THESE
présentée
à l'Université du Maine
par
Mansourou MOUDACHIROU
Docteur
de
Troisième
Cycle
pour obtenir
le grade de Docteur de l'Université du Maine
Spécialité Chimie Organique
Sujet : Résolution de bases racémiques
au
moyen
de
nouveaux acides
chiraux
dérivés
de
l'acide
lactique
naturel
Soutenue le 9 Janvier 1995 devant la commission d'examen :
M. M. APPARU, Professeur à l'Université de Grenoble
Rapporteur
M. E. BROWN, Professeur à l'Université du Maine
M. A. GORGUES, Professeur à l'Université d'Angers
Rapporteur
M. F. ROUESSAC, Professeur à l'Université du Maine

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Le présent travail a été réalisé au Laboratoire de Synthèse
Organique de l'Université du Maine sous la direction de Monsieur le
Professeur Eric BROWN.
Je tiens tout particulièrement à le remercier pour m'avoir
accueilli au sein de son équipe de recherche et à lui exprimer par la
même occasion ma plus vive reconnaissance pour les nombreux
conseils
et encouragements qu'il a su me prodiguer et pour l'intérêt qu'il a
toujours consacré
à mes travaux.
Je prie Monsieur F. ROUESSAC, Professeur à l'Université du
Maine de croire à ma respectueuse reconnaissance pour avoir accepté de
faire partie du Jury de cette thèse.
Ma
gratitude
va
également
à
Messieurs
les
Professeurs
M. APPARU, de l'Université Louis Fourrier de Grenoble, et A. GORGUES
de l'Université d'Angers qui ont aimablement accepté de juger ce travail.
Je
remercie
également
l'ensemble
des
chercheurs
du
Laboratoire dont certains se reconnaîtront pour l'admirable ambiance
qu'ils font régner et pour la sympathie qu'ils m'ont toujours témoignée.
Je
n'oublie
pas
le
Professeur
K.
SEDDOH,
Recteur
de
l'Université
du
Bénin
qui
a
consenti,
malgré
ma
situation
très
particulière, des efforts financiers sans lesquels ce travail n'aurait pas
été possible. Qu'il trouve ici l'expression de ma profonde reconnaissance.
J'adresse
enfin
mes
remerciements
à
M.
PERRIER et
à
Mesdames BONNIER, CABARET et GANGNER Y pour l'aide appréciable
qu'ils
m'ont
toujours
apportée,
ainsi
qu'à
tous
ceux
qui
assurent
l'administration des Relations Internationales.

---

TABLE
DES
MATIERES
PARTIE
THEORIQUE
BUT DES TRAVAUX
p.
1
CHAPITRE 1: LE DEDOUBLEMENT DES COMPOSES RACEMIQUES
p. 2
A) Les méthodes chromatographiques
p. 2
1- Chromatographie des dérivés diastéréomères
p. 2
2- Dédoublement à l'aide d'une phase mobile contenant une
molécule chirale
p. 3
2-1 Chromatographie par échange de ligand (CEL) des
composés chiraux
p. 3
2-2 Chromatographie de paires d'ions
p. 7
2-3 Dédoublement par inclusion
p. 8
3- Dédoublement sur phase stationnaire chirale (PSC)
p.
10
4- Autres phases stationnaires chirales
p.
13
5- Chromatographie en phase supercritique (CPS)
p.
14
6- Les protéines immobilisées comme phases stationnaires
chirales
p.
15
B) Les méthodes enzymatiques
p.
17
C) Dédoublement par cristallisations de sels ou de dérivés diastéréo-
mères
p.
18
1- Dédoublement d'acides
2- Dédoublement des ami no-acides
p. 22
3- Dédoublement d'alcools
p.
23
4- dédoublement des aldéhydes et cétones
p.
24
D) Les différentes méthodes de séparation des sels diastéréomères
p.
26
1- Méthode des cristallisations partielles
p.
26
2- Méthode des cristallisations successives
p.
26
3- Méthode de Pope et Peachey
p.
27
4- Méthode des cristallisations préférentielles
p.
27
5- Avantages et inconvénients du dédoublement classique
p.
27
6- Cas particulier du dédoublement des bases par séparation de
sels diastéréomères
p.
30
CHAPITRE II:
L'ACIDE LACTIQUE ET SES DERIVES
p.
32

---

CHAPITRE III: LE PRESENT TRAVAIL
p.
35
A) Synthèse de nouveaux acides chiraux dérivés du (S)-(- )-lactate
d'éthyle
p. 35
1- Synthèse de
l'acide
(S )-( -)-2-(3,4,5-triméthoxyphényl-
c arbamoy1oxy)propi on iq ue
p. 35
2-
Synthèse de
l'acide
(S )-( - )-2-( 4-nitrophénylcarbamoyloxy)
propionique
p.
37
3-
Synthèse de
l'acide
(S )-( - )-2-( 4-chlorophénylcarbamoyloxy)
propionique
p.
39
4- Tentative de
synthèse de
l'acide 2-(4-tertiobutylphényl-
carbamoloxy )propi onique
p.
41
5- Commentaire sur la formation des oxazolidinediones
p. 42
6- Effets biologiques des acides ou de leurs intermédiaires
p.
43
B) Utilisation des acides pour le dédoublement de bases racémiques
usuelles du commerce
p.
43
1- Dédoublement de la (±) cx-méthylbenzylamine
p.
45
2- Dédoublement de la (± )-éphédrine
p. 48
3- Dédoublement de la (± )-noréphédrine
p.
50
4- Tentatives de
dédoublement de
la tétrahydrofurfurylamine
p. 51
5- Tentatives de dédoublement de
la
1,3-diméthylbutylamine
p.
51
C) Utilisation des acides pour le dédoublement d'autres bases
p.
52
1- Synthèse et dédoublement de la (± )-p-méthoxy-cx-méthyl-
benzylamine
p.
52
2- Synthèse et dédoublement de la (±)- N -éthyl-cx-méthylbenzyl-
amine
p.
55
3- Synthèse et dédoublement de la (± )-(l-naphtyl)-I-éthylamine
p.
58
4- Synthèse et tentatives de dédoublement de la (± )-N ,N-diméthyl-
œ-rnéthyl benzylamine
p.
60
5- Synthèse et tentatives de dédoublement du (± )-l-phényl-l-
pyrrolidinoéthane
p.
60
6- Synthèse et tentatives de dédoublement de la (± )-N-benzyl-a-
méthylbenzylamine
p.
61
CONCLUSION
p. 62
PARTIE EXPERIMENTALE
p. 63
BIBLIOGRAPHIE
p. 85

---

1
BUT DES TRAVAUX
Les composés énantiomériquement purs ont pris
une
importance
de plus en plus grande depuis le dédoublement historique du tartrate
double
d'ammonium
et
de
sodium
par
Pasteur. 1
Si
une proportion
encore importante des médicaments contient des mélanges racémiques,
il est apparu que la plus grande efficacité et une activité précise sont
dues à des énantiomères
purs.
Ainsi
l'acide
ascorbique
dextrogyre
est
un
bon
antiscorbutique
alors que la forme lévogyre n'a pas cette propriété. De la même façon la
(-)
-épinéphrine
est
un
vasoconstricteur- deux fois plus actif que son
antipode.
On estime que plus de
20%, des
produits pharmaceutiques
énantiomériquement actifs sont des énantiomères purs. 3
Les
amines
énantiomériquement
pures,
en
dehors
de
leurs
activités
biologiques
très
diverses,
sont
aussr
utilisées
comme
intermédiaires
en
synthèse
organique
et
comme
agents
de
dédoublement. On estimait déjà en
1978 4 à plus d'un millier le nombre
de références dans le domaine du dédoublement des racémiques.
La méthode la plus utilisée est de loin celle dans laquelle l'amine
racémique
est
transformée
en
mélange
de
sels
diastéréomères
en
présence
d'un
acide
énantiomériquement
pur
comme
agent
de
dédoublement. Ces sels sont ensuite séparés par recristallisation.
Il existe dans la nature de nombreux acides énantiomériquement
purs mais un petit nombre seulement peuvent être considérés comme
de bons agents de dédoublement.
La
néce s si té
de
s yn théti ser
de
nou vea u x
acide s
énantiomériquement actifs ayant une
bonne capacité de
dédoublement
demeure
encore
aujourd'hui
une
grande
priorité
pour
l'obtention
de
nouveaux composés chiraux.
Ces nouveaux
acides
doivent répondre autant que
possible aux
critères suivants
matières premières bon marché
- facilité de synthèse et de récupération
- sels diastéréomères bien cristallisés
- stabilité suffisante à TA et en milieu acide ou basique.

---

2
Les
acides
carbamalactiques
développés
dans
notre
laboratoire
répondent à ces impératifs. C'est dans ce cadre que nous avons décidé
de
synthétiser
quatre
nouveaux
acides
dérivés
de
l'acide
lactique
naturel
et
de
les
utiliser comme
agents
de
dédoublement d'amines
racémiques.
CHAPITRE 1
LE DEDOUBLEMENT DES COMPOSES RACEMIQUES
A
Les
méthodes
chromatographiques
1) Chromato~raphie des
dérivés diastéréomères
Cette
méthode
de
séparation
des
énantiomères
est
la
plus
largement utilisée. 5 Les dérivés diastéréomères obtenus par action d'un
composé
énantiomériquement
pur
sur
le
mélange
racémique
sont
produits à partir de divers groupes fonctionnels :
- groupe aminé pour les dérivés amides, carbamates, urées et
thiourées,etc.),
- groupe hydroxyle pour les dérivés esters, carbonates et
carbamates,
- groupe carboxylique pour les dérivés esters et amides,
- groupe époxyde pour les dérivés isothiocyanates,
- groupe thioJ pour les dérivés thioesters.
Une grande variété de colonnes';"éLHP et de phases mobiles a été
mise au point. Mais la synthèse des dérivés diastéréomères nécessite à
priori
des
composés
énantiomériquement
purs,
ce
qui
limite
les
applications de routine en raison de la contamination énantiomérique .
Ce problème a été évoqué par Silber et Riegelmanf dans l'utilisation du
chlorure de (- )-N-trifluoroacétylproline (TPC) pour la détermination de
la
composition
énantiomérique
du
propanolol
dans
les
échantillons
biologiques.
Ils
ont
trouvé
en
effet que
le
TPC
commercial
était
contaminé avec 4 à 15 % de son énanti omère (+) et que ce réactif se
racémisait pendant le stockage.

---

3
2) Dédoublement à l'aide d'une phase mobHe
contenant une molécule chirale
Le
dédoublement
énantiomérique
s'effectue
ici
grâce
à
la
formation de complexes diastéréomères entre le composé racémique et
la molécule chirale additionnée à la phase mobile.
Le dédoublement est dû à des différences de stabilité, de solubilité
dans la phase mobile, et de
force de liaison au
support solide, des
complexes diastéréomères
.
Il
existe
trois approches importantes dans
la formation
de ces
complexes :
- formation de complexes de métal de transition ou échange
de ligand,
- formation de paires d'ions,
- formation de complexes d'inclusion.
Chaque technique donne lieu à des complexes réversibles et utilise
une colonne chromatographique achirale.
2.1 - Chromatographie par échan~e de ligand (CEL) des
composés chiraux
La chromatographie par échange de ligand (CEL) constitue l'un des
exemples les plus représentatifs de
la chromatographie par formation
de
complexes.
Ces
derniers
comprennent
des
cations
métalliques
associés à des ligands (anions ou molécules neutres) capables de céder
des doublets' électroniques aux orbitales vacantes du métal.
Initialement dans la CEL, les cations métalliques étaient considérés
comme
partie
fondamentale
de
la
phase
stationnaire.
Dès
1955,
Bradford
et
Coll. 7
utilisèrent
le
nitrate
d'argent
dissous
dans
du
polyéthylène glycol
pour modifier la phase stationnaire en
CPG afin
d'améliorer
la
rétention
des
composés
hydrocarbonés
insaturés
comparativement aux
saturés.
Il
semble
que
de
façon
évidente
les
cations
Ag(1)
étaient
responsables de
la capacité de
formation des complexes grâce à leur
interaction avec les électrons
des doubles liaisons carbone-carbone.
Stokes et Walton 8 ont montré que les cations métalliques de la

---

4
phase stationnaire, en particulier de
la résine échangeuse de cations,
conservaient leur aptitude à former des complexes avec des molécules
d'ammoniac présentes dans une solution aqueuse
en équilibre avec la
résine.
Finalement
en
1961,
Helfferich9
a décrit la
substitution de
molécules de diamines organiques par de tels ions métalliques liés par
coordinence
aux
molécules
d'ammoniac
présentes
dans
la
phase
résinique et vice versa. Il utilisa le terme d'échange de ligands pour la
première fois donnant ainsi le point de départ de la CEL qui est une
approche générale de la séparation de composés pouvant s'unir à des
cations métalliques par coordinence.
Il fut reconnu plus tard que lorsque le cation métallique est ajouté
à . la
phase
mobile
à faible
concentration,
il
peut
aussi
largement
contribuer à la séparation chromatographique de solutés sous formes de
complexes. Ici l'échange de ligands a lieu dans la phase mobile ou dans
les phases mobiles et stationnaires à la fois.
Les systèmes ci-dessus correspondent à une définition large de la
CEL
donnée
par
Davankov
et
Semechkin.! 0
Elle ne spécifie pas
l'emplacement du cation métallique dans le système chromatographique
mais
rapproche
tout
simplement
ce
type
de
chromatographie
d'un
processus
dans
lequel
la
formation
et
la
rupture
de
liaison
de
coordination labile avec un cation métallique central est responsable de
la séparation des solutés complexes.
Le mécanisme de
dédoublement fait intervenir la théorie de
la
discrimination
chirale
dans
les
systèmes
chromatographiques.
Par
exemple il a été prouvé que deux molécules énantiomères comme la L-
alanine et la D-alanine ne sont pas réellement identiques du point de
vue
thermodynamique
ainsi que dans toutes leurs propriétés physiques
et chimiques.
En
effet
la
D-alanine apparaît moins
stable d'environ
10- 14
J!mole,
et
à
l'équilibre
d'une
énantiosélectivité
hypothétique,
l'excès
énantiomérique de
l'isomère
"L"
serait de
10- 6 %.1 1,12 En
l'absence d'une technique de séparation qui pourrait utiliser cette faible
différence énergétique des énantiomères pour les discerner, il a été
avancé
un
premier postulat stéréochimique
selon lequel un
sélecteur
chiral
spécial
est
nécessaire
pour
reconnaître
les
isomères
et
les
distinguer.
Un
deuxième
postulat affirme
que
pour reconnaître
deux
énantiomères, le
sélecteur chiral doit établir trois points d'interaction
stéréodépendants
avec
l'un
des
énantiomères. 13 Dans ce cas les sites
appropriés
d'interaction
correspondants
de
l'autre
énantiomère
apparaîtront dans une orientation incorrecte par le
sélecteur, donnant
lieu ainsi à une association diastéréomérique instable.

---

5
Les
complexes
diastéréomères
formés
possèdent
une
géométrie
bien définie de telle façon que
les ligands n'occupent pas n'importe
quelle
position
dans l'espace.
Le métal de transition le plus couramment utilisé est le Cu (II) et
les
ligands
sélecteurs
sont
d'habitude
les
amino-acides
comme
par
exemple la L-proline.
Les
facteurs
qui
affectent
la
sélectivité
et
l'efficacité
de
la
séparation
sont
le
pH, la
force
ionique
de la phase mobile et la
température. Les complexes doivent être cinétiquement labiles, c'est-à-
dire que
leur formation
et leur dissociation doivent être rapides
à
l'échelle du temps chromatographique.
En CLHP utilisant une phase stationnaire chirale pour dédoubler la
phénylalanine
(Fig.I ),14 une
interaction favorable entre le substituant
phényle et la phase stationnaire chirale devrait augmenter la stabilité
du complexe diastéréomère formé par l'énantiomère B, ainsi serait-il
retenu
plus
longtemps
que
l'énantiomère
A.
Alternativement,
si
le
substituant
phényle
souffre
d'une
répulsion
stérique
de
la
phase
stationnaire
chirale,
l'énantiomère
B
formerait
une
association
plus
faible avec la phase stationnaire chirale que son antipode qui aura un
temps de rétention plus long.
~OHO~,,'~ ~
1
~.
~c
OH
. :
Figure
1
Modellor interaction DIphenylalanine enanuomers wilh surface bound copper(II}-(S)-pro-
fine comprex: (A) (S)·phenylalanine and (B) (R)·phenylalanlne
Les premiers travaux en CEL furent présentés par le groupe de
Davankov. Ils
utilisaient une
résine styrène-divinylbenzène à laquelle
était liée un résidu d'amino-acide (1a S-proline). La résine est saturée
d'ions
Cu(lT) (2
méq/g
;
1 Cu
pour 2 unités
proline) donnant un
complexe réversible Cu bis-proline.

---

6
D'autres amino-acides passant à travers la résine échangent des
sites de
coordination avec les résidus de proline à pH
10-11. Une
sélectivité
assez
importante
a
été
observée,
les
(Rj-isomères
étant
d'habitude plus retenus
à moins qu'ils
ne contiennent une
partie de
chaîne très polaire comme dans l'acide glutamique.
Malheureusement, l'efficacité est très faible pour les colonnes de
résine en chromatographie liquide et la séparation peut durer plusieurs
heures à cause de la faiblesse de la charge à haute température.1 5
Une
meilleure efficacité
a été
observée par Gübitz l 6 avec un
support de gel de silice, l'amino-acide étant chimiquement lié à la silice
par l'intermédiaire d'une
chaîne
alkyle et le
Cu
attaché comme ci-
dessus. Le procédé a permis le dédoublement direct d'amino-acides en
CEL et une grande sélectivité. Ici les (Lj-isomères sont d'habitude plus
fortement retenus sur silice.
Karger et al. 17 ont montré que l'efficacité pouvait être améliorée et
la sélectivité du substrat modifiée en entourant la chaîne porteuse de
ligand par des groupes inertes tels que le n-butyle ou le n-décyle. De
tels
systèmes
ont
été
utilisés
non
seulement
pour
la
dédouble
,;:
d'amino-acides racémiques libres ou de leurs dérivés, mais aussi pour
les
bases de
Schiff dérivées
d'amino-alcools
d'importance
biologique
incluant
les
hydroxyphényléthylamines,
les
propanolamines,
la
cathécholamine, et aussi des
ex - hydroxyacides.
Les séparations énantiomériques en CCM basées sur CEL ont été
publiées
indépendamment
par
Günther l 8
et Weinstein l 9 en 1984.
Utilisant des plaques à phase réversible disponible, Weinstein imprègne
les
couches avec
un complexe de cuivre énantiomériquement pur de
N,N -di-n-propyl-L-alanine après préconditionnement de
la plaque
au
tampon (0,3 M d'acétate de Na dans 40% d'acétonitrile et 60 % d'eau,
ajusté à pH 7 avec l'acide acétique). A l'exception de la proline, tous les
amino-acides protéinogéniques sont dédoublés en L et D énantiomères.
Par contre Günther et al. 18 utilisent de la (2S. 4R, 2'RS) - N -(2' -
hydroxydodécy1) - 4 - hydroxyproline comme sélecteur chiral.
Sélecteur dérivé de la 4 - hydroxyproline

---

7
Le grand handicap de la CEL est qu'elle s'applique à un petit
nombre
de
composés.
De
nombreuses
molécules
cationiques
et
anioniques d'intérêt pharmacologique n'ont pas été dédoublées par cette
méthode.
2.2 - Chromato~raphie de paires d'ions
C'est une méthode chromatographique liquide utilisant les solutés
chargés. Elle est basée sur la formation
d'un complexe neutre paire
d'ions (SC) entre un soluté chargé (S+) et une entité de charge opposée
(C-).
Quand
le contre-ion est énantiomériquement pur, il se forme deux
paires d'ions diastéréomères.
Ces paires d'ions peuvent être souvent
séparées grâce à leur différence de solubilité dans la phase mobile ou
d'affinité
avec la phase stationnaire.
Di vers
contre-ions
ont
été
employés
dont
l'acide
(+)-10-
camphosulfonique, la quinine, la quinidine, la cinchonidine, etc.
Les solutés séparés par chromatographie chirale de paire d'ions
comprennent
les
ami no-alcools
comme
l'alprénolol,
les
acides
carboxyliques comme l'acide tropique et le naproxen et les amino-acides
comme le tryptophane.2 0
La composition de la phase mobile dépend de l'agent chiral utilisé.
Pour un contre-ion chiral, il faut préférer une phase mobile de faible
polarité comme le chlorure de méthylène afin d'améliorer la formation
de
la
paire d'ions au
plus haut degré.
La
rétention du
soluté peut
décroître en augmentant la concentration du contre-ion
ou par addition
d'un modificateur polaire comme le
pentan
. _Dt
La
teneur en
eau
de
la
phase
mobile
paraît aussi
avoir une
certaine
importance
et
une
teneur en
eau
de
80
à 90 ppm a été
recommandée. 2 0
La
rétention
et
la
stéréosélectivité
peuvent
être
altérées
en
changeant de pH.
Les systèmes de
paire d'ions chiraux
ne sont pas stables. Les
facteurs qui peuvent avoir une influence sur cette chromatographie sont
bien sûr la teneur en eau de la phase mobile mais aussi la température,
le pH .etc, ce qui rend difficiles les applications de routine.

---

8
Enfin les contre-ions absorbent souvent en UV d'où une réduction
de la sensibilité du système, mais plusieurs méthodes de détection sont
utilisées.
2.3 - Dédoublement par inclusion
Une
autre
stratégie
de
dédoublement,
qui
met
en
oeuvre
l'inclusion
du
produit
à
analyser
dans
une
cavité
chirale
a
été
développée pour la première fois par Cram et ses collaborateurs.2 1Il s
utilisent un éther couronne lié au silicagel. L'attention a été portée de
façon croissante sur l'utilisation des cyclodextrines.
Les cyclodextrines (Fig.2)22,24 sont des oligosaccharides cycliques
composés d'unités d-a-glucose liées en position 1-4. Les trois formes les
plus connues
sont les
a -, ~- et y-cyclodextrines,
qui
contiennent
respectivement 6, 7 et 8 unités glucose.
,o~~
yrOHO 0
HO
OH
Il
Il
œ
HO
OH
H
~OO
dfiO
~Ho
HO
HO
011
:~'
o
HO
H
0011
~o 0
~1I0.0 011
œ-cyclodex trine
~-cyclodextrine
Figure 2
A cause des unités d-a-glucose, la cyclodextrine a une structure
creuse spécifique (Fig. 3)14 en fuseau avec un diamètre maximum de
5,7  pour l'œ-cyclodextrine, à 9,5  pour la y-cyclodextrine
et
une
profondeur de 7 Â. L'intérieur de la cavité est relativement hydrophobe
et une variété de composés solubles et insolubles dans l'eau peuvent s'y
emboîter pour former des complexes d'inclusion. Si ces composés sont
chiraux, des complexes d'inclusion diastéréomères sont alors formés.

---

9
"'1~~-15.3 A,----1~
High electron
:
Edge of lecondary
denllty, due to
:
hydroxyll (f1xed)
glycolldlc oxygenr
bridge.
:
tffi~1Z:
~Zill:~~---Edge of primary
hydroxyl.
(rotatlonal)
Toroidal structure 01 thecyclodextrins.
Figure 3
Les
molécules
possédant
un
groupe
aromatique,
comme
le
naphtyle
ou
le
biphényle,
proche
des
centres
chiraux,
sont
particulièrement favorables
à cette séparation chirale. La portion aryle
hydrophobe est fortement incluse maintenant ainsi les groupes polaires,
pour les interactions chirales avec les groupes hydroxyles secondaires,
autour du large bord de la cyclodextrine.
Il faut admettre qu'il doit y avoir une différence entre les énergies
du processus d'inclusion des deux énantiomères, s'ils sont bien séparés.
Par
exemple
les
petites
molécules
s'emboîtent
entièrement
dans
la
cavité et ne sont donc généralement pas séparables.
Le procédé de liaison des cyclodextrines au silicagel implique la
réaction entre un groupe hydroxyle et une chaîne d'ancrage appropriée,
de 6 à 10 groupes méthylènes. Des phases stationnaires comportant des
Cl-, ~-, et y-cyclodextrines
sont
disponibles
sur
le
marché
et
sont
devenues utiles
en chromatographie gazeuse.
La liaison hydrogène à l'extérieur ou
l'ajustement de l'inclusion
partielle dans la cavité hydrophobe peuvent être considérés comme le
mécanisme de discrimination chirale (Fig.4).1 4

---

10
1-( ~~~ <®L1~
_.
l{C9(6}-@ !wC ©1t~~
_.
t-C i5It~
_..
~.'_"'.''''I''.''''''''''''''''''''
Inclusion mechanism wilh cyclodexlrin CSP (after P.
Macaudiere el al.),
Figure 4
Malgré
une
faible
efficacité
par
rapport
aux
colonnes
conventionnelles. les
cyclodextrines possèdent d'excellentes sélectivités
pour des structures très variées. Par exemple, la ~-cyclodextrine
(sept
unités
glucose)
a
été
utilisée
pour
le
dédoublement
de
nombreux
composés racémiques dont les dérivés ~-naphtylamides et les dérivés ~­
naphtyl
esters
des
amino-acides,
les
barbiturates 2 5
et les
métallocènes;26 l'œ-cyclodextrine (six
unités glucose) est appropriée
pour les petites molécules comme le tryptophane, la phénylalanine, la
tyrosine et leurs analogues.2 6 L'utilisation de la y-cyclodextrine
(huit
unités glucose) pour la séparation des di et tripeptides a été signalée.2 7
Les
cyclodextrines
ont
été
utilisées
aussi
en
chromatographie
chirale sur fluide supercritique dans laquelle C02 est la phase mobile.2 8
3) Dédoublement sur phase stationnaire chirale (PSC)
Comme indiqué plus haut, les énantiomères peuvent être séparés
par
formation
de
complexes
diastéréomères
entre
le
soluté
et
la
molécule chirale liée à la phase stationnaire. L'utilisation des phases
stationnaires chirales (PSC) s'est rapidement développée. La
première
qui fut commercialisée est celle de Pirkle en 1981. 2 9 Depuis un grand
nombre de
PSC
a été mis
sur le marché.
Ces
phases peuvent être
classées en quatre groupes en fonction de la nature du sélecteur chiral

---

1 1
et des interactions mises en Jeu lors du
processus de
reconnaissance
chirale.3 0
Grou pe 1 : Type de Pirkle et analo~ue3 1
Leur mécanisme
de
reconnaissance
fait
intervenir
un
complexe
diastéréomère superficiel soluté-sélecteur chiral. Chaque sélecteur chiral
agit de façon indépendante avec chaque énantiomère.
Les phases de Pirkle (Fig.5)14 possèdent un
noyau aromatique à
caractère accepteur ou donneur d'électrons 7t (respectivement 7t-acide et
7t-basique).
RI. Ph, ~. H
Rl.H,~. i
Bu
L -
~ -...-J
Figure 5
Le sélecteur chiral est lié de manière ionique ou covalente sur un
gel de silice souvent préal ablement greffé et porteur de chaînes amino-
propyles. Les complexes diastéréomères formés sont labiles. Ils mettent
en jeu une interaction 1t-1t et des interactions par formation de
liaison
hydrogène et/ou par empilement de dipôles (dipôle stacking).3 1
On
admet aussi le concept des interactions à trois points selon
Dalgliesh 3 2 qui implique que l'une d'elle doit dépendre de la disposition
spatiale
de
groupements
au
voisinage
du
centre
d'asymétrie
de
l'énantiomère,
conduisant
ainsi
à deux complexes diastéréomères de
stabilités
différentes.
Les
PSC
analogues
possèdent
deux
fonctions
amides
dont
la
caractéristique
est d'être
simultanément donneur et accepteur donnant
lieu
à la
formation
d'une
liaison
hydrogène
amide-soluté
à
laquelle
s'ajoute
des
effets d'encombrement
stérique.
Les
composés
impliqués
sont nombreux. Ils comprennent les amines substituées (x-accepteurs et
1t -donneurs),
les aminoacides, les sulfoxydes,33 et les a1cools.3 4

---

12
Groupe
JI
Ce groupe est représenté principalement par les
cyclodextrines.
Groupe III : Ce sont essentiellement des polymères. Le sélecteur
chiral est absorbé sur gel de silice macroporeuse de 10 J.1m de diamètre.
Ces phases sont
les suivantes :
a) - D'origine naturelle , dérivant de la cellulose, comme la PSC de
Hesse et Hagel 35 (triacétate de cellulose microcristalline, MTCA) ou celle
de
Daicei 3 6
ou
des
groupes
d'Osaka3 7
qui ont préparé et utilisé
plusieurs dérivés de polysaccharides (Fig.6).l4
~
x
o
'
x
al
OX
..........
n
x. COCH). COPh, CH2Ph,CONHJ.r, COCH-CHl'h
/ P h
COCH).COPh, CH2Ph.CONHAr. COCH"Ph
v"",,
1.22H, 1.47(+).L
,
L32(+).
1.1~(+l
b)
Ph
The! fl,('I/('m//orlll IIItI '!!-'(}II/(' cctlnloso cI('ri/vilil ~'s 1'1II/,/ol"cI
in tbe!preparation (}fne!ll'fJacl:i,,~materials, 1~J'C{){1lil/~ IIU1cITI/",ml(,<
stlica gel; b) rnantioselectiuitv njlb(·.'(· svstcmstotrard trans -,</I'II1(!I/C'
oxidC!
. ,
.
Figure 6
Ces
PSC38
possèdent
une
bonne
reconnaissance
chirale
en
particulier
la
tris-O-(phénylcarbamoyl)
cellulose,
utilisée
pour
le
dédoublement
des
dérivés
biphénylés,la
benzoïne,
la
2-
phénylcyclohexanone, ete. et avec une bonne sélectivité sur l'oxyde de
trans- stilbène.
b)
- D'origine
synthétique comme
les
PSC en
poly(triphényl-
méthyl méthacrylate) (PTMA), dans lesquelles la chiralité est due à la
présence
d'une
structure
hélicoïdale
elle-même
créée
par
l'encombrement
du
groupe
tri phényle
et
qui
engendre
des
espaces
chiraux (Fig.7),14

---

..
13
fH3
-
fH3
-
r CH2
f-CH2-
rO
c:=o
~~--«=\\\\
.7RnC.~h fi-?----fi
BlI1.i,
Qrù\\Oi (.>-;~ ~6\\Y
~
-
- n
hcIicoidal polymer wilh 1
~YlilinllCT'Cw acnIC
Figure 7
Ces phases ont été utilisées pour séparer de nombreux composés
dont ceux n'ayant aucun groupe fonctionnel, et ceux qui ne peuvent être
séparés par d'autres méthodes (Fig.8).14
Cr(acac»)
AI(ac3c»)
CXCOOPh
COOPh
Figure 8
Une deuxième famille de polymères synthétiques chiraux utilisés
en PSC est celle à base de polyacrylamide, introduits par Blaschke.3 9 Ils
sont préparés à partir d'amines chirales disponibles dans le commerce,
telles
que
la
l-phényléthylamine,
la
l-cyclohexyléthylamine,
la
phénylalanine éthyl ester.
Ces PSC ont servi
à
séparer des produits
pharmaceutiques comme des tranquillisants (oxazepan), des diurétiques
(chlortalidone), des hypnotiques (gluthétimide, hexobarbital).
4) Autres
phases stationnaires chirales

---

14
D'autres PSC ont été développées SOl
à base d'acide tartrique ou
d'alkylarylamines comme par exemple la (R)-l-(a-naphtyl)éthylamine,
le (R,R)-I,2-diaminocyclohexane et des alcaloïdes de la famille de la
cinchonine ou de la quinine. Il est impossible de présenter ici toutes les
possibilités offertes par la chromatographie sur PSC. Elle s'est avérée
être la
technique
de
choix
pour le
dédoublement d'un
nombre
très
important de composés racémiques.
Il
faut
signaler
aussi
qu'en
chromatographie
en
phase
surpercritique (CPS) avec du dioxyde de carbone, les PSC ont trouvé une
nouvelle application. On a obtenu ainsi des dédoublements par unité de
temps supérieurs à la chromatographie en phase liquide et parfois des
sélectivités tout à fait
particulières) 1 Il n'est pas inutile d'examiner
brièvement ces quelques applications.
5) ChromatQ~ravhie en phase supercritique (CPS)
Elle met en oeuvre comme phase mobile, un fluide ou un mélange
de fluides porté au delà de l'état critique en agissant sur la température
et la pression dans un domaine limité. Le fluide le plus couramment
utilisé est le dioxyde
de
carbone dont les
paramètres critiques sont
facilement accessibles (Tc = 31,3 0 C, Pc = 72,9 barg31. Un autre avantage
du C02 est qu'il n'est ni toxique, ni inflammable. Il se prête à toutes les
techniques de détection, il est miscible à la quasi totalité des solvants
organiques. 4 0 D'autres gaz comme N20 (Tc = 360 C, Pc = 71
) et
l'ammoniac (Tc
= 1320 C, Pc = 115 _
._) sont aussi
utilisés en
chromatographie
supercritique. 4 1
On ajoute souvent un modifiant polaire ou "entraîneur" tel que
le
méthanol, l'acide formique et l'acétonitrile. Les séparations chirales en
CPS
utilisent exclusivement des colonnes remplies en raison de leur
grande diversité et aussi de leur rapidité. 4 2
Certaines phases stationnaires chirales destinées à la CPS
sont
disponibles
sur le
marché.
Ce
sont les
PSC de
type
de
Pirkle et
analogues, celles du groupe des cyclodextrines et celles dérivant des
polymères naturels et synthétiques.
Avec
l'utilisation du C02
supercritique comme phase mobile en
chromatographie chirale, il est possible d'atteindre des
dédoublements
par unité de temps très supérieures à celles de la CPL avec les phases
citées ci-dessus. On aboutit donc à une diminution de la durée des
séparati on s.

---

15
Pour les phases du
type Pirkle, des sélectivités particulières ont
été observées lors de la séparation des solutés accepteurs d'électrons 1t
et des ~-bloquants.43 Mais globalement il n'existe pas une grande
différence entre la CPL et la CPS a cause du fait que le mécanisme de
reconnaissance ici reste probablement inchangé lors du
passage d'une
phase liquide à une phase supercritique.
Par contre les phases du groupe de la cellulose et des polymères
synthétiques mettent en jeu des mécanismes de
reconnaissance chirale
sensiblement différents en CPS et CPL à cause de l'inclusion du soluté
dans le réseau polymère. 4 4
Enfin les phases du
type de la
~-cyclodextrine
donnent
une
sélectivité particulière avec le C02 supercritique. Ceci est dû au faible
volume
molaire
du
C02
et en conséquence à la possibilité pour les
solutés de le déplacer de l'intérieur de la cavité chirale hydrophobe et
de permettre ainsi leur inclusion4 5.
6) Les protéines immobilisées comme phases stationnaires chirales
Ce
sont
des
complexes
à
hauts
poids
moléculaires
composés
d'unités
chirales
(L-aminoacide).
Quelques
protéines
comme
les
œi-
glycoprotéines
acides
(AGL),
l'albumine
du
sérum
bovin
(BSA),
l'albumine du sérum humain (HSA) et l'ovomucoïde (OVM) s'attachent
aux petites molécules de façon réversible et les interactions de ce type
peuvent quelquefois être
stéréospécifiques. 4 6
La phase
stéréospécifique
moléculaire
de
ces
protéines a
été
exploitée pour développer des PSC protéiniques et a été utile pour hl
dédoublé,
_:- des
composés
énantiomériques
actifs
surtout
en
pharmacie.
Les
phases
dérivées
d'a I-g1ycoprotéines
acides
(AGP)
(orosomucoïde)
ont
été
utilisées
pour
le
dédoublement
d'amines
primaires,
secondaires
et
tertiaires, des
acides et des
composés
non
protéolytiques. L'AGP renferme un polypeptide de 181
aminoacides et
14 résidus d'acides. Sa masse molaire est de 41000 et il contient 45 % de
carbohydrate. Il a aussi deux ponts disulfures et un point isoélectrique
de 2,7. Les phases commerciales sont en silice dont les pores sont de
120 A et 250 A. Elles ont une grande surface et les particules ont
respectivement 5 Il m et 10 Il m de diamètres.
L'albumine du sérum bovin (BSA) est une protéine globulaire de
masse
moléculaire égale à 66210. Elle est formée de 581 amino-acides

---

16
stabilisés par 17 ponts disulfures. La molécule est en forme de cigare
avec
une
longueur de
141
A, un diamètre de 41 A et un point
isoélectrique de 4,9.
Les phases stationnaires chirales à base de BSA ont servi à séparer
des composés comme la benzoïne, l'acide mandélique, l'oxazepan, etc.
L'albumine du sérum humain (HSA) a un poids moléculaire de
66500 avec un point isoélectrique de 4,8. La phase obtenue a permis de
séparer les mêmes composés que les phases de BSA avec en plus ici les
esters hérnisucciniques de la benzodiazépine.4 7
L'ovomucoïde (GVM), de poids moléculaire de plus de 28800, de
point isoélectrique de 3,9 à 4,5, avec 8 ponts disulfures, constitue plus
de 10 % du blanc d'oeuf de poule. La phase résultante a permis de
séparer
des
composés
comme
la
chlorprénaline,
l'halofantrine,
la
phénylpropanolamine, le prop"anolol, etc. 4 8
Enfin
l'a -chymotrypsine
(ACHT)
existe
sous
forme
de
2
isoenzymes
de
21600
de
poids
moléculaire
avec
des
points
isoélectriques de 8,38 et 8,76 respectivement. C'est un polymère chiral
de 245 L-amino-acides. Les composés séparés à l'aide des phases à base
de ACHT sont les ami no-acides et leurs dérivés.

---

1 7
B
•
Les
méthodes
enzymatiques
Les enzymes sont des biocatalyseurs chiraux doués d'une haute
spécificité leur permettant de
distinguer
aisément deux
antipodes et
plus souvent d'en transformer un seul.
Une bactérie donnée peut digérer un énantiomère mais pas l'autre.
Ainsi le Saccharomyces
cerevisae dégrade le fructose lévogyre naturel
sans
toucher
à l'isomère
dextrogyre.
La
L-acylase
n'hydrolyse
que
l'énantiomère L d'un DL-N-acétyl amine-acide et fournit le .L-amino-
acide (éq.l) avec un bon rendement quantitatif.
Cette
méthode
est
largement
utilisée
dans
la
fabrication
industrielle de plusieurs amino-acides.4 9
H
H
1
1
(D,L) R- C- C02H
(D) R-C-C0
Eq .1
1
2H
1
NHAc
NHAc
De la même façon on peut obtenir par exemple la L-phénylglycine
à partir de l'amide ou de l'ester N-acétylé (éq 2,3).
H
H
H
1
aminopeptidase
1
1
(D,L) Ar-C-CONH2
~
(L) Ar- C- C0
+ (D) Ar-C-CONH
2H
2
Bq.2
1
H20
1
1
NH2
NH2
NH2
H
H
H
1
estérase
1
1
(D,L) Ar-C- C0
~
(L) Ar- C- C0
Bq. :
2Me
2H
+ (D) Ar-C-C02Me
H
1
20
1
1
NH 2
NHAc
NHAc
Des aminoalcools sont aussi dédoublés 5 0,51 à l'aide d'une lipase
pancréatique.
Guibé-Jarnpel
et
coll. 5 2,53
utilisent
aussi une lipase
pancréatique
pour
catalyser
une
hydrolyse
énantiosélective
d'esters
glutamiques et succiniques.
Ces méthodes souffrent de l'inconvénient suivant : le processus
total est indirect parce que comportant plusieurs étapes chimiques, avec
en
plus l'étape de
racémisation
rencontrée
dans les
dédoublements
classiques.
Cette
situation
rend
le
dédoublement
enzymatique
économiquement moins
attractif.

---

1 8
Cet inconvénient est largement contourné par la
découverte de
Cecere et col1.5 4 qui ont observé que l'enzyme hydantoïnase est capable
de
catalyser
l'hydrolyse
sélective
d'une
variété
d'hydantoïnes
5-substituées
pour
donner
le
N -carbamoyl-D-amino acide
correspondant. Ce dernier peut
être transformé en Dvamino acide par
hydrolyse acide (pH 4) ou par réaction avec l'acide nitreux.
Plus
récemment
il
a
été
trouvé
que
le
micro-organisme
A grob acterum
ra di ob a cterè è
est capable de
produire à la fois
l'hydantoTnase et un deuxième enzyme, la
N-carbamoyl-D-amino-acide
amide-hydrolase,
qui
catalyse
l'hydrolyse
du
N -carbamoyl-D-amino-
acide.
Donc
ce
biocatalyseur est capable d'effectuer une
séquence de
deux
hydrolyses
stéréospécifiques
conduisant
à
une
transformation
complète de l'hydantoïne racémique en D-amino-acide.
La
viabilité
économique
du
dédoublement enzymatique
dépend
largement des
rendements
chimique
et optique
ainsi
que
des
consommations de l'enzyme et des réactifs. .
Cependant l'avantage majeur de la méthode enzymatique est bien
sûr la racémisation in situ.
C·
Dédoublement
par
cristallisations
de
sels
ou
de
dérivés
diastéréomères
Cette méthode de dédoublement consiste en
une
réaction acido-
basique entre un mélange racémique et un agent résolvant optiquement
actif dans un solvant approprié. Elle est de loin la méthode. la plus
largement utilisée pour la séparation des mélanges racémiques.
Les
sels
diastéréomères
résultants
sont séparés
et purifiés par
cristallisation
en
raison
de
leurs différences
de
propriétés
physiques
(forme cristalline, solubilité, point de fusion, etc.). La décomposition des
sels
diastéréomères
permet
l'obtention
des
compos
optiquement
actifs cherchés.
1)
Dédoublement d'acides
Sur 230 cas de dédoublements des acides décrits entre 1960 et
1970,56 la brucine et la quinine ont été utilisées pour plus du tiers. Les
autres bases couramment utilisées sont la cinchochine, la cinchonidine,
la quinine et la cinchonicine.

---

19
D'autres
bases
sont
moins
courantes.
C'est
ainsi
que
la
y 0 h i m b in e 57
a
été
employée
pour
le
dédoublement
de
l'acide
2-phénoxypropionique.
Cependant la
déshydroabiétylamine,
une
amine
terpénique primaire, s'est révélée plus efficace que les alcaloïdes usuels.
La morphine est relativement peu utilisée à cause de sa toxicité, son
coût élevé et sa non disponibilité.5 8
L'éphédrine
et
l'a -méthylbenzylamine
restent
les
agents
de
synthèse les plus souvent utilisés pour le
dédoublement de nombreux
acides. Par exemple, les acides mandélique et atrolactique, qui étaient
dédoublés
avec
la
morphine,
le
sont maintenant
respectivement par
l'éphédrine et l'a-méthylbenzylamine. 5 9 L' éphédrine a été utilisée pour
l'acide
dl-trans-chrysanthémique 6 0,
mais
avec
un
rendement
relativement faible (42,5 % de sel après cristallisation), et pour l'acide
albicanique. 6 1
A l'opposé des amines naturelles qui ne sont disponibles que sous
une
seule
forme,
les
amines
synthétiques
et
leurs
dérivés
existent
généralement sous les deux formes énantiomères.
De nouvelles bases chirales dérivées du (R)-( -)-2-aminobutan-I-ol
1
ont été synthétisées dans notre laboratoire en vue du dédoublement
d'acides
racémiques.
A partir de 1, Ruault6 2 a préparé avec succès les bases suivantes:
0 (R)-(-)-3
x=
1
x=
(R)-(-)- 2
x=
O~~N- (R)-(-)-4
.Q --...J
Q1

---

20
- Des dérivés N-alkylés comme le (R)-( -)-2-(1-pyrrolidinyl)butan-
1-012,
le
(R)-(-)-2-pipéridinobutan-l-ol
3
et le
(R)-(-)-
2-(1-
isoindolinyl)butan-l-ol
4.
<
x =
)-CH' - (R)-(-)-5
<>CH, - . (R)-(-)-6
x=O
- Des dérivés
O-alkylés comme le
(R)-( -)-2-amino-l-benzyloxy
butane 5 et le (R)-(-)-2-amino-l(l-naphtyl méthoxy) butane 6,
- Et des
dérivés
N- et
0- disubstitués comme le
(R)-( -)-1-
benzyl oxy-2-pyrrolid i nyl bu tane
7
et
le
(R)-( - )-2-benzylamino-l-
benzyloxybutane
8.
Q
x-
(R)-(-)- 7
1
<
x =
)-CH,-NH (R)-(-)-8
De très bons résultats ont été obtenus avec la base (R)-(- )-5. Cette
base
a permis
la
séparation
des
deux
énantiomères
de
l'acide
(l-
méthylsuccinique
9 avec des rendements de 90 % pour l'acide lévogyre
et de 77 % pour le dextrogyre. L'énantiomère lévogyre de l'acide (l-
bromosuccinique
10 a également été dédoublé avec
un rendement de
60%.

---

21
Cc
La base
(R)-( -)-5 ~ de plus permis le dédoublement de deux
hérniesters, l'a-(3,4,5-triméthoxybenzyl)
hémisuccinate de
méthyle
Il
et l'a -(3.4-diméthoxybenzyl)
hémisuccinate
de
méthyle
12. les
énantiomères (S)-(-) étant obtenus dans les deux cas.
12
L'utilisation des autres bases chirales dérivées de (R)-( -)-1 n'a pas
donné
de
résultats
satisfaisants
dans
le
dédoublement
des
acides
précéden ts.
Toujours
dans
notre
laboratoire.
Faveriel 6 3 quant à lui. a
synthétisé trois nouvelles bases par O-alkylation du même aminoa1cool
(R)-(-)-l. Ce sont le (R)-(-)-2- amino-I-para-chlorobenzyloxybutane 13,
le
(R)-(-)-2-amino-l-
(parabromobenzyloxy)
butane
14 et le (R)-(-)-2-
amino-I-(2,4-dichlorobenzyloxy)
butane
15.
x=
H3C- CH2 -
CH -
CH2 -
OCH2X
- O C t ·
(R)-(-)-l3
1
NH2
-0
x=
Br
(R)-(+l4
x=
Cl
(R)-(-)- 15
Cl

---

22
Au
cours
des mêmes
travaux
deux
autres
bases
ont été
aussi
obtenues
par
N-alkylation
de
(R)-(-)-I:
le
(R)-( - )-2-(2.5-
diméthylbenzylamino)
butan-I-ol
16
et
le
(R)-( - )-2-
(parachlorobenzylamino)
butan-I-ol
17.
Me
x=
CHz -
(R)-(-)- 16
Me
x= CI--Q-cn
(R)-( -)- 17
2 -
Les bases 13,14 et 15
ont
permis
le
dédoublement de
l'acide
2-méthoxyphénylacétique
18 et de l'acide œ-méthylsuccinique
9.
o-
~ CH-C02H
-
1
OCH3
18
2)
Dédoublement des amino-acides
Les amino-acides en
tant que
composés
bifonctionnels
acide et
base
nécessitent souvent que
l'on
protège
l'une
ou
l'autre des
deux
fonctions.
Si la fonction
libre est l'acide. l'amino-acide sera dédoublé
avec
un
agent de
dédoublement
basique
optiquement actif et dans
l'.autre cas
avec un composé acide optiquement actif.
A' si l'alanine. les acides glutamique et aspartique sont dédoublés
par la brucine et la strychnine sous forme de dérivés N-benzoylés.4 La
fonction amine est ensuite libérée par reflux avec HCI concentré.
Les autres groupes protecteurs sont Nvformyl. Nvacétyl, Nvbenzyl,
Nvtolyl,
etc.
Mais
en
raison
des
risques
de
racémisation
pendant
l'hydrolyse.
la
protection
de
la
fonction
carboxylique
(formation
d'esters) est rarement utili sée. Cette raison explique aussi la préférence
accordée aux dérivés
N-formylés de
certains amino-acides racémiques
comme la DL-phénylglycine. 6 4
Pour les amino-acides qUI sont basiques à l'état libre. tels que la

---

23
lysine et l'histidine, leur dédoublement se fait de façon classique par
simple
mélange
avec
un
acide
optiquement
actif.
L'homophénylalanine 6 5 a été dédoublée.par l'acide D-( -)-mandélique. De
la même façon ceux des amino acides qui sont acides à l'état libre sont
dédoublés avec une base optiquement active.
Plusieurs techniques de cristallisation ont été souvent mises en
oeuvre pour un même composé. La D-valine a été ainsi dédoublée par
cristallisation
de
son
paraxylène sul f 0 n a t e 66
ou
encore
par
cristallisation préférentielle de son chlorhydrate6 7 en présence d'autres
amino-acides ou d'autres sels et enfin par cristallisation sélective6 8 des
chlorhydrates
avec
ensemencement
.
On
a
obtenu
de
très
bons
rendements et une pureté optique pouvant atteindre 99 %.
Enfin dans le but d'optimiser le
dédoublement des amino acides ,
certains auteurs ont étudié le spectre IR, la solubilité et les valeurs
thermodynamiques du mélange de leurs sels. Ils ont ainsi découvert que
ces sels se trouvent sous forme de conglomérats ou de solutions solides.
Ces données ont permis la cristallisation préférentielle d'arènesulfonates
de la DL-cystéine6 9, des sels de 1,1 ,3,3-tétraméthylbutyl-ammonium de
N-formyl-DL-cx-phénylgl ycine 70 et des sels diastéréomères d'œ-méthyl-
benzylamine
avec
l'acide
2-hydroxy-cyclopent-4-énylacétique.7 1
Dans
notre
laboratoire,6 3 de très bons résultats ont été obtenus
dans le dédoublement de dérivés N-acylés de deux acides aminés, la
(R,S)-cx-phénylglycine.'
et la (R,S)-(4-hydroxyphényl) glycine
qui
interviennent
dans
la
synthèse
industrielle
de
l'ampicilline
et
de
l'amoxycilline.
o-
~ CH-C02H
-
1
NH2
19
20
L'amino-acide
19 a été dédoublé sous forme N-acétylée par la
base (R)-(-)- 13
ce qui a permis d'isoler l'énantiomère N.-acétylé de (R)-
(-)-19
tandis que l'autre antipode N-acétylé de (S)-(+)-19
contenu
dans le filtrat est récupéré et dédoublé par la
base (S)-(+)-13.
La (R,S) - 4-(hydroxyphényl) glycine 20 a été dédoublée de deux
manières différentes. D'abord sous forme Nsaceiylée par la base 14 avec
un rendement de 85 % et ensuite sous
forme chloracétylée par les
quatre
bases 5, 13, 14 et 15.

---

24
Ces résultats
ont été confirmés par des essais en atelier pilote
(Laboratoire Beecham, Mayenne) pour le
dédoublement de la (R.S) - N-
chloracétyl - (4-hydroxy phényl) glycine par la base 5 ainsi que pour la
(R,S) - N-acétyl - (4-hydroxyphényl)
glycine par la base 14.
3)
Dédoublement d'alcools
C'est
en
1907
que
Pickard
et
Littlebury
ont
décrit
pour
la
première fois le dédoublement d'alcools chiraux par la formation de sels
avec
leur
hydrogénophtalate
et
des
bases
optiquement
actives.
Le
bornéol et l'isobornéol ont ainsi été dédoublés avec la menthylamine ou
la
cinchonine. 7 2 Mais d'autres bases telles que l'a-méthylbenzylamine.
la déshydroabiétylamine et l'a-(2-naphty1)éthylamine ont servi aussi à
de nombreux
dédoublements d'alcools.
o
Ilc
(±)-ROH
+
OC
~~ 1 /\\0
C
"o
L'alcool
est
obtenu
par
saponification
de
l'hémiphtalate.
On
a
utilisé aussi des phtalates
substitués comme le
3-nitrophtalate et des
monoesters de
l'acide pyridine-2,3- dicarboxylique.
Le
dédoublement
d'alcools
racémiques
de
la
série
des
17 ~-hydroxy stéroïdes s'effectue en préparant le
sel de
triéthylamine
de l'hémisulfate de l'alcool racémique que l'on traite ensuite par le (R)-
(- )-2-aminobutan-I-ol
1. 7 3 a
Les
sels
diastéréomères
formés
sont
séparés par cristallisation
et les alcools dédoublés sont obtenus par
hydrolyse acide des hémisulfates correspondants.
Notons
enfin
que le
2-aminobutan-l-ol
1 racémique donne des
sels cristallisés avec l'acide (+) - 2)
dans l'acétate d'isobutyle, ce qui
permet
d'obtenir
l'énantiomère
(S)-(+)-1
avec
des
rendements
élévés,?3b

---

25
CI
21
4)
Dédoublement des aldéhydes et cétones
Apès transformation des aldéhydes et cétones en
dérivés acides
ou
basiques,
on
parvient
à leur
dédoublement
par
les
méthodes
classiques. Par exemple la céto-progestérone est transformée en dérivé
oxalylé acide qui est dédoublé avec la strychnine.
De même la conversion des composés carbonylés en
hydrazones
N-substituées par réaction avec un réactif acide auxiliaire est largement
utilisée.
-,C=N-X-AH
/
L'acide
oxalique
monohydrazide,
les
acides
hydrazinobenzoïques
et l'acide 4-hydrazinobenzènesulfonique ont été mis à profit pour de
tels
dédoublements.
Une cétone de la sene des 17-céto stéroïdes a été dédoublée en la
faisant
réagir
avec
le
(R)-( - )-2-aminobutan-l-ol
1 afin d'obtenir un
mélange
d'imines
diastéréomères
que
l'on
sépare
par recristallisation
suivie
d'hydrolyse." 3
Mais le procédé le plus simple reste l'application des composés
d'addition
bisulfitique
d'amines
au
dédoublement
des
aldéhydes
et
cétones. Ici, le composé carbonylé est traité par le sel bisulfitique de
l'amine chirale. Le mélange de sels diastéréomères obtenus est ensuite
séparé par cristallisation.
<)
(±)-
CH~H'lCH3
OH
S03

---

26
D -
Les
différentes
méthodes
de
séparation
des
sels
diastéréomères
1) Méthode des cristallisations partielles
Les deux composés (base racémique et acide chiral) sont dissous à
chaud dans un solvant préalablement choisi.
Le mélange est laissé au repos à température ambiante. On filtre
pour recueillir une première fraction de
sel (S 1) et un filtrat (FI). Ce
dernier est concentré puis abandonné à TA ce qui fournit une' deuxième
fraction
de
sel
(S2) et
un
filtrat (F2),
lequel
par
une
nouvelle
concentration donne une troisième fraction de
sel (S3) et un nouveau
filtrat (F3). On opère ainsi jusqu'à évaporation complète du solvant.
Supposons que les sels SI et S2 d'une part et S3 et S4 d'autre part
sont des sels diastéréomères:
on recristallise ensemble SI et S2 puis S3
et S4 jusqu'à pouvoir rotatoire fixe. Les antipodes de la base racémique
sont récupérés par hydrolyse alcaline et extraction à l'éther ou par un
autre solvant. Le Tableau 1 illustre les résultats de cette méthode.
cristallisation
1
2
3
4
nO
{ masse (9)
{ rn.
{ m2
{ m3
{ m.
sel
F (OC)
8,
f,
82
f
8
8
2
3
f3
4
f4
[(X]~o
0,
O2
0 3
0 4
volume
FI
F2
F3
F4 =0
des filtrats
Tableau
1 - Dédoublement d'une base racemique par un acide
énantiomériquement pur (mi, fi et Di
représentent
respectivement la masse, le point de fusion et
le pouvoir rotatoire du sel Si).
2) Méthode des cristallisations successives
Il
s'agit d'effectuer une
succession de
recristallisations des sels
obtenus jusqu'à point de fusion et pouvoir rotatoire constants.
On
utilise cette méthode quand la première fraction (S 1) a une
masse supérieure à la moitié de la masse totale du sel initialement en
solution et que son pouvoir rotatoire est différent du pouvoir rotatoire
du sel initial.

---

27
3) Méthode de Pope et Peachey4
Elle est aussi appelée "méthode des demi-proportions" . On part de
2 équivalents de la base racémique que l'on neutralise
par un mélange
équimoléculaire de
l'agent de
dédoublement acide
(l
équiv.) et d'un
acide achiral généralement de l'acide chlorhydrique ou acétique.
L'agent de dédoublement l-(AH) réagit sur l'amine
(d,l)-B pour
former le sel le moins soluble, soit par exemple (l)-BH+, (lï-A''. L'acide
acétique choisi comme acide achiral réagit sur l'amine d-B pour former
un sel soluble, selon le schéma suivant :
2(d,l)-B + (l)-AH + AcOH
~ (l)-BH+' (l)-A- + (d)-BH+ , AcO-
cristallisé
soluble
On
isole dans un premier temps le sel
(l)-BH+, (l)-A- et l'on
procède
à
des
recristallisations
successives jusqu'à pouvoir rotatoire
constant. Ensuite l'amine (l)-B est régénérée en mil ieu acide.
4) Méthode de cristaJJisation préférentielle
Le
mélange racémique d'amine et
une
solution concentrée d'un
acide fort (par exemple He]) sont dissous dans un solvant ou mélange de
solvants approprié. Dans cette solution, on dissout à chaud une certaine
quantité
du
sel
issu
de
l'amine
racémique
et
de
l'acide
de
dédoublement. On ajoute quelques cristaux du sel pur d'un antipode de
la base avec l'acide de
dédoublement pour faciliter la cristallisation de
ce sel.
Afin d'obtenir la cristallisation du sel de l'autre antipode, on ajoute
au filtrat du sel de la base racémique avec l'acide de
dédoublement et
on effectue un nouvel ensemencement à l'aide du sel pur du deuxième
antipode la base.
Le
processus
est
répété
plusieurs
fois
pour
obtenir
alternativement des sels presque purs de chacun des antipodes.
5) Avantages et inconvénients du dédoublement classiQue
L'un
des
avantages
importants
du
dédoublement
classique
par
cristallisation
des
sels
diastéréomères
est
son
large
champ
d'applications.
En
effet
l'existence
et
la
disponibilité
d'une
grande
variété
d'agents de
dédoublement
permet
en
principe
de
dédoubler
n'importe quel composé racémique par cette méthode. Le dédoublement
est
possible
généralement
soit directement
ou
indirectement à partir
des dérivés.

---

28
Un autre avantage est que les énantiomères attendus peuvent être
obtenus rapidement en
choisissant l'énantiomère approprié
de
l'agent
de
dédoublement.
Malheureusement
les
résultats
du
dédoublement
classique
sont
imprévisibles et l'identification du
meilleur agent de
dédoublement
d'un composé racémique peut être long et pénible. Cependant, selon les
travaux
de
Van
der
Haest
et
Wynberg74
sur la relation entre les
résultats
du
dédoublement
et
les
propriétés
physiques
des
sels
diastéréomères,
il
semble
possible
d'identifier
de
façon
rationnelle
l'agent de
dédoublement. En effet, à partir des propriétés comme la
solubilité , le
point
de fusion, la
densité
et l'enthalpie de fusion des
sels
diastéréomères
purs,
obtenus
par
action
de
six
acides
phosphoriques cycliques sur l'éphédrine, ces chercheurs ont montré que:
- pour une paire de sels diastéréomères, le plus soluble a une
faible enthalpie de fusion et un faible point de fusion.
- r lus la différence d'enthalpie est grande, meilleure est la
capacité de dédoublement.
-
1 1 existe
une relation entre la capacité de
dédoublement et les
densités des sels diastéréomères pour la
série d'acides phosphoriques
cycliques étudiée.
'introduction
d'un
atome
de
chlore
en
ortho
du
cycle
aromatique des
acides
phosphoriques cycliques
aryl-substitués 22 par
exemple
améliore
le
dédoublement
de
l'éphédrine
et
celle
d'un
deuxième chlore sur l'autre position ortho ou en
para conduit à un
meilleur
dédoublement.
X3
22
0 ............ 0
~P,
O~ OH
Au
niveau
des
inconvénients
il
faut
noter
l'accumulation
d'impuretés
par
décomposition
du
substrat
et/ou
de
l'agent
de
dédoublement, ce qui
peut avoir un effet néfaste sur la cristallisation
des sels diastéréomères.
Par
ailleurs
l'étude
des
diagrammes
de
solubilité
des
sels
diastéréomères dans
un solvant donné peut aider à la réalisation du
dédoublement
.7 1

---

29
Ceci
conduit à examiner l'importance du
choix
du
solvant de
cristallisation.
L'analyse
statistique
(Tableau
2)40 des
solvants
utilisés
dans plus de
800 dédoublements montre clairement que les différents
alcools et l'acétone (anhydres ou aqueux), ainsi que l'eau et les mélanges
de solvants contenant un alcool sont utilisés dans près de 90 % des cas.
-E~ aM"". 139}
{
323
aqueux (a) 184
-Métha~{ anhydre oo} 103
aqueux
23
660 (81 % )
- Autrealcool (b)
7
-~.{ anhydre 81 } 133
aqueux
52
- eau
94
_ Acétated'éthyle
37
_ Benzène
9
_ ether
5
78 (9%)
_ Dioxane
10
_ Chloroforme
6
_ Divers (c)
11
Mélanges de solvants contenant au moins un alcool
acétone
acétated'éthyle
19
13 }
- Alcool (d) +
éther
14
61 (7%)
{ benzène
5
autres
10
a) éthanol à 96% ou éthanol dilué avec des quantités d'eau
variables ; b) propan-l-ol, propan-z-ol, butan-l-ol; c) acéto-
nitrile,
DMF,
pyridine,
hex ane ,
THF,
butan-2-one,
diisobutylcétone ; d) éthanol ou méthanol dans presque tous
les cas.
Tableau 2:
Analyse
stansnque, portant sur 819 essais, du
choix des solvants de cristallisation.

---

30
6)
Cas particulier du dédQublement des bases par séparatiQn
de
sels
diastéréQmères
L'importance
des
amines
optiquernent
actives
et
des
composés
apparentés
en
synthèse
organique,
pour
le
dédoublement
des
acides
racémiques
et
dans
de
nombreuses
applications
biologiques
et
pharmaceutiques
justifie
la
nécessité
de
préparer
des
énantiomères
purs.
Un
grand
nombre
d'acides
optiquement
actifs
existant
dans
la
nature
peuvent
servir
ainsi
que
leurs
dérivés,
comme
agents
de
dédoublement
d'amines.
Cependant
seulement
une
douzaine
d'acides
optiquernent actifs naturels sont de bons réactifs de
dédoublement,
.
L'acide
tartrique et ses dérivés substitués sont de
loin les plus
utilisés pQur le dédoublement des amines racémiques. Les autres acides
naturels
QU
semi-synthétiques
sont
l'acide
malique,
les
acides
camphosulfoniques ainsi
que
les dérivés d'amine-acides comme
la N-
acétyleucine et des acides dérivés de l'a-méthylbenzylamine.
Parmi
les
acides
synthétiques
on
peut citer l'acide
mandélique,
l'acide hydratropique et l'acide u-phénox ypropionique.Î 5
Des acides
nQn chiraux
ont parfois été
mis en
oeuvre dans le
dédoublement de
quelques
amines racémiques.
C'est le
cas de l'acide
cinnamique utilisé pour le
dédoublement de l'œ-rnéthylbenzylamine
et
de
la
l-phényl-2
-rp-tolyl)
éthylamine
par
ensemencement
et
cristallisation
préférentielle'? 6
L'acide
(-)-w-camphanique 7 7
et SQn chlorure ont été décrits
comme
de
bons
agents
de
dédoublement
d'amines
primaires
et
secondaires telle
que
la (l-naphtyl)-l-éthylamine.
Mais leur utilisation
n'a pas été couronnée de
succès pour une
amine
simple comme l'a-
méthyl benzylami ne.
De
nombreux
brevets
ont
été
déposés
dans
le
domaine
du
dédoublement des amines avec des acides synthétiques nouveaux, par
des
chercheurs
japonais,
allemands.
chinois
et
russes,
mais
les
publications dans ces langues étrangères ont limité nQS recherches.
Certaines
amines
très
utiles
ont
été
dédoublées
avec
plusieurs
acides. C'est le cas de la (J-naphtyl) -l-éthylamine et de ses dérivés au
moyen
de
l'acide
ci s -I ,2-cycIQhexanedicarbQxylique,7 8
selon la
technique
citée
plus haut
pQur
l'acide
cinnamique, de l'acide cis-I,2-
benzamidQcyclQhexanecarboxylique. 7 9 et
de
l'acide
2-phényl-
prQpiQnique. 8 0

---

3 1
Des acides thiosubstitués comme l'acide (+) ou (- )-(2R,3R)-3-(2-
aminophényIthio)
-2-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)
propionique
23 8 1
et l'acide
(éthylméthylphénylsilyl) acétique 24 8 2 ont été aussi utilisés
respectivement
pour
dédoubler
la
1-(2-naphtyl)
éthylamine
et
l'ex-
méthylbenzylamine.
r=<NH,
r
~SH -CH -CH -C02H
~
23
Beaucoup d'acides utilisés pour le
dédoublement d'amines ont un
atome d'hydrogène sur le centre chiral adjacent au groupe carboxylique,
ce qui entraîne
un risque de racémisation pendant la récupération et le
recyclage des acides dans les conditions basiques. Pour diminuer un tel
risque il est apparu
nécessaire d'avoir recours à des
acides chiraux
synthétiques sans atomes d'hydrogène sur le centre chiral adjacent au
groupe carboxylique.
L'acide
(S )-( + )-2-méthyl
2-phénylbutanedioïque
et
son
antipode
se sont révélés être de bons agents de dédoublement comparables en
efficacité aux acides usuels.? 5
Signalons enfin une autre méthode qui ne fait pas intervenir de
sels
diastéréomères:
c'est
le
cas
des
isocyanates
du
commerce
énantiomériquement purs
tels
que
les
isocyanates de
l-phényléthyle-
ou
de
I-naphtyléthyle 8 3 et leurs analogues substitués, qui ont servi à
dédoubler une grande variété d'amines racémiques. Ils réagissent avec
les amines pour donner des urées diastéréomères qui conduisent après
séparation chromatographique,
ou
après
cristallisation,
et enfin après
hydrolyse,
aux
amines
optiquement pures.
Des
composés
comme
la
salsolidine, la 1, 2, 3, 4-tétrahydroharmine, etc, qui ont des applications
biologiques, ont été dédoublés par ce moyen.

---

32
CHAPITRE
II
L'ACIDE LACTIQUE ET SES DERIVES
L'acide 2-hydroxy propionique, plus
communément appelé acide
lactique fut découvert en 1780 par le chimiste suédois Scheele qui l'isola
sous forme impure du lait caillé. 8 4
~02H
HO~Ç~H
CH3
Acide (S)-(+)-lactique
Plus tard. au début du 19ème siècle. un chimiste français du nom
de
Braconnot85 l'identifia dans l'eau de riz fermenté. le jus de chair à
saucisse fermenté ainsi que dans les extraits de plantes fermentées. Il
l'appela "acide nancéïque".
Enfin
un
chimiste
allemand.
Vogel.8 6
démontra l'identité des
acides de Scheele et de Braconnot.
L'acide lactique existe sous deux formes optiquement actives: la
forme lévogyre résulte de l'action de certains
microorganismes sur le
lactose et la forme dextrogyre se trouve dans les tissus musculaires.
L'acide lactique est produit industriellement aux Etats-Unis depuis
1881 et en Allemagne à partir de l'année 1895. Les isomères purs sont
fabriqués par fermentation. L'acide (R)-(-)-lactique est obtenu avec une
haute pureté optique à partir du racémique par culture ou par contact
avec une bactérie. le Bacillus subtilis. 8 7
Pour dédoubler la (2-naphtyl) - l-éthylamine, Hiroyuki7 8 ajoute
aux sels ensemencés de l'acide lactique racémique.
L'acide lactique est aussi une matière première dans la fabrication
industrielle des
herbicides 8 8 comme le suffix BW 25 et la carbétamide
26 sous forme d'énantiomères (R) purs.

---

33
26
F
Les acides œ-phénylpropioniques
utilisés
comme
médicaments
et
comme agents de
dédoublement sont préparés par o-sulfonylation de
l'acide lactique optiquement pur (ou de
ses esters) dans
le
benzène
suivie de l'addition d'un acide de Lewis (AICI3).89
Dans
notre
laboratoire,
Viot9 0
a synthétisé
un
nouvel
acide
optiquement actif,
l'acide (S)
-
(- )-2-phénylcarbamoyloxy
propionique
27 ... appelé
aussi
acide
carbamalactique,
à
partir
du
(S)-(-)-lactate
d'éthyle.
Ce
travail
rentrait
dans
le
cadre
d'un
programme
de
valorisation
chimique
de
l'acide
(S)-(- )-lactique
produit
par
les
industries agroalimentaires. Son but était l'utilisation de l'acide lactique
comme
intermédiaire
dans
la
synthèse
de
composés
à
haute
valeur
ajoutée. Il s'agit ici de préparer un dérivé de l'acide (S)-( - )-lactique qui
soit bien cristallisé pour pouvoir servir dans le
dédoublement des bases
racémiques.
Pour cela le (S)-( - )-lactate d'éthyle commercial est traité
par l'isocyanate de phényle pour donner un ester dont la saponification
conduit à l'acide carbamalactique 27.
f02H
<)
i-H
NHCOO-
27
CH3
Acide (S)-( -)-2-phénylcarbamoyloxypropionique
Ce nouvel acide a été utilisé par Viot pour dédoubler quelques
amines comportant un cycle aromatique comme l'cx-méthylbenzylamine,
la 2-amino tétraline, l'éphédrine, la
noréphédrine et la
(l-naphty1)-I-
éthylamine.
Les résultats obtenus sont parfois supeneurs à ceux décrits dans
la littérature, notamment en ce qui concerne le rendement et la pureté
optique.

---

34
L'acide carbamalactique 27 est actuellement commercialisé sous la
référence
23-529-55
par
la
société
Janssen-Chimica
de
Beerse
en
Belgique.
Plus
récemment
des
chercheurs
italiens
ont
utilisé
l'acide
carbamalactique
27 dans le dédoublement de composés racémiques par
la méthode chromatographique. Dans leurs premiers travaux, l'acide 27
est lié au silicagel 3-aminopropylsilylé en vue d'obtenir une nouvelle
phase stationnaire chirale 28 9 1 . A l'aide de cette nouvelle PSC et dans
une phase mobile organique formée d'un mélange hexane: 2:-propanol
(95:5), ils
parviennent à dédoubler des amino-acides
transformés en
esters méthyliques N- (3,5-dinitrobenzoylés) 29.
R = Me,n-Pr,i-Pr,n-Bu,i-Bu,s-Bu
t-Bu,Ph,PhCH2
Au
cours de
travaux
plus
récents,
les
mêmes chercheurs
ont
synthétisé
la
n- butylamide 30 de
l'acide
carbamalactique
27 qu' ils
utilisent
comme
nouvel
agent
chiral
pour
la
détermination
de
la
composition énantiomérique des esters 29. 9 2
Un autre dérivé de l'acide lactique nous est fourni par le TAPA
31,
introduit
par
Newman 9 3,94
en
1955
comme
agent
de
dédoublement d'hexahélicènes par cristallisation. Le TAPA forme des
complexes de
transfert de
charges avec divers composés
organiques
aromatiques;
il
est
utilisable
pour
le
dédoublement
d'éthers
aromatiques,
d'esters
carboxyliques,
d'hydrocarbures
chiraux9 5 et de
certaines
amines. 9 6 On a utilisé également des colonnes de silicagel ou
d'alumine
imprégnées
de
TAPA
pour
séparer
par
chromatographie
certains mélanges racémiques
tels que des hydrocarbures, des
éthers
aromatiques et des hélicènes.

---

35
30
CHAPITRE III
LE PRESENT TRAVAIL
A - Synthèse
de
nouveaux
acides
chiraux
dérivés
du
(S)-
(- )-Iactate
d'éthyle
Les résultats auxquels est parvenu Viot dans le dédoublement des
bases racémiques avec
l'aide de
l'acide carbamalactique 27 nous ont
encouragé
à
synthétiser
quatre
nouveaux
acides
chiraux
analogues,
substitués en position para du noyau benzénique. Nous espérions ainsi
"alourdir" suffisamment les acides obtenus afin d'obtenir de meilleures
cristallisations et de bons résultats dans les dédoublements.
Nous avons réussi à préparer trois acides analogues :
l' ac ide
(S)- (- )- 2-( 3,4,5 - triméthoxyphénylcarbamoyloxy)
propionique 32~
- l'acide (S)-( -)-2-(4-nitrophényJcarbamoyloxy) propionique 33 ~
- l'acide (S)-(-)-2-(4-chlorophényJcarbamoyloxy) propionique 34.
Un
quatrième
acide
portant le
groupe
tertiobutyle
en
para du
phényle
, l'acide
(S)-(-)-2-(4-tertiobutylcarbamaJoxy)
propionique,
n'a
pu être synthétisé.
1)
Synthèse
de
l'acide
(S)-(-)-2-(3.4.5-
triméthoxyphénylcarbamoyloxy)propionigue
32
On
obtient
l'acide
32
à
partir
du
chlorure
de
3,4,5-
triméthoxybenzoyle commercial
et
par l'intermédiaire de
l'azoture de
3,4,5-triméthoxybenzoyJe,
de
l'isocyanate
de
3,4,5-triméthoxyphényle
et enfin du phényJuréthane du lactate d'éthyle correspondant.

---

36
a) Azoture de 3. 4. 5-triméthoxybenzoyle 35
L'azoture 35 est préparé en s'inspirant de la méthode décrite par
Munch-Petersen. 9 7
L
chlorure de 3, 4, 5-triméthoxybenzoyle commercial est traité
par de
l'azoture de
sodium dans un
bain marie entre
22° et 25°c.
L'azoture 35 se présente sous forme de cristaux blanchâtres au fur et à
mesure du
traitement.
Après cristallisation dans un mélange benzène-
éther d
pétrole, l'azoture 35
est obtenu
avec
de
bons rendements
(75%) et avec un point de fusion conforme à celui de la littérature.9 8
L'azoture 35 brunit à J'air et est légèrement lacrymogène.
COCI
35
b) Isocyanate de 3. 4. 5-triméthoxyphényle 36
On
opère
selon
la
Iittérature9 9
en
additionnant
une
solution
éthérée d'azoture 35 dans du toluène porté à ébulli. tion. L'azoture subit
le réarrangement
de
Curtius 100 pour. donner un solide blanc avec un
rendement élevé (95,2ik) et dont le pont de fusion est conforme à la
littérature.
toluène
- - - - - - - - ...~
CH30
N=C=O
c) (S)-( - )-3.4.5-triméthoxyphényluréthane
du
lactate
d'éthyle
37
On utilise la méthode décrite par Lambling l OI en série racémique.
Ainsi, le lactate d'éthyle commercial lévogyre pur en solution dans le
toluène
anhydre,
est
traité
lentement
par
l'isocyanate
36 à reflux
pendant 5 heures. Le mélange hétérogène rose obtenu, filtré et lavé,
conduit à un solide blanc avec un rendement élevé
(94,4 %.) .

---

37
~02CH2CH3
toluène
CH30
..
HO_ ~ "'H + CH30
NCO
CH3
36
37
d) Acide(S)-( - )-2-(3.4,5-triméthoxycarbamoyloxy)
propionigue
32
Toujours
selon
la
méthode
de
Lambling,
l'ester 37
subit une
saponification
et le mélange obtenu est acidifié afin de faire précipiter
l'acide 32.
Pour cela l'ester 37 est réduit en poudre très fine puis traité sous
agitation
vigoureuse
par
une
solution
de
soude
O,25N
à
-10°C.
Le
mélange hétérogène est filtré et le filtrat acidifié pour faire précipiter
l'acide 32. On obtient un solide blanc avec un rendement de 73.8 %.
e)
Oxazolidinedione 38
Le résidu solide obtenu après filtration du mélange ci-dessus est
recristallisé.
II fournit
l'oxazolidine 38
sous forme d'un solide blanc
(rendement 12,3%) .
2) Synthèse de J'acide (S)-(-)-2-(4-nÏtrophényJcarbamoyloxy)
propi oni Que 33
Nous procédons par les mêmes étapes que précédemment avec la
préparation de l'azoture, de l'isocyanate et du phényluréthane du lactate
d'éthyle.

---

38
a) Azoture
de
4-nitrobenzoyle 39
o,N-Q--COCI
39
Selon le mode opératoire décrit précédemment, une solution de
chlorure
de
4-nitrobenzoyle
dans
l'acétone
est
additionnée
à une
solution
aqueuse
d'azoture de
sodium dans
un
bain
marie .maintenu
entre 22° et 2SoC.
L'azoture 39 cristallise
sous
forme
d'un
solide
jaunâtre avec un très bon rendement (97,4%). Son point de fusion est
conforme à celui de la littérature) 02
b) Isocyanate de
4-nitrophényle 40
L'addition progressive d'une solution éthérée de l'azoture 40 dans
du
toluène
anhydre
en
ébullition
fournit
un
mélange
homogène
jaunâtre. Ce mélange, distillé sous pression réduite, donne l'isocyanate
40
qui cristallise rapidement à TA,
sous
forme
d'un
solide jaunâtre
(rendement 7S,6 %) conforme à la littérature.I03-
lOS
toluène
o,N-D--N=C=O
40
c) (S )-( -)-4-nitrophényluréthane
du
lactate
d'éthyle (41)
L'uréthane
41
est
préparé
avec
un
rendement
plus
faible
(SS%)que
pour
l'uréthane 37 en
faisant
réagir
l'isocyanate
de
4-
nitrophényle 40 sur du
lactate d'éthyle commercial. Après décoloration
du mélange jaune obtenu à l'aide de charbon actif et purification, on
obtient un solide blanchâtre.

---

39
d) Acide
(S)-( - )-2-( 4-nïtrophény1carbamoyloxy
propionigue
33
L'ester 41 réduit en poudre très fine est traité par une solution de
soude 0,25 N à -10°C. Le mélange jaune hétérogène obtenu est filtré et
lavé à l'eau distillée. Il ne donne aucun résidu comme dans l'hydrolyse
de l'ester 37.
Le
filtrat
acidifié
à
pH ~ fournit un
précipité jaune
(rendement 76%).
3)
Synthèse de l'acide (S )-( - )-2-( 4-chlorophény1carbamoyloxy)
propi on igue 34
a)
Azoture
de
4-chlorobenzoyle 42
C1-o-CON3 42
On fait reagir une solution aqueuse d'azoture de sodium sur du
chlorure
de
4-chlorobenzoyle
commercial
dissous
dans
l'acétone.
L'azoture 42 se dépose au fur et à mesure de l'addition
sous forme d'un
solide blanc (rendement : 98%) conforme à la littérature.! 03
b)
Isocyanate
de
4-chlorophényle
43
On
ajoute
progressivement
une
solution
éthérée
d'azoture
cJ.~
4-chlorophényle
42 dans du toluène anhydre porté à ébullitbn. A}>r~-4
élimination des solvanJ~~ lE 1>~~!~~~..~~ljistil1é pour donner un liquide \\ Î.~
cristallise à la TA et
est conforme à la littérature.!06,107
"
C1-o-CON! toluène
C1-D--N='C"-O
42
43

---

40
c)
($).(- )-4-chlorophényluréthane
du
lactate
d'éthyle
(44 )
L'action du lactate d'éthyle commercial sur l'isocyanate 43 donne
un mélange jaunâtre qui conduit à une huile après évaporation. L'ester
44 est extrait par agitation
à
chaud de
cette
huile
avec
plusieurs
portions d'éther de pétrole. Il cristallise sous forme de cristaux blancs
en aiguilles (rendement 70,3% ) .
~02CH2CH3
C1-G-N
CO
HO. .: . . H
+
CH3
43
d)
Acide
<S)-(-)-2-(4-chJorophénylcarbamoyloxy)
propioni Que 34
L'acide 34 est préparé selon la même méthode que les acides 32
et 33
précédents, et par hydrolyse alcaline de l'ester 44; la filtration
donne une
solution limpide qui
est acidifiée à pH:~. On obtient un
précipité blanc (rendement 59,9% ).
e) Oxazol idinedione 45
Le
résidu
issu
de
la
filtration
ci-dessus
est
constitué
de
l'oxazolidinedione 45 (rendement 32,8% ).
4S

---

41
4)
Tentative
de
synthèse
de
l'acide
2-(4-
tertjobutylphénylcarbamoyloxy)
propioniQue 50
~ uJ-.}[f.
a) Chlorure de 4-terc{obenzoyle 46
Le chlorure d'acide 46 a été préparé selon la méthode classique en
faisant
réagir
de
l'acide
4-tertiobutylbenzoïque
commercial
sur
du
chlorure de thionyle distillé. Le chlorure d'acide distillé est un liquide
incolore (rendement 93.5%).
b) Azoture
de
4-tertiobutylbenzoyle 47
Selon
le
mode
opératoire
déjà
décrit,
par action
d'azoture
de
sodium sur le chlorure d'acide 46 on obtient des cristaux d'azoture de
4-tertiobutyl benzoyle 47 (rendement 96% ).
c) Isocyanate
de
4-tertiobutylphényle 48
En portant à ébulliton l'azoture 47 dans du
toluène anhydre, on
récupère
après
distillation
l'isocyanate
48
sous
forme d'un
liquide
incolore (rendement 93.2%).
toluène
/1
d)
(S)-( - )-4-tertiobutylphényluréthane
du
lactate
d'étyle
(49)
L'action du lactate d'éthyle commercial sur l'isocyanate 48 dans le
toluène conduit à une huile rose visqueuse homogène "ëlt~eCM qui est
l'uréthane ester 49 (rendement 89,4%
).

---

42
e)
Tentatiye
de
passa~e
à
J'acide
2-(4-
tertiobutylcarbamoyloxy)
propionigue 50
L'ester 49
précédent reste insoluble pendant son
traitement par
une
solution
aqueuse
de
soude
0,25
N
à
-10°C.
L'ester
enrobe
rapidement J'agitateur ou le vibreur et ne réagit pratiquement pas avec
la base. A la température ambiante et sous agitation prolongée pendant
plus de 24 h, le taux de réaction est toujours resté insignifiant.
Dans les deux cas précédents, les solutions alcalines séparées après
filtration de l'ester qui n'a pas réagi sont cependant acidifiées jusqu'à
pHI. On obtient chaque fois un précipité blanc qui
se prend rapidement
en" masse collante difficile à manipuler.
Nous
avons
alors
dissous
l'ester 49
dans
différents
solvants
alcooliques afin d'améliorer le
taux de
réaction.
Le
précipité obtenu
après acidification devient plus important mais le caractère collant du
produit interdit toute utilisation.
Nous avons essayé aussi le procédé d'hydrolyse
utilisant
comme
réactif le t-butanolate de K dans l'éther à ooC.108 Cette méthode qui est
plus longue et
plus compliquée que celle mise en
oeuvre dans les
réactions d'hydrolyse précédente n'a pas donné un meilleur résultat.
Nous avons donc abandonné la synthèse de l'acide 50.
49
so
5) Commentaire sur la formation des oxazolidinediones 38 et 45
L'oxazolidinedione est un sous-produit de l'étape de saponification
du carbamate. On a obtenu l'oxazolidinedione 38 et
l'oxazoIidinedione
45
à partir respecti vement du (S)-(-)-3,4,5-triméthoxyphényluréthane
du lactate d'éthyle (37) et
du
(S)-( - )-4-chlorophényluréthane du
lactate
d'éthyle
(44). tIlt. n'est pas formé lors de l'alcalinisation du (S)-( -)-4-
nitrophényluréthane du lactate d'éthyle (41).

---

43
Il
s'agit
d'une
cyclisation
au
niveau
de
l'atome
d'azote
(nucléophile) et du
carbone du
carbonyle électrophile de
la fonction
ester. On peut penser que cette réaction sera d'autant plus facile que la
nucléophilie de l'azote sera exaltée par des effets donneurs. C'est ce qui
semble se passer avec les trois groupes méthoxy en position 3, 4 et 5 du
phényle d'une part et avec le chlore en para du même phényle d'autre
part. Par contre avec un groupe attracteur comme NOZ, la cyclisation
devrait être plus difficile, ce qui explique l'absence de l'oxazolidinedione
lors de l'alcalinisation de l'ester ayant le NOZ en para du phényle.
6) Effets biolo~iQues des acides 32.33 et 34 ou de leurs
intermédiajres
Nous avons déjà signalé que l'azoture de 3,4,5-triméthoxybenzoyle
est
lacrymogène.
Au
cours
de
nos
travaux
nous
avons
subitement
développé une
allergie aux composés du
groupe para-nitrophényle, et
en
particulier
de
façon
aiguë
à
l'acide
(8)-(-)-2-(4-
nitrophénylcarbamoyloxy)
propionique
33. Cette situation nous a obligé
à abandonner au cours de nos travaux cet acide pour les dédoublements.
B)
Utilisation
des
acides
32,
33
et
34
pour
le
dédoublement
de
bases
racémiques
usuelles
du
commerce
Dans un
premier temps, notre choix
s'est porté sur les
bases
racémiques suivantes. qui sont relativement simples et disponibles dans
le commerce :
- œ-Méthyl benzylamine 51
- Ephédrine 52
- Noréphédrine 53
Tétrahydrofurfurylamine 54
- Z-méthyl pipéridine 55
- 1,3 - diméthyl butylamine 56

---

44
o-r-NH
51
'
~CH'NH'
54
~
CH3
0
~CHOH
CH -
-
NHCH3
55
1 ~
&,
52
VCH
1
3
V " 0 H - f " - N H '
H
53
~
CH3
(CH3h '
-CH2 -CH -NH2
56
1
CH3
La méthode généralement adoptée dans ce travail consiste à faire
des essais préliminaires p.,. chacune des amines. Pour cela on mélange
un équivalent de
la
base
racémique
(10- 3 mol) à un équivalent de
l'acide dissous dans plusieurs solvants, purs ou mélangés. On recueille
les cristaux
éventueJJement formés et on prend leurs points de fusion
ainsi que leurs pouvoirs rotatoires. Une différence importante entre les
valeurs trouvées pour ces caractéristiques physiques est un signe que le
dédoublement
peut
être
possible
dans
le
solvant correspondant.
Un
autre
signe
supplémentaire
réside
dans
les
quantités
de
cristaux
recueillis.
Si en regroupant les cristaux selon les pouvoirs rotatoires et les
points de fusion, les chiffres avoisinent la moitié de la masse totale de
sel attendu. pour chaque lot, il y a là un indice que le solvant utilisé
peut être le bon.
Lorsque les énantiomères purs de l'amine racemique existent dans
le
commerce
ou
peuvent être
synthétisés,
on
prépare
les
sels purs
correspondants dans un solvant approprié et on détermine les points de
fusion
et les pouvoirs rotatoires.
Par comparaison avec les données
trouvées au cours des essais préliminaires, il est possible d'identifier le
solvant approprié pour le dédoublement.
Dans
un
premier temps
nous
avons
donc
effectué
des
essais
préliminaires avec chacun des acides et les bases racémiques dans la
série de
solvants et mélange de
solvants (1: 1)
suivants : méthanol.
, h
1 q,(!.Û'o~~ -
d"
h l ·
l '
, h
1
é
et anor, -acetate
et y e,
isopropanoi,
acetone-met anor,
ac tone-
)(
éthanol,
acétate
d'éthyle-méthanol,
acétate
d'éthyle-éthanol,
acétate
d'éthyle-acétone,
acétate
d'éthyle-benzène,
éthanol-éther,
éthanol-
chloroforme, éthanol-benzène.
Nous
avons
ainsi
réalisé
plus de 200

---

45
manipulations. Malheureusement le peu
de précision des appareils de
mesure à notre disposition au Togo ne nous a pas permis une bonne
exploitation des résultats obtenus.
1) Dédoublement de l'q-méthylbenzylamine 51
Nous donnons dans le Tableau 3 ci-dessous les résultats des essais
préliminaires effectués au Togo.
solvants
MeOH
EIOH
Acétone -
Acétone •
Acétone
AcOEI
i-propanol
acides
SI
S2
SI
S2
MeOH
EIOH
112 S. :
m (g)
0.05
0.27
0.09
0.25
0.30
0.04
0.24
0.09
0.17
0.16
0.06
0,28
0.09
0,25
0.182 8
F (OC)
184.5
184.3
186
188.5
189.6
179
186
167.6
192
180
196
184,5
198.4
134
[aJo
-4
-2
- 12
-II
-6
-4
-9
-21
-8
-12
-10
-24
-7
-9
acide
34
112 S. :
m (8)
0.29
0.30
0.3
0.33
0.28
0.08
0.35
0.16
0.16
0.187 8
F(°C)
176
176
177
175
175.8
192.5
191.6
168.8
173
acide 33
leln
- 19
-22
·27
-17
-15
-8
-13
-14
-20
112 S. : 0.21
m (g)
0.11
0.24
0.19
0.20
8
F(OC)
Huile
Huile
169.3
81.4
181.5
86
Huile
Huile
Huile
acide
32
[aJo
-8
-12
-15
-11
Solvants
AcOEI-
MOEI·
MOEI -
AcOEI-
EIOH -
EIOH -
EIOH -
acides
MeOH
El OH
Acétone
Benzène
Elher
CnCI3
Benzène
0.04
0.27
0,07
0.25
0.31
0.04
0.28
0.06
0.05
0.28
0.04
0.29
0.17
0.15
acide
34
187.9
1~6.1
1110
173.7
182.3
167.6
194.5
170.5
188
184.5
189.6
186
186
184.5
-12
·11
-2
-4
-5
-5
-28
-14
-6
-6
·14
-5
-2
-1
0.09
0.1
0.18
0.16
acide
33
174.5
186.8
174.6
178.4
-6
·14
-6
-2~
acide
32
Huile
Huile
Huile
Huile
Huile
Huile
Huile
Tableau
3
Essais
préliminaires
de
dédoublement
de
l'a-
méthylbenzylamine
avec
les
acides
32, 33 et 34 dans
différents
solvants,
51 et 52 sont les cristaux recueillis. 112 5 est la masse de sel
pur attendu. [alD ( c 2 MeOH) .

---

46
L'examen de ce tableau permet de retenir les solvants suivants
- l'isopropanol pour l'acide 34;
- le mélange éthanol-benzène (l : 1) pour l'acide 3 t;
- l'acétate d'éthyle pour l'acide 32.
Les mélanges de solvants étant peu conseillés, nous avons choisi
de
dédoubler l'a -méthyl benzylamine
51
dans l'isopropanol et dans
l'acétate d'éthyle, respectivement avec l'acide 34 et l'acide 32.
a) Pédoublement de la (± )-q-méthyl benzylamine 51 par l'acide
(S)-( -)-2-(parach lOTO phényl carbamoyloxy) propioniQue 34
(R)-(-)- 51
(S)-(-)- 51
Nous avons d'abord préparé des
sels authentiques
à partir des
énantiomères
de l'amine 51 dans un minimum d'isopropanol. Les sels
obtenus ont les caractéristiques suivantes :
- sel de (R)-(+)-amine 51: [a]p - 3,25( c 2, MeOH), F = 169-171°C;
- sel de (S)-(-)-amine 51: [a]p -11 ( c 2, MeOH), F= 165-167°C.
Ensuite,
nous
avons
essayé
la
méthode
directe
consistant
à
mélanger les solutions de la base et de l'acide à chaud et à recueillir les
cristaux.
Les
cristaux
successivement
obtenus
ont
des
pouvoirs
rotatoires [a]D-5,25 et -10,5 (MéOH).
Afin
de
nous
rapprocher
le
plus
possible
des
valeurs
correspondant aux
sels
issus
des
énantiomères de
l'amine 51, nous
avons
utilisé
la
méthode
des
demi-proportions
avec
ensemencement.
Pour cela,
le
mélange
chaud
des
solutions
acide
et
basique
a été
ensemencé avec 200 mg du sel le moins soluble, [a]D -3,25, (c 2, MeOH).
Les cristaux formés ont les caractéristiques suivantes:

---

47
SI : [a]o -2,75 , F = 170-172°C; et S2: lcln -7,5 , F = 166-171°C.
Le filtrat issu de 52, par évaporation à sec, conduit à une huile
visqueuse
qui
est reprise
à
l'éther et filtrée.
Après
évaporation du
solvant et distillation, on obtient la (S) - (-) - a-méthylbenzylamine
51
(Rdt :65 %), [a]D -24,25 (c 2, MeOH). Un échantillon authentique d'amine
lévogyre à un lcln -26,5 (c 2, MeOH).
Le
traitement
du
sel
SI
par
une
solution
de
soude,
suivie
d'extraction,
séchage
et
évaporation,
donne
la
(R)-(+ )-a-
méthylbenzylamine
51 (Rdt : 75,35 %), [a]o +26 (c 2, MeOH)). Un
échantillon authentique de
l'amine dextrogyre
a un
[a]o +26,5 (c 2,
MeOH).
Dans
la
littérature,
la (:!: )-a -méthylbenzylamine
51 a été
dédoublée
au
moyen
de
divers
réactifs,
tels
que
l'acide
tartrique,
l'hydroxyméthylène
camphre,
l'acide
(- )-di-0-isopropylidène-l-céto-2-
gulonique l 09 et par l'acide (5)-(-)-carbamalactique 27. 9 0
b) Oédoublement à chaud de la (t l-a-méthylbenzylamineS 1
par
l'acide
( S ) - ( - ) - 2 - ( 3,4,5, - tri m é th 0 x y P h é n yI car b am 0 y 10 x y)
propjonique
32
Les sels purs formés à partir des énantiomères de l'amine 51 dans
l'acétate d'éthyle ont les caractéristiques suivantes :
- Sel de (R)-(+)-amine : [a]o -2,75 (c 2, MeOH), F = 157-160°C.
-
Sel
de
(S)-(-)-amine
: huile
brune
qui,
par traitement avec
l'éthanol à 95 %, donne après séchage et évaporation;solide brun très
hygroscopique, [a]D -5,75 (c 2, MeOH), F < lOü°C.
Nous avons ensuite dissous un équivalent d'acide 32 dans un
,
certain volume d'acétate d'éthyle d'une part et un équivalent de base r~~...i1""~
dans un volume identique de solvant. Les deux solutions sont portées à
ébullition et ensuite mélangées. Après 24 h on recueille des cristaux SI,
[a]o
-8,5 (c 2, MeOH), F = 155 - 157°C. Le filtrat issu de SIest
successivement
réduit
jusqu'à
évaporation
totale
du
solvant.
L'huile
rougeâtre obtenue est dissoute dans l'éthanol puis évaporée à sec. On
obtient des cristaux rougeâtres S2 extrêmement hygroscopiques, [a]O -9

---

48
(c 2, MeOH), F < 100°C.
Le sel SIest recristallisé dans l'acétone pour donner
S'j , [a]o -3,5 (c 2, MeOH);
Sil], [a]o -3 (c 2, MeOH);
Sil'], [a]o -3,5 (c 2, MeOH).
Ces trois lots sont traités pour régénérer l'amine brute, laquelle
par distillation donne la (R)-(+)-a-méthylbenzylamine
(+)-51, [a]D +27
(c 2, MeOH), Rdt : 70 %.
Le
solide
rougeâtre
n'a
pu
être
purifié.
Par régénération
de
l'amine, on obtient la (S)-(-)-a-méthylbenzylamine
(S)-(- )-51, [a]D -]6
(c 2, MeOH).
2) Dédoublement de la (± )-éphédrine 52
Les essais préliminaires de dédoublement de la (±)- éphédrine 52
avec les acides 32 33 et 34 nous ont fixé sur le choix de l'acide 33 dans
J
l'acétone comme solvant.
Dédoublement de la (±) éphédrine 52 au moyen de l'acide
CS) - (-) - 2- (paranitrophényl carbamoyloxy) propioniQue 33 dans
l'acétone à chaud
Nous avons, dans un premier temps, préparé les sels purs des
énantiomères de l'éphédrine 52 avec l'acide 33 dans l'acétone. Ces sels
ont les rotations suivantes :
Sel de (1R, 2S) - (-) - éphédrine: [a]o -36 (c 1, EtOH).

---

49
Sel de (l S, 2R) - (+) - éphédrine: [a]o + 4,5 (c 1, EtOH).
Dans
un
deuxième temps, nous
avons
préparé dans deux fioles
coniques
une
solution de
base racémique S2 dans
l'acétone
anhydre
d'une part et une solution de l'acide 33 dans
le
même solvant.
Après
ébullition, les deux solutions sont mélangées et laissées au repos à TA.
On récupère une première fraction SI de sel, [a]o -3 (c l , EtOH), F= 110-
115°C. Le filtrat correspondant après concentration puis élimination du
solvant, donne une solide S2 jaunâtre, [a]O -32 (c 1, EtOH).
Nous
avons
étudié
la
solubilité
relative
des
deux
sels
dans
différents solvants. Cette opération nous a permis de constater que le sel
de (+) - éphédrine est
soluble dans le méthanol à chaud, alors que le sel
de (-) - éphédrine y est
insoluble.
Le sel 51 est repris à ébullition avec du méthanol. Après filtration,
on recueille une fraction S3
insoluble, [a]o +4}"(c 1, EtOH), F = 156 -
158°C. Les
eaux-mères donnent au
repos
des
cristaux
S4
(ayant un
pouvoir rotatoire nul) et un
filtrat qui, après évaporation du
solvant,
conduit à une fraction
S5, [a]o -22 (c I, EtOH). S4, repris avec du
méthanol à l'ébullition donne 56, [a]o +~ (c l , EtOH).
Les fractions
S3 et S6 ont un pouvoir rotatoire identique à celui
d'un échantillon authentique de sel obtenu avec la (+) - éphédrine. Ils
sont traités avec une solution de soude, suivi d'extraction en continu à
l'éther. On obtient après distillation la (+) - éphédrine (Rdt : 65,4 %),
[a]o + 39 (c 5, IN Hel). La littérature 110 indique [a]o +41 (c 5, IN HCl).
La fraction jaunâtre S2 est lavée à froid à l'éthanol. Elle donne un
solide blanc qui, par recristallisation, conduit à S7, [a]o -36 (c l, EtOH).
S5 subit le même traitement pour donner S8, [a]o -36. S7 et S8, ayant le
même pouvoir rotatoire qu'un échantillon authentique de sel de l'amine
lévogyre,
fournissent
après
traitement
alcalin
et
extraction
la
(-)éphédrine (Rdt :53
%),
[a]o
-40 (c 5,
IN HCI). La Iittérature l ! 0
indique [a]o -41 (c 5, IN HCl).
La (± )-éphédrine a été dédoublée selon la littérature 109 au moyen
des acides (+) et (- )-mandéliques, de l'acide Dvarabonlque, de l'acide
tartrique,
du
(+ )-hydrogénophosphate
de
binaphtyldiyle
et aussi
avec
l'acide
(S)-( - )-carbamalactique
27. 9 0
Nos
résultats
sont
bons
en
ce
qUI
concerne
les
rendements

---

50
optiques mais légèrement faibles pour les rendements chimiques.
3) Pédoublement de la f±) - noréphédrine 53
Sur la base des différents essais préliminaires, notre choix s'est
porté
sur
l'acide
(S )-( - )-2-( 3 ,4 ,5-triméth oxyphénylcarbamoyloxy)
propionique 32 avec l'acétate d'éthyle comme solvant.
La
préparation
de
sels
purs
à
partir
des
énantiomères
de
la
noréphédrine
53 a donné les résultats suivants :
- Sel de (-) - noréphédrine: [a]p -22,5 (c 2, MeOH), F= l53-l55°C.
- Sel de (+) - noréphédrine: [a]p +6 (c 2, MeOH), F= 166-l68°C.
Le mélange de deux solutions chaudes de (±) - noréphédrine 53 et
de l'acide 32
dans
l'acétate
d'éthyle
donne
une fraction
de
sel
SI,
[a]p -10,5 (c 2, MeOH), F = 151-156°C, et une fraction huileuse rouge.
La
recristallisation
de
SI
dans
un
mélange
acétone
-acétate
d'éthyle conduit à des cristaux, [a]p -21,5 (c 2, MeOH) et
F = l54-l56°C,
correspondant aux
caractéristiques d'un échantillon authentique de
sel
de (-) - noréphédrine pure.
La libération de
l'amine et son extraction en
continu à l'éther
conduit à un solide blanc qui est la (-) - noréphédrine (-)-53A. [a]p-39
(c 7,IN HCI), Rdt 46 %. La littérature 11 1 donne [a]p -41 (c 7, IN HCI).
La fraction
huileuse rouge
précédente
n'a donné
aucun résultat
malgré toutes les tentatives. Elle a été abandonnée.

---

5 1
4) Tentatiyes de
dédoublement de
la
tétrahydrofurfurylamine 54
(S)-(+)- 54
(R)-(-)- 54
Les
essai s
préliminaires
de
dédoublement
de
cette
amine
au
moyen des trois acides 32, 33 et 34 dans différents solvants ont donné
les résultats suivants :
Avec
l'acide
(S )-( - )-2-(3 ,4,5-triméthoxyphénylcarbamoyloxy)
propionique 32 tous les essais donnent des huiles. Aucun des solvants
et
mélanges
de
solvants
retenus
n'a
fourni
de
sels
diastéréomères
cris tall isés.
-
Avec
l'acide
(S)-( - )-2-( 4-nitrophénylcarbamoyloxy)
propionique
33, le méthanol pourrait être le bon solvant.
Avec
l'acide
(S )-( - )-2-( 4-parac hlorophénylcarbamoyloxy)
propionique 34, l'acétone et l'isopropanol paraissent convenir.
Toutefois, nos tentatives de dédoublement avec les deux acides 33
et 34 dans les solvants cités ci-dessus ont invariablement échoué. Nous
avons
donc
abandonné
la
séparation
des
énantiomères
de
la
tétrahydrofurfurylamine
54.
Cette amine a été dédoublée avec l'acide d - tartrique) 09 .
5) Tentatives de dédoublement de la 1.3 - diméthylbutylamine 56
(S)- 56
(R)- 56
Cette arnme a donné des sels non cristallisés avec l'acide 32 dans
différents solvants et leurs mélanges. Pour ce qui concerne les acides 33
et 34,
les
prévisions
des
essais
préliminaires
n'ont
pas
donné
les
résultats escomptés. Par exemple, avec l'acide 34 dans l'acétone ou dans
l'isopropanol
les
sels obtenus ont des
pouvoires rotatoires identiques.

---

52
Nous avons donc abandonné le dédoublement de cette amme.
La 1,3 - diméthylbutylamine (± )-56 a été partiellement dédoublée
avec les acides 1-(+) -tartrique et dibenzoyl -d-tartrique.! 09
Des résultats similaires obtenus pour
la 2-méthylpipéridine 55
nous ont amené à renoncer à la séparation des énantiomères de cette
amine.
C)
Utilisation
des
acides
32,
33
et
34
. pour
le
dédoublement
d'autres
bases
Nous avons ensuite synthétisé les amines suivantes
- La para - méthoxy - (X-méthylbenzylamine
57
- La N-éthyl - (X- méthyl benzylamine 58
- La N,N - diméthyl - (X- méthyl benzylamine 59
- La (1 - naphtyl) - 1 - éthylamine 60
- Le 1 - phényl - 1 - pyrrolidinoéthane 61
- La N - benzyl - (X- méthyl benzylamine 62
I~
~
~
60
<) CH(CH'lNQ
61
<) CH(CH,)NHCH,Pb
62
1) - Synthèse
et
dédoublement de
la
<± )-para-méthoxy-q-
méthylbenzylamine
57
a)
Synthèse
Deux méthodes ont été mises en oeuvre pour synthétiser cette
amine
La première méthode s'inspire d'Ingersoll et collaborateurs 1 12
qui utilisent la réaction de Leuckart. On fait réagir la formamide en
présence d'acide formique sur la 4-méthoxy acétophénone commerciale,

---

53
ce qui conduit à la (± )-para-méthoxy-a-méthylbenzylamine
57 après
hydrolyse
au
moyen
d'acide
chlorhydrique
(Rdt:
41,4
%,
liquide
incolore) .
1) HCONH2 1HC02H~
160°-180° C
2) HCII H20
57
La deuxième méthode passe par la préparation de l'oxime 63 de la
4 - méthoxy acétophénone, laquelle est réduite au Ni de Raney selon la
méthode de Kolloff et Hunter. 1 13
L'oxime
63
de
la
para-méthoxyacétophénone
est
obtenue
par
action du chlorhydrate d'hydroxylamine sur la cétone en présence de la
potasse. L'oxime 63 précipite par addition d'acide sulfurique dilué sur le
mélange réactionnel (Rdt : 85,5 %), cristaux blancs en accord avec la
littérature. 1 14
CH3
NH 20H,HCI 1 KOH
~ 1
~ H3CO~C=NOH
63
L'oxime 63 est ensuite hydrogénée dans un réacteur en présence
de Ni de Raney dans l'ammoniaque ce qui fournit l'amine 57 (Rdt : 83
%).
63
Ni
57

---

54
b) Dédoublement de la (± )-p-méthoxy- q - méthyl benzylamine 57 ta!
l'acide
(S)-( -)-2-(4-nitrophénylcarbamoyloxy)
propionique
33..à
chaud dans l'éthanol à 95 %
;
NH2
H3C-C .",,,"H
OCH3
(R)-(+)- 57
(S)-(-)- 57
Les essais
préliminaires
nous
ont fait retenir l'acide 33
avec
l'éthanol à 95 % comme solvant.
On mélange deux solutions préalablement portées à ébullition de
l'acide 33 et de l'amine (± )-57 dans l'éthanol à 95%. Après quelques
heures, on recueille des cristaux SI
jaunâtres sous formes d'aiguilles,
[a]D -7 (c 0,5, MeOH), F =182-185°C. Le filtrat est réduit par évaporation
sous PR pour donner des cristaux S2, [a]D -11 (c 0,5, MeOH), F =181-
185°C et S3, [a]D -21 (c 0,5, MeOH), F =161-162°C. Les sels SI et S2,
après recristallisation dans l'éthanol, conduisent à S'l, [a]D -7 et S"l,
[a]D -8, F = l8l-l83°C. Après traitement de S'l et S"l par la soude,
extraction
et
distillation,
on
obtient
la
(+ )-p-méthoxy-a-
méthylbenzylamine
(+)-57 (Rdt: 41 %), [a]D +22,7 (c 3,75, benzène),
Littérature l 09 [a]D +22,7 (c 3,75, benzène).
Le sel S3 est
recristallisé dans l'éthanol pour donner un solide
blanc, [a]D -20 (c 1, MeOH), F = 159,7-161°C. Après traitement du solide
par la soude et extraction puis distillation, on obtient la (- )-p-méthoxy-
œ-rnéthylbenzylamine
(-)-57 (Rdt = 49 %), [a]D -24,7 (c 3,80, benzène)
Littérature: 109 le ln -29.71 (c 3,80 benzène).
Le
dédoublement
de
l'amine
(± )-57
par l'acide 33 est
relativement simple avec un rendement plus de deux fois supérieur à
ceux de la littérature.1 0 9,115
Notons
que
le
rendement
aurait
été
plus
élevé
si
la
recristallisation avait été faite uniquement sur la fraction de sel S2"
[a]D-l1, F =l8l-185.6°C, les autres fractions SI et S3 pouvant être
considérées comme suffisamment pures.

---

55
2)
Synthèse
et
dédoublement
de
la
(± )-N-étbyl-a-
méthylbenzylarnine (± )-58
a) Synthèse
L'amine
58 a été synthétisée à partir de l'a-méthylbenzylamine
51 par acétylation.l 16 et ensuite hydrogénation de l'amide obtenue.
L'addition
du
chlorure
d'acétyle
sur
l'a-méthylbenzylamine
(± )- 51, en présence de carbonate de sodium à TA, conduit à l'amide
(± )-64
sous forme de cristaux blancs (Rdt:92%), en
accord avec la
littérature. l l ?
CH,
CH3
1 .
<) CH - NH2 CH3COCl/Na2C0i- <) ~H-NHCOCH3
51
64
Nous avons préparé
les deux énantiomères de
l'amide 64 par la
même méthode à partir des antipodes purs de l'amine 51 . Les résultats
ont été les suivants :
(R)-(+)-N-Acétyl-a-méthylbenzylamine
(+)-64, [a]D
+142 (c 2,
MeOH), F =IOI-103°C. Littérature:l 18 [a]D +138,8 (c 2, 35, EtOH), F=99-
100°C.
(S)-(-)-N-Acétyl-a-rnéthylbenzylamine
(-)-64. [a]D -150 (c 2,
!"1eOH), F =10l-I03°C.
Littérature:l 18 [a]D -132,4 (c 2,35, EtOH), F=99-
100°C.
L'agitation à reflux de l'amide (± )-64
avec LiAH4 dans l'éther
anhydre conduit à un liquide incolore qui est l'amine secondaire (± )-58
(Rdt: 49 %).
LiAIH4
64
Ether

---

56
Par une réduction identique, nous avons préparé les énantiomères
de (± )-58 dont les pouvoirs rotatoires sont les suivants
(R)-(+)-58: ra]D +45,5 (c 2, MeOH).
(S)-( - )-58: r«ln -42,5 (c 2, MeOH).
Les chlorhydrates de (R)-(+) et (S)-(-)-58 ont des [a]D (z ) 20,5
(c 2, H20). Littérature: 109 (±) 17 (c 2,
).
b) Dédoublement de la base (± )-58 par l'acide (S)-(-)-2-(para-
chlorophénylcarbamoyloxyl
propioniQue
34
(R)-(+)- 58
(S)-(-)- 58
Nous avons procédé d'abord à la préparation des sels purs à partir
des énantiomères
(R)-(+ )-58 et (S)-(-)-58. Pour cela on mélange à froid
deux
solutions équimoléculaires des
amines
(R)-(+)
ou
(S)-(-) et de
l'acide
34 dans
un
minimum
d'acétone.
Les
sels
obtenus
ont
les
caractéristiques suivantes :
- Sel de (R)-(+)-58 : [a]D +1,75 (c 2, MeOH), F = 151-155°C.
- Sel de (S)-(-)-58 : [a]D -20,5 (c 2, MeOH), F = 172-175°C (le sel le
moins soluble).
Nous avons ensuite effectué des essais préliminaires avec l'amine
S8 racémique et l'acide 3
dans différents solvants à froid. A l'issue de
ces essais, l'éthanol à 95 % s'est révélé être le bon solvant.
Nous
avons
réalisé
le
dédoublement
successivement à froid,
à
chaud avec ensemencement, et enfin à chaud par la méthode des demi-
proportions
avec
ensemencement.
Le dédoublement à froid a conduit à trois fractions :
SI, lcln -19 (c 2, MeOH), F = 170 - 173°C; S2, [a]D -3,5 (c 2,MeOH),
F =147-150°C et S3. fa]D -1,5 (c 2, MeOH), F=151-155°C.

---

57
La recristallisation de SI dans l'éthanol donne des cristaux blancs,
[a]D -22 (c 2, MeOH), F = l75-l78°C correspondant à un rendement
théorique en sel le moins soluble de l'ordre de 54 %.
Le dédoublement à chaud avec ensemencement au moyen du sel
le moins soluble donne aussi trois fractions SI, [a]D -17, S2, [a]D -4 et S3
[a]D -5 (MeOH). La recristallisation de la fraction SI
conduit à des
cristaux, [a]D -20 (c 2, MeOH) correspondant à un rendement théorique
de sel le moins soluble du même ordre que précédemment.
Ces résultats nous ont incité à tenter le dédoublement à chaud par
la méthode des demi-proportions avec ensemencement.
Ainsi le mélange chaud d'une solution éthanolique d'amine (± )-58
(de concentration double de celle de l'acide 34) et d'une solution d'acide
34 dans le même solvant a été ensemencé avec des cristaux du sel le
moins soluble. On recueille trois fractions:
SI. [a]D -19 (c 2, MeOH). F = l72-l76°C~
S2. [a]D -15 (c 2. MeOH). F = l66-170°C;
S3. [a]D -1 (c 2. MeOH). F = 15l-l56°C;
ainsi qu'un liquide, fa]D +22 (c 2, MeOH). qui est la (R)-(+)-N-éthyl-a-
méthylbenzylamine
(R)-( + )-58 partiellement
dédoublée.
Les fractions S], S2 sont recristallisées dans l'éthanol pour donner
des
cristaux correspondant au
sel
le
moins soluble.
Après traitement
alcalin, on obtient la (S)-( - )-N-éthyl-a-méthylbenzylamine
(-)-58 (Rdt:
43 %), [a]D -43 (c 2, MeOH).
Selon la littérature] 09
les premières tentatives de dédoublement de
l'amine (± )-58 ont toutes échoué. Plusieurs acides ont été utilisés comme
agents
de
dédoublement.
Ce
sont
les
acides
tartrique,l-mandélique,
1-
glutamique,
d-aspartique,
d-a-méthoxyphénylacétique,
le
N-acétyl-d-
tryptophane, et la N-acétyl-d-valine. Les raisons des échecs seraient la trop
grande solubilité des sels diastéréomères dans les solvants polaires et en
même temps leur très faible solubilité dans les solvants non polaires, ainsi
que la formation d'huile ou de gomme à la place de sels cristallisés.
La
N-benzoyl-a-thréonine a été le seul agent de
dédoublement
découvert pour dédoubler l'amine (± )-58 . L'acide 34 constitue donc un
deuxième agent de
dédoublement.

---

58
3) Synthèse et dédoublement de la (t )-(] -naphtyl )-l-éthylamine
(±)-60
a) Synthèse
Ce composé a été synthétisé par réduction au Ni de Raney de
l'oxime 6S du ] -acétyl naphtalène.
L'oxime
6 S
est
obtenue
par
action
du
l-acétylnaphtalène
commercial
sur
le
chlorhydrate
d'hydroxylamine
en
présence
de
potasse. C'est un solide blanc recristallisable dans l'éthanol (Rdt: 75,6 %).
Littérature. 1 1 9
La
réduction
de
l'oxime
6 S
est réalisée dans
un
réacteur à
hydrogéner avec du Ni de Raney en présence d'ammoniaque concentré.
L'amine 60 est un liquide incolore (Rdt : 74,9 %).
NH20H.HCll KO~
6S
60
b) Dédoublement
de
la
(t )-(] -naphty])-] -éthyJamine
60.JUl
moyen
de
l'acide
(S)-( - )-2-(4-chloro-phénylcarbamoyloxy)-
propioDigue 34 dans l'éthanol à 95 % à chaud
(R)-(+)-60
(S)-(-)-60
Les essais préliminaires de dédoublement de l'amine {t )-60 avec
l'acide 34 se présentent comme suit :

---

59
Durée
In stan tanée
Plusieurs jours
Solvants
SI
O,089g
S2
O,OO6g
S3
O,162g
MeOH
[a]o
-3
[a]o
-7
[a]o
-5 5
SI
O,J8g
Acétone
S2
O,097g
[a]o
-10
[alo
-10
SI
O,28Ig
AcOEt
Huile rouge
falD
-11
EtOH95%
SI
O,I20g
S2
O,OI8g
S3
O,359g
[a]O
[a]o
-4
[a]o
-6
-14
1-: v
~ sec
Tableau 4-
Essais de dédoublement de
l'amine 60 au moyen de
l'acide 34 dans l'éthanol à 95 % à chaud.
Ces essais montrent que l'éthanol pourrait être le bon solvant de
dédoublement de l'amine (± )-60.
On ajoute donc à une solution éthanolique chaude de l'amine 60
racémique des cristaux de l'acide 34: on recueille trois fractions de sels.
SI, [a]D -3 (c i, MeOH), F = 182-185°C;
S2, [a]D -3,5 (c 1, MeOH), F = 182-185°C et
S3, [a]D -9,5 (c 1, MeOH), F = 156-159°C.
La recristallisation séparée de SI et S2 donne des cristaux blancs
sous forme d'aiguilles avec
[a]D -1 (c r, MeOH), F =186-188°C. Ces
cristaux sont traités avec la soude et après extraction en continu et
distillation, ils conduisent à la (R)-(+)-(1-naphtyl}-I-éthylamine (+)-60
(Rdt: 83 %), [a]D +54 (c 2, MeOH) . Littérature:l 20 [a]D +56 (c 2, MeOH).
Le sel S3
est recristallisé deux fois dans l'acétone pour donner des
cristaux avec [a]D -9,5 (c I, MeOH). Après traitement par la soude suivi
d'extraction
et
distillation,
on
obtient
la
(S)-( - )-(1-naphtyl}-I-
éthylamine
(-)-60
(Rdt
: 44,5
%),
le l n
-46
(c
2,
MeOH)
Littérature: 120[a]D -61 (c 9,5, MeOH).
Le rendement réel en amine lévogyre peut être considéré comme
largement supérieur à 44,5 %. En effet les recristallisations n'ont pas
amélioré la pureté du sel dont le pouvoir rotatoire n'a pas changé.
L'amine
60
a
été
dédoublée
grâce
à
l'acide
cis-I-2-

---

60
cyclohexanedicarboxylique
par
ensemencement,
avec
l'acide
cis-2-
benzamidocyclohexanecarboxylique
avec
des
rendements
de
64,3
%
pour l'amine lévogyre et 80 % pour l'amine dextrogyre, et avec l'acide
2-phénylpropionique
avec
des
rendements
de
50
%
pour
l'amine
dextrogyre et 46,2 % pour la lévogyre.
Nos
résultats
supportent
avantageusement
la
comparaison
avec
ceux de la littérature.
4) Synthèse et tentatives de dédQublement de la f± )-N,N-
diméthyl-a-méthylbenzylamine 59
a) Synthèse
On
utilise la
réaction d'Eschweiller-Clarke 121, 122 selon le mode
opératoire décrit par Pine et
Sanchez.123 La réaction de la (± )-a-
méthylbenzylamine
51 avec le formaldéhyde et l'acide formique donne
après
les
traitements
appropriés
l'amine
(± )-59
sous la forme d'un
liquide incolore (Rdt :52 %).
CH3
0-'
HCHO 1 HCOOH
1
..
_
CH -
N(CH3h
51
59
La
synthèse
des
amines
énantiomères
par
la
même
méthode
conduit à
la (R)-(+ )-N ,N-diméthyl-a-méthylbenzylamine
(+)-59, [ex]D
+44,5 (c 2, MeOH), et à la (S)-(-)-N,N-diméthyl-ex-méthylbenzylamine
(-)-59~ [ex]D -49,5 (c 2, MeOH).
Les dédoublements de l'amine (± )-59 avec les acides 32,33 et 34
n'ont pas été concluants. En effet il n'a pas été possible de trouver un
solvant de cristallisation des sels diastéréomères.
5) Synthèse et tentatives de
dédoublement du
f± )-l-phényl-l-
pyrrolidinoéthane 61
En
nous
inspirant
de
la
méthode
de
Moffet,124
nous
avons
préparé
la
pyrrolidine
N-substituée
61
par
réaction
du
1,4-dibromobutane sur la
(± )-ex-méthylbenzylamine
(± )-51 dans le
toluène
en
présence
du
carbonate
de
sodium.
On
obtient avec
un
rendement de 82,85 % l'amine tertiaire 61 qui paraît instable même au
réfrigérateur.

---

61
51
61
Nous
avons
synthétisé les énantiomères (+) et (-) de
61 de la
même façon que le composé racémique :
(R)-( + )-I-phényl-I-pyrrolidinoéthane
(R)-( + )-61, lcln +37,75 (c 2,
MeOH).
(S )-( - )-I-phényl-l-pyrrolidi noéthane
(S)-( - )-61, le ln -23,5 (c 2,
MeOH);
Les essais de dédoublement de cette amine avec les acides 32, 33
et 34 n'ont donné aucun résultat.
6) Synthèse et tentatives de dédoublement de la f±) N-benzyl-a-
méthyJ benzyJ ami ne 62
Cette amine
a été
synthétisée
à
partir de
l'œ-m é rh y l be n z y l-
amine 51.
a) f± )-N-benzoyl-a-méthylbenzylamine 66
On
fait
réagir
le
chlorure
de
benzoyle
sur
la
(±)- a-
méth yI ben zy lam i ne
51
dans
le
chlorure
de
méthylène.
Après
traitement de la phase organique, on obtient par évaporation un solide,
lequel, après purification donne 66 (Rdt : 93 %), F = 120-122°C.
La même réaction avec les énantiomères de l'amine 51 conduit à :
la (S)-(+)-N-benzoyl-a-méthylbenzylamine
(+)-66, [a]n +135 (c 1,
CHCI3) et la (R)-(- )-N-benzoyl-a-méthylbenzylamine
(-)-66, [a]n -142,5
(c 1, CHCI3)
b) C± )-(N-benzyl-cx-méthyJbenzylamine 62
L'amide
66 est ensuite réduite par LiAIH4
pour fournir l'amine
secondaire (± )-62 sous forme d'un liquide incolore avec un rendement
de 77,8 %.

---

62
CH3
PhCOC~ <) JHalPh
51
66
62
La synthèse des deux énantiomères de 62 par la même méthode a
donné les résultats suivants
(S)-(+)-62, [o.]D +57,5 (c 2, MeOH)~
(R)-( -)-62, [o.lD-55,5 (c 2, MeOH).
Littérature: 125 [o.]D +54,4 (c 3,86, EtOH) et -53,6 (c 3,80, EtOH).
Le dédoublement de (± )-62 au moyen des acides 32,33 et 34 a
été infructueux .
C) CONCLUSION
Nous avons réalisé la synthèse de trois acides optiquement actifs
32-34 appartenant à la série des aryluréthanes de
l'acide (S)-lactique.
Ces acides sont aisément obtenus. et avec de bons rendements, à partir
du
(S)-( - )-lactate
d'éthyle
commercial.
Ces
acides
et
tout
particulièrement
l'acide
34 donnent souvent des
sels
bien cristallisés
avec les amines et sont réutilisables sans racémisation ou décomposition
appréciables.
Avec ces trois acides, nous avons dédoublé avec succès la (± )-0.-
méthylbenzylamine
51 .la (± )-noréphédrine
53, la (± )-p-méthoxy-a-
méthylbenzylamine
57, la (± )-N-éthyl-a-méthylbenzylamine
58, et la
(± )-(l-naphtyl)-I-éthylamine
60. Les résultats que nous avons obtenus
montrent que les composés 32-34 sont susceptibles d'élargir la gamme
réduite
des
acides
utilisables
dans
le
dédoublement
des
bases
racémiques.

---

63
PARTIE EXPERIMENTALE
TECHNIQUES EXPERIMENTALES ET GENERALITES
-Les
spectres
infrarouges
ont
été
enregistrés
sur
un
spectrophotomètre
Nicolet 5DX.
-Les
spectres
de
résonance
magnétique
nucléaire
du
proton
ont
été
enregistrés
sur un
appareil
Varian
EM
390.
La
référence interne est le
tétraméthylsilane pour les solvants organiques ou le sel de sodium de l'acide
triméthylsilyl-3
propane
sulfonique
por
l'utilisation
d'eau
deutériée.
L'échelle des déplacements chimiques est exprimée en ppm (échelle S).
-Les analyses élémentaires ont été confiées au Centre de
Microanalyse du
CNRS de l'ICSN (Gif sur Yvette).
-Les
points
de
fusion
ont
été
pris
à l'aide d'un microscope à platine
chauffante Reichert.
-Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés
sur un
micropolarimètre Perkin-
Elmer 241.
ex: rotation observée en millidegrés
c: concentration en gll OOml
ex
[ex]D= - - -
c x 1
1: longueur de la cellule en cm
ABREVIA TIONS
UTILISEES
PRo pression réduite:
TA.
température ambiante;
Le lactate d'éthyle. lo ln _11 ± 0.3. a été fourni par Janssen Chimica.

---

64
Azoture de 3,4,5-triméthoxybenzo)'le 35
Le mode opératoire s'inspire de celui décrit par Munch-Petersen.97 Dans un ballon de 1000
mL à fond rond et à deux cols muni d'une agitation magnétique et d'une ampoule à addition, on
dissout de l'azoture de sodium (20,81 g ; 320 mmol) dans 140 mL d'eau. Cette solution est agitée
pendant 1 h dans un bain marie entre 22° et 25°C. On additionne lentement une solution de chlorure de
3,4,5-triméthoxybenzoyle commercial (61,5 g ; 267 mmol) dans 100 mL d'acétone. A l'issue de
cette addition, on continue l'agitation pendant une demi-heure et on ajoute 140 mL d'eau. On
maintient l'agitation encore une demi-heure et on filtre le solide qu'on lave plusieurs fois à l'eau
distillée. On le sèche à l'air libre et on le recristallise dans un mélange benzène/éther de pétrole. On
.obtient un solide blanchâtre (47,5 g; 75 %), F = 88-90,5°C. Littérature .98 Ce composé est
légèrement lacrymogène et brunit à l'air.
IR (nujol) : 2141 (-N=N+=N-) cm- I.
RMN 1H (CDCI3) Ô : 7,3 (2H, H arom.) ; 3,9 (9H, MeO).
Isocyanate de 3,4,5-triméthoxyphényle 36
On opère selon la littérature.98,99 Dans un ballon tricol de 2000 mL à fond rond et muni
d'un réfrigérant ascendant. d'un thermomètre et d'une ampoule à addition, on place 250 mL de
toluène que l'on porte à ébullition. On additionne pendant 1 h 30 min une solution éthérée d'azoture
de 3,4,5-triméthoxybenzoyle 35 (55 g ; 232 mrnol). A la fin de l'addition, on distille le mélange rose
obtenu afin d'éliminer l'éther et on le chauffe à reflux pendant 1 h 30 min. Le toluène est récupéré par
distillation à la trompe à eau. Par distillation du résidu à la pompe à palettes entre 80-85°C, sous une
pression inférieure à 10-1 mm Hg, on obtient un solide blanc (41,6 g; 95,20%), F = 43-45°C. Ut.97
F = 42-45°C.
N=C=O
36
IR (nujol) : 2270 (-N=C=O) crrr l.
RMN IH (CDCI3) Ô : 6.34 (2H, H arom.) ; 3,83 (9H, MeO).

---

65
(S)-(-)-3,4,5-triméthox)1)hényluréthane du lactate d'éthyle (37)
Ce composé a été synthétisé selon la méthode utilisée par Larnbling en série racémique. 101
Dans un ballon de 1000 ml., on dissout 35,4 g (300 mmol) de lactate d'éthyle commercial distillé
[Eb = 154°C, fO:]D -Il pur] dans 300 mL de toluène anhydre. On ajoute 46 g (220 mmol)
d'isocyanate de 3,4.5-triméthoxyphényle (36)(F = 42-45°C). On chauffe pendant 5 h à reflux et
on refroidit à température ambiante le mélange hétérogène rose obtenu. Après filtration sur verre fritté
et un seul lavage avec un mélange éther/éther de pétrole (1: 1), on obtient un solide blanc (6R g ;
94,44%), F =111-1l4°C. falo -21,5 (c 1, EtOH), fa]o -37 (c 2, MeOH). Ce composé est purifié
par extraction à chaud à l'éther de pétrole ou avec un mélange toluène/éther de pétrole (2:8).
CH 30
CH 30
Analyse: Cale. pour C15H21N07 : C, 55,04 ; H. 6,42 ; N, 4,28 ; 0, 34,25. Tr.: C, 55,27 ; H,
6,48 ; N, 4,51 : O. 33,74.
SM. M Cale. pour C15H21N07
: 327,13179. Tr. 327,1322. m/z (int. rel.) : 194 (l00) ; 327
(28,14) ; 209 (42.R3) ; 166 (19,26) ; 45 (33,28).
IR (nujol) : 3354 (NH). 1749 (CO). 1731 (CO) crrr l-
RMN 1H (CDCI3) B : 7,32 (s. 1H. NH) ; 6,73 (s, 2H, H arorn) ; 5,16 (q, 1H, -Cfi-CH3) ; 4,23 (q,
2H, CH20-) ; 3,83 (9H. MeO) ; 1,6 (d, 3H, CH3-CH-) ; 1,33 (t, 3H, CID-CH2).
Acide (S)-(-)-2-(3,4,5-triméthoxycarbamoyloxy)propionique 32 et oxazolidinedione 38
L'ester 37 précédent (12 g ; 36.6 mmol) est réduit en poudre très fine et traité sous agitation
vigoureuse, grâce à un vibreur. par une solution de soude 0,25 N (147 mL) à -lOoC, jusqu'à
l'obtention d'un mélange visqueux apparemment homogène. Le mélange filtré donne une solution
. limpide et un résidu solide (oxazolidinedione 38 brute). Le filtrat est acidifié à pH 1 par une solution
d'acide chlorhydrique afin de faire précipiter l'acide 32. Le précipité est filtré et lavé plusieurs fois à
l'eau distillée. Après essorage.et recristallisation dans un mélange cyclohexanelacétate d'éthyle (812),
le solide blanc obtenu est séché à TA (8,1 g ; 73,85%), F =179-181°C, [ex]D -10 (c 1, EtOH) et
[O:]D -38 (c 2, MeOH).
c
f02H
32
~COOIHb
CH 3
a
fCH 30
Anal. Cale. pour C13H17N07 : C, 52.17 ; H, 5.68 ; N, 4,68 ; 0, 37,46. Tr. : C, 52,26 ; H, 5,73 ;
N, 4.78 ; O. 37.23.

---

66
SM. Cale. pourCI3H17N07: 299.10049. TI'. 299,0991. mIe (int. rel.): 194 (100); 299 (16,36);
209 (72,24); 166 (32.29); 151 (24.50); 45 (51,67); 21' (37.71).
IR (nujol) : 3525 (OH). 3300 (NH), 1750 (CO) et 1719 (CO acide) crrr l.
RMN IH (CDC13 +DMSO-d6) 8: 9,73 (1H, C02H); 7.03 (2H. He); 5,20 (q, lH, Hb); 3,97 et
3.80 (2s, 9H. MeO) : 1.6 (d, 3H. Ha).
Oxazolidinedione 38: Le résidu solide (1,55 g ; 14%). obtenu ci-dessus par filtration de la solution
alcaline, est recristallisé dans le toluène ce qui fournit l'oxazolidinedione 38 sous forme d'un solide
blanc (1,35 g ; 12.3%). F : 159°C.
CH30
Analyse: Cale. pour C13H15N06: C, 55,5 ; H, 5,33 ; N, 4,98 ; 0, 34,16. TI'. : C, 55,25 ; H,
5,40 ; N, 5,03 ; O. 34.07.
SM. Cale. pour C13H 15N06 : 281,08993. Tl'. 281,0895. mIe (int. rel.) : 194 (100) ; 281 (78,65) ;
266 (20,17): 209 (19,52); 166 (19,01); 28 (53,40); IR (19,35).
IR (KBr) : 1806 et 1738 (CO) cm- l (absence de bande NB).
RMN IH (CDCI3) 8 : 6.75 (s. 2H. H arom.) ; 5,08 (q, IH, CH-Me) ; 3.95 (s, 9H, MeO) ; 1,75 (d,
3H, CID-CH).
Azoture de 4-nitrnbenznyle 39
Selon le mode opératoire décrit précédemment pour l'azoture de 3,4,5-triméthoxybenzoyle 35,
une solution d'azoture de sodium (65 g ; l mol) dans 420 mL d'eau est agitée pendant 1 h dans un
bain-marie maintenu entre 22 et 25°C.
Après l'addition lente d'une solution de chlorure de
4-nitrobenzoyle (154,66 g ; 833 mmol) dans 250 mL d'acétone, on obtient après filtration, lavage et
séchage à l'air, un solide jaunâtre (155,8 g ; 97,4%). L'azoture est recristallisé dans un mélange
benzène/éther de pétrole. F = 67-69°C.
Littérature: 102 F =69°C.
N CON3
1
39
°2N ~
IR (nujol) : 2136 (-N=N+=N--) crrr l.
RMN 1H (CDC13) 8 : 1',5 (m. 4H, Hurom.)

---

67
Isocyanate de 4-nitmphényle 40
On additionne progressivement à 600 mL de toluène anhydre en ébullition, une solution
d'azoture de 4-nitrobenzoyle 39 (4R g ; 250 mrnol) dans 650 mL d'éther éthylique. Après élimination
de l'éther. on laisse bouillir le mélange pendant 1 h 30 min et on récupère le toluène par distillation à
la trompe à eau. Le résidu est distillé à la pompe à palettes vers 110°C sous une pression voisine de
0,2 mm Hg. On obtient l'isocyanate 40 sous forme d'un solide jaunâtre (31 g ; 75,60%), F = 53-
56°C. Littérature: 103 F = 56-57°C.
IR (nujol) : 2259 (-N=C=O) crrr l.
RMN lH (CDCI3) B: R.4 (d. 2H) et 7.4 (d, 2H) H arom.
(S)-(-)-4-Nitmphén:rlllréthline
du lactate d'éthyle (41)
Dans un ballon de 1000 mL. on dissout 75 g (635 mmol) de lactate d'éthyle commercial
distillé, dans 350 mL de toluène anhydre. On ajoute 95 g (579 mmol) d'isocyanate de 4-nitrophényle
40 (F = 53-56°C). On chauffe l'ensemble pendant 5 h à reflux. Le mélange est refroidi à TA. Après
filtration, le solide obtenu est recristallisé dans CCl4 après décoloration avec du charbon actif. On
obtient un solide blanchâtre (155 g ; 95%). F = 99-101 oC, [a]D -40 (c 2, MeOH).
~
CH2CH
,02
3
02N~NH-COOIII""I"1I1H
41
CH3
Anal. Cale. pourC12H14N206: C, 51,04; H, 5.01 ; N. 9,92; 0, 34,04. Tr.: C, 50,97; H. 4,R7;
N, 9,78 ; O. 34,38.
SM. Cale. pour C l2H 14NZ06 : 282,08518. Tl'. 282.0839. mIe (int. rel.) : 45 (100) ; 236 (13,83) ;
164 (68,9) ; 134 (42,2R) : 90 (31,6R) ; 63 (13,92) ; 43 (16,45) ; 31 (15,39) ; 29 (30,33) ; 28
(46.63) ; 27 (17.92).
IR (KBr) : 3324 (NH). 1724 (CO) cm-l.
RMN lH (CDCI3) B : 8.25 (d, 2H, H arom.) ; 7,80 (s, 1H, NH) ; 7,66 (d, 2H, H arom.) ; 5,25 (q,
IH, -CH-Me) ; 4,35 (q, 2H, CID-Me) ; 1,6 (d, 3H, CID-CH-) ; 1,35 (t, 3H, CH.3-CH2).
Acide (S)-( -)-2-(4-nitmphénylcarbamoyloxyïpropionique 33
L'ester 41 précédent (14.1 g ; 50 mmol) est réduit en poudre très fine et traité, sous agitation
vigoureuse à l'aide d'un vibreur, par une solution de soude 0,25 N (199 mL) à -10°C, jusqu'à
l'obtention d'un mélange visqueux apparemment homogène. Le mélange filtré est acidifié à pH 1 par
une solution d'acide chlorhydrique ce qui donne un précipité jaune. Après plusieurs lavages à l'eau et
essorage, on obtient un solide jaune (9,7 g ; 76%). F = ll8-120°C et [a]D -31 (c 2, MeOH).

---

68
Anal. Cale. pour ClOHlON206, 3/4 H20: C, 44.85 ; H, 4,30; N, 10,7 ; 0,40,38. Tr. : C, 44.84 ;
H, 4,38 ; N, 10.45 ; O. 40,33.
SM. Cale. pourCloHloN206: 254,05388. Tr. 254.0542. mIe (int. rel.) : 164 (100); 165 (l9,86);
134 (38.47); 106 (l9.23); 90 (64,55); 63 (28.18); 45 (91,61); 28 (76.36).
IR (KBr): 3571 (OH) et 1713 (CO, large) cm- 1.
RMN 1H (CDC13 + DMSO-d6) Ô : 10,4 (s, 1H, NH) ; 8,25 (d, 2H, H arom.) ; 7,80 (d, 2H, H
arom.); 5,25 (q. lH, CH-Me); 4,66 (OH); 1,6 (d, 3H, CID-CH-).
Azoture de 4-chlnmhenznyle 42
Une solution d'azoture de sodium (46,8 g ; 720 mmol) dans 305 mL d'eau est agitée pendant 1
h entre 22 et 25°C. On additionne lentement une solution de chlorure de 4-chlorobenzoyle commercial
(105 g ; 600 mmol) dans 180 mL d'acétone. A la fin de l'addition, on agite pendant 30 min et on
ajoute encore 305 mL d'eau. Après une nouvelle agitation pendant 30 min, on filtre le solide qu'on
lave plusieurs fois à l'eau distillée. Le solide blanc obtenu est séché à l'air libre (106,8 g; 98%), F =
43,5-45°C. Lit. 102
Cl--O-CON3 42
IR (nujol) : 2136 (-N=N+=N-) crrr l.
Isocyanare de 4-chlnmphényle 43
On porte à ébullition 600 mL de toluène anhydre dans un ballon de 2000 mL muni d'un
thermomètre, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule à addition. On additionne progressivement
une solution d'azoture de 4-chlorobenzoyle 42 (l07 g ; 590 mmol) dans 1250 mL d'éther anhydre.
Après élimination de l'éther par distillation et ébullition du mélange résiduel pendant 1 h 30 min, on
récupère le toluène par distillation à la trompe à eau. Le résidu est distillé à la pompe à palettes vers
38°C sous une pression avoisinant 0,01 mm Hg. On obtient un solide, F = 31-34°C (Rdt: 75,4%),
Lit. 106,107 F = 29-31 -c,
CVN=C=O 43
IR (nujol) : 2241 (-N=C=O) crrr l.

---

69
(S)-(-)-4-Chlnmphényluréthllne du lactate d'éthyle (44)
Dans un ballon de 1000 mL, on dissout du lactate d'éthyle commercial (60 g ; 508 mmol) dans
300 mL de toluène anhydre. On ajoute de l'isocyanate de 4-chlorophényle 43 (68 g ; 442 mmol). On
chauffe l'ensemble pendant 5 h à reflux et le toluène est évaporé sous PRo Le résidu est ensuite lavé
avec un mélange étherléther de pétrole (1: 1) afin de précipiter la diphénylurée éventuellement
présente. Après filtration. le mélange jaunâtre est évaporé sous PRo On obtient une huile qui est
additionnée d'environ 50 mL d'éther de pétrole et mise sous agitation à chaud. On décante l'éther de
pétrole lequel. par refroidissement à TA, donne le composé 44 sous forme de cristaux blancs
(aiguilles). On recommence plusieurs fois cette dernière opération avec de l'éther de pétrole frais.
jusqu'à épuisement de l'huile rougeâtre. On obtient ainsi 97 g (81 %) d'uréthane 44, F = 51-53°C et
[a]D -34 (c 2, MeOH).
~
CH2CH
,02
3
Cl~NH-CO()lll""I"IIH
44
CH 3
Anal. Cale. pour C12H 14N04Cl : C, 53,08 ; H, 5,15 ; N, 5,15. Tr. C, 52,87 ; H, 5,19 ; N, 5,32.
SM. Cale. pour C12H14N0435CI : 271,06113. Tr. 271,0616. mIe (int. rel.) : 153 (100) ; 155
(33.28) ; 127 (18.22) ; 45 (54.48) ; 28 (28,25).
IR (KBr) : 3330 (NH). 1731 (CO, bande étalée) cm- 1.
RMN IH (CDCI3) Ô: 7,4 (rn, 5H. H arom. et NH) ; 5,25 (q, IH, -CH-Me) ; 4,3 (q, 2H, -CH20) ;
1,6 (d, 3H. CH3-CH) ; 1.3 (t, 3H, CH3-CH2)·
Acide (S)-(-)-2-(4-chlomphénylcarhanwyloxy)pmpionique 34 et oxazolidinedione 4S
L'ester 44 précédent (13.67 g ; 50 mmol) est réduit en poudre très fine et traité sous agitation
vigoureuse à l'aide d'un vibreur, par une solution de soude 0,25 N (200 mL) à -IOoC jusqu'à
l'obtention d'un mélange visqueux apparemment homogène. Le mélange filtré donne une solution
limpide et un résidu solide. Le filtrat est acidifié à pH 1 par une solution d'acide chlorhydrique afin de
précipiter l'acide 34. Le précipité est filtré et lavé plusieurs fois à l'eau distillée. Après essorage,
l'acide 34 ainsi obtenu est séché à TA (7,29 g ; 59,8%), F = 140-143°C et [a]o -21,5 (c 2,
MeOH).
Cl-o-NH-COor"...~~:: 34
CH 3
Analyse: Cale. pour ClOH 10N04CI : C, 49,27 ; H, 4,15 ; N, 5,75. Tr. C, 49,18 ; H, 4,12 ; N,
5.69.
SM. Cale. pour ClOHION04 35Cl : 243,02983. Tr. 243,0294. mIe (int. rel.) : 153 (100) ; 155
(24,61) ; 125 (41.09) ; 90 (27.49); 45 (44,96) ; 28 (46,05).
IR (KBr) : Bande intense étalée de 3400 à 2400 crrr l, 1724 (CO) cm- 1.
RMN 1H (CDCI3+ DMSO-dô) ô: 9.5 (m. IH. C02H) ; 8,65 (s, IH, NH) ; 7,6 (d, 2H, H arom.) ;
7,3 (d, 2H. H arorn.) : 5.25 (q, IR, -CH-Me) ; 1.6 (d, 3H, CH3-CH-).

---

70
Le résidu précédent (4,89 g ; 43 %) est lavé à chaud avec de l'éther de pétrole (40-60°C). TI
reste un solide insoluble constitué de l'oxazolidinedione 4S (4 g ; 35,4%), F = 137-140°C et r«ïo
-40 (c l, CHCI3).
CI~P<~H' 4S
a
Analyse: Cale. pour CIQHRN03Cl : C,53,21 ; H, 3,58 ; N, 6,21. Tr. C,53,26; H, 3,52 ; N, 6,20.
SM. Cale. pour CIOHRN0335Cl : 225,01927. Tr. 225,0181. mIe (int. rel.) : 153 (l00) ; 225
(38,07) ; 155 (32,61) ; 140 (18,55) ; 138 (43,92) ; 125 (20,80) ; 90 (19,42) ; 28 (35,90).
IR (KBr) : 1813 (CO) et 1738 (CO) crrr ! (absence de bande NB).
RMN 1H (CDCI3) 8: 7,5 (s, 4H, H arom.) ; 5,1 (q, 1H, -CH-CH3) ; 1,7 (d, 3H, CH3-CH-).
Chlorure de 4-teninbutylbenzoyle
46
Dans un ballon à fond rond de 2000 mL, muni d'un réfrigérant ascendant surmonté d'un tube
de garde à CaCl2 (relié à un piège d'absorption de gaz contenant une solution de soude), on met de
l'acide4-tertiobutylbenzoïque commercial (213,6 g ; 1200 mmol) et 300 mL de chlorure de thionyle
commercial distillé. Le mélange est chauffé à reflux au bain d'huile pendant 3 h. Le chlorure de
thionyle est ensuite éliminé par distillation et le résidu est distillé sous PR à la pompe à palettes. On
obtient le chlorure d'acide 46 sous forme d'un liquide incolore (220 g ; 93,5%).
IR (pur): Aucun pic à 3 500 cm-1 (OH), absorption à 1743 cm-1 (CO).
Azoture de 4-tertiobutylbenzoyle ·47
Selon le mode opératoire déjà décrit, une solution d'azoture de sodium (31,2 g, 480 mmol)
dans 170 mL d'eau est agitée pendant 1 h dans un bain-marie maintenu entre 22 et 25°C. L'addition
lente d'une solution de chlorure de 4-tertiobutylbenzoyle (78,6 g ; 400 mmol) dans 120 mL d'acétone
conduit, après filtration. lavage et séchage à l'air, à l'azoture 47 sous forme d'un solide blanc (7R,12
g ; 96%), F = 66°C.
(CH,),C-o-CON, 47
IR (nujol) : 2136 (-N=N=N) crrr l.
lsocyanate de 4-tertiobutylphé17yle
48
On additionne progressivement à 960 mL de toluène anhydre en ébullition, une solution
d'azoture de 4-tertiobutyl benzoyle 47 (R1,5 g : 400 mmol) dans 1040 mL d'éther éthylique. Après

---

71
élimination de l'éther. on laisse bouillir le mélange résiduel pendant 1 h 30 min, puis on récupère le
toluène par distillation sous PR à la trompe à eau. L'isocyanate 48 résiduel est ensuite distillé à la
pompe à palettes. On obtient un liquide incolore (65,25 g ; 93,21 %).
(CH,),C-o-NooC=O
48
IR (pur) : 2268 (N=C=O) crrr l.
RMN lH (CDCI3) B : 7.32 et 7,02 (4H, H arorn.) : 1,2 (s, 9H, Me).
Tentative de synthèse de l'acide 2-(4-rertioburylphénylcarbamoyloxy)propionique (50)
Dans un ballon de 1000 mL, on dissout du lactate d'éthyle commercial distillé (47,2 g ; 400
mmol) dans 220 mL de toluène anhydre. On ajoute de l'isocyanate de 4-tertiobutylphényle 48 (35 g ;
200 mmol). On chauffe l'ensemble pendant 5 h à reflux puis on refroidit à TA et l'on distille le
toluène sous PRo L'huile rosée obtenue est lavée à chaud plusieurs fois avec un mélange éther/éther
de pétrole. Après élimination complète du mélange de lavage, 0!l obtient l'uréthane 49A?u~a forme
c:olA-~ coti.~'\\.,) r>e ~v--...,) b" ~t- ......
d'une huile rosée très visqueuse qui donne une seule tache,.en CCM (52,4 g ; 89,4%), [0.]0 -26,5 (c
i, MeOH).
IR (pur): 3339 (NH). 1743 (CO, étalée) cmI.
RMN lH (CDCI3) B : 7.6 (s, lH, NH) ; 7,4 (s, 4H, H arom.) ; 5,25 (q, IH, -~,:!-CH3) ; 4,30 (q,
2H, -CH2-CH3) ; 1.5 (d. 3H. CH3-CH-) ; 1,3 (s + t, 12H, CH3).
L'ester précédent (8.22 g ; 28 mrnol) est traité sous agitation énergique à l'aide d'un vibreur par
une solution de soude 0.25 N (50 rnl.) à -10°C. A cette température l'ester prend en masse et ne réagit
pas après plus d'une heure. On remplace le vibreur par une agitation électrique pendant 24 h à TA.
L'ester se colle au fond du réacteur, on filtre néanmoins la solution que l'on acidifie à pH 1 afin de
précipiter l'acide formé. On obtient un solide blanc collant (2,53 g ; 32%), F = 92°C, [0.]0 -12 (c 2,
MeOH). Les tentatives pour préparer et purifier l'acide 50, avec différents solvants, ou mélange de
solvants, se sont soldés par des échecs.
N-Acéryl-a-mérhylbenzylamine 64
Dans une fiole conique de 2 000 mL munie d'une agitation magnétique et placée dans un bain de
glace, on met de l'a-méthylbenzylamine 51 (40 g ; 330 mmol) dans du CH2CI2 (150 ml.) et une
solution aqueuse de carbonate de sodium (70 g ; 660 mmol), On additionne du chlorure d'acétyle

---

72
(26,5 g ; 330 mmo1) dans du CH2Cl2
(500 mL) pendant 1 h. Après l'addition, on continue
l'agitation pendant 3 h à TA. Le mélange réactionnel est décanté et la phase organique est lavée
successivement avec une solution de HCl à 10% et avec de l'eau distillée. Après séchage sur
MgS04, filtration et évaporation sous PR, on obtient un solide blanc (49.6 g ; 92%), F = lOI-103°C.
Littérature: 117 F = 102-1 02,5°C.
"NHCOCH3
Ph-CH
64
'CH3
IR (nujol) : 327R (NH), 1R49 (C=O) crrr l.
RMN 1H (CDCI3) B : 7,25-7,35 (rn, 5H, H arom.) ; 5,8 (s, 1H, NH) ; 5,14 (rn, 1H, CH-CH3) ;
2,1 (s, 3H, CH3CO) ; 1,5 (d, 3H, CH-CID).
La synthèse des deux énantiomères du composé 64 par cette méthode a donné les résultats
suivants :
(R)-(+)-N-Acétyl-ex-méthylbenzylamine : F = lOI-103°C et [ex]D +142 (c 2, MeOH).
Littérature: 118 F = 99- 100°C, [ex]D + 138,8 (c 2,35, EtOH).
(S)-(-)-N-Acétyl-ex-méthylbenzylamine: F = lOI-103°C et Ioln -150 (c 2, MeOH).
Littérature :118 F = 99-100°C, leln -132,4 (c 2,35, EtOH).
N-Ethyl-a-méthylhenzylamine S8
Dans un tricol de 1000 mL maintenu sous atmosphère inerte, équipé d'un agitation magnétique
et surmonté d'une ampoule à addition à rétablissement de pression et d'un réfrigérant muni d'une
garde de silicagel, on place 5.77 g (152 mmol) de LiAIH4 et 200 mL d'éther anhydre. En agitant à
reflux, on ajoute une solution de (±)-N-acétyl-ex-méthylbenzylamine 64 (11,41 g ; 70 mmol) dans
300 mL d'éther. Après addition on maintient l'agitation et le reflux pendant 18 h, le mélange est
ensuite refroidi et on ajoute de l'acétate d'éthyle goutte à goutte jusqu'à l'arrêt du dégagement
gazeux, puis successivement 12 mL d'eau, 12 mL de NaOH 3N et enfin 36 mL d'eau. Après 10
minutes d'agitation. suivie de filtration, séchage sur MgS04 et évaporation du solvant sous PR, on
obtient un liquide incolore (5,1 g ; 49%), EbO.09 = 62°C.
"NHCH2CH3
S8
Ph-CH
'CH3
IR (film) : 3319 (NH) crrr l.
RMN 1H (CDCI3) B : 7,1 (m, 5H, H arom.) ; 3,6 (rn, IH, CH-CH3); 2,35 (rn, 2H,
CH.2CH3) ; 1,2 (4H. NH et CH-CH3) ; 0,9 (t, 3H. CH2CH3).
Par une réduction identique des énantiomères (R)-(+) et (S)-(-) de la Ii-acétyl-ex-
méthylbenzylamine 64. on obtient la (R)-(+)-N-éthyl-ex-méthylbenzylamine, [a]D +45,5 (c 2,
MeOH) et la (S)-(- )-N-éthyl-ex-méthylbenzylamine, rex]D -42,5 (c 2, H20). Les chlorhydrates de ces
deux amines énantiomères (+) et (-) ont des [ex]D ±20,5 (c 2, H20). Littérature :109 [o.]D ±I7 (c 2,
H20).

---

73
Dédoublement de la (±)-N-éthyl-a-méthylbenzylamine 58 par l'acide (S)-(-)-2-[parachloro-
phénylcarbamoyl-oxylpropionique 34
a) Préparation des sels purs à partir des énantiomères de l'amine 58. En utilisant l'acétone
comme solvant. on prépare dans un premier temps les sels purs à partir des énantiomères de l'amine
58. Pour cela, on mélange à froid une solution d'amine (+) ou (-) (0,083 g ; 0,5 mmol) et d'acide
34
(0,123
g
; 0.5
mmol)
dans
un
minimum
d'acétone. Les
sels
obtenus
ont
les
caractéristiques suivantes: sel de (R)-(+)-arnine (0,113 g) : [a]o +1,75 (c2,MeOH),F= 151-
155°C. Sel de (Sï-t-j-amlne (0,18 g) : [a]o -20,5 (c 2, MeOH), F = 172-175°C.
b) Essais préliminaires. Afin de déterminer le meilleur solvant de dédoublement, on réalise divers
essais en mélangeant à froid une solution d'amine racémique 58 (0,402 g ; 2,7 mmol) dans 10 mL
d'un solvant donné, à une solution d'acide 34 (0,653 g ; 2,7 mmol) dans un volume égal du même
solvant. Les différents sels cristallins formés au cours du temps sont filtrés et étudiés (masse, point
de fusion et pouvoir rotatoire) (Tableau 5).
Cristallisation (durée)
1 h
2h
19 h
30 h
MeOH
néant
néant
insignifiant
insignifiant
filtrat> 15 mL
EtOH 95%
néant
néant
0,297g
néant
F = 172-174°C
[a]o = -18,5
(c 2, MeOH)
filtrat> 15 mL
Acétone
O.oR g
0,174 g
F = 150-159°C
F = 150-154°C
insignifiant
néant
teln -10
[alo -5
filtrat : 5 mL
(c 2, MeOH)
(c 2, MeOH)
. Acétate d'éthyle
0,775 g
0,074 g
F = 150-158°C
F = 148-153°C
insignifiant
néant
[a]o -9
[a]o -7
(c 2, MeOH)
c 2, MeOH)
filtrat: 5 mL
0,176g
0,157 g
0,150 g
F = 144-152°C
F = 149-158°C
néant
[a]o -17
[a]o -12
(c 2, MeOH)
(c 2, MeOH)
filtrat : 18mL
Tableau 5. Essais préliminaires
Ce tableau permet de retenir l'éthanol à 95% comme solvant de dédoublement de la (±)-N-
éthyl-œ-rnéthylbenzylumine 58.

---

74
c) Dédoublement de la (±)-N-éthyl-a-méthylbenzylamine 58. Le dédoublement a été réalisé
successivement à froid, à chaud avec ensemencement, et à chaud par la méthode des demi-
proportions avec ensemencement. Dans tous les cas on opère par cristallisations fractionnées.
Dédoublement
à froid. Dans une fiole conique de 10 mL, on dissout de l'acide (S)-(- )-2-
(parachlorophénylcarbamoyloxy)propionique 34 (0,653 g ; 2,7 mmol) dans 5 mL d'éthanol à 95%.
Dans une seconde fiole identique à la précédente, on dissout la (±)-N-éthyl-a-méthylbenzylamine 58
(0,402 g ; 2,7 mmol) dans 5 mL d'éthanol à 95%. Les deux solutions sont mélangées à température
ambiante. Après quelques minutes, on recueille une première fraction SI de sel. Le filtrat FI
correspondant est concentré par chauffage à ébullition du solvant, puis laissé au repos. Une
deuxième fraction S2 de sel est recueillie par filtration. Le filtrat issu de cette deuxième cristallisation
donne une huile après plusieurs heures. Cette huile est dissoute dans l'acétone et, par évaporation
sous PR, on obtient un solide blanchâtre S3 (Tableau 6).
Cristallisation (n")
1
2
3
masse (g)
0,431
0,270
0,113
Sels
FOC
SI
170-173
S2 147-150
S3
151-155
[alD (c 2. MeOH)
-19
-3,5
-1,5
Filtrats (rnl.)
FI = 10
F2=5
F3 =0
Tableau 6. Dédoublement de la (±)-N-éthyl-a-méthylbenzylamine S8 au moyen de l'acide (S)-(-
)-2-(parachlorophénylcarbamoyloxy)propionique 34 dans l'éthanol à froid.
La fraction SIest recristallisée dans 10 mL d'éthanol, ce qui donne des cristaux blancs
(0,286 g), F = 175-178°C et [alD -22 (c 2. MeOH). Rendement: 54%.
Dédoublement à chaud al'ec ensemencement. On prépare deux solutions d'amine et d'acide dans
l'éthanol à 95% comme précédemment. On les porte à ébullition, on les mélange et on ajoute 100 mg
du selle moins soluble, [alD -20,5 (c 2, MeOH), et on opère comme ci-dessus. Le tableau 7 indique
les résultats obtenus.
Cristallisation (n")
1
2
3
massetg)
0,540
0,160
0,218
Sels
SI
S2
S3
[alD (c 2. MeOH)
- 17
-4
-5
Filtrats (rnl.)
FI = 10
F2 = 3,5
°
Tableau 7
SI est recristallisé dans 10 mL d'éthanol à 95%, ce qui donne des cristaux (0,376g), [a]D
-20 (c 2, MeOH). Rendement corrigé: 52%.

---

75
Dédoublement à chaud par la méthode des demi-proportions avec ensemencement. Dans le cas
présent. on mélange une solution d'amine 58 de concentration double de celle de l'acide (S)-(-)-34,
soit l,54 g 00.33 mmo1) d'amine dans 5 mL d'éthanol et 1,258 g (5,16 mmol) d'acide 34 dans le
même volume d'éthanol. Le mélange chaud est ensemencé avec 200 mg du selle moins soluble, [al0
-20,5 (c 2, MeOH).
On recueille un sel SI 0,325 g), F = 172-176°C et [a]o -19 (c 2, MeOH). Le filtrat est
concentré à 5 ml., ce qui fournit un sel S2 (0,398 g), [a]o -15 (c 2, MeOH), F =166-170°C. Le
filtrat résultant est réduit à sec et repris à l'éther, ce qui donne un solide S3 (0,460 g), [a]o -1 (c 2,
MeOH), et un liquide (0,414 g), [a]o
+22 (c 2, MeOH), qui est de la (R)-(+)-H-éthyl-
méthylbenzylamine (RH+)-58 partiellement dédoublée.
Le sel SIest ensuite recristallisé dans 30 mL d'éthanol, ce qui conduit aux sels S'l et S" 1.
S'l (0,917 g), lclo -21 (c 2, MeOH) et F = 178-181°C. S" 1 (0,186 g), [a]o -20 (c 2, MeOH) et F
=178-181°C.
Enfin le sel S 2 recristallisé à son tour dans 10 mL d'éthanol conduit à S'2 (0,212 g), [a]o
-21 (c 2, MeOH) et F =172-179°C.
Les sels S'j , S"1 et S'2 (masse totale : 1,316 g, rendement corrigé : 55%) sont traités
ensemble avec une solution de NaOH Nil O. L'extraction à l'éther, suivie de séchage (MgS04) et
évaporation. fournit la (S)-(-)-lS.-éthyl-a-méthylbenzylamine (S)-(-)-58 (0,404 g), [a]o -43 (c 2,
MeOH).
Dédoublement de la (±J-a-méthylbenzylamine 51 par l'acide (S)-(-)-2-fparachlorophényl
carbamoyloxy] propionique 34. à chaud par la méthode des demi-proportions avec ensemensement
a) Préparation des sels purs à
partir des énantiomères de l'amine 51. En utilisant
l'isopropanol comme solvant, on prépare les sels purs à
partir de l'acide (S)-(-)-34 et des
énantiomères de l'amine 51. de la façon habituelle. Les sels obtenus ont les caractéristiques suivantes:
Sel de (R)-(+)-amine. [a]o -3,25 (c 2. MeOH) et F = 169-171°C. Sel de (S)-(-)-amine, [a]o -11 (c
2, MeOH) et F =165-167°C.
b) Dédoublement, Dans une fiole conique de 50 ml., on dissout de l'acide (S)-(-)-2-
(parachlorophénylcarbamoyloxy)propionique 34 (1,218 g ; 5 mmol) dans 15 mL d'isopropanol.
Oans une deuxième fiole. on dissout la (±)-a-méthylbenzylamine 51 (1,21 g ; 10 mmol) dans un
volume identique d'isopropanol. Les deux solutions sont chauffées à ébullition et mélangées. On
ajoute au mélange 200 mg du sel le moins soluble, [a]o-3,25 (c 2, MeOH). Il se forme
instantanément des cristaux blancs SI (1,563 g), [a]o -2,75, F = 170-172°C. Le filtrat est alors
concentré à 10 mL et conduit à un sel S2 (0.199 g), [a]o -7,5, F = 166-171°C. Le filtrat issu de S2,
par évaporation à sec. donne une huile visqueuse qui est reprise à l'éther et filtrée. Après
évaporation du solvant et distillation. on obtient la (S)-(- )-a-méthylbenzylamine (S)-(-)-51 (0,395 g ;
65%), [a]o -24.25 (c 2. MeOH). Un échantillon authentique d'amine lévogyre a un [a]o -26,5
(c 2, MeOH).

---

76
Le sel SI (1.563 g), dont le pouvoir rotatoire est presque identique à celui du sel authentique
de l'amine dextrogyre. est traité par une solution de soude. Après extraction, séchage (MgS04) et
évaporation, on obtient
(R)-(+)-a-méthylbenzylamine (R)-(+)-51 (0,452 g ; rendement corrigé:
64%), lcln +26 (c 2. MeOH). Un échantillon authentique de J'amine dextrogyre avait un lcln
+26,5 ( 2, MeOH).
Dédoublement à
chaud de la (±)-a-méthylbenzylamine 51 par l'acide (S)-(-)-2-(3,4,5-
triméthoxyphénylcarbamoyloxy] propionique 32
a) Préparation des sels purs à partir des énantiomères de l'amine 51. En utilisant l'acétate
d'éthyle comme solvant. on prépare les sels purs à partir des énantiomères de l'amine 51. Pour cela,
on mélange à chaud une solution d'amine (+) ou (-), (0,121 g ; 1 mmol) et d'acide 32 (0,299 s: 1
mmol) dans un minimum d'acétate d'éthyle. Les sels obtenus ont les caractéristiques suivantes. Sel
de (R)-(+)-amine (0.40 g), [a]D -2,75 (c 2, MeOH) et F =157-160°C. Sel de (S)-(-)-amine : c'est
une huile brune qui. traitée avec de l'alcool à 95%, filtrée et séchée, donne par évaporation un solide
brun, [a]D -5.75 (c 2. MeOH) et F < 100°C. Ce sel est très hygroscopique.
b)Dédouhlement. Dans une fiole conique de 50 rnl., on dissout l'acide (S)-(-)-2-(3,4,5,
triméthoxyphénylcarbamoyloxy) propionique 32 (2,5 g; 8,3 mmol) dans 15 mL d'acétate
d'éthyle. Dans une seconde fiole, on dissout la (±)-a-méthylbenzylamine 51 (1,011 g ; 8,3 mmol)
dans 15 mL d'acétate d'éthyle. Les deux solutions sont portées à ébuJJition et ensuite mélangées.
Laissé au repos pendant 24 h, le mélange donne des cristaux SI (1,228 g), loln -8,5 (c 2, MeOH) et
F = 155-157°C. Le filtrat issu de SI (25 rnl.) est successivement réduit par évaporation sous PR à ]5
mL, 10 mL et 5 rnl., puis à sec après plusieurs jours. Il reste une huile rougeâtre qui est dissoute
dans l'alcool éthylique. Par évaporation à sec sous PR, on obtient une poudre cristalline rougeâtre S2
extrêmement hygroscopique (I,5R9 g), [a]D -9 (c 2, MeOH), F < 100°C.
Le sel SI est recristallisé dans l'acétone, ce qui conduit successivement aux lots suivants :
S'I : (0,692 g), lcln -3,5 (c 2, MeOH) ; S" 1 : (0,]73 g), [a]D -3 (c 2, MeOH) ; S"'1 : (0,199 g),
[a]D -3,25 (c 2, MeOH).
Ces trois lots sont rassemblés (total: 1,063g) et traités par une solution de soude. Après
extraction et séchage de la façon habituelle, on obtient la (R)-(+ )-a-méthylbenzylamine (+)-51
(0,355 g; 70%), lcln +27 (c 2, MeOH) optiquement pure.
Le solide S 2 n'a pu être purifié. n a été traité à la soude comme ci-dessus pour donner la (S)-
(-j-u-méthylbenzylamine (-)-51 (0,258 g), toln -16 (c 2, MeOH).
(±)-l-Phényl-I-pyrmlidinohhane 61
Dans un tricol de 100 mL, équipé d'une agitation magnétique, d'un
réfrigérant surmonté
d'une garde de silicagel et d'une ampoule à addition à rétablissement de pression, on place 12,1 g
(l00 mmol) de (±)-a-méthylbenzylamine 51 dans 30 mL de toluène. On ajoute une solution de 1,4-

---

77
dibromobutane (21,38 g ; 100 mmol) dans 30 mL de toluène. Après 3 h d'agitation à reflux. on
ajoute du Na2C03 (21,2 g ; 200 mrnol). Le reflux est maintenu pendant 1h. La solution est refroidie
puis filtrée. Le filtrat est ensuite séché (MgS04) et évaporé sous PRo Par distillation du résidu, on
obtient le (±)-l-phényl-l-pyrrolidinoéthane sous forme d'un liquide incolore (14,5 g ; 82,85%),
EbQ,08 =100°C. L'amine 61 est très instable car mêrneéonservée au réfrigérateur, elle se décompose
,
en donnant un produit liquide rouge.
o.
::::,... yH-a 61
CH3
SM: mie 160 [(M-CH3), 100%],77 [(C6H5); 27,49%],175 (M+, 1,71%).
RMN 1H (COCI3) B : 7,2 (m, 5H, arom.) ; 3,3 (q, 1H, CH-CH3) ; 2,6 et 2,4 (m, 4H, N-CH2-) ;
1,8 (m, 4H, N-CH2-CH.2-) ; 1,3 (d, 3H, CH3).
Nous avons synthétisé les amines 61 énantiomères de la même façon que le composé
racémique. (R)-(+)-l-Phényl-l-pyrrolidinoéthane (+)-61 (80,3%), [0:]0 +37,75 (c 2, MeOH). (S)-
(-)-l-Phényl-l-pyrrolidinoéthane (-)-61 (82,5%), [0:]0 -23,5 (c 2,MeOH).
Après quelques jours de conservation au frais, les pouvoirs rotatoires sont respectivement
+ 55 (c 2. MeOH) pour l'amine dextrogyre et -35 (c 2, MeOH) pour l'amine lévogyre.
(±)-N,N-Dimëthyl-a-mëthvlbenzylamine 59
On utilise la réaction d'Escheweiler-Clarke selon le mode opératoire décrit par Pine et
Sanchez. 123
Dans un ballon à fond rond de 50 mL équipé d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant. on
place 2,42 g (20 mmol) de (±)-o:-méthylbenzylamine 51. En agitant, on ajoute par le réfrigérant. en
petites portions et avec précaution. 4,08 g d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 36%, puis'
. 2,88 g (60 mmol) d'acide formique à 88%. On chauffe le mélange dans un bain d'huile à 80°C en
agitantpendant 3 h. On refroiditle mélange auquel on ajoute 15 mL d'acide chlorhydrique à 20%. On
lave avec 15 mL d'éther diéthylique afin d'éliminer les composés organiques non basiques. On
ajoute de la soude aqueuse à 50% et on extrait avec 3 fois 15 mL d'éther. La phase organique ainsi
obtenue est lavée avec 5 mL d'eau puis séchée sur du carbonate de potassium sec. Après filtration,
évaporation sous PR et distillation, on obtient un liquide incolore (1,55 g : 52%), Eb 0,03 = 21°C.
/CH3
Ph-CH
,~-CH3 59
CH3
IR (film), absence de bande de vibration NH : 3400 cm-1.
RMN IH (CDCI3) B : 7.27 (m. 5H. H arom.) ; 3.23 (q, 1H, CH-CH3); 2,2 (s, 6H, CH3-N); 1,4
(d, 3H, CH-CID).

---

78
La synthèse des amines énantiomères a été réalisée de la même manière. (R)-(+)-li,1i-
diméthyl-a-méthylbenzylamine (+)-59, [a]D +44,5 (c 2, MeOH) ; (S)-(-)-1i,1i-diméthyl-a-
méthylbenzyl-amine (-)-59, [a]D -49,5 (c 2, MeOH).
(±)-Para-méthoxy-a-méthylbenzylamine (±)-57
Cette amine a été synthétisée par deux méthodes à partir de la 4-méthoxyacétophénone
lère méthode: elle s'inspire de celle d'Ingersoll et collaborateurs112 qui utilisent la réaction
de Leuckart. Dans un ballon à fond rond de 250 mL muni d'une colonne de Vigreux et d'un
réfrigérant, on met 75 g (0,5 mol) de 4-méthoxy acétophénone, 92g (1,93 mol) de fonnamide et 7
mL d'acide formique. Le mélange est chauffé progressivement jusqu'à ébullition (162°C). A partir
du moment où un dépôt de sel se fait dans le réfrigérant, on ajoute 7 mL supplémentaires d'acide
formique, La température monte vers 170°C et quand le dépôt de sel augmente, on ajoute de nouveau
50 mL d'acide formique. On chauffe à ébullition pendant environ 26 heures. Les produits qui
distillent sont retournés dans le ballon pendant le chauffage. Après refroidissement, le mélange est
extrait avec 70 mL de benzène. L'extrait organique est distillé pour éliminer le benzène. Le résidu est
additionné de 50 mL de HCl concentré et porté à reflux pendant 1 h pour former le chlorhydrate de
l'amine 57. On effectue une nouvelle extraction au benzène pour éliminer la 4-méthoxy acétophénone
qui n'a pas réagi. La portion aqueuse est alcalinisée avec NaOH 12,5 N afin de libérer l'amine 57. Le
mélange obtenu se présente sous 3 phases: une supérieure huileuse organique, une intermédiaire
aqueuse et une inférieure contenant des cristaux blancs de sels d'ammonium. La phase organique est
distillée sous PRo On obtient l'amine (±)-57 sous forme d'un liquide visqueux (31,5 g ; 41,45%).
-Q- / NH2
CH 30
~ fi
~
57
CH3
IR (film) : 3335 (NH). 1102 (C-O-C), 703 (aryle) crrr l.
RMN 1H (CDCI3) B : 7,3 (d, 2H, H arom.) ; 6,9 (d, 2H, H arom.) ; 4,2 (q, IH, -CH-Me) ; 3,8 (s,
3H, CH30) ; 1,5 (s, 2H, NH2) ; 1,3 (d, 2H, CID-CH-).
2ème méthode: Par réduction au Ni de Raney de l'oxime de la 4-méthoxy acétophénone
selon la méthode de Kolloff et Hunter. 113
a) Oxime 63 de la 4-méthoxy acétophénone , Dans une fiole conique de 100 mL, on
dissout 6,6 g (44 mmol) de 4-méthoxy acétophénone commerciale dans 50 mL d'éthanol à
95%. Dans une deuxième fiole de 50 mL,
on
dissout 6,0 g (88 mmol) de chlorhydrate
d'hydroxylamine dans 12 mL d'eau. Dans une troisième fiole de 50 mL, on dissout 10 g de potasse
dans 10 mL d'eau. On introduit le tout dans un ballon à fond rond de 100 mL surmonté d'un
réfrigérant à reflux et on porte le mélange à ébullition pendant 1 h. On verse le mélange dans une
fiole de 250 mL contenant 100 mL d'eau. On acidifie avec environ 10 mL de H2S04 2N. L'oxime

---

79
63 précipite sous forme de cristaux blancs que l'on recristallise dans l'éthanol (6,2 g ; 85,5%). F =
86-87°C. Littérature: 114 F = 87°C.
63
IR (nujol) : 3150 (OH) crrr l,
RMN IH (CDCI3) B :::::: 9 (m, IH, OH) ; 7,56 (d, 2H, H arom.) ; 6,9 (d, 2H, H arom.) ; 3.83 (s,
3H, CH30) ; 2,3 (s, 3H. CH3-C).
b) p-Méthoxv-a-méthylbenzylamine 57. Dans un réacteur à hydrogénation en verre. on
dissout 6 g (36.4 mmol) de l'oxime 63 de la 4-méthoxy acétophénone dans 20 mL d'éthanol à
95%. On ajoute 3,5 g de Ni de Raney et 7 mL d'ammoniaque concentré. Le mélange est hydrogéné
sous 5 atmosphères à TA. Après avoir filtré et lavé le catalyseur à l'alcool, le mélange est filtré et
évaporé au rotavapor afin d'éliminer l'alcool et l'ammoniac. On obtient l'amine 57 par distillation
sous PR (4,57 g ; 83%). Le produit a les mêmes caractéristiques spectrales que celles indiquées dans
la première méthode ci-dessus.
Dédoublement de la (±J-p-métho:ry-a-méthylbenzylamine 57 par l'acide (S)-(-)-2-(paranitro-
phénylcarbamovloxvïpropionique 33. à chaud dans l'éthanol à 95%
Dans
une
fiole
conique
de
100
mL,
on
dissout
de
l'acide
(S)-(- )-2-
(paranitrophény1carbamoyloxy) propionique 33 (3.81 g ; 15 mmol) dans 35 mL d'éthanol. Dans une
deuxième
fiole de 100 ml.,
on dissout la (±)-p-méthoxy-a-méthylbenzylamine 57 (2,265 g ;
15 mmol) dans 35 mL d'éthanol. Les deux solutions sont chauffées à ébullition et mélangées. On
laisse reposer à TA et après environ 4 h, on recueille des cristaux SI jaunâtres sous forme d'aiguilles
(1,798 g), [a]D -7 (c 0.5. MeOH). F = 182-185°C. Le filtrat est réduit à 30 ml., ce qui conduit à
des cristaux S2 (0.656 g). ra]D -11 (c 0.5. MeOH). F = 181-185°C. Le nouveau filtrat est concentré
à 15 mL. Il se solidifie après quelques heures. Le solide rose ainsi obtenu est repris avec de
l'acétone, filtré et lavé plusieurs fois. ce qui conduit à des cristaux blancs S3 (1,51 g), [a]D -21 (c 1,
MeOH), F = 161-162°C (Tableau 8).
Cristallisation (n")
1
2
3
masse (g)
1.798
0,656
1,51
Sels
FOC
SI
182-185
S2 181-185
S3
161-162
[a]D
-7 (c 0.5. MeOH)
-11 (c 0,5, MeOH)
-21 (c 1, MeOH)
Filtrats (rnl.)
FI = 30
F2= 15
F3=0
Tableau 8. Dédoublement de la base (±)-57
Les sels S 1 et S2 sont rassemblés et recristallisés de façon fractionnée dans un mélange
éthanol/acétate d'éthyle (3: 1) : on obtient S' 1 (l, 165 g), r«ln -7 (c 0.7, MeOH), puis 8'2 (0.174 g)

---

80
[a]D -8 (c 0.5, MeOH), F =181·183,6°C. S'l et S'2 (1,339 g) sont rassemblés et traités par de la
soude Nil 0, suivi d'extraction en continu à l'éther. On obtient, après évaporation du solvant et
distillation sous PRo la (+)-p-méthoxy-a-méthylbenzylamine (+)-57 (0,464 g ; 41%), [a]D +22.7 (c
3,75, benzène). Littérature :109 [a]D 27+22,7 (c 3.75, benzène).
Le sel S3 (l.51 g). recristallisé dans l'éthanol à 95 %, donne un solide blanc (1,389 g),
[a]o -20 (c 1, MeOH), F =159,7- 161°C. Ce solide est traité par la soude NilO et extrait en continu
à
l'éther. Après évaporation du solvant et distillation, on obtient la (-)-p-méthoxy-a-
méthylbenzylamine
(-)-57 (0,558 g : 49%), leln -24,7 (c 3,80, benzène). Littérature :109
[a]D27 -29,79 (c 7.R9, benzène).
(±)-(l-Naphtylï-I-éthylamine (±)-60
Ce composé a été synthétisé par réduction au Ni de Raney de l'oxime du l-acétyl naphtalène
commercial.
a) Oxime 65 du l-acétyl naphtalène. Dans une fiole de 500 mL, on dissout 37,4' g
(220 mmol) de l-acétylnaphtalène dans 250 mL d'éthanol. Dans une deuxième fiole, on dissout
30,14 g (440 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 60 mL d'eau. Enfin dans une troisième
fiole, on dissout 50 g (R92 mmol) de potasse dans 50 mL d'eau. On introduit le contenu des trois
fioles dans un ballon de 1000 mL surmonté d'un réfrigérant et on porte le mélange à
reflux
pendant 1 heure. Le mélange est versé dans une fiole contenant 50 mL d'eau et acidifié avec 50
mL de H2S04 2N. L'oxime 65 précipite sous forme d'un solide blanc. Il est filtré, essoré et
recristallisé dans l'éthanol (30,77 g ; 75,6%), F = 139-141,5°C. Littérature :119 F = 136-138°C.
65
IR (nujol) : 3197 (OH) crrr'J.
RMN 1H (CDCI3) Ô : R.8 (s. IH, OH) ; 8,05 (d, 1H, H arom.) ; 7,9 (t, 2H, H arom.) ; 7,5 (m. 4H,
H arom.) ; 2.4 (s. 3H. CH3).
b) Réduction de l'oxime 65 du l-acétylnaphtalène. Cette réduction a été effectuée selon la
méthode de Kolloff et Hunter. 113 Dans un réacteur à hydrogéner en verre, on met environ 2 g de
nickel de Raney auquel on ajoute une solution de 6 g (32 mmol) d'oxime 65 dans un mélange de 25
mL d'éthanol à 95% et 5 mL d'ammoniaque concentré. Le mélange est hydrogéné sous une pression
de 4 atmosphères pendant 24 heures à TA. Après avoir filtré et lavé le catalyseur à l'alcool, le
solvant est éliminé au rotavapor et le produit est distillé sous PRo On obtient un liquide incolore
(4,1 g ; 74.9 ~ ) en accord avec la 1ittérature.!09

---

81
60
IR (film) : 3358 (NH2) crrr l.
RMN 1H (CDCI3) sa : à 8.1 (m,7H,naphtyl);4.95 (m, 1H, Ar-CH-) ; 1,66 (s, 2H, NH2) ; l,55
(d. 3H, CID-CH-).
Dédoublement de la (±)-(l-naphtyl)-l-éthylamine 60 au moyen de l'acide (S)-(-)-2-(l'ara-
chlorophényl carbamoyloxyipropionique 34, dans l'éthanol à 95% à chaud
Dans une fiole conique de 200 mL, on dissout la (±)-( l-naphthyll-l-éthylamine 60 (2,65 g ;
15,5 mmol) dans 75 mL d'éthanol. On porte cette solution à ébullition et on y ajoute progressivement
de l'acide (S)-( -)-2-(parachlorophénylcarbamoyloxy) propionique 34 (3,774 g ; 15,5 mmol). Un sel
SI précipite intantanément (2,974 g), leln -3 (c l, MeOH), F = 182-185°C, puis après une première
filtration, on obtient un sel S2 (0,441 g), lcln -3,5 (c l , MeOH), F =182-185°C. Le filtrat donne
par évaporation un solide S3 (2,53 g), lcln -9,5 (c l , MeOH), F = 156-159OC.
Le sel S 1 (2,974 g) est recristallisé plusieurs fois dans un mélange méthanoll éthanol; on
obtient des cristaux blancs sous forme d'aiguilles (1,91 g), lcln -1 (c 1, MeOH), F = 186-188°C .
Les cristaux sont traités avec une solution de soude Nil 0 et on extrait en continu à l'éther. Après
séchage (MgS04) et évaporation du solvant, on distille le résidu et on obtient la (R)-(+)-(l-naphtyl)-
l-éthylamine (R)-(+)-60 (0.62 g ; 48,60 %), [a]D +54 (c 2, MeOH). Littérature :109,111
lcln +56 (c 2, MeOH).
Le sel S3 (2.53 g) est recristallisé deux fois dans l'acétone. On obtient des cristaux
(1,66 g), [a]D -9,5 (c l , MeOH). Après traitement à la soude, extraction et distillation, on
obtient la (S)-(-)-(1-naphtyl)-I-éthylamine (S)-(-)-60 (0,568 g; 44,5%), lclo -46 (c 2, MeOH).
Littérature :109.111 [a] -61 (c 9,5, MeOH).
Dédoublement de
la
(±)-noréphédrine S3 au
moyen
de
l'acide
(S)-(-)-2-(3,4,5-
triméthoxyphénylcarhamoyloxy)propionique 32, dans l'acétate d'éthyle à chaud
Dans une fiole conique de 50 mL, on dissout de l'acide (S)-(-)-2-(3,4,5-triméthoxy-
phénylcarbamoyloxy) propionique 32 (2,99 g ; 10 mmol) à
chaud dans 20 mL d'acétate
d'éthyle. Dans une deuxième fiole, on dissout la (±)-noréphédrine S3 (l,55 g ; 10 mmol) dans 20
mL d'acétate d'éthyle. Les deux solutions sont portées à ébullition puis mélangées. Après quelques
heures, on recueille une fraction de sel SI (2,91 g), [a]D -10,5 (c 2, MeOH), F = 151-156°C. Le
filtrat est concentré successivement à 20 mL puis à 10 mL. n donne une fraction huileuse rouge
foncé par évaporation à sec.
Le sel SI (2.91 g) est recristallisé plusieurs fois dans un mélange acétone/acétate d'éthyle
(1:1) jusqu'à l'obtention d'un sel (1,206 g), [a]D -21,5 (c 2, MeOH), F =154-156°C. Ce pouvoir

---

82
rotatoire est presque identique à celui d'un échantillon authentique de sel de (-)-noréphédrine 53
pure, [alD -22,5 (c 2. MeOH) . On traite le sel par une solution de soude NilO. L'extraction en
continu à l'éther donne. après séchage (MgS04) et évaporation du solvant, un solide blanc qui est la
(IR, 2S)-(-)-noréphédrine (-)-53 (0,358 g ; 46%), [alo -39 (c 7, HCl IN). Littérature 109, 111 :
[alo -41 (c 7, HCl IN).
La fraction huileuse précédente est traitée avec du charbon décolorant sans résultat. Après
traitement à la soude et extraction à J'éther, on obtient un solide rouge foncé. Cette fraction a été
abandonnée.
Dédoublement de la (±)-éphédrine 52 au moyen de l'acide (5)-(-)-2-(paranitrophénylcarbamoyloxy)
propionique 33 dans l'acétone à chaud.
Dans une fiole conique de 100 mL, on dissout de l'acide (S)-(- )-2-(paranitrophényl-
.carbamoyloxy) propionique 33 (5,54 g ; 21,8 mmol) dans 20 mL d'acétone anhydre. Dans une
deuxième fiole. on dissout la (±)-éphédrine 52 (3,6 g ; 21,8 mmol) dans un volume identique
d'acétone. Les deux solutions sont portées à ébullition, mélangées et laissées au repos à TA. Après
environ 24 heures. on récupère une première fraction SI de sel (5,542 g), [alO -3 (c l , EtOH), F =
110-115°C.1 e filtrat correspondant est concentré à 10 mL, puis à 5 mL après 24 heures. Après
refroidissement, il donne par élimination du solvant un solide S2 jaunâtre (3,456 g), [alD -32 (c 1,
EtOH). Le bilan de cette opération est indiqué dans le tableau 9.
CristalIisation (n")
1
2
masse (g)
5,542
3,456
Sels
FOC
SI
110-115
S2
[alo (c 1, EtOH)
-3
-32
Filtrats (mL)
5
o
Tableau 9.
Dédoublement
de
la
(±)-éphédrine 52
au
moyen
de
l'acide (S)-(-)-2-
(paranitrophénylcarbamoyloxy)propionique 33 dans J'acétone.
La fraction Siest reprise avec 100 mL de méthanol et portée à ébullition pendant quelques
minutes. Après filtration, on recueille une fraction S3 de sel insoluble (2,551 g), [alD +4 (c l ,
EtOH), F =]56-158°C. Les eaux-mères laissées au repos fournissent des cristaux S4 0,03 g), [alo
o(c l , EtOH) et un filtrat qui. après concentration et élimination du solvant, donne une fraction de sel
S5 (1,688 g), [alo -22 (c 1, EtOH). S4 est repris avec du méthanol et porté à ébullition. On
obtient une fraction de sel S6 (0,56 g), lcln +4,5 (c l , MeOH).
Les fractions S3 (2.551 g) et S6 (0,56 g) ayant un pouvoir rotatoire identique à celui d'un
échantillon authentique de sel obtenu avec la (+)-éphédIine pure [Calo +4,5 (c 1, EtOH)], ont été
traités avec une solution de soude Nil O. Après extraction en continu à l'éther, séchage de la phase
éthérée (MgS04). élimination du solvant puis distillation sous PR au four boule à boule, on obtient

---

83
la (1S, 2R)-(+)-éphédrine (+)-52 (1,178 g ; 65,4%),[<X]D +39 (c 5, HCl IN). Littérature 109,l1O :
[<X]D +41 (c 5. HCl IN).
La fraction jaunâtre S 2 (3,456 g) est d'abord lavée à froid à l'éthanol, ce qui donne un
solide blanc. Ce solide est recristallisé dans l'éthanol et on recueille des cristaux S7 (2,058 g), [<X]D
-37 (c l, EtOH), F = 137-140°C. La fraction S5 (1,688 g) subit le même traitement et donne des
cristaux S8 (0,678 g), [<X]D -36 (c 1, EtOH), F = 137-140°C. Ces deux produits de recristallisation
ayant le même pouvoir rotatoire qu'un échantillon authentique de sel obtenu avec la (- j-éphédrine, ils
sont rassemblés puis traités avec une solution de soude NilO comme ci-dessus. On obtient la (1R,
2SH-)-éphédrine (-)-52 (0.958 g; 53%),[<X]D -40 (c 5, HCl, IN). Littérature :l09,llO[<x] -41
(c 5, HCl 1N).
(±)-N-benzoyl-a-méthylbenzylamine 66
Dans une fiole conique de 500 mL munie d'une agitation magnétique et placée dans un bain de
glace, on met de l'œ-méthylbenzylamine 51 racémique (15,97 g ; 132 mmol) dans du CH2CI2 (60
mL) et une solution aqueuse de carbonate de sodium (28 g ; 264 mmol). On additionne pendant 1 h
du chlorure de benzoyle (17,88 g ; 132 mmol) dans du CH2Cl2 (200 ml.) . Après l'addition, on
continue l'agitation pendant 3h à TA. Le mélange réactionnel est décanté et la phase organique est
lavée successivement avec une solution de HCI à 10% et avec de l'eau distillée. Après séchage sur
MgS04, filtration et évaporation sous PR, on obtient un solide blanc (27 g, 93%), F =120-122°C.
....NHCOPh
Ph-CH
66
'CH 3
IR (nujol) : 1631 (CO) crrr l.
RMN IH (CDCI3) B : 7.8-7.4 (rn, lOH, H arom.) : 6.4 (s, IH, NH) ; 5,3 (q, IH, -CH-Me) ; 1,6
(d, 3H, CH3-CH-).
La synthèse des deux énantiomères du composé 66 par cette méthode a donné les résultats
suivants : (S)-(+)-N-benzoyl-<x-méthylbenzylamine,
[<X]D +135 (c r, CHCI3). (R)-(-)-N-
benzoyl-œ-méthylbenzylarnine. [<X]D -142,5 (c i, CHCI3).
(±)-N-benzyl-a-méthylhenzylamine 62
Dans un tricol de 250 mL maintenu sous atmosphère inerte, équipé d'une agitation magnétique
et surmonté d'une ampoule à addition à rétablissement de pression et d'un réfrigérant muni d'une
garde de silicagel, on place 6,12 g (120 mmol) de LiAIH4 et 50 mL d'éther anhydre. En agitant à
reflux, on ajoute une solution de (±)-N-benzoyl-<x-méthylbenzylamine 66 (13,5 g ; 60 mmol) dans
125 mL d'éther anhydre. Après addition, on maintient l'agitation et le reflux pendant 18 h ; le
mélange est ensuite refroidi et on ajoute de l'acétate d'éthyle goutte à goutte jusqu'à arrêt du
dégagement gazeux, puis successivement 9 mL de NaOH et enfin 27 mL d'eau. Après 10 min

---

84
d'agitation, suivie de filtration, séchage sur MgS04 et évaporation du solvant sous PR, on obtient
après distillation un liquide incolore (10, 5 g; 77,80%), EbO,02 =78°C.
Ph-CH-NH-CH2Ph
62
'CH3
SM: mie 210 [(M-l) < ]%)] ; 196 [(M-CH3), 53%] ; 91 [Bz, 100%].
IR (pur) : 3320 (NH) cm-1.
RMN 1H (COCI3) 8 : 7.5 et 7,4 (m, IOH, H arom.) ; 3,87 (m, 1H, -CH-Me) ; 3,66 (s, 2H, CH2) ;
1,3 (d, 3H, CH.3-CH-).
La synthèse des deux énantiomères du composé 62 par cette même méthode a donné les
résultats suivants: (S)-(+)-N-benzy1-a-méthy1benzylamine (+)-62, [a]o +57,5 (c 2, MeOH) ; (R)-
(-)-N-benzy1-a-méthylbenzylamine (-)-62, [a]o20 -55,5 (c 2, MeOH). Littérature :125 Base (S)-
(+), [a]o21
+54,4 (c 3.R6, EtOH) et base (R)-(-) : [a]o21 -53,6 (c 3,8, EtOH).

---

85
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