---

112 .
•
n'influence pas la tolérance à l'effort
•
n'a pas d'activité sùr les performances d'effort
Le tableau
20
résume les principaux effets observés avec les différentes
substances étudiées.

---

FIGURE 23
ANr,OR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DU PLACEBO: 2 gélules vides/jour pendant 7 jours
( ) nombre d'animaux
(3)
a) Fréquence cardiaque
b) Sus-décalage de ST
250 _
(batts/mn)
2 _
(mV)
-
Témoin
--- Placebo
200
150
(6)
1
~
CiD , . , . , . . . , . . , . _r- T -
.. - - .,
1
1
1
1
- .
Jo
1
~
•
--T-
1
(6)
A
A l i
T
!
100
(6)
50
o
. . . . . . , . . .
•
•
•
If"
- - - - - - - . - - - - .
•
0
i
•
o
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5 12
o
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
......
......
Vitesse (km/h)
Vitesse (km/h)
w

---

TABLEAU 18
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DU PLACEBO (2 gélules par jour, per os
pendant 7 jours chez 6 chiens) SUR LA FREQUENCE CARDIAQUE ET LE SUS-DECALAGE DE ST
V!TESSE
(km/h)
PARAMETRES ETUDIES
0
1
2
3
4,5
6
7,5
9
10,5
12
n
6
6
6
6
6
5
5
4
3
3
1
FREQUENCE
100,9
167,7
179,0
189,5
201,2
210,4
224,5
248,0
262,3
264,0.
Témoin
CARDIAQUE
+
4,65
+
7,89
+
9,72
+
6,58
+
8,42
+
9,43
~ 10,68
~ 10,58
+
8,95
~ 14,47
MOYENNE
-
-
-
-
-
-
-
-1
n
6
6
6
6
6
5
5
4
3
3
(batt.mn
)
2
102,2
175,3
175,8
192,7
203,3
211,2
233,0
253,5
270,3
259,3
PLACEBO
+
7,44
~ 10,52
+
5,66
+
8,34
+
2,47
+
9,31
~ 10,80
+
4,50
~ 10,90
: 11,97
-
-
-
-
-
-
Conclusions des compa-
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N. S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
raisons statistiques
SUS-DECALAGE
Témoin
0,37
0,53
0,61
0,74
0,80
0,80
0,85
0,86
0,83
0,87
MOYEN DE ST
~ 0,10
~ 0,13
~ 0, 14
~ 0, 10
~ 0, 11
~ 0, 11
~ 0, 11
~ 0, 13
~ 0, 13
~ 0, 16
(mV)
"'LACEBO
0,35
0,48
0,54
0,69
0,71
0,72
0,77
0,78
0,71
0,73
~ 0,09
+ 0 14
~ 0, 12
~ 0,10
~ 0,09
~ 0,12
~ 0, 12
+ 0 15
+ 0 16
+ 0 15
-
,
- ,
-
,
-
,
Conclusions des compa-
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
raisons statistique?
n
= nombre d'animaux au cours des épreuves d'effort témoins
1
n
= nombre d'animaux au cours de l'épreuve d'effort après traitement
2
N.S. = non significatif
1-'
1-'
+:>

---

" FIGURE 24
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN - ACTIVITE DU PLACEBO: 2 gélules vides/jour nendant 7 jours
Watts.mn
Batts/
Batts/
mn
mn
100
a)
Travail pour
b) F.C. max.
3
c) FC max./travail
FC = 180
d) llF.C. max.
total
e) li FC max./travail
total
150
250
1
50
2
100
200
0,5
o
1
Watts .mn
1f) Travai l
mV
Watts'.mn
20
300..
•
total
..
fl) t ST max.
300,
h) Travail Dour
J ; ) tST max./travail total
t
ST de 0,8 mV
i
i
~
2
III Térnoi n
250 1
1 1
j
200~
15
1
~ Placebo
1,5
200J
E
1
100.J
10
1
150
5
o
.....
.....
U'1

---

TABLEAU
19
ANGOR D'EFFORT CHEZ LE CHIEN: ACTIVITE DU PLACEBO (2 gélules par jour per os,
pendant 7 jours) (Valeurs moyennes + E.S. chez 6 chiens
CONCLUSIONS DES COMPA-
PARAMETRES EXPERIMENTAUX
TEMOIN
PLACEBO
RAISONS STATISTIQUES
Travai 1 total (watt.mn)
244,0 + 70,71
235,6 ~ 62,46
N.S.
1
Travai 1 à 180 batt.mn-
(watt.mn)
47,3 : 17,94
29,2 +
5,55
N.S.
Travai 1 pour un sus-décalage de
72,3
N.S.
ST de 0,8 mV (watt.mn)
69,2 : 24,40
+
23,33
-1
FCmax. (batt.mn
)
219,4 + 14,94
232,0 + 18,81
N.S.
FCmax./travai 1 total
1,69 +
0,61
1,47 +
0,45
N.S.
-1
~FCmax. (batt.mn
)
117,7 + 15,74
129,9 + 21,02
N.S.
~FCmax./travai 1 total
0,82 +
0,28
0,74 +
0,19
N.S.
tSTmax. (mV)
1,14 +
0,09
1,07 +
0,074
N.S.
fSTmax./travai 1 total
11,12 +
5,36
8,97 ~
4,68
N.S.
N.S. = non significatif
.....
.....
0'1

---

TABLEAU RECAPITULATIF 20 : ACTIVITE COMPARATIVE DE DIFFERENTES SUBSTANCES LORS DE L'E.E. CHEZ
LE CHIEN EN ANGOR EXPERIMENTAL
% trava il
% trava il
% trava il
% FCmax
% t1FCmax
%fSTmax
SUBSTANCES ETUDIEES
total
à 180
à
%FCmax
% t1FCmax
%l'STmax
trava il
trava il
trava il
-1
effectué
batt.mn
ST '" 0,8mV
total
total
total
Placebo
- 3,8
-
38
+
4,5
+
5
+ 10
- 6, 14
- 9
- 9
- 19
*
*
*
*
*
*
*
*
**
Vérapami 1
+ 18,32
+ 597,89
+
246,20
- 12,66
- 19,47
- 32,02
- 30,76
- 34,28
- 48,28
*
*
*
Nifédipine
+
8,40
+
131
+ 400
- 6,8
- 18
- 11
- 15
- 32
- 29,5
*
*
**
**
*
il
*
*
Di 1t i azem
-
4
+ 196,5
+
64,5
- 17,3
- 19
- 31
- 27
- 27
- 35
*
*
*
**
*
**
il
*
*
Bépr id il
+
13,8
+
118,3
+
194
- 10,6
- 13
- 36
- 18
- 21
- 38
*
*
*
**
*
*
*
*
*
Proprano 101
+ 17,4
+ 239,7
+ 249
- 16,3
- 31
- 37
- 40
- 38
- 45
Isosorbide dinitrate
- 1, 15
+
12,15
+
27
- 2
-
4,3
-
9,9
+
12,4
+
13
+
6
*
p < 0,05
**
P <. 0,01
......
......
-...,J

---

118.
4ème PARTIE
DISCUSSION

---

119.
IV.A.
DISCUSSION SUR LE MODELE EXPERIMENTAL
La mise au point des modèles expérimentaux permettant une bonne appré-
ciation de t'efficacité des substances à potential ités anti-angineuses
reste un problème épineux pour le pharmacologue. Celui-ci n'a pas, à
sa disposition, des animaux génétiquement "angoreux" comme dans le do-
maine de l 'hypertension artériel le par exemple où les rats sont spon-
tanément hypertendus. Aussi est-i 1 amené par des moyens divers à tenter
de reproduire l'ischémie myocardique dans des conditions souvent très
différentes de la cl inique. Ainsi, MAROKO et al. (1971) proposaient la
1igature aiguë et transitoire d'une branche de l'artère coronaire pour
étudier, pa~ cartographie électrocardiographique de l'épicarde, les
effets de diverses substances sur l'ischémie électrique. Or cela néces-
site une expérimentation à thorax ouvert, donc une anesthésie générale
et l'on sait que ces deux situations modifient les paramètres cardio-
vasculaires.
Déjà, RINZLER et al. (1956), WINBURY et al. (1961), WARMA et MELVILLE
(196Z) avaient uti 1isé l'administration de maléate d'ergonovine ou
encore l 'hypoxie à 10 %d'OZ comme moyen d'induction de l'ischémie myo-
cardique expérimentale. Cependant, ces modèles, s'i Is révèlent une
facette de la physiopathologie de l'angine de poitrine, notamment dans
sa forme primaire, sont loin de l'angor d'effort dont la conception
moderne du traitement médical semble se reposer essentiellement sur
la nécessité de diminuer les besoins en oxygène de ce myocarde travai l-
Iant au-dessus de ses capacités d'approvisionnement.
Les améroides constricteurs sont beaucoup uti 1isés pour réduire, de
façon progressive, le flux coronaire chez l'animal. Les études hémody-
namiques sont alors réal isées lors des circonstances augmentant la
MVO
(KONRAD et al., 1981; OSAKADA et al., 1981 ; BACHE et al., 1984).
Z
Mais très tôt s' instal le une véritable circulation de suppléance qui
peut même annuler l'effet de la sténose. Cette col latéral isation étant

---

120.
particul ièrement importante chez le chien
(SCHAPER, 1971) et serait
accentuée par l' exerc ice phys i que (KONRAD et al., 1981). STRE 1N et al.,
(1984), ont uti 1 isé un ballonnet gonflable à l'eau pour réal iser l' isché-
mie myocardique transitoire chez le chien vigi le. Ces auteurs ont
mentionné que l'occlusion de l'artère interventriculaire gauche entraînait
déjà, dans les conditions basales, fibri Ilation et collapsus, phéno-
mènes qui n'étaient pas observés lorsqu'i Is uti 1 isaient la circonflexe
gauche, artère dont la fréquence d'atteintes athéromateuses en cl inique
serait de 27 %alors qu'el le varierait de 40 à 50 %pour l' interventri-
culaire gauche (PUECH et GROLLEAU, 1984). Une approche théorique inté-
ressante de l'angor d'effort a été de soumettre les animaux à un régime
riche en graisses (2 %de cholestérol) pendant dix à quatorze semaines
(LEE et BAKY, 1973). La MV0
a été ainsi augmentée expérimentalement
2
par pacing auriculaire (LEE et BAKY, 1973 ; BA KY et LEE, 1975) ou par
l' isoprénal ine (LEE et BAKY, 1978>' Cependant si
la relation durée de
régime hypercholestérolémiant et ampl itude du sous-décalage de ST a été
établ ie sous ces différents stress, il a été malheureusement trouvé que
l'athérosclérose a tendance à être générale, fait retrouvé par MAROKO
et al. (1983).
Le présent travai 1 semble fournir un nouveau modèle d'angor expérimental,
s'ajoutant ainsi à ceux précités. Deux points principaux expl iqueraient
son or i9 i na 1i té.
a)
La manière dont est réalisée la"sténose ll
Le fragment de cathéter en si lastic (matière non agressive pour l'orga-
nisme) encercle la coronaire sur une longueur de 5 mm. Le léger serrage
et la néoformation tissulaire permettent son adhésion à la paroi externe
de l'artère sans provoquer de vasoconstriction, et à fortiori, d'obs-
truction. On éviterait ainsi
l'ischémie de repos et ses conséquences
telles celles observées par STREIN et al. (1984) mais aussi
l'instal-
lation progressive d'une circulation de suppléance. Cette gaine sténo-
sante constitue ~n_0Ë.s.!a~l~ iIxe dans le temps à la ~a2.0~ila!a.!ion
~o~o~alr~
particul ièrement lors des circonstances la nécessitant. On
retrouve la notion de fixité de la plaque d'athérome de l'angor stable
(DELAYE, 1982) quoique plus ou moins discutée à l 'heure actuel le (EPSTEIN
et TALBOT, 1981).

---

121.
Dans notre travai 1, le facteur entrainant le déséqui 1ibre entre besoins
et apports en oxygène du myocarde est l'effort. En effet, l'effort
constitue la principale cause de déclenchement de l'angor secondaire.
Il est uti 1isé en cl inique comme moyen de diagnostic mais aussi comme
méthode d'évaluation des médicaments antiangineux. L'effort induit une
augmentation de la fréquence cardiaque et aussi cel le des autresfac-
teurs influençant la MV0
(force contracti le, pression artériel le sys-
2
toi ique, tension pariétale, etc ... ). DONALD et FERGUSON (1966) chez le
chien, KITAMURA et al. (1979) chez l 'homme, avaient mentionné l'étroite
relation entre la fréquence cardiaque et la MV0
et RODRIGUEZ et al.
2
(1984), cel le de la MV0
avec la dépression du segment ST chez l'angi-
2
neux. L'augmentation de la fréquence cardiaque et donc de la MV0
pro-
2
voquée par l'effort entraine, chez le chien en "angor" expérimental,
des perturbations électrocardiographiques caractéristiques (sus-décalage
de ST d'au moins 0,60 mV) dans la région distale à la gaine sténosante.
L'ampl itude du sus-décalage de ST augmente progressivement dès les
premiers pal iers d'effort. El le atteint un plateau à partir de 6 km/h
alors que la fréquence cardiaque continue à s'accroitre. Les valeurs
1
de 300 batt.mn-
sont même enregistrées chez certains chiens aux derniers
pal iers. De nombreux travaux ont montré la relation entre l'ischémie
myocardique et le décalage du segment ST de l'E.C.G. chez le chien anes-
thésié (MAROKO et al., 1971
MAROKO et al., 1972 ; HASHIMOTO et al.,
1983), chez le chien vigi le (STREIN et al., 1984) chez le lapin vigi le
(LEE et BAKY, 1978) et chez l'homme (STILES et al., 1980 ; SRIWATTANA-
KOMEN et al., 1980). Nos résultats semblent démontrer que la relation
entre les besoins en oxygène du myocarde et le sus-décalage de ST chez
le chien en angor expérimental n'est évidente qu'aux premiers pal iers
d'effort. A partir de 6 km/h, cette relation disparait. Alors que les
besoins en oxygène du myocarde continuent à augmenter, le sus-décalage
de ST atteint une valeur maximale. Cependant, ce plateau des signes
électriques d'ischémie ne signifie en aucun cas une stabi 1ité de la
souffrance myocardique régionale aux derniers pal iers. Au contraire,
la fréquence cardiaque poursuivant son élévation, le déséqui t ibre entre
besoins et apports en oxygène du myocarde s'accentue.

---

122.
Ces perturbations électrocardiographiques disparaissent progressivement
à l'arrêt de l'effort, ce qui rejoint la définition cl inique de l'angor
d'effort qui est un phénomène transitoire disparalssant lorsque les
moyens sont mis en oeuvre pour rééqui 1îbrer besoins et apports en
oxygène du myocarde.
Dans la région dite saine, le sus-décalage de ST n'atteint pas la valeur
critique de 0,60 mV.
Toutefois, si
l'E.E. est beaucoup uti 1isée en expérimentation animale,
particul ièrement dans les études de l'hémodynamique cardiovasculaire
(STONE et al., 1981 ; ABENDSCHEIN et al., 1982), il semble que peu
d'études aient été consacrées aux signes électriques provoqués par
l'ischémie. Ceci est probablement dû à la difficulté d'obtenir un E.C.G.
stable sans interférences de l'électromyogramme. En effet, il est pra-
tiquement impossible d'avoir des enregistrements 1isibles en dérivations
standards avec des électrodes sous-cutanées pendant l'E.E., les mouve-
ments musculaires, lors des déplacements du chien, parasitant totalement
l'E.C.G .. Ainsi avions-nous été amenés
à implanter des électrodes direc-
tement au niveau épicardique. Cette implantation en soi n'entraîne pas
d'anomal ies de l'E.C.G.
comme re montrent les résultats obtenus chez
le chien "sain", c'est-à-dire chez le chien n'ayant pas subi de gainage
coronaire.
b) La deuxième originalité de ce travail résiderait dans lèS différents
paramètres étudiés.
En nous basant sur l'étude de CANICAVE et al. (1980), nous avons mesuré
et calculé, dans notre modèle expérimental, certains paramètres uti 1isés
en cl inique. En effet, ces auteurs avaient apprécié l'efficacité de
bépridi 1 dans l'angor d'effort chez l 'homme à partir:
des performances à l'effort évaluées en fonction du travai 1 total
effectué et de la durée de l'effort,
de la tolérance à l'effort dont les critères cl iniques (nombre de
crises d'angor) et électriques (sous-décalage de ST/ rravai 1 total
effectué, sous-décalage de ST et durée de retour à l'état initial/
durée totale de l'effort) en étaient les supports,

---

123.
de la consommation en oxygène du myocarde évaluée par le double
produit fréquence cardiaque x pression artériel le systol ique et
par le rapport du double produit sur le travai 1 total.
Dans notre modèle expérimental, nous avons uti 1isé :
• le travai 1 total effectué par les animaux (paramètre incluant la
durée de l'effort),
• le travai 1 à fréquence cardiaque donnée,
• le travai 1 à sus-décalage de ST donné pour apprécier
~e~ ~e~f~r~a~c~s_d~eif~r!de l'animal. la formule proposée par
WOlTER et al. (1984) pour le calcul du travai 1 effectué par le
chien tient compte du poids de l'animal, de la vitesse maximale
atteinte, de la durée de l'effort (trois facteurs variables d'un
animal à l'autre) et de la pente du tapis roulant (qui est constante)
on ne peut s'étonner des grandes erreurs standards observées dans
notre étude sur ce paramètre.
• les critères électriques (sus-décalage maximal de ST, sus-décalage
maximal de ST/travai 1 total) ont permis l'appréciation de la
tolérance à l'effort.
- - - - - - - - - -
• à défaut de la mesure de la pression artériel le systol ique,
il ne
nous a pas été possible de calculer le double produit (pression x
fréquence cardiaque). Par contre, la MV0
a été indirectement
2
appréciée par la tachycardie maximale,
la fréquence cardiaque maximale
et le rapport de cette dernière sur le travai 1 total. En effet,
rappelons que DONALD et FERGUSON (1966) avaient montré que, chez
le même chien, il existe une relation 1inéaire entre la fréquence
cardiaque et la MV0 .
2
Aux deux points relatifs à l'original ité de ce modèle, à savoir la
manière dont est réal isée la sténose et les différents paramètres
étudiés, s'ajoutent certains autres points qui peuvent être considérés
comme étant des avantages :
1) Avantages physiologiques: ce travai 1 est réal isé sur l'animal vigi le,
ce qui, comme le soul ignaient WATSKINSON et al. (1979) :
évite les effets variés et incertains de l'anesthésie générale,
él imine les effets anormaux,aussi bien de la distorsion thoracique
que de la position couchée,observés chez l'animal à thorax ouvert ,

---

124.
permet une régulation physiologique des pressions partiel les en
02 et en CO ·
2
2) L'animal est son propre témoin, ce qui apporte une homogénéité des
résultats.
3) L'animal non narcosé permet l'administration chronique par voie orale
des substances à étudier et l'on sait que 80 %des médicaments sont
uti 1isés en cl inique par cette voie.
4) Avantages économiques:
les animaux rendus opérationnels le sont
pendant un temps relativement long (six mois en moyenne). Ainsi,
plusieurs substances peuvent être étudiées sur le même chien "angoreux".
Notre modèle paraît avoir une bonne spécificité. Les chiens n'ayant
pas subi de gainage coronaire ne présentent pas de sus-décalage de ST
significatif
(inférieur à 0,40 mV) malgré l'augmentation progressive
de la fréquence cardiaque. Cel le-ci est moins importante que chez les
chiens "angoreux" probablement à cause du nombre réduit des animaux
"sains".
Ce modèle s'est révélé sensible. Tous les chiens qui ont subi un
gainage coronaire présentent un sus-décalage de ST dont le maximum
moyen se situe autour du double de la valeur critique qui est de 0,60 mV.
Ainsi donc,
l'implantation des électrodes en el le-même n'induit pas
d' i schém i e d'effort, 1e ga i nage corona ire est nécessa ire à l' appa-
rition des signes électriques d'ischémie pendant l'E.E.
Enfin, ce modèle a une bonne reproductibi 1ité. La comparaison des E.E.
de la première semaine à cel les de la semaine précédant le traitement
montre qu'el les ne présentent pas de différence significative entre
e 1.1 es. Il est auss i important de signa 1er que ces an i maux ne présentent
pas de signes ischémiques de repos et l'on sait que dans 1/3 des cas
cl iniques d'angor d'effort,
l'E.C.G. est normal (PUECH et GROLLEAU,
1984).

---

125.
D'autre part, il Y a eu, dans nos essais, une très faible mortal ité.
Un seul animal sur quinze est mort quatre mois après implantation
chronique à la suite d'importantes nécroses myocardiques décelées
à l'autopsie.
Bien que spécifique, sensible et reproductible, notre technique d'E.E.
chez le chien "angoreuxll présente certains inconvénients:
,
'
I l ,
Il
a) L absence de la mesure du degre de la stenose induite. En effet, le
diamètre de l'artère uti 1isée est faible ce qui ne permet pas de
placer un capteur de débit pendant l'implantation chronique. Il est
possible que les nécroses signalées plus haut soient la conséquence
d'un serrage plus important de 1a ga i nellsténosante~'
b) Un autre inconvénient concerne la rupture possible du fi 1 de l'électrode
et la relative perte de leur sensibi 1ité vers le huitième mois. En
effet, certains chiens ont été exclus de l'expérimentation et autop-
siés non pas parce qu' i Is présentaient un état pathologique le
nécessitant, mais parce que l'un des fi Is des électrodes avait rompu
ou encore parce que leur sensibl ité était devenue trop faible.
c) L'athérosclérose, une des causes principales de l'angor d'effort
intéresse l'intima et, à un moindre degré,
la média coronaire. Les
plaques d'athéromes s'y déposent et entraînent le rétrécissement de
la lumière artériel le. Notre gaine entoure la paroi externe du vais-
seau et l'on est donc loin du phénomène réel, bien que les conséquences
observées paraissent identiques à
cel les de la cl inique.
d) Le critère d'arrêt de l'E.E. uti 1isé dans ce travai 1 peut être aussi
critiqué. En effet, bien que la fatigue ou l'épuisement soient
uti 1isés en cl inique comme critère d'arrêt, "bon nombre de sujets
perçoivent cette sensation avant l'atteinte de leur fréquence maximale
théorique"
(BROUSTET et al., 1979). Il est donc possible que le jour

---

126.
d'un test,
l'an i ma 1 so i t mo i ns "mot i vé" et n' atte i gne pas son effort
maximum.
e) La mesure de la pression artériel le et d'autres paramètres hémodyna-
miques (PIVG, dp/dt, PTDVG) permettrait d'expl iquer les mécanismes
d'action des substances à étudier et favoriserait le calcul du double
produit (PAS x FC) index cl inique de la MV0 .
2
f) Enfin la mesure du sus-décalage de ST au niveau de l'épicarde paraît
sous-estimer l'intensité de l'ischémie myocardique particul ièrement
au niveau de l'endocarde. En effet, WENDT et al. (1974) avaient
montré, chez le chien anesthésié, que le sus-décalage de ST était
nettement plus important dans les régions sous-endocardiques compa-
rativement à l'épicarde. Des enregistrements E.C.G. intramyocardiques
auraient permis une mei 1leure étude de l'ischémie électrique.
Malgré les inconvénients précités et du fait de sa relative simpl icité,
de sa spécificité, de sa sensibi 1ité et de sa reproduetibl ité, ce
modèle semble offrir au pharmacologue un bon instrument d'étude et de
connaissance partiel le des mécanismes d'action des substances potentiel-
lement antiangineuses. Son appl ication à l'étude de quelques substances
de référence et les résultats qui en découlent paraf~sent constituer une
bonne preuve.
IV.S.
DISCUSSION SUR L1ETUDE DES PRODUITS
Le tableau 20, page 117 résume les effets observés avec les substances
étudiées.
IV.S.l. - LE VERAPAMIL
Dans ce travail,
le vérapamil (120 mg.j-1
administré per os pendant
sept jours) n'a pas modifié la fréquence cardiaque de repos. Cette
observation est en accord avec cel le retrouvée après administration
orale chez le chien vigi le en ischémie expérimentale par OSAKADA et

---

127.
al. (1981) et par THEROUX et al. (1980) chez l'homme.
Dans une étude cl inique dont la durée de traitement était d'un an chez
des angineux stables, SUBRAMANIAN et al. (1981) avaient observé que la
fréquence cardiaque n'était diminuée après vérapami 1 que lorsque la
valeur basale était élevée. La réduction moyenne annuel le de la fré-
l
quence cardiaque n'était que de 6 à 11 batt.mn- . Cependant, certains
travaux réal isés chez l'animal anesthésié font état, soit d'un effet
chronotrope négatif (BERDEAUX et al., 1976 ; CSIK et al., 1983
BEAUGHARD et al., 1983), soit d'un effet chronotrope positif (ICHIHARA
et al., 1979).
Chez l' homme après injection intraveineuse de vérapami 1, on note une
accélération de la fréquence cardiaque de repos (MERILLON et al., 1981
KLEIN et al., 1983
PATTON et al., 1984). Cette tachycardie observée
chez l 'homme et chez l'animal après administration intraveineuse serait
probablement d'origine réflexe à l'hypotension systémique enregistrée
dans ces travaux. Les différences observées d'une étude à l'autre
seraient donc dues aux modèles expérimentaux, aux types d'anesthésiques
uti 1isés, à la voie d'administration.
L'effet direct du vérapami 1 sur la fréquence cardiaque serait bradycar-
disant. En effet, le vérapami 1 diminue de façon dose-dépendante la
fréquence de décharge du noeud sinusal et entraîne à fortes doses un
blocage total
(WIT et CRANEFIELD, 1974).
Perfusé dans l'artère irrigant le noeud sinusal, le vérapamil diminue
fortement la fréquence cardiaque sans modifier les autres paramètres
hémodynamiques (GARVEY, 1969).
Ainsi, l'absence de modification de la fréquence cardiaque de repos
observée dans le présent travai 1 serait la résultante de cet effet
direct sur le noeud sinusal et de l'effet hypotenseur périphérique
souvent signalé sous ce produit.
Si
le vérapami 1 n'a pas modifié la fréquence cardiaque de repos, il a
par contre exercé une importante activité antitachycardisante et ce,

---

128.
pratiquement à tous les pal iers d'effort. La FCmax. est fortement
diminuée sous vérapami 1. Cet effet a été aussi observé parOSAKADA et
al. (1981) chez 1e ch i en vi 9 i 1e, pa r SUBRAMAN 1AN et al. (1981), WE 1NER
et al. (1983) chez l'angineux en épreuve d'effort~
C'est par stimulation BI-adrénergique que l'effort induit cette tachy-
cardie observée au cours de l 'E.E .. De nombreux travaux ont montré que
le vérapami 1 n'exerçait pas son effet par blocage des récepteurs BI-
cardiaques (FITZGERALD et BARRET, 1967 ; NAYLER et SZETO, 1972 ; PINE
et al., 1982). On sait que le calcium joue un rôle important dans l'auto-
mat le ité du noeud si nusa 1 (FLECKENSTE 1N, 1983). Le transfert du ca 1c i um
est activé par les catécholamines et inhibé par les antagonistes du
calcium dont le vérapami 1. L'effort, en 1ibérant les catécholamines
endogènes va donc augmenter la fréquence de décharge du pacemaker car-
diaque et par stimulation a-adrénergique entraîner une augmentation
progressive de la pression artériel le (LESBRE et al., 1973). Le vérapami 1
en altérant la disponibi 1ité du calcium extracel lulaire (NAYLER et SZETO,
1972) ralentit ainsi
la fréquence de décharge du noeud sinusal (ZIPES
et FISCHER, 1974).
Cette action antitachycardisante du vérapami l, du fait de l'existence
d'une relation 1inéaire entre la fréquence cardiaque et la MV0
(LESBRE
2
et al., 1973 ; DONALD et FERGUSON, 1966) entraînerait probablement une
diminution de la MV0
à différents pal iers d'effort. Plusieurs travaux
2
ont signalé la réduction de la MV0
par le vérapami 1. SINGH et al.
2
(1978) notent une importante augmentation du contenu en 02 du sinus
coronaire après injection intraveineuse du vérapami 1. Ces résultats ont
été confirmés par BEAUGHARD (1983). De même, FERLINZ et TURBOW (1980)
avaient observé une diminution de la MV0
après injection intraveineuse
2
de vérapami 1 chez des coronariens, résultats non retrouvés par CHEW et
al. (1983). ROULEAU et al. (1983) ont trouvé une diminution de la MV0 2
chez des angineux soumis à une stimulation auriculaire après adminis-
tration orale de 120 mg de vérapami 1. lien était de même pour le double

---

129.
produit fréquence cardiaque x pression artérielle, index indirect de
la MV0
(ROBINSON, 1967). Cette diminution de la MV0
dans notre travai 1
2
2
est d'autant plus probable que le rapport FCmax./travai 1 total est
significativement diminué;
il en est de même du rapport de l'augmenta-
tion de la fréquence cardiaque ~FCmax. sur le travai 1 total. Ainsi, le
vérapami 1 permet à l'animal de réal iser un travai 1 important à FCmax.
plus faible qu'avant traitement.
L'effet antitachycardisant du vérapami 1, reflet de la diminution de la
MV0
serait, en grande partie, responsable de la bonne tolérance à
2
l'effort appréciée par l'action anti-ischémique de cette substance.
Ce produit a inhibé, à tous les pal iers d'effort, le sus-décalage du
segment ST. tSTmax. est significativement diminuée par rapport au
contrôle. De nombreux travaux font état de l'activité anti-ischémique
du vérapami 1 : el le a été observée sur coeur isolé ~t perfusé de rat
soumis à une 1igature coronaire (HAMM et OPIE, 1982), sur coeur isolé
de lapin soumis à une ischémie ou une hypoxie suivie d'une reperfusion
(NAYLER et al., 1980), chez le chien anesthésié ayant subi une occlusion
coronaire (BERDEAUX et al., 1976 ; LUZ et al., 1980
KLONER et al.,
1982 ; CSIK et al., 1983 ; KORB et al., 1983), chez le chien vigi le
(OSAKADA et al., 1981) et chez l'homme (FERLINZ et TURBOW, 1980 ;
BRODSKY et al., 1982
ROULEAU et al., 1983 ; WEINER et al., 1983).
Cet effet se traduit en cl inique par une diminution du nombre de crises
angineuses et de la consommation de Trinitrine (FRISCHMAN et al., 1982
PII\\JE et al., 1982). D'autre part, dans notre travail, le vérapamil
abaisse significativement le rapporttSTmax./travai 1 total, ce qui traduit
indiscutablement une mei 1leure tolérance à l'effort.
Par quel mécanisme le vérapami 1 exerce-t--i 1 son action anti-ischémique ?
BERDEAUX et al. (1976) ont montré que cet effet bénéfique du vérapami 1
disparaissait lorsque l'animal était soumis à une stimulation auriculaire.
Ainsi donc,
le fait d'imposer une fréquence cardiaque élevée abolit
l'effet anti-ischémique du vérapami 1. Ces auteurs concluaient que la
diminution de la fréquence cardiaque induite par cette substance avait
un rôle majeur dans son action sur l'ischémique électrique. Le vérapami 1,

---

130.
en antagonisant la tachycardie d'effort, al longe la durée de la diastole,
ce qui amél iorerait la perfusion du myocarde ischémique. Cette action
anti-tachycardisante, on l'a précisé, diminuerait la MV0
par rapport
2
aux E.E. témoins. Or, cette MV0
est en étroite relation avec l'appa-
2
rition de l'ischémie provoquant les anomal ies du segment ST de l'E.C.G.
(BECKER et al., 1975). L'antitachycardie observée dans le présent
travai 1 serait donc en grande partie responsable de l'amél ioration
des signes ischémiques observés après vérapami 1.
Cependant, d'autres propriétés de ce produit (non étudiées dans ce tra-
vai 1) peuvent avoir participé à cette action. En effet, CSIK et al.
(1983) trouvent contrairement à BERDEAUX et al. (1976) que la diminution
de la surélévation de ST et cel le de la production des lactates induites
par le vérapami 1 se manifestent même sous pacing cardiaque. Donc les
effets favorables du vérapami 1 sur l'ischémie myocardique ne peuvent
être uniquement 1iés à son effet antitachycardisant .
• Le vérapami 1, par son effet inhibiteur de l'influx transmembranaire
du calcium entraîne:
- une relaxation vasculaire systémique (MIKKELSEN et al., 1979), ce
qui a pour conséquence une diminution de la postcharge. Cet effet
a été observé aussi bien chez l'animal (O'HARA et al., 1981
BEAUGHARD, 1983 ;URQUHART et al., 1984) que chez l'homme (PATTON et
al., 1984 ; ROULEAU et al., 1983). On sait que cet effet diminue
la MV0
(THUILLEZ et GIUD\\CELLI, 1981),
2
- une relaxation du muscle 1isse
coronaire (NEUGEBAUER, 1978 ; THUILLEZ
et GIUDICELLI, 1981), ce qui entraîne une augmentation du débit
coronaire et donc des apports en oxygène au myocarde particul ièrement
dans la zone ischémique .
• Le vérapami 1 entraîne une redistribution favorable du débit coronaire
vers les zones ischémiques (BRODSKY et al., 1982). Il augmenterait le
débit sanguin rétrograde chez le chien anesthésié après occlusion
coronaire (LUZ et al., 1980), effet probablement 1ié à la néoformation
des col latérales signalées avec ce produit (SCHMIER, 1976). Il
augmenterait le rapport des débits endo/épicardiques (BERDEAUX et al.
1976) et amél iorerait celui des apports sur la demande en 02 du

---

131.
myocarde ischémique (CSIK et al., 1983) .
• Le vérapami 1 déprimerait sélectivement le myocarde ischémique, effet
qui participerait à la diminution de la MV0
(SMITH et al., 1976 ; DE
2
PONTI et al., 1979). Cette action n'est pas retrouvée par SHERMAN et
al. (1981) qui observent, au contraire, une amél ioration du raccour-
cissement dans la zone ischémique chez le chien vigi le .
• Le vérapami 1 diminuerait la production des lactates, la 1 ibération des
phosphates inorganiques, la fuite potassique induite par la reperfusion
chez le chien (KORB et al., 1981).
Il antagonlserait la diminution de l'extraction des lactates induites
par 1e pac i ng chez l' ang i neux (FERL 1NZ et TURBOW, 1980). 11 rédu ira it
l'accumulation intracel lu\\alre du calcium et la détérioration des
phosphorylations oxydatives sur coeur isolé et perfusé de lapin soumis
à une ischémie et/ou à une hypoxie, puis à une reperfusion (NAYLER et
al., 1980). Le vérapami 1 protégerait la mitochondrie en zone isché-
mique chez le chien anesthésié (CLEMENTS et al., 1978 ; KLONER et al.
1982).
Il
limiterait la baisse du pH mitochondriai (WATSON, 1981).
Sur coeur isolé de rat où l'artère coronaire a été 1 igaturée, le véra-
pami 1 1 imiterait la chute des stocks d'ATP, de créatine phosphate, de
lactate déshydrogénase et de créatine kinase intracellulaire (HAMM et
OP 1E, 1982).
Appréciées par le travai 1 total effectué, le travai 1 à fréquence cardiaque
donnée et le travai 1 pour un sus-décalage de ST donné, les perforamnces
d'effort sont significativement augmentées après vérapami 1 par rapport
aux E.E. témoins. Ces résultats concordent avec la plupart des travaux
réal isés
en cl inique dans lesquels on a évalué la durée totale d'effort
(c'est le cas
de
nombreux travaux réal isés sur tapis roulant), ou la
mesure du travai 1 total effectué sur cycloergométre. BRODSKY et al. (1982)
trouvent que la durée de l'effort augmente de 6,4 : 2,1 mn sous placebo
à 7,5 :
1,8 mn sous vérapami 1. Cette même durée d'effort augmente de
348 + 127 à 494 + 182 secondes après vérapami 1 dans l'étude de PINE et
al. (1982). Cet effet favorable a été aussi retrouvé par FRISCHMAN &al.
( 1982) et par WE 1NER et al.
( 1983). De même SAD 1CK et al. (1982)

---

132.
enregistrent une importante augmentation des performances d'effort après
vérapami 1. Le travai 1 total effectué passe de 424 ~ 135 à 545 + 215
watt.mn. Cet effet, confirmé dans notre travai 1, serait vraisemblablement
dû à l 'amél ioration de l'état ischémique du myocarde résultant d'un
équi 1ibre apports et besoins en oxygène mei 1leur qu'en contrôle. 1t
est intéressant de signaler qu'en cl inique la diminution du double pro-
duit (PINE et al., 1982 ; WEINER et al., 1983), la diminution des~ésis­
tances vasculaires périphériques et la préservation d'un débit cardiaque
approprié (FRISüHMAN et al .,1982) seraient responsables de cette mei 1-
leure performance à l'effort observée après vérapami 1. Le présent tra-
vai 1 reproduit bien, chez l'animal, à tout point de vue, les effets du
vérapami 1 chez l 'homme souffrant d'angor d'effort.
IV.B.2.
LA NIFEDIPINE
La nifédipine (30 mg.j-l, sept jours consécutifs) n'a pas significati-
vement modifié la fréquence cardiaque de repos, bien qu'une tendance à
l'augmentation ait été observée. Les données de la 1ittérature font
état, soit d'un effet chronotrope positif, soit d'une fréquence car-
diaque de repos inchangée après nifédipine. Comme pour le vérapami 1,
l'anesthésique, le modèle expérimental, la voie d'administration seraient
à l'origine des différences observées d'une étude à l'autre. Ainsi,
ZYVOLOSKI et al .(1982), LAMPING et GROSS (1984) et WEINTRAUB et al.
(1984) trouvent que la fréquence cardiaque de repos n'est pas modifiée
chez le chien anesthésié après perfusion intraveineuse de nifédipine
-1
-1
0,5 à 0,3 ~g.kg
.mn
.
,lien est de même dans le travai 1 de SELWYN
1
et al. (1979) où cette substance a été perfusée à l~g.kg-l .mn-
1
Cependant, ces derniers trouvent que la dose de 13 ~g.kg-l .mn-
entraîne
une tachycardie. Les effets de l'anesthésie et du modèle expérimental
ont été résumés par BEAUGHARD (1983). Chez l'animal à thorax ouvert
anesthésié au mélange uréthane-chloralose, la nifédipine, administrée
par voie subi inguale à 400 ~g.kg-l est tachycardisante (KRONEBERG, 1975).
Un effet quai itativement identique est retrouvé avec le même mélange après
administration intraveineuse aux doses de 5 et 10 ~g.kg-l (RAFF et al.
1972). Lorsque l'animal à thorax ouvert est anesthésié au pentobarbital,

---

133.
la nifédipine, 1 à 10 ~g.kg-1
injectée par voie intraveineuse, n'entraîne
pas de modification significative de la fréquence cardiaque (JOLLY et al.,
1982), alors que, avec le même anesthésique, SCHMIER et al. (1975)
trouvent une augmentation de la fréquence cardiaque chez le chien à
thorax fermé. Chez l 'homme, la nifédipine administrée par voie orale
n'entraîne pas de modification (MOSKOWITZ et al., 1979 ; MERILLON et al.
1981) ou augmente la fréquence cardiaque de repos (SHERMAN et CHANG SENG
LIANG, 1983).
L'augmentation de la fréquence cardiaque induite par la nifédipine est
inhibée par le propranolol ou par élévation expérimentale des résistances
vasculaires périphériques (GROSS et al., 1979). D'autre part, cette
tachycardie est absente lorsqu'on injecte le produit par voie intra-
coronarienne à la dose de 0,1 mg (SCHULZ et KALTENBACH, 1981). Toutes
ces observations mettent en évidence la nature réflexe de l'effet chro-
notrope positif de cette substance, effet dû à l'hypotension systémique
qu'el le entraîne. Cependant, son effet direct serait chronotrope négatif
tel que l'ont prouvé
les études in vitro (BAYER et al., 1977) ou in
vivo après son injection dans l'artère du noeud sinusa! (HASHIMOTO et
al., 1975).
L'absence d'action chronotrope nette dans le présent travai 1 serait donc
la résultante de cet effet direct chronotrope négatif et de l'effet
indirect réflexe à l 'hypotension périphérique.
A aucun pal ier d'effort la nifédipine n'a modifié significativement la
tachycardie par rapport à l'E.E. témoin. FCmax. reste inchangée. ~FCmax
du fait de la légère augmentation de la fréquence cardiaque de repos et
d'une FCmax. inchangée, diminue de façon non significative. Dans un
récent travai 1 chez le chien vigi le porteur de constricteur améroide,
BACHE et al. (1984) ont observé une augmentation de la fréquence car-
1
diaque après nifédipine 0,010 mg.kg-
I.V., aussi bien en effort léger
qu'en effort intense. Cel le-ci était associée à une baisse transitoire
de la pression artériel le. SHERMAN et al. (1983) n'ont pas trouvé d'effet
de la nifédipine (30 à 60 mg.j-1) ni sur la fréquence cardiaque d'effort
au moment de la crise angineuse, ni sur la fréquence cardiaque maximale
chez l 'homme dans une étude contre placebo alors que les pressions

---

134.
artériel les systol ique et diastol ique étaient significativement diminuées.
MOSKOWITZ et al. (1979) avaient, quant à eux, observé une légère dIminu-
tion de la fréquence cardiaque et de la pression artériel le à l'effort
sous-maximal après nifédipine 30 à 60 mg en prise orale unique chez
l'angineux. Dans les deux travaux précités,
le double produit était
significativement diminué après nifédipine, diminution portant surtout
sur la pression artériel le. Cet effet hypotenseur a été retrouvé dans
presque tous les travaux réal isés chez l'animal (SELWYN et al., 1979 ;
ZYVOLOSKI et al., 1982 ; BACHE et al., 1984 ; WEINTRAUB et al., 1984).
Bien que non mesurée dans le présent travai 1, il est fort possible que
la nifédipine ait diminué la pression artériel le lors de l'effort.
Aussi peut-on expl iquer cette fréquence cardiaque inchangée à différents
pal iers d'effort par l'opposition de l'effet hypotenseur périphérique
induisant une tachycardie réflexe et cel le de l'effet propre sur le
noeud sinusal chronotrope négatif. La plupart des travaux cl iniques
sur la nifédipine font état d'une diminution de la MV0
après ce produit.
2
Cel le-ci est souvent appréciée au repos et à l'effort par la diminution
du double produit (reflet surtout de la baisse de la pression artériel le,
la fréquence cardiaque ayant augmenté ou restant inchangée). Cette
diminution du double produit étant en partie responsable de la bonne
tolérance à l'effort observée sous nifédipine (MOSKOWITZ et al., 1979
SHERMAN et al., 1983).
Malgré une tachycardie identique à cel le observée lors des épreuves
témoins, la nifédipine a inhibé le sus-décalage de ST à tous les pal iers
d'effort.tSTmax. etfSTmax./travai 1 total sont nettement moins impor-
tantes après traitement comparativement à la moyenne des deux E.E.
témoins. L'effet anti-ischémique de la nifédipine a été aussi observé
après injection intraveineuse de
~g.kg-l chez le chien anesthésié
ayant subi une 1igature coronaire (SELWYN et al., 1979). Cependant, cet
effet bénéfique fait place à une exacerbation de l'ischémie à la dose
de 13 ~g.kg-l qui, el le, diminue fortement la pression aortique (donc
la pression de perfusion coronaire) et augmente la fréquence cardiaque.
MATSUMOTO et al. (1981) n'observent aucun effet de la nifédipine per-
l
fusée à 0,5 et 2,5 ~9.k9-l .mn-
pendant 10 mn, sur la surélévation de
ST induite par une occlusion réversible chez le chien anesthésié, bien
qu'une légère bradycardie et une baisse de la P.A. aient été enregistrées.

---

135.
Chez l'homme, MOSKOWITZ et al. (1979) trouvent que l'effet de la nifé-
dipine (30 et 60 mg.j-1, per 05) sur~Tmax. d'effort n'est pas signifi-
cativement différent de celui du placebo, résultats en désaccord avec
ceux de SHERMAN et al. (1983) qui, eux, trouvent une diminution signi-
ficative detSTmax. par rapport au placebo. De même, SCHULZ et KALTENBACH
(1981) avaient rapporté une réduction de 79 %du sous-décalage de ST à
l'effort chez des angineux après injection intraveineuse de 1 mg de
nifédipine et de 66 %après administration intracoronarienne de 0,1 mg.
Sur dix angineux stables, FOX et al. (1981) enregistrent une amél ioration
des signes E.C.G. d'effort dans quatre cas, une détérioration dans deux
cas, et chez quatre patients, la nifédipine (30, 60, 90 mg/J),pendant
une semaine n'a pas modifié le sous-décalage de ST lors de l'effort.
Comme on le constate, il existe beaucoup de différences d'une étude
à l'autre en ce qui concerne l'action anti-ischémique de la nifédipine,
probablement à cause des différences méthodologiques. Comment expl iquer
l'action anti-ischémique de la nifédipine dans le présent travai 1 ?
Si l'inhibition de l'élévation de la fréquence cardiaque à différents
pal iers d'effort a vraisemblablement joué un rôle important dans l'ac-
tion du vérapami 1 sur la surélévation de ST, il ne peut en être le cas
ici, puisque ce paramètre n'est pas modifié. Aussi, faut-i 1 trouver
ailleurs les mécanismes de l'action anti-ischémique observée. La nifé-
dipine entraîne une importante relaxation vasculaire périphérique;
cette action résulte de l'inhibition des mouvements transmembranaires
du calcium, limitant ainsi
l'influx intracellulaire de cet ion respon-
sable de la contracti 1ité et du tonus du muscle 1isse vascula·ire
<THEROUX et al., 1983). Il s'ensuit, en aval du myocarde, une diminution
de la postcharge et donc du travai 1 cardiaque et de la MV0
(THUILLEZ
2
et GIUDICELLI, 1981 ; THEROUX et al", 1983 ; SHERMAN et al., 1983). Il
est probable que la nifédipine ait exercé une tel le action dans notre
étude et cet effet aurait ainsi contribué à diminuer l'état ischémique
de la zone'sténosée!' La pression télédiastol ique du ventricule gauche
est aussi un facteur qui influence la MV0 . Sa réduction entraîne une
2
diminution de la tension intramyocardique. Cependant, la nifédipine ne
semble pas beaucoup influencer la PTDVG. Pour LUDBROOK et al. (1982),
la nifédipine ne réduit ce paramètre que lorsque la valeur basale est
supérieure à 20 mmHg. WEINTRAUB et al" (1981) ne trouvent aucune modi-

---

136.
fication de la PTDVG après injection intracoronarienne de 10 ~g de
nifédipine chez le chien anesthésié soumis à une occlusion coronaire.
Chez l' homme, EMMANUELSSON et HOLMBERG (1983) 'observent une ba i sse de
la pression artériel le diastol ique pulmonaire après 10 mg de nifédipine
chez des patients angineux soumis à un pacing cardiaque. Ces auteurs
estiment que la diminution de PTDVG serait l'un des mécanismes par
lequel ce produit exerce son action antiangineuse.
D'autre part, la nifédipine entraîne une importante relaxation coronaire.
Son effet vasodi latateur in vitro serait douze fois plus élevé que celui
du vérapami 1 et vingt-six fois plus que celui du di Itiazem (HIMORO et
al., 1975). Cette relaxation du muscle 1isse coronaire entraîne une
augmentation du débit coronaire avec amél ioration de la perfusion de
la région ischémique (JOLLY et al., 1981 ; SHERMAN et al., 1983), proba-
blement par augmentation du flux collatéral (HENRY et al., 1979), le
rapport endo-épicardique n'étant pas modifié par la nifédipine (HENRY
et al., 1978).
Tous ces effets vont contribuer à une augmentation des apports en O2
au myocarde, amél iorant ainsi
la balance offre-demande en O dans la
2
zone ayant subi le gainage d'où probablement la bonne tolérance observée
avec la diminution significative du rapport STmax./travai 1 total.
Outre ces effets sur l'apport et la demande en O du myocarde ischémique
2
à l'effort,
la nifédipine exercerait d'autres actions qui peuvent avoir
contribué à l'inhibition des signes électriques d'ischémie:
- el le augmenterait l'activité de la phosphorylase (ICHIHARA et al.,
1979) ,
- el le 1imiterait la déplétion de la créatine kinase (HENRY et al., 1978
SELWYN et al., 1979),
- el le préviendrait la chute d'ATP intracellulaire (DE JONG et al. 1982
DE JONG et al., 1984),
- el le inverserait la production de lactates induite par l'ischémie
en extraction (EMMANUELSSON et HOLMBERG, 1983).
Ainsi donc, tout à la fois, .Ia réduction des besoins en oxygène, l'aug-
mentation de ses apports au myocarde ischémique, les effets locaux au

---

137.
niveau de la cel Iule ischémique pourraient expl iquer l'action anti-
ischémique de la nifédipine observée dans lè présent travai 1.
Cependant, malgré cette amél ioration des signes ischémiques, la nifé-
dipine n'a pas significativement influencé les performances d'effort
bien qu'une nette tendance à l'augmentation soit enregistrée. Cette
absence d'effet significatif serait probablement en relation avec
une fréquence cardiaque inchangée à différents pal iers d'effort, tel
que le montre le travai 1 à fréquence cardiaque donnée. Seul le travai 1
à sus-décalage de ST donné augmente significativement. Nos résultats
diffèrent donc en partie de ceux obtenus dans la plupart des travaux
cl iniques. En effet, presque tous les auteurs retrouvent une augmen-
tation de la durée de l'effort chez l'angineux après la nifédipine
(MOSKOWITZ et al., 1979 ; SHERMAN et al., 1983), de la durée de la
stimulation cardiaque (EMMANUELSSON et HOLMBERG, 1983), du travai 1
total effectué (ARDISSINO et al., 1983) bien que dans ces travaux
le double produit, et même parfois le sous-décalage de ST, ne soient
pas différents de ceux observés sous placebo à l'effort maximal.
Dans not[e expérimentation, l'augmentation du travai 1 total ainsi
que du travai 1 à fréquence cardiaque donnée est à la 1imite de la
significativité. Toutefois l'effet est non significatif à 5 %' Par
contre, la diminution du sus-décalage de ST est lui aussi à la 1imite
supérieure de la significativité. Le fait qu'à un sus-décalage de ST
donné la nifédipine augmente significativement le travai 1 effectué,
ce qui n'est pas le cas à fréquence cardiaque donnée, pourrait laisser
supposer que l'absence d'effet antitachycardisant est un facteur 1imi-
tant de l 'amél ioration des performances d'effort sous ce produit.
Cependant, comme celà a été soul igné ci-dessus, il a été observé une
amél ioration de la durée ou du travai 1 total par rapport au témoin
ou au placebo chez l 'homme, sans effet significatif sur le double
produit au maximum de l'effort (ARDISSINO et al., 1983)

---

138.
IV.B.3.
LE DILTIAZEM
Comme le vérapami 1 et la nifédipine, le di Itiazem (180 mg.j-1, sept
jours consécutifs) n'a pas modifié la fréquence cardiaque de repos.
Dans la 1ittérature, les effets chronotropes du di Itiazem varient
selon les conditions expérimentales. Ainsi, MATSUZAKI et al. (1984)
observent une augmentation significative de la fréquence cardiaque
1
de repos de 92,0 ~ 11,7 à 108,6 ~ 7,0 batt.mn-
après administration
intra-auriculaire gauche de di Itiazem 0,3 mg/kg chez le chien vigi le
ayant subi une occlusion coronaire alors que BROWNE et al. (1983) ne
trouvaient aucune modification significative de ce paramètre après
di Itiazem à 1 ; 3 et lDmg/kg per os chez le chien évei 1lé sain. Chez
le chien anesthésié à thorax ouvert et soumis à une 1igature coronaire
WEISHAAR et al. (1979) ont rapporté une diminution significative de la
fréquence cardiaque après injection intraveineuse de di Itiazem (0,2 mg.
1
kg- ), effet retrouvé dans les mêmes conditions par FUTAMARA et al.
1
(1982) après ad~inistration intraveineuse de 10,2 mg.kg- . Chez l'homme
la fréquence cardiaque de repos reste souvent inchangée après une
prise orale (STRAUSS et al., 1982 ; HOSSACK et al., 1982a ; PETRU et
al., 1983), ce qui est en accord avec nos résultats.
Cette fréquence cardiaque de repos inchangée sous di Itiazem est comme
pour la nifédipine et le vérapami 1, la résultante de l'effet propre
de ce produit sur le noeud sinusal
(KAWAI et al., 1977 ; LOW et al.,
1982) (bien que cet effet direct soit moins important que cefui des
deux anticalciques précités (LOW et al., 1982»
et de la diminution
des résistances vasculaires périphériques signalées sous ce produit
aussi bien chez l'animal (FUTAMARA et al., 1982) que chez l'homme
(STRAUSS et al., 1982).
Le di Itiazem a inhibé la tachycardie induite par l'effort. Cet effet
antitachycardisant est moins net que celui du vérapami 1 et n'est signi-
ficatif qu'à certains pal iers. FCmax. et ~FCmax. sont significativement
diminuées par rapport au contrôle. L'effet antitachycardisant du
di Itiazem a été aussi retrouvé par MATSUZAKI et al. (1984) au cours
de l'effort sur tapis roulant chez le chien en ischémie expérimentale.

---

139.
1
La fréquence cardiaque maximale est passée de 227 + 33 batt.mn-
en
1
contrôle à 204 + 4 batt.mn-
après di Itiazem. Chez l'homme, STRAUSS
et al. (1982) trouvent, après une semaine de traitement à la dose de
120 mg.j-1, une diminution significative de la fréquence cardiaque à
l'effort maximal, effet non retrouvé par POOL et SEAGREN (1982) à la
-1
dose de 240 mg.j
, ni par HOSSACK et al. (1982a) après traitement
unique à 120 mg, ni encore par HOSSACK et al. (1982b) après 240 mg.j-1
Cependant, ces derniers auteurs observent une diminution significative
de la fréquence cardiaque maximale, résultats en accord avec ceux de
HUNG et al. (1983) après 360 mg.j-1. Cet effet du di Itiazem,sur la
fréquence cardiaque à différents pal iers d'effort,observé dans notre
travai 1, pourrait s'expl iquer par la diminution des vitesses de dépo-
larisation systol ique et diastol ique du noeud sinusal (KAWA 1 et al.,
1977) résultant de l'inhibition de l'influx calcique à travers le
canal
lent, canal qui serait impl iqué dans la génèse du potentiel
d'action de ce noeud (ROUGIER et al., 1969). D'autre part, un antago-
nisme non compétitif de l'action des catécholamines endogènes (BUSH
et al., 1982) pourrait participer à cet effet antitachycardisant et
il a été observé une augmentation des taux plasmatiques des catécho-
lamines au repos et à l'effort, par rapport au placebo après di Itiazem
(PETRU et al., 1983).
L'action du di Itiazem sur la tachycardie d'effort participerait ainsi
à la diminution de la MV0 . Les rapports FCmax./travai 1 total et
2
~FCmax./travai1 total sont significativement diminués sous di Itiazem,
comparativement à l'E.E. contrôle, ce qui impl ique que pour un travai 1
donné, le myocarde dépense moins d'oxygène qu'en contrôle. MORITA et
al. (1982) observaient une augmentation de la PV0
du sinus coronaire
2
après di Itiazem chez le chien anesthésié ainsi qu'une diminution de
la différence artério-veineuse en oxygène. CLOZEL et al., (1983) rap-
portent une diminution du produit fréquence cardiaque x pression sys-
toi ique du ventricule gauche après di Itiazem chez le chien anesthésié
en occlusion coronaire. Chez l 'homme le double produit est souvent
diminué (STRAUSS et al., 1982 ; HOSSACK et al., 1982a) ou inchangé
(POOL et SEAGREN , 1982). PETRU et al. (1983) observent, quant à eux,
une augmentation du double produit après une dose élevée de diltiazem

---

140.
(360 mg.j-l). La diminution de la fréquence cardiaque à l'effort et
donc indirectement cel le de la MV0
par rapport au contrôle a vraisem-
2
blablement amél ioré les signes électriques d'ischémie. En effet,
après traitement par le di Itiazem, on note une réduction quoique
modeste de la surélévation de ST à l'effort par rapport au contrôle.
Cel le-ci n'est significative qu'à certains paIJers.tSTmax. et le
rapporttSTmax./travai 1 total sont significativement diminués. Ces
effets favorables traduisent une mei 1leure tolérance à l'effort après
di Itiazem. L'effet anti-ischémique du di Itiazem a été aussi observé
par NAKAMURA et al. (1978) après occlusion coronaire aiguë chez le
chien et par SAKAI et al. (1981) chez le rat anesthésié où l'ischémie
a été induite par vasoconstriction coronaire après injection intra-
coronarienne de métachol ine.
Par contre, ICHIHARA et ABIKO (1982) n'observent pas d'effet du di IHazem
sur la surélévation de ST induite par une occlusion partiel le chez le
chien anesthésié.
Chez l'angineux la plupart des travaux retrouvent une amél ioration
des signes électriques d'ischémie à l'effort après di Itiazem :
- diminution du sous-décalage de ST à l'effort maximal (HOSSACK et al.
1982a ; HUNG et al., 1983) ,
- augmentation du seui 1 d'apparition d'un sous-décalage de ST signifi-
cat i f (POOL et SEAGREN, 1982 ; PETRU et al., 1983 ; LEGRAND et al.
1984 ),
D'autre part, ce produit diminuerait la consommation de trinitrine et
la fréquence des crises angineuses (STRAUSS et al., 1982). L'inhibition
de la tachycardie à différents pal iers d'effort serait en partie res-
ponsable de l'amél ioration des signes ischémiques observée notamment
en augmentant la durée de la diastole entraînant ainsi une mei 1leure
perfusion myocardique et d'autre part en diminuant la consommation
d'oxygène par diminution de la fréquence cardiaque à différents pal iers
d'effort.
Cependant, d'autres propriétés signalées sous ce produit pourraient
participer à son activité anti-ischémique.

---

141.
Cette substance entraîne une diminution de la pression artériel le,
action se manifestant surtout sur la composante diastol ique (STRAUSS
et al., 1982). Cet effet sur la post-charge entraîne une diminution de
la MV0
et pourrait ainsi participer à l'amél ioration des signes isché-
2
miques (BUSH et al., 1982).
Le di Itiazem déprimerait, de façon sélective, le myocarde ischémique,
diminuant ainsi sa MV0
(NGAI et al., 1983). Ce produit entraînerait
2
une augmentation du débit coronaire dans la zone modéremment ischémique
chez le chien anesthésié (NAKAMURA et al., 1980 ; FUTAMARA et al., 1982)
et accroît le flux col latéral dans la zone ischémique chez le chien
vigi le (FRANKLIN et al., 1980). Il amél iore la relation fonction/débit
myocardique régional à l'effort chez le chien vigi le ayant subi une
sténose coronaire (MATSUZAKI et al., 1984), amél iore le rapport endo/
épi diminué par l'occlusion coronaire chez le chien vigi le (BACHE et
DYMEK, 1982) et chez le chien anesthésié (CLOZEL et al., 1983).
Le di Itiazem amél iorerait aussi
le métabol isme du myocarde ischémique
- inhibition de la chute d'ATP dans la zone ischémique ainsi qu'une
diminution des taux tissulaires de lactates et d'acides gras 1ibres
(WEISHAAR et al., 1979),
- atténuation de l'acidose myocardique pendant l'ischémie (ICHIHARA
et ABIKO, 1982),
- préservation des taux tissulaires d'ATP, de NAD et réduction de
l'étendue de la zone infarcie (KLEIN et al., 1984),
- atténuation de l'accumulation tissulaire du calcium pendant l'ischémie
(BUSH et al., 1982).
L'effet anti-ischémique du di Itiazem observé dans notre étude a été
très modeste comparativement à celui du vérapami 1 et de la nifédipine.
Cela peut s'expl iquer par la courte demi-vie et la grande clairance
plasmatique de ce produit chez le chien beagle (2,24 heures et 46,1 +
-1
-1
4,8 ml.mn
.kg
de poids corporel respectivement; PIEPHO et al., 1982)
et probablement du fait d'une action directe sur le noeud sinusal plus

---

142.
faible que cel le du vérapami 1 (LOW et al., 1982) entraînant une modeste
action sur la tachycardie d'effort.
Le di Itiazem n'a pas influencé les performances d'effort. Le travail
total reste inchangé, le travai 1 à sus-décalage de ST donné augmente
mais n'est pas significatif à 5 %. Seul le travai 1 à fréquence cardiaque
donnée augmente significativement. L'amél ioration des performances
d'effort a été rapportée dans la plupart des travaux cl iniques sur le
di Itiazem (HOSSACK et al., 1982b ; HUNG et al., 1983 ; PETRU et al.,
1983). La réduction du double produit à l'effort sous-maximal serait
à l'origine de cet effet bénéfique sur les performances d'effort sous
di Itiazem (HOSSACK et al., 1982b ; HUNG et al., 1983).
Cependant, HOSSACK et BRUCE (1981), LOW et al. (1981) avaient mentionné
que les effets bénéfiques du di Itiazem sur les performances d'effort
n'étaient apparents qu'à partir de 240 mg.j-1 et non au-dessous.
D'autre part, STRAUSS et al. (1982) n'avaient observé aucune différence
significative entre groupe sous placebo et groupe sous di Itiazem à la
huitième semaine d'étude sur les performances d'effort, l'effet signi-
ficatif n'apparaissant qu'à la fin de la dixième semaine. Il est donc
possible que la dose et la durée de traitement dans notre travail ne
soient pas suffisantffipour entraîner une augmentation des performances
d'effort.
IV.B.4.
LE BEPRIDIL
Le bépridi 1 administré à la dose de 400 mg.j-1 pendant sept jours,
n'entraîne pas de modification significative de la fréquence de repos,
bien que cel le-ci ait tendance à s'abaisser par rapport au
témoin.
Ces résultats confirment ceux retrouvés par BERD EAUX et al. (1980)
1
après injection intraveineuse de 1 et 3 mg.kg-
chez le chien vigi le
et par CANICAVE et al. (1980) et CHARRANCON et BOLLINELLI (1984) chez
l'angineux alors qu'une bradycardie dose-dépendante a été retrouvée

---

143.
chez le chien anesthésié (BERDEAUX et al., 1980 ; COSNIER et al., 1977)
et chez l 'homme sain (KANTELIP et al., 1983). L'absence d'effet brady-
cardisant du bépridi 1 chez nos chiens peut s'expl iquer comme l'ont
soul igné BERDEAUX et al. (1980) par le fait que contrairement au chien
anesthésié,
le tonus sympathique est beaucoup plus faible chez le chien
vigi le. Or, le bépridi 1 posséderait des propriétés bloquantes bêta-
adrénergiques non spécifiques (COSNIER et al., 1977 ; LABRID et al.,
1979). Le tonus sympathique a moins de possibi 1ité de s'exprimer dans
nos conditions expérimentales où la fréquence cardiaque basale est
nettement inférieure à cel le rencontrée généralement chez le chien
anesthésié.
Par contre,
l'effet antitachycardisant révélé par les travaux réal isés
chez l'animal (COSNIER et al., 1977 ; PIRIS et al., 1978) chez l'homme
sain (MONTLUC et al., 1984) et chez l 'an~ineux (JULIEN et al., 1979
CANICAVE et al., 1980) a été confirmé dans ce travai 1. En effet, la
fréquence cardiaque à tous les pal iers d'effort est significativement
plus faible après traitement par rapport au contrôle. FCmax., ~FCmax.
sont significativement diminuées. L'effet antitachycardisant du bépridi 1
résulte partiellement de l'antagonisme fonctionnel de la stimulation
adrénergique-BI (CONSTANTIN et al., 1981). On l'a précisé, cette propriété
ne s'est pas exprimée au repos du fait d'un tonus sympathique faible.
El le se manifesterait à l'effort qui entraîne, chez le chien, une impor-
tante 1ibération des catécholamines endogènes (STAIB et al., 1980).
D'autre part, le bépridi 1 exercerait aussi une action freinatrice des
flux calcicosodiques lents (LABRID et al., 1979 ; VOGEL et al., 1979)
et entraînerait une diminution des vitesses de dépolarisation systol ique
et diastol ique du noeud sinusal (BEAUGHARD et al., 1982). Cette action
antitachycardisante du bépridi 1 entraînerait surement une diminution de
la MV0
permettant au myocarde une économie d'oxygène. Ainsi, les
2
rapports FCmax/travai 1 total et ~FCmax/travai1 t6tal sont diminués
de façon significative par le traitement comparativement au témoin.
Autrement dit,
l'animal effectue le même travai 1 avec une fréquence
cardiaque plus faible, ce qui
impl ique une MVO
moins importante. La
Z
diminution de la MVO
a été observée chez le chien anesthésié après
Z

---

144.
l
administration intraveineuse de 5 mg.kg-
de bépridi 1 par MARSHALL et
MUIR (1981) et par BUCKLEY et al. (1983) après traitement oral pendant
l
quatorze jours chez le chien vigi le à la dose de 10 mg.kg-
deux fois
par jour. Chez l'angineux, JULIEN et al. (1979) observent, à tous les
niveaux d'effort, une diminution significative du double produit et du
rapport FC x PAS / travaf 1 total effectué. Ce dernier paramètre est aussi
nettement réduit dans l'étude de CANICAVE et al. (1980). De même, MERILLON
et al. (1981) ont publ ié une diminution de la MV0
chez leurs patients
2
soumis à une exploration hémodynamique sous stimulation auriculaire ou
subissant le test au froid. Ainsi, il est fort probable que dans notre
étude, le bépridi 1 ait entraîné une réduction de la MV0
à différents
2
pal iers d'effort par rapport au témoin. Cet effet étant parti cul ièrement
1ié à l'action antitachycardisante observée.
La diminution de la fréquence cardiaque à différents pal iers d'effort
et donc de la MV0
est vraisemblablement en grande partie responsable
2
de l 'amél ioration des signes électriques d'ischémie tel que le prouve
la réduction significative de l 'ampl itude de la surélévation de ST à
tous les pal iers d'effort,tST max. étant diminuée de 37 %. Ces résultats
confirment ceux observés par LAMAR et al. (1982), CONSTANTIN et al. (1983)
chez le chien anesthésié soumis à une ischémie réversible et par JULIEN
et al. (1979), CANICAVE et al. (1980) chez l'angineux, effet non retrouvé
par DIBIANCO et al. (1984).
D'autre part, notre étude a mis en évidence une mei 1leure tolétance à
l'effort après bépridi 1 comparativement au témoin.tSTmax/travai 1 total
est significativement diminué, résultats en accord avec ceux de CANICAVE
et al. (1980) chez l'homme.
Cet effet anti-ischémique du bépridi 1 est en grande partie 1ié à l'inhi-
bition de la tachycardie observée à différents pal iers d'effort car
cel le-ci diminue la MV0
et assure une mei 1leure perfusion myocardique.
2
Cependant, il n'est pas exclu que d'autres propriétés de ce produit
aient participé à cette action. En effet, le bépridi 1 réduit légérement
mais de façon significative la pression artériel le ch8z le chien narcosé
soumis à une ischémie réversible (CONSTANTIN et al., 1983) et diminue

---

145.
les résistances vasculaires périphériques (BERDEAUX et al., 1980), ce
qui réduit la post-charge et diminue la MV0 .
2
1
Le bépridi 1 augmente le débit coronaire. La dose de 3 mg.kg-
I.V. chez
le chien anesthésié double ce débit et cet accroissement reste signifi-
catif pendant neuf minutes (BERDEAUX et al., 1980).
Le bépridi 1 réduit la production des lactates induite par l'ischémie
chez le chien anesthésié (CONSTANTIN et al., 1983). Il diminuerait
l'étendue de la zone infarcie (FARIA et al., 1981). La diminution vrai-
semblable de la MV0
par effet antltachycardlsant et "action antl-
2
ischémique qui s'en est suivie sont à l'origine de l'amél ioration des
performances d'effort observée dans notre travai 1, tel le que le reflète
la nette augmentation du travai 1 effectué par les animaux, du travai 1
pour une fréquence cardiaque de 180 batt. mn- 1 et du travail pour un sus-
décalage de ST de 0,8 mV. Ces résultats confirment ceux obtenus en
cl inique. En effet, chez l'angineux le bépridi 1 améliore, de façon
significative, la durée de l'effort (CANICAVE et al., 1980). Le travai 1
total effectué augmente de 52 %dans l'étude de DIBIANCO et al. (1984)
lorsque le bépridi 1 est administré à la dose de 300 mg.j-1 pendant deux
semaines.
Contrairement à ce qui a été observé chez l'homme sain par DUCHENE-
MARULLAZ et al. (1983), nous n'avons pas retrouvé de relation entre
les taux tissulaires et plasmatiques du bépridi 1 et ses effets sur la
fréquence cardiaque de repos. lien est de même sur FCmax. ettSTmax.
Toutefois, la pharmacocinétique du bépridi 1 se présente de façon sensi-
blement différente chez le chien et chez l 'homme. Les demi-vies notamment
sont beaucoup plus longues chez l 'homme, ce qui entraîne une accumulation
tissulaire, laquel le ne semble pas exister chez le chien.

---

146.
IV.B.5.
LE PROPRANOLOL
Le propranolol (160 mg.j-1, sept jours consécutifs) entraîne une nette
tendance à la diminution de la fréquence cardiaque de repos par rapport
à
l'épreuve témoin. Cette diminution est à la 1 imite de la significati-
vité. D'une façon générale, la fréquence cardiaque de repos est soit
diminuée, soit inchangée après administration de propranolol chez l'homme
ou chez l'animal. Ainsi, COMMAROTO et al. (1977) ne trouvent pas d'effet
1
significatif du propranolol (0,125 à 2,5 mg.kg-
per os) sur la fréquence
cardiaque de repos chez le chien vigi le sain.
BERDEAUX et al. (1978),
MIURMA et al. (1979), THLlILLEZ et al. (1983) observent, quant à eux, une
bradycardie significative après administration intraveineuse de propra-
noloi chez le chien anesthésié soumis à une ischémie expérimentale. La
diminution de la fréquence cardiaque de repos est aussi observée chez
l 'homme après prise orale de propranolol (BOWLES et al., 1983 ; ANDERSON
et al., 1984). Cependant, il faut signaler que l'action bradycardisante
des 8-bloquants en général est fonction du tonus sympathique basal. Or
celui-ci est pratiquement nul au repos (PITT, 1970 ; GIUDICELLI, 1980),
ce qui probablement expl iquerait la non significativité de l'action du
propranolol sur la fréquence cardiaque de repos observée dans notre
travail.
Par contre, une importante action antitachycardisante a été observée
après propranolol comparativement à l'épreuve d'effort témoin. FCmax.
et ~FCmax. sont significativement diminuées après traitement; il en
est de même des rapports FCmax. et ~FCmax. sur le travai 1 total. L'inhi-
bition de la tachycardie d'effort par le propranolol a été aussi observée
par HEYNDRICKX et al. (1979) et par KUMADA et al. (1980b) chez le chien
vigi le en épreuve d'effort après administration intraveineuse, par
COMMA ROTO et al. (1977) après administration orale, ainsi que chez
l 'ang i neux (BOWLES et al., 1983 ; STEELE et al., 1983 ; ANDERSON et al.,
1984). D'autre part, le propranolol antagonise compétitivement la tachy-
cardie induite par l' isoprénal ine chez le chien vigi le (COMMAROTO et al.,
1977). L'effet antitachycardisant du propranolol observé dans le présent
travai 1 résulte d'un antagonisme de l'action des catécholamines endogènes

---

147.
(1 ibérées pendant l'effort) sur les récepteurs Bi~cardiaques au niveau
du noeud sinusal. Cet effet, contrairement à ce qui est observé avec
les anticalciques est de type compétitif. Ainsi, le propranolol en se
fixant sur les récepteurs Bi-cardiaques va empêcher leur stimulation
par les catécholamines endogènes et donc inhiber l'augmentation de la
fréquence des décharges du noeud sinusal qu'induiraient ces derniers.
L'inhibition de la tachycardie (observée pratiquement à tous les pal iers
d'effort), les diminutions de FCmax., ~FCmax., des rapports FCmax./
travai 1 total, ~FCmax./travai1 total révèlent vraisemblablement une
économie de l 'uti 1isation de l'oxygène par le myocarde. Ainsi, celui-ci
peut réal iser le même travai 1 en consommant moins d'02. Cet effet béné-
fique du propranolol a été aussi observé par HEYNDRICKX et al. (1979)
qui ont trouvé une augmentation plus faible de la MV0
chez le chien à
2
l'effort après propranolol par rapport à l'E.E. témoin. La MV0
augmente
2
-1
-1
de 5,49 : 0,68 ml .mn
en contrôle et de 3,84 : 0,40 ml .mn
après
traitement. De même GROSS et al. (1982) trouvent une importante diminution
de l'index tension temps (index indirect de la MV0 ) après propranolol
2
chez le chien anesthésié en ischémie expérimentale. Le propranolol diminue
significativement le double produit fréquence cardiaque x pression arté-
riel le systol ique chez l'angineux au cours de l'E.E. comparativement
au placebo (BOWLES et al., 1983 ; ANDERSON et al., 1984). 11 est donc
possible qu'une augmentation moins importante de la MV0
par rapport à
2
l'épreuve témoin accompagne l'action antitachycardisante observée dans
ce travai 1, d'autant plus que le propranolol serait inotrope négatif
particul ièrement à l'effort (GIUDICELLI, 1980). D'autre part, les B-
bloquants,en général, réduisent la mobil isation des graisses du tissu
adipeux, la 1ibération, l 'uptake et l 'uti 1isation des acides gras non
estérifiés, ce qui se traduirait aussi par une diminution de la MV0 2
(GIUDICELLI, 1980). Cet effet d'économie de l'oxygène serait vraisembla-
blement le principal responsable de l'effet anti-ischémique signalé
dans la 1ittérature et retrouvé dans notre étude. En effet, pratiquement
à tous les pal iers d'effort,
le sus-décalage de ST est plus faible après
traitement. tSTmax. ettSTmax./travai 1 total sont significativement dimi-
nués après propranolol, ce qui témoigne d'une mei 1leure tolérance à
l'effort. De nombreux travaux réal isés chez l'animal font état de l'action
du propranolol sur les signes électriques d'ischémie. Le propranolol

---

148.
diminue la surélévation de ST induite par une occlusion temporaire chez
1e ch i en anesthés i é (IV1AROKO et al., 1971 ; BODENHE 1t-IIER et al., 1976
BERDEAUX et al., 1978). De même, BOWLES et al. (1983) observent une
diminution significative de STmax. des temps d'apparition d'un sous-
déca \\age de ST de l mm et de 2 mm pendant l'effort chez l' ang i neux
après propranolol et, ce, par rapport au placebo. Cet effet est aussi
retrouvé par HUNG et al. (1983). Cette action anti-ischémique du pro-
pranolol trouve son expl ication pour une grande part dans l'effet
antitachycardisant signalé précédemment. Celui-ci, en 1 imitant l'aug-
mentation de la tension pariétale par systole met le myocarde à l'abri
des gaspi liages ou surconsommations d'oxygène (GIUDICELLI, 1980) d'une
part, d'autre part, en al longeant la durée de la diastole, il permet
une mei 1 leure perfusion particul ièrement endocardique. Cependant,
contrairement au vérapami 1, la stimulation auriculaire n'inhibe que
partiellement l'action du propranolol sur la surélévation de ST induite
par l'occlusion coronaire chez le chien anesthésié (BERDEAUX et al.,
1978). Ceci suggère des mécanismes additifs à l'action sur la fréquence
cardiaque, notamment:
la diminution de la pression artériel le à l'effort (ANDERSON et
al., 1984) ,
la réduction de la contracti 1ité à l'effort (KUMADA et al., 1980b),
la redistribution favorable du sang aussi bien de l'épicarde
vers l'endocarde qu'entre zones saines et ischémiques (BERDEAUX
et al., 1978).
Dans la 'classe thérapeutique des B-bloquants, cet effet de redistribution
serait particul ier aux B-bloquants non sélectifs car le dl-practolol
<BERD EAUX et al., 1978) et 1e dl -aténo 10 1 <BERD EAUX et al., 1977),
bloqueurs spécifiques des récepteurs Bl, en seraient dépourvus. Ces
auteurs suggéraient ainsi que cette propriété nécessitait les blocages
Bl et B2-cardiaques, entraînant ainsi un démasquage de l'action vaso-
constrictrice des récepteurs a. Cel le-ci diminuerait le débit sous-
épicardique et favoriserait la perfusion endocardique. Cette hypothèse
est appuyée par un travai 1 récent sur le YM09538, B-bloquant cardio-

---

149.
sélectif possédant aussi un effet ~-bloquant et le bucindolol, B-bloquant
cardiosélectif et relaxant de la musculature 1isse vasculaire. Ces deux
substances ne modifient pas le rapport de perfusion endo/épi, d'où le
rôle capital du tonus vasoconstricteur
a-coronaire dans le phénomène
de redistribution des B-bloquants (BERDEAUX et al", 1984). Cependant,
cette hypothèse est contestée par GROSS et al. (1982) qui se réfèrent
d'une part aux travaux de BUCK et al. (1979, 1981) qui avaient montré
que le practolol, le bevantolol et le métoprolol, BI-sélectifs entraÎ-
naient une augmentation du rapport endo/épi aux doses où ils ne blo-
quaient pas les B2 -coronaires et d'autre part à leurs propres travaux.
En effet, ces auteurs ont comparé l'effet du propranolol chez deux
groupes de chiens, les uns ayant été soumis à une di latation coronaire
maximale par prétraitement au chromonar, les autres gardant intacte
l'autorégulation de leur débit coronaire, les deux groupes subissant
une sténose coronaire. Dans ces conditions, le propranolol augmente
le rapport endo/épi chez les animaux dont l'autorégulation est intacte,
effet qui n'est pas retrouvé chez les chiens à vasodi latation maximale.
GROSS et al. (1982) avançaient alors l'hypothèse d'une restauration de
l'aptitude de certains vaisseaux de résistance de la zone ischémique
à s'autoréguler, suite à la diminution de la MV0
par le propranolol.
2
Un autre mécanisme par lequel
le propranolol exercerait son effet anti-
ischémique serait son
action stabi 1isante de membrane. En effet, nous
l'avons précisé plus haut, la stimulation auriculaire ne supprime que
partiellement l'action du propranolol sur la surélévation de ST chez
le chien anesthésié en ischémie expérimentale alors que cel le du prac-
tolol disparaît. BERD EAUX et al. (1978) pensent que l'effet stabi 1isant
de membrane pourrait expl iquer le maintien partiel sous pacing de
l'action du propranolol sur les signes électriques d'ischémie.
D'autre part, le propranolol diminuerait les I~sions microvascu-
laires accompagnant l'occlusion coronaire (KLONER et al., 1977),
il réduirait l'étendue de la zone nécrosée (JESMOK et al., 1978),
il préviendrait l'augmentation des lactates et la chute de pH
induites par l'occlusion coronaire (ABIKO et SAKAI, 1980),

---

150.
il réduirait l'agrégation plaquettaire (FRISCHMAN et al., 1974),
il augmenterait la disponibi 1ité tissulaire en oxygène en inter-
férant avec l'affinité de l'oxygène pour l'hémoglobine (SCHRUMPS
et al., 1977).
Autant de mécanismes qui pourraient avoir contribué, avec l'effet primor-
dial de diminution de la MV0 , à l'action anti-ischémique du propranolol
2
observée dans notre travai 1.
Les performances d'effort sont nettement amél iorées par le propranolol,
comparativement à l'épreuve contrôle. Le travai 1 total, le travai 1 à
fréquence cardiaque donnée et le travai 1 pour une surélévation de ST
donnée sont significativement augmentés. Ainsi, pour un même sus-décalage
de ST, ou pour une même fréquence cardiaque, l'animal effectue un tra-
vai 1 plus important qu'en contrôle, ce qui témoigne d'un mei 1leur équi-
1ibre entre travai 1 et oxygénation du myocarde. Cet effet favorable du
propranolol sur les performances d'effort a été aussi observé chez
l'angineux par BOWLES et al. (198}) après 240 mg.j-l
La durée d'effort
et le travai 1 total avaient significativement augmenté par rapport au
placebo. Ces résultats sont confirmés par HUNG et al. (1983). Par contre,
DE PONTI et al. (1979), ANDERSON et al. (1984) n'observent pas d'amél io-
ration des performances d'effort après prise unique de 40 mg et 100 mg
respectivement. Il est fort probable que dans cette étude les doses
relativement faibles et l'étude en prise unique soient à l'origine de
cette absence d'effet.
L'efficacité du propranolol, confirmée dans le présent travai l, et
des autres S-bloquants dans l'angor d'effort ne peut être contestée
car ils constituent encore dans ce domaine un des traitements de
référence (WITCHITZ et al., 1983).

---

151.
IV.B.6. LI ISOSORBIDE DINITRATE
L'isosorblde dlnitrate (ISDN) administré par vole orale ê la dose de
10 mg/chien une heure avant l'épreuve d'effort ne modifie pas la fré-
quence cardiaque de repos par rapport ê la valeur témoin. A tous les
pal iers d'effort, la tachycardie n'est pas différente de cel le de l'E.E.
témoin. lien est de même pour FCmax., ~FCmax., FCmax./travai 1 total et
~FCmax./traval1 total.
Ces résultats rejoignent ceux de la littérature. En effet, les fréquences
cardiaques de repos et d'effort sont en général, soit Inchangées, soit
augmentées après ISDN chez l'animai, comme chez l'homme. BERD EAUX et
GIUDICELLI
(1982) administrent des doses croissantes d'ISDN (0,003 ê
1
1 mg.kg- ) chez le chien anesthésié. La fréquence cardiaque n'est pas
1
significativement modifiée jusqu'ê la dose de 0,3 mg.kg- , dose ê partir
de laquel le apparaît une légère tachycardie. Cel le-ci est observée par
1
les mêmes auteurs sous perfusion de 10 ~g.kg-l .mn-
pendant 120 minutes.
KUMAOA et al. (1980a),quant ê eux, n'observent pas de modifications
significatives de fréquence cardiaque de repos et d'effort, une heure
après administration orale de 60 mg d'ISDN ê des chiens porteurs de
constricteurs améroides et ceci par rapport aux valeurs témoins. De même
UOHOJI et HENG (1984) qui ont étudié pendant 16 heures les effets hémo-
dynamiques de l'ISDN administré ê la dose de 40 ou 80 mg n'ont pas observé
de modifications de la fréquence cardiaque alors que DANAHY et al. (1977)
avalent trouvé une tachycardie apparaissant dès la 30ème minute qui sui-
vait le traitement et qui se maintenait jusqu'ê la 300ème minute après
29 mg d'ISDN.
En fait, l'action de l'ISDN, comme cel le des autres dérivés nitrés, sur
la fréquence cardiaque au repos ou ê l'effort, est ê mettre au compte des
modifications réflexes qu'i 1 engendre, selon le degré de mise en jeu des
barorécepteurs et l'intensité de la stimulation sympathique qui en résulte
(BERDEAUX et GIUDICELLI, 1982), ces modifications étant dues· aux actions
périphériques vasodi latatrices. Ainsi peut-on attribuer l'absence de
modification des fréquences cardiaques de repos et ê différents paliers

---

152.
d'effort observée dans notre travai 1 à une action périphérique moins
importante à la dose uti 1 isée, cel le-ci n'entraînant pas de tachycardie
réflexe. Cependant, il faut aussi être prudent et l 'hypothèse d'une
absence totale d'effet dans nos conditions expérimentales ne peut être
écartée. Malgré cette fréquence cardiaque inchangée ou augmentée, il
est également observé une diminution de la MV0
après administration
2
d'ISDN. Cel le-ci passerait par une réduction du double produit ainsi que
du travai 1 cardiaque consécutive à la diminution de la pré et de la
post-charge (UDHOJ 1 et HENG, 1984). En effet, ces auteurs observent un
abaissement des pressions capi 1 laire et artériel le moyennes pulmonaires
après ISDN chez l'homme, ce qui impl ique une diminution de la pression de
rempl issage du ventricule gauche et donc de la pré-charge. De même,
KUMADA et al. (1980b)}avaient trouvé une diminution significative des
pressions systol ique et télédiastol ique du ventricule gauche à l'effort
après administration de 60 mg d'ISDN à des chiens porteurs de constric-
teurs améroTdes. Cette diminution de la précharge impl iquait donc ce~ le
de la MV0 . Cet effet a été aussi retrouvé par BERDEAUX et GIUDICELLI (1982).
2
Dans notre travai 1, les rapports FCmax./travai 1 total et ~FCmax./travai1
total qui traduisent, à un certain degré, la MV0 , ne sont pas du tout
2
modifiés. De plus, la relation existant entre la MV0
et les signes élec-
2
triques de l'ischémie aurait montré, dans le cas d'une amél ioration des
conditions d'oxygénation du myocarde, une diminution de l'intensité de
l'ischémie électrique, ce qui n'a pas été observé. En effet, l'ISDN n'a
entraîné aucun effet significatif, ni sur le sus-décalage de ST au repos,
ni sur celui observé à différents pal iers d'effort.tSTmax. ettSTmax./
travai 1 total restent inchangés par rapport au témoin. Notre travai 1 ne
nous permet donc pas de conclure à un effet sur la MV0 , contrairement
2
à d'aut~es études expérimentales. Ce fait peut s'expl iquer car les doses
uti 1isées dans les travaux précités sont généralement plus importantes
que les nôtres et les voies d'administration sont parfois différentes.
De nombreux travaux réal isés chez l'animal et chez l 'homme
ont mis en
évidence une activité anti-ischémique de l'ISDN. Dans l'étude de BERDEAUX

---

153.
et GIUDICELLI (1982) le segment ST épicardique est significativement
1
abaissé après ISDN aux doses de 1 et 10 ~g.kg-1 .mn- et ceci en dépit
de la légère tachycardie observée. STREIN et al. (1984) observent aussi
une diminution significative de EST de 12,3 ~ 1,2 à 10,4 ~ 1,3 mV après
traitement oral à la dose de 20 mg/animal chez le chien en occlusion
coronaire transitoire pendant l'épreuve d'effort. L'augmentation de la
dose à 40 mg/chien n'entraîne pas de différence significative par rapport
à la précédente. Il faut aussi signaler que les 2 et 5-isosorbide mono-
nitrates étaient significativement actifs sur la surélévation de ST dans
ce modèle. Déjà, BAKY et LEE (1975), en comparant les effets de divers
antiangineux sur le sous-décalage de ST induit par le pacing chez le
lapin "athéroscléreux coronaire", avaient trouvé que seul
l'ISDN (25 à
-1
600 ~g.kg
1.V.) entraînait une protection dose-dépendante de l'ischémie;
-1
-1
le chromonar (0,4 mg.kg
I.V.), la papavérine (0,5 et 1 mg.kg
I.V.),
le pentaérythrityl tétranitrate (250 et 500 ~g.kg-l 1.V.) et le propra-
nolol (100 à 500 ~g.k9-l I.V.) n'entraînaient que peu ou pas d'effet.
Chez l'homme, MARKIS et al. (1979) administrent de l'ISDN à la dose de
20 mg par voie orale à des patients angineux et leur font subir une
épreuve d'effort toutes les heures pendant quatre heures. Ces auteurs
observent une diminution significative du sous-décalage de ST jusqu'à
la 3ème heure suivant le traitement. La réduction du sous-décalage de
ST à l'effort a été aussi retrouvée par WEIDEMANN et al. (1983) après
60 mg d'ISDN par voie oral.e. Le traitement à 60 mg/j pendant quatre
semaines, tout en maintenant une diminution du ST à l'effort, était
moins efficace que la prise unique.
Il apparaît donc, au vu de ces observations, que l'ISDN possède une
activité anti-ischémique. Cel le-ci serait due à la diminution de la
précharge par diminution du volume et de la pression télédiastol iques
(KASPERIAN et al., 1975) et à l'augmentation du débit transmural et du
rapport de perfusion endocarde/épicarde de la zone ischémique (BERDEAUX
et al., 1982).

---

154.
Alors, pourquoi
l'inefficacité observée dans le présent travai 1 ?
L'évaluation de l'efficacité des dérivés nitrés dans l'angine de poitrine
est un problème diffici le. Les divers protocoles, les doses et voies
d'administration uti 1isées, les populations sélectionnées seraient à
t'origine des controverses de la 1ittérature (DANAHY et al., 1977).
En effet, l'administration orale des dérivés nitrés a pendant longtemps
été reconnue comme dépourvue de base rationnel le dans le traitement
prophylactique de l'angine de poitrine (NEEDLEMAN et al., 1972). Ces
auteurs ont injecté, par voie intrajugulaire, divers dérivés nitrés
dont l'ISDN à des rats anesthésiés au pentobarbital. Ils ont observé
une diminution extrêmement rapide de la concentration plasmatique de
ces composés avec une demi-vie de 10 à 14 secondes. A 15 minutes, ils
ne retrouvaient plus de dérivés nitrés non métabol isés. Lorsque ces
auteurs comparent l'administration par la veine jugulaire à cel le par
la veine porte de doses croissantes de ces composés, ils observent une
baisse dose-dépendante de la pression artériel le après administration
intra-jugulaire alors que l'injection de ces substances par la veine
porte est sans effet à l'exception du trinitrate de butanetriol (qui
serait plus résistant au catabol isme hépatique). De même, après admi-
nistration orale des dérivés nitrés par voie orale chez le rat (ce qui
impl ique aussi un passage par la veine porte directement vers le foie),
on n'observe que peu ou pas de produit non métabol isé dans la circula-
tion générale, incapable d'exercer la relaxation du muscle vasculaire
1isse alors qu' fi apparaTt dans le sang des taux élevés de métabol ites.
NEEDLEMAN et al. (1972) montreront que chez le rat les dérivés nitrés
étaient rapidement dégradés, particul ièrement par voie orale, principa-
lement par le foie, par un processus de dénitration dont l'enzyme est
le glutathion-organic nitrate reductase. Par prélèvement de biopsie hépa-
tique, NEEDLEMAN (1973) démontra que cet enzyme était aussi retrouvé
chez l 'homme et que les résultats obtenus chez le rat pouvaient donc
lui être transposés. Ainsi, conclut-i 1
à l'inefficacité des nitrates
par voie orale, à moins qu'i Is n'exercent leurs effets par leu~méta­
bol ites respectifs.

---

155.
De même, SISENWINE et RUELW8
(1971) ont comparé les administrations
intraveineuse et orale d'ISDN chez le chien. Deux minutes après admi-
nistration orale d'ISDN, ils ne retrouvaient que le 1/20ème des taux
plasmatiques observés après administration intraveineuse, les traces
d'ISDN étant nettement inférieures aux concentrations vasodi latatrices.
Le principal métabol ite qu'i Is obtenaient était le S-isosorbide mono-
nitrate (S-ISMN) à des concentrations six à dix fois supérieures à
cel les de l'autre métabol ite : le 2-isosorbide mononitrate (2-ISMN).
Or le S-ISMN serait nettement moins vasodi latateur que le 2-ISMN, ce
qui implique qu'on ne pouvait attendre une efficacité des dérivés nitrés
oraux par le biais de leurs métabol ites, vu que le 2-ISMN (qui possède-
rait une activité pharmacologique) né serait qu'en faible quantité dans
le sang.
Tous ces travaux argumenteraient donc contre l'efficacité des dérivés
nitrés par voie orale. Cependant, les travaux récents chez l'animal
(STREIN et al., 1984 ; KUMADA et al., 1980b; BERD EAUX et al., 1982)
et chez l'homme (WEIDEMANN et al., 1983 ; UDHOJ 1 et al., 1984) montrent
une nette efficacité de l'ISDN. Il faut néanmoins reconnaître que des
doses très importantes ont été uti 1isées dans ces études et déjà NEEDLEMAN
et al. (1972) mentionnaient la nécessité de doses suffisantes pour
obtenir une activité thérapeutique. Autrement dit, il est, comme le
soul ignent dans un travai 1 de synthèse BOLIGADOO et CHICHE (1980),
1I nécessaire
de saturer les récepteurs hépatiques pour obtenir des
concentrations plasmatiques et tissulaires
suffisantes (saturation
obtenue dans certaines études et pas d'autres ?)11.
Ainsi, il est fort probable que la dose uti lisée dans notre travai 1 (qui
est six fois inférieure à cel le de KUMADA et al. (1980b),deux fois
inférieure à cel le de STREIN et al. (1984»
soit très rapidement cata-
bol isée donnant des métabol ites peu ou pas efficaces, d'où l'absence
d'effet sur la fréquence cardiaque, le sus-décalage de ST et sur les
performances d'effort. D'autre part~ STREIN et al. (1984) avaient trouvé
que les effets de l'ISDN et de ses dérivés mononitrés étaient nettement
inférieurs à ceux du propranolol dans leur modèle. Ils attribuaient cette
différence au fait que les dérivés nitrés agissaient surtout au niveau

---

156.
endocardique et l'on sait, avec les observations de WENDT et al. (1974)
chez le chien, que la surélévation de ST était significativement plus
importante à ce niveau qu'au niveau épicardique. Ces auteurs suggéraient
ainsi que des enregistrements intramyocardiques auraient peut-être mis
en évidence une plus importante activité anti-ischémique de l'ISDN et
de ses métabol ites.
Cette hypothèse serait également valable pour nos résultats. Cependant,
s'i 1 y avait une amél ioration des signes ischémiques endocardiques,
cel le-ci n'a pas été significative car, nitSTmax./travai 1 total, ni
les
performances d'effort (appréciées par le travai 1 total, le travai 1 à
1
180 batt.mn- , le travai 1 à 0,8 mV),ne sont modifiées de façon signifi-
cative.
Ainsi, l 'hypothèse d'une dégradation rapide et quasi totale
de l'ISDN à la dose administrée dans notre travai \\ serait la plus raison-
nable. Ceci d'autant plus que les travaux récents mettent en évidence une
augmentation des performances d'effort chez l 'homme après traitement
oral par l'ISDN à des doses plus fortes. DANAHY et al. (1977) trouvaient
une augmentation de 54 %de la durée de l'effort une heure après adminis-
tration orale à des angineux de 29 mg d'ISDN. Trois heures après, cet
effet était encore significatif (+ 37 %). Ces résultats 'ont été confirmés
par MARKIS et al. (1979) à la dose de 20 mg. WEIDEMANN et al~ (1983),
quant à eux, observent un accroissement du travai 1 total effectué par
leurs patients de 35,4 %par rapport au placebo,. après administration
-
orale de 60 mg d'ISDN.
Encore une fois,
les doses uti 1isées dans ces études sont nettement plus
importantes que la nôtre et cela pourrait expl iquer les différences obser-
vées. Cela est d'autant plus probable que GOLD8ARG et al. (1969) uti 1i-
sant la même dose que nous (10 mg) avaient même observé une diminution
des performances d'effort chez leurs patients par rapport au placebo.
ARONOW et KAPLAN (1969), ARONOW et CHESLUK (1970), quant à eux, n'obser-
vaient ni amél ioration des performances d'effort, ni ,inhibition des ano-
mal ies électrocardiographiques après 5 m9 d'ISDN per os ou subi inqual à des
angineux. C'est ainsi que MARKIS et al. (1979) reconnaissaient la nécessité
d'une dose suffisante d'ISDN par voie orale d'au moins 20 mg pour obtenir
une amél ioration des performances d'effort, cel le-ci fournissant des

---

157.
taux plasmatiques efficaces probablement par saturation du système
enzymatique hépatique.
IV.B.7.
SYNTHESE DE LA DISCUSSION SUR L'ETUDE DES PRODUITS
Ce travai 1 a confirmé l'efficacité des substances de référence uti 1isées,
à l'exception de l 'isosorbide dinitrate qui ne s'est pas différencié du
placebo.
Seul
le propranolol a exercé une action sur la fréquence cardiaque de
repos. Le vérapami 1 et le bépridi 1 ont aussi tendance à entraîner une
bradycardie mais les valeurs obtenues ne sont pas statistiquement diffé-
rentes de cel les enregistrées lors des épreuves d'effort témoins.
Une bonne relation entre les activités antitachycardisante et anti-
ischémique ressort de cette étude. En effet, le vérapamil,
le bépridil,
le propranolol et le di Itiazem inhibent la tachycardie à différents
pal iers d'effort et exercent une action anti-ischémique. Il est fort
probable que ce mécanisme soit le principal facteur de leur effet favo-
rable sur l'ischémie électrique. Cependant, leurs effets périphériques
et régionaux au niveau du myocarde ischémique peuvent contribuer à l'amé-
1ioration des signes électriques d'ischémie. En revanche, la nifédipine
n'a pas modifié la fréquence cardiaque au repos et à l'effort. Son action
anti-ischémique confirmée dans la présente étude serait donc sous-tendue
par d'autres mécanismes notamment périphériques(diminution de la post-
charge, ce qui réduit la MV0
pendant l'effort) et surtout au niveau du
2
myocarde ischémique (augmentation des apports en 02 dans la zone isché-
mique, particul ièrement par un effet favorable sur la circulation de
suppléance; effets métabol iques, action protectrice de la cel Iule isché-
mique et de ses organites).
Toutes les substances qui antagonisent nettement la tachycardie à diffé-
rents pal iers d'effort amél iorent les performances d'effort. De même,
toutes les substances qui inhibent partiellement les signes électriques
d'ischémie augmentent la tolérance à l'effort. Sur ces paramètres,

---

158.
l 'isosorbide dinitrate et le placebo
ont été sans effet. Cet "échec"
peut s'expl iquer pour l 'isosorbide dinitrate par un important catabol isme
à la dose uti 1isée.
Cette étude a aussi confirmé l 'hétérogénéité pharmacologique des subs-
tances dites antagonistes du calcium. Le vérapami l, le bépridi 1 et,
dans une certaine mesure,
le di Itiazem, qui exercent leur action sur
la fréquence cardiaque particul ièrement par inhibition du flux trans-
membranaire du calcium au niveau du noeud sinusal, se comportent sur
ce modèle comme le propranolol qui, lui, bloque les récepteurs SI-cardiaques
sur lesquels s'exerce l'action chronotrope positive des catécholamines
endogènes 1ibérées au cours de l'effort. Par contre, la nifédipine qui
inhibe aussi
les mouvements du calcium au niveau du pacemaker cardiaque,
ne modifie pas la fréquence cardiaque au repos et à l'effort du fait
d'une action vasodi latatrice périphérique très importante qui s'oppose
à l'action directe chronotrope négative.
IV.C.
RAPPROCHEMENT DE CE MODELE EXPERIMENTAL AVEC LES ETUDES CLINIQUES
Il apparaît, d'après la discussion sur le modèle expérimental et l'étude
des substances de référence, que ce travai 1 semble présenter de nombreux
points de simi 1itude avec l'épreuve d'effort pratiquée en cl inique humaine.
• la méthodologie uti 1isée,
• l'absence totale d'effet du placebo,
• la confirmation des effets antitachycardisants et anti-ischémiques
du vérapami l, du di Itiazem, du bépridi 1 et du propranolol,
• l'absence d'effet de la nifédipine sur la tachycardie d'effort
avec toutefois une nette action sur l'ischémie électrique,
• la nécessité d'une dose suffisante de l' isosorbide dinitrate
pour obtenir un effet favorable.
Toutes ces observations présentent une analogie certaine avec cel les
obtenues en cl inique humaine.

---

159.
CONCLUSIONS
GENERALES

---

160.
Le présent travail a permis d'étudier chez le chien vigile en "angor"
expérimental, les modifications de la fréquence cardiaque et du segment
ST induites par l'épreuve d'effort sur tapis roulant. Une évaluation
d'un certain nombre de substances antiangineuses de référence a été
effectuée sur :
- la tachycardie d'effort,
- l'intensité de l'ischémie électrique,
- la tolérance à l'effort,
- les performances d'effort.
Le protocole expérimental consiste à implanter des électrodes épicardiques
pour enregistrer simultanément et comparativement deux E.C.G.
L'un tra-
duit les phénomènes électriques d'une zone "sa ine", l'autre ceux d'une
zone devenant ischémique lors de l'épreuve d'effort par insuffisance
d'apports en 02' une gaine placée autour d'une artère coronaire empêchant
donc toute vasodilatation.
Ce modèle permet de mesurer l'augmentation de la fréquence cardiaque ainsi
que l'apparition du sus-décalage de ST qu'entraîne l'effort chez le chien
en "angor" expérimental. En outre, ce sus-décalage de ST observé n'est
pas important dans la zone "sa ine" et n'apparaît pas chez le chien
n'ayant pas subi de gainage coronaire.
Le vérapamil, la nifédipine, le diltiazem, le bépridil, le propranolol,
l'isosorbide dinitrate et un placebo ont été ainsi étudiés avec ce modèle.
al Semble rejoindre la définition de 1langor d'effort et le principe
de "E.E. clinique. La gaine implantée autour d'un segment donné de
l'artère coronaire constitue un obstacle fixe à la vasodilatation au
cours de l' E. E.
bl la tachycardie résultante (associée à une augmentation de la MV0 )
2
induit des signes électriques d'ischémie dont l'intensité est, dans les

---

161.
premiers paliers, en relation avec l'élévation de la fréquence cardiaque,
puis cette relation disparaît et le sus-décalage de ST atteint un palier
alors que la fréquence cardiaque continue à augmenter.
cl Outre la tachycardie et l'ischémie électrique, ont été analysés divers
paramètres de la tolérance à l 'effort ~Tmax.,tSTmax./travail total) et
des performances d'effort (travail total effectué par l'animal, travail
à 180 batt.mn- 1, travail pour un sus-décalage de'ST de 0,8 mV) autres
éléments utilisés en pharmacologie clinique.
dl Ce modèle s'est avéré spécifique chez le chien qui n'a pas subi de
gainage coronaire; le sus-décalage de ST n'atteint pas 0,40 mV lors
de lIE.E.
Il a une bonne sensibilité. Tous les chiens "angoreuxll pré-
sentent, pendant l'effort, un sus-décalage de ST d'au-moins 0,60 mV.
Enfin ce modèle est reproductible. Deux E.E. réalisées à une semaine
d'intervalle montrent des paramètres tout à fait identiques.
Les résultats obtenus sont dans l'ensemble en accord avec la plupart des
auteurs, aussi bien sur le plan expérimental que clinique. En effet,
toutes les substances inhibant la tachycardie d'effort (propranolol,
vérapamil, bépridil et diltiazem) ont
exercé une protection partielle
de l'ischémie myocardique régionale. Elles améliorent la tolérance et
les performances d'effort. Bien que probablement non exclusive, l'inhi-
bition de la tachycardie d'effort jouerait un rôle important dans l'acti-
vité de ces substances. La nifédipine ne modifie pas la fréquence cardiaque
d'effort mais diminue l'intensité du sus-décalage de ST et améliore la
tolérance à l'effort. Ceci peut s'expliquer par ses actions périphériques
et locales au niveau du myocarde ischémique.
En revanche, dans ce contexte expérimental, l 'isosorbide dinitrate s'est
révélé sans action bénéfique. Ce résultat négatif pourrait être en rela-
tion avec une dose trop faible car il existe un important catabolisme
hépatique.

---

162.
Enfin, cette étude des substances de référence qui, réDétons-le, de par
les résultats obtenus, confirme
,en général, les travaux cliniques,
paraît être un argument supplémentaire et essentiel nous permettant
de conclure que ce modèle expérimental est une méthode d'évaluation de
l'activité des médicaments antiangineux qui pourra laisser présager
d'une activité clinique lors de l'épreuve d'effort.

---

163.
RESUME

---

164.
(
RESUME)
Le but de ce travail était de mettre au point un modèle d'angor d'effort
chez le chien vigile et de montrer le rapprochement entre ce modèle et
la clinique humaine ainsi que sa validité par l'évaluation de quelques
substances de référence.
Quinze chiens ont subi un conditionnement à l'épreuve d'effort sur un
tapis roulant à pente constante (7,5 %) et à vitesse variable (de 0 à
12 km/h). Ils ont été ensuite soumis à une procédure chirurgicale afin
d'implanter quatre électrodes dans l'épicarde myocardique (auricule
droite, auricule gauche, ventricule gauche médian, apex ventriculaire
gauche) pour l'enregistrement simultané de deux tracés E.C.G .. Chez
douze de ces quinze chiens, la branche de l'artère interventriculaire
gauche qui irrigue l'apex a été "gainée" sur une longueur de 5 mm au
moyen d'un fragment de cathéter en silastic. Cette gaine constitue
alors un obstacle "fixe" à la vasodilatation coronaire compensatrice
à l'augmentation de la MV0
(tachycardie) pendant l'effort. Cet obstacle
2
entraîne une impossibilité d'adaptation du débit coronaire aux besôiRs
en oxygène du myocarde. Ceci se traduit sur le tracé E.C.G. par un
sus-décalage du segment ST dont l'amplitude augmente proportionnellement
à la tachycardie aux premiers paliers de l'effort puis atteint un
plateau. Chez les trois chiens qui n'ont pas eu de gainage coronaire,
la tachycardie progressive n'entraîne pas ou peu de sus-décalage de ST.
Sa valeur n'atteint pas le seuil ischémique de 0,60 mV.
Deux épreuves d'effort réalisées à une semaine d'intervalle montrent
une reproductibilité de la tachycardie et du sus-décalage de ST à
chaque palier d'effort aussi bien chez le chien "angoreux" que chez
le chien "sain".

---

16'5.
Le vérapami1 (180 mg/j), la nifédipine (30 mg/j), le di1tiazem
(180 mg/j), le bépridil (400 mg/j), le propranolol (160 mg/j), le
placebo (2 gélules vides/j) et l'isosorbide dinitrate (10 mg/j) ont
été administrés pendant sept jours pour les six oremiers produits
et, pour l'ISDN en prise unique, une heure avant l'épreuve d'effort.
En plus de la fréquence cardiaque et du sus-décalage enregistrés à
chaque palier d'effort, différents paramètres cliniques ont été
étudiés :
~ le travail total effectué par l'animal,
~
1
le travail correspondant à une fréquence cardiaque de 180 batt.mn- ,
~ le travail correspondant à un sus-décalage de ST de 0,8 mV,
~ la fréquence cardiaque maximale (FCmax.),
~ le rapport de cette fréquence cardiaque maximale sur le travail total
(FCmax./travai1 total),
~ la tachycardie maximale (~FCmax.),
~ le rapport de la tachycardie maximale sur le travail total (~FCmax./
travail total),
~ le sus-décalage maximal de ST (tSTmax.),
~ le rapport du sus-décalage maximal de ST sur le travail total
(tSTmax./travai1 total).
Les paramètres obtenus au cours de l'épreuve d'effort après traitement
ont été comparés à la moyenne de ceux des épreuves d'effort témoins.
Aux différents paliers d'effort, le vérapami1, le bépridi1, le propra-
no1o1 et, à un moindre degré, le diltiazem réduisent la tachycardie et
le sus-décalage de ST par rapport aux épreuves témoins. Ils améliorent
la tolérance à l'effort ainsi que les performances d'effort. La nifé-
dipine n'influence pas la tachycardie observée au cours des épreuves
d'effort témoins mais elle inhibe le sus-décalage de ST aux différents
paliers d'effort. Elle augmente la tolérance à l'effort mais n'améliore
pas les performances d'effort. L'isosorbide dinitrate et le placebo
n'exercent aucun effet sur les différents paramètres étudiés.

---

166.
Ces résultats confirment d'une façon générale ceux des travaux
antérieurs réalisés chez l'animal et en clinique humaine. Ils per-
mettent de penser que ce modèle d'angor d'effort chez le chien vigile
est sensible, spécifique, reproductible et peut être utilisé dans
l'évaluation de l'efficacité des substances à potentialités anti-
angineuses après administration chronique oar voie orale.

---

167.
REFERENCES
BIBLIOGRAPH IQUES

---

168.
ABATE G., DI PEPPE M.C., MATTACE R., DE ANGELIS M., DELRE M.L., GUARINO F.
&TROYA C. (1981)
Cuore ed alcoolismo.
G. Gerontol., 29,
(11), 945-951.
ABENDSCHEIN D.R., FEWELL J.E., CARLSON J.C. &RAPAPORT E. (1982)
Myocardial blood flow during acute isovolumic anemia and treadmill
exercise in dogs.
J. Appl. physiol., 53,
(1). 203-206.
ABIKO Y. &SAKAI K. (1980)
Increase of myocardial pH by land d-propranolol during ischemia of the
heart in dogs.
Eur. J. pharmacol., 64, 239-247.
ALMAKDESSI S., ANDRIEU J.L., TUDURI A., TIMOUR-CHAH Q. &FAUCON G. (1982)
Comparaison des effets métaboliques myocardiques de la stimulation
8-adrénergique et de l'ischémie effectuée dans les zones sous-endocardiques
et sous-épicardiques.
J. Pharmacol.
(Paris), 13, (2),265-275.
~MSTERDAM E.A. &MASON D.T. (1977)
Coronary artery disease : pathophysiology and clinical correlations.
in : Exercise in cardiovascular health and disease. Ed. Yorke Medical
Books, p. 13-14 .
• ANDERSON J.L., WAGNER J.M., DATZ F.L., CHRISTIAN P.E., BRAY B.E. &
TAYLOR A.T. (1984)
Comparative effects of di Itiazem, propranolol and placebo on exercise
performance using radionucl ide ventriculography in patients with sympto-
matic coronary artery disease : results of a double-bl ind randomized cross-
over study.
Am. Heart. J .. , 107,698,706.
ARDISSINO O., DE SERVI S., SALERNO J.A., SPECCHIA G., PREVITALI M.,
MUSSINI A. &BOBBA P. (1983)
Efficacy, duration and mechanism of action of nifedipine in stable exercise
induced angina pectoris.
Eur. Heart J., ~, 873-881.'
ARONOW W.S. &CHESLUK H.M. (1970)
Subi ingual
isosorbide dinitrate therapy versus placebo in angina pectoris.
Circulation, ~, 869-874.

---

169.
ARONOW W.S. &KAPLAN M.A. (1969)
Propranolol combined with isosorbide dinitrate versus placebo in angina
pectoris.
New Engl. J. Med., 280, 847-850.
BACHE R.J. &DYMEK D.J. (1982)
Effect of diltiazem on myocardial blood flow.
Circulation, 65, suppl. 1, 119-126.
BACHE R.J. &SCHWARTZ J.S. (1983)
Myocardial blood flow during exercise
after graduaI coronary occlusion in
the dog.
Am. J. Physiol., 245, H131-H138.
BACHE R.J., XUE-ZHENG DAI &SCHWARTZ J.S. (1984)
Effect of nifedipine on myocardial blood flow during exercise in dogs with
chronic coronary artery occlusion.
J.A.C.C., 3,
(1), 143-149.
BAKY S.H. &LEE R.J. (1975)
Effects of several antianginal agents on pacing induced ST-segment depression
in the atherosclerotic rabbit (38643).
Proc. Soc. Exp. Med. Biol., 148, 834-837.
BASDEVANT A. (1983)
Les problèmes vasculaires liés à la contraception orale.
Gaz. l'1ed. Fr., 90,
(2), 87-88.
BAYER R., RODENKIRSCHEN R., KAUFMANN R., LEE J.H. &HENNEKES R. (1977)
The effects of nifedipine on contraction and monophasic action potential
of isolated cat myocardium.
Arch. Pharmacol., 301,
(1),29-37.
BEAUGHARD M. (1983)
Propriétés hémodynamiques chez le chien anesthésié, de quelques substances
interférant avec les mouvements transmembranaires du calcium.
Mémoire ingénieur CNAM, Univ. Clermont-Ferrand II, 221 p.
BEAUGHARD M., FERRIER M., LABRID C., LAMAR J-C., LEBOEUF J. &PIRIS P.
(1982)
Studies on the bradycardia induced by bepridil.
Brit. J. Pharmacol., 75, 293-300.

---

170.
BECKER L.C., FERREIRA R. &THOMAS M. (1975)
Effect of propranolol and isoprenaline on regional left ventricular blood
flow in experimental myocardial ischemia.
Cardiovasc. Res., 9, 178-186.
BERDEAUX A. (1978)
Système S-adrénergique, débits sanguins régionaux et ischémie myocardique
chez le chien.
Thèse Université René Descartes, Paris
142 P.
J
BERDEAUX A., BOISSIER J.R. &GIUDICELLI J.F. (1977)
Effects of atenolol on regional myocardial blood flow and ST-segment in
the canine myocardium.
Br. J. Pharmacol., 60, 433-439.
BERDEAUX A., BONHENRY C. & GIUDICELLI J.F. (1984)
Pourquoi les S-bloquants vasodilatateurs ne distribuent-ils pas le débit
sanguin coronaire ?
J. Pharmacol.
(Paris), 15, (1), 110.
BERDEAUX A., COUTTE R., GIUDICELLI J.F. & BOISSIER J.R. (1976)
Effects of verapamil on regional myocardial blood flow and ST-segment.
Role of the induced bradycardia.
Eur. J. Pharmacol., 39, 287-294.
BERDEAUX A. &GIUDICELLI J.F. (1982)
Effets du dinitrate d'isosorbide sur l'hémodynamique générale, la distri-
bution régionale du sang coronaire et le segment ST.
Nouv. Press. Med., 11, 2043-2047.
BERDEAUX A., KANTELIP J.P., ESCHALIER A., GIUDICELLI J.F. & DUCHENE-MARULLAZ
P. (1980)
Bepridil : effets hémodynamiques et coronaires sur myocarde sain et/ou
ischémique chez le chien.
J.
Pharmacol.
(Paris), 11, (4),391-409.
BERDEAUX A., PERES DA COSTA C., GARNIER M., BaISSIER J.R. & GIUDICELLI J.F.
(1978 )
Beta adrenergic blockade,regional left ventricular blood flow and ST segment
elevation in canine experimental myocardial ischemia.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 205,
(3),
646-656.
BERTRAND M.E., LABLANCHE J.M., TILMANT P.Y. &THIEULEUX F.A. (1983)
Le spasme artériel coronaire. A propos de 165 observations.
Arch. Mal. Coeur, 76,
(6), 713-721.
BERTRAND M.E., LABLANCHE J.M., TILMANT P.Y., THIEULEUX F.A. &CHAHINE R.A.
(1981 )
Ergometrine provocation in patients with significant atherosclerotic
coronary lesions in the absence of Prinzmetal 's variant angina.
Circulation
(Abstr.),~, suppl. IV, 244.

---

171.
BLOOR M.C., WHITE F.C. &SANDERS T.M. (1984)
Effects of exercise on collateral development in myocardial ischemia in pigs.
J. Appl. P-hysiol., 56, (3), 656-665.
BDDENHEIMER M.M., BANKA V.S. &HELFANT H.H. (1976)
Propranolol in experimental myocardial ischemia : dissociation of effects
on contraction and epicardial ST segment.
Am. Heart J., 92,
(4),481-486.
BOLIGADOO S. &CHICHE P. (1980)
Les dérivés nitrés sont-ils efficaces par la voie orale ? Apport de
données métaboliques et hémodynamiques.
l\\Jouv. Press. Med., 9, (34),2419-2423.
BOVE A.A., HULTGREN P.B., RITZER T.F. &CAREY R.A. (1979)
I~yocardial
blood flow and hemodynamic responses to exercise training in dogs.
J. Appl. physiol., 46,
(3),571-579.
BOWLES M.J., SUBRAMANIAN B.V., DAVIES A.B. &RAFTERY E.B. (1983)
Double-blind randomized crossover trial of verapamil and propranolol in
chronic stable angina.
Am. Heart J., 106, 1297-1306.
BRAZENOR R.M. &ANGUS J.A. (1981)
Ergonovine contracts isolated canine coronary arteries by a serotonergic
mechanism no role for alphadrenoceptors.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 218, 530-536.
BRODSKY S.J., CUTLER S.S., WEINER D.A., Mc CABE C.H., RYAN T.A. & KLEIN M.D.
(1982)
.
Treatment of stable angina effort with verapamil : a double-blind placebo
controlled randomized crossover study.
Circulation, 66, (3), 569-574.
BROUSTET J. P. (1973)
La réponse à l'effort chez le coronarien.
in : La réadaptation du coronarien, Ed. Sandoz, p. 108-141.
BROUSTET J.P., BOUNHOURE J.P., CAHEN P., LESBRE J.P., LETAC B., MAILLON J.M.
SERRADIGIMINI A. &WAGNIART P. (1979)
,
Guide pour les épreuves d'effort.
Arch. Mal. Coeur., l~, (nO spécial), 3-26.

---

172.
BROUSTET J.P., EMERIAU J.P., CHAVAROCHE D. & BRICAUD D.H. (1974)
Les épreuves d'effort dans l'étude des médicaments antiangineux. Applications
aux dérivés nitrés.
in : Pharmacologie clinique des médicaments antiangineux, 1 vol., Ed. Sandoz
Paris, p. 233.
BROUSTET J.P., PIC A., LAURENT JOYE P., DOUARD H.& MORA B. (1983)
Epreuves d'effort limitées par les symptômes dans l'appréciation des médi-
caments de l'angine de poitrine.
Arch. Mal. Coeur, 76, (nO spécial), 17-24.
BROWNE R.K., DIMMITT D.C., MILLER L.R. & KOROL B. (1983)
Relationship between plasma diltiazem and cardiovascular responses in
conscious dogs.
J. Cardiovasc. Pharmacol., 5, (3), 483-490.
BUCK J.D., GROSS G.J., WARLTIER D.C., JOLLY S.R. & HARDMAN H.F. (1979)
Comparative effects of cardioselective versus non cardioselective beta-
blockade on subendocardial blood flow and contractile function in ischemic
myocardium.
Am. J. Cardiol., 44, 657-663.
BUCK J.D., HARDMAN H.F., WARLTIER D.C. & GROSS G.J. (1981)
Changes in ischemic blood flow distribution and dynamic severity of a
coronary stenosis indùced by beta-blockade in the canine heart.
Circulation, 64, 708-715.
BUCKLEY J.P., STEENBERG M.L. &JANDHYALA B.S. (1983)
Chronic cardiovascular effects of bepridil in anaesthetized and conscious
dogs.
Drug. Dev. Res., 3, 535-544.
BURGES R.A., GARDINER D.G. & HIGGINS A.I. (1981)
Protection of the ischaemic dog heart by oxfenicine.
Life Science. 29, (18), 1947-1953.
BUSH L.R., ROMSON J.L., ASH J.L. & LUCCHESI B.R. (1982)
Effect of diltiazem on extend of ultimate myocardial in jury resulting from
temporary coronary artery occlusion in dogs.
J. Cardiovasc.Pharmacol., 4, 285-296
CANICAVE J.C., DEU J., JACQ J. & PAILLET R. (1980)
Un nouvel antiangineux, le bépridil : appréciation de son efficacité par
l'épreuve d'effort au cours d'un essai à double insu contre placebo.
Thérapie, 35, 607-612.

---

173.
CHARRANCON M. &BOLLINELLI R. (1984)
Etudes cliniques et ergométriques du bépridil et de l'association bépridil-
bêta-bloquant dans le traitement de l'angine de poitrine.
Actualités thérapeutiques, 17, 345-349.
CHERRIER F. (1982)
L'angor spastique.
in : Physiopathologie cardiovasculaire~ Ed. Simep, p. 165-174.
CHEW C.Y., BROWN B.G., SINGH B.N., WONG M.M., PIERCE C. &PETERSEN R. (1983)
Effects of verapamil on coronary hemodynamic function and vasomobility
relative to its mechanism of antianginal action.
Am. J. Cardiol., 51, 669-705
CIPRIANO P.R., GUTHANER D.F., ORLICK A.E., RICCI D.R., WEXLER L. &
SILVERMAN J.F. (1979)
Effects of ergonovine maleate on coronary arterial size.
Circulation, 59, 82-89.
CLEMENTS I.P., VLIETSTRA R.E. &HARRISSON S.E. (1978)
BeneficiaI effect of verapamil on mitochondrial respiratory function in
ischemic myocardium.
Circulation, ~, (4), pt 2, 11-99.
CLEMENTY J., DELPECH M.C., MAZEAU C., STINGRE P. &BRICAUD H. (1983)
Difficultés et limites de l'évaluation du coût des affections coronariennes
en France.
Arch. Mal. Coeur, 76, (nO spécial), 55-67 .
. CLOZEL J.P., THEROUX P. &BOURASSA M.G. (1983)
Effects of diltiazem on experimental myocardial ischemia and on left
ventricular performance.
Circ. Res., ~, (2), pt 2, 120-128.
COHEN M.V. (198?)
Coronary steal in awake dogs : a real phenomenon.
Cardiovasc. Res., 16, (6), 339-349.
COHEN M.V., SONNENBLICK E.H. &KIRK E.S. (1976)
Corona l'y steal : its l'ole in detrimental effect of isoproterenol after
acute coronary artery occlusion in dogs.
Am. Heart J., 38, 880-888.

---

174.
COLE J.H. &ELLESTAD M.H. (1978)
Significance of chest pain during treadmill exercise
correlation with
coronary events.
Am. J. Cardiol., 4, 227-232.
COMMAROTO M.A.,,(;IARDINO E.C., KOPIA G.A. & KAPLAN H.R. (1977)
Levo-bunolol and propranolol : further evaluation of oral B-blocking
activity in conscious dogs.
Arch. Int. Pharmacodyn., 226,
(2l, 205-213.
CONSTANTIN M., BEAUGHARD M., PIRIS P. &LABRID C. (1981)
Bepridil, un antagoniste fonctionnel de la stimulation adrénergique BI'
Dissociation des effets sur la cardiostimulation et la lipolyse.
J. Pharmacol.
(Paris), 12,
(3),
239-254.
CONSTANTIN M., DURENG G., LAMAR J-C. &TISNE-VERSAILLES J. (1983)
Effects of four calcium antagonists on ST segment elevation and coronary
venous efflux of lactate and K+.
J. Rharm. Pharmacol., 79, (suppl.l, 209 p.
COSNIER D., DUCHENE-MARULLAZ P., RISPAT G. &STREICHENBERGER G. (1977)
Cardiovascular pharmacology of bepridil (1_L3-isobutoxy-2-(benzyl phenyll
amino]propyl pyrrolidine hydrochloridel a new potential antianginal compound.
Arch. Int. Pharmacodyn., 225, 131-151.
COX D.A. &VATNER S.F. (1982)
Myocardial function in areas of heterogeneous perfusion after coronary
artery occlusion in conscious dogs.
Circulation, 66,
(6), 1154-1158.
CRAWFORD M.H., MENDOZA C.A., O'ROURKE R.A., WHITE T.H., BOUCHER C.A. &
GORWIT J. (1978)
Limitations of continuous ambulatory electrocardiogram monitoring for detec-
ting coronary artery disease.
Ann. Int. Med., 89, 1-5.
CSIK V., SZEKERES L. &UDUARY E. (1983)
Comparison of two calcium antagonists, verapamil and fendiline in an
experimental model of myocardial ischaemia mimicking classical angina on
effort.
Br. J. Pharmacol., 79, 037-043.
DANAHY D.T., BURWELL D.T., ARONOW W.S. &PRAKASH R. (1977)
Sustained hemodynamic and antianginal effect of high dose oral isosorbide
dinitrate.
Circulation, 55, 381-387.

---

175.
I)E JONG J.W., HARMSEN E.,DE':TOMBE P.P. & KEIJZER E. (1982)
Nifedipine reduces adenosine nucleotide breakdown in ischemic rat heart.
Eur. J. Pharmacol., 81, 89-96.
DE JONG J.W., HARMSEN E., DE TOMBE P.P. &HUIZER T. (1984)
Protection against ATP breakdown in ischemic heart : a comparison of
nifedipine, nisoldipine and diltiazem.
Eur. Heart J., 5,
(Abstr.). Suppl. l, 188 .
. DELAYE J. (1982)
Etiologie de l'insuffisance coronaire.
in : Physiopathologie cardiopulmonaire, Ed. Simep, p. 156-165.
DELAYE J. (1983)
lès facteurs de risque coronarien.
J. Med. Lyon, 64, 53-56.
DELAYE J., MPETSHI I. &DURAND J.P. (1983)
Les besoins en oxygène du myocarde.
Arch. Mal. Coeur, 76, (nO spécial), 7-12.
DE PONTI C., MAURI F., CILIBERTO G.R. &CAR~ B. (1979)
Comparative effects of nifedipine, verapamil, isosorbide dinitrate and
propranolol on exercise induced angina pectoris.
Eur. J. Cardial., 10, (1),47-58.
DEYRIEUX F. &BLUM J. (1976)
Approche physiopathologique de la crise d'angor.
J. l'1ed. Lyon, 57, 505-512.
DIBANCO R., ALPERT J., KATZ R.J., SPANN J., CHESLER E., FERRI D.P.,
LARCA L.J., COSTELLO R.B., GORE J.M. &EISENMAN M.J. (1984)
Bepridil for chronic stable angina pectoris : results of a prospective
multicenter, placebo-controlled, dose ranging study in 77 patients.
Am. J. Cardial., 53, 35-41.
DONALD D.E. & FERGUSON D.E. (1966)
Response of heart rate oxygen consumption and arterial blood pressure ta
graded exercise in dogs.
Proc. Soc. Exp. l'1ed. Biol., 121,
(2). 626-630.
DRAKE A.J., HAINES J.R., NOBLE M.I.M. (1980)
Preferential uptake of lactate by the normal myocardium in dogs.
Cardiovasc. Res., 14, 65-72.

---

176.
DUCHENE-MARULLAZ P. (1970)
Méthodes d'étude expérimentale des médications de l'angine de poitrine.
Thérapie, 25, 863-891 .
. DUCHENE-MARULLAZ P. &BERDEAUX A. (1984)
Les médicaments de l'angine de poitrine.
Sem. Hôp., 60,
(31), 2227-2268.
DUCHENE-MARULLAZ P., KANTELIP J.P. &TROLESE J.F. (1983)
Effects of bepridil, a new antianginal agent on ambulatory electrocardio-
graphy in human volunteers.
J. Cardiovasc. Pharmacol., 5, 506-510.
ELLESTAD M.H., COOKE B.M. &GREENBERG P.S. (1979)
Tests d'effort : application clinique et valeur de prédiction.
Acq. Nouv. Pathol. Cardiovasc., 21, 765-822.
EMMANUELSSON H. &HOLMBERG S. (1983)
Mechanism of angina relief after nifedipine
a hemodynamic and myocardial
metabolic study.
Circulation, 68,
(1), 124-130.
ENGEL H.J., ENGEL E. &LICHTLEN P.R. (1983)
Coronary atherosclerosis and myocardial infarction in young women. Role
of contraceptives.
Eur. Heart J., 4,
(1), 1-8.
EPSTEIN S.E. &TALBOT T.L. (1981)
Dynamic coronary tone in precipitation, exacerbation and relief of angina
pectoris.
Am. J. Cardiol., 48, 797-803.
FARIA D.B., IWASAKI T., ENDO T., CHEUNG
W., RIBEIRO L.G.T. &MAROKO P.R.
(1981)
Calcium antagonists : their effectiveness in decreasing the occurence of
ventricular fibrillation and reducing infarct
size after a coronary artery
occlusion.
Am. J. Cardiol., 44, abstr., 443
. FAUVEL J.M. (1981)
Alcool et Coeur.
Ann. Cardiol. Angeiol., 30, (7), 517-528.

---

177 .
FERLINZ J. &TURBOW M.E. (1980)
Antianginal and myocardial metabolic properties of verapamil in coronary
artery disease.
Am. J. Cardiol., 46, 1019-1026.
FITZGERALD J.O. &BARRET A.M. (1967)
What is a S-blocker ?
Lancet II, 310.
FLECKENSTEIN
A. (1983)
History of calcium antagonists.
Circ. Res., 52,
(2), pt 2,
1.3-1.16.
FLUCHS R.M. et BECKER L.C. (1982)
Pathogenesis of angina pectoris.
Arch. Int. Med., 142,1685-1692.
FOUACHE Y., ROSSIER S.P., PLANEIX T., BOISSANTE L., DEL ESCAUT M.G.,
BARDET J. &BOURDARIAS J.P. (1981)
Valeur de l'enregistrement électrocardiographique continu par la méthode
de Holter pour le diagnostic et, la surveillance de l'ischémie myocardique.
Arch. Mal. Coeur, 74, 427-435.
FOX K.M., DEANFIELD J., JONATHAN A. &SELWYN A. (1981)
The dose-response effect of nifedipine on ST segment changes in exercise
testing : preliminary studies.
Cardiology, ~, (suppl. 2), 209-212.
FRANKLIN O., MILLARD R.W. &NAGAO T. (1980)
Responses of coronary collateral flow and dependant myocardial mechanical
function to the calcium antagonist diltiazem.
Chest,
(suppL), 78, 200-204.
FRISCHMAN W.H., KLEIN N.A., STROM J.A., WILLENS H., LEJEMTEL T.H., JENTZER J.,
SIEGEL L., KLEIN P., KIRSCHEN N., SILVERMAN R., POLLACK S., DOYLE R.,
KIRSTEN E. &SONNENBLICK E.H. (1982)
Superiority of verapamil to propranolol in stable angina pectoris : a double-
blind randomized crossover trial.
Circulation, ~, (suppl. 1), I.g1~I.39.
FRISCHMAN W.H., WEKSLER B., CHRISTODOULOU J.P., SMITHEN C. &KILLIP J. (1974)
ReversaI of abnormal plateletëggregability and change in exercise tolerance
in patients with angina pectoris following oral propranolol.
Circulation, 50, 887-896.

---

178.
FUTAMARA Y., NOMURA H., NAGATA,
HAMA Y. & YASUI S. (1982)
Cardiohemodynamic actions of nitroglycerin and diltiazem in canine coronary
stenosis.
Arzneim. Forsch., 32, (IL (1L 34-39.
GALLAGHER K.P., MATSUZAKI M., OSAKADA G., KEMPER W.S. &ROSS J. (1983)
Effects of exercise on relationship between myocardial blood flow and
systolic wall thickening in dogs with acute coronary stenosis.
Circ. Res., 52, 716-729.
GARVEY H.L. (1969)
The mechanism of action of verapamil on the sinus and A-V nodes.
Eur. J. pharmacol., 8, 159-166 .
. GEWITZ H. &MOST A.S. (1981)
Production of a critical coronary arterial stenosis in closed chest labo-
ratory animaIs. Description of a new nonsurgical method based on standard
cardiac catheterisation techniques.
Am. J. Cardiol., 47, 589-595.
GINSBURG R., BRISTOW M.R., HARRISS~D.C. &STINSON E.B. (1980)
Studies with isolated human coronary arteries. Some general observations,
potential mediators of spasm, role of calcium antagonists.
Chest, 78,
(1L 180-186.
GIUDICELLI J.F. (1975)
Approches pharmacologiques du traitement de l'angine de poitrine.
in : Pharmacologie Clinique des Médicaments 8ntiangineux, Ed. Sandoz,
vol. 1, p. 111-120.
GIUDICELLI J.F. (1976)
Médicaments antiangineux.
in : 8harmacologie Cardiaque, Ed. Asclepios, 150-188.
GIUDICELLI J.F. (1980)
Pharmacologie des inhibiteurs B-adrénergiques.
Thérapie, 35, 23-43.
GIUDICELLI J.F. &THUILLEZ C. (1980)
Bases pharmacologiques de l'utilisation thérapeutique des inhibiteurs
calciques, 1ère partie.
Coeur, Med. lnt., 19, (1),49-59.

---

179.
GOLDBARG A.N., MORAN J.F., BUTTERFIELD T.K., NEMICKAS R. &BERMUDEZ G.A.
(1969)
Therapy of angina pectoris with propranolol and long acting nitrates.
Circulation, 40, 847-853.
GROSGOGEAT Y. (1983)
Evaluation des soins dans les cardiopathies ischémiques. Avantages et limites.
Arch. Mal. Coeur, 76, (nO spécial), 49-54.
GROSS G.J., BUCK J.O., WARLTIER D.C. &HARDMAN H.F. (1982)
Role of autoregulation in the beneficial action of propranolol on ischemic
blood flow distribution and stenosis severity in the canine myocardium.
J'. Pharmacol. bp. Ther., 222,
(3),635-640.
GROSS R., KIRCHHEIM H. &OLSHAUSEN K.V. (1979)
Effects of nifedipine on coronary and systemic hemodynamics in the conscious
dog.
Arzneim. Forsch., 29, (Ill. (9L 1361-1368.
HAMM C.W. &OPIE L.H. (1982)
Protection of infarcting myocardium by slow channel inhibitors (calcium
antagonists).
Am. J. Cardiol.
(abstr.), 49,
(4), pt 2, 942.
HASHIMOTO H., SUZUKI K., MIYAKE S. & NAKASHII~A M. (1983)
Effects of calcium antagonists on the electrical alternans of the ST segment
and on associated mechanical alternans during acute coronary occlusions in
dogs.
Circulation, 68,
(3),667-672.
HASHIMOTO K., TAIRA N., aNa H., CHIBA S., HASHIMOTO K., ENDOH M., KOKUBUN M.,
KOKUBUN H., IIJ IMA T., KIMURA 1., KUBOTA K. & OGURO K. (1975)
Nifedipine, basis of its pharmacological effect.
in : 1st international nifedipine "Adalat" symposium, Eds Hashimoto K.
Kimura E., Kobayashi T., University of Tokyo press, 11-22 .
. HENRY P.O., SCHUCHLEIB R., BORDA L.J., ROBERTS R., WILLIAMSON J.R. &SOBEL
B.E. (1978)
Effects of nifedipine on myocardial perfusion and ischemic in jury in dogs.
Circ. Res., 43, 372-380.
HENRY P.O., SCHUCHLEIB R., CLARCK R.E. &PEREZ J.E. (1979)
Effect of nifedipine on myocardial ischemia : analysis of collateral flux,
pulsatile heart and regional muscle shortening.
Am. J. Cardiol., 44, 817-824.

---

180.
HEYNDRICKX G.R., MABILDE C. & PANNIER J.L. (1979)
Effect of propranolol on myocardial oxygen balance during exercise in
dogs.
J. ~hysiol., 295, 41P.
HIMORO N., ONO H. &TAIRA N. (1975)
Simultaneous assessment of effects of coronary vasodilators on the coronary
blood flow and the myocardial contractility by using the blood-perfused
canine papillary muscle.
Jpn. J. Pharmacol., 26, 427-435.
HOSSACK K.F. &BRUCE R.A. (1981)
Improved exercise performance in persons with stable angina pectoris
received diltiazem.
Am. J. Cardiol., 47. 95-101.
HOSSACK K.F., BRUCE R.A., RITTERMAN J.B., KUSUMI F. &TRIMBLE S. (1982a)
Divergent effects of diltiazem in patients with exertional angina.
Am. J. Cardiol., 49, 538-546.
HOSSACK K.F., POOL P.E., STEELE P., CRAWFORD M.H., DE MARIA A.N.,
COHEN L.S. &PORTS T.A. (1982b)
Efficacy of diltiazem in angina on effort : a multicenter trial.
Am. J. Cardiol., 49, 567-572.
HUNG J., LAMB I.H., CONNOLLY S.J., JUTZY K.R., GORIS M.L. &SCHROEDER J.S.
(1983)
The effect of diltiazem and propranolol alone and in combination. on
exercise performance and left ventricular function in patients with stable
effort angina : a double-blind randomized and placebo controlled study.
Circulation, 68,
(3). 560-567.
ICHIHARA K. &ABIKO Y. (1982)
Effect of diltiazem a calcium antagonist on myocardial pH in canine
ischemic heart.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 222,
(3), 720-725.
ICHIHARA K., ICHIHARA M. &ABIKO Y. (1979)
Effect of verapamil and nifedipine on ischemic myocardial metabolism in
dogs.
Arzneim. Forsch., 29.
(10). 1539-1544.
JESMOK G.J., WARLTIER D.C., GROSS G.J. &HARDMAN H.F. (1978)
Effect of propranolol on enzymatic and histochemical estimates of infarct
size in experimental myocardial infarction.
Basic Res. Cardiol .• 73, 559-570.

---

181.
. JOLLY S.R., HARDMAN H.F. &GROSS G.J. (1981)
Comparison of two dihydropyridine calcium antagonists on coronary colla-
teral blood flow in acute myocardial ischemia.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 217, (1), 20-25.
JULIEN G., LUCCIONI R. &GERARD R. (1979)
Evaluation ergométrique des effets d'un nouvel antiangineux
le bépridil.
Vie Med., 15, 1267-1270.
KANNEL W.B. (1975)
Rôle de la pression sanguine dans la morbidité et la mortalité cardio-
vasculaire.
Acq. Nouv. Pathol. Cardiovasc., 17, 15-42.
KANTELIP J.P., DUCHENE-MARULLAZ P., TROLESE J.P. &POGNAT J.F. (1983)
Influence du bépridil sur la fréquence cardiaque du sujet sa1n.
Arch. Mal. Coeur, 76, (2), 221-226 .
. KAPLAN N.M. (1982)
Coronary heart disease risk factors and antihypertensive drug selection.
J. Cardiovasc. Pharmacol., 4, suppl. 2, 185-187.
KASHIMA T., TANAKA H., ARIKAWA K. &ARIYAMA T. (1982)
Variant angina induced by alcohol ingestion.
Angiology, ~, (2), 137-139.
KASPARIAN H., WIENER L., DUCA P.R., GOTTLIEB R.S. &BREST A.N. (1975)
Comparative hemodynamic effects of placebo and oral isosorbide dinitrate
in patients with significant coronary artery disease.
Am. Heart J., 90, 68-74.
KAWA1 C., KONISHI T., MATSUYAMA E. &OKAZAKI H. (1977)
Effects of Ca-antagonists on sino-atrial and atrioventricular nodes.
J. Mol. Cell. Cardiol., 9,
(11),
suppl. 19.
KITAMURA K., JORGENSEN C.R., GOBEL F.C., TAYLOR H.C. &WANG Y. (1970)
Hemodynamic correlation of coronary blood flow and myocardial oxygen
consumption during upright exercise.
Circulation, 42,
(abstr.), suppl. III, 111-173.
KITTNER S.J., GARCIA-PALMIERI M.R., COSTAS R., CRUZ-VIDAL M., ABBOT R.D. &
HALVIK R.J. (1983)
Alcohol and coronary heart disease in Puerto Rico.
Am. J. Epidemiol., 117, (5),538-550.

---

182.
KLEIN H.H., SCHUBOTHE
M., NEBENDAHL
K. &KREUZER H. (1984)
The effect of two different diltiazem treatments on infarct size in ischemic
reperfused porcine hearts.
Circulation, 69,
(5), 1000-1005.
KLEIN H.O., NINIO R., OREN V., LANG R., SARELI P., DISEGNI E., DAVID D.
GUERRERO J. & KAPLINSKY E. (1983)
The acute hemodynamic effects of intravenous verapamil in coronary artery
disease. Assessment by equilibrium-gated radionuclide ventriculography.
Circulation, 67,
(1),
101-110.
KLONER R. A., DEBOER L. W. V., CARLSON N. & BRAUNWALD E. (1982)
Effect of verapamil on cardiac ultrastructure during and following release
of coronary occlusion.
Am. J. Cardiol.,
(abstr.), 49,
(4), pt 2, 1038.
KLONER R.A., FISHBEIN M.C., COSTRAN R.C., BRAUNWALD E. &MAROKO P.R. (1977)
The effect of propranolol on microvascular in jury in acute myocardial
ischemia.
Circulation, 55, 872-880.
KONRAD W.S., INGRAM L.A. &WILSON J.L. (1981)
Effects of exercise on the coronary and collateral vasculature of beagle
with and without coronary occlusion.
Circ. Res., 48,
(4), 523-530.
KORB H., HOEFT A., BALLER D. SCHRADER R., WOLPERS H.G. &HELLIGE G. (1983)
Improvement of the metabolic and energetic situation of the ischaemically
stressed myocardium by verapamil after experimental coronary artery occlusion.
Arzneim. Forsch., 32,
(II), 1546-1551.
KRAUSS R.M., ROY S., MISHELL R.D., CASAGRANDE J. &PIKE M.C. (1983)
Effects of two low-dose oral contraceptives on serum lipids and lipoproteins.
DifferentiaI changes in high density lipoproteins subclasses.
Am. J. Dbstet. Gynecol., 145, 446-452.
KRONEBERG G. (1975)
qy
Pharmacology of nifedipine (Adalat
)
in : 1st international nifedipine "Adalat" symposium, Eds Hashimoto K.,
Kimura E., Kobayashi T., University of Tokyo press, 3-10.
KUMADA T., GALLAGHER K.P., MILLER M., McKOWN M., WHITE F., McKOWN D.,
KEMP ER W.S. &ROSS J. (1980a)
Improvement by isosorbide dinitrate of exercise induced regional myocardial
dysfunction.
Am. J. Physiol., 239, H339-H405.

---

183.
KUMADA T., GALLAGHER K.P., SHIRATO K., McKOWN D., MILLER M., KEMPER W.S.,
WHITE F. & ROSS J. (1980b)
Reduction of exercise-induced regional myocardial dysfunction by propra-
nolol. Studies in a canine model of chronic coronary artery stenosis.
Circ. Res., 46, 190-200.
LABRID C., GROSSET A., DURENG G., MIRONNEAU J. &DUCHENE-MARULLAZ P. (1979)
Some membrane interactioffiwith bepridil : a new antianginal agent.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 546-554.
LAMAR J-C., DU RENG G., CONSTANTIN M., BOERO C. & CHEVALIER A. (1982)
Ischémie expérimentale chez le chien. Activité du bépridil comparativement
à celle de quatre substances antiangineuses de référence.
J. Pharmacol.
(Paris), 13, (1), 152-153.
LAMPING K.A. &GROSS G.J. (1984)
DifferentiaI effects of intravenous Vs intracoronary nifedipine on myocardial
segment function in ischemic canine model.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 228,
(1), 28-32.
LATHAM P. (1876)
Collected works.
London new syndeham Society.
LEE R.J. &BAKY S.H.
(1973)
The influence of nitroglycerin and dipyridamole on pacing-induced ST segment
depression in unanesthetized atherosclerotic rabbit.
J.
Pharmacol. Exp. Ther., 180, (1), 205-212.
LEE R.J. &BAKY S.H. (1978)
The isoproterenol stress test in unanesthetized atherosclerotic rabbit
(40370) .
Soc. Exp. Biol. Med., 159, 458-462.
LEGRAND V., HASTIR
F., VANDORMAEL M., COLLIGNON P. & KULBERTUS H.E. (1984)
Haemodynamic effects of intravenous diltiazem at rest and exercise in
patients with coronary artery disease.
Eur. Heart J., ..§.
(6), 456-463.
LESBRE J.P., BERNASCONI P., HARICHAUX P., QUIRET J.C., DUBOISSET M.,
BENS J.L. &TEXIER J.P. (1973)
Les épreuves d'effort en cardiologie: troisième partie: détermination de
l'aptitude physique et de la capacité de travail.
Coeur Med. Int., XII, (2), 261-280.

---

184.
lEWY R.1. (1983)
Role of thromboxanes in vasotonic versus vaso-occlusive angina.
Arch. Mal. Coeur. 76.
(nO spécial). 13-16 .
. lOVERIDGE B.V., SINGAl P.K., BEAMISH R.E. &DHAllA N.S. (1983)
Myocardial abnormalities due to exercise stress.
J. Mol. Cell. Cardiol.. 15. suppl. 1. 214.
lOW R.I., TAKEDA P., lEE G., MASON D.T., AWAN N.A. &DE MARIA A.N. (1981)
Effects of diltiazem induced calcium blockade upon exercise capacity in
effort angina due to chronic coronary artery disease.
Am. Head J..
101. 713-718.
lOW R.I., TAKEDA P., MASON D.T. &DE MARIA A.N. (1982)
The effects of calcium channel blocking agents on cardiovascular
function.
Am. J. Cardiol .• 48. 547-553.
lUDBROOK P.A., TIEFENBRUNN A.J., REED F.R. &SOBEl B.E. (1982)
Acute hemodynamic response to sublingual nifedipine : dependance on left
ventricular function.
Circulation. 65.
(3). 488-488.
lUZUA P. l., MONTEIRO DE BARROS l. F., lEITE J.J., PIllEGI '"F. & DECOURT l. V.
(1980)
Effect of verapamil on regional coronary and myocardial perfusion du ring
acute coronary occlusion.
Am. J. Cardiol.. 45. (2). 269-275.
MARKIS J.E., GORlIN R., MIllS R.M., WIllIAMS R.A., SCWEITZER P. &RANSIl
B.J. (1979)
Sustained effect of orally administered isosorbide dinitrate on exercise
performance of patients with angina pectoris.
Am. J. Cardiol .• 43. 265-271.
MAROKO P.R., CHEUNG Wm, FARIA D.B., ZAlEWSKI A. &DAY C. (1983)
Influence du bépridil sur la mort subite chez la caille et son effet sur
la taille de l'infarctus chez le chien.
Rev. Med .• 28. 1258-1262.
MAROKO P.R., KJEKSHUS J.K., SOBEl B.E., WATANABE T., COVEll J.W., ROSS J.
& BRAUNWAlD E. (1971)
Factors
influencing infarct size following experimental coronary artery
occlusion.
Circulation. 43. 67-82.

---

185.
MAROKO P.R., LIBBY P., COVELL J.W., SOBEL B.E., ROSS J. &BRAUNWALD E.
(1972)
Precordial ST segment elevation mapping : anatraumatic mathod for asses-
sing alterations in the extent of myocardial ischemia in jury. The effects
of pharmacologie and hemodynamic interventions.
Am. J. Cardiol., 29, 223-230 .
. MARSHALL R.J. &MUIR A.W. (1981)
The beneficial actions of bepridil in acute myocardial infarction in
anaesthetized dogs.
Br. J. Pharmacol., 73, 471-479.
MASERI A &CHIERCHIA S. (1983)
Le spasme des artères coronaires: demonstration, diagnostic et conséquences.
Acq. Nouv. pathol. Cardiovasc., 25, 233-265.
MASERI A., L1ABBATE A., CHIERCHIA S., PARODI O., SEVERI S., BIAGINI A.,
DISTANTE A., MARZILLI M. &BALLESTRA A.M. (lY]Y)
Significance of spasm in the pathogenesis of ischaemic heart disease.
Am. J. Cardiol~ 44, 788-792.
MATSUt~OTO N., KAWAZOE K., TANABE M., IMAMOTO T., FUJIWARA S. & HITARA M.
(1981)
Effect of 2-phenylamino adenosine (CV-1BoB) on ischemic ST segment elevation
in anesthetized dogs.
J. Cardiovasc. Pharmacol., 3, 11B4-1192.
MATSUZAKI M., GALLAGHER K.P., PATRITTI J., TAJIMI T., KEMPER S., WHITE F.C.
& ROSS J. (1984 )
Effects of calcium entry blocker (diltiazem) on regional myocardial flow
and function during exercise in conscious dogs.
Circulation, ~, (4),B01-814.
MAUBLANT J., GACHON P., MOINS N. &DUCHENE-MARULLAZ P. (1983)
Quantification of infarct size in the dog by thallium 201, single photon
emission transaxial tomography (SPETT).
Eur. Heart J., 4, 272-279 .
. McGRAW F.B., HEMBERGER S.A., SMITH A.L. &SCHROEDER J.S. (1981)
Variability of exercise performance during long term placebo treatment.
Clin. Pharmacol. Ther., 30, (3), 321-327.
MERILLüN J.P., DUFFLOUX M.A., EUSTIGNEFF T., PANSARD Y., GUIOMARD A.,
ZYGELMAN M., AUMONT M.C. &GOURGON R. (1981)
Modifications hémodynamiques et coronaires induites par différents inhibi-
teurs des canaux lents dans l'insuffisance coronaire chronique: la nifé-
dipine, le vérapamil et le bépridil.
Thérapie, 36, 123-134.

---

186.
MIKKELSEN E., ANDERSSON K.E., LEDERBALL E. &PEDERSON O. (1979)
Verapamil and nifedipine inhibition of contraction induced by potassium
and noradrenaline in human mesenteric arteries and veins.
Acta Pharmacol. Toxicol.
(Cohen), 44, 110-119.
MIURMA M., THOMAS R., GANZ W., SOKOL T., SHELL W.E., TOSHIMITSU T.,
CHIN KWAN A. &SINGH B.N. (1979)
The effect of delay in propranolol administration on reduction of myocardial
infarct size after experimental coronary artery occlusion in dogs.
Circulation, 59,
(6), 1148-1157 .
. MONTLUC H., JAILLON P., BlOUR M. &CHEYMOL G. (1984)
Effets du bépridil sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle au
repos et à l'effort chez le sujet sain. Etudes des relations effets-
concentrations plasmatiques.
Thérapie, ~, (3), 221-229 .
. MORITA T., ITO K. &NOSE T. (1982)
Cardiac action of KB-944, a new calcium antagonist.
Arzneim. Forsch., 32, (9), 1053-1056.
MOSKOWITZ R.M., PACCINI P.A., NACARELLI G.V. &ZELIS R. (1979)
Nifedipine therapy for stable angina pectoris : preliminary results of
effects on angina frequency and treadmill exercise response.
Am. J. Cardiol., 44, 811-816.
NAKAMURA M., KIKUCHI Y., SENDA Y., YAMADA A. &KOIWAYA Y. (1980)
Myocardial blood flow following experimental coronary occlusion. Effect
of diltiazem.
Chest, 78, 205-209.
NAKAMURA M., KOIWAYA Y., YAMADA A., KIKUCHI Y., SENDA Y., IKEO K.,
SUNAGAWA K., MORI M. &KANAIDE H. (1978)
Effects of diltiazem a new antianginal drug on myocardial blood flow
following experimental coronary occlusion.
in : New drug therapy with calcium antagonist Diltiazem, Hakone symposium
Excerpta Medica, 3-14.
NAYLER W.G., FERRARI R. &WILLIAMS A. (1980)
Protective effect of pretreatment with verapamil,nifedipine and propranolol
on myocardial function in the ischemic and reperfused myocardium.
Am. J. Cardiol., 46, (2), 242-248.

---

187.
· NAVLER W.G. &SZETO J. (1972)
Effect of verapamil on contractility oxygen, utilisation and calcium
exchangeability in mammalian heart muscle.
Cardiovasc. Res •• 6, 120-128.
· NEEDLEMAN P. (1973)
Oral nitrates : efficacious ?
Ann. Intern. Med., 78, 457-458.
NEEDLEMAN P., LANG S. &JOHNSON E.M. (1972)
Organic nitrates : relationship between biotransformation and rational
angina pectoris therapy.
J. Pharmacol. Exp. fher., 181, 489-497.
NEUGEBAUER G. (1978)
Comparative cardiovascular actions of verapamil and its major metabolites
in the anesthetized dogs.
Cardiovasc. Res., 12, 247-254.
NGAI J.H., VABUUCHI V., SCHWARTZ A. &MILLARD R.W. (1983)
studies on mechanisms of diltiazem-induced protection of the ischemic myo-
cardium : selective myocardial depressant action of diltiazem on an ischemic
isolated blood-perfused canine papillary muscle preparation.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 225,
(2). 462-469.
O'HARA N., ONO H., OGURO K. &HASHIMOTO K. (1981)
Vasodilating effect of perhexiline, glyceryl trinitrate and verapamil on
the coronary femoral, renal and mesenteric vasculature of the dog.
J. Cardiovasc. Rharmacol., 3, 251-268.
OKADA R.D., BOUCHER C.A., STRAUSS H.W. & PO HOST G. (1980)
Exercise radionuclide imaging approaches to coronary artery disease.
Am. J. Cardiol., 46, (7), 1188-1204.
· OSAKADA G., KUMADA T., GALLAGHER K.P., KEMPER'W.S. & ROSS J. (1981)
Reduction of exercise induced ischemic myocardial dysfunction by verapamil
in conscious dogs.
Am. Heart J., 101, (6),707-712.
OSLER W. (1910)
The lumleian lectures on angina pectoris.
Lancet, 1, 697-702.

---

188.
PATTON J.N., VLIETSTRA R.E. &FRYE R.L. (1984)
Randomized placebo-controlled study of the effect of verapamil on exercise
hemodynamics in coronary artery disease.
Am. J. Cardiol .• 53. (6), 674-678.
PETRU M.A., CRAWFORD M.H., SORENSEN S.G., CHAUDHURI T.K., LEVINE S. &
O'ROURKE R.A. (1983)
Short and long term efficacy of high dose oral diltiazem for angina due
to coronary artery disease : a placebo-controlled randomized double-blind
crossover study.
Circulation, 68,
(1). 139-147.
PIEPHO R.W., BLOEDOW D.C., LACZ J.P., RUNSER D.J., DIMMIT D.C. &BROWNE R.K.
(1982)
Pharmacokinetics of diltiazem in selected animal species and human beings.
Am. J. Cardiol., 49, 525-528.
PINE M.B., CITRON P.O., BAILLY D.J., BUTMAN S., PLASENCIA G.O., LANDA D.W.
&WaNG R.K. (1982)
Verapamil versus placebo in releaving stable angina pectoris.
Circulation. 65.
(1). 17-22.
PIRIS P., BEAUGHARD M., COSNIER D. & LABRID C. (1978)
Activity of bepridil and other antianginals on cardiovascular modifications
engendered by conditionned anxiety in the dog.
Arch. Tnt. Pharmacodyn. Ther .• 235. 148-162.
PITT B. (1970)
Effect of B-adrenergic receptor blockade on coronary hemodynamics in the
resting unanesthetized dog.
Cardiovasc. Res .• 4. 89-92.
POOL P.E. &SEAGREN S.C. (1982)
Long-term efficacy of diltiazem on chronic stable angina associated with
atherosclerosis : effect on treadmill exercise.
Am. J. Cardiol .• 49, 573-578.
PRINZMETAL M., KENAMER R., MERLISS R., NADA J. &BOR N. (1959)
Angina pectoris. l
: A variant form of angina pectoris.
Am. J. Med .• 27, 375-388
. PUECH P. &GROLLEAU R. (1984)
L'angine de poitrine.
Ed. R. DACOSTA. pp. 94.

---

189.
RAFF W.K.
KOSCHE F. &LOCHNER F. (1972)
t
Unterswchungen mit nifedipine einer coronarofô e erweiternden substanz.
Arzneim. Forsch., 22,
(1), 33-39.
RAIZNER A.E.
CHAHINE R.A. & ISHIMORI T. (1980)
t
Provocation of coronary artery spasm by the cold pressor test
hemodynamic
arteriographic and quantitative angiographie observations.
Circulation, 62, 925-933.
RANDALL W.C. & ROHSE W.G. (1956)
The augmentor action of the sympathetic cardiac nerves.
Circ. Res., 4, 470-475.
RHOUGHARDEN J.W. &NEWMAN E.V. (1966)
Circulatory changes during the pain of angina pectoris. 1772-1965.
A critical review.
Am. J. Med., 41, 935-946.
RICCI D.C., ORLICK A.E., CIPRIANO P.R.
GUTHANER D.F. & HARRISON D. (1979)
t
Altered adrenergic activity in coronary arterial spasm : insight into
mechanism based on study of coronary hemodynamics and the electrocardiogram.
Am. J. Cardiol., 43, 1073-1079.
RINZLER S., TRAVELL J., KARP D. &CHARLESON D. (1956)
Detection of coronary atherosclerosis in the living rabbit by the ergono-
vine stress test.
Am. J. Physiol., 184, 605-612 •
. ROBINSON F.B. (1967)
Relation of heart rate and systolic blood pressure on the onset of pain
in angina pectoris.
Circulation, 35, 1073-1083.
RODRIGUEZ L., FREEDMAN B. t KASKI J.C.
CREA F. &MASERI A. (1984)
t
Role of dynamic coronary stenosis in exertional angina. Assessment with
ST segment, heart rate slopes during exercise following vasodilators.
Eur. Heart J.,~, abstr., suppl. 1,189.
ROUGIER O. t VASSORT G.
GARGOUIL M. &CORABOEUF E. (1969)
t
Existence and role of a slow inward current during the frog atrial action
potential.
Pfluegers Arch., 308, 91-110.
ROULEAU J.L. t CHATTERJEE K. t PORTS T.A.
DOYLE M.B., HIRAMATSU B. &
t
PARMLEY W.W. (1983)
Mechanism of relief of pacing induced angina with oral verapamil : reduced
oxygen demand.
Circulation, 67,
(1), 94-100.

---

190.
SADICK N.N., TAN A.T.H., FLETCHER P.J., MORRIS J. & KELLY D.T. (1982)
A double-blind randomized trial of propranolol and verapamil in the
treatment of effort angina.
Circulation, 66, (3), 574-579.
SAKAI K., AKIMO M. &ADNO
J. (1981)
Evaluation of drugs effects in a new experimental model of angina pectoris
in the intact anesthetized rat.
J. Pharmacol. Methods, 5, 325-336.
SASAYAMA S., TAKAYASHI M., NAKAMURA M., OYHAGI A., YAMAMOTO A., SHIMADA T.
& KAWA l C. (1981 )
Effect of diltiazem on pacing induced ischemia in conscious dogs with coro-
nary stenosis. Improvement of post pacing deterioration of ischemic myocar-
dial function.
Am. J. Cardiol., 48,
(3). 460-467.
SCHMIER J. (1976)
Formation of collaterals in association with calcium antagonists.
in : Lichtlen P.R., Ed. coronary angiography and angina pectoris, Stuttgart
Georg. Thieme, 334-342.
SCHMIER J., ACKERNVAN K., BRUCKNER U.B., HAKINI B., HEGER W. &SIMO J.
(1975)
Investigations of the development of collaterals coronary flow, tachyphylaxis
and steal phenomenon in dogs after application of Adalat.
in : 2nd international Adalat symposium, Eds Lochner W., Braasch W.,
Kroneberg G., Springer Verlag, Berlin, 92-100.
SCHRUMPS J.O., SHEPS O.S., WOLFSON S., ARONSON A.L. &COHEN L.S. (1977)
Altered hemoglobin oxygen affinity with long term propranolol therapy in
patients with coronary artery disease.
Am. J. Cardiol., 40, 76-82.
SCHULZ W. &KALTENBACH M. (1981)
Antianginal effect of nifedipine after intracoronary and intravenous admi-
nistration judged by reduction of ischemic ST segment depression in
exercise tests.
Cardiology, 68, (suppl. 2), 200-208 .
. SCHWARTZ J.S., TOCKMAN B'
COHN J. &BACHE R.J. (1982)
f
Exercise induced decrease in flow through stenotic coronary arteries in
the dog.
Am. J. Cardiol., 50, 1409-1413 .
. SELLIER P., DUONG T.C., PAYEN B., ESCOURROU M.T. &MAURICE P. (1983)
Place de l'enregistrement électrocardiographique continu de 24 heures
dans l'évaluation des anti-angineux.
Arch. Mal. Coeur, 76,
(nO spécial), 25-32.

---

191.
SELWYN A.P., WELMAN E., FOX K., HORLOCK P., PRATT T. &KLEIN H. (1979)
The effects of nifedipine on acute experimental myocardial ischemia
and infarction in dogs.
Circ. Res., 44,
(1), 16-23.
SCHAPER.vJ. (1971)
Coronary artery occlusion in animaIs.
in : collateral circulation of the heart, Ed. by Shaper W., American
Elsevier Publishing Co Inc, New-York, p. 19-28.
SHERMAN L.G., CHANG SENG LIANG, BDDEN W.E. &HOOD W.B. (1981)
The effect of verapamil on mechanical performance of acutely ischemic and
reperfused myocardium in the conscious dog.
Circ. Res., 48,
(2), 224-232.
SHERMAN L.G. &CHANG SENG LIANG (1983)
Nifedipine in chronic stable angina. A double-blind placebo-controlled
crossover trial.
Am. J. Cardiol., 51, 707-711.
SIMS F.H. (1983)
A comparison of coronary and internaI mammary arteri~s and implications
of the results in the etiology of atherosclerosis.
Am. Heart J., 105, 560-566.
SINGH B.N., ELLRODT G. &PETER C.T. (1978)
Verapamil : a review of its pharmacological properties and therapeutic use.
Drugs, 15, 167-197.
SISENWINE S.F. &RUELUS H.W. (1971)
Plasma concentrations and urinaryexcretion of isosorbide dinitrate and
its metabolites in the dog.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 176, 296-301.
SLUTSKY R. (1981)
Response of the left ventricle to stress. Effects of exercise atrial pacing
afterload stress and drugs.
Am. J. Cardiol., 47, 357-364.
SMITH H.J., GOLDSTEIN R.A., GRIFFITH J.M., KENT K.M. &EPSTEIN S.E. (1976)
Regional contractility selective depression of ischemic myocardium by
verapamil.
Circulation, 54, 629-635.

---

192.
SRIWATTANAKOMEN S., TICZON A.R., ZUBRITZKY S.A., BLOBNER C.B., RICE M.,
DUFFY F.C. & LANNA E.F. (1980)
ST segment elevation during exercise : electrocardiographic and arterio-
graphic correlations in 38 patients.
Am. J. Cardiol.,45, 762-768.
STAIB A.H., APPELL E., STAREY F., LINDNER E., GROTSCH H., PAIM D. &
GROBECKER H. (1980)
Exercise induced changes of catecholamines and potassium in plasma of
dogs after treatment with propranolol.
Arzneim. Forsch., 3D, (11),
(9), 1514-1517.
STEELE P., SKLAR J., KIRCH D., VOGEL R. & RHODES C.A. (1983)
Thallium 201 myocardial imaging du ring maximal and submaximal exercise
comparison of submaximal exeroise with propranolol.
Am. Heart J., 106,1353-1357.
STILES G.L., ROSATI R.A. &WALLACE A.G. (1980)
Clinical relevance of exercise-induced ST segment elevation.
Am. J. Cardiol., 46, 931-936 .
. STONE H.L. (1980)
Coronary flow, myocardial oxygen consumption and exercise training in dogs.
J. Appl. 8hysiol., 49, (5), 759-768.
STRAUSS W.E., McINTYRE K.M., PARISI A.F. &SHAPIRO W. (1982)
Safety and efficacy of diltiazem hydrochloride for the treatment of stable
angina pectoris. Report of a cooperative clinical trial.
Am. J. Cardiol., 49, 560-566.
STREIN K., SPONER G., BARTSCH W., MULLER-BECKMAN B. & DIETMAN K. (1984)
Electrocardiographic'analysis of the effects of isosorbide-5 mononitrate
on regional myocardial ischemia in conscious dogs.
J. Pharmacol. Exp. lher., 229, (3), 787-792.
SUBRAMANIAN B., BOWLES M., LAHIRI A., DAVIES A.B. &RAFTERY E.B. (1981)
Long-term antianginal action of verapamil assessed with quantited seriaI
treadmill stress testing.
Am. J. Cardiol., 48, 529-535.
TATO F., BERDEAUX A., VILAINE J.P. &GIUDICELLI J.F. (1981)
Effects of right stellate ganglion stimulation on regional myocardial
blood flow and ischemic in jury in dogs.
Eur. J. pharmacol., 71, 223-232 .
. THEROUX P., TAEYMANS Y. &WATERS 0.0. (1983)
Calcium antagonists. Clinical use in the treatment of angina.
Drugs, 25, 178-195.

---

193 .
. THEROUX P., WATERS D.D., DEBAISIEUX J.C., SZLACHCIE J., MIZGALA H.F. &
BOURASSA M.G. (1980)
Hemodynamic effects of calcium antagonists after an acute myocardial
infarction.
Clin. Invest. Med., 3, 81-85.
THUILLEZ C., BERDEAUX A., BONHENRY C., DUHAZE P. &GIUDICELLI J.F. (1983)
Effects of propranolol on regional myocardial blood flow and function
during severe coronary stenosis in dogs.
Eur. J. Pharmacol., 92, 171-179.
THUILLEZ C. &GIUDICELLI J.F. (1980)
Bases physiopathologiques de l'utilisation thérapeutique des inhibiteurs
calciques.
Coeur et Médecine Interne, 19,
(1). 49-59.
THUILLEZ C. &GIUDICELLI J.F. (1981)
Pharmacologie cardiovasculaire des antagonistes du calcium.
Thérapie, ~, 107-121.
UDHOJI W.N. &HENG M.K. (1984)
Hemodynamic effects of high dose sustained action oral isosorbide dinitrate
in stable angina.
Am. J. l'1ed., 76, 234-240.
URQUHART J., PATTERSON R.E., BACHARACH S.L., GREEN M.V., SPEIR E.H.
AAMODT
R. & EPSTEIN S.E. (1984)
Comparative effect of verapamil, diltiazem and nifedipine on hemodynamics
and left ventricular function during acute myocardial ischemia in dogs.
Circulation, 69,
(2). 382-390.
VATNER S.F. &BAIG H. (1979)
Importance of heart rate in det~rmining the effects of sympathomimetic
amines on regional myocardial function and blood flow in conscious dogs
with acute myocardial ischemia.
Circ. Res., 45, 793-803.
VATNER S.F., McRITCHIE R.J., MAROKO P.R., PATRICK J.A. & BRAUNWALD E. (1974)
Effects of catecholamines, exercise and nitroglycerin on the normal and
ischemic myocardium in conscious dogs.
J.
Clin. Invest., 54, 583-51>5.
VINK J., VM HAL H., POGNAT J.F. & BüUQUET-DES-CHAUX J.L. (1983)
Determination of the anti-ischaemic drug bepridil in human plasma using
gas chromatography with nitrogen sensitive detection.
J. Chromatograph., 272, 87-94
VOGEL S., CRAMPTON R. &SPERELAKIS N. (1979)
Blockade of myocardial slow channels by bepridil (CERM 1978).
J. Pharmacol. Exp. Ther., 210, 378-385.

---

194.
WARMA D.R. &MELVILLE K.I. (1962)
Experimental evaluation of drugs for coronary insufficiency induced by
hypoxemia and picrotoxin.
Am. J. Cardiol., 9, 471-481.
WATSKINSON W.P., DUANE H.F., RUBIO R. &BERNE M.R. (1979)
Myocardial adenosine formation with increased cardiac performance
in the dog.
Am. J. Physio1.,236,
(1), 413-421.
WATSON R.M. (1981)
Effect of verapamil on intramyocardial pH, coronary hemodynamic and left
ventricular function in experimental myocardial ischemia.
Circulation, ~, (4), pt 2, IV-231.
WEICH H.F., STRAUSS H.W. & PITT B. (1977)
The extraction of thallium 201 by the myocardium.
Circulation, 56, 188-191.
WEIDEMANN H., SCHUON J. &SCHOBER B. (1983)
Hemodynamic measurements and exercise testing to assess the development
of tolerance against slow release isosorbide dinitrate.
Z. Kardiol., ~, (suppl. 3), 229-232.
WENDT R.L., CANAVAN R.C. &MICHALAK R.J. (1974)
Effects of various agents on regional ischemic myocardial in jury
electrocardiographic analysis.
Am. Heart J., 87, (4),468-482.
WEINER D.A., Mc CABE C.H., CUTLER S.S., CREAGER M.A., RYAN T.J. & KLEIN M.D.
(1983 )
Efficacy and safety of verapamil in patients with angina pectoris after
1 year of continuous high dose therapy.
Am . J. Ca rd i 0 1., 51, (8), 125 1- 1255 •
WEINER D.A., McCABE C., HUETTER O., HOOD W.B. & RYAN T. (1976)
The predictive value of chest pain as an indicator of coronary disease
during exercise testing.
Circulation, 54, suppl. II, 11-10.
WEINTRAUB W.S., HATTORI S., AGARWAL J., BODENHEIMER M.M., BANKA V.S. &
HELFANT R.H. (1981)
Variable effect of nifedipine on myocardial blood flow at three grades of
coronary occlusion in the dog.
Circ. Res., 48,
(6),937-942.

---

195.
WEINTRAUB W.S., HATTORI S., AKIZUKI S., AGARWAl J.B., BODENHEIMER M.M.,
BANKA V.S. &HElFANT R.H. (1984)
Influence of nifedipine on collateral blood flow during acute ischemia
in the dog.
J.A.C.C., 3, l,
(2),334-340.
WEISHAAR R., ASHIKAWA K. &BING R.J. (1979)
Effect of diltiazem, a calcium antagonist on myocardial ischemia.
Am. J. Cardiol., 43, 1137-1143.
WINBURY M., WOLF J.K. &CRONIN M.T.I. (1961)
Effect of 10 % oxygen on electrocardiogram of the atherosclerotic rabbit.
Am. J. Physiol., 200, 642-646.
WIT A.l. &CRANEFIElD P.F. (1974)
Effect of verapamil on sino-atrial and atrioventricular nodes of the
rabbit and the mechanism by wich its
arrest reentrant atrioventricular
nodal tachycardia.
Circ. Res., 35, 413-425.
WITCHITZ S., KOlSKY H., MOISSON P. &PHIllIPE B. (1983)
Les bêta-bloqueurs dans l'angor d'effort.
Arch. Mal. Coeur"
76,
(nO spécial), 87-95.
WOlTER R., GRANDJEAN D. &VALETTE J.P. (1984)
Relations nutritions-aptitudes sportives. Méthodologie de l'étude expé-
rimentale chez l'animal en effort d'endurance.
Recueil Médecine Vétérinaire, 160, (7-8), 657-668.
YASUE H. (1983)
Role of autonomie nervous system in the pathogenesis of angina pectoris.
Arch. Mal. Coeur, 76,
(nO spécial), 3-6.
YASUE H., NAGAO H., OMOTE S., TAKIZAWA A., MIWA K. & TAWAKA S. (1978)
Coronary arterial spasm and orinzmetal's variant form of anuina inrluced
by hyperventilation and tris buffer infusion.
Circulation, 58, 56-62.
YASUE H., TOUYAMA M., SHIMAMOTO M., HIROFUMI K., SATORU T. &FUMIYA A. (1974)
Role of autonomie nervous system in the pathogenesis of prinzmetal's
variant form of angina.
Circulation, 50, 534-539.

---

196.
ZIPES D.P. &FISCHER J.C. (1974)
Effects of agents which inhibit the slow channel on sinus node automaticy
and atrioventricular conduction in the dog.
Circ. Res., 34, 184-192.
ZYVOLOSKI M.G., BROOKS H.L., GROSS G.R., &WALTIER D.C. (1982)
Myocardial perfusion distal to an acute or chronic coronary artery occlusion
effects of diltiazem and nifedipine.
J.
pharmacol. Exp. Ther., 222, (2), 494-500.

---

RESUME
Un modèle d'angor dleffort a été mis au point chez le chien vigile.
Quinze chiens beagle ont subi une implantation chronique de quatre
. électrodes au niv~au épicardique (auricule droite, auricule gauche
ventricule gauche, apex ventriculaire gauche) afin d'enregistrer
l'E.C.G. selon deux dérivations. Chez douze de ces chiens, un gai-
nage de la branche de l'artère interventriculaire gauche qui irrigue
l'apex a été réalisé
dans le but d'empêcher la vasodilatation coro-
naire induite par l'effort.
Ces chiens ont été soumis à des épreuves d'effort sur un tapis rou-
lant à pente constante (7,5 %) et à vitesse variable. Un sus-décalage
du segment ST supérieur ou égal à 0,60 mV a été enregistré au cours
de l'épreuve d'effort chez les chiens ayant subi le gainage coronaire
alors qulil n'atteint pas ce seuil ischémique chez le chien "sa in".
Outre la tachycardie et le sus-décalage de ST progressifs pendant
l'effort, d'autres paramètres cliniques ont été étudiés.
Deux épreuves d'effort réalisées à une semaine d'intervalle présentent·
une bonne reproductibilité.
L'étude de quelques substances de référence a montré une bonne rela-
tion entre le~ effets antitachycardisants et anti-isché~iques du
vérapamil, du bépridil, du propranolol et dudiltiazem. Ces substances
ontamé li oré l es performances et l a tolérance à l'effort. La nifédi-
pine n'a pas exercé d'effet antitachycardisant mais son effet anti-
ischémique et l'amélioration de la tolérance à l'effort ont été nets.
L'isosorbide dfnitrate ~t le placebo ont été sans effet.
Ce ~odèle d'~n~or d'effo~t reproduit chez le chien vigile permet de
repfodui re desconqitiolls ·proches de l a cl i ni que et dl éva l uer l' effi-
cacité des substances antiangineuses.
MOTS-CLES
angor d'effort
épreuve d'effort - tapis roulant
chien vigile - tachycardie - sus-décalage de ST -
antiangineux.

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