N' d'ordre
THE8E
LE
GRADE
DE
DOCTEUR
ÈS
SCIENCES
NATURELLES
par
Karim
L.
IZlRA"rtJl~~I~~ E.T ;ALGACHE:\\
i CONS'E'it I-\\\\=~I'"
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\\ Enregistré sous n
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Etude Pharmacologique des Extraits Totaux'-et=PljriTrès-'ITFés de Quelques
Plantes de la Pharmacopée Traditionnelle Béninoise et Nigériane
SoutEnue
le
8
Mars
1985
devant
la
Commission
d'Examen:
M.
E.
ADJANOHOUN, Professeur
à l'Université de BORDEAUX III
Président.
M.
R.
TRICOCHE,
Professeur à l'Université
de
POITIERS
Rapporteur
M.
P. COLLOMB, Professeur à l'Université de BORDEAUX III
\\
M.
J.
EYME, Professeur à l'Université de BORDEAUX 1
J
M.
J.
L.
IMBACH,
Professeur à l'Université
des
Sciences et Ir
Examinateurs
Techniques du
Languedoc de
MONTPELLIER
M.
J.
MIRONNEAU, 0 i r. de Recherche au G N R S - BORDEAUX

L'Etude Pha~ma~ologique ~appo~tée da~~ ~e mémoi~e a été
~éali~ée aux Dépa~teme~t~ de Pha~ma~ologie de~ U~ive~~it~
d'IBADAN et de LAGOS ~ou~ la di~e~tio~ du P~one~~eu~
S.O.A
BAMGBOSE.

A not4e ~he4 coll~gue et ami, Mon~ieu4 le P406e~~~u4
S.
O.
A BAMGBOSE,
en t~moignage de~ nomb4~u~e~ heu4e~
pa~~~e~ en~emble et de no~4e t4~~ p4060nde amiti~. Nou~ lui
di~on~ un g4and MERCI.
A not4e g4and Mait4e,
Mon~ieu4 le P406e~~eu4
E.
ADJANOHOUN qui,
ap4~~ nou~ avoi4 en~eigné la Botanique à
l'Unive4~it~ d'ABIDJAN, nou~ 4~~4uta quelque~ ann~e~ plu~ ta4d
~omme A~~i~tant à l'Unive4~it~ du "DAHOMEY"
dont il 6ut le
60ndateu4 et le p4emie4 Re~teu4.
Sa g4ande ~lai4voyan~e, ~a haute ~omp~ten~e, ~on
•
endu4an~e et ~a 4igueu4 au t4avail ont 6ait de lui le ~ymbole
qui nou~ a in~pi4~ et ~ontinue à nou~ in~pi4e4 tout au long de
not4e ~a44i~4e ~~ienti6ique et admini~t4ative.
Sa g4ande amabilit~, ~a ~on~tante di~ponibilit~ et
l'in~ommen~u4able int~4ét qu'il p04te à la valo4i~ation de~
plante~ m~di~inale~ a64i~aine~ ont pe4mi~ la 4~ali~ation d'une
bonne pa4tie de ~e t4avail. Qu'il t40uve ~~~ le gage de not4e
ind~6e~tible atta~hement. A lui et à ~on ~pou~e nou~ di~on~
tout ~implement MERCI.
A not4e Mait4e,
Mon~ieu4 le P406e~~eu4 R. TRICOCHE
qui, ap4~~ nou~ avoi4 donn~ not4e p4emie4 ~OU4~ de Phy~iologie
Animale à l'Unive4~it~ d'ABIDJAN nou~ di4igea ~U4 POITIERS, ~on
Unive4~it~ d'04igine où nou~ avon~ 6ait no~ p4emi~4e~ a4me~.
Sa g4ande ~impli~it~, ~e~ immen~e~ qualit~~ de ~oeU4 et ~on
d~vouement 604~ent l'admi4ation de tou~.

\\
Son hêve a toujouh~ été de ~héeh une ~haine Oue~t
de tou~ no~ ~ollègue~ nou~ lui exphimon~ nothe thè~ pho6onde
ghatitude et l'a~~uhon~ de nothe 6idèle amitié.
A Mon~ieuh le Pho6e~~euh J. MIRONNEAU qui guida no~
phem~eh~ pa~ de ~heh~heuh dan~ ~on labohatoihe à POITIERS nou~
/
exphimon~ toute nothe he~onnai~~an~e POUh ~a ghande patien~e,
lui ont impo~é~. En a~~eptant de jugeh ~e thavail il nou~
donne la pheuve de l'amitié qu'il a toujouh~ eue pouh nou~.
A Mon~ieuh le Pho6e~~euh J. L. IMBACH, pionnieh de
l'Univeh~ité du "VAHOMEY"
dont nou~ avon~ eu à apphé~ieh le~
POUh avoih a~~epteh ~pontanément de 6aihe pahtie de nothe jUhy.
C'~~t une pheuve ~upplémentaihe de ~ette bienveillante attention
qu'il ne ~e~~e de pOhteh à la phomotion de~ ~adhe~ de nothe
pay~ et que le temp~ n'a pa~ pu altéheh.
~euh P. COLLOMB qui nou~ 6ait l'honneuh de phendhe paht à
nothe jUhY. Qu'il thouve i~i l'exphe~~ion de nothe pho6onde
ghatitude et de nothe he~pe~tueu~e ~on~idéhation.

Nou~ nou~ en voudhion~ d'ometthe de hem~hcieh th~~
~inclhement no~ Malthe~ et ami~, Me~~ieuh~ le~ Pho6e~~euh~
D.
GARNIER,
A.
PEYRE et J. GUENZET de l'Univeh~ité de TOURS
dont le~ con~eil~, le~ chitique~ et le~ ~ugge~tion~ nou~ ont
pehmi~ d'a66ineh ce thavail.
Qu'il~ veuillent thouveh ici le gage de nothe indé-
6ectible amitié et de nothe pho6onde ghatitude.
Nou~ voudhion~ en6in hemehcieh le~ membhe~ de~
labohatoihe~ de Botanique et de Phy~iologie Animale de l'Univeh-
~ité Nationale du Bénin qui ont ghandement cont~ibué à la héali-
~ation de ce thavail. Nou~ voulon~ nommeh Madame de SOUZA Simone
Malthe de con6éhence de Biologie Végétale, Mon~ieuh HOUNGNON Paul
Ingénieuh de~ Eaux et FOhêt~, he~pon~able de l'Hehbieh National
et Madame
MARIEUX Brigitte A~~i~tante de Phy~iologie Animale,
nothe collabohathice dihecte.
Nou~ n'oublion~ pa~ no~ ami~ et 6h~he~ GBADAMASSI
Moubachirou du labohatoihe de chimie et DJINADOU Raouf Vihecteuh
de l'ln~titut National d'En~eignement et d'Education Phy~ique
et Spoht de POhto-Novo qui ont appohté une conthibution e66icace
à ce thavail. Qu'il~ ~oient a~~uhé~ de nothe indé6ectible amitié.

SOM MAI R E

Pages
INTRODUCTION ET POSITION DU PROBLEME ---------------------
6
PREMIERE PARTIE
MATERIEL ET METHODES D'ANALYSE
DES RESULTATS
------------------------ 13
l
- MATERIEL
- Animaux d'expérience
2 - Solutions physiologiques
3 -
Substances pharmacodynamiques utilisées
II - METHODE-S D'ANALYSE
DES RESULTATS
--------------- 16
- Interprétation statistique des résultats
2 -
Concepts de l'action d'une drogue
DEUXIEME PARTIE
ETUDES ETHNOBOTANIQUES ET
CHIMIQUES
---------------------------- 23
,CAINE et.~
l
-
ETUDES ETHNOBOTANIQU1f~\\:-~-:~~;,------------------23
A - ENANTIA CHLORANTHlv -~--._.=-=--- -,------------------- '25
_.:....__--.:...-~__=_.:...._~~\\.u ----
!;
\\. '....
.!2
.~. (~
.~
B - COMBRETUM PANICULATUM
-- - -~\\.~~ - -- - - - - -- - - -- - -- - - - - 29
nfl"(\\e,
.
C - COMBRETUM NIGRICANS
----------------------------- 32
D - COMBRETUM MOLLE
--------------------------------- 37
E - COMBRETUM LAMPROCARPUM
-------------------------- 40
F - COMBRETUM HYPOPILINUM
--------------------------- 44
G - TRICLISIA PATENS et TRICLISIA DICTOPHYLLA -------- 47

2
Pages
H - CONCLUSIONS
50
II - ETUDES CHIMIQUES
_________________ 53
A - ENANTIA CHLORANTHA
------------- 53
1 - Composition chimique de l'écor-
ce signalée dans. les travaux
antérieurs
2 - Extraction
3 - Essais phyiico-chimiques
qualitatifs
B - COMBRETUM (PANICULATUM, C. NIGRICANS,
C. MOLLE, C. LAMPROCARPUM, COMBRETUM
HYPOPILINUM) ----------- 54
1 - Composition chimique signalée
dans les travaux antérieurs
2 - Extraction
3 - Essais physico-chimiques qualitatifs
C - TRICLISIA PATENS et TRICLISIA
DICTOPHYLLA --------- 56
1 - Composition chimique signalée
dans les travaux antérieurs
2 - Synthèse
TROISIEME PARTIE
: RESULTATS EXPERIMENTAUX
------------ 57
l - ACTIONS DE L'EXTRAIT BRUT DE L'ECORCE DE
L'ENANTIA CHLORANTHA
----------------------------~·5~·

3
Pages
A - PROTOCOLE EXPERIMENTAL
~
~
~~ __ 58
- Les animaux
2 - Lésion du foie et traitement à l'extrait
3 ,- Dosage des transaminases sériques
4 - Histologie
B - RESULTATS
64
C - DISCUSSION ET CONCLUSIONS
68
II - ACTIONS DES EXTRAITS DE GRAINES DES
COMBRETUM
-
73
A - EFFETS SUR L'ANIMAL ENTIER
__ ~
~
~ 74
- Protocole expérimental
2 - Résultats
B - TEST DE TOXICITE AlGUE
j 77
- Protocole expérimental
2 - Résultats
C - EFFETS SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL
79
- Appareillage
2 - Protocole expérimental
3 - Résultats
D - EFFETS
SUR LE SYSTEME CARDIOVASCULAIRE
ET SUR LA RESPIRATION
----------------------- 85
- Protocole expérimental
2 - Résultats
E - EF~~~S SUR LE MUSCLE CARDIAQUE
95

4
- Protocole expérimental
2 - Résultats
Pages
F - EFFETS SUR LE MUSCLE LISSE
~~~_~ __ ~
~
95
- Protocole expérimental
2 - Résultats
G - EFFETS SUR LA JONCTION NEURO-MUSCULAIRE
ET SUR LE MUSCLE STRIE
97
- Protocole expérimental
2 - Résultats
H - DISCUSSION ET CONCLUSIONS --------
.99
III - ACTIONS DE LA N,N'-DIMETHYLPHAEANTHINE
ET DE LA d-TUBOCURARINE
106
A - EFFETS SUR LE MUSCLE STRIE-
107
- Protocole expérimental
2 - Résultats
B - EFFETS SUR LE NERF PHRENIQUE-DIAPHRAGME
ISOLE
11 2
- Protocole expérimental
2 - Résultats
C - EFFETS SUR LE MUSCLE LISSE
___________ 118
1 - Protocole expérimental
2: -Résultats

5
Pages
D - EFFETS SUR LA PREPARATION MUSCLE
TIBIAL ANTERIEUR DE CHAT ------------------ 121
- Protocole expérimental
2 - Résultats
E - EFFETS SUR LE GANGLION CERVICAL
SUPERIEUR DU CHAT ------------------------- 137
- Protocole expérimental
2 - Résultats
F - EFFETS SUR LES POUSSINS D'UN JOUR --------- 138
- Protocole expérimental
2 - Résultats
G - DISCUSSION ET CONCLUSIONS
---------------- 141
CONCLUSIONS GENERALES
159
BIBLIOGRAPHIE
-------------------------------------------- 164

1
.
1 NT R 0 DUC T ION
. E T
P 0 S 1 T ION
D U
PRO BLE ME

6
On évalue souvent le nombre de plantes à fleurs
décrites à plus de 250.000 espèces qui sont réparties en 300
familles rangées dans près de 10.500 genres.
En dépit du progrès réalisé par la phytochimie au
cours de ces trente dernières années, c'est environ 8 pour mille
de ces espèces végétales qui ont pu faire l'objet d'études
chimiques et pharmacologiques menées dans le cadre d'un vaste
programme d'investigations scientifiques.
Cette constatation est vraie et plus vérifiable en
Afrique de l'Ouest où la médecine traditionnelle est encore
prédominante. En effet, dans cette région du globe, les déten-
teurs de cette science n'ont pas eu besoin des méthodes moder-
nes de recherche pour rassembler les connaissances relatives à
l'origine, à la composition et aux propriétés des préparations
qu'ils utilisent généralement en association avec des pratiques
magiques et rituelles.
Bien qu'un grand nombre de genres de ces plantes
soient communs à toute l'Ouest Afrique, la pratique de la méde-
cine traditionnelle varie d'une région à une autre en fonction
des espèces disponibles sous un type de climat donné. Cependant
le pourcentage des populations africaines qui font appel à
cette science ancestrale, pour soulager leurs divers maux, ne
cesse de croître : au BENIN et au NIGERIA 90 pour cent des
populations de ces deux pays se soignent à partir des extraits
végétaux.

7
Il Y a donc lieu de penser que, au delà des con-
traintes budgétaires et économiques qu'impose la médecine
moderne et de l'attachement culturel que le patient manifeste
vis-à-vis de la médecine locale, ce recours à la médecine tra-
ditionnelle n'est pas sans rapport avec une certaine efficacité
des recettes que cette dernière a amassées et expérimentées au
cours des décennies.
Plusieurs chercheurs, oeuvrant au sein des laboratoi-
res, des sociétés scientifiques ou pour le compte d'agences ou
organismes internationaux, se sont penchés sur cette question
et lui ont consacré d'importants travaux:
Au nombre de ces chercheurs, Sociétés et organismes,
on peut citer: KERHARO, J. et BOUQUET, A.
(1950)
; KERHARO, J.
et ADAM, J. G (1964)
; ADJANOHOUN E. et AKE, A.
(1970)
; GUEDE,
G.
(1975)
; KERHAHO, J.
(1977)
; Symposia et congrès interafri-
cains de 1'0 U AjC S T R (1979)
; JOHNSON, L. C.
(1979)
;
ADJANOHOUN E. et Coll (1980)
;
AKA, K. J.
(1980)
; KONE, P. P
(1980)
; OFFOUMOU, A. M.
(1980)
; ADJANOHOUN, E.
J. et
al
(1982),
Société Ouest Africaine de Pharmacologie (1984) et
LO, M (1 98 4) .
Ces trav~ux, comme bien d'autres encore, ont mis en
évidence la part importante de la pharmacopée dans le système
de santé des pays en voie de développement
; ils ont non seule-
ment affirmé l'immense potentiel de connaissances phytothéra-
peutiques détenues par les thérapeutes traditionnels mais ils

8
ont aussi attesté, par des arguments scientifiques, l'effica-
cité des médecines traditionnelles dans le traitement de cer-
taines affections.
Ils ont enfin suggéré entre autres, pour les pays
africains dont les peuples sont encore largement tributaires
de la médecine traditionnelle,
le passage rapide de cette
pharmacopée ancienne, axée sur un empirisme séculaire, à la
pharmacoopée moderne fondée sur la recherche scientifique,
base indispensable de sa
rationalisation et de sa vulgarisa-
tion.
C'est pour contribuer à la réalisation de cet
objectif que nous avons entrepris l'étude pharmacologique des
extraits totaux ou purifiés tirés de quelques plantes du BENIN
et du NIGERIA.
Ainsi il a été décidé d'étudier, par la méthode
classique de pharmacologie, les propriétés physiologiques des
extraits de l'Enantia ~hlo~antha, du Comb~etum pani~ulatum,
du Comb~etum nig~i~an~, du Comb~etum molle, du Comb~etum
lamp~o~a~pum, du Comb~etum hypopilinum, du T~i~l~~ia paten~
et du T~i~li~ia d~~tophylla.
L'Enantia ~hlo~antha est une Annonacée qui est
connue sous le nom de bois jaune africain.
Les extraits de son
écorce sont utilisés en médecine locale dans les régions Ouest
africaines comme antipyrétique et comme hémostatique dans les
blessures.
Dans d'autres contrées on leur attribue des

9
propriétés fébrifuges.
Les principaux alcaloides extraits de la tige et
des racines sont des protoberbérines quaternaires: palmatine,
berbérine, jatrorrhizine et columbamine. Deux oxyaporphines
(O-méthyl moschatoline et lysicamine) ont été également isolés
de l'écorce de ses racines. LEBOEUF et CAVE (1972b) et
HANNONIERE et al
(1975) ont signalé l'existence des hétérosides
flavoniques, des alcaloides athérospermine, argintinine et des
alcaloides phénanthrène dans les feuilles de cette plante.
Du point de vue pharmacologique les effets des
principes actifs de l'écorce du tronc de cette plante sont
bien connus
: la palmatine
et la berbérine ont un effet
antipyrétique; en hyperthermie expérimentale, chez le cobaye,
la palmatine abaisse la température de manière plus spectacu-
laire qu'avec le sulfate de quinine (OLIVER-BEVER, 1983). La
columbamine, la jatrorrhizine et la palmatine dépriment le
système nerveux central
; injectées en intra-veineuse elles
sont hypotensives chez les batraciens et les mammifères
(PARIS et BEAUQUESNE 1938). Sur le muscle lisse la columbamine
et la jatrorrhizine ont une action stimulatrice : elles
augmentent le tonus intestinal, les sécrétions biliaire
stomacale et intestinale (PARIS et BEAUQUESNE, 1938, HENRY
1949, OLIVER-BEVER 1968, 1983).
Cependant il n'a été question, nulle part dans la
littérature, de son emploi dans le traitement de la maladie

10
que les thérapeutes traditionnels appellent "jaunisse" du
fait de la coloration jaune que prennent les yeux et parfois
la paume des mains et les ongles des malades. Pourtant lorsqu'il
s'agit de soigner cette maladie, dans notre sous-région, l'on
ne connaît pas de remèdes plus efficaces que l'infusion de
l'écorce du tronc de cette plante au point que certains de ces
thérapeutes proclament la supériorité de l'efficacité de leur
préparation aux prescriptions de la médecine moderne.
Notre travail a tenté de fournir un support scienti-
fique au pouvoir thérapeutique qui est ainsi attribué à l'extrait
d'écorce du tronc de l'Enantia Qhlo~antha.
Les Combrétacées comprennent plusieurs espèces très
répandues en Afrique de l'Ouest. On a attribué à certaines
d'entre elles des valeurs médicinales (purgatifs, fongicides
et antitussifs) pendant que chez d'autres seules les fleurs
sont sucées par les enfants. Mais aucun travail n'a mentionné
le caractère commestible des graines de Combrétacées. Toutefois
des cas d'intoxication par l'ingestion des graines du Comb~etum
paniQulatum ont été rappor~tés~àN~~usieurs reprises. Partant des
\\Ct\\l
et1.~
~ç..
"'1',,-,
observations cliniques f~~~S à lac;~~fe de ces incidents il
nous a paru intéressant li"7 erCtt'wL~ridl Ei~une étude pharmacologi-
l'.j~
)$/
que des extraits de graine§>~~~~~.,)QG:9mbrétacéesdu genre
"y
' 1
Comb~etum afin de jeter quel,cfJ:!.e'H'1:Ji'In1ière non seulement sur le
mécanisme de leur toxicité mais aussi sur leur utilité médici-
nale éventuelle.

1 1
T~i~li~ia paten~ et T~i~li~ia di~tophylla qui
appartiennent à la famille des Ménispermacées sont des lianes
des forêts de l'Afrique de l'Ouest utilisées dans le traite-
ment de plusieurs maladies telles que l'anémie, le paludisme,
la diarrhée, les douleurs articulaires et l'oedème des jambes:
Un alcaloide, la Phaeanthine, a été isolé de ces
deux espèces.
Dans la littérature on dispose de quelques informa-
tions sur la phaeanthine (BOISSIER J, R et al 1963 ; KRONLUND,
A et al, 1970 ; TACKIE, A.N, et al, 1974a ; GUINAUDEAU, H. et
al 1975 ; SANDBERG, F.
1980 ; SPIFF, A. 1. et al 1981
;
OLIVER-BEVER, B.
1983).
Toutes ces références montrent que la Phaeanthine
qui est une base tertiaire n'agit pas comme un agent bloquant
neuro-musculaire mais que seul son
dérivé, la N,N'-diméthyl-
phaeanthine, possède cette propriété. Cependant personne
jusqu'ici n'a tenté de faire une étude comparative entre cette
faculté de la N,N'-diméthylphaeanthine et celle d'un agent
bloquant neuro-musculaire bien connu.
Il est clair que si la détermination scientifique
de l'activité d'une substance médicamenteuse qui permet, par
rapport aux évaluations de toxicité, d'estimer l'indice théra-
peutique et le facteur absolu de sécurité du médicament reste
une nécessité impérative pour la généralisation de son utilisa-
tion clinique, l'appréciation qualitative des principes actifs

1 2
des médicaments constitue également une préoccupation. Dans
ce cadre la phytochimie permet d1obtenir, par hémisynthèse à
partir des molécules naturelles connues et expérimentalement
étudiées, des molécules nouvelles peut-être d'action thérapeu-
tique supérieure ou très voisine, plus soluble et présentant
moins de
toxicité et d'effets secondaires indésirables.
En s'appuyant sur cette possibilité notre tra~ail
s'est également attaché à comparer les propriétés pharmacolo-
giques du dérivé de la Phaeanth~ne, la N,N'-d~méthyiphaeanth~ne,
à celles d'un curarisant bien connu, la d-tubocu~a~~ne.
Cette comparalson nous a permis de déboucher sur la
proposition de création d'une molécule intermédiaire susceptible
de posséder une activité pharmacologique supérieure, égale ou
proche de celle de la d-tubocu~a~~ne.
La première partie de ce travail énumère les considé-
rations générales (matériel biologique, solutions physiolo-
giques, substances pharmacodynamiques, méthodes d'analyse et
d'interprètation des résultats etc ... ). La deuxième partie
est consacrée à l'étude ethnobotanique suivie d'une étude
chimique sommaire du matériel végétal utilisé. Dans la troisiè-
me
partie sont rapportés les résultats expérimentaux propre-
ment dits et à la fin nous avons abordé les conclusions géné-
rales.

PREMIERE
PARTIE
MATERIEL ET METHODES D'ANALYSE DES RESULTATS

1 3
MATERIEL ET METHPDES D'ANALYSE DES RESULTATS
l - MATERIEL
a - Animaux d'expérience
b - Solutions physiologiques
c - Substances pharmacodynamiques
II - METHODES D'ANALYSE DES RESULTATS
1 - Interprètation statistique des résultats
2 - Concepts de l'action d'une drogue
a - Agonistes et Récepteurs
b - Antagonistes et Récepteurs
c - Evaluation du degré d'antagonisme

14
1 - MATERIEL
a - Animaux d'expérience
Certains des animaux utilisés dans ces expérimenta-
tions proviennent des centres d'élevage des départements de
Pharmacologie des Universités d'IBADAN et de LAGOS; d'autres
sont achetés directement sur le marché local nigérian et sont
stockés dans ces centres pendant quelques jours avant les
tests.
Des mammifères tels que souris, rats, cobayes,
lapins, chats et chiens et un oiseau (le poussin) vigiles ou
narcosés ont servi à faire les expériences "in situ".
Les tests sur les organes, fragments d'organes ou de
tissus ont été réalisés sur des échantillons provenant des
rats, des lapins, des cobayes, des chats et des grenouilles.
b - Solutions physiologiques
Les solutions physiologiques utilisées présentent
la composition suivante exprimée en mM.

15
===========================================================
Sels
Solution: Solution: Solution :Solution:
saline
:de RINGER :de TYRODE :de KREBS:
normale
..
NaCI
154,00
111,20
136,90
119,00
KCI
1 ,90
2,70
4,70
CaC12
1 , 1 0
1 ,80
2,50
NaH2P04
o,10
0,30
1 ,20
NaI-lC03
2,40
11 ,90
25,00
MgS04,7H20
1 , 18
Glucose
11 , 1 0
11 , 1 0
11 , 50
c - Substances pharmacodynamiques utilisées
Les substances pharmacodynamiques qui ont été
employées dans toutes les expériences proviennent de différents
laboratoires ou firmes pharmaceutiques. Il s'agit de
- Bromure de néostigmine (Sigma chemical Compagny)
- Bromure d 1 héxaméthonium (May and Baker Limited)
- Bromure de suxaméthonium (May and Baker Ltd)
- Chloralose
(Sedaph, Mühlmann)
- Chlorure d'acétylcholine (Sigma Chemical Compagny)
- Chlorure de d-tubocurarine (Koch-Light Laboratories
Ltd)

16
- Héparine sodique
(Fournier)
- Hydrochlorure de phénoxybenxamine
(Smith Kline
and French)
Maléate de mépyramine
(May and Baker Ltd)
-
Nembutal ou Pentobarbital sodique (Abbott)
-
Sulfate d'atropine
(Houdé)
- Sulfate de phentolamine
(CI BA)
- Sulfate de physostigmine
(Burroughs Wellcome)
- Tétrachlorure de carbone
(Bayer)
-
Réserpine
(CIBA)
-
Uréthane
(Bayer)
II - METHODES D'ANALYSE DES RESULTATS
1 -
Interprétation statistique des résultats
En biologie un résultat numérique isolé a, par lui-
même, très peu de signification; on doit considérer les
résultats d'expériences plus nombreuses réalisées,
autant que
possible, dans les mêmes conditions.
En pharmacologie cette nécessité d'opérer sur un
groupe, non en fonction des qualités particulières des
individus qui le constituent mais en fonction des qualités de
l'ensemble du groupe, oblige à utiliser les ressources de la
méthode statistique pour analyser les résultats.
Les différents résultats sont exprimés soit en valeur

17
moyenne des données individuelles affectée de leurs écarts à
la moyenne, soit en pourcentage par rapport aux valeurs initia-
les ou aux témoins.
Les comparaisons statistiques sont effectuées pour
chaque paramètre étudié par le test
t de STUDENT.
2 - Concepts de l'action d'une drogue
Le mécanisme d'action d'une drogue qui est l'un des
aspects fondamentaux de la Pharmacologie n'est bien déterminé
que dans quelques cas. La connaissance de cette action des dro-
gues est limitée par l'ignorance des détails de la biochimie
cellulaire. Mais en dépit de ce handicap d'imporrants concepts
de l'action des drogues ont été dégagés et des relations entre
les structures chimiques et physiques et les effets pharmacologi
ques sont établies.
a - Agonistes et récepteurs
L'interaction entre la drogue et le récepteur peut
être traitée comme l'interaction entre l'enzyme et le substrat
et par conséquent s'écrire comme suit
Drogue
+
Récepteur
"
complexe--~~~Réponse
La vitesse de formation du complexe est

18
L
A J
= concentration de
la drogue
y
proportion du récepteur occupée par la drogue
k+
est l~ constante de vitesse
1
La vitesse de dissociation du complexe est
1
(k_ )y
où k_
est la constante de vitesse de dissociation
1
1
de ce complexe.
A l'équil~bre la
vitesse de formation du complexe
est égale à la vitesise de dissociation.
y)
= (k_ )y
1
et
k +1
KA
y
k
==
-1
L A J ( 1
Y )
ou
L- A-7 K
Y
(1)
A
Y
ou
L- A ....? KA
(2)
y
=
1 + L A 7 KA
où KA
= la constante d'affinité.
La constante d'affinité exprime l'attraction qui
existe entre la drogue et son récepteur pour former le complexe
drogue -
récepteur.
Elle est liée à
la constante de dissocia-
1
tion K
par l'équation K
=
Les équations
(1)
et
(2)
D
D
-K-·
A

19
correspondent à différentes formes de l'équation de
MICHAELIS - MENTEN.
b) Antagonistes et récepteurs
Bien que les antagonistes ne produisent un effet
qu'en présence d'un agoniste, leur mode d'action est souvent
plus facile à interprèter que celui des agonistes et l'on peut
déterminer, par la théorie, les résultats expérimentaux.
Plusieurs combinaisons antagonistes - récepteurs
sont reversibles et Sl la réaction entre l'agoniste A et le
récepteur R s'écrit
A
+
R ,
' A R
>Réponse
la réaction pour un antagoniste compétitif B et son récepteur
R s'écrira:
B
+
R~B R
Si l'antagoniste et l'agoniste sont présents simul-
tanément, ils entrent en compétition sur le récepteur. En
utilisant l'équation (1) et en admettant que la proportion du
récepteur occupée par l'antagoniste est z on peut écrire,
pour la condition d'équilibre
(3)
En combinant les deux constantes de vitesse avec
la condition d'équilibre ou la constante d'affinité on
obtient

20
y
- y -
z
(4)
Si la constante d'affinité de l'antagoniste est KB
on aura
z
(5)
1 - y -
z
En divisant ces deux équations on a
_y L-IL.:h
(6)
z
ou z
B
y
LA JK A
Ainsi, par la combinaison de
(4) et (6) on obtient
L- AJKA
-::
(7)
1 +LBJK B
AJKA
y =
(8)
Les équations
(7)
et
(8)
sont des formes de
11équation de GADDUM.
Si l'on compare l'équation (7)
avec l'équation (1)
qui se rapporte à l'agoniste seul, on voit que l'introduction
de B entraîne visiblement une diminution de la constante
d , ff'
.
~ dl'
.
~1/11-1/d" .
l
f
a
lnlte
e
agonl~~(\\een_~(y~\\lsant par
e
acteur
1
+
B K ·
J
.--
\\ :>:~"
B
':
r,,- N\\.~.-~· J' :; 1
;;:.
C~
<!J
L'effet de ~~,'~tago~J~J~ peut donc être dominé par
'\\ 0<."
.......-._-_/
" ..... ''7
un accroissement de lac:~_nt~ta/tion de l' agoniste par le
même facteur.
Ceci peut s'exprimer algébriquement.

21
Si on écri t
L- A..:J 0 pour la concentration qui
permet à l'agoniste d'occuper une portion y* du récepteur
quand aucun antagoniste n'est présent dans le milieu et
L A -lB la concentration de l'agoniste qui permet l'occupation
de la même proportion du récepteur quand il y a un antagoniste,
on obtient, à partir des équations (1) et (7)
L A -lB
KA
L-
y*
A
70
=-
KA
1 - y*
1
+ B
KB
ou
Le rapport des deux concentrations de l'agoniste qui
produi t le même effet en présence
L- A.J B ou en absence
~ A~O de l'antagoniste est appelé rapport - dose.
x =
Le test de la droite de régression pondérée de log
(x-1) à log (concentration d'antagoniste) d'après
ARUNLAKSHANA et SCHILD (1959) permet de déceler l'antagoniste
compétitif.
La comparaison de la pente de cette droite avec la
valeur 1 est effectuée par le test de STUDENT - FISCHER.

zz
c - Evaluation du degré d'antagonisme
Lorsque l'on étudie successivement l'action du même
antagoniste sur deux agonistes différents, on a recours à la
notion de pA
qui permet de se rendre compte du degré de
x
spécificité du phénomène considéré.
Le pAx est le logarithme changé de signé de la con-
centration molaire de l'antagoniste qui réduit l'effet de la
dose
d de drogue active à l'effet de la dose
d
(GARCIA de
- 2 -
JALON et WEST 1947).
Il est donné par la formule
pA
log
KA
- log x-l
=
log B
x
Dans nos expériences nous avons déterminé les valeurs
Pour la détermination de la valeur de pAZ' la méthode
suivante a été utilisée :
On cherche deux concentrations de l'antagoniste telles
que l'une, xl réduise l'effet de la dose d de la drogue à un
peu moins de l'effet de la dose
d
et que l'autre X z réduise
- Z -
l'effet de la dose d à un peu plus de l'effet de la dose
d
- Z -
La
concentration correspondant à pAZ
est alors calculée par
interpolation sur échelle logarithmique, en admettant que
l'effet est proportionnel au logarithme de la dose.

DEUXIEME
PARTIE
ETUDES
ETHNOBOTANIQUES
ET
CHIMIQUES

23
ETUDES
ETHNOBOTANIQUES
ET
CHIMIQUES
l - ETUDES
ETHNOBOTANIQUES
A - ENANTIA
CHLORANTHA
B - COMBRETUM PANICULATUM
C - COMBRETUM NIGRICANS
.D - -COMBRETUM MOLLE
E - COMBRETUM LAMPROCARPUM
F - COMBRETUM HYPOPILINUM
G - TRICLISIA PATENS ET TRICLISIA VICTOPHYLLA
H - CONCLUSION
II - ETUDES
CHIMIQUES
A -
ENANTIA CHLORANTHA
B - COMBRETUM PANICULATUM, COMBRETUM NIGRICANS,
COMBRETUM MOLLE, COMBRETUM LAMPROCARPUM et
COMBRETUM HYPOPILINUM
C - TRICLISIA PATENS et TRICLISIA VICTOPHYLLA

25
1
ET LI D..=.:ES==---::E:...!-T.:...:..:.HN..:..:::O.::::-BO=.:T-'-'.A:-:...:NIo..:::Qc.:.;lIE=S
A -
ENANTIA CHLORANTHA
E~antia thlo~antha
(Oliver) (PLANCHE 1)
2 -
Nom de la famille
Annonacées
Enantia ehlo~antha var. Soyauxü (Engl et Diels)
Enantia affinis
(Exell.)
- Yaru
(Yoruba)
- Ehranbabogo (Bendel)
- Moambe jaune
- Bois jaune africain
Enantia ehlo~antha est un arbre qui mesure entre
12 et 30 mètres de haut et qui a un diamètre compris entre 30

26
et 80 centimètres. Son bois qui est un bon combustible sert
dans la construction des cases, des pirogues et des pagaies
dans certaines régions africaines. Il présente des ramilles
pubescentes à poils simples géminés ou fasciculés blond-roux
des bourgeons foliaires allongés vélus ; des feuilles à pétiole
long
3 - 10 mm,épais ; limbe papyracé elliptique-oblong à
oblong-obové long de 5 - 27 cm, large de 2 - 10 cm, cunéiforme
à sub-arrondi à la base. Face supérieure glabre, face inférieure
pubescente-apprimée, clairsemée de poils simples géminés ou
fasciculés blond roux. Nervures latérales, 7 - 14 paires proé-
minentes en dessous.
Les fleurs à pédicelle long de 7 - 15 mm épais
s'élargissant vers le sommet. Bouton floral pyramidal aigu,
sépales lancéolés longs de 1 - 1,5 cm ; pétales jaune verdâtre,
charnus long de 2 - 3 cm, large de 0,6 - 1,3 cm obtus au sommet,
concaves à la base. Etamines subsessiles longues de 2 - 3 mm,
larges de 0,3 - 0,6 mm, carpelles cylindriques, ovaires pubescents
blonds long de 2 - 3 mm.
Les fruits nombreux à maturité sont des méricarpes
à pédicelles épais long de 1,5 - 2 cm.
Les graines ellipsoides,
longues de 1,8 - 2,5 cm larges de 8 - 10 mm.
Espèce de forêt dense humide, elle se rencontre au
Sud du Nigéria, en Angola et au Zaïre.

27
Au Bénin et au Nigéria
a) partie utilisée
écorce de tronc.
b) préparations
- Ecorce en décoction buvable utilisée dans le
traitement de la jaunisse (Ictère)
Ecorce réduite en poudre sert à soigner les
ulcères.
c) modes d'administration
Décocté consommé per os.
- Poudre répandue sur les ulcères.
d) posologie (décocté)
- Adulte : un verre à bière de décocté 3 fois
par jour pendant une semaine (renouvelable)
- Enfant: 1/2 dose.
Le bois est un bon combustible et sert dans la cons-
truction des cases, des pirogues et des pagaies.
L'écorce jaune safran fournit un excellent colorant
utilisé dans la teinture des tissus, des peaux et nattes dans
certaines régions.

29
B -COMBRETUM PANICULATUM
CdmbAetum pa~iQuldtum (Vent) (PLANCHE II)
2 - Nom de la famille
Combrétacées
Comb~etum pi~Qidnum (Hook)
Cdmb~etum ~amo~i~~imum (Engl
et Diels)
Comb~etum abb~eviatum
(Engl.)
- Ganwun
(Fon)
- Dohoun glétaton (Aizo)
- Bodomi igbo (Nagot)
Arbuste ligneux sarmenteux à longs rameaux décombants
ou volubiles à feuilles opposées ou verticillées par 3. Limbe
elliptique
ou ovale elleptique de 10 à 15 cm de longueur et de
5 à 9 cm dé largeur ; 5 à 8 nervures latérales ayant une
touffe de poils à l'aisselle. Pétiole souvent épineux
de 10 à
20 mm de longueur à large gouttière dessus. Fleurs rouge
vermillon en panicule de racèmes
; floraison en saison sèche.
Fruit: à 4 ailes, de 25 à 30 mm de longueur, glabre.

30
Espèce rencontrée à la lisière des forêts et des
bosquets pouvant s'étendre en savane guinéenne au Bénin et au
Nigéria.
Au Bénin
a) parties utilisées
: racines et feuilles
b) préparations, modes d'administration et poso-
logie :
Indications : Accès pernicieux de fièvre
Décoction buvable de racine en association avec les
fruits de Xylopia aethiopica.
Adulte: 1 verre à bière
de décocté, 2 fois par jour
pendant une semaine (renouvelable)
Enfant
1/2 dose.
- Indications
: Hémorrhoïdes externes
:
Décoction de feuilles en association avec la racine
de Ricinus communis (variété blanche)
En boisson
1 verre à bière 3 fois par jour pendant
une semaine (renouvelable)
En bain de siège
3 à 4 fois par jour avec le décocté
tiède.

32
- Indications : Hémorrhoîdes internes
Décoction buvable de feuilles, cabosses de
Garcinia kola séchées réduites en poudre après calcination. La
poudre est avalée avec le décocté à raison d'un verre à bière
3 fois par jour pendant une semaine. La quantité de poudre
utilisée est d'une cuillérée à café.
Vérifier le résultat et reprendre le traitement si
nécessaire.
- Ailleurs en Afrique (Togo)
La poudre d'écorce de racine pulvérisée rentre dans
le traitement des crises convulsives de l'enfant, en associa-
tion avec le Securinega virosa (tige feuillée) et le Xylopia
aethiopica (fruit).
C -
COMBRETUMNIGRICANS
Comb~etum nig~i~an~
(Leprieur) (PLANCHE III)
2 - Nom de la famille
Combrétacées
Comb~etum le~ananthum (Engl et Diels)
Cbmb~etum elliotü
(F.T.A)

33
- Koudèkoudè
(Fon)
- Henyi malé
(Fon)
- Bodomi
(Nagot)
- Mufopaye
(Somba)
- Buiki
(Peulh)
- Chiriri
(Haussa)
C'est un petit arbre mesurant entre 5 et 6 mètres de
haut, atteignant parfois 10 mètres.
Ses feuilles sont pendantes,
son écorce est écailleuse, grisâtre, un peu rougeâtre.
Il pré-
sente de petites inflorescences en racèmes spiciformes axillaires;
de petites fleurs blanc-verdâtre.
Les fleurs sont légèrement pubescentes ou glabres
;
les pétales ciliés. Les fruits à 4 ailes sont glabres plus ou
moins écailleux ou glutineux au centre, à base rougeâtre à
mâturité, de dimensions variables
(environ 2,5 cm de diamètre).
Plante de savane répandue du Sénégal au Soudan. On la
rencontre au Bénin et au Nigéria dans les parties septentrionales.
Au Bénin
a) parties utilisées
racines et feuilles

34
b) Préparation~, modes d'administration et
posologie
- Indications
candidoses buccales et viscérales
de l'enfant.
Les racines et les feuilles sont bouillies en
association avec les racines et les feuilles de Anogeissus
leiocarpus, de Pteleopsis suberosa et les fruits de Xylopia
aethiopica. On y ajoute les huiles de palme de palmistes.
L'infusion est servie per os à l'enfant malade à
raison de 2 cuillèrées à café matin, midi et soir.
- Indications : Femme enceinte qui se sent cons-
tamment fatiguée. Femme dont les bébés ne marchent pas vite.
Décoction de feuilles buvable et pour le bain.
En boisson : 1 verre à bière de décocté 2 ou 3 fois
par jour pendant 2 semaines.
En bain:
2 fois par jour pendant 2 semaines.
Reprendre le traitement après un petit repos.
Ailleurs en Afrique (au Niger)
La tige feuillée est utilisée en décoction contre
l'hématurie.
Cette espèce secrète une gomme d'une excellente

PLANCHE
IV
Comb~Qtum molle
IR. Bh. ~x
G. Von)
(P-<-ed) •

PLANCH [
v
COmbAQtum mdlle
(R. BA. ex
G. Don)

38
ou moins densément pubescentes surtout sur les nervures à la
face inférieure (mais parfois presque glabres), avec des
écailles blanches
; nervures secondaires au nombre de 7 - 8
paires et nervures tertiaires, parallèles, proéminentes à la
face inférieure.
Epis de fleurs grêles, axillaires, de couleur crème,
densément poilus. Fruits à quatre ailes de 18 mm de long sur
autant de large, courtement pubescents, vert grisâtre.
Arbres des savanes soudano-sahéliennes pouvant
dépasser 9 mètres de haut et s'étendant du Sénégal au Cameroun
et largement répandus en Afrique tropicale.
7 -_~~~g~_~~~~~~!
Au Bénin
a) partie utilisée
: feuilles et écorce
b) préparation, mode d'administration et posologie
Indications
: gastralgies
Décoctions de feuilles buvable à raison d'un verre à
bière 3 fois par jour pendant une semaine (renouvelable)
Au Nigéria
La décoction de feuilles est utilisée au Nord Nigéria
contre la
dysentéri~. Elle se consomme seule ou mélangée à
une bouillie de céréale~.

PLANCHE VI
Comb4e~um la~p40ca4pum
(Viel~)
(Rameau et 64uit~)

40
Ailleurs en Afrique (au Togo)
La feuille fraîche est mâchée et avalée pour traiter
la dysentérie ; elle est également indiquée anti-émétique en
décoction, per os.
E -COMBRETUM LAMPROCARPUM
Comb~etum lamp~o~anpum
(Diels) (PLANCHE VI)
2 - Nom de la famille
Combrétacées
Cdmb~etum ~olllnum (Fresen)
Comb~etum Qen~tlngü (Engl et Diels)
Comb~etum ventl~lllatum (F.T.A)
- Doso
(Fon)
- Bodomi
(Nagot)
- Sondaro
(Bariba)
- Ajantiro
(Yoruba)
-
Taramniya
. (Haus sa)
Ce sont des arbustes ou de petits arbres de 6 à

41
8 mètres de haut.
Feuilles adultes ovales elliptiques à
oblongues-lancéolées ; de 8 à 14 cm de longueur et de 4 à 6
cm de largeur, glabres. Les jeunes feuilles sont glabres et
densement écailleuses dessous (couche argentée continue).
Sur la feuille adulte la couche argentée persiste
en dessous, ce qui lui donne un aspect gris ou gris vert. Les
inflorescences sont supra-axillaires ; les fleurs sont glabres
blanches, l'ovaire densement écailleux. Les fruits à 4 ailes
sont tomenteux gris piqués de quelques écailles rougeâtres ;
3 à 3,5 cm de diamètre.
Espèce répandue dans les savanes soudano-zambéziennes~
on la trouve depuis le Mali jusqu'au Nigéria.
7 - ~~~g~_~~~~~~!
- Au Bénin
Les feuilles et les racines sont utilisées (comme
Comb~etum nig~i~an~)
dans le traitement des candidoses buccales
et viscérales chez l'enfant.
- Au Nigéria
Cette espèce sécrète une gomme qui est utilisée
dans le traitement de la carie dentaire au Nord Nigéria.
- Ailleurs en Afrique (Togo)
Le décocté aqueux des tiges feuillées de la plante

,..
PLANCHE
VII

42
",
-\\
.

... '
""'0"
.'~':
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'~'.'" ",
""
t
. '
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"
...
PCANCHE
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CotribJi.et.utri. .h'ypo p,LtÙium
(VA..el~) ( PA.. ed )

43
. .;".;"
:;...... "
: /.:O?

44
associé à celles de Anogeissus leiocarpus est administrée
per os dans les diarrhées.
F - COMBRETUM HYPOPILINUM
Comb~tt~m hypopilirl~~
(Diels)
(PLANCHES VII et
VIII)
2 - Nom de la famille
Combrétacées
Co~b~etum glutino~um (F.T.A)
- Bodomi
(Nagot)
- Bowa gobusa
(Bariba)
- Ewe afuyè
(Yoruba)
- Taramniya
(Haussa)
Arbuste ou petit arbre de 3 à 6 m de hauteur souvent
ramifié dès la base, à feuilles normalement verticillées par 4.
Limbe elliptique, ou oblong-elliptique, de 6 à lS cm de
longueur et de 3 à 6 cm de largeur, base en coin large, sommet
en coin ou en pointe courte et brusque, 8 à 10 nervures laté-
raIes. Feuilles blanc-tomenteux dans le jeune âge, devenant
vert grisâtre à l'état adulte, et plus ou moins coriaces.

4S
Pétiole de 12 à 20 mm de longueur.
Inflorescences en épis
axillaires de 4 à 6 cm de longueur. Fruits à 4 ailes de 2S mm
de longueur et 20 mm de largeur à pubescence tomenteuse courte.
Espèce des régions soudano-guinéennes et soudano-
sahéliennes. On la trouve depuis le Sénégal jusqu'au Soudan.
7 - ~~~g~_~~~~~~!
- Au Bénin
a) partie utilisée
: feuilles
b) préparation, mode d'administration et posologie
Indications
traitement du bébé qui ne marche pas
vite.
Décoction de feuilles pour le bain à raison de
2 à 3 bains par jour pendant 2 semaines (renouvelable)
- Au Nigéria
La gomme secrétée par cette espèce est utilisée
dans les soins dentaires au Nord Nigéria.
- Ailleurs en Afrique
Au Niger
La poudre d'écorce est utilisée dans les épigastral-
gies.

PLANCHE IX

47
Au Togo
La poudre d'écorce de racine rentre dans la composi-
tion du repas du malade ictérique.
G -TRICLISIA PATENS et TRICLISIA VICTOPHYLLA
phyffa (Diels)
2 - Nom de la famille
Ménispermacées
- Adondonkan
(Fon)
- Agbanlikan
(Aizo)
- Alugbonron
(Yoruba)
a) T~~~f~~ia pate~~. ~PLANCHE IX)
Liane semi-ligneuse de 0,50 à 6 mètres de long, sou-
vent multicaule, rampante ou volubile.
Feuilles courtement cunées à subcordées à la base,
ovées à ovées-elliptiques, de 10 à 18 cm de long et de 6 à
12 cm de large avec 3 à 4 nervures latérales de chaque côté de
la
nervure médiane
pétiole, nervure médiane et nervures
latérales densement et courtement pubescents dessous.

48
Inflorescence de fleurs mâles en cime lâche ou
fasciculé, fleurs femelles avec 0 à 3 pétales, jaunes ou
oranges.
Fruits en paquets de petites drupes jaunes à surface
vélutineuse.
Liane massive de 18 mètres de haut.
Les feuilles larges orbiculaires atteignent 36 cm de
long
elles sont profondément et largement cordées à la base
avec 2 à 3 nervures basales de chaque côté de la nervure laté-
rale et 2 à 3 autres nervures. Les nervures principale et laté-
rale sont courtement pubescentes au-dessous ou presque glabres.
Les fleurs jaunes ou oranges sont situées plutôt sur
le vieux bois au-dessous des feuilles. Les fleurs mâles brun
pâle sont disposées en cime lâche et les fleurs femelles en
cime contracté de couleur gris orange.
Les fruits mûrs de couleur orange brillant, 4,5 cm
de long, 3,5 cm de large, se présentent en une énorme grappe.
T~~cl~~~a d~ctophylla est une espèce rencontrée
dans les forêts denses guinéo-congolaises.
T~~cl~~~a paten~ est une espèce endemique ouest-
africaine.

49
Au Bénin
a) parties utilisées
racines et feuilles de
T~~el~~~a paten~ :
b) préparations, modes d'administration et
posologie
Indications: excitant sexuel (aphrodisiaque).
Macération dans l'alcool des racines entières
en association avec les noix de Garcinia kola et du sucre pen-
dant 24 heures avant l'emploi.
La posologie est de 1 verre à liqueur 3 fois par
jour pendant 7 jours (renouvelable). Se prend. avant les repas.
- Indications : Inversion du sexe du bébé chez une
femme qui ne fait que des filles ou des garçons.
Décoction de racines entières en association
avec 16 nOIX de Garcinia kola. Le décocté est utilisé à l'état
tiède pour la toilette intime juste après les règles.
S'emploie une seule fois après les règles avec toutefois la
possibilité de recommencer après d'autres règles.
Indications
hémiplégie, évanouissements et
rougeole.
On prépare 7 petits paquets de feuilles et de tige

50
lorsqu'il s'agit de soigner une femme et 9 paquets quand il
s'agit de l'homme. Les paquets sont chauffés en association
avec un morceau de fer. L'infusion est administrée per os en
plusieurs gorgées.
- Indications : maux de ventre
Décoction buvable de racines à raison de 1 verre
à liqueur 2 à 3 fois par jour jusqu'à la guérison.
- Au Nigéria
Les décoctions des feuilles de T~iQti~ia pat~n~ et
T~iQti~ia diQtophytta servent à soigner l'anémie, le paludisme
et les douleurs articulaires.
7 - Autres usages
La tige est utilisée dans le cordage.
H - CONCLUSION
Toutes nos enquêtes ethnobotaniques ont révélé de
nombreuses pathologies dans le traitement desquelles les plantes
qui ont fait l'objet de notre travail sont largement utilisées.
Il s'agit, au Bénin, au Nigéria et ailleurs en Afrique,
de toutes sortes de fièvres, de crises convulsives et des
candidoses buccales et viscérales de l'enfant, de dysentérie,
d'ulcères,
d'ictère, de carie dentaire, de gastralgies et
d'affections nerveuses et virales. De plus on a attribué à cer-
taines d'entre elles des effets aphrodisiaques et à d'autres des

5 1
propriétés organogénétiques.
C'est dans le but de vérifier, à partir des normes
rationnelles, les apports de la pratique traditionnelle au
confort des malades que nous avons entrepris cette étude
pharmacologique. Elle a porté, d'une part, sur du matériel
végétal communément employé et même scientifiquement étudié
tel que les écorces de tige, les racines et les feuilles et
d'autre part, sur du matériel rarement indiqué comme médicinal
et rarement étudié en phytochimie pour des causes non-alimen-
taires.

PLANCHE
X
St~uctu~e~ ch~m~que~ de quat~e alcalo~de~
p~o;tob('Jtbé.ftùte~ (d'ap!Lè~ RoH ... F fvIANSKE)

52
Berbérine
Columbamine
HO
H CO
3
OCH 3
Palmatine
Jatrorrhizine

53
II - ETUDE
CHIMI~UE
A - ENANTIA CHLORANTHA
D'après OLIVER-BEVER (1983) les principaux
alcaloides extraits de l'écorce du tronc sont des protoberbé-
rines quaternaires: Palmatine, berbérine, jatrorrhizine et
columbamine.
(PLANCHE X)
2 - Extraction
Quatre kilogrammes (4kg) d'écorces pulvérisées sont
macérées dans un ballon contenant deux litres d'eau. Le mélan-
ge est porté à ébullition par chauffage au bec de Bunsen pen-
dant une heure et on filtre la décoction à chaud. L'extrait
aqueux est ensuite concentré à l'aide d'un chauffe-ballon à
une pression réduite. Le résidu obtenu est pesé: à partir de
2 litres de filtrat on obtient 135 mg d'extrait solide.
Soumis aux tests de DRAGENDORFF et de MEYER l'extrait
donne une réaction positive, indiquant ainsi la présence d'un
ou de plusieurs alcaloides.

54
B - COMBRETUM PANICULATUM,
COMBRETUM NIGRICANS
COMBRETUM MOLLE, COMBRETUM LAMPROCARPUM et
COMBRETUM HYPOPILINUM
1 - Extraction
Les gralnes des cinq espèces de Comb~etum sont
retirées de leurs enveloppes et sont finement broyées dans un
mortier de pharmacie. Cent grammes (100 g) de graines sont
macérées dans un condenseur de LIEBIG contenant un litre de
méthanol pendant 24 heures. Le solvant est ensuite décanté puis
évaporé presque à sec dans un évaporateur rotatif à mince film
(Gallenkamp et Cie, Angleterre). L'extrait pâteux de couleur
brune qui en résulte est dissous dans 5 ml de solution saline
normale. Cette préparation sera considérée durant toute l'expé-
rimentation comme étant "l' extrai t concentré"
contenant 20
grammes de graine/ml de solution saline. C'est par la dilution
de cette solution-mère que seront obtenues les différentes
concentrations utilisées.
les travaux antérieurs
Le genre Comb~etum est très mal connu du point de vue
chimique.
Les tests aux réactifs de DRAGENDORFF et de MEYER

PLANCHE
XI

56
sont positifs.
C - TRICLISIA PATENS et TRICLISIA DICTOPHYLLA
1 - çQ~~Q~!!!Q~_~~!~!g~~_~~_!~~~Q!~~_~!g~~!~~
E~!_!~~_!!~~~~~_~~!~!!~~!~
D'après TACKIE et al (1973), DWUMA-BADU et al (1975),
SANDBERG (1980) et SPIFF et al (1981), l'écorce et les feuilles
de Triclisia patens et de Triclisia dictophylla renferment la
Phaeanthine.
La synthèse de N,
N'-diméthy~phaeanthine
a été
réalisée par TACKIE et al (1973). C'est un dérivé de la phaean-
thine.
(PLANCHE XI)

TROISIEME
PARTIE
RESULTATS
EXPERIMENTAUX

57
1 - ACTIONS DE L'EXTRAIT BRUT DE L'ECORCE
DE L'ENANTIACHLORANTHA
A - PROTOCOLE
EXPERIMENTAL
B - RES U L T A T S
C - DISCUSSION
ET
CONCLUSIONS

58
A -
PROTOCOLE
EXPERIMENTAL
1. Les animaux
Les lapins utilisés dans cette expérimentation
pèsent de 2 à 2,500 kg. Ils ont été stockés pendant quelque
temps au Centre animalier de l'Ecole de Médecine de l'Univer-
sité de LAGOS et nourris aux galettes.
2. Lésion du foie et traitement à l'extrait
La lésion du foie est. provoquée par absorption
orale forcée de 2 ml de tét~aehlo~u~~ de ea~bo»e (CC1 4) soit
4,90 grammes de ce produit. C'est après plusieurs essais qui
ont révelé une importante lésion du foie des lapins et une
mortalité d'environ 80% dans l'intervalle de cinq jours que
le tét~aehlo~u~e de ea~bo»e (CC1 ) ingéré a été ramené
4
à
cette quantité.
Pour l'expérience proprement dite les lapins ont
été divisés en cinq lots de 42,30, 10, 8 et 10 lapins.
Premier lot (42 Lapins)
Quarante-deux (42) lapins ont été soumis à l'absorp-

ss
N, N'-DIMETHYLPHAEANTHINE
( Poids moléculaire = 680 )

59
le);; Lot
6
6
6
6
6
6
6
(42)
ème
2
Lot
6
6
6
6
6
(30 )
ème
3
Lot
10
( 10)
ème
4
Lot
6
6
6
(18)
Sème Lot
(10)
Témoin
TABLEAU
1
P~éièvemen~ ~anguin e~ p~éièvemen~
d'o~gane~ (noie, ~ein, ~a~e, ~e~~ieuie,

60
tion forcée de 2 ml de CC1
en une prise.
Le premier, le
4
troisième,
le cinquième,
le neuvième,
le douzième,
le quator-
zième jours après l'ingestion, six lapins sont sacrifiés à
chacune de ces périodes.
Ils sont assommés et on procède
immédiatement à un prélèvement sanguin par ponction intra-
cardiaque en vue du dosage des transaminases sériques
; des
morceaux d'organes
(foie, rein,
rate, testicule, ovaire,
intestin grêle, coeur et cerveau)
sont également prélevés en
vue d'une étude histologique
(Tableau 1).
Deuxième lot
(30 lapins)
Ces lapins reçoivent chacun 4,90 grammes de CC1 4
trois jours après l'ingestion, on en sacrifie six.
Le sang
et les morceaux d'organes précités sont prélevés et conservés
comme précédemment
(Tableau 1).
1
Aux 24 lapins restants on a donné quotidiennement,
après l'ingestion du CC1
,
135 mg/kg d'extrait aqueux de
4
l'
Enantia
eh{o~antha. Au cinquième, neuvième, douzième et
quatorzième jours on sacrifie six lapins
; le sang et les
morceaux d'organes sont aussi prélevés etconservés,(Tab1eau 1).
Troisième lot
(10 lapins)
Pour déterminer l'effet propre de l'extrait on
donne à un groupe de dix lapins, par cette même voie orale,

61
135 mg/kg d'extrait par jour et pendant douze jours. Le sang
et les morceaux des organes ont aussi fait l'objet d'un pré-
lèvement le treizième jour.
(Tableau 1)
Quatrième lot· (18 lapins)
Ils sont traités quotidiennement avec 625 mg/kg de
l'extrait pendant deux semaines. Le troisième, le cinquième
et le douzième jour après l'absorption, les lapins sont
sacrifiés à raison de six par jour avec prélèvement sanguin
et prélèvement d'organes
(Tableau 1).
Cinquième lot
(10 lapins)
Enfin pour servir de base au contrôle de toutes ces
expériences dix lapins normaux n'ayant subi aucun des traite-
ments décrits antérieurement ont fait l'objet des prélèvements
sanguins et d'organes en vue du dosage des transaminases
sériques et de l'étude histologique effectués sur tous les
précédents lots (Tableau 1).
3. Dosage des transaminases sériques
Les échantillons de sang (plasma) recueilli à partir
des cinq lots de lapins sont analysés par la méthode colorimé-
trique selon REIT~~N et FRANKEL (1957) en vue du dosage de
l'Alanine amino-transférase ou transaminase glutamopyruvique
sérique (SGPT) et de l'Aspartate amino-transférase

62
ou transaminase glutamo-oxaloacétique sérique (SGOT).
La transaminase glutamo-oxaloacétique (SGOT) est
une enzyme du cytoplasme et des mitochondries abondamment
répandue dans le coeur, le foie et le muscle squelettique
tandis que la transaminase glutamo-pyruvique (SGPT) se rencon-
tre uniquement dans le cytoplasme et en grande quantité dans
le foie.
Le dosage de ces transaminases est d'un grand
intérêt clinique dans l'étude des maladies du foie, du coeur
et du muscle.
En cas de troubles cardiaques chez l'homme le taux
de la SGOT croît 6 à 12 heures après l'apparition des douleurs
pour atteindre son maximum au bout de 24 à 48 heures avant de
retourner à la valeur normale 4 à 6 jours après.
Quant à la SGPT son taux reste constant et n'augmente,
au bout de 3 à 6 jours, que lorsque conséquemment à une
défaillance cardiaque il apparaît une perturbation dans la
structure hépatique (KING, J.
1965).
4.
Histologie
Les morceaux d'organes prélevés sur les lapins
appartenant aux cinq groupes sont préparés en vue de l'observa-
tion microscopique après coloration à l'hématéine éosine safran.

F~gu~e
- E66et~ de l'ext~a~t de l'Enant~a ~hlo~antha ~u~
le 6o~e l~~~ de lap~n.
A
~oupe t~an~ve~~ale du 6o~e no~mal0
B
~oupe t~an~ve~~ale du 6o~e l~~~ au t~t~a
~hlo~u~e de ~a~bone.
C
~oupe t~an~ve~~ale du 6o~e l~~~ mont~ant la
n~~~o~e ~ent~o-lobulai~e.
V
~oupe t~an~ve~~ale du 6o~e ~~géné~~ pa~
lrext~a~t.
E
~oupe t~an~ve~~aie du 6o~e du lap~n t~a~t~
a l'ext~a~t un~Quement.

64
B - RESULTATS
La coupe du foie du lapin normal montre la veine
centrale (intra-lobulaire) qui représente l'origine de la
veine sus-hépatique, le canal biliaire, l'artère hépatique
et la veine porte. Le canal biliaire et la veine intra-lobu-
laire sont reliés par des paquets de cellules parenchymateuses
de forme polyédrique disposées en travées orientées radiale-
ment autour de la vésicule intra-lobulaire (Figure 1 A).
Les observations macroscopique et microscopique du
fOle après ingestion de 2 ml de té~~achto~u~e de ca~bo»e
(CC1 ) révèle une congestion de celui-ci, une vacuolation des
4
cellules parenchymateuses avec rejet des nuclei sur le côté
et une agglutination des cellules rondes autour des cellules
nécrosées (Figure 1 B). Une nécrose. centro-lobulaire est
montrée par la figure
C.
Trois jours après l'ingestion du CC1
on n'enregistre
4
pas de modification histologlque significative à l'examen des
coupes réalisées dans le cerveau, la rate, le rein, le testicu-
le, l'ovaire et le coeur des lapins traités. La moyenne du
taux de la SGOT dosée dans le sang du lapin normal est de
88
+ 12 unités REITMAN -
FRANKEL et de 110
+
12 unités
REITMAN - FRANKEL pour la ~GPT.
Trois jours après l'lngestion du CC1
ces valeurs
4

'OJtdoVlVlée
logaJtithme de6 valeuJt6 de la S_G.O,T
et de la S.G.P.T,

66
sont de 1500 et 1750 unités REITMAN - FRANKEL respectivement
pour la SGOT et la SGPT.
Dans le sang provenant des lapins qui ont reçu
l'extrait après ingestion de CC1
les taux de la SGOT et de
4
la SGPT chutent considérablement. Cette chute est plus rapide
lorsque les lapins survivants ne sont plus soumis à l'extrait.
Au cinquième jour on n'enregistre aucune mortalité,
tous les lapins étant rétablis ; alors que les survivants
parmi ceux qui sont traités au CC1
ne se rétablissent qu'au
4
seizième jour (Figure 2).
Au septième jour
toutefois l'examen macroscopique
du foie des lapins ayant reçu l'extrait après le CC1
montre
4
une légère congestion. En observation microscopique on constate
qu'une grande partie de la vacuolation a disparu et les
nuclei retournés vers le centre des cellules. La désagrégation
de la disposition radiale et l'apparition de cellules poly-
nuclées qui avaient perdu leur forme polyédrique sont des
signes révélateurs d'une régénération de la zone centro-
lobulaire (Figure 1 D).
Les examens macroscopique et microscopique
n'indiquent aucun changement chez les lapins qui ont reçu
une dose quotidienne de 625 mg/kg d'extrait pendant douze
jours, bien que les taux de la SGOT et de la SGPT chutent
légèrement au septième jour et retrouvent leur valeur normale

68
au douzième jour (Figure 1 E).
C - DISCUSSION
ET
CONCLUSIONS
La réaction positive aux tests de DRAGGENDORF et
de MEYER révèle la présence d'alcaloides dans l'extrait
aqueux d'écorces de tige de l'E~a~t~a ehtona~tha. Des travaux
antérieurs ont signalé l'existence, dans l'écorce de cette
plante, de quatre alcaloides isolés par des méthodes utilisant
des solvants organiques; il s'agit de la berbérine, la palma-
tine, la columbamine et la jatrorrhizine.
De toute évidence ces alcaloides ou tout au moins
quelques-uns d'entre eux sont également solubles dans l'eau.
L'effet toxique du tétnaehtonune de eanbo~e sur
le foie est bien connu (KOFF and ISSELBACHER 1~74).
Cette
toxicité est confirmée, après l'administration per os de
4,90 grammes de té~naehtonune de eanbo~e/par la nécrose centro-
lobulaire, la vacuolation des cellules parenchymateuses et
l'infiltration des cellules rondes dans les vacuoles du foie
de lapin.
La lésion du foie est également mise en évidence par
l'accroissement du taux de la transaminase glutamo-oxaloacé-
tique sérique qui passe de 88 à 1500 unités REITMAN - FRANKEL
et de celui de la transaminase glutamo-pyruvique sérique qui
passe de 110 à 1750 unités REITMAN - FRANKEL.

69
L'administration de l'extrait aqueux de l'Enantia
~hto~antha pendant douze jours après l'lngestion du tét~a~hlo
~u~e de ~a~bone entraîne, sans aucune mortalité, la régéné-
rescence du foie lésé comme le prouvent sa reconstitution
histologique, l'abaissement et le retour des taux accrus de la
SGOT et de la SGPT à leurs valeurs normales.
A la dose de 625 mg/kg pendant douze jours, notre
extrait n'affecte pas la structure histologique normale du
foie, du cerveau, du rein, des poumons, de l'intestin grêle et
du coeur. Toutefois à très fortes doses on a observé une légère
diminution des taux de la SGOT et la SGPT qui retrouvent leurs
valeurs normales après quelques jours.
Notre travail a ainsi montré que l'extrait aqueux de
l'Enantia ~hto~antha est efficace dans la prévention de la
mortalité due à la lésion du foie par le tét~a~hto~u~e de ~a~
bone ; il a été aussi prouvé que cet extrait est capable d'in-
verser les perturbations histologique et biochimique provoquées
par ce produit.
Cet extrait exercerait son effet sur l'une des fonc-
tions du foie.
En effet on sait que le foie, plus qu'aucun autre
organe du corps, a une très grande variété d'activités qui sont
de plusieurs ordres et concernent :
- Les réactions de synthèse se rapportant à la produc-

70
tion de la blle et à la synthèse des amino-acides, protéines,
globulines, de prothrombine et de fibrinogène.
Les réactions métaboliques qui se rapportent au
catabolisme du glucose, glycogène, acide gras, glycérol,
amino-acides et à la formation d'A T P.
- La formation des cellules sangulnes.
- La destruction des érythrocytes.
- Le stockage du glycogène, d'amino-acides, de
graisses, de vitamines (A, complexe B, D) du fer et du cuivre.
- La désintoxication et la conversion des substan-
ces toxiques en dérivés inoffensifs.
L'effet de notre extrait se sltuerait principale-
ment au niveau de la synthèse des protéines, de la production
de la bile ou de la destruction des érythrocytes. En effet
il est prouvé que la perturbation de ces trois activités
biologiques peut provoquer la "jaunisse".
a) Effet sur la synthèse des protéines
On sait que les ribosomes sont le siège de la
synthèse des protéines dans le cytoplasme (LOEWY, A. G et
SIEKEVITZ, P, 1974). Cette synthèse se fait par activation
de l'amino-acide et incorporation d'ARN puis par le transfert
de l'amino-acide aux ribosomes et enfin par la formation de
la liaison peptidique. Or le tét~aehlo~u~e de ea~bo~e est

71
bien connu comme un inhibiteur de cette synthèse protéique
il agit in vivo par une forte diminution des polysomes
hépatiques
(50 pour cent de perte), soit par destruction de
l'ARN messager, soit surtout par altération de la capacité
des ribosomes à se fixer sur cet ARN messager.
IJ est probable que l'extrait agisse comme un
stimulateur de la synthèse protéique.
b) Effet sur la production de la bile
L'une des causes de la "jaunisse" est la réduction
de l'écoulement de la bile dans l'intestin grêle par le jeu
du blocage des canaux biliaires.
L'extrait pourrait se comporter comme un inhibiteur
du blocage de ces canaux qui résulterait de l'empoisonnement
du foie par le tét~aehfo~u~e de ea~bo~e.
c) Effet sur la destruction des érythrocytes
La destruction massive des érythrocytes est
reconnue comme un phénomène pouvant engendrer la "jaunisse".
Un effet modérateur de l'extrait sur l'accroissement
de cette activité biologique est bien probable.
S'il est admis que les quatre alcaloïdes isolés par
des procédés chimiques utilisant des solvants organiques sont
également solubles dans l'eau on peut attribuer les effets de

72
notre extrait à l'action de tous ces alcaloides. On sait
que la "jaunisse" s'accompagne de constipatlon, de douleurs
stomacales et intestinales et de pyrexie. Or les travaux
antérieurs ont montré chez les batraciens et les mammifères
que la palmatine et la berbérine ont un pouvoir antipyrétique
élevé; la columbamine et la jatrorrhizine augmentent le tonus
intestinal et exercent une forte action stimulatrice sur la
sécrètion biliaire et sur les glandes stomacales et intesti-
nales (PARIS et BEAUQUESNE 1938 ; HENRY 1949 ; OLIVER-BEVER
~968 et 1983).
Si l'usage de l'infusion d'écorces de l'Enant~a
Qhto~antha a permis de traiter efficacement cette maladie il
y a lieu de croire que cela n'a été possible que grâce à ces
principes actifs.

65
4.0
3.5
3.00
2.5
2.0
2.5
o --~~~-1---r--------\\---Y----,-----'---~--'------'----'------'----------r--~~-~
o
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Il
12
13
14
15
16
17
Â - - - - Â SGOT
Lapins traite
avec
0----01 SGPT
Lapins
traites
2 cc de CC14
suivis
8_ -
- 0 SGPT
de 135mg/ kg d'extrait
1Jl----I1 SGOT
avec 2cc deCCI4
6..- - --6
Lapins
traites
avec
SGOT
625mg/kg d'extrait
l = Erreur standard de la moyenne
0 - - - - 0 SGPT
seulemen,.

73
II - ACTIONS DES EXTRAITS DE GRAINES
DES COMBRETUtv:
A - EFFETS SUR L'ANIMAL ENTIER
B - TEST DE TOXICITE AlGUE
C - EFFETS SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL
D - EFFETS SUR LE SYSTEME CARDIOVASCULAIRE
ET SUR LA RESPIRATION
E - EFFETS SUR LE MUSCLE CARDIAQUE
F - EFFETS SUR LE MUSCLE LI SSE
G - EFFETS SUR LA JONCTION NEURO-MUSCULAIRE
ET SUR LE MUSCLE STRIE
H - DISCUSSION
ET
CONCLUSIONS

74
A - EFFET SUR L'ANIMAL ENTIER
On constitue des lots de 5 poussins d'un jour
pesant chacun 20 grammes environ. On leur injecte 0,1 ml de
la solution d'extraits aux concentrations suivantes:
200 ~g/ml, 200 mg/ml et 2 g/ml.
Les poussins ainsi traités sont mis en observation
pendant 15 minutes.
D'un autre côté, des lots de 10 souris reçoivent de
la solution d'extraits aux doses de 1 g/kg,
2,5 g/kg èt
10 g/kg et sont également observées pendant 15 mlnutes. Pour
chacun de ces essais la voie intrapéritonéale a été utilisée.
2 - Résultats
Tous les extraits ont montré des effets pharmacolo-
giques sur les
souris traitées mais ces effets sont très
marqués sous l'influence de l'extrait du Comb~etum pan~~ulatum.
Toutes les doses étudiées entraînent chez la souris
une période dépressive suivie d'une période de stimulation qui

75
conduit à la mort de l'animal.
Cette stimulation provoque chez la souris
l'émission de cris, des sautillements, une perte de vlgueur,
des convulsions puis la mort.
D'autres effets tels que des
crampes abdominales,
le soulèvement de la queue, des mouve-
ments giratoires dans le sens inverse des aiguilles d'une
montre sont également observés.
L'effet produit par la plus faible dose
(200 ~g/~l) intervient une minute après 1 'ln je ct ion. Toutes
les doses essayées sont mortelles
; avec la plus forte dose
(200 mg/ml)
la mort survient pour toutes les souris au bout
de 5 à 7 minutes alors qu'avec la plus faible dose
(200~g!ml)
elle n 1est obtenue qu'au bout de 12 à 15 minutes.
La sédation
induite par toutes les doses est inhibée par l'administration
antérieure
(15 minutes avant celle de l'extrait) de 1 mg/kg
d'atropine.
L'atropine n'a pas un effet propre sur les souri~
mais toutefois elle potentialise l'action stimulante de
l'extrait. Le taux de mortalité due à la sur-excitation est
non seulement accru par l'atropine mais le temps de survie
après l1 a dministration de l'extrait se trouve aussi considéra-
blement raccourci.
Ce temps passe de l'intervalle de 5 à 15
minutes à l'intervalle de 2 à 7 minutes.
Sur les poussins d'un jour, les doses utilisées
(200 ~g/ml à 2 g/ml) produisent une excitation qui entraîne
un accroissement de la fréquence d 1émission de cris, des
courses en tous sens, une perte de vigueur suivie de sédation

76
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-~-=-=-=-=-=
-=-=-=-=-=-
(
(
E X T RAI T S
DOSE
LETALE
(
)
T---------------------------------------------------------------f
i
\\ Combretum paniculatum
:
].lg/kg)
250 ].lg/kg(180-250
l
(
)
( Combretum nigricans
580 mg/kg(510-630 mg/kg)
)
(
)
( Combretum molle
700 mg/kg(650-780 mg/kg)
)
(
)
( Combretum lamprocarpum
800 mg/kg(690-920 mg/kg)
)
(
)
( Combretum hypopilinum
2,3 g/kg(1,9 -
2,5 g/kg)
)
(
)
(
)
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-~-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-= -=-=-=-=-
TABLEAU II

77
et de paralysie spastique et finalement de la mort. La dose
la plus élevée (2 g/ml) provoque la mort au bout de 6 à 7
minutes alors que la plus faible dose (200 ~g/ml) ne l'en-
traîne qu'au bout de 40 minutes. Il est à noter que la
paralysie spastique provoquée est similaire à celle observée
chez les poussins d'un jour qui ont reçu l'injection de
1 g/kg d'héxaméthonium.
B - TEST DE TOXICITE AlGUE
La voie intraveineuse a été choisie pour la
détermination de la dose létale (DL) selon la méthode de
LITCHFIELD et WILICOXON (1948).
Pour chacune des doses étudiées trente souris sont
utilisées. Les extraits dissous dans du sérum physiologique
(NaCl à 9p.1000) sont injectés par la veine caudale dorsale
principale.
Parallèlement trente souris identiques constituant
le lot témoin reçoivent une injection intraveineuse d'une
même quantité de sérum physiologique à la même température.
2 -
Résultats
Les valeurs obtenues sont résumées dans le tableau
II.

PLANCHE
XII
Cage d'act~v~t~ et Act~m~t~e photoélect~ique
UYl)ja),!l,e.1.l
pou~ ).)ou~.-t).) (APELAB-FRANCE)

79
L'extrait du Comb~etum hypop~li~um présente la plus
faible toxicité pour la souris tandis que celui provenant du
Comb~etum pa~i~ulatum est le plus toxique pour le même animal.
C - EFFETS SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL
La cage d'activité et l'Actimètre photoélectrique
unitaire pour souris (APELAB, France) ont été utilisés
(planche XI1).
a - Cage d'Activité
C'est une cage cylindrique d'un diamètre de 16 cm
large de 5 cm ; elle tourne autour d'un axe avec roulements à
billes, ce qui lui donne la sensibilité nécessaire à son entraî-
nement par le poids d'une petite souris. La bande cylindrique
de la cage est en acier inoxydable, les joues circulaires sont
en altuglass transparent et percées de 2 trous avec portillon
pour l'introduction des animaux.
Le problème de l'extraction des souris a été résolu
par l'adoption d'un démontage par rotation 1/4 de tour du
flasque extérieur, ce qui ouvre grand la cage. La fermeture
s'effectue par simple enfoncement du flasque sur l'axe.
Pour l'enregistrement, la rotation de la cage
entraîne un doigt qui actionne un contact basculant à mercure.

80
Ce contact est rappelé sur deux bornes où l'on a branché un
totalisateur imprimant. L'effort nécessaire pour actionner le
contact est si faible qu'il ne joue pas sur la motilité de
l'animal et, par un dispositif de roue libre, le doigt ne peut
actionner le contact que pour un demi-tour complet de la cage.
Ceci élimine les comptages par excès lorsque la souris provoque
un mouvement de va et Vlent de la cage.
b - Actimètre Photoélectrique
L'Actimetre Photoélectrique unitaire pour souris se
compose d'une cage d'altuglass transparent
de 22 x 27 x 10 cm
recouverte d'un couvercle aéré. Un montage robuste de cellules
photoélectriques entoure la cage et procure deux faisceaux
lumineux croisés, parallèles aux côtés, à 2 cm du fond. Les
faisceaux lumlneux sont de lumière visible ou filtrée en lnfra-
rouge.
Chaque faisceau est contrôlé par un totalisateur
d'unlté. Le système d'alimentation électrique, d'amplification
et de totalisation est logé dans un petit boîtier séparé, connec-
té à la cage par un câble souple. Le fonctionnement de l'appareil
est le suivant :
Chaque fois que la souris interrompt un des
faisceaux lumineux le totalisateur correspondant passe une unité.
En fin d'expérience, on note les nombres et l'on remet les
compteurs à zéro.

81
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-
(
Temps
5 minutes
10 minutes
15 minutes
(
( --------------------- -------------------~----------:-------------------
(
.:.con trôle expérience:contrôle expérience:contrôle expérience
(
:
:
:
( Moyenne
:151,5
45,6
:
248,4
53,8
:
405,9
55,3
(
:
:
:
(
:
:
:
( Ecart-type
:
14,79
28,07
:
18,73
23,71
:
56,81
25,38
(
:
:
:
(
(Valeur de t
10,55
10,37
17,82
(
--'--_ _
J
--'--
----=
_
(
(Sécurité
99%
99%
99%
( :
:
:
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=~=-=-= =-=-=-=-=-=-=-=-=-
Valeurs = Moyennes ± E.S.M. de 10 expériences
TABLEAU
III a
ta ~age d'a~t~v~té.
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-
(
)
(Temps
5 minutes
10 minutes
15 minutes
)
(
)
(
)
(
)
(
)
(
)
(
)
(
)
(
)
(
)
(
)
(Valeur de t
3,73
8,31
8 , 5 6 )
(
.
)
(
)
(Sécurité
99%
99%
9 9 % )
( :
:
:
) ~
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=._=-=-=-=-=-
Valeurs = Moyennes ± E.S.M. de 10 expériences
TABLEAU
III b
Anaty~e de~ donnée~ 6ou~n~e~ pa~
t'a~t~mèt~e photoéte~t~~que.

ne.'l..ve..LLX
c.e.ntlla.t de. .ta !.>ou.!t.{.!.>
[c.agi!
J'Qc>t.{.vLté
APELAB)

R2
400
Conlrôle
300
Q)
Cl'
o
ëi.
E
8 200
IOCmg
100
50mÇj
c
10
Temps
en
minUTe,.

E66et de l'ext~ait du Comb~etum nig~iean~ ~u~
le ~y~t~me ne~veux eent~al (eage d'aetivite et
Aetim~t~e photoéleet~ique APELAB)

83
400
20min
(1)
0'
a
-0.E
15min
0
U
10min
100
5min
"------,--~-----.-~---------.-~------,--
1.0
1.0
2.0
Dosé (g/kg)
CONTROLE
300
(1)
01
a
2, 4g Ikg
-0.E0
U
200
0,6g/kg
100
1,2g/kg
- - - - r
,------------
5
10
15
20
Temps (en minutes)

84
Chaque souris est introduite dans la cage
d'activité et au bout de 5, 10 et 1S minutes on relève les
chiffres indiqués par le totalisateur. On effectue ces opéra-
tions sur un lot de 10 souris normales; toutes celles pour
lesquelles le totalisateur donne des chiffres anormalement
bas ou élevés sont écartées. Ces mêmes souris reçoivent chacune
une dose unique de l'extrait et sont réintroduites dans la
cage d'activité. On note à nouveau les chiffres du totalisateur
après 5, 10 et 15 minutes.
Quatre doses comprises entre 0,6 g/kg et 2,4 g/kg
ont été étudiées.
Avec l'Actimètre photoélectrique on a eu recours au
même procédé.
3
- Résultats
Les résultats obtenus sont consignés dans les
tableaux IlIa et IIIb et présentés par la figure 3, pour
Comb~etum pa»ieuiatum
la figure 4 donne les résultats du
Comb~etum »ig~iea»~ qui sont identiques à ceux des trois autres
Comb~etum.
Ces deux appareils qui utilisent l'un la gravité
et l'autre la lumière ont conduit à des résultats similaires.

85
On note une dimunition de la motilité des souris traitées, ce
qui signifie qu'aux doses utilisées, tous les extraits
entraînent une dépression du système nerveux central à
l'exception de l'extrait du Comb~etum pani~ulatum pour lequel,
à dose très élevée (1
g/kg ou plus), la dépression est précédée
par une stimulation.
D - EFFET SUR LE SYSTEME CARDIOVASCULAIRE
ET SUR LA RESPIRATION
1 - ~!~!~~~~~_~~2~!!~~~!~~
a - Anesthésie
Pour ces expériences on a utilisé des rats, des chats
et des chiens anesthésiés par la voie intrapéritonéale.
Les rats (au nombre de 8) sont anesthésiés avec
0,7 ml/kg d'une solution d'uréthane à 25%.
7 chats pesant entre 1,5 et 3 kg anesthésiés à
l'aide d'une injection de 70 mg/kg de chloralose avec 5mg/kg
de pentobarbital sodique.
Quant aux 6 chiens expérimentés dont le poids varIe
entre 3,5 et 5,5 kg leur anesthésie a été réalisée avec
40 mg/kg de nembutal.

86
b - Injection des substances
Toutes les drogues ont été administrées par la
veine fémorale. Les 8 rats ont subi un traitement préalable
à la réserpine à raison de
2,5 mg/kg pendant 2 jours.
c - Enregistrement
La tension artérielle est enregistrée au niveau de
la carotide
à l'aide d'une tête de pression Statham reliée
à un Polygraphe Grass Mode11 7 D (Grass Instruments USA).
L'Electrocardiogramme (ECG) est pris en DII au moyen
de ce même polygraphe.
Enfin la respiration est enregistrée chez le chat
et le chien à l'aide d'un pneumographe connecté au Polygraphe.
2 - Résultats
Tous les extraits ont des effets remarquables sur la
tension artérielle et sur la respiration.
L'extrait du Comb~~tum panicufatum à faibles doses
(la à 50 ~g/kg)
entraîne une augmentation passagère de la
pression sanguine artérielle qui est suivie d'une chute progres-
sive de cette dernière.
A doses plus élevées (la à 300 mg/kg) il provoque
chez le rat et le chat une hypotension prononcée suivie d'une

!igu~e 5
- E66e~6 de~ ex~~ai~~ du Comb~e~um pani~ula~um
(Al,
du Comb~e~um molle (B)
e~ du Comb~e~um nig~ican6
(C)
6u~ la p~e~6ion 6anguine a~~é~ielle e~ ta
~e~pi~a
~ion du chat ane~~h~~i~.

Figutie. 6
-
E66e.t de. l'e.xtlta..i..tduCOm&tie.tumpariic:ufatum (A)
~Ult fa.plte~~ion ~4nguine. alttlltie.l~e. e.tfa Ite~p~
Itation du ~hat ane.~th~~ié ayant Ite.cu au pltéafabfe
une. inje.~tion 4imultanée. d'atltopine. et de.
phénoxybe.nzamine..
- E66e.t de. l'hé-xaméthonium ~ult f'a~tion hypoten~:<'ve..
de. f'e.xtltait du COmbtie.tum famplto~altpum
(B).

89
augmentation de la pressIon sanguine artérielle puis d'une
chute de celle-ci précédée de l'érection des poils et de la
queue, d'une hémorragie générale par tous les orifices, d'une
dilation des pupilles, de la lacrymation,
de convulsions et
enfin c'est la mort qui intervient
(Figure 5 A).
Les extraits du Comb~~tum hypopilinum, du Comb~~tum
moll~ et du Comb~~tum lamp~oca~pum provoquent une chute de
la pression sanguine artérIelle suivie de son retour à la nor-
male avant de chuter à nouveau
(Figure 5 B). L'action hypoten-
sive de l'extrait du Comb~~tum nig~ican~ est différente
(Figure 5 C).
Tous les extraits accroissent la respiration (Figures
5 A,
6 A et 6 B). Un prétraitement à l'atropine
(1 mg/kg) par
VOle intraveineuse conduit à une réduction importante des
effets de l'extrait du Comb~~tum paniculatum ; l'action hypo-
tensive est complètement abolie, tandis que l'hypertension et
l'accélération de la respiration sont considérablement dimi-
nuées.
Les chats prétraités à l'atropine échappent à la mort
provoquée par l'admInistration de l'extrait du Comb~~tum
paniculatum.
Chez le chat, une injection simultanée d'atropine
et de phénoxybenzamine (à raison de 1 mg/kg pour chacun)
réduit de façon significative les effets cardiovasculaire et
respiratoire de l'extrait tout en le préservant de la mort
(figure 6 A).

- E66et~ de~ ext~ait~ du Comb~etum pani~ulatum
(Al,
du
Comb~etunl molle lBI, du Comb~etum lamp~d~a~pum
(Cl
et du Comb~etum ni9~i~an~
(V) ~u~ la p~e~~ion
6allguine a~t~~~elle de ~ath x~6e~pin~h anC6th~6i~~

,,.~;
f
:.
1
~
E66et du Co~b~et~~ p~nieulatu~ ~uh l'EleQtho-
iahdioghamme du hat phi~ en VII
l','.

9 1
r - - - - . - - --.---------- ~---~-----------------------------!
Normal
Effet extrait
!
Pulsations
420/min
360/min
t
r---~-Y-t-hme-----------------~:--- -R;'"~:'-
- -;:g:I~;----- .. ~
,-------.----.------.---.-..-----,- ------'-- -..----------..--. ---------------'--"---.--'- -----------------l
1
Intarvale
PR
.
O.5mm
O . 5 m m ,
I~
-
. .
._1
-----_._-- __
[
i
----.-----·-·-·--------·-----1
:
Onde
P ( durée)
Normale
Normale
1
L---~~~p-Ie-x~--a-;-s- ----~
n~~~~~---------~~~uteur
li
5 hauteur
normale
i
O.2mm
O.05mm
;------·---------------------i'·---------------- ---------.---.. ----- .....- -'---'--'--- .. -----.-.-~ . .__ .. ----~-._--~---
Intervalle ST
Normale
N o r m a l e ,
i
O.5rr,m
i
O.Smm
i
;---- -~~~-~---~--------------~--------N_:;~-~:----------------I--·---~-~~-~~_:--------ll
L
.
1_.
.
~
..
_

Figu~e 9
- E66et~ de~ ext~ait~ du Comb~etum hypopilinum (A),
du Comb~etum lamp~oca~pum (B)
et du Comb~etum
Kig~ican~ (C) ~u~ l'~lect~oca~diog~amme
du chat
en~egi6t~i en VII

93
Les effets hypotenseurs de l'extrait du Comb~etum
iamp~o~a~pum sont partiellement bloqués par l'héxaméthonium
(Figure 6 B).
Sous l'influence de l'atropine et de l'héxamé-
thonium, l'hypotension causée par les extraits du Comb~etum
nypopifi~um, du Comb~etum iamp~o~a~pum et du Comb~etum moiie
est transformée en hypertension.
Par contre, l'effet induit
par l'extrait du Comb~etum nig~i~an~ est aboli.
On observe d'autre part une abolition partielle
des effets dûs aux extraits lorsque les animaux sont préalable-
ment réserpinés
(2,5 mg/kg) pendant 2 jours
(Figures 7 A,
7 B et 7 C). Toutefois ce traitement n'a aucun effet sur
l'action de l'extrait du Comb~etum nig~i~an~ (Figure 7 D).
Tous les 5 extraits diminuent la conductibilité
électrique du coeur.
A la dose de 300 mg/kg l'extrait du Comb~etum pa~i
~uiatum produit un ralentissement du rythme cardiaque. On
passe de 420 pulsations/minute à 360 pulsations/minute. Tous
les extraits n'ont aucun effet sur la forme des ondes P et T
mais les intervalles PR et ST sont allongés. L'amplitude de
l'onde R est diminuée.
Le complexe Q R S cannait lui aussi
une réduction (Figures 8 et 9).

F~9u~~ 10
- E66~t6 d~6 ~xt~a~t6 du
Comb~~tum hYrop~l~num
(~
du Comb~~tum lamp~oca~pum
(B)
~t du Comb~~tum
n~g~~ean6
(C)
6U~ le~ cont~act~on6
~t l~ ~ythm~
(V)
du co~u~ ~6ol~ de lap~n

95
E - EFFETS SUR LE MUSCLE CARDIAQUE
Différentes concentrations des 5 extraits des Comb~e-
tum ont été testées d'une part sur l'oreillette isolée de
cobaye montée selon la description de DAWES (1946) et d'autre
part sur le coeur isolé de lapin suivant la méthode de
LANGENDüRFF.
2 - Résultats
Tous les 5 extraits entraînent sur le coeur isolé
un ralentissement du rythme et une réduction de sa force
contractile. Cette action sur le rythme est abolie par l'atro-
plne qui cependant reste sans effet sur la force de contrac-
tion (Figure 10).
F - EFFETS SUR LE MUSCLE LISSE
Les tests ont été réalisés sur l'iléon isolé de
cobaye et sur le jejunum du lapin en milieu Tyrode selon la
méthode de MAGNUS (1904).
2 - Résultats
A faible dose (5 mg/ml) les extraits n'ont aucun effet

F~gu~e 77
-
E66et de di66~~ente~ ~on~ent~ation~ de l'ext~ait
du Comb~etum pani~ulatum
~u~ le~ ~ont~a~tion~ du
j~junum du lapin.

97
sur l'iléon de cobaye; la contraction de celui-ci
n'apparaît qu'à doses plus élevées, 25 à 100 mg/ml. La con-
)
traction provoquée est durable et ne disparaît qu'avec la
suppression des extraits du bain physiologique. Cet effet
qUl est aboli avec 0,25 ~gjml d'atropine est déclenché avec
2,5 ugjml d'héxaméthonium.
Sur le jejunum du lapin on observe d'abord une
relaxation suivie d'une contraction avec des doses comprises
entre 5 et 125 mg/ml (Figure 11).
La contraction observée n'est que partiellement
bloquée par l'atropine; ce qui n'est pas le cas avec
l'héxaméthonium. Par contre l'héxaméthonium et la phentolamine
n'ont aucun effet sur la relaxation du jejunum.
G - EFFETS SUR LA JONCTION NEURO-MUSCULAIRE
ET SUR LE MUSCLE STRIE
Les effets des extraits ont été étudiés d'une part
sur la préparation nerf phrénique - diaphragme isolé de rat
selon BULBRING (1946), sur
la préparation nerf sciatique -
muscle antérieur tibial du chat suivant BROWN (1938) et
d'autre part sur le muscle rectus abdominis de la grenouille
Bufo regularis.

F~9~~e 1Z
- E66et de la d-tubo~u~a~~ne ~U~ le~ ~ont~a~t~on~
du
~e~tu~ abdom~n~~ de 9~enou~lle ~ndu~te~ pa~
l'a~éttji~hot~ne,

99
2 - Résultats
En stimulation directe ou indirecte, tous les
extraits n'ont aucun effet sur la préparation nerf phrénique-
diaphragme isolé de rat.
A très fortes doses
(200 - 500 mg/kg) les extraits
injectés par la voie intraveineuse n'ont pas d'effet sur la
contraction du muscle tibial antérieur du chat. Par contre
l'extrait du Combnetum pani~ufatum à la dose de 70 mg/kg
provoque chez le chat tous les effets toxiques précédemment
décrits sur le rat et la souris avec toutefois une baisse pro-
gressive de la réponse à la stimulation du nerf.
Il est à
noter que des doses plus faibles
(10 à 40 mg) n'ont aucun effet
sur cette préparation.
Sur le muscle abdominal de la grenouille des doses
élevées (200 ~g/ml) produisent une contraction qui est bloquée
par une faible dose de d-tuboeunanine (Figure 12).
H - DISCUSSION
ET CONCLUSIONS
Il a été rapporté que soixante-quatorze écoliers se
sont intoxiqués en consommant des graines du Combnetum panieu-
fatum.
Les symtômes observés en clinique par .P. D. EKEWERE
(1977 et 1979) peuvent être en gros repartis en trois caté-
gorles
:

100
1 - Les symptômes qui concernent le tractus
gastro-intestinal et la peau
- Douleurs épigastriques et sensibilisation du
tissu stomacal.
- Haut-le-coeur et vomissement fréquents chez tous
les enfants.
- Sensation de brûlures sur la peau par tous les
enfants qui ont consommé un grand nombre de graines (la à 15).
Cette sensation est suivie d'une forte transpiration et de
l'apparition de minuscules éruptions papulaires sur la peau.
2 - Les symptômes affectant le système cardio-
vasculaire et le système haematopoiétique :
- Quelques-uns des enfants qui ont ingéré une forte
dose de poison ont fait une abondante hémorragie ; certains
ont souffert de la bradycardie pendant que d'autres faisaient
de la tachycardie.
- L'état de ceux qui ont fait de la bradycardie a
suscité beaucoup d'inquiétudes.
3 - Symptômes relatifs au système nerveux
central et à la respiration
Il Y a eu des maux de tête frontaux associés à des
perturbations dans le comportement telles que l'excitation et

101
la violence.
Une perte de vigueur est observée chez la plupart
des enfants qui ont pris une forte dose de poison. La respira-
tion est déprimée, la toux, la sensation de brûlures dans la
poitrine et la pyrexie se sont aussi manifestées.
Le diagnostic a distingué trois groupes de cas,
celui des enfants qui ont montré des troubles gastro-intesti-
naux peu sevères, le cas des enfants chez qui ces troubles
sont accentués et enfin celui des enfants sérieusement atteints
et qui ont présenté l'ensemble des symptômes décrits ci-
dessus.
Ce diagnostic a nécessité une perfusion avec des
solutions salines normales et de dextrose, puis l'administra-
tion de médicaments tels que le phénergan (un antihistamini-
que), l'hydrocortisone
(minéralocorticoîde)
et du largactyl
(un sédatif).
Dans des cas très sévères il a été procédé à un
lavage gastrique en vue d'arrêter la diffusion du poison
dans tout le tractus gastro-intestinal. Toutefois aucun des
enfants intoxiqués n'est décédé.
Les résultats obtenus dans notre expérimentation
sont identiques aux observations faites en clinique. Les
extraits des graines des quatre autres Comb~~tum étudiés
possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes comme
celles du Comb~~tum pan~eufatum. En effet comme lui ils dépri-

102
ment le système nerveux central. Le Comb~etum pani~ufatum
provoque une ~rève stimulation du système nerveux central,
suivie à fortes doses d'une longue période de dépression qui
s'achève inévitablement par la mort des animaux expérimentés.
On peut supposer que les quatre espèces (Comb~etum nig~i~anh,
Comb~etum mofle, Comb~etum famp~o~a~pum et Comb~etum hypopifi-
num) contiennent un principe actif qui entraîne le même effet
sur le système nerveux central mais dont la nature diffère de
celle de Comb~etum pani~ufatum qui est plutôt stimulateur.
A très faibles doses l'extrait du Comb~etum pani~u
fatum cause chez la souris une dépression marquée du système
nerveux central comme le montrent les figures 3 et 4.
La perte de vigueur est observée chez le poussin et
la souris. La paralysie spastique produite chez les poussins
est probablement d'origine centrale d'autant plus que l'extrait
n'a aucun effet sur le nerf phrénique - diaphragme isolé de
rat et sur la préparation nerf sciatique - muscle tibial
antérieur du chat. Les convulsions enregistrées chez la souris
doivent également être des effets centraux.
La sédation induite par l'extrait est abolie par une
injection préalable d'atropine; ceci indique que l'extrait du
Comb~etum pani~ufatum agirait sur les centres cholinergiques
du cerveau puisque l'atropine (1 mg/kg) ne stimule pas le
système nerveux central chez la souris.
Sur le système cardiovascu1aire les résultats sont

103
similaires chez les rats et les chats
à très faibles doses
(10 ~g à 300 ug/kg),
l'extrait du Comb~~tum ran~~ufatum provoque une hypotension
marquée suivie d'une importante élevation de la pression
sanguine artérielle qui précède la mort.
(Figure 5 A). La
respiration est toujours stimulée durant la phase d'hyper-
tension causée par l'extrait (Figure 6 B).
L'effet hypotenseur est bloqué par l'atropine
alors que l'hypertension est arrêtée par la
phénoxybenzamine.
Ces effets sont partiellement bloqués par l'héxaméthonium.
L'abondante hémorragie observée au niveau des orifices est
également
bloquée par l'atropine.
L'effet hypotenseur du Comb~~tum hypop~f~num, du
Comb~~tum famp~o~a~pum et du Comb~~tum mof~~ sont convertis
en hypertension par l'atropine et l'héxaméthonium pendant
que celui du Comb~~tum n~g~~ean~ est partiellement bloqué
par ces deux substances pharmacodynamiques.
Tous ces résultats suggèrent que les extraits des
Comb~~tum ont un effet majeur sur le centre vasomoteur et
qu'ils stimulent le ganglion tout comme le ferait une déchar-
ge de médiateurs adrenergiques et cholinergiques.
Mais la décharge de médiateurs adrenergiques ne
semble pas avoir un effet très important dans le mécanisme
de la toxicité car les rats réserpinés ont donné une réponse

104
identique à celle des rats normaux.
Une décharge cholinergique ne paraît pas non plus
être à l'origine de l'effet hypotenseur de ces extraits dans la
mesure où
ils provoquent un ralentissement du rythme de contrac
tion tout comme ils réduisent la force contractile du coeur.
Cet effet qui n'est pas antagonisé par l'atropine est
probablement un effet direct.
Tous les extraits étudiés stimulent la respiration
probablement par la voie centrale.
Sur le coeur intact de rat l'extrait du Comb~etum
pani~utatum a entraîné un arrêt. Ceci est démontré par l'allonge;
ment des intervalles P R et S T et la réduction de 75% de la
hauteur du complexe Q R S (Figures 8 et 9).
Il fait contracter les muscles lisses par une action
directe
cette action qui est partiellement bloquée par l'atro-
pine et l'héxaméthonium est à rapprocher de l'effet observé sur
le tractus gastro-intestinal des écoliers intoxiqués.
Il est clair que nos résultats expérimentaux concordent
étroitement avec les observations cliniques faites chez les
enfants qui se sont intoxiqués en consommant les graines du
Comb~etum pani~utatum. Les symptômes les plus sérieux sont ceux
qui sont d'origine centrale et qui ont nécessité l'adrninistratior
de phénergan et de largactil. L'hydrocortisone et le phénergan
ont été très efficaces contre les réactions allergiques telles

105
que les brûlures'et les réactions de la peau.
Tous les résultats ainsi obtenus~ comme ceux de
nos travaux antérieurs
(BAMGBOSE et DRAMANE~ 1977 et 1978) ~
amènent à la conviction que les extraits des cinq combrétacées
du genre Comb~etum contiennent plus d'un composé actif qui
provoque les multiples effets enregistrés.
L'isolation et la caractérisation des substances
bioactives contenues dans les graines des cinq Comb~etum
doivent permettre~ à partir de nouvelles expériences pharmaco-
logiques effectuées sur des produits purs~ de donner une
explication plus satisfaisante du mécanisme d'action des
composés actifs que renferment les graines de ces combrétacées
et d'envisager leur utilisation en thérapie.

106
III - ACTIONS DE LA N,N'-DIMETHYLPHAEANTHINE
ET DE LA d-TUBOCURARINE
A - EFFETS SUR LE MUSCLE STRIE
B - EFFETS SUR LE NERF PHRENIQUE-DIAPHRAGME
ISOLE
C - EFFETS SUR LE MUSCLE LISSE
D - EFFETS SUR LA PREPARATION MUSCLE
TIBIAL ANTERIEUR DU CHAT
E - EFFETS SUR LE GANGLION CERVICAL
SUPERIEUR DU CHAT
F - EFFETS SUR LES POUSSINS D'UN JOUR
G - DISCUSSION
ET
CONCLUSIONS

107
A - EFFETS
SUR
LE
MUSCLE
STRIE
1. Protocole expérimental
On a utilisé pour cette expérimentation des gre-
nouilles locales (Bufo regularis) pesant entre 30 et 50 grammes.
La grenouille est décérébrée et fixée dans la
cuvette à dissection. La peau de l'abdomen est enlevée délica-
tement pour mettre à nu le muscle rectus abdominis. Une fois
dégagé il est monté et fixé dans une cuve à organe isolé de
30 ml puis relié au ~ommet à un stylet inscripteur sous une
tension de
gramme.
La préparation est maintenue à la température
ambiante (26 à 2SOC) dans une solution de Ringer aérée. On la
laisse au repos pendant 90 minutes jusqu'à la stabilisation du
tonus.
On effectue les tests avec l'acétylcholine,
( 2 , 57 X 10- 7M -a 1,41 x 10- 4M)
b
.
~
d
en a sence pUIS en presence
e
- d-tubo~u~a~in~
7
(1,27 x 10- M à
-6
1,02x10
M)
- N,N'-diméthytpha~anthin~ (7,67
-S
x10
Mà6,13
Après les essais de contr6le à l'acétylcholine, la

Fi6u~~ 73 - Antagoni~m~ pa~ la d-tubo~u~a~in~ d~ la ~ont~a~
tion du ~~~tu~ abdomini~
d~ g~~nouille induit~
pa~ l'aeétyl~holine
Cou~b~~ ~umulativ~~
dOh~-~éron~~
moy~nn~ + E.S.M
d~ 4 ~xpé~i~n~~~ pa~ do~e.
O~donné~ : % de la ~~pon~~ maximal~ a l'a~étyl
~holin~,
Ab~~i~~~
- log
r~oneent~ation molai~e en a~étyl
~holine) ,

110
100
90.
BO
CONTROLE
1.27 x 10 - 7M
70-
60
50 -
40
30 -
...:' ,c -7M
20
10.
r - - -
['
.
2.25
5.0
4.0
3.0

Figu~e 14
Antagoni~me pa~ la N,N'-dim~thylphaeanthine de
la cont~action du ~ectu~ abdomini~ de g~enouille
induite pa~ l'ac~tylcholineo
CouAbe~ cumulative~ do~e-~~pon~e
moyenne + E.S.M
de 4 Exp~~ience~ pa~ do~e.
O~donn~e : % de la ~~pon~e maximale a l'ac~tyl
choline.
-log
(concent~at~on mola~~e en acétyl-
choline) ,

109
110
100
90
CONTROLE
sa
7.62 x la -SM
1.52x
7
10- M
70
60
7
3.05 x 10- M
50
6.10
x 103M
40
20
la
a -'------===----------"=-----------r"''"----.
1
1
6.75
6.0
5.0
4.0
io
2.25

(=-=-=-=-=-=-=-=--=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=
~
ANTAGONISTES
:
pA
:
pA
:
pA
- pA
:
KA
:
K
2
10
2
10
D
°
0
0
•
•
)
(
•
o
•
~
0
0
•
)
(
:
:
:
:
:
. )
6
7
( d-tubocurarine
: 6,68 ± 0,11
: 5,72 ± 0,07:
0,96
:5,11±0,82x10
:
2,28±O,42x10-
)
(
n
= 6
:
:
:
:
:
)
(
(
-7
•
1 6
(
N,N'-dimethylphaeanthine
6,80 ± 0,13
5,85 ± 0,18
0,95
6,17_0,38x a
1,65±0,89x10
(
n
= 6
(
0
0
•
(
o
•
0
-=-=-=-=-=-=-=--=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=- =-=-=-=-=-=-=-~-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=
Valeurs
: moyennes ± E.S.M. de n expériences
KA
Constante d'Affinité
K
Constante de Dissociation
D
n = Nombre d'observations.
o
TABLEAU IV
Valeu~~ de pA
' pA
, KA' K
2
10
V
et de la
pe~te
de
la d~oite de ~~g~e~~io~ obte~ue~ ~u~ le mu~~le
~e~tu~ abdomi~i~ de g~e~ouille.

111
solution physiologique est remplacée par une solution
contenant des concentrations connues des substances anta-
gonistes et pendant 30 minutes on laisse la préparation au
contact de ce nouveau milieu. On reprend les tests avec
l'acétylcholine.
Quatre concentrations de chaque antagoniste sont
essayées. Le temps de contact de la drogue avec le tissu
est de 60 secondes à la fréquence de six minutes (intervalle
de temps entre deux additions de doses d'acétylcholine).
Les contractions du muscle sont enregistrées sur
du papier enfumé.
2.
Résultats
-7
-4
Aux doses de 2,75 x 10
M à 1,41 x 10
M l'acétyl-
choline fait contracter le muscle rectus abdominis de gre-
nouille. A ces doses testées la d-tubo~u~a~ine et la
N,N'-dimé~hytphaeanthinen'entraînent ni la contraction nl
le relâchement de ce muscle.
Toutefois les deux substances empêchent la
contraction lnduite par l'acéthylcholine et produisent un
déplacement parallèle vers la droite des courbes dose-réponse
à l'acétylcholine (Figures 13 et 14).
Les valeurs obtenues pour pA 2 ,pA10 ,les constantes
d'affinité et de dissociatlon ainsi que les pentes de la
droite de régression pondérée sont indiquées dans le
tableau IV.

112
Il n'y a pas de différences significatives entre les
valeurs correspondantes de la d-~uboeu~a~l»e et de la
N,N'-dlmëthylphaea»thl»e.
B - EFFETS SUR LE NERF PHRENIQUE-DIAPHRAGME ISOLE
1.
Protocole expérimental
Cette préparation est montée selon la méthode de
E. BULBRING (1946).
On utilise des rats albinos mâles et femelles dont
le poids varie entre 180 et 260 grammes.
Le rat est assommé et saigné. Le nerf phrénique
gauche qui est facile à isoler est disséqué. Pour ce faire on
enlève la partie supérieure du thorax ; le diaphragme est coupé
avec quelques côtes qui lui donnent
l'aspect d'un segment de
muscle en éventail. Le nerf est dégagé autant que possible de
la membrane et sectionné juste sous le thymus après avoir
attaché un fil à son bout. Cette préparation est ensuite plongée
dans une cuve à organe isolé de 50 ml contenant une solution de
Tyrode doublement glucosée chauffée à Z8° C et soumise à un
barbotage de carbogène à 5 pour ~ent de COZ . Le pourtour du
diaphragme est fixé sur la potence de la cuve tandis que l'ex-
trémité supérieure tendineuse du muscle est reliée au levier
inscripteur du myographe isotonique. Le nerf est placé sur
deux électrodes de platine protégées.
Le nerf est stimulé à une fréquence de 0,1 hertz

113
avec des pulsations rectangulaires de 2 à 3 volts d'intensité
et 2 millisecondes de durée (stimulateur CAT 6050).
Pour permettre à la préparation de se stabiliser
dans la solution de perfusion on attend une heure avant de
commencer l'expérimentation.
Les opérations sont conduites de la manière suivantes:
0 minute
mise en marche du cylindre et stimulation
minute
addition de la drogue
6 minutes
arrêt du cylindre et de la stimulation
lavage de la préparation
10 minutes
lavage de la
préparation
15 minutes
mise en marche du cylindre et stimula-
tion.
Dans le but de vérifier l'action anticholinestéra-
sique on ajoute, 5 minutes après l'addition du bloquant
neuro-musculaire, une dose de l'antagoniste. On procède à un
lavage après le retour à une amplitude régulière de contrac-
tion et un repos de 10 minutes est accordé à la préparation.
Les contractions du muscle sont enregistrées sur
du papier enfumé.
2.
Résultats
En stimulation indirecteCpar le nerf phrénique),
la d-tuboeuhah~ne et la N,N'-d~méthyfphaeanth~nediminuent
les contractions du muscle du diaphragme proportionnellement

F.t 9 u. Je v~
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-
~
-
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N.N'-d~m~thylphaeanthine
IBI
~un fe6 rontftaetion6
E66et de ta N,N'-dim~thytphaeanthine (C) bun le
blocage ~nnvoqu~ paft la d-tubocunaftin~ 6un cette

114

Fi~~~e 16
- A~tivit~ inh;bit4i~e de la d-tubo~u4a4ine ~u4
la p4~pa4ation ne46 ph4~nique-diaph4agme i~ol~
de 4at en ~timulation indi4e~te.
04donnée
% d'inhibition de la 4épon~e
- log
(~on~ent4ation molai4e en
d-tubo~u4a4ine)0

1 i 5
100
90
80
70
60
40.
30
20.
10·
Ol---------r-----------.........---~
6.5
6.0
5.5
5.0

F~gu~~ 17
- Act~v~té ~nh~b~t~~c~ d~ la N,N'-d~méthylpha~anth~n~
~u~ la p~épa~at~on n~~6 ph~én~que - d~aph~agm~
~~olé de nat en ~t~mulat~on ~nd~~ecte.
Ondonnée
- log
[conceVlt~at~on mola~~e en
N,N'-d~méthylphaeanth~ne).

11 6
100 "1
90
80-
70
60
50
40
30
20
1
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5.0
~--,--,--------,------r-~---'----.-~,--'-'
4.9
4.8
4.7
4.6
4.5
4.4
4.3
4.2
4.1.

117
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-
(
(ANTAGONISTES
EDSO
(
:
)
(--------------------------:------------------------
(
:
-6
~
( d-tubocurarine
2,22 ± 0,30 x 10
M
)
(
n = 6
)
(
)
~
-S
))
t N,N'-dimethylplaeanthine
3,66 ± 0,10 x 10
M
)
n = 6
)
)
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-
n = Nombre d'observations
Valeur'~ =-:Moyennes "± E. S. M. de n expériences
TABLEAU
V
Vafe.ult.6 de. fa c.onc.e.ntltation de. f'antagoni.6te.
qui pltoduit 50% d'inhibition de. fa c.ontltac.tion
(EV 50 J du mU.6c.fe. dan.6 fa pltépaltation Ne.ltO
phlténique.-diaphltagme. i.6ofé du Rat.

118
aux doses utilisées (Figures 15 A,
15 B, 16 et 17).
Les valeurs de ED
(dose de l'antagoniste qui
SO
entraîne 50% d'inhibition de la contraction du muscle) sont
indiquées dans le tableau V. Ces valeurs de ED
diffèrent
50
sensiblement (P<O, 05). L'effet de blocage produit par la
N,N'-dimé~hylphaeanthines'ajoute à celui de la d-tubo~u~a~ine
(Figure 15 C).
S
La néostigmine aux doses de 8,96 x 10- M à
4
4,48 x 10- M inverse l'effet antagoniste de la d-~ubo~u~a~ine
-4
et de la N,N'-diméthylphaeanthine. A la dose de 4,48 x 10
M
cette action de la néostigmine est totale sur la d-tubo~u~a-
~ine mais pas sur celle de la N,N'-diméthylphaeanthine.
c - EFFETS SUR LE MUSCLE LISSE
1.
Protocole expérimental
Des cobayes des deux sexes pesant entre 280 et
400 grammes ont été utilisés. Les cobayes sont assommés et
saignés puis l'on ouvre leur abdomen. Une certaine longueur
de l'extrémité jejunale de l'iléon est prélevée puis placée
dans une boîte de Pétri contenant du Tyrode. Les mésentères
sont enlevées et la lumière de l'intestin est nettoyée à
l'aide d'une pipette contenant une solution de Tyrode. Puis
des morceaux de 2,5 cm environ sont prélévés.

11 9
a) EXPERIMENTATION SELON MAGNUS (1904)
Un fil est attaché à l'une de ses extrémités en
évitant de boucher sa lumière et l'ensemble est transféré
dans une cuve à organe isolé de 10 ml renfermant de la
solution de Tyrode à 37°C et oxygenée par l'air ambiant.
L'une des extrémités est fixée à un crochet au fond de la
cuve et l'autre reliée à un transduceur isotonique (UGO
BASILE CAT 7006) sous une tension de 0,5 gramme.
On réalise avec l'acétylcholine des enregistre-
ments dose-réponse. Le temps de contact du tissu avec la
drogue est de 30 secondes avec une période de repos de 3,5
minutes. Puis on choisit une dose submaximale d'acétylcho-
line.
Différentes doses de N,N'-diméthyiphae~~thine
de néostigmine et de d-tuboQu~a~ine sont ajoutées dans la
cuve l'une après l'autre et on observe leurs effets sur la
réponse induite par la dose d'acétylcholine choisie. Les
substances sont introduites une minute avant l'additlon de
l'acétylcholine.
b) EXPERIMENTATION SELON PLATON 1958 ET
TRENDELENBERG 1958
L'un des bouts du lambeau d'intestin est
attaché à l'extrémité supérieure d'une électrode qui passe
à travers la lumière du morceau d'intestin.
L'autre bout

120
est relié à la pointe d'un tube fixé dans une cuve à organe
de 50 ml contenant la solution de Tyrode.
La lumière de
l'intestin se prolonge dans celle du tube qui laisse passer du
liquide. Les deux électrodes sont libres, l'une à l'intérieur
de l'instestin et du tube et l'autre dans la cuve
à organe.
L'électrode qui traverse l'intestin est reliée à un
transduceur isotonique (UGO BASILE CAT 7006). L'iléon est
stimulé à partir d'un stimulateur SRl Stimulator (CAT 6050)
avec des ondes supramaximales de 2 millisecondes, à la fréquence
de 0,1 hertz. Durant la stimulation, l'un des antagonistes est
ajouté et on observe son effet sur la réponse du tissu pendant
une minute.
Les enregistrements sont faits à l'alde d'un enre-
gistreur UGO BASILE GEMINI
(CAT 7070).
2.
Résultats
Sur l'iléon isolé ~e cobaye la néostigmine poten-
tialise l'effet de l'acétylcholine. La d-tubocu~a~ine et la
N,N'-diméthyfphaeanthine n'ont aucune influence sur cet
effet.
En stimulation directe la N,N'-diméthyiphaeanth~ne
et la d-tubocu~a~~ne n'ont aucun effet significatif sur la
préparation.

1 21
D - EFFETS SUR LA PREPARATION MUSCLE TIBIAL
ANTERIEUR DU CHAT
1.
Protocole expérimental
Des chats mâles et femelles pesant entre 1,50 kg
et 2,50 kg sont anesthésiés au pentobarbital sodique à raison
de 35 mg/kg en injection intrapéritonéale. Les animaux sont
placés sur une table chauffée tout au long de l'expérimenta-
tion. La trachée est canulée ainsi que la veine fémorale qui
reçoit une canule plastique de 1,5 mm de diamètre environ.
L'autre extrémité de la canule est reliée à un robinet à
triple voie et l'ensemble est rempli d'une solution saline
héparinée (100 unités/ml) afin d'éviter la coagulation du
sang à l'intérieur de la canule.
L'espace poplitéal est ouvert à côté de la fesse
et le nerf sciatique apparaît comme un gros tronc divisé en
nerfs poplitéal latéral et médian. Le nerf poplitéal latéral
encore appelé nerf péronéal est dégagé du tissu conjonctif
et attaché contre sa racine avec le nerf poplitéal médian
pour éviter toute fuite d'impulsions au cours de la stimula-
tion.
Il est ensuite accroché à une paire d'électrodes de
platine protégées avec du coton et de la paraffine liquide.
L'électrode est immobilisée à l'aide d'une pince à clamp. On
dissèque le muscle tibial situé le long du tibia avec son
tendon.
A l'aide d'un fil de lin solide on attache le bout
du tendon à l'anse de l'os pour éviter le glissement de liga-
ture.

122
Les tendons extenseurs sont coupés et la jambe
est fixée au support du~yographe BROWN SCHUSTER à l'aide
de vis. Une vis est insérée à angle droit dans la jambe à
la partie inférieure du tibia et une seconde vis dans les
condyles du fémur. L'animal couché sur le dos on fixe les
vis dans le support du myographe. La partie disséquée de la
patte est humectée continuellement avec de la paraffine
liquide pour éviter son dessèchement. Le fil attaché au tendon
est relié à un transduceur lLAFAYtTTE Model 76613) pour
mesurer les contractions du mucle. La patte est enfin chauffée
avec une lampe{projecteu~.
Rappelons que le muscle tibial antérieur du chat
est un muscle blanc à contraction rapide ;' le muscle
soléaire est quant à lui un muscle rouge à contraction lente.
Les artères carotidienne et tibiale sont canulées
après avoir fait une injection intraveineuse d'une solution
saline d'héparine (1500 - 3000 unités).
La canule de l'artère carotidienne est remplie de
la solution saline héparinée (100 unités/ml) et reliée à
une tête à pression (LAFAYETTE Model 4-327-1) pour la
mesure de la tension artérielle. L'artère tibiale quant à
elle est connectée à un robinet à trois voies pour l'injec-
tion des substances à tester et de la solution saline de
lavage dont le volume n'excède pas 0,2 ml. Pour certaines
expériences l'artère tibiale n.'est pas intubée; on se
contente d'injecter les substances par la. voie intraveineuse.

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E66e.t de. di66~~e.nte~
conce.nt~ation~
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N / N 1 -d'<'m~thytphae.anth.tne.
(.{nje.c.J.:~(lV1 ùl:ttta-aftté-
ftielle.l
huft le~ con~haetionh du mUhcle. tibial
anté~ieu~ du chat ~timulé '<'nd'<'ftecteme.nt

123

E66e~ de la n~o~~igmine ~u~ le b~o~age indui~
pa~ la N,N'-dim~~hytphaean~hine (A)
e~ l'ae~ion
de la N,N'-dim~~hylphaean~hine (B) ~u~ le
~~~an06 appliqu~ a la pha6e de blocage de~ eon-
t~ae~ion6 du mU6ele ~ibial an~~~ieu~ du eha~o

124
A
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00411l9/~ O.of...g/~
~t4tf
N2011.")
+
5 mi".
L
J
T

125
Le nerf poplitéal est stimulé. à la fréquence de
0,1 hertz 'avec des ondes carrées supramaximales de 1 milli-
seconde de durée délivrées par un stimulateur CAT 6050.
L'intensité de la stimulation est comprise entre 2 et
4 volts.
L'effet de la stimulation tétanique (40 hertz) est
testé sur le muscle pendant le blocage. L'action de la
néostigmine (0,1 mg/kg) donnée en injection intraveineuse est
également observée pendant le blocage. Les enregistrements
sont pris par l'appareil (LAFAYETTE DATAGRAPH Model 76104).
2.
Résultats
La préparation est excitée en stimulation indirec-
te, la contraction du muscle et
la pression artérielle sont
enregistrées simultanément.
a)
N,N'-dlméthylphaeanthlne
Donné par la voie intra-artérielle aux doses
croissantes de 0,1 à 1,6 mg/kg, la N,N'-dlméthylphaeanthlne
entraîne la diminution des contractions du muscle tibial
lorsqu'il est stimulé par le nerf péronéal. L'effet du
blocage est très rapide et intervient en moins de 15 secondes
(Figure 18).
Ce blocage est inversé par la néostigmine à O,lmg/kg
(Figure 19 A).

Figuhe 20
- E66et de la N,N'-dim~thylphaeanthine (injeQtion
intha-veineu~e) ~Uh la phe~~ion ~anguine aht~hiel
du chat ane~th~~~éc

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E66et dela
N,NI-dim~thylphaeanthine~u~ le6
cont~action6 du mu~cle tibial ant~~ieu~ du
chat 6timul~ indi~ectement.

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1\\
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f
1.8 mwky

- E66et de la N,N'-dim~thylphaeanthine rinje~tion
int~a-a~t~~ielle) ~u~ la p~e~~ion ~angui~e
a~té~ielle du ~hat ane~thé~ié.

128
':J'
,,-_ .._...........
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-~
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-----.--'-------- .....
c-----·-,·---··........,
-
. - .---....------.J
L 5mi".

129·
Un tétanos appliqué à la phase de blocage partiel
entraîne une facilitation post-tétanique. La tension
tétanique est peu prolongée (Figure 19 B).
En injection intraveineuse la réduction de la
secousse musculaire n'apparaît qu'avec une dose élevée
(1,6 mg/kg). Cette réduction représente moins de 10% de celle
provoquée par la même dose administrée par la voie intra-
artérielle (Figure 18).
A plus faibles doses seule la tension sanguine
artérielle connaît des modifications (Figure 20) qui apparais-
sent au bout de 30 secondes.
Si les doses sont données par les voies intraveineu-
se ou intra-artérielle (1,6 mg/kg), on note une récupération
spontanée dont la durée va d'une minute 52 secondes avec
0,1 mg/kg à 40 minutes 40 secondes (Figures 18 et 21).
La N,N'-diméthylphaeanthine provoque une baisse de
la pression artérielle : de 5 à 65 mmHg pour la pression
sanguine systolique et de 5 à 50 mmHg pour la pression sanguine
diastolique. (Figure 22)
A faibles doses (0,1 à 0,2 mg/kg) habituellement
on n'observe pas une modification de la pression sanguine
artérielle et quand cela apparaît c'est généralement sous
forme d'une réduction transitoire de 5 à
10 mmHg au maximum.
C'est seulement avec les doses très élevées (0,8 à 1,6mg/kg)
qu'on enregistre d'importants changements. Quand la substance

r,
"•• ' .
:
~ 1 ,
: " , ..
r :
, ... "."
F;'gu/te.
23
OJzdonl'tée.
% d';'nh;'b;.t;'on de la /t~po~6e.
Ab,) C;',H C:'_
-
lug ·do~e. de.
N,N' -d.Z.ii10:Uilj-tphac.(I.n.tlt;'ne
,
'.'
~

130
100l
CONTRACTION MUSCULAIRE
1
a
1
90 1
l
1. a.
=
voie intra -artérielle
1
i. v.
voie intra - veineuse
80 ..!
1
70J1
1
1
6°1
1
50 !
:
PRESSION SANGUINE
40.ji
( i . a.)
PRESSION
SANGUINE
( 1. V. )
'O~20~
CONTRACTION
MUSCULAIRE
( Lv. )
L. __ ------.
---"1 ---------------·".--------·--f---- --..---- o' -
--------I-----·-----------~---l
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5

-=-=-=-=-=-=-=_.=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-:-=-=-=-=-:-:-=-=-=-=-=-=-=-=-=-:-=-=-=-
PRO D U l T S
0, 1Cl
Moins de 15
:0,46 ± 0,16
11,63 ± 4,61
100
0,20
"
:0,75 ± 0,21
N,N-dimethylphaeanthine
0,40
"
:1,38 ± 0,14
00,80
"
:3,50 ± 0,96
- - - -
1,60
:7,67 ± 0,54
100
59,00 ± 4,54
t"i
. .
.
.
.
.
.
.
~.
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=--=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-
Valeurs = Moyennes ± E.S.M. de 4 expériences
TABLEAU
VI
E66et~ neu~o-mu~cuta~~e~
et ca~d~ova~cuta~~e~ de ta
N,N'-d~méthytphaeanth~ne~u~ ta p~épa~at~on mu~cte
t~b~at a~é~~eu~ du chat.

F~gu~~ 24
E66~t de la d-tubocuna~~n~ (A) (~nj~ct~on
~ntna-ucineu~e) ~un le~ contnaction~ du mu~cle
t~bial ant~~~~un du chat Jt~mul~ ~ndin~ctcm~ntç
En
(B)
on ob~enu~ l'c66et du t~tano~ appl~qL
a la pha~c du blocage pa~t~~l.

132
..
t
0.05 mg/kg
0.1 mg/kg
t
t
02mg/kg
T
5 min

-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=--=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-
Temps
.
Durée
: Pourcentage
:
Moyenne
)
Dose
~ apparition blocage~
blocage
~ blocage de la ~pression sanguin~
PRO D U l T S
(mg/kg)·
(secondes)
.
(minutes)· concentration·
(%
contrôle)
: :
:
:
:
)
---------------------------- ----------- ------------------- --------------- --------------- ----------------
(
(
:
0,10
:
0
:
0
(
(
(
:
0,20
:
0
:
0
(
(
(N
' d '
:
0,40
:
0
:
.0
(
,N -
lmethylphaeanthine
(
(
..
0,80
:
0
:
0
(
(
(
:
1,60
:
20
:
1,33 ± 0,07
(
(
(
:
0,05
:
'0
:
0
I-r')
I-r')
(
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ i
(
)
(
:
0,10
:
40 - 60
:
1 ,42 ± 0,08
28,13 ± 3,67
79,56 .:?: 8,29
i
d-tubocurarine
) ,
:
:
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - )
:
:
:
0,20
:
"
:
2,17 ± 0,17
80,10-± 8,64
64,28 ± 3,99
)
)
: :
:
:
:
)
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=--==-=-=-=-=-=-=-=-=-= -=-=-=-=-~-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=-
Valeurs = Moyennes ± E.S.M. de 4 expériences
TABLEAU
VII
E66et~ neuho-mu~~ulaihe~ et ~ahdiova~~ulaihe~
de la N,N'-diméthylphaeanthine et de la d-tubo~uhahine
~uh la phépahation mu~~le tibial antéhieuh du ~hat.

Figu.)le 25
E66et de la d-tubo~u~a~ine (injection int~a
veineu~e) ~u~ la p~e~~ion ~anguine a~t~~ielle
du chat ane~th~~i~.

134
,
+
0.05 mg/K~
0.1 mg/kg
SfYIin~
1

Cou~be~ do~e-~~pon~e mont~ant l'inh~bitjon de
l'a~t~v{t~ neu~o-mu~~ulai~e et la ~~duction de la
p~e66~on 6angu~ne pa~ la d-tubocu~a~~ne chez le
chat ane6th~6i~ au pentoba~bital.
O~donVLée
% d';'nhibit;'on de la ~~ponheo
A6{j c.;'J., t5 e
- log do~e de d-tubocu~a~;ne

135
100
90
CONTRACTION MUSCULAIRE
(I.V. )
70
I.V. = Voie
intraveineuse
50
40
~ PRESSION SANGUINE
/
( I.V.)
30
/
~/
20
. /
, /
. /
10
<L
----- -_._-
--- .-------------.----. r-
...- -.---
-~
~
~-----.--.--.-------(-·----~------,·-·------·------T-
4.5
4.0
3.5
3.0

136
est injectée par la voie intraveineuse, quelques animaux
(moins de 20%) montrent une augmentation transitoire initiale
de la pression sanguine artérielle dont la durée n'excède
pas 20 secondes suivie d'une réduction prolongée de celle-ci
(Figures 20 et 23, tableau VI).
L'effet sur la pression sanguIne artérielle ne
dure pas plus de 7 minutes lorsqu'on utilise la voie intra-
artérielle et 9 minutes lorsqu'il s'agit de la voie intra-
veineuse (Figures 20 et 23, tableau VI).
b)
d-tubo~u~a~~ne
En injection intraveineuse des doses croissantes
de d-tubo~u~a~~ne (0,2 à 0,5 mg/kg) provoquent une diminu-
tion de l'amplitude des contractions du muscle tibial
(Figure 24). La récupération spontanée est importante et
affecte l'inversion due à 0,1 mg/kg de néostigmine (Figure
19 A). Le tétanos est peu prolongé et on note la facilitation
post-tétanique de la tension des secousses (Figure 24). Le
temps d'apparition de l'effet est plus long et la durée du
blocage est plus courte que celle de. la N,N'-d~rntthylphaean
th~ne (tableau VII).
A un même niveau de doses la d-tubo~u~a~~ne
produit une réduction de la pression sanguine artérielle qui
est plus importante que celle à la N,N'-d~rnéthylphaeanth~ne
(Figures 25 et 26).

l~ï
E - EFFET SUR LE GANGLION CERVICAL
SUPERIEUR DU CHAT
1.
Protocole expérimental
Cette expérimentation est montée selon PATON et
PERRY (1953) et TRENDELENBERG (1954).
Des chats mâles et femelles pesant entre 1,5 et
2,5 kg sont anesthésiés
la carotide, la trachée et l'artère
fémorale sont canulées.
On dissèque l'artère carotidIenne commune située à
l'opposé de celle qui a été canulée. Le long de cette artère
se trouvent un gros tronc nerveux qui est le nerf vague puis
le nerf sympatique cervical ; ce dernier est le nerf pré-
ganglionnaire qui alimente le ganglion cervIcal supérieur.
Le nerf sympatique cervical est disséqué avec
précaution et placé sur une paire d'électrodes de platine
immobilisées à l'aide de pInces à clamp.
Le nerf est protégé avec de la paraffine liquide
et du coton.
Un fil solide et fin est attaché à la troisième
paupière (membrane nictitante) du chat en prenant soin de ne
pas léser la veine qUI longe la bordure de cette membrane.
Le fil est ensuite relié à une jauge de contrainte

Figu~e 27
E66et de la N,N'-dim~thylphaeanthine et de la
d-tubocu~a~ine ~u~ la memb~ane nictitante du
chat.

138
A
t
0.lllln91r.
t
0.1 mg/kg
B
t
•.t ....
t
o.a~.
t
t.8~.

139
(LAFAYETTE MODEL 7b614) pour la mesure des contractions de
la membrane sous une tension de 5 grammes enviroh.
Le nerf est stimulé périodiquement à une fréquence
de 10 hertz, avec une durée de 1 milliseconde et une intensité
de 3 à 5 volts toutes les 10 secondes de manière à provoquer
une contraction maximum de la membrane. Le stimulateur
utilisé à cet effet est le S.R.I Stimulateur CAT 6050. Les
substances sont injectées par la veine fémorale et l'enregis-
trement est réalisé sur l'appareil LAFAYETTE DATAGRAPH
Model 76104.
2.
Résultats
Seules des doses élevées de la N,N'-diméthy!phaean-
thine entraînent une réduction significative des contractions
de la membrane nictitante en stimulation indirecte
(Figure 27 A).
De faibles doses de la d-tuboeu~a~ine vroduisent
une réduction significative des contractions de la membrane
nictitante. Cette réduction coincide avec la période de
diminution de la pression sanguine artérielle. Au moment où
la pression sanguine commence à remonter, les contractions de
la membrane nictitante retournent vers leur valeur normale
(Figure 27 B).

140
F - EFFET SUR LES POUSSINS D'UN JOUR
1.
Protocole expérimental
On a étudié l'activité bloquant neuro-musculaire
chez les poussins d'un jour qui ont été traités avec différen-
tes doses de la d-tubo~u~a~~~e et de la N,N'-d~méthylphaea~th~~e
données en injection intrapéritonéale.
Des lots de 4 poussins sont utilisés pour chacune
des doses testées
(0,1
à 0,4 mg/kg).
D'autres groupes de poussins ont reçu en injection
intrapéritonéale soit 0,2 ml de solution saline normale, soit
0,15 mg/kg de suxamethonium.
2.
Résultats
En injection intrapéritonéale la N,N'-d~méthylphaea~
th~~e et la d-~ubo~u~a~~~e provoquent différents dégrés de
paralysie en fonction des doses utilisées.
Cependant, en com-
paraison des effets induits chez les poussins de contrôle ayant
reçu la solution saline et chez ceux qui ont été traités au
suxaméthonium les deux composés entraînent une paralysie
flasque, ce qui indique un blocage compétitif à la manière des
curarimimétiques.

141
G - DISCUSSION
ET
CONCLUSIONS
Pour mettre en évidence leur capacité d'interrompre
la transmission au niveau de la jonction neuro-musculaire la
N.N'-d~méthylphaea~th~~eet la d-tuboeu~a~~~e ont été testées
sur le muscle rectus abdominis de grenouille, sur les prépara-
tions nerf phrénique - diaphragme isolé de rat et muscle
tibial antérieur du chat et enfin sur le poussin d'un jour. Les
effets de ces deux produits ont été également étudiés sur la
pression sanguine artérielle et sur la membrane nictitante
(troisième paupière) du chat anesthésié.
Il a été abondamment prouvé dans la littérature que
la d-tuboeu~a~~~e est un bloquant neuro-~lusculaire non dépola-
risant de type compétitif et les modalités de son action ont
été bien élucidées (MACLAGAN, 1976).
Sur le muscle rectus abdominis la N,N'-d~méthyl
phaea~th~~e a p~ovoqué un déplacement vers la droite des
courbes log dose-réponse à l'~cétylcholine (Figure 14) ; le
même phénomène est observé avec lad-tuboeu~a~~~e (Figure 13).
Ce résultat montre que l'antagonisme développé par la
N.N'-d~méthylphaea~th~~eest aussi du type compétitif.
Un critère supplémentaire qui confirme la présomp-
tion d'antagonisme compétitif est l'existence d'une relation
linéaire entre log (x-1) pour l'acétylcholine et le log de la

14Z
concentration de l'antagonisme (ARUNLAKSHANA et SCHILD
1959). Les pentes des droites de regression log (x-1) sur
log (concentratlon en antagoniste) ne sont pas significative-
ment différentes de l'unité LIes valeurs obtenues pour nos
deux produits sont très proches de 0,95). Par conséquent les
antagonismes étudiés peuvent être considérés comme étant com-
pétitifS(ARIENS et VAN ROSSUM, 1957).
Les valeurs de pAZ sont de 6,68 pour la d-tubo~una
nine et 6,70 pour la N,N'-diméthylphaeanthine (tableau V).
Ainsi les différences observées entre les deux substances ne
sont pas significatlves.
La ressemblance entre les valeurs de pAZ laisse
penser, d'une part, à une identité de mécanisme et de sites
d'action de ces deux produits et, d'autre part, à une simili-
tude des constantes d'affinité pour les récepteurs. Ainsi
sur la préparation rectus abdominis la
N,N'-diméthyl-
phaeanthine et la d-~ubo~unan~ne ont probablement une même
affinité pour les récepteurs nicotiniques de ce muscle.
Sur la préparation nerf phrénique - diaphragme
isolé de rat les résultats obtenus confirment une fois de
plus la nature non dépolarisante et le type compétitif de
l'antagonisme développé par les deux SUBstances. Ainsi ils
réduisent, proportionnellement à la dose, la contraction du
muscle sans une stimulation initiale résultant de l'excita-
tion du nerf phrénique (Figure 15 A et 15 B).
Le blocage qu'ils provoquent et qui est lnversé

143
par la néostigmine est par ailleurs additif en présence de
la d-tabaQu~a~ine (Figure 15 C).
Dans cette étude, aux doses de 0,5 à 5 ~g/ml, la
d-~ubaQu~a~~ne ne provoque aucune dépolarisation mais elle
diminue les contractions du dIaphragme isolé en excitation
indirecte dès lors que sa concentration augmente. Il en est
de même de la N,N'-diméthyfphaean~hinemais elle est beaucoup
moins efficace que la d-tubo~u~a~ine (10 à 50 ~g/ml).
Ces dernières années, on rencontre dans la litté-
rature de nombreuses hypothèses formulées sur l'action pré-
jonctionnelle des bloquants neuro-musculaires. HUBBARD et
WILSON (1973) ont rapporté qu'en présence de la d-~ubo~u~a~ine
la faculté de la jonction neuro-Illusculaire à libérer le
méditeur est inhibée particulièrement durant les stimulations
7
répétitives; à 8 x 10-
g/ml ils ont constaté que la
d-~ubo~u~a~-i.ne. entraîne une chute des "potentiels miniatures"
de plaque; Ils n'ont pas toutefois observé une libération
intermittente de médiateur comme l'a suggéré GALLINDO (1972).
Sur la base de ces constatations HUBBARD et WILSON
(1973) ont supposé que ces effets seraient pré et post-synap-
tiques mais avec des temps d'action différents et de plus
l'effet post- synaptique apparaîtrait à une concentration plus
faible que celle qui induit l'effet pré-synaptique.
Passant en revue, l'influence des effets pré-
jonctionnels sur la transmission myoneurale GALINDO (1972)
a aussi suggéré que les bloquants neuro-musculaires peuvent

144
affecter la terminaison nerveuse motrice de plusieurs ma-
nières
- par le blocage de la propagation de l'amplitude
du potentiel d'action
(par exemple après adminlstration de
la succinylcholine et du décaméthonium).
- par la réduction reversible de la synthèse
(cas
des hémicholinlums).
- Dar l'abaissement de la quantité du médiateur.
- par la réduction de la mobilisation du médiateur
et des quanta d'acétylcholine.
En conséquence il apparaît que la réduction phar-
macologique de la transmission neuro-musculaire serait le
résultat du double effet pré et post-jonctionnel.
Les effets de la N,N'-diméthyfphaeanthine et de la
d-tubocu~a~ine sur le tétanos provoqué par la stimulation
électrique sont similaires.
La tension tétanique est fugace et
il existe une facilitation post-tétanique.
La tension tétanique fugace et la facilitation
post-tétanique sont des propriétés qui ont été utilisées pour
caractériser le blocage curariforme
(LEE et KATZ 1980). Mais
ces signes ne sont pas toutefois communs à tous les bloquants
non dépolarisants.
En effet la facilitation post-tétanique
est un phénomène physiologique qui apparaît même en l'absence
des agents bloquants neuro-musculaires.

145
L'un des premiers effets secondaires indésirables
des bloquants neuro-musculaires non dépolarisants qui pourrait
être envisagé concerne le système cardiovasculaire.
Tous nos deux composés étudiés provoquent une
réduction de la pression sanguine artérielle proportionnelle-
ment aux doses utilisées et selon la voie d'administration
choisie
(Veine fémorale ou artère tibiale).
Les points d'interférence possibles entre les
bloquants neuro-musculaires et le contrôle autonome du coeur
pourraient être les ganglions sympatiques et parasympatiques
ou une action lnhibitrice de ces drogues sur la réabsorption
de la noradrenaline et sur les récepteurs cholinergiques et
muscariniques du noeud sinusal atrial.
Partant de cette hypothèse nous avons testé les
deux produits sur les contractions de la membrane nictitante
du chat stimulée par le biais du nerf sympatique préganglion-
naire cervical supérieur.
Tous les deux diminuent les contractions de cette
membrane;
le temps d'apparition de la réduction des contrac-
tions coincident avec la diminution de la pression sanguine
artérielle.
C'est probablement le blocage des ganglions sympa-
tiques et l'inhibition de la réabsorptlon de la noradrenaline
qui sont en liaison avec le contrôle des vaisseaux sanguins.
Le premier effet entraînerait une chute de la pression san-
guine tandis que le dernier conduirait à un accroissement de

celle-ci.
Ainsi l'abaissement de la preSSlon sanguine arté-
rielle montré par les deux produits dOlt être compris en
terme de blocage du ganglion sympatique ; toutefois la
N,N'-d~méthy{phaeanth~neaffecte le ganglion sympatique à un
degré moindre que la d-tuboQu~a~~ne qui est connue depuis
longtemps pour son effet ganglioplégique.
~ous certaines conditions la d-~uboQu~a~ine est
plus active que l'héxaméthonium. Cette .action de la d-tuboQu-
~a~ine est importante du fait que, en même temps qu'elle
provoque l'hypotensiQn et la bradycardie elle permet aussi
d'éliminer, par des doses capables de bloquer la
jonction
neuro-musculaire, bon nombre de réflexes qui apparaissent au
cours des opérations chirurgicales. Ainsi le coeur est sous-
trait des influences nerveuses que peuvent déclencher les
manoeuvres opératoires.
Dans ce domaine clinique le facteur important se
rapporte sans doute à une sélectivité qui s'opère au nlveau
des récepteurs ganglionnaires et musculaires
; ce fait est
reflété par les différentes doses de drogues nécessaires pour
activer chacun d'eux. Plusieurs drogues existantes sont rela-
tivement sélectives pour l'un ou l'autre type de récepteurs
et parmi celles qui sont connues seule, la d-~uboQu~a~~ne
produit
les blocages ganglionnaire et neuro-musculaire à des
doses très voisines.

147
La N,N'-d~méthy{phaeanth~ne quant à elle se mon-
tre plus sélective pour le ganglion comme le prouvent la
chute importante de la pression sanguine artérielle et la
réduction des contractions de la membrane nictitante à des
doses moyennes en injection intraveineuse mais ses effets
sont moins importants que ceux de la d-tuboeu~a~~ne.
La d-tuboeu~a~~ne est un composé monoquaternaire,
le deuxième azote étant tertiaire (EVERETT, LOEWE et
WILKINSON 1970)
mais sa plus grande activité ganglioplé-
gique par rapport à d'autres agents bloquants neuro-musculai-
res ne peut pas être attribuée à sa nature monoquaternaire
comme le proposent BOWMAN et WEBB (1972).
En effet la N,Nr-diméthy{phaeanth~nequi possède
des propriétés comparables à celle de la d-tuboeu~a~~ne est
un composé biquaternaire. Il faut toutefois souligner que
les drogues bloquants neuro-musculaires compétitives sont
des composés d'ammonium quaternaires, la plupart d'entre eux
étant biquaternaires.
Parmis les facteurs susceptibles d'influencer le
rapport d'efficacité des drogues sur l'un ou l'autre type de
blocages on peut citer les espèces animales, la particularité
du ganglion ou du muscle, le type de stimulation (chimique ou
électrique), la fréquence de stimulation drt nerf, le mode
d'application ou la voie d'administration des drogues et les
anesthésiques utilisés. Ainsi, tout rapport obtenu ne peut
être considéré que comme approximatif.

148
Il est aussi souvent affirmé que la distance
interquaternaire dans les molécules des ganglioplégiques est
de 6 à 7,8 nanomètres
(TRIGGLE, 1965)
; tandis qu'une
distance interquaternaire de ~ à 11 nanomètres ou même au
delà de 12,5 nanomètres est optimum dans celles des bloquants
neuro-nlusculaires (KOELLE 1970J. Les récepteurs des muscles
semblent répondre à cette affirmation mais BOWMAN et WEBB
(1~72)
ont avancé que la plus courte dlstance entre les cen-
tres chargés n'est pas néce~sairement optimum pour un blocage
ganglionnaire. En effet la d-~ubo~u~a~~n~, le pancuronium et
le benzoquinonium dont les molécules ont de grandes distances
entre les centres chargés possèdent une importante actlvité
ganglioplégique.
Les récepteurs de muscle montreraient une plus
grande affinlté pour les molécules à grandes distances si
bien que le blocage neuro-musculalre est provoqué par des
doses plus basses que celles que nécessite le blocage ganglion-
naire. Toutefols la plus courte distance interquaternaire ne
peut pas nécessairement accroître l'affinité pour les récep-
teurs ganglionnaires.
Il apparaît ainsi que la principale
différence entre les deux types de récepteurs .résulte du fait
que le récepteur ganglionnaire est moins sélectif et peut se
combiner avec différents composés dans lesquels les distances
interquaternaires vont de
6 à 11 nanomètres. Par exemple avec
les composés des séries du méthonium tels que le décamétho-
nium dont la distance interquaternaire est de ~,S nanomètres
il est prouvé que la dose nécessaire pour le blocage ganglion-

149
naire est le centuple de celle qUI provoque le blocage
neuro-musculaire.
Avec l'héxaméthonium dont la distance interquater-
naire est de 6,3 nanomètres, c'est l'inverse qui est observé
(PATON et ZAIMIS 1952).
Actuellement il n'existe aucune donnée de mesure
pour la N,N'-diméthy~phaea~thi~emais la ressemblance de sa
structure avec celle de la d-tubo~u~a~i~e permet de lui attri-
buer une distance interquaternaire comprise entre 6 et 11
nanomètres et le fait que le récepteur ganglionnaire affiche
une faible sélectivité vis-à-vis d'elle expliquerait son
effet ganglioplégique.
L'étude comparative des effets de la N,N'-diméthy~
phaea~thi~e et de la d-tubo~u~a~i~e a permis de mettre en
évidence une similitude de ces derniers. Toutefois cette
étude a révelé une différence dans l'efficacité des deux pro-
duits comme agents bloquants neuro-musculaires et ganglioplé-
giques. Cette différence d'efficacIté
pourrait s'expliquer
par quelques différences dans la structure de la N,N'-diméthy~
phaea~thi~e et de la d-tubo~u~a~i~e.
Pour bien saisir ces différences il est nécessaire
de remonter à labiogénèse de nos composés.
On sait que la N,N'-diméthy~phaea~th~~eest un
dérivé de la phaea~thi~e.

150
La phaea~thi~e et la d-tuboQu~a~ine sont des
alcaloides bisbenzylisoquinoline ou biscoclaurine répandus
dans les Ménispermacées ou dans les familles proches renfer-
..
mant les genres berberis,magnolia, daphnandra et quelques
espèces de strychnos.
Elles appartiennent au groupe de ceux de ces
alcaloides qui contiennent deux liaisons diphenyl ethero
FALTIS F, a montré que ce groupe d'alcaloides est
formé par une double déshydrogénation enzymatique de deux
molécules de norcoclaurine.
Trois voies différentes sont nécessaires pour
réaliser cette déshydrogénation bimoléculaire et pour attribuer
des structures correctes à ces alcaloides
a) Les deux liaisons diphenyl ether peuvent être
formées par la déshydrogénation qui intervient entre le groupe
hydroxy-12 d'une molécule et le 11ème hydrogène de l'autre.
Ceci peut se produire de deux manières différentes et on obtient
deux isomères de structure. Chacun des deux isomères de
structure possède deux atomes de carbone asymétriques (au site
1 du· noyau isoquinoline).
Il Y a donc quatre iSDmères optiques possibles
pour chaque structure.
Les alcaloides oxyacanthine, repandine, aromaline,
berbamine, tetradrine, isotetrandrine, phaea~thi~e et

1S 1
(")
I
N
o
o
I
o
o
0
I
I
z
o
..,
(")
o
(")
a
c
..,
='
H
ro
n
I
N

PLANCHE
XIV

HO
HO

t1X
::JHJN'vld

o
~
0)
H
ç: S L

154
cepharanthine font tous partie de cette série qui présente
les structures carbonées montrées par la planche XIII.
b) La déshydrogénation bimoléculaire peut se
produire entre le groupe hydroxy-12 et le 8ème hydrogène de
norcoclaurine pour former la structure symétrique.
Les alcaloides isochondodendrine, méthylisochondo-
dendrine, néoprotocuridine, protocuridine et insularine sont
de cette série et possèdent le squelette carboné ci-contre
(planche XIV,
IV).
c) La déshydrogénation bimoléculaire de norcoclau-
rine aura lieu entre le groupe hydroxy-12 et le 8ème hydro-
gène d'une part, et entre le groupe hydroxy-7 et le
l1ème
hydrogène d'autre part.
On obtient la structure indiquée par la planche
(XIV, V).
A cette troisième série appartiennent les alcaloides
berberine
(chondodendrine) chondrofoline, curine, tuboQu~a~~ne
et chondocurine.
La phaeanth~ne fait partie de la première série
d'alcaloide alors que la tuboQu~a~~ne se trouve dans la
troisième.
La phaeanthine a le squelette carboné ci-contre
(planche XV, VI).

15~
Ce qui entraîne pour la N,N'-dimé~hylphaeanth~ne
(planche XV, VII).
L'importance de la présence de deux groupements
ammonium quaternaire dans la formule des alcaloides a été
signalée par CRUM BROWN et FRA~ER (1868 - 1869). Ce sont ces
deux auteurs qui ont eu le mérite d'avoir attiré, pour la
première fois, l'attention sur les relations entre constitu-
tion chimique et propriétés pharmacodynamiques. Depuis on a
constaté que la présence de deux fonctions ammonium quater-
naire augmentait l'activité curarisante d'une molécule à la
condition que ces deux groupes soient situés à une distance
optimum qui est d'environ de 14 nanomètres, ce qui correspond,
dans les composés aliphatiques, à 10 atomes de carbone
(PATON et ZAIMIS, 1952).
On sait d'autre part que la présence de substitu-
tions méthylées sur les groupements phénoliques accroît
l'activité alors que la
méthylation de l'azote tertiaire
pour donner l'azote quaternaire la réduit.
La comparaison des structures de la d-tuboeu~a~ine
et de la N,N'-ctiméthylphaeanthine permet de. voir que
- les groupements azotes
diffèrent dans leur mode
d'insertion.
- L'azote tertiaire de la d-tuboeu~a~~ne se trouve

rf) x
lH,iNVlrJ

156
CH
CH
3
3
\\
/
<>=:
OCH 3
+
CH2
oS)-
D -
TUBOCURARINE
(Poids moléculalre=610)
MOLECULE
PROPOSEE
(Poids mo/eculaire = 638 )
2·0----0
CH
V O C H e3
N • N _ DIMETHYLPHEANTHINE
( Poids mol~culalre= 680)

157
méthylé dans le second composé.
- les groupements OH sont libres dans la
d-~ubo~u~a~~ne alors qu'ils
sont méthylés dans la N,N'-d~m~~hyl
phaean~h~ne.
L'accroissement de l'efficacité de la d-~ubo~u~a~~ne
pourra être obtenu par substitutions méthylées sur les deux
groupements OH libres; de même la déméthylation de l'un des
deux azotes quaternaires de la N,N'-d~mé~hylphaean~h~neren-
forcera l'activité de cette dernière. Ainsi ce produit passera
de l'état biquaternaire à l'état monoquaternaire.
Ces modifications que nous suggérons d'apporter à
la configuration de nos deux composés nous
conduisent à pro-
poser à la synthèse chimique un produit de structure inter-
médiaire susceptible de présenter une activité plus grande
que celle de l'un et de l'autre composé initial.
La molécule proposée est telle que si on augmente sa
masse moléculaire de 42 unités, elle aura la même
formule
brute que la N,N'-d~mé~hylphaean~h~ne, tandis que si l'on
diminue sa masse moléculaire de 28 unités, on obtient la même
formule brute que la d-tubo~u~a~ine.
Par conséquent, on peut envlsager une structure
biogénétique correspondant à la troisième série, c'est-à-dire
à celle à laquelle appartient d-tubo~u~a~~ne.
Soit la structure ci-contre lplanche XVI).

158
Si la création de cette nouvelle molécule était
rendue possible par la synthèse ou par la modification de
la structure de la N,N'-dim~~hylphaeanthineil en résultera
sans doute un agent bloquant neuro-musculaire très efficace
aussi efficace sinon plus que la d-tubo~u~a~ine et présentant
des effets secondaires identiques ou plus intéressants.

1
• .
CONCLUSIONS
GENERALES
o

159
l -
ENANTIA
CHLORANTHA
Le travail sur l'Enant~a ~hlo~antha est très
fascinant.
Cet extrait cru d'écorces de tige a été pendant
o
longtemps employé dans le traitement de la maladie que les
thérapeutes traditionnels décrivent sous le nom de "jaunisse."
Les résultats du présent rapport
consacrent
définitivement le procédé puisque l'extrait cru d'écorces
répare la lésion expéri~entale du foie.
Les alcaloides
identifiés dans ces écorces sont des protoberbérines quater~<-
naires telles que la palmatine qui possède un effet antipyré-
tique et une action dépressive sur la tension sanguine
artérielle et sur le système nerveux,
tout comme la berbérine,
la jatrorrhizine et la columbamine.
Il est probable que certains de ces alcaloides
soient extraits dans l'infusion et bien que chacun d'eux ait
été étudié,
il est juste de supposer qu'ils interviennent
dans la réparation de la lésion hépatique.
Il est donc permis
de soutenir avec
vigueur que l'infusion des écorce~ de
l'Enant~a ~hlo~antha qui est capable de rétablir le~foie
lésé peut aider efficacement dans la pratique clinique.
Quelques questions restent cependant posées
.~;
",
, .....

160
Cet extrait des écorces de tige de l'Enant~a
eh{o~antha est-il capable de combattre la lésion du foie
provoquée par l'al~o6l ? peut-il affecter le métabolisme de
la bilirubine ?
Nos futurs travaux fourniront sans doute des
éléments de réponses à toutes ces questions.
2 -
COMBRETUM
PANICULATUM, COMBRETUM NIGRICANS,
COMBRETUM r~OLLE, CO~lBRETUM LM1PROCARPUM ET
COMBRETUM HYPOPILINUM
La purification et la caractérisation des dIffé-
rents constituants des espèces de Comb~etum est une nécessité
puisque les résultats indiquent clairement l'existence d'un
pUIssant stimulant respiratoire présent dans toutes les
espèces étudiées.
Des études chimiques approfondies pourraient
aussi conduire à l'identification du composé responsable de
la dépression du système nerveux autonome.
Une fois déterminés chimiquement ces divers com-
posés se révèleront à l'étude peut-être aussi efficaces ou
plus que certains médicaments
courants.
Quelques-uns
d'entre eux pourraient aussi, s ' i l en était besoin, voir
leurs potentialités pharmacologiques améliorées par le
travail de la chimie synthétique.

161
3 - N)N/-DIMETHYLPHAEANTHIN~
Les propriétés d'agent bloquant neuro-musculaire
de la N,N-diméthyiphaean~hinesont évaluées sur les prépara-
tions utilisant des organes isolés et des animaux entiers.
Les activités de cet agent sont comparées à celles-de la
d-~uboeu~a~ine.
Les résultats ont montré que la N,N'-dimé~hyi
phaeanthine possède un effet curarisant qui se manifeste
avec un temps de latence très court
(15 à 20 secondes) mais
cette action est beaucoup plus faible que celle de la
d-~uboeu~a~ine.
Les doses effectrices de la N,N'-diméthyiphaeanthine
provoquent un blocage ganglionnaire important
; cette action
qui contribue probablement à la chute profonde de la pression
sanguine artérielle observée est comparable à celle causée
par la d-~uboeu~a~ine.
Les effets de blocage neuro-musculaire de la
N,N'-diméthyiphaeanthine sont trop peu importants pour qu'une
valeur clinique leur soit attachée.
De pius ce produit
exerce sur le patient sous anesthésie une influence cardio-
vasculaire indésirable.
Cependant le présent travail montre clairement
que l'étude chimique sur la N,N'-diméthyiphaeanthine peut
être poursuivie dans la mesure où le blocage neuro-musculaire

162
qu'elle produit est facilement inversé par les anti-
cholinestérases.
La comparaison de la N,N'-dim~thylphaeanthine
avec la d-tubo~u~a~ine qui a fait ressortir leurs siloilitudes
et leurs différences nous a conduit à proposer la structure
d'un nouveau produit qui du point de vue biogénétique s'insère
blen dans la série des alcaloides bisbenzylisoquinoline ou
biscoclaurine.
I l est permis d'espérer que si la création de
cette nouvelle structure était rendue possible par la synthèse
ou par la modification de la configuration de la N,N'-diméthyl-
phaeanthine ou de celle de la d-tubo~u~a~ine il en résulte-
rait un agent neuro-musculaire très puissant qui pourrait
être aussi .efficace sinon plus que la d-tubo~u~a~ine avec des
effets secondalres analogues ou plus intéressants.
Il est clair que la plupart des diverses recettes
élaborées et expérimentées par les thérapeutes traditionnels
représentent de véritables médicaments originaux qui répondent
à des besoins précis et témoignent des larges possibilités
de la médecine et de la pharmacopée traditionnelles. Elles
constituent un élément sûr de l'art médical dans la mesure
où elles aident, surtout dans nos pays, la médecine moderne
à
soulager et à augmenter le confort des malades.
I l est certain, dans ces conditions, que la
médecine traditionnelle connaisse plus d'extension dans les
années à venir mais elle doit, de plus en plus, faire l'objet

Enquêtes
Ethnobotaniques
(formes médicamenteuses)
Etude
Phytochimique
(Obtention d'extraits)
Etude
Pharmacologique
(sur animal)
Etude
Pharmacotechnique
(Préparations phyto-
thérap iques s impl es):
.
.
------------------------~
Essai
clinique
(sur Homme)

163
d'investigations scientifiques systématiques. Il importera
de ne rien laisser pour compte ; nos recherches montrent bien
l'importance des graines de Comb~etum dans la thérapie tradi-
tionnelle. Celles-ci sont aussi intéressantes que les écorces
et les feuilles utilisées en phytochimie.
Les recherches intégrées pluridisciplinaires repré-
sentent la démarche idéale pour aborder les problèmes posés
dans cette thèse
; les disciplines concernées avant tout sont
la botanique, l'ethnobotanique, l'ethnomédecine, la pharma-
cognosie, la chimie, la biochimie, la physiologie, la pharmaco-
logie, la pharmacopée traditionnelle et la médecine clinique.
Notre travail qui s'insère parfaitement dans la
nouvelle voie de développement de la Phytothérapie a franchi
trois étapes importantes résumées dans le tableau ci-contre.
Nos recherches futures embrasseront les deux dernières
qUl restent à réaliser et qui se rapportent à la pharmaco-
technique et à l'essai clinique.

B 1 B LlO G R A PHI E

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