FACULTE DE MEDECINE DE MARSEILLE
CONTRIBUTION A L'ETUDE DE LA MALADIE DE DUBIN-JOHNSON
A PROPOS DE DEUX FAMILLES
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T H Ë S E
C. f., .
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Présentée et publiquement soutenue devant la
Faculté de Médecine de MARSEILLE
Le 25 Janvier 1979
par
MESKEREM
BEKELE
Née le 10 Septembre 1949
à HARRAR (ETHIOPIE)
POUR OBTENIR lE GRADE DE DOCTEUR EN MËDECINE
IlANIlla\\uuas DI LÀ . .
Monsieur le Professeur
A. MONGES
) Président
Monsieur le Professeur
P. LAFFARGUE
Monsieur le Professeur
J. SALDUCCI
Assesseurs
Monsieur le Professeur J.L. SAN
MARCO 1

---

FACULTE DE MEDECINE DE MARSEILLE
OOYEN:
M. TOGA
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STAHL •..............
Histologie et embryologie n
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Microbiologie
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_
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Anatomie pathologique
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M. ROUGEMONT
'/' ..

---

Agrégés libres
MM.
CHAUVIN
MM.
FlGARELLA
MM. BOURRET
COIGNET
JEAN
BRICOT
COURBIER
OLLIVIER
CALAS
OURGAUD
Professeurs et MaUres de conférences associés libres
MM.
CAIN
SCIALFA
TISCORNIA
-:-:-:-:-:-:-:-:-:-:-:-:-

---

JE DEDIE CETTE THESE
AUX PEUPLES D' ËTHIOPI E
En lutte pour ta tibert~, la démooratie et leur
ind~pendance nationale.
À LA MFmIRE DES CAtWWlES t-mTS
En luttant aux oÔt~8 des peuples d'ETHIOPIE.
À TOUS LES <:JII-WW)ES.

---

AftI)N PÈRE
Qui m'a beaucoup aid~e et encourag~e durant mes ~tudes
et surtout qui a ét~ mon meilleur correspondant lors de
ce long s~jour en PPance.
Ton affection, ton amour du prochain et ta sagesse ont ~t~
pour moi un exemple.
Ton sacrifice n'aura pas ~t~ vain.
Reçois ici toute mon affection et ma gratitude.
AMA ~RE
Qui a souffert de cette longue s~aration et pour qui ce
jour est une r~compenBe et une grande joie.
Ta tendresse et ton affection sont pour moi inoubliables.
Reçois ici toute ma gratitude et mon affection.
AROGER
Loin de mes parentB, j'ai trouv~ auprès de toi l'amour,
l'affection et l'aide morale qui m'ont encourag~e dans
la pouY'Buite de mes ~tudeB.
Avec tout mon amour et mon affection.
AYONAS
Mbn petit, tu a ~t~ toute ma joie.
AMES FRÈRES ET SOELRS, NIËCES ET NEVEUX.
ATOOS LES MIENS.
ATOUS MES N-1IS.
Avec toute mon affection.

---

AU PRESIDENT DE NOTRE JURY
t'ONS 1EUR LE PROFESSEUR A. MOOGES
C'est en faisant mon stage d'externe et de
stagiaire intern~ dans votre service que j'ai
pu constater l'indissociabilit~ de la th~orie
à la pratique.
J'ai pu aussi appr~cier la qualit~ de votre
enseignement, votre ouverture, votre gentilles-
se, et vos relations avec vos malades qui ne sont
que l'expression de vos qualit~s humaines.
C'est un grand honneur pour moi de vous avoir
corrme Pr~sident de ce Jury.

---

A NOTRE JURY DE THESE
MONSIEUR LE PROFESSEUR P. LAFFARGUE
Votre accueil chaleureux et votre gentillesse
m'ont profondément marquée.
Vous avez bien voulu accepter de faire partie
de ce jury. Recevez ici ma pl"O fonde et respec-
tueuse gratitude.
fIONS 1EUR LE PROFESSEUR AGRÉGÉ J. SAl..IJlJ:C 1
Je vous remercie pour l' accuei l chaleureux et
bienveillant que vous m'avez manifesté.
Vous avez bien voulu accepter de faire partie
de ce jury" recevez ici l'expression de ma
reconnaissance.
f.{)NSI EUR LE PROFESSEUR AGRÉGÉ J. L. SAN f-'ARCO
Lors de mon pa8sa{Je dans le service en tant que
stagiaire et infirrni~re" j'ai pu apprécier la
clarté de votre enseignement et votre esprit
critique ainsi que votre gentillesse.
Vous avez bien voulu accepter de faire partie
de ce jury. Recevez ici l'expression de ma
reconnaissance.

---

A MES MAITRES DES HOPITAUX
Messieurs les ~ofesseurs :
BOUOOURESOUE
GRISOU
SIMONIN
OLMER
BAROOT
SERMENT
t'ONGES A.
Dont j'ai eu l' honneur d'être stagiaire et
et externe.
Messieurs les ~ofesseurs :
RAYBAUD
MONGES A.
Dont j'ai eu l'honneur d'être stagiaire
internée.
Vous m'avez, tous, fait profité de vos savoirs.
Soyez-en remerciés.

---

AU OOCTEUR CHR 1STIANE EXBRAYAT
Anatomopathologiste
Qui m'a beaucoup aid~e pOUl" la r~al isation et
l'inter'pr~tation des documents anatomopatholo-
giques.
Qu'elle trouve ici l'expression de ma profonde
reconnaissance.
AU DOCTEUR CHANTAL BOREL
Je te raemercie de l'aide et du soutien que tu
m'as apport~ pour la r~alisation de ce travail.
Avec toute mon amiti~ et mon affection.
ATM LE PERSCNR DE LA BIBLIOTJ-ÈOUE
de la Faault~ de ~deaine de MARSEILLE, Secteur TIMONE
Avec mes remerciements.

---

Ce travail a été réalisé à Marseille dans le service
de gastroentérologie du Professeur A, MO~~ES à l'hôpital de la Con-
ception et dans le service d'anatomopathologie du C.R. U. Timone du
Professeur
P, LAFFARGUE,
Nous exprimons ici nos sincères remerciements pour l' ac-
cueil et l'aide que nous aVons trouvé dans ces deux services.

---

1 - PLAN GENERAL - \\
1.
INTRODUCTION
II. OBSERVATIONS
À PROPOS DE DEUX FAMILLES
II I. REVUE DE LA LITIERATURE
A. FACTEURS ËTIOLOr,IQUES
B. ËTUDE CLINIQUE
C. ËTUDE BIOLOGIQUE
D. ËTUDE RADIOLOGIQUE
E. ËTUDE ANATOMOPATHOLOGIQUE
F. ËTUDE HISTOCHIMIQUE
G. ËTUDE HISTOENZYMOLOGIQUE
H. DISCUSSION SUR LA NATURE DU PIGMENT
I, LE TRAITEMENT
J,
LA PATHOGËNIE
K, ËTUDE GËNËTIQUE
L, DIAGNOSTIC DIFFËRENTIEL
IV.
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

---

1 1 - INTRODUCTION -1
Une variété d'ictère chronique idiopathique distincte de la
"cholémie simple familiale" de GILBERT a été décrite en 1954 par DUBIN et
JOHNSON sous le terme d' "ictère chronique idiopathique avec pigment non iden-
tifié dans la cellule hépatique".
Simultanément, SPRINZ et NELSON décrivaient quatre cas
d"'hyperbilirubinémie non hémolytique persistante avec pigment de type 1ipo-
chrome dans les cellules hépatiques".
A la suite de ces publications le nombre d'observations rappor-
tées s'est rapidement accru ainsi :
En 1956, le premier cas avec rnélanurie a été décrit par BYNUM (22).
En 1958, DUBIN collégeait 50 cas de cette maladie (44).
Dans la même année, STEFANOVIC et ses collaborateurs (90) décri-
vaient l'effet cirrhogène probable du pigment et l'origine post-hépatitique
de la maladie.
En 1960, découverte de l'anomalie de la courbe d'épuration de
la bromésulfonéphtaléine, élément majeur du diagnostic. Dans la même année,
BRISBOIS (17) dénombrait 60 cas de cette maladie alors que WOLF précisait le
caractère familial de cette affection (100).
Enfin WEGMANN et CAROLI ont pu étudier par l'extraction du
pigment de la rate, son caractère physico-chimique et specrrographique aboutis-
sant ainsi à l'hypothèse de sa nature mélanique (98).
Depuis cette première date, la maladie de DUBIN-JOHNSON a donc

---

2
bénéficié des données nouvelles d'ordre clinique, biologique, histochimique
permettant de préciser les caractères d~ cette affection ainsi que sa place
nosologique dans le groupe des ictères chroniques idiopathiques.
Cependant, la maladie de DUBIN-JOHNSON connaît encore des in-
connues t>els que le vice métabolique initial et la nature du pigment contenu
dans les hépatocytes, qui pour certains, appartient au groupe des lipopigments
et pour d'autres est proche
des mélanines.
Après avoir présenté nos deux observations, qui constituent une
contribution à la connaissance de cette maladie, nous confronterons les élé-
ments obtenus aux données de la littérature avant d'aborder la pathogénie et
les diagnostics différentiels possibles.

---

!II ~ NOS OBSERVATIONS PERSONNELLES
i
FAMILLE N° 1
- HISTOIRE DE LA MALADIE
- ËTUDE DES ANTËCËDENTS ET INTERROGATOIRE
- EXAMEN CLINIQUE
- EXAMENS BIOLOGIQUES
- EXAMENS RADIOLOGIQUES
- COURBE D'ËPURATION DE LA B,S,P,
- LAPAROSCOPIE ET ËTUDE MICROSCOPIQUE
FAMILLE N° II
- HISTOIRE DE LA MALADIE
- ËTUDE DES ANTËCËDENTS ET INTERROGATOIRE
- EXAMEN CLINIQUE
- EXAMENS BIOLOGIQUES
- EXAMENS RADIOLO~IQUES
- COURBE D'ËPURATION DE LA B,S,P,
- LAPAROSCOPIE ET ËTUDE MICROSCOPI0UE
ETUDE ULTRASTRUCTURALE, HISTOCHIMIQUE ET HISTOENZYMOLOGIQUE
-----------------------------------------------------------
DES DEUX CAS

---

3
- OBSERVATIONS -
FAMILLE N° l
Monsieur Lach ... Gabriel, âgé de 69 ans, d'origine israélite
nord africaine, est adressé par le service du Professeur PAILLAS, où il avait
été admis pour un bilan préopératoire à la suite d'une hémorragie cérébrale
due à un anévrysme de la communicante antérieure.
L'hospitalisation dans le service de gastroentérologie du Profes-
seur A. MONGES a été motivée par la découverte d'un ictère.
HISTOIRE DE LA MALADIE
Le 16 Septembre 1975, le malade a présenté un malaise avec chute
ayant nécessité son hospitalisation en urgence à l'hôpital Brunet à Toulon.
Le 26 Septembre 1975, le malade est adressé dans le service du
Professeur PAILLAS pour une hémorragie cérébrale. L'artériographie carotidienne
droite pratiquée en urgence a montré la présence d'un volumineux anévrysme de
la communicante antérieure.
Une consultation de gastroentérologie a été demandée avant l'in-
tervention neurochirurgicale, du fait de la présence d'un ictère franc. Chez
ce malade comateux, l'interrogatoire ne pouvait rien apporter, la famille absen-
te n'a pu donner aucun renseignement quant à la durée de l'ictère.
Il semble que ce malade était déjà ictérique lors de son hos-
pitalisation à l'hôpital de Brunet à Toulon.

---

4
L'examen met en évidence, outre le coma neurologique, un ictère
franc.
Par ailleurs, on note l'absence d'hépatomégalie, de splénomé-
galie, de circulation collatérale et d'ascite. Biologiquement, il s'agissait
d'un ictère mixte sans signes d'insuffisance hépatoce11u1aire, sans signes
de cho10stase
majeure, sans syndrome de cytolyse.
Devant ce tableau clinique et biologique, un cathétérisme de
la papille avec cho1angiographie rétrograde fut réalisée et permit d'opacifier
les voies biliaires strictement normales.
Les chirurgiens n'ayant pas voulu opérer un malade ictérique,
le patient fut transféré dans le service du Pro A. MONGES le 16 Octobre 1975,
pour une exploration complémentaire.
ÉTUDE DES ANTÉCÉDENTS
1. ANTECEDENTS PERSONNELS
L'étude des antédédents personnels de ce malade révèle l'exis-
tence de plusieurs épisodes ictériques, dont la première manifestation remon-
te en 1922.
En 1934, le malade a présenté une poussée ictérique au cours
d'une cure à Châtel-Guyon.
En 1944, le malade a présenté une poussée ictérique ayant motivé
son hospitalisation à l'hôpital militaire. On constate alors un amaigrissement
de 20 kg en deux semaines.
En 1959, une nouvelle poussée ictérique: le diagnostic d'hépa-
tite a été évoqué du fait du taux élevé de la bilirubine.

---

5
En 1970, le malade présente un taux élevé de bilirubine séri-
que avec: bilirubine totale à 53 mg/l, libre 28 mg et conjuguée 25 mg. Les
sels biliaires sont absents et les pigments biliaires présents (+++).
En 1971, nouvelle poussée ictérique.
En Août 1975, après un repas gras, le malade a présenté un
malaise
général avec fièvre à 40°, et une asthénie marquée et persistante.
Le bilan montre : pigments biliaires présents (+)
sels biliaires absents
bilirubine totale 44 mg (c
36 mg
L
8 mg).
2. ANTECEDENTS FAMILIAUX
L'interrogatoire de la famille a permis de préciser plusieurs
points. :
- l'existence permanente d'un subictère conjonctival chez ce
patient.
-l'existence de trois frères dont un, mort en déportation, avait
présenté plusieurs épisodes ictériques. Le deuxième frère n'avait jamais présen-
té de signes de subictère ou d'ictère, cependant la clearance de la BSP réali-
sée chez ce malade montre une réascension tardive.
-~nfin, il n' y a pas de notion d'ictère ou de subictère chez
les parents.
EXPMEN CU N1WE
A L'ENTREE
L'état général est précaire, le malade est comateux, répondant
mal aux questions et aux ordres.

---

6
A l'examen, on note une déshydratation importante avec pli
cutané, langue sèche et une amyotrophie. L'ictère est franc, les urines sont
foncées, et les selles d'apparence normale.
La palpation de l'abdomen est indolore, le foie et la rate sont
dans leurs limites normales.
L'auscultation pulmonaire révèle quelques râles bronchiques.
L'examen neurologique met en évidence: l'absence de mydriase,
de nystagmus, de paralysie et de signe de Babinski;
et la présence des
réflexes cornéens.
En outre le pouls était à 96 et la tension artérielle à 10/6.
LES EXAMENS BJaUX; JQUES
1 • LE BILAN HEPATIQUE
Le bilan hépatique révèle une hyperbilirubinémie mixte (BT
80
mg/l) avec une prédominance conjuguée (68 mg/l).
Il n'y a pas de signes de cholostase nette: le cholestérol est
à 2 g/l, et les phosphatas es alcalines sont normales (172 UI/l ; N < 200).
Les tests hépatiques de floculations sont normaux
Mac Lagan : 2 UV,
Hanger : une croi~.
Il existe un très léger syndrome de cytolyse avec
les SCOT à 54 UI/l,
et les SCPT à 38 UI/l.
Par contre, la sidérémie es t à 40 ;
g/lOO ml.

---

7
L'électrophorèse des protéines sanguines révèle une hyper ,,2
globul inémie.
2. LE BIIAN HEMATOLCX:; IQUE
La numération formule révèle une hyperleucocytose marquée
GR
4.620.000/mm3
GB = 18.700/mm3 avec Pn = 95 %
L =
41 %
m =
1 %
Rb = 12,5 g/l
Rte = 40 %
VMG ~ 88;'; 3
TGM Hb = 27,2 jJg
ŒMH = 31 , l %
Le bilan d'hémolyse et de coagulation est dans les limites de
la normale.
- L'électrophorèse de l'hémoglobine est normale.
- Le temps de Quick exprimé en pourcentage de la normale est
de 87 %.
- Le temps de céphaline Kaolin
témoin = 34"
malade
44"
- Le temps de thrombine
témoin
25"
malade
28"
- Le temps de reptilase
témoin = 30"
malade
32"
- La fibrinémie est élevée à 9 g/l alors que le taux des PDF es t
à la limite supérieure de la normale la pg/ml.
- Le thromboélastogramme est normal.
La résistance globulaire osmotique est diminuée .

---

8
Hémolyse initiale
Hémolyse totale
Sur sang
total
5,0
3,4
sur sang déplasmatisé
5,2
3,6
3, LES AUTRES EPREUVES
La recherche d'anticorps antimitochondries, antimuscles lisses,
et antinucléaires est négative.
L'étude enzymologique a montré un taux sanguin de glucose-6-phos-
phate déshydrogénase à la limite inférieure de la normale. 13 UI / 101IG.R.
(n = 12 à 24).
La courbe de Price Jones donne un diamètre moyen de 7,5 f
pour
un volume globulaire de 8213.
4. L'EXAMEN URINAIRE
La recherche de sels et pigments biliaires est négative. Mais
le plus important est la découverte d'une mélanurie. En effet, la réaction du
perchlorure de fer est positive sur les deux échantillons d'urine.
Au cours de cette première hospitalisation du fait de la gravi-
té de l'état du malade, aucune exploration n'a pu être entreprise jusqu'au
bout.
La laparoscopie faite le 26 Septembre 1975 a entraîné un pneu-
moépi'plon, ce qui a beaucoup gêné la visibilité, mais un fragment de foie aperçu
entre deux franges épiploiques semble de couleur noirâtre.
Bien que le bilan de coagulation ne représentait
pas une contre
indication, nous n'avons pas pratiqué une ponction biopsie hépatique.
Une clearance de la BSP n'a pu être
terminée du fait des dif-
ficultés de ponction veineuse.

---

9
Le syndrome de Dubin Johnson nous a semblé très probable du
fait
de ce subictère chronique avec poussées ictériques franches, récidivantes,
la rétention biliaire étant mixte,
- de l'absence d'éthylisme,
- d'un bilan hépatique par ailleurs normal,
- de la présence dans les urines de corps mélaniques,
- la notion de subictère chez les deux frères de ce malade.
La certitude de ce diagnostic nous a cependant été fournie
par la réascension secondaire du taux plasmatique de la BSP au cours d'une
clearance pratiquée .chez le frère de ce patient.
N'ayant pas trouvé de contre-indication
d'ordre hépatique, ce
malade a été orienté dans le service de chirurgie pour la cure de sa lésion
artérielle cérébrale.
Le 29 Septembre 1975 le malade subit son intervention.
Le 10 Octobre 1975 après une artériographie de contrôle, le
malade s'aggrave brusquement, avec détérioration de l'état général et une
poussée ictérique franche motivant sa deuxième hospitalisation dans notre
service.
ŒUXIÈME HOSPITALISATION du 14 OCTOBRE 1975 au 16 NOVEMBRE i 975
Au cours de cette deuxième hospitalisation, nous avons pu pra-
tiquer des explorations plus poussées.
1. BrLAN BIOLΠrQUE
Le bilan hématologique révèle une anémie (3.440.000/rnrn3) avec
une hyperleucocytose (9.200).

---

10
Pendant cette période, le malade avait présenté un clocher
thermique à 39°5. L'hypothèse la plus probable était une infection due au
cathéter que le malade portait depuis environ trois semaines.
D'ailleurs dès la levée du cathéter, la température s'est
abaissée.
La vitesse de sédimentation était alors à 130 à la première
heure et 140 à la deuxième heure.
Les hémocultures ont montré la présence d'un staphylocoque.
Le bilan de l'hémolyse montrait toujours une diminution de
la résistance globulaire osmotique. Par ailleurs, la fibrinémie était élevée
(9,95
g/l) avec un taux de PDF élevé (supérieur à 40 mcg/ml et inférieur à
80 mcg/ml
N <:10 mcg/ml).
2. BILAN HEPATIQUE
Ce bilan révèle une hyperbilirubinémie mixte (84 mg/l) à
prédominance conjuguée (70 mg/l).
Le reste du bilan hépatique est identique à
celui de la premiè-
re hospitalisation.
La courbe d'épuration plasmatique de la BSP montre une réascen-
sion secondaire nette du taux plasmatique à partir de la 45e minute
P 1
0,0075
P 2 = 0,00033
3. EXAMEN URINAIRE
La recherche de coproporphyrine et uropcrphyrine est négative de même
que celle des sels et pigments biliaires.

---

11
Nous avons remarqué cependant l'existence de sels et pigments
biliaires dans les examens antérieurs.
La recherche d'une mélanurie a été plusieurs fois négative lors
de cette hospitalisation.
Il n'y a pas d'hémoglobinurie.
4. EXAMEN RADIOUX; IQUE
Au cours de l'hospitalisation dans le service de chirurgie, la
liberté des voies biliaires extra-hépatiques a été vérifiée par cathétérisme
rétrograde.
Au cours de cette deuxième hospitalisation, un adénome prosta-
tique volumineux a été découvert par la cystographie rétrograde.
La radiographie du thorax pratiquée le 15
Octobre 1975 montre
une petite opacité transversale scissurale se projetant à un travers de doigt
au-dessus du diaphragme gauche, une légère densification des hiles, et enfin
la présence de quelques calcifications sous hépatiques atypiques.
5. LA LAPAROSCOPIE
Elle montre un foie noir, lisse, légèrement augmenté de volume
et normal par ailleurs. La ponction biopsie confirme le diagnostic en montrant
au niveau des hépatocytes une surcharge pigmentaire représentée par des
granulations de calibre variable et de coloration brun ôcre. Les pigments s'ac-
cumulent de façon prédominante dans les régions centrolobulaires.
Il existe par ailleurs un faible degré de stéatose
et une
discrète réaction inflammatoire des espaces portes.
Les résultats anatomopathologiques de nos deux cas étant super-
posables, nous les traiterons simultanément dans le chapi(re suivant.

---

12
Monsieur LAeR ... Léon, frère de notre patient, subit une explo-
ration hépatique dans le service du fait de la découverte, chez son frère, d'un
ictère chronique faisant évoquer la maladie de Dubin Johnson.
L'exploration biologique pratiquée dans le service montre
Sur le plan hématologique, une numération formule normale, une
diminution de la résistance globulaire osmotique, et un taux de glucose 6 phos-
phate déshydrogénase à la limite inférieurede la normale comme chez le frère.
Le bilan de coagulation est normal.
La fibrinémie est élevée à 10,9 g/l avec un taux de PDF compris
entre 20 mcg/l et 40 mcg/l (N <. 10 mcg/l) .
Le bilan hépatique montre une hyperbilirubinémie modérée à
26 mg/l à prédominance conjuguée (18 mg/l). Il n'y a pas d'autres signes de
rétention en particulier le cholestérol et les phosphatases alcalines sont nor-
maux.
Il existe un léger signe de cytolyse avec les SGOT à 60 UI et
SGPT à 50 UI.
L'électrophorèse des protéines sériques es t normale.
Par ailleurs, 'le dosage de l' alfa-foetoprotéine est normal (8 mg/ml
N <20 mg/)
de même que l'électrophorèse de l'hémoglobine.
La recherche de sels et pigments biliaires ainsi que de la méla-
nine a été négative dans les urines à plusieurs reprises.
Enfin l'épuration plasmatique de la BSP a montré une rétention
de la BSP et surtout une réas cens ion secondaire du colorant à partir de la 45e
minute (voir courbe nO 1 ).
Nous n'avons pas pratiqué d'autre exploration chez cet homme.

---

12 Bis
-: CODCimiiion e n . 1
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8
8
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1
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1
temps/mn
8
15
75
ISO
COURBE D'EPURATION SAmUINE DE LA B .S.P.

---

13
FAM ILLE N° Il
Mlle BRU .•. Brigitte, âgée de 15 ans et demi, est adressée
dans le service par le Pro ORSINI, pour bilan d'un ictère avec anomalie de
la courbe d'épuration de la bromesulfonephtaléine (B.S.P.)
H1STOl RE DE LA MALADI E
Elle se résume ainsi.
Le 24 Décembre 1975, la malade présente une douleur épigastrique
en barre avec irradiation dans les lombes et une température à 38 0 6 avec fris-
son sans troubles du transit motivant son hospitalisation dans le service de
chirurgie.
Le diagnostic de pyélonéphrite a été évoqué mais l'urographie
intraveineuse pratiquée en urgence lève ce doute.
Elle sera opérée le 27 Décembre 1975 d'une péritonite appendicu-
laire. Le jour de son admission dans le service de chirurgie, et avant l'inter-
vention, un ictère cutanéo-muqueux a été constaté avec urines sombres mais sel-
les normalement colorées.
Le bilan biologique du 27 Décembre 1975 révèle une hyperbiliru-
binémie modérée à prédominance conjuguée sans signes de cytolyse ou d'inflam-
mation. Par ailleurs, il n'y avait aucun autre signe de rétention en particulier
les phosphatases alcalines et le cholestérol étaient normaux.
L'examen urinaire révèle la présence de sels et pigments biliaires.
1 • BILAN HEPATIQUE
BT = 49 mg/l
BC = 47 mg/l
Cholestérol total = 1,99 g/
estérifié
= 0,83

---

14
2. BILAN HEMATOLOG IQUE
GR
3.910.000/nnnJ
GB - 9.000/ mm3
Rb = 12,3 g/l
Htc = 40 %
VMG = 103 fJ 3
TGM Rb = 31 ,4 f g
ŒMH = 30,5
%
Réticulocytes = 2 %
3. EXAMEN URINAIRE
Albumine = 0
Sels biliaires présents (+)
Pigments biliaires présents ~)
Après l'intervention, l'ictère s'accentue avec urines foncées
mais sans prurit, puis régresse progressivement, laissant persister un subic-
tère conjonctival.
Une cholangiographie par V01e intraveineuse a été effectuée
montrant une vésicule qui s'injecte bien alors que la voie biliaire principale
ne l'est pas.
Une scintigraphie hépatique révèle par ailleurs un foie légère-
ment augmenté de volume et hétérofixant.
Devant la persistance de ce subictère, après l'intervention,
la malade sera orientée vers notre secvice le 18 Février 1977.
À L'ENTRÉE
La malade se plaignait d'une asthénie physique et psychique mar-
quée. Par ailleurs, pas d'autres troubles fonctionnels.

---

15
L'examen physique met en évidence un subictère conjo~ctival et
un foie légèrement a~gmenté de volume.
L'étude des antécédents personnels ne révèle rien.
L'étude des antécédents familiaux révèle l'existence de poussées
ictériques chez le frère.
Un bilan biologique complet a été pratiqué dans le service.
1. LE BILAN HEPATIQUE
Il montre une hyperbilirubinémie modérée à prédominance conjuguée.
Il n'existe pas d'autres signes de rétention. Les tests de cytolyse et d'inflam-
mation sont négatifs.
BT = 15 mg/l
BC = 13 mg/l
Cholestérol = 1,75 g/l
Phosphatases alcalines = 136 UI/l
SGOT = 13 UI/l
SGPT = 16 UI/L
Mac Lagan = 5 UI
+
Hanger = -
L'électrophorèse des protéines serlques montre une hyper ~ 2
globulinémie avec une hyper y globu1inémie modérée qui s'expliquent par le
syndrome infectieux.

---

16
Protides totaux 71
a1bumine
49 %
i l globo
31 %
; 2 glob.
1J %
~J globo
7 %
r2 glob. 5 %
t globo
25%
Rapport A/G = 0,96
Le dosage des immunoglobulines est normal.
2. LE BILAN HFMATOLOG IQUE
La numération
formule :
GR
3.950. OOO/mm3
neu : 51
GB
8.60G
éosi. : 5
Hb
11,7 g/lOO ml
baso : a
H
33,8 %
lympho
35
VMC : 85 jJ3
mono : 9
TGMHb
29,5 f g
ŒHb
34,5 %
Le bilan d'hémolyse et de coagulation est normal.
3. LES AUTRES EPREUVES
La recherche d'anticorps antimitochondries et antinucléaires
est négative. Par contre, il existe un anticorps antimuscle lisse de titre
très faible (traces au 1/IOe).
Le test de Coombs direct et la recherche d'antigène Australia
sont négatifs.
Le dosage pondéral des immunoglobulines donne un résultat normal.

---

17
4. L'EXAMEN UR INA IRE
La recherche de sels biliaires, de pigments biliaires de méla-
nine et de coprophophyrines a été négative à plusieurs reprises lors de cette
hospitalisation.
Devant cet ictère à bilirubine conjuguée presque exclusive
deux hypothèses ont été avancées
- hépatite persistante ou chronique ?
- hépatopathies congénitales
maladie de Dubin Johnson
syndrome de Rotor
maladie de Gilbert
L'exploration complémentaire permet de trancher.
La courbe d'épuration de la BSP révèle une rétention plasmatique
avec une réascension secondaire à partir de la 45e minute faisant évoquer la
maladie de Dubin Johnson (courbe nO 2).
La laparoscopie pratiquée le 7 Mars 1977 montre un foie de
volume subnormal, lisse, piqueté de pigment brun foncé au niveau de toute sa
surface et par aillellrs normal.
La ponction biopsique hépatique confirme le diagnostic de la
maladie de Dubin Johnson suspectée à la courbe d'épuration de la BSP en montrant
des hépatocytes présentant une surcharge pigmentaire
brun ôcre de diamètre
irrégulier et à prédominance centrolobulaire.
Il n'existe sur le fragment hépatique ni surcharge ferrique n1
stéatose.
La trame mésenchymateuse n'est pas accentuée et les cellules de
KÜpffer sont quelque peu turgescentes.
Aisni, l'aspect histologique permet de confirmer le diagnostic de
la maladie de Dubin Johnson.

---

18
M. BRU ... âgé de 20 ans, frère de notre deuxième malade présen-
te des pous~ées ictériques avec urines foncées et une fatigabilité marquée
depuis quelques temps.
L'exploration biologique réalisée dans le service montre une
hyperbilirubinémie mixte, une élévation des phosphatas es alcalines et surtout
une courbe d'épuration plasmatique de la BSP anormale avec réascension secon-
daire à partir de la 45e minute
Il n'a pas été pratiqué d'autres explorations chez ce jeune
homme qU1, par ailleurs, se porte très bien.
Depuis la sortie de l'hôpital notre malade ainsi que son frère
sont suivis dans notre service. A la dernière consultation du
20 Novembre 1978
nous constatons toujours un ~subictère conjonctival chez les deux avec une fati-
gabilité accrue chez le frère. L'examen physique est normal.

---

18 bis
10'
9
8
6
5_
4
3
f
6
4
3
1
Il
l ,
10
9
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6
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5
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-êf--t:th::
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3
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o
5
10
15
20
25
30
35
40
4S
50
55
60
65
70
80
'
Temps /
mn
COUU.E D'EPUlA1'lOl SAIIlUIR DB LA Il.5.P.

---

J 9
ETUDE ULTRASTRUCTURALE, HISTOCHIMIQUE ET HISTOENZYMOLOGIQUE-
Les résultats de nos deux observations étant superposables,
nous les exposerons de façon simultanée.
Dans les deux cas l'étude au microscope opt:que
nous a révélé
l'existence d'une surcharge pigmentaire intrahépatocytaire représentée par
des granulations de calibre variable et de coloration brun-ocre. Ces pigments
s'accumulant de façon prédominante dans les régions centrolobulaires.
MA.TER 1EL ET ~lHODE
Le fragment de parenchyme hépatique prélevé est divisé en
trois parties.
Une partie est fixée dans la solution de formol à 10 % et in-
cluse dans la paraffine pour une étude histologique et une identification his-
tochimique du pigment.
La deuxième partie est fixée dans une solution de glutaraldehy-
de à 4 % pour l'étude ultrastructurale.
Enfin, la troisième partie est immédiatement congelée dans l'azo-
te liquide pour des investigations histoenzymologiques et histochimiques : des
coupes de 12 microns d'épaisseur sont effectuées avec un cryotome IEC, à partir
du bloc de tissu congelé et non fixé.

---

20
LES RËSULTATS
1. ETUDE ULTRASTRUCTURALE (Fig. l nO 1 et 2)
Les hépatocytes sont le siège d'inclusions pigmentaires situées
au voisinage des capillicules bilia}r-es-. Ce~ inclusions pigmentaires sont cons-
tituées par un matériel granulaiys fortement osmiophile
et une matrice finement
,
granuleuse. Des zones vacuo laiTes d'aspect grisatre existent -en nombresvariab les
dans ces masses pigmentaires.
On observe le plus souvent autour de ces amas pigmentaires une
membrane unitaire.
Le reticulum endoplasmique est d'aspect normal. Les mitochondries
présentent pour la plupart leur aspect habituel dans le foie : forme ovalaire,
matrice dense, système de crètes internes relativement peu développé.
On note par ailleurs, l'existence de vacuole lipidique.
2. ETUDE HISTOCHIMIQUE
Les propriétés histochimiques du pigment hépatique sont réunies
dans le tableau I.
Le pigment ne montre aucune fluorescence en lumière ultra-
violette.
Le pigment ne prend ni les colorants du fer (réaction de PerIs
négative), ni ceux de la bile (réaction de Stein négative).
Les autres réactions effectuées révèlent que le pigment hépati-
que possède à la fois les propriétés des lipofuschine
et celles des mélanines
à savoir :

---

21
Lipofuschine: acidorésistance
réaction de Lillie au sulfate ferreux négative
décoloration avec la réaction de Lil1ie au bleu de Nil sulfurique
PAS positive
soudanophilie inconstante
Mélaniques
blanchiement
décoloration avec la réaction de Hueck
absence de fluorescence
réaction de Fontana
Ai.nsi ces résultats permettent d'identifier le pigment à une lipomélanine.
3. ETUDE HISTOENZYMOLOGIQUE
Les résultats de l'étude histoenaymologique sont regroupés
dans le tableau II.
L'intensité de chaque réaction a été déterminée par cotation
semi-quantitative : 0 activité nulle, + activité faible, ++ activité moyenne,
+++ activité forte.
* a. L'activité des enzymes lysosomiales : phosphatase acide
(fig.II nO 4)j& glucuronidase, sulfatase est augmentée dans les hépatocytes
mais cette augmentation est plus importante au niveau des hépatocytes centro-
lobulaires. Il semble qu'il existe une activité enzymatique au niveau des gra-
nulations pigmentaires.
* b. L'activité du glucose 6 phosphate deshydrogénase est nettement
diminuée dans la totalité du lobule.
1:
c. Enfin, les al) tres activi tés enzyma tiques étudiées (enzymes
mitochondriales, microsomales, de membrane) ne montrent pas de modification
de leur activité et sont absentes du
pigment.

---

22
Ainsi, le pigment accumulé dans les hépatocytes essentiellement
centrolobulaires paraît dans notre étude de nature lipomélanique. Il est accu-
mulé dans les lysosomes dont les hydrolases acides sont fortement activées.

---

23
ETUDE ULTRASTRUCTURALE
FIGURE l
BRU .•• Brigitte
GV x 16.650
1 -
2 hépatocytes à noyau arrondi nuc1éo1é, chromatine
fine contenant des grains de pigments hétérogènes for-
tement osmiophi1es et des vacuoles lipidiques faiblement
osm.iophi1es.
LA ... GabFie1 - GV x 16.650
2 -
Hépatocyte contenant un pigment hétérogène très
osmiuphi1e 1ipofuscinique, des corps membranaires
des vacuoles lipidiques.

---

---

24
REACTION HISTOCHIMIQUE ET HISTOENZYMOLOGIQUE
FIGURE II
1 à 4
1 -
Trichrome
X 900
Espace porte, travées d'hépatocytes contenant des
gra1ns de pigment brun
2 -
Fontana
X 900
Les granulations noires sont de nature mélanique.
3 -
Cole
X 900
Pigment brunâtre dans les hépatocytes.
4 -
Phosphatases acides
X 570
Réaction fortement positive dans la zone centro-
lobulaire plus faible dans la zone périlobulaire.

---

---

1
25
TABLEAU l - CARACTERES HISTOCHlMIQUES DU PIC}1.ENT HEPATIQUE
REACTIONS
RESULTATS
Fluorescence
a
Réaction de PerIs
a
Réaction de Stein
o
Caractère réducteur
- Réaction de Fontana
+
- Réaction de Schmorl
+ petits grains
o groR grains
Basophilie
- Bleu de toluidine
+
- Bleu de Nil A
+
Acidorésistance (Ziehl)
+
Réaction de Lillie au Sulfate ferreux
o
Réaction de Lillie au bleu de Nil
Décoloration
Sulfurique
Blanchiment par H202
+
Blanchiment par permanganate
+
P .A.S .
+
Soudan Noir
+ au niveau de quelques
grains
Pyronine
+
au niveau de quelques
grains

---

26
TABLEAU II - ACTIVITES ENZYMATIQUES DES HEPATOCYTES ET DU PIGMENT
-----------------------------------------------------------------
ENZYMES
HEPATOCYTES
HEPATOCYTES
PIGMENT
CENTRO-LOBULAIRES
PERILOBULA IRES
Enzymes lysosomiales
- phosphatase acide
+++
++
+++
,
- glucuronidase
+++
++
+++
- sulfatase
++
à
+++
++
à
+++
0
Enzymes mitochondria-
les
- sucana deshydrogé-
nase
++
++
0
- NADH tétrazolium
réductase
++
+++
0
- NADPH tétrazolium
réductase
++
++
à
+++
0
Enzymes hyaloplasmiques
- glucose 6 phosphate
0
désydrogénase
+
+
- lactico déshydrogé-
nase
++
++
0
Enzyme microsomale
- Glucose 6 phosphate
++
à +++
++
à
+++
0
Enzymes de membrane
- Phosphatase alca-
line
0
0
0
- ATPase pH 9,4
0
0
0

---

27
III - LA MALADIE DE DUBIN-JOHNSON
REVUE.DE LA. LITTERAT URE
A. FACTEURS ÉTIOLOGIqUES
B. ÉTUDE CLINIQUE
C. ÉTUDE BIOLOGIQUE
D. ÉTUDE RADIOLOGIQUE
E. ÉTUDE ANATOMOPATHOLOGIQUE
- MACROSCOPH1JE
- MICROSCOPIE OPTIQUE
- MICROSCOPIE ÉLECTRONIQUE
F. ÉTUDE HISTOCHIMIQUE
G. ÉTUDE HISTOENZYMOLOr-IQUE
H. DISCUSSION SUR LA NATURE DU PIGMENT
1. TRAITEMENT
J. PATHOGÉNIE
K. ÉTUDE GÉNÉTIQUE
L. DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

---

28
~ - FACrEURS ETIOLOGIOUESJ
1. LA FREQUENCE
La fréquence de cette maladie est difficile à déterminer. A
la suite des premières publications en 1854 par DUBIN et JOHNSON le nombre
d'observations rapportées s'est rapidement accru et quatre ans plus tard (1958)
DUBIN répertoriait 50 cas tandis que BRISBOIS en 1960 en dénombrait 60 cas.
En outre la fréquence des formes asymptomatiques peut faire
ignorer totalement la maladie.
Ainsi, la maladie de DUBIN JOHNSON bien que rare n'est pas
exceptionnelle.
2. RACE ET REPARTITION GEOGRAPHIQUE
La maladie de DUBIN JOHNSON a été retrouvée dans une large
distribution ethnique et géographique. Les premières observations faites aux
Etats-Unis d'Amérique montraient une nette prédominance de la race blanche.
Par la suite, l'affection a été décrite dans toutes les races. C'est ainsi que
MANDEMA en 1965 dénombrait 79 cas du Japon.
Cependant, la fréquence de cette affection para1t plus élevée
en Israël et surtout chez les juifs persans.
Déjà en 1960, ASK!RELLI (7) rapportait 12 cas chez des
patients juifs dont 7 étaient d'origine persane.

---

29
En 1969, SHANI (84) rapporte 101 cas connus en Israël dont
la plupart était d'origine juive iranienne. Par contre cette affection
n'est
pas retrouvée chez les juifs yéménites qui sont plus nombreux en Israël.
Il semble donc qu'il existe une prédisposition génétique qu'il
serait important d'approfondir.
Notre premier patient est d'origine israélite nord africaine.
3. LE SEXE
Les premières publications de DUBIN, tirées du registre
d'hépatologie montraient une nette prédominance du sexe masculin. C'est aInSI
que parmi les 12 premiers cas de DUBIN, il n'y avait qu'une seule femme.
Précisons cependant que le registre de la pathologie hépatique
était principalement dérivé des forces armées.
En 1958, dans son rapport de 50 cas.DUBIN (44) remarquait parmi
les 47 cas où le sexe a été précisé qu'il n'y
avait que 9 femmes (19 %)
pour 38 hommes (soit 81 %).
En 1960, BRISBIS
(17) sur les 58 cas où le sexe a
été signalé
trouva 44 hommes (soit 75 %) pour 14 femmes.
Cependant, au fur et à mesure que les observations se multiplient
cette disproportion entre les deux sexes décroit.
4. LE FACTEUR FAMILIAL
Il semble qu'il existe un facteur familial assez net. En effet.
l'étude de plusieurs patients d'une même famille et la constatation à l'inter-

---

30
rogatoire de l'existence fréquente d'un ictère familial sont en favelJr d'une
transmission héréditaire de l'affection (17).
PAGES (79) après l'étude d'une famille avait rC'ncllJ que la
tare semblait être transmise par les hommes.
Les deux frères de notre premier patient présentaient des anté-
cédents de
subictères et c'est d'ailleurs l'exploration d'un des frères qUI
nous a permis d'affirmer le diagnostic; l'état de notre patient ayant emppché
toute exploration lors de sa première hospitalisation.
Nous reviendrons sur ce sujet dans le rhapitre dp l'étude géné-
tique de la maladie de DUBIN JOHNSON.
~~-_ ËTUDE CLIN1OOE1
1. AGE DE DEBUT
L'affection débute habituellement dans le jeune âge. L'âge
d'installation de la maladie varie de la naissance à 40 ans pour ARIAS (3),
de 4 à 76 ans pour DUBIN (44) et de 1 à 83 ans pour BUTT (21).
Selon DUBIN, dans la moitié des cas, la maladie commence à la
naissance ou à la puberté, à l'âge de 20 ans, deux tiers des malades ont déjà des
antécédents ictériques.
Notre premier patient est âgé de 69 ans, mais la première manI-
festation remonte à l'âge de 20 ans. Quant à notre deuxième patiente, le début
se situe vers l'âge de 14 ans.
2. MODE DE DEBUT
Le mode de début est variable d'un cas à l'autre. D'apr(:'s DUBIN,

---

31
le mode de début peut être de trois types (44) (revue des 50 cas)
- insidieux dans 24 cas,
- brutal simulant une certaine forme d'hépatite 9 cas,
- secondaire à une autre maladie ou un stress majeur la cas.
Ainsi, l'ictère est tantôt d'installation progressive,insidieu-
se et peut passer presque inaperçu, tantôt il est d'emblée franc et sera alors
accompagné d'une symptomatologie variée à type de douleurs abdominales, de trou-
bles gastrointestinaux, d'anorexie et d'asthénie.
Les affections intercurrentes jouent un rôle capital pouvant
démasquer ou aggraver la maladie. Il s'agit le plus souvent d'une maladie in-
fectieuse (grippe, angine, bronchite, scarlatine), d'une intervention chirurgi-
cale, des vaccinations, de la puberté ou grossesse, de l'alcoolisme et enfin
des maladies mentales (DUBIN).
Ces affections agissent vraisemblablement comme un facteur occa-
sionnel et déclenchant une première poussée ictérique qui attire l'attention
sur la fonction hépatobiliaire.
Ceci est clairement mis en évidence dans nos deux cas.
3. LES SIGNES FONCTIONNELS
La maladie peut être asymptomatique dans 25 % des cas pour
BRISBOIS (17), et dans 20 % des cas pour DUBIN (44).
La symptomatologie subjective lorsqu'elle est présente n'a rien
de spécifique.
L'ictère
--------
élément essentiel de la symptomatologie de la maladie de DUBIN
JOHNSON est presque toujours présent au moins à un certain moment de l'évolu-

---

32
tian de la maladie.
Il s'agit le plus souvent d'un
ictère intermittent survenant
par poussées et variable dans son intensité.
Il peut être absent cliniquement et biologiquement en périodes
de rémission qui peuvent être parfois longues.
Cependant, il existe des cas où l'ictère se présente sous forme
de subictère permanent. C'est ainsi que certains malades signalent qu'ils avaient
"les yeux un peu jaune depuis l'enfance", ou qu'ils ont les yeux "un peu plus
jaunes" à chaque période dE! fatigue.
~~~_~ig~~~_~:~~~~~e~g~~~~~!~
Les douleurs abdominales sont les plus fréquentes, localisées
le plus souvent dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen, simulant parfois
une douleur biliaire, mais habituellement, elles n'ont pas le caractère aigu
de la colique hépatique.
Notons cependant l'existence d'association de la maladie et de
lithiase vésiculaire. DUBIN trouve 5 cas de lithiase vésiculaire parmi 50 cas
mais sans obstruction biliaire.
Les signes gastrointestinaux, banaux à type de nausée, vomisse-
ment, anorexie, intolérance aux graisses et à l'alcool sont fréquemment cités
par les auteurs.
La diarrhée est peu fréquente (107
cas pour BRISBOIS),
Les selles sont parfois légèrement décolorées,
Les urines sont foncées dans 50 % des cas.

---

33
Plus rarement, on note un prurit, des céphalées et des troubles
psychiques à type de nervosité (DUBIN) (44).
Les signes généraux sont aussi fréquemment signalés surtout lors
des poussées ictéri~ues avec une asthénie, une fatigabilité accrue et de la fiè-
vre.
Ces signes sont plus nets en période ictérique, mais peuvent
persister de façon chronique.
4. L'EXAMEN PHYSIQUE
L'examen clinique met en évidence l'ictère et permet d'apprécier
son intensité: soit ictère franc, soit discret à type de subictère conjonctival.
L'hépatomégalie est retrouvée dans 50 % des cas, avec un foie
lisse, ferme, souvent sensible à la pression et débordant de 1 à 4 travers de
doigt le rebord costal.
La splénomégalie est rare.
5. L'EVOLUTION ET LE PRONOSTIC
Affection chronique l'ictère de Dubin-Johnson n'évolue pas de
manière unique.
La maladie peut être bien tolérée, asyrntomatique, hormis un ic-
tère modérément fluctuant mais ceC1 n'est pas fréquent. La plupart du
temps
l'ictère évolue franchement par poussées successives entrecoupés de longues
rémissions. Au cours de ces poussées, l'ictère peut être isolé ou s'accompa-
gner du cortèg3 de
signes fonctionnels.

---

34
Les affections intercurrentes et tous les stress physiques
jouent un rôle majeur dans le déclenchement ou l'aggravation de ces poussées
ictériques.
Le pronostic de la maladie de Dubin-Johnson est excellent à
en juger par la longue durée de vie et par l'absence de perturbations hépati-
ques progressives dans les cas durables.
DUBIN, dans sa revue de 50 cas (44), estime la durée de la
maladie variable de plus de 50 ans.
En outre, la comparaison des biopsies faites à des intervalles
de temps allant de 6 mois à 4 ans n'a pas révélé de changement notable dans
l'aspect histologique du foie.
Les auteurs sont unanimes sur ce point, sauf STEFANOVIC (90)
qU1, sur 4 cas, trouve deux fois des lésions hépatiques à type de cirrhose et
de sclérose mais des facteurs nutritionnels semblent être à l'origine de ces
lésions.
6. LES FACTEURS SUSCEPTIBLES DE MODIFIER L'EVOLUTION
DE LA MALADIE
Comme nous l'avons déjà signalé, les affections intercurrentes
jouent un rôle capital dans l'évolution de la maladie en déclenchant ou aggra-
vant les poussées ictériques.
Il s'agit le plus souvent des maladies infectieuses,des inter-
ventions chirurgicales, de l'alcoolisme, des stress physiques et de certaines
modifications physiologiques telles que la grossesse et la puberté.
Il a été observé chez notre rremier patient une détérioration
de l'état général avec poussée ictérique franche à la suite d'une artériogra-

---

35
phie de contraste quelques jours après l'intervention chirurgicale.
Parmi ces affections intercurrentes, le rôle de la grossesse
est à retenir.
COHEN (37) rapporte l'observation de neuf femmes enceintes chez
lesquelles fut découverte secondairement une maladie de Dubin-Johnson. Ces mala-
des n'avaient jamais présenté d'ictère, ou présentaient un subictère conjoncti-
val discret et intermittent.
Lors de la grossesse, l'ictère franc apparaît vers le deuxième
trimestre (4 fois sur 9), ou au cours du troisième trimestre (5 fois sur 9).
La maladie de Dubin-Johnson retentit défavorablement sur la
grossesse dont on a vu le rôle ictérigène.
BRrSBors signale, sur 17 grossesses survenues chez 7 femmes,
qu'il y a eu 7 accouchements normaux pour 10 évolutions défavorables: avorte-
ment spontané, enfant décédé ou anormal.
Les interventions chirurgicales provoquent régulièrement une
recrudescence de l'ictère, quel que soit le type d'intervention, ceci a
été
le cas de notre premier patient.
Les crises de colique néphrétique sont également susceptibles
d'aggraver un subictère et de poser ainsi un problème de diagnostic.
Au total, l'existence de formes asymptomatiques (20 à 25 7.),
l'ictère souvent discret, les poussées ictériques souvent intriquées à d'au-
tres affections déclenchantes, les signes d'accompagnement peu spécifiques et
un examen physique pauvre font que le diagnostic clinique de la maladie n'est
pas évident.

---

36
\\ C - Ëîl.lDE BIOLOGIQUE J
1. SIGNES HEMATOLOGIQUES
La maladie de Dubin Johnson ne s'accompagne pas généralement
de modifications hématologi~es.
Il n'y a ni anémie, n1 leucocytose ou leucopénie. La morphologie
des hématies est normale.
La formule leucocytaire n'est modifiée qu'en cas d'affection
intercurrente. C'est le cas de nos deux patients.
Le myélogramme ne montre pas d'anomalie.
Le bilan de l'hémolyse est généralement normal. Le taux de réticu-
locytes, les épreuves d'agglutination, la résistance osmotique globulaire, le
dosage de stercobilinogène fécal et la mesure de la durée de vie des hématies
sont dans les limites de la normale.
Cependant, chez notre premier patient, ainsi que pour son frère,
nous avons trouvé une résistance globulaire osmotique faiblement pathologique.
L'électrophorèse de l'hémoglobine est normale.
Le temps de coagulation, de saignement et le taux de prothrombi-
ne sont normaux. Les rares cas où le taux de prothrombine était abaissé, se
normalise après administration de vitamine K.
Ainsi l'ictère de Dubin-Johnson se caractérise par l'absence de
trouble hématologique et en particulier de signe d'hémolyse.

---

37
2. ETUDE FONCTIONNELLE HEPATIQUE
a. La bilirubinémie
Le taux sérique de la bilirubine totale est constamment augmen-
té en période ictérique.
L'augmentation est en général peu intense de 20 à 40 mg pour 1000,
mais des chiffres plus élevés, jusqu'à 70 à 150 mg pour 1000, ont été signalés
par certains auteurs (BRISBOIS) (17).
Il s'agit d'une hyperbilirubinémie mixte car le dosage de la
bilirubine directe etmdirecte montre une élévation respective, cependant cette
élévation est à prédominance conjuguée atteignant 70 % de la bilirubine totale.
Dans certains cas, le caractère mixte de l'ictère peut manquer,
l'augmentation portant presque uniquement sur la bilirubine directe.
La bilirubinémie totale présente des fluctuations considérables
chez un même individu ; très augmentée en période ictérique peut parfois rede-
venir normale en phase de rémission, ou le plus souvent demeurer élevée pendant
toute la durée de vie du malade.
Notre premier patient présente des taux élevés de bilirubinémie
allant de 40 mg pour 1000 à 94 mg pour 1000, avec le plus souvent une prédomi-
nance conjuguée.
Il en est de même pour notre deuxième patiente.
b. Tests de cholostase
----------------------
Les phosphatases alcalines sont habituellement normales ou très
rarement élevées (DUBIN signale 4 cas sur 34 dans sa revue de 50 cas en 1958) (44).'

---

38
Le cholestérol total est égal~ment normal, le plus souvent ùe
même-que,le taux sérique du cholestérol estérifié.
Les sels biliaires ne sont pas augmentés dans le sang.
Nos résultats concordent avec ces données.
c. Les tests de floculation
Le test au thymol de Mac Lagan est perturbé dans la moitié des
cas environ (22 sur 45 pour BRISBOIS), mais l'élévation est habituellement mo-
dérée de 5 à 6 U.M.L.
Des examens pratiqués à plusieurs reprises chez le même patient
montrent des fluctuations sans rapport avec l'intensité de l'ictère ou les trou-
bles subjectifs.
Le test de Ranger a été trouvé positif de 2 à 4 croix dans 17
cas sur 43 pour BRISBOIS.
DUBIN, parmi 37 cas où ce test a été pratiqué, trouve une posi-
tivité de 3 à 4 croix à un moment donné de la maladie dans les 30 cas mais
dans aucun des cas la valeur ne persistait anormalement. On note souvent un
retour à la normale en période de rémission.
Il existe donc une positivité intermittente des réactions de
floculation au cours de cette maladie. Par ailleurs, les tests sont parfois
dissociés chez le même malade.
Ces tests sont normaux dans nos observations.
L'étude des protéines ser1ques (dosages et électrophorèse) ne
montre pratiquement jamais d'anomalie.

---

39
Dans quelques cas une hypoprotidémie avec hypergammaglobuliné-
mie a été notée lors des poussées ictériques.
Les transaminases glutamooxaloacétique et glutamopyruvique sont
habituellement normaux.
Cependant, nous avons trouvé un très léger degré de cytolyse
dans nos deux observations.
e. Enfin, il n'y a pas de signe d'i~~~ÉÉi~~~~~_h§2~!ig~~au cours de cette
affection.
3. LES TESTS DE TRAVERSEE HEPATIQUE
L'étude de la courbe d'épuration de la BSP a une valeur consi-
dérable dans le diagnostic de la maladie de Dubin-Johnson.
L'épreuve d'épuration plasmatique de la BSP est introduite en
1924 par ROSENTHAL. La technique originale consistait à injecter par voie in-
traveineuse 2 mg de BSP par kg de poids, et d'étudier l'épuration plasmatique
par deux dosages à la Se et 30e minute, après injection.
Depuis, de multiples variantes ont été proposées concernant la
dose à injecter et le temps des prélèvements sanguins. C'est ainsi qu'en 1952
GOODMAN (cité par BRISBOIS) (31), insista
sur le caractère exponentiel des
courbes obtenues tandis que CAROLI J. , AL NYS
et G. ALLIAT, en prolongeant
le temps d'étude jusqu'à ln IlOe minute, mettent en évidence le caractère com-
plexl' de la courbe d'épur;ll ion l'Il cas dl' ri.'tention pathoJ...ogique du colorant.

---

40
Sur l'échelle semi-logarith~ique, la courbe se résoud à deux
droites se coupant aux environs de la 30e minute.
Chez le sujet normal, à la dose de 5 mg/kg ou à la dose standard
totale de 270 mg chez l'homme et 240 mg chez la femme, on n'observe, en règle
générale, qu'une seule droite d'épuration. La pente P calculée d'après les con-
centrations à la ]Oe et 30e minute se situe à une valeur comprise entre 0,055
et o,oao (BRISBOIS et CHARBONNIER) (31).
En cas de rétention, la deuxième droite apparaît; l'étude de sa
pente P2 est alors plus intéressante dans le cadre du diagnostic différentiel
des affections hépatobiliaires (CAROLI et coll.) (25).
Ainsi P2 serait décroissante selon la séquence étiologique sui-
vante : cirrhose, hépatite, hépatite cholestatique, ictères néoplasiques, li-
thiase cholédocienne, et cancer du foie.
KREBS et BRAUER étudiant la courbe d'épuration plasmatique de
la BSP, ont pu retenir l'incidence de la captation tissulaire et l'élimination
biliaire comme facteurs pouvant modifier l'allure de la courbe.
La captation tissulaire de la BSP se fait essentiellement au
niveau du foie, mais aussi au niveau des différents tissus et organes. BAUER
au moyen de BSP marquée par le soufre 35, a pu estimer chez l'animal la fixa-
tion hépatique à 53 % de la radioactivité totale.
Ces auteurs concluent que le processus de fixation de la BSP
par les tissus est d'ordre physicochimique et consiste à la formation d'un
complexe entre le colorant et les protéines tissulaires.
Tous les auteurs considèrent la première pente PI comme repré-
sentative de la captation et fixation hépatique du colorant.
L'élimination biliaire est alors
représentée par la pente plus

---

41
tardive P2. En effet, le foie est capable de concentrer et d'excréter la BSP
dans la bile. Cette élimination est fonction de la
concentration sanguine
(BRAUER cité par BRISBOIS) (31).
Dans la maladie de Dubin-Johnson, la courbe d'épuration plasma-
tique de la BSP a une allure caractéristique'Ide cette maladie (BRISBOIS) (31).
Après une décroissance initiale rapide du taux sérique du colo-
rant, celüi-ci passe par un minimum entre la 30e et la 45e minute puis remonte
d'une façon très importante.
La première droite représentant la captation hépatique est nor-
male, mais il est fréquent d'observer une diminution de cette pente Pl au cours
des poussées ictériques traduisant sans doute un phénomène de "saturation de la
cellule hépatique".
Le taux de BSP retenue à la 45e minute est supérieur à 10 %
dans 80 % des cas, selon BRISBOIS (31). Cette rétention est variable avec les
phases de la maladie.
A partir de la 45e minute, il existe donc une ascension secon-
daire de la concentration sérique de la BSP se traduisant par l'apparition
d'une pente P2 négative. Cette réascension se fait le plus souvent vers la
45e minute mais parfois beaucoup plus tôt comme dans un cas de CAROLI à la 10e
minute, traduisant une véritable "épuration à rebond" du colorant.
KREBS et BRAUER (cités par BRISBOIS) (31) considérant que
le
colorant subissant après sa fixation hépatique un phénomène de conjugaison,
avant d'être éliminé dans la bile, ont pu mettre en évidence chez l'animal
par étude chromatographique trois composantes de la BSP.
CHARBONNIER et BRISBOIS (31) utilisant l'expérience de KREBS
et BRAUER ont pu mettre en évidence par chromatographie sur colonne d'alumine 3
fractions sériques de la BSP ayant chacune une mobilité propre, chez quatre
malades porteurs d'un ictère.

---

42
l. Une fraction rapide R, qui a une mobilité identique à celle
de la BSP en solution. Cette fraction est toujours maximum d'emblée et ne
cesse de décroître avec le temps d'épuration,plus ou moins vite selon les cas.
2. Deux fractions lentes L qui ont une. mobilité moindre
sur
les colonnes que celle de R. Ces deux fractions représentent la BSP transformée
par rapport à la fraction R qui est l'expression de la BSP libre (non transfor-
mée) .
* La fraction la plus lente, ou LI est une fraction du
début de l'épuration. Elle est maxima à la IDe minute, se distingue encore par-
fois à la 3De minute, plus rarement à la 45e minute et 'disparaît complètement
ensuite.
* La fraction L2, de mobilité intermédiaire entre LI
et R, est en général absente à la IDe minute. Elle augmente en valeur absolue
soit jusqu'à a 75e minute, soit jusqu'à la 12De minute, ~ais aussi et surtout
en valeur relative pour devenir la fraction dominante en raison de la baisse
simultanée de la fraction rapide R.
La courbe de densité optique de la BSP montre une diminution
initiale du taux puis une remontée secondaire dès la 45e minute et enfin une
décroissance lente terminale à partir de la 4e heure qui suit l'injection.
La courbe de densité optique de la totalité du colorant récupéré
des colonnes (soit R + L) évolue de façon analogue à celle de la BSP bien qu'il
y ait une certaine perte du colorant au cours des manipulations.
La fraction R décroît d'abord rapidement puis se maintient à une
valeur très basse dès la 2e heure, et malgré la forte rétention plasmatique de
la BSP à ce moment précis de l'épuration.
Mais 1e f ai t maj eur montrant l'ascension secondaire du taux de
la BSP dans le plasma se remarque sur le tracé de la somme 1. des 2 fractions
LI ct 1.2 ou fract ions trans [orm(>cs.

---

42 bis
Lo.g (BSP) mg/l
,,,
\\ ,,,,
\\ , -- - --
...
\\.-
...... BSP totale
....
.... .... .... .... .... ....
BSP conjuguée
BSP libre
45
120
180
Temps en minutes
CHRClfATOGRAPHIE DE LA B.S.P. SERIQUE

---

43
A l'augmentation du taux ser1que
de la BSP, qui débute dès
la 30e minute de l'épuration plasmatique correspond l'augmentation de L2
qui atteint très rapidement les valeurs absolues les plus élevées.
Le pourcentage de L par rapport à la totalité R + L de la BSP
récupérée atteint 80 % dès la 75e minute dans l'ictère idiopathique de Dubin
Johnson, alors qu'il n'est en moyenne que de 40 % environ à ce temps de l'épu-
ration dans les autres variétés d'ictères.
Enfin, à la deuxième heure, une stabilisation relative des frac-
tions R et L se réalise, le pourcentage de L se maintenant à 80 et 90 %.
Cette ascension secondaire caractéristique de la maladie a fait
l'objet de plusieurs explications.
BRISBOIS et CHARBONNIER (31) considèrant les fractions transfor-
mées L de la BSP
comme l'expression de la libération tissulaire du colorant
préalablement fixé, rattachent l'ascension secondaire à un trouble de la fixa-
tion du colorant par les tissus.
MANDEMA (73) pense à un défaut du mécanisme d'élimination de
la BSP conjuguée de la cellule hépatique.
Cette réascension tardive de la BSP a été retrouvée chez nos
patients ainsi que chez les frères (courbe
1-2) .
.!..:. ~p.!.e~v~ ~u_v~r.! ~'in~o~y~nin~,_d~ .!.o.!e_b~n~a..!.e_e.!
~ ..!.a_dib!.~o.!u.!f~n~p.!!t~l~iEe_
ERLINGER et DHUMEAUX ( 47 ) avaient réalisé
chez deux malades
porteurs de la maladie de Dubin-Johnson l'étude de l'épuration plasmatique de

---

44
ces trois produits. Che2 les deux malades, les auteurs n'ont pas trouvé une
ascension secondaire
concernant ces trois produits. En effet, ces trois pro-
duits sont éliminés par la bile sous forme libre sans subir une conjugaison.
L'explication vraisemblable de la réas cens ion tardive de la
BSP semble donc être en relation :directe avec la conjugaison de même que pour
la bilirubine.
Ces auteurs émettent alors l'hypothèse que les composés conju-
gués posséderaient une affinité faible pour les protéines cytoplasmiques hépa-
tiques que les produits libres. Cette hypothèse a été soutenue par ARIAS et LEVI,
LEROI (68).
Notons cependant qu'une anomalie de la courbe d'épuration du vert
d'indocyanine avec réascension secondaire a été constatée par JACQUIN GILLES
(thèse de médecine) (52).
SCHOENFIELD et HUNTON ( 83 ) après administration intraveineuse
de 5 mg/kg de poids ont mesuré la concentration plasmatique selon la méthode
de MALLORY et EVELY, à 4 heures d'intervalle.
La courbe montre une réascension tardive et importante du taux
plasmatique de la bilirubine essentiellement de la fraction conjuguée.
4. ETUDE DU TRANSPORT MAXIMAL (Tm:) ET DU STOCKAGE
ltEPATIQUE (S)
WHEELER, MELTZER et BRADLEY (99), se basant sur la notion du
transport maximal rénal, ont introduit en 1960 celle du transport maximal hé-
patique en se servant de la BSP.

---

45
Leur technique consiste à maintenir pendant trois heures, une
perfusion intraveineuse de BSP à trois vitesses différentes.
Pendant la première heure, la vitesse de perfusion doit être
suffisante pour produire une élévation continuelle du taux de la BSP plasmati-
que.
Pendant la deuxième heure, la vitesse de perfusion est réduite
de 3 à 4 fois afin d'obtenir une baisse du taux de la BSP dans le plasma.
Enfin, pendant la troisième heure, on double la vitesse de per-
fusion par rapport à celle de la deuxième heure t ceci engendrant une nouvelle
ascension de la BSP plasmatique.
Les auteurs calculent le tr~nsport maximal hépatique de la BSP
par des prélèvements sanguins faits à la 30e t 40e t 50e et 60e minute de chaque
heure de perfusion.
Le taux est exprimé en milligramme de BSP perfusée par minute.
L'épuration plasmatique de la BSP R étant définie comme la somme
du stockage intrahépatique S et de l'excrétion biliaire Tt ces auteurs ont pu
faire une étude comparative du transport
maximal hépatique Tm et du stockage
hépatique S chez un animaltun sujet normal et chez des patients porteurs d'af-
fections hépatiques.
Ainsi t ils trouvent chez un sujet normal un Tm H BSP égal à
9 t O ! lt3 mg/minute et un stockage hépatique S égal à 81 mg/mg pour 100 ml.
En cas de maladie hépatobiliaire t le Tm H BSP diminue et se si-
tue autour de 3 t 5 ~ 2 t l mg/minute.
En cas de lIa maladie de Dubin-Johnsou t le transport maximal
hépatique de la BSP est presque nul (Ot37 ! 0,19 mg/minute) alors que le stocka-
ge est normal.

---

46
La multiplicité des prélèvements sanguins nécessaires ainsi
que les incertitudes sur la responsabilité des résultats, ont fait que malgré
l'intérêt fondamental de la notion du transport maximal hépatique, les études
physiopathologiques du Tm BSP ont été peu appliquées chez 1 'homme.
c'est ainsi que CHARBONNIER et NEFVEUX
(33) ont modifié la
méthode de prélèvement discontinu par un dosage continu.
Leur technique consiste à placer deux cathéters ve1neux à cha-
que bras. Le premier relié à une seringue de perfusion chargée d'une solution
de BSP, le second connecté à la pompe d'un "autoanalyzer". La perfusion est
réglée selon le système des trois vitesses horaires successives décrit par
WHEELER.
La vitesse de perfusion utilisée chez le sujet normal pendant
la première heure est de 15 mg de BSP/minute.
Cette vitesse est limitée à 6 mg dans les rétentions biliaires.
L'examen se fait sur un sujet à jeûn depuis 12 heures, sevré de
toute thérapeutique et non
soumis à des excitations digestives pendant l'épreu-
ve. Les prélèvements ont lieu à la 30e et 60e minute, 90e et l20e minute h
150e et l80e minute.
Le calcul de TmH BSP
et de S donne le même résultat que WHEELER
et MELTZER.
Ainsi, le stockage S est normal dans la maladie de Dubin-Johnson
alors que la valeur très basse du transport maximal implique une incapacité
d'èxcrétioq de la Bromesulfonephtaleine conjuguée dans les voies biliaires.
Il s'agit donc d'un déficit excrétoire et non d'un défaut de
conjugaison.

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47
5. EXAMEN URINAIRE
Les pigments biliaires sont présents dans les urines fréquem-
ment (90 % pour BRISBOIS). Cependant cette recherche n'est pas constamment
positive chez le même patient nécessitant ainsi des examens répétés.
Les sels biliaires sont présents dans 70 % des cas et l'urobili-
ne dans 66 % des cas.
La recherche d'une porphyrurie n'a jamais donné de résultats
anormaux (sauf un cas de BROWN).
La mélaninurie
C'est en 1957 que BYNUM (22) signala pour la première fois
l'existence d'une mélanurie au cours d'un ictère de Dubin Johnson. D'autres
observations ont pu confirmer l'existence d'une mélanurie : 1960 CATTAN et
coll.
(29), 1961
SALLET et coll., 1964 LEVRAT et coll. (69), et enfin 1965
CAROLI (28).
Cette découverte, les caractéristiques de la coloration hépati-
que et surtout l'étude histochimique, chromatographique et spectographique du
pigment extrait de la rate par WEGMANN et ~oll. ont permis à ces auteurs d'avan-
cer l'hypothèse de la nature mélanique du pigment.
Signalons cependant que cette mélanurie étant intermittente
nécessite des examens répétés.
Les sels et pigments biliaires ont été trouvés de façon inter-
mittente chez nos deux patients.
Une mélanurie intermittente n'a été observée que chez notre
premier malade.

---

48
La cholecystographie orale et angiocholecystographie intravei-
neuse sont habituellement des examens infructueux.
DUBIN, en 1954, sur 37 cholecystographies orales, trouve une
visualisation nette dans un cas, une visibilité nulle dans 31 cas et enfin
une faible visibilité dans 5 cas (43).
La cholangiographie intraveineuse pratiquée dans 7 cas où la
cholecystographie orale avait échouée a donné une vésicule visible que dans
deux cas.
Pour BRISBOIS, la négativité de ces examens est de 70 %.
Pour SHANI (84) l'examen serait positif dans 50 % des cas par
la cholangiographie intraveineuse et il semble
que cela soit attribué à la
plus grande concentration du produit opaque au niveau du foie par la voie ve1-
neuse. Ainsi BROWN et SHNITKA (18) obtiennent une légère opacification de la
vésicule après injection d'une double dose du produit radio-opaque.
Il convient de signaler l'existence dans 5 cas sur 60 d'une
lithiase vésiculaire découverte soit à la radiographie soit lors d'interven-
tion chirurgicale (BRISBOIS) (17).
Ainsi, cette absence d'opacification alors que la vésicule est
normale, et qu'il n'y a pas d'obstacle sur les voies biliaires extrahépatiques,
prouve l'incapacité du foie à excréter ce produit de contraste. Ce signe néga-
tif est caractéristique de la maladie.
Selon BRISBOIS (17), ce défaut est constamment retrouvé même si
l'on multiplie les contrôles radiologiques et même si l'on pratique ces examens
en période de rémission temporaire de l'ictère.

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49
iE- ËTIJDE ~TQYOPATH)LOGIQUE
A. ETUDE MACROSCOPIQUE
Le fait essentiel noté d'emblée à la laparotomie ou mieux à
la laparoscopie est la coloration très foncée du foie. Ce caractère est tou-
jours présent, sauf dans une des observations de DEOYA où le foie était de
couleur normale.
Les teintes rapportées étant : brun foncé, vert foncé, vert
noirâtre, gris foncé, bleu vert foncé ou presque noir. Cette coloration est
donc primordiale pour le diagnostic comme le dit DUBIN "le simple aspect noir
de la ponction biopsie est suffisamment caractéristique pour suggérer le
diagnostic".
En dehors de cette couleur très sombre, le foie est d'apparence
normale, le plus souvent augmenté de volume, mais
rarement atrophique. Sa sur-
face est lisse dans presque tous les cas, toutefois, une tendance nodulaire et
un épaississement capsulaire ont été rapportés (DUBIN) (43).
Sa consistance apparaît plus ferme que normalement dans la moitié
des cas (GANTER) (51').
Dans tous les cas où un contrôle des voies biliaires a été pra-
tiqué (lors d'une intervention chirurgicale), n'a révélé aucun obstacle, et la
vésicule est d'aspect normal (c'est le cas de notre premier patient).
Il existe cependant des cas avec lithiase vésiculaire associée,
dont la cholecystectomie ne donne pas de modification sur le cours de la maladie.
La rate est le plus souvent indemne de toute pigmentation anorma-
le. Signalons un cas de CAROLI où la rate était le siège d'une pigmentation iden-
tique à celle du foie. Ce cas a permis par ailleurs l'étude histochimique appro-
fondie du pigment par WEGMAN et coll. (96).

---

50
B. ETUDE MICROSCOPIQUE
La plupart des auteurs insistent sur la parfaite conservation
de l'architecture lobulaire avec des travées hépatiques régul:ères, des hépato-
cytes non altérés et une charpente réticulinique normale.
Habituellement il n'y a n1 stéatose, n1 nécrose.
Cependant, des altérations mineures ont été signalées par de
nombreux auteurs à type de fibrose (WALF) (100), d'épaississement dù réseau
réticulinique, de présence de thrombi-biliaires(GANTER)
(51), de foyers nécro-
tiques, de stéatose et d'infiltration portale. STEFANOVIC (90) va plus loin
signalant l'existence d'une cirrhose dans une de ses observations.
Les cellules de Kupffer classiquement indemnes peuvent ~tre le
siège de pigment anormal.
Au total, les auteurs sont unan1mes sur la parfaite conservation
de l'archite~ture hépatique. DUBIN considère que les altérations mineures sont
sans relation avec la maladie en question et que parfois certaines disparaissent
sur les biopsies ultérieures.
Le fait important est la présence du pigment anormal, visible
m~me sur les coupes non colorées.
Il s'agit d'une
pigmentation intrahépatocytaire diffuse 'I1aB
prédominant de façon évocatrice dans les régions centrolobulaires où l'on retrou-
ve les plus gros amas.
Le pigment se présente sous la forme de gra1ns bruns jaunitres
liont la tai Ile varie de 0,5 à 4 microns. Les grains ont un contour le plus salI-
vent flou avec des formes ovalaires ou sphêriques. Sur les coupes non c()lor6vs

---

51
on distingue deux types de pigment selon leur taille
- le premier constitué de grains de 1 à 2 microns réunis en
amas irrégulièrement répartis sur la coupe, de couleur brunâtre, à contours
flous réalisant alors un amas globuleux. Ce type de pigment est rare et n'af-
fecte que quelques cellules et on le rencontre de préférence dans les zones
centrolobulaires. Ces granules sont parfois présents dans les cellules de
Küpffer.
- Le deuxième type de pigment, constitué de gra1ns très fins à
la limite de la visibilité, sans localisation spécifique, très disséminés mais
en petite quantité. Il est de couleur brun noirâtre.
Tous les intermédiaires peuvent se voir et l'examen
ultrastruc-
tural nous précisera par la suite qu'il ne s'agit là que des états de matura-
tion différents (pages 79).
Les méthodes de coloration permettent de mieux définir les p1g-
ments et de les localiser.
a. Trichrome de Masson
Le pigment l ôcre reste ôcre alors que le pigment II prenant le
vert de méthyl semble beaucoup plus abondant que sur les coupes non colorées
et se trouve exclusivement dans le protoplasme.
Cette coloration permet de mettre en évidence la diffusion du
pigment II à chaque hépatocyte et son caractère argyrophile.
Ainsi, le microscope optique révèle la présence d'hépatocytes
normaux, ~ais chargés de pigment anormal dans leur cytoplasme.

---

52
Cette pigmentation est retrouvée dans quelques cas au n1veau
des cellules de Küpffer,mais en moindre qHantité. Cependant, dans sa revue
de 50 cas, DUBIN a remarqué dans six cas que la pigmentation au niveau des
cellules de Küpffer était plus marquée mais il souligne en même temps l'exis-
tence de foyers nécrotiques. Pour DUBIN, la présence du pigment au niveau des
cellules de Küpffer serait liée à sa libération par les hépatocytes lésés.
BROWN (18) considère que la distribution du pigment au niveau
des cellules de Kupffer, lorsqu'elle existe, est grossièrement parallèle à cel-
le des hépatocytes centrolobulaires. De là, découle l'hypothèse que l'accumu-
lation dans les cellules hépatiques étant probablement liées à un blocage ou
un déficit enzymatique, la seule alternative possible d'élimination pour la
cellule hépatique serait la libération du pigment qui sera phagocyté par les
cellules de Küpff~r.
Enfin, cette disparition centrolobulaire du pigment fait suggé-
rer l'existence d'un phénomène métabolique au niveau du lobule.
L'uniformité dans la quantité et la distribution centrolobulaire
est maintenue d'un lobule hépatique à l'autre. De même, la pigmentation ne
subit pas de fluctuations notables dans son abondance avec le temps. Ainsi
l'étude comparative de biopsies faites à intervalle de temps allant de 6 mois
à 4 ans n'a montré aucun changement dans l'abondance du pigment et l'aspect
histologique du foie. C'est àinsi que DUBIN conclue que la quantité du pigment
ne varie en aucun cas et "qu'apparemment le foie devient saturé de pigment
qu'il ne peut excréter et retient même durant la rémission quand l'ictère dis-
parait" (50 cas).
HUNTER et SPARKS (57) constatent chez un jeune patient porteur
de la maladie de Dubin-Johnson typique, ayant présenté une hépatite virale, la
disparition à la biopsie du pigment intrahépatocytaire alors qu'il en existait
une grande quantité au niveau des cellules de Küpffer. Quatre mois plus tard,
l'autopsie a montré que le pigment caractéristique de la maladie de Dubin-
Johnson réapparaissait au niveau des hépatocytes centrolobulaires.

---

53
Ce phénomène est courant dans différentes affections hépati-
ques où les hépatocytes lésés libèrent les pigments qu'ils contiennent (hémosi-
dérine, lipofuscines) qui seront captés et phagocytés par les cellules de
Küpffer.
Notons que ce phénomène confirme l'hypothèse de DUBIN concer-
nant la présence du pigment, au niveau des cellules de Küpffer, citée plus
haut.
si l'abondance et la distribution du pigment sont invariables
chez un même sujet, ils varient beaucoup d'un malade à l'autre. Tous les de-
grés de pigmentation peuvent se voir.
WOLF et Coll. étudiant neuf malades, de deux familles présen-
tant un ictère chronique idiopathique type Dubin-Johnson, ont constaté que la
quantité de distribution du pigment variant considérablement dans les neuf
cas. Dans certains cas. la pigmentation était discrète pouvant faire évoquer
l'existence de formes mineures ou dégradées donc une variabilité d'expression
de la maladie.
Enfin. 'la quantité de distribution du pigment est sans rapport
avec les variations d'intensité de l'ictère.
Ainsi, le m1croscope optique révèle un des éléments caractéris-
tique voire même pathogonomique de la maladie : la présence de pigment anormal
au niveau d'un foie par ailleurs normal.
Les aspects lésionnels sont variables d'un malade à l'autre
d'après les données de la littérature.

---

54
- Les noyaux cellulaires ne présentent pas d'altération.
- Le réticulum endoplasmique lisse est plus développé que normale-
ment. Il est va~uolisé donnant ains~ un aspect clair à la cellule (BEL, PAGES,
CUSSAC). Pour MINIO et ses collaborateurs, le réticulum endoplasmique semble
normal.
- Les mitochondries normales pour CAROLI, sont altérées dans
50 % des cas pour MINIO~ avec soit des signes de souffrances (géantes, polymor-
phes), soit des signes de dégénérescence vacuolaire (CUSSAC).
- L'appareil de Golgi est parfois dilaté (BEL) (12).
-Ùaltération du pôle vasculaire des hépatocytes à type de lyse
plus ou m01ns prononcée de la membrane cytoplasmique avec diminution du nombre
de microvillosités a été signalé (MINIO).
- De même, l'espace de Disse normal pour beaucoup d'auteurs
contient des fragments hépatocytaires en rapport avec les lésions de la membra-
ne cytoplasmique pour CUSSAC et MINIO.
- Des signes de stase biliaire à type de vacuoles péricaLalicu-
laires contenant un matériel à structure lamellaire concentrique ont été signa-
lés à des degrés différents par GANTER (51) et ASKIRELLI (7).
- Les lysosomes sont très peu nombreux, leur place étant occupée
par des grains pigmentaires (CUSSAC, CAROLI, ESSNER et NOVAKOFF).
Les cellules de Küpffer sont bien visibles, des grains de pig-
ment et d'autres organites phagocytés sont notés dans certaines de ces cellules.
Ces anomalies des organites cellulaires ne sont pas spécifiques
de la maladie de Dubin-Johnson et peuvent être constatées au cours d'autres
affections.

---

55
Pour
notre part, nous n'avons pas trouvé d'altérations impor-
tantes dans nos différentes observations.
* La topographie
Les auteurs sont unanimes sur la répartition essentiellement
centrolobulaire du pigment, bien que des granules très fins puissent être obser-
vés dans tout le lobule, de même que le siège intrahépatocytaire soit à l'état
diffus soit à tendance axiale (BROWN, SHNITKA) (18). Pour WOLF, le début serait
axial et le pigment s'étendrait ensuite à toute la cellule.
Ainsi, le siège électif des particules pigmentaires est au voisi-
nage des capillicules biliaires zones
habituelles des lysosomes.
* Morphologie
Les amas pigmentaires ont une forme arrondie ou ovalaire, de
taille variable (0,5 à 4 microns). Ils sont parfois limités par une membrane
s imp le.
Ces amas sont polymorphes et hétérogènes, l'étude ultrastructura-
le révèle à leur niveau trois types d'éléments.
- Un premier élément de structure granulaire avec un aspect
assez dense et homogène correspondant à un type de pigment.
- Un deuxième élément composé de structures à densité électro-
nique différente granulo-fibrillaire constituant un autre type de pigment.
- Un troisième élément de moindre densité électronique formé
d'agrégat de fines granulations constituant la matrice du pigment.
[
Les deux types de pigment déjà décrits au microscope optique sem-
J
blent donc être agglutinés dans cette matrice à densité électronique modérée.

---

56
Ces images ont amené certains auteurs à émettre l'hypothèse
lysosomale quant au suppo~t du pigment.
BABA et ses collaborateurs (9) étudiant l'activité phosphatase
acide au niveau du pigment ont constaté que la réaction était essentiellement
positive au niveau de la portion périphérique des particules denses alors que
le centre était presque libre d'activité enzymatique.
La localisation préférentielle et la positivité de l'activité
phosphatase acide, réaction évocatrice des lysosomes. donnent un argument en
faveur du support lysosomal du pigment (ESSNER, BABA).
Cependant, du fait de l'existence d'altérations mitochondriales
d'autres auteurs et surtout ICHIDA émettent
la possibilité d'une transforma-
tion secondaire des mitochondries en lysosomes.
L'origine lysosomale semble la plus probable.
C. AUTRES SITES DU PIGMENT ANORMAL
Il est rare de trouver ce pigment au niveau d'autres tissus.
Cependant, il est intéressant de citer les quelques cas trouvés dans la lit-
térature.
CAROLI a remarqué chez un de ses patients, lors d'une interven-
tion pour lithiase urétérale, l'existence d'une rate noire. Ce cas a d'ailleurs
permis, après splenectomie, l'analyse chimique ;spectographique du pigment par
WEGMAN et coll.
DUBIN
dans sa revue de 50 cas en 1958 (44), constate parmi
17 cas où des tissus autres qu'hépatiques ont été examinés après exérèse chi-
rurgicale. la présence du pigment au niveau de la moelle osseuse dans un cas,

---

57
et au niveau d'un ganglion lymphatique dans un autre cas. Le reste était néga-
tif.
DUBIN pense que pour ces deux cas, le pigment est probablement
libéré par la cellule hépatique et atteint les organes par voie lymphatique '
ou sanguine.
CF - ÈME HISTOOiIMIQUE OOPI@1ENT
c'est le problème d'identification du pigment dont la nature
n'est pas encore bien déterminée. Cette identification repose sur la mise en
oeuvre d'un certain nombre de techniques physique,
calorimétrique et histo-
chimique.
A. CARACTERES PHYSIQUES
Examinés sur les coupes non colorées les grains de pigment ont
une couleur jaune brune à jaune foncée ; relativement clairs quand ils sont
fins et disséminés et plus sombres lorsqu'ils sont plus gros ou agglomérés.
Les grains sont de taille variable (0,5 à 2 microns) tantôt
grossiers et irréguliers, tantôt plus arrondis ou sphréiques.
Les grains sont isotropes en lumière polarisée pour la plupart
des auteurs (sauf pour BEL) (12).
La fluorescence en lumière ultraviolette est diversement appré-
ciée par les auteurs; elle est brune sombre pour DUBIN et WOLF, orangée pour
CALDERON, faible pour BROWN,GANTER et BEL, absente pour BARTHOLOMEW,. STEFANOVIC
l't
dans nOR deux nbserv<lt ions.

---

58
Le pigment est insoluble dans l'eau, les acides, les solvants
organiques et les bases.
Le pigment est donc insoluble dans une large variété de sol-
vants, s'illumine en lumière polarisée et présente une fluorescence spontanée
inconstante.
B. ETUDES TINCTORIALES ET HISTOCHIMIQUES
1. Les colorants habituels
--------------------------
Le pigment ne prend aucun des colorants usuels (bleu de Masson,
éosine safran ••• ).
a. Coloration de PerIs
La réaction de PerIs est négative ; le pigment ne contient donc
pas de fer.
b. Coloration de Stein
Cette réaction est négative, le pigment ne contient pas de bili-
rubine.
c. Test de Brachet
Le pigment ne contient pas d'acides rubonucléiques.
È.._R!a~tio.!! ~e_F~u.!g~n_
Le pigment ne contient pas d'acides dexosyrubonucléiques.
~._L~ È.a.!0Ehi).!.e_
Le pigment présente une nette affinité pour les colorants basi-
ques
bleu de méthylène, fuschine basique de Mallory, Giemsa.

---

59
!._A.!:g!:~oghilie_
Le pigment se laisse imprégner par les sels d'argent réduit •
.,g._P.!:0.E.rié.!é_r.!d~c.!e~r_
- Réduction de sels d'argent:
Le pigment réduit fortement le nitrate d'argent ammoniacal
(technique de Masson) et l'hexamine argent de Gamori.
- Réaction de Schmorl :
Le pigment réduit le ferricyanure ferrique.
- Décoloration :
Le pigment est décoloré sous l'action des oxydants forts
permanganate de potassium, eau oxygénée.
h. Acidorésistance
- - - - - - - - - -
Les résultats sont variables.
Par coloration de Ziehl prolongée, la plupart des grains se
colorent en rouge intense, indiquant une forte acidorésistante pour GANTER (51),
BARTHOLaMEW (11), alors que cette réaction est faible pour DUBIN et nulle pour
d'autres.
Signalons que cette réaction est positive dans nos deux cas.
La réaction à l'Oil Red 0 diacetine et
au Noir Soudan B spéci-
fique de;; lipides donne
des résultats variables selon les aliteurs.
DUBIN et JOHNSON trouvent une affinité négligeable à l'Oil Red 0
STEFANOVIC ne trouve aucune affinité, BARTHOLOMEW, BROWN SHNILKA, GANTER, obser-
vent une affinité nette pour l'Oil Red 0 et ou le Noir Soudan B. CAROLI, WEBMAN
et collaborateurs ne trouvent aucune affinité pour l'Oil Red 0, mais une sou-
danophilie inégale.

---

60
Dans nos deux cas,nousrravons trouvé une soudanophilie inégale
qu'au
niveau de quelques grains.
- Coloration par l'acide périodique de Schiff : PAS
Le pigment estP.A.S. négatif pour WEGMAN et Coll., alors qu'il
est positivé avec une intensité variable pour GANTER et DUBIN, de même que
dans nos observations.
- Coloration par l'acide peracétiquedeSchiff ou P.F.A.S.
Cette réaction est négative pour WEGMAN alors qu'elle est pro-
bablement positive pour GANTER et positive pour DUBIN et JOHNSON.
- Coloration au bleu d'Alcian (PH = 3,4)
Cette réaction qui met en évidence les mucopolysaccharides est
négative pour WEGMAN, de même que pour GANTER.
Certaines des réactions caractéristiques de ce groupe ont été
difficiles à interpréter à cause de la couleur brune du pigment qui masque les
teintes pâles réalisées par ces réactions quand elles sont positives.
- Réaction de Mi110n
Cette réaction est spécifique des phénols et surtout de la
tyrosine. WEGMAN trouve une réaction positive au niveau du cytoplasme hépatocy-
taire et au niveau du pigment type II. Cependant, il n'y a pas de formation de
tyrosine sous l'action de tyrosinase au niveau des coupes.
- Tetrazoréaction de Danieilli
Elle est positive pour GANTER.

---

61
Au total, l'étude physico-chimique montre des divergences dans
les résultats. En dépit de ces variations nous pouvons ressortir des critères
immuables nous permettant d'analyser les différentes hypothèses quant à la na-
ture du pigment hépatique.
Un certain nombre de réactions sont toujours négatives
- Le pigment ne prend ni les colorants de la bile, ni du fer,
n1 de la chromatine.
- Le pigment ne contient pas de mucopolysaccharides.
A l'inverse, i l
existe des réactions toujours possibles.
- Le pigment est insoluble dans les solvants habituels.
- Le pigment se décolore par les oxydants forts (blanchiment).
- Le pigment réduit le nitrate d'argent ammoniacal et le ferri-
cyanure ferrique.
- Le pigment présente une affinité nette pour les colorants ba-
s iques.
Les divergences résident sur
la fluorescence, la coloration des
glucides, des lipides, des acides aminés et l'acidorésistance qui donnent des
résultats variables et inconstants.
Dans l'ensemble ce pigment ne présente pas des caractères histo-
chimiques constants. Les résultats obtenus ne paraissent pas caractéristiques
d'une substance bien
définie.
1G - ËnJDE HI STOENZ'n·()LOG1(;tJE \\
1. ATPASE
Il n'y a pas d'activité ATPasique à tous les pH testés (6,3 -

---

62
7.4 - 8.5 - 9.5).
2. GLUCOSE 6 PHOSPHATE
L'action de cet enzyme est diffuse au niveau de l'hépatocyte.
Dans nos deux observations. nous avons remarqué une nette dimi-
nution de l'activité glucose 6 phosphate deshydrogénase dans la totalité du
lobule.
3. PHOSPHOAMIDASE
Cette réaction donne une coloration brune au niveau des granula-
tions témoignant la fixation des phosphatases sur les protéines.
4. TYROSINASE
Cette action de la tyrosinase est nulle sur les coupes.
5. PHOSPHATASE ACIDE
Elle est positive. Il semble donc exister une activité enzymati-
que au niveau des granules.
Le pigment possède dans l'ensemble la plupart des enzymes lyso-
somidp.s (phosphatase acide. p glucuronidase). mais il n'existe pas une activité
enzymatique très différenciée à son niveau.
1 H - DISCUSSION SUR LA NATURE DU PIGMENT 1
L'étude comparative du pigment du synnrome de Duhin Johnson
avec les surcharges lipofuschiniques et mélaniques peut fournir des ~léments
de discussion.

---

63
1. ETUDE COMPARATIVE AVEC LES LIPOFUSCHINES
Des granulations jaunes ou brunes insolubles dans les solvants
des graisses mais se colorant par les réactifs' des graisses ont été décrits dans
une grande variété de cellules. Parmi les divers termes qu'il leur ont été attri-
bués, citons quelques uns: pigment d'usure, lipopigment, dégénérescence brune,
ceroide, hémofuchsine et lipofuschine
(PARAF, SC).
Chez l'homme, une pigmentation brune discrète des cellules hépa-
tiques est assez fréquente. Longtemps
considérée comme un phénomène de vieillis-
sement, cette pigmentation peut survenir chez les sujets très jeunes.
Selon PARAF, cette pigmentation lipofuschinique se trouve au ni-
veau du foie du foetus, à la naissance et jusqu'à deux mois ainsi le terme de
pigm~nt d'usure est incompatible.
A l'état pathologique la surcharge pigmentaire a été surtout
signalée dans les affections cachectisantes, et les désordres nutritionn~ls.
Cependant, elle est plus importante dans certaines affections telle que la mala-
die de Wilson, hémachromatose et dans quelques cas de maladie
de Gilbert.
PEARSE retient parmi ces divers termes, trois catégories de
pigment lipidique dépourvu de fer
les lipofuschines, les ceroides et les li-
pochromes (cité par GANTER) (51).
Les lipochromes possédant des caractères histochimiques qui leur
sont caractéristiques nous les éliminons d'avance.
PEARSE regroupe les ce1:oides et les lipofuschines sous le terme
de chromolipoides du fait de la similitude des réactions physico-chimiques
(GANTER) (51).
Il semble que ces deux pigments dérivent des lipides ou lipopro-
téines par un processus d'oxydation, les variations physi~o-I'himiques constatées

---

64
correspondent à une dégradation oxydative plus ou moins avancée.
Au fur et à mesure qu'avance l'oxydation, les caractères physico-
chimiques s'altérent et la pigmentation apparaît.
Ainsi les produits peu oxydés seront
- faiblement basophiles,
- fluorescence basophiles,
- fluorescents ou non,
- faiblement réducteurs,
- fortement soudanophiles,
- acidorésistants.
Alors que les lipofuschines très oxycés seront
- fortement fluorescents,
- basophiles,
- fortement réducteurs,
- coloration des graisses négatives.
Les ceroides semblent être situées à un stade intermédiaire
entre les lipides peu oxydés et les lipofuschines.
Cette conception unitaire permet de comprendre la variabilité
des réactions obtenues.
Les réactions étant conçues pour un état physico-chimique déter-
miné, leurs variabilités s'expliqueraient ainsi par l'hétérogénéité de l'état
dynamique des pigments correspondant à différent~ stades de leur métabolisme
(PARAF)
(80).
Les pigments hépatiques po~sèdent quelques ca~actères des
lipofuschines, essentiellement la basophilie, le caractère réducteur, la soudano-
philie argentaphilie, la fluorescence spontanée
mais ces réactions sont très
variables.

---

65
WEGMANN (96) considère que la négativité des réactions de l'Oil
red 0 diacetine, l'insensibilité au chrome alun hématoxyline et de long Ziehl
Nielsen permet d'exclure la nature lipofuschin~que.
Cependant, GANTER (51), obtient un résultat positif avec ces
réactions et identiques à celles des lipofuschines myocardiques.
Au microscope optique, les lipofuschines apparaissent sur les
coupes non colorées, sous forme de granulations rondes ou ovales, faites d'une
substance hyaline jaune ou brune plus ou moins foncée et dont la taille peut
atteindre plusieurs microns (PARAF) (80).
A l'étude ultrastructurale, les lipopigments sont polymorphes
constitués. par la juxtaposition de formations différentes dont la combinaison
en proportions variables explique les différences d'aspect morphologique.
On y décrit des plages claire~, pouvant atteindre 5 à 6 microns,
ou polycycliques de nature lipidique, des granulations sombres, très osmiophiles
formant soit un fin liseré autour des plages claires, soit de volumineux amas et
des plages de densité électronique intermédiaire.
La plupart des auteurs admettent l'existence en périphérie d'une
membrane limitante simple.
PAGES
et BALDET (79), HERMAN, ISHIDA et col., ESSER admettent
l'existence d'une similitude entre le pigment du syndrome de Dubin Johnson et
les lipofuschines, tout en précisant que les pigments du syndrome de Dubin
Johnson sont plus réguliers et dans l'ens~mble plus denses aux électrons.
En effet, le matériel granulofilamenteux constitue l'essentiel
de la maladie de Dubin Johnson alors que dans lipofuschines ce sont les vacuo-
les clairs d'aspect confluant et polycyclique qui prédominent.

---

1
66
1
f
Pour BEL (12), l'existence au niveau du pigment hépatiqut d'un
composant vacuolaire clair correspondant vraisemblablement à des lipides riches
1
en acides gras insaturés constitue un argument de poids en faveur de la nature
,
1ipofuchsinique.
J1
Du point de vue enzymo1ogique, il existe une activité hydro1asique
etphosphatase acide. Cependant l'activité phosphatase acide est diffuseà tout
le pigment de la maladie de Dubin Johnson alors qu'elle n'existe qu'à la péri-
phérie des granulations 1ipofu sch iniques.
Au total, les 1ipofuschines présentent des analogies ultras truc-
tura1es et physicochimiques avet le pigment anormal hépatique sans pour cela être
identique.
Localisation centro1obu1aire et péricapi11icu1aires à l'intérieur de la ce11u-
lé, lieu des lysosomes,
- fluorescence spontanée,
- la basophilie,
1~inso1ubi1ité dans les solvants organiques,
- le caractère réducteur,
- la négativation des colorations des graisses.
l'existence d'une activité enzymatique à leur niveau.
Par contre, l'acidorésistance des 1ipofuschiries. n'existe pas
au niveau des pigments hépatiques de mêm~ que les 1ipofuschines ne peuvent être
oxydés par les oxydants forts, et le blanchiment ne
peut être réalisé qu'après
un temps prolongé de 48 à 60 heures et cela de façon inconstante.
A l'étude u1trastructura1e les mêmes réserves existent.
2. ETUDE COMPARATIVE AVEC LES MELANINES
BYNUM (22), en 1957, décrit sous le terme "d'ictère mavera hépa-
tique" chez un homme de trente ans un ictère chronique idiopathique s'accompa-
gnant d'une ménanurie. L'existence de cette mélanine et quelques études histo-

---

67
chimiques ont conduit l'auteur à l'hypothèse de la nature mélanique du pigment
anormal intrahépatocytaire.
D'autres observations sont venues s'ajouter confirmant cette
hypothèse: CATTAN et coll.en 1960 (29), SALLET et coll. en 1961, LEVRAT et
coll. en 1964 (69), et enfin CAROLI et WEGMAN en 1965 (26).
Le cas de CAROLI a une grande valeur dans les recherches de
l'identification du pigment. Chez un patient porteur d'un ictère type Dubin
Johnson
l'intervention motivée par l'existence d'un calcul urétéral a montré
l'existence d'une rate noire semblable au foie déjà vue par laparoscopie. Une
splenectomie a été effectuée permettant ainsi une étude histochimique sur des
tissus frais.
Les mêmes réactions histochimiques ont été pratiquées sur les
échantillons de foie et de rate avec des résultats identiques dans la mesure où
la rate ne renfermait que le pigment de type II.
En outre, à partir de 10 g de tissu splénique sec, RANGIER M.
a pu obtenir une poudre noire de 300 g de structure cristalline.
Les résultats de l'étude histochimique
sont les suivants
- soudanophilie des pigments de type II,
- réaction de l'ail Red a diacetine et la coloration de Long Ziehl Nielson
réactions spécifiques des lipofuschines colorées en rouge violet sont négatives
et ceci a conduit WEGMAN et coll. à éliminer la nature lipofuchsinique du pigment.
- Le pigment type II est P.A.S. négatif de même que la réaction du bleu alcian
est négative.
- Il n'y a pas d'activité ATPasique.
- Enfin la positivité des colorations par le bleu de Nil et le bleu de méthy-
lène, les caractères réducteurs et argentaphile conduit les auteurs à l'hypothè-
se de la nature mélanique du pigment. Ils cherchent alors sur les coupes le
substrat initial le plus important de la mélanogénèse à savoir la tyrosine.
Ainsi, la réaction de Millon spécifique des phénols et surtout de

---

1
68
1
1
1
1
la tyrosine était positive mais l'incubation des coupes dans une solution de
tyrosinase exogène n'entraîne aucune production de mélanine conduisant les au-
teurs à la conclusion d'une mélanagène atypique.
1
La réaction de Giemsa modifiée caractéristique de l'adrénochrome,
1
selon les auteurs, était positive de même que le blanchim~nt réducteur par 50
f
2
et surtout par 5H .
Z
Ces résultats orientent les auteurs à l'hypothèse que "le
pigment est en toute vraisemblance une mélanine de polymérisation de l'adréno-
chrome", donc d'origine adrénaliniqua.
En outre, à partir ~e la poudre noire obtenue de la rate, ces
auteurs ont fait une étude chimique et spectrographique.
Ainsi, le dosage de l'azote total était de 6,3 voisin du chiffre
théorique (7,3), des ~élanines de cheveux et de ladrénochromealors que le taux
d'azote est beaucoup plus élevé pour les mélanines dérivant de la dihydroxyphe-
nyalanine ou Dopa.
L'étude spectrographique comparative avec l'adrénochromedes
mélanines extraites des cheveux, et d'autres mélanines non azotés a montré que
les bandes d'absorption de l'adrénachrome se rapprochaient beaucoup plus de cel-
les du pigment sans qu'il y ait une correspondance stricte(WEGMAN) (76).
Les aspects ultrastructuraux de la mélanine sont bien connus
depuis les travaux de BRACHMANS. La mélanine se présente chez l'homme sous for-
me de grains ovoides de 0,05 micron de diamètre et 0,1 micron de long dont la
structure interne varie avec le degré de maturation.
Les polymères mélaniques, probablement liés à une protéine se
déposent sur une matrice du prémélanosome sous forme d'un matériel homogène de
très haute densité électronique.

---

69
Le prémélanosome fibrillaire est la forme la plus jeune,les
o
fibres longitudinales qui le constituent ont une
épaisseur de 50 A.
Dans un second temps, se surajoute une striation transversale
o
dont la périodicité est de 75 A : c'est le ~r~~l~n~s~m~ ~tE~~._
Lorsque le processus de mélanisation est terminé, les granules
pigmentaires ne montrent plus de structure interne décelable: c'est le
~é.!a.!!0~0~e3~n~e au niveau duquel il n'y a plus d'activité tyrosinase.
Enfin, prémélanosomes et mélanosomes peuvent se regrouper au sein
d'une substance plus ou moins dense aux électrons, et s'entourer d'une membrane
simple: c'est le .!!!é.!aEo~o!,!!e_c~..E.0~é-=-
CAROL!, WEGMAN considèrent qu'il existe une ressemb lance certaine
entre le pigment intrahépatocytaire et la mélanine si l'on considère les images
que donne DROCHMAN (42) de la mélanine de la peau de la régi·m vulvaire et d'un
condylome.
Cependant. PAGES et BALDET (79), BEL (12) affirment qu'à aucun
stade le complexe melanoprotéine ne présente de formation vacuolaire et que
l'ultrastructure de la mélanine est loin de celle du pigment hépatique.
En effet, l'aspect dense et homogène présent à tous les stades
de maturation de la mélanine contraste avec l'hétérogénéité du pigment du syn-
drome de Dubin Johnson.
Ainsi. d'après la confrontation de l'étude ultrastructurale, his-
tochimique et spectographique WEGMAN et CAROL! admettent lH nature mélanique
du pigment résultant cl 'une polymérisation de l'adrénachrome et mettallt a ~nsi en
cause le métabolisme intrahépatique de l'adrénaline.
Cependant. du point de vue histochimique la positivité de la réac-
tion à l'ail Red a diaceline, du PAS, de même que l'acidorésistance sont contre

---

70
la nature mélanique.
1.a r~Çlction de Giemsa modifiée caractéristique de l' adrenachrome
selon ces auteurs est contestée par GANTER.
En effet, GANTER en pratiquant cette réaction sur J.es lipofus -
chines cardiaques, a obtenu la m~~e coloration bleu noir comparable à celle du
pigment hépatique type II.
Ainsi, le problème de la nature exacte du pigment anormal n'est
pas encore résolu. Les arguments fournis ne sont pas en faveur d'un produit
bien déterminé.
En fait, les divergences seraient dues à un certain nombre de
facteurs (PAGES 79, GANTER (51).
1. La diff icul té d'extraction du pigment du fai t de son insolu-
bilité.dans les solvants organiques rendant son étude chimique et physique dif-
ficile.
2. Il existe une divergence dans la terminologie des pigments
lipidiques, de la sighification des tests variés qui sont positifs dans le cas
des lipofuschines.
3. Les lipofuschines et les mélanines ont des propriétés communes
telles que la basophilie, le caractère réducteur(LAGERON - PAGES) (79). Les
caractères différentiels permettant de les distinguer ne sont en fait que des
nuances difficilement appréciables.
En ce qui concerne les mélanines la plupart des tests sont basés
sur la mélanine cutanée. Or, il existe un extrême polymorphisme de ces pigments.
En outre, les mélanines comportent "in vivo" une coque lipoprotéique empêchant
les réactifs histochimiques d'atteindre le pigment et faussant ainsi les
r6Ruil iltR
(I.ACERON).

---

71
En ce qU1 concerne les lipofuschines, il existe aussi des
réserves. Ces substances dérivent des lipides ou lipopr.otéines par autoxyda-
tion successive, se traduisant par une modification constante de leurs pro-
priétés histochimiques.
Au total, les différentes hypothèses concernant la nature du
pigment hépatique sont de trois ordres :
- DUBIN et JOHNSON, dans leur étude initiale en 1954, avaient
adopté le terme de "pigment non identifié". Dans sa revue de 50 cas en 1958, DU-
MIN est plus affirmatif estimant que le pigment appartient probablement à la
famille des lipofuschines. Telle est également 1 'hypothèse de SPRING et
NELSON, BROWN et SHNITKA. RAMPER, BARTHOLOMEW et STEFANOVIC.
GANTER tout en soutenant cette hypothèse, précise cependant que
ces lipofuschines ne sont pas strictement superposables aux lipofuschines or-
dinaires.
- CAROLI et Coll., WEGMAN, CALTAN , BYNUM, SALLET et LEVRAT
admettent au contrarrela possibilité d'une nature mélanique anormale issue
de la polymérisation de l'adrénachrome. En plus de la constatation d'une mé-
lanurie, ces auteurs se basent sur l'étude histochimique, spectographique du
pigm~nt. Enfin les travaux d'ARIAS, qui, chez le mouton mutant coriédale décrit
une symptomatologie comparable à celle du syndrome de DUllIN-JOHNSON avec sur-
charge mélanique est un argument de poids pour confirmer cette hYfothèse.
Ces cas sont considérés par certains auteurs (GANTER) comme
ét~nt à part de la maladie de Dubin-Johnson, admettant ainsi la possibilité
d'une dissociation de la maladie.
En fait, il est important de noter que ces auteurs avaient
dénounné leur cas de "mélanose hépatosplénique avec ictère chronique à biliru-
bine indirecte" et ne l'avaient rattaché à la maladie de Dubin Johnson qu'avec
la restriction du point d'interrogation présent dans le titre de leur article
(97) •

---

72
- Enfin, d'autres auteurs pensent se basant sur les résultats
des différentes études qu'il ponrrait en fait y avoir dans la maladie de Dubin-
Johnson deux types de pigments
- les uns de nature lipidique,
- les autres proches des mélanine (BRETTE, LEVRAT, GANTER).
Un argument en faveur de cette hypothèse est la ressemblance qui
existe entre les pigments du syndrome de Dubin-Johnson et ceux de la mélanose
colique où les études histochimiques ont montré l'existence de deux types de
pigments 1e~ uns appartenant au groupe des mélanines, les autres au groupe des
1ipofuschines.
Si la maladie de Dubin-Johnson est une entité anatomoc1inique
définie par un certain nombre de caractères particulièrement l'existence de
cette pigmentation, il est vraisemblable que ce pigment n'est qu'un témoin
d'une altération de la cellule hépatique se traduisant entre autre par l'impos-
sibilité d'excréter la bilirubine conjuguée. Cependant, rien ne prouve à prio-
ri que ce trouble métaho1ique se manifeste dans tous les cas par l'p.1aboration
d'un pigment de constitution chimique unique.
D'après GANTER, les caractères communs fréquemment rencontrés
font penser quand Dlême que ces diffp.rents pigments s'ils sont de nature chimi-
que variable sont cependant vraisemblablement assez proches l'un de l'autre.

---

72 bis
PIGMENT :
MELANINE CUTANEE
LIPOFUCHSINES
DUllIN-JOHNSON
Polarisation
Isotrope
Isotrope
Isotrope
Fluorescence en u.v.
Variab le selon
o
+ Irrégulière
les auteurs
Solubilité dans les
bases
o
+
+
Décoloration par les
oxydants forts
+
Précoce
Tardive
Basophilie
+
o
+
R.Stein (biliverdine)
o
o
o
R.Perls (fer)
o
Brun à noir
o
Test de Brachet et
Feulgen
o
o
o
P.A. S.
Variable selon
o
+
- et +
les auteurs
Oil Red 0 (lipides)
Variab le selon
o
++
les auteurs
Argentophilie
++
++
++
Argentoréduction
++
++
+ à ++
Réaction de Schmorl
++
++
++
Acidorésistance (ziel
Variable selon
o
+
long)
les auteurs
TABLEAU 1- PROPRIETES CCMPARATIVES DES TROIS GROUPES PIGMENTAIRES

---

73
rr. l'RAITEMENT,
Il n'existe pas de thérapeutique spécifique de la maladie de
Dubin-Johnson. Parmi les divers essais thérapeutiques citons le cas du phéno-
barbital qui semble donner certains résultats.
Il a été déjà démontré que le phénobarbital agit comme inducteur
enzymatiqu~ de la cellule hépatique et de ce fait, a été utilisé dans les ictè-
res par déficit enzymatique tel que la maladie de G:!.lbert.
D'autre part, le phénobarbital augmente l'excrétion biliaire de
produits variés tel que la thyrosine.
KLAASEN et PLAA (60) constatèrent, chez des rats traités par le
phénobarbital (à 75 mg / j Ol)r pendant trois jours) l'augmentation d«= l'épuration
plasmatique de la Bromesulfonephtaléine. Pour préciser le mécanisme de cette
augmentation de l'épuration plasmatique, ils étudièrent des paramètres pouvant
orienter le lieu d'action du phénobarbital à savoir: la captation, le métabo-
lisme et l'excrétion de la BSP.
Les résultats ne montrent pas de modification du stockage hépati-
que de la BSP (S), mais une augmentation du métabolisme in vitro de la BSP, du
transport maximal et du flux biliaire.
L'étude comparative du dibromesulfonephtaléine (DBSF) et du vert
d'indocyanine, produits éliminés sous formes libres sans être métabolisés, per-
met d'affirmer que l'augmentation du métabolisme de la BSP ne joue pas un rôle
important dans l'augmentation de l'épuration plasmatique puisque le phénobarbi-
tal donne les mêmes résultats avec la D.B.S.P., à savoir
- absence de changement du stockage qui reste normal,

---

74
augmentation du transport maximal de la B.S.P.,
- augmentation du flux biliaire.
Ainsi, d'après ces auteulS l'effet du phénobarbital sur l'épura-
tion de la BSP semble être essentiellement due à son action cholérétique.
Dans le cadre de la maladie de Dubin Johnson une étude a été
faite par SHANI et ses collaborateurs sur l3 malades porteurs de cette affec-
tion (86). La techniqu~consistait à administrer à ces malades du rhé~obarbital
à une dose standard de 100 mg trois fois par jour, pendant deux semaines et
d'étudier la bilirubine totale et directe, le transport maximal hépatique et le
stockage de la B.S.P. de même que la distribution des isomères de coproporphyri-
nes urinaires et le taux du facteur VII plasmatique.
En effet, il existe dans la maladie de Dubin Johnson une inversion
du rapport des isomères de coproporphyrines urinaires avec augmentation du fac-
teur l qui semble caractéristique de cette affection.D'autre part, il a été signa-
lé dans certains cas, une diminution du facteur VII plasmatique.
Les résultats obtenus sont
- une diminution notable du taux plasmatique de la bilirubine
totale et directe qui reste quand même supérieur à la normale dans la plupart
des cas.
- une nette augmentation du transport maximal hépatique de la
B.S.P. alors que le stockage reste normal.
Ces résultats ne sont pas constatés chez tous les
malades.
Par contre, le phénobarbital est sans action sur la distribution
des isomères de coproporphyrines urinaires et sur le taux plasmatique du fac-
teur VII.
L'effet cholérétique du phénobarbital a été également évoqué par

---

75
ces auteurs pour expliquer. ces résul tats. Cependant, l'administration de cho-
lérétique (DE CHOLIN) à des malades porteurs de la maladie de Dubin Johnson
donne une augmentation du flux biliaire mais n'a pas d'effet sur l'excrétion
biliaire de la B.S.P. et sur son transport maximal hépatique.
Ainsi, le mécanisme d'action du phénobarbital dans le syndrome
de Dubin Johnson reste imprécis.
Bien que dans certains cas de maladie de Dubin-Johnson le phéno-
barbital donne une diminution du taux sérique de la bilirubine dans l'ensemble
le résultat est négligeable. Est-il nécessaire de traiter ces malades avec une
forte dose de phénobarbital pour les résultats obtenus?
Il nous semble que les inconvénients du phénobarbital ne sont
pas contrebalancés par la diminution modérée du taux sérique de la bilirubine
qu'il entraîne. Il faut donc éviter tout traitement médical et surtout ~hirur­
gical inutile et nocif.
L'intérêt de l'étude de cette affection est essentiellement de l'or-
dre du diagnostic.
Nous finirons ce chapitre par une phrase d'ASKIRELLI à ce propos:
"si nous ne pouvons pas guérir les malades, tout au moins nous pouvons connaitre
l~étiologie de leur maladie".

---

76
~. PATHOGÉNIE 1
La physiopathologie de la maladie de Dubin Johnson pose deux
problèmes fondamentaux: l'origine du troul·le de la
sécrétion de la bilirubi-
ne conjuguée, et la signification de la surcharge pigmentaire.
L'affection entre dans le cadre des troubles du métabolisme de
la bilirubine. Les différentes étapes de ce métabolisme peuvent se résumer, à
lacaptation qui s'effectue au pôle sanguin, à la conjugaison qui s'effectue au
niveau des microsomes et à l'excrétion au pôle biliaire (schén:a).
A chacune de ces étapes, on peut situer plusieurs affections se
traduisant généralement par un ictère.
Le mécanisme du défaut de sécrétion de la bilirubine .dans la
maladie de Dubin Johnson est au stade hypothébique.
En fait, en dehors de l'absence de dépôts biliaires intracapilli-
culaires l'étude ultrastructurale ne révèle aucune altération notable des orga-
nitessusceptibles d'expliquer le trouble de la sécrétion biliaire.
Cependant, l'hyperbilirubinémie mixte à prédominance conjuguée,
la rétention de la BSP, la non opacification des voies biliaires, le taux élevé
d'urobilinogène urinaire montrent qu'il s'agit d'un trouble de l'excrétion de la
bilirubine conjuguée de même que de la BSP et des colorants iodés.
L'étude comparative de l'élimination plasmatique du rose bengale,
du vert d'indocyanine et du dibromesulfonephtaléine, ne montre pas de réascension
tardive de ces substances éliminées sous forme libre.

---

77
L'étude du transport maximal hépatique de la BSP et du stockage
hépatique montre un Tm HBSP très diminué alors que le stockage est normal.
L'intégrité du mécanisme de conj'ugaison a été
prouvé par l'étude
1n vitro de l'activité glucoronyl transférase et de l'élimination du menthoglucu-
ronique urinaire.
L'existence de stase biliaire très discrète dans la cellule sug-
gère la possibilité d'une regurgitation de la bilirubine conjuguée dans le courant
circulatoire par le pôle vasculaire.
Enfin, l'absence d'obstacle dans les voies biliaires semble prou-
ver que la rétention se fait au niveau de la cellule hépatique.
Quel est le mécanisme du trouble de l'excrétion biliaire?
Aucune des hypothèses émises n'a pu être retenue d'une façon
définitive
- trouble du métabolisme de l'Hème qui dériverait du dipyrrole
au lieu du tétrapyrrole qui serait difficile à excréter,
- affinité faible des substances conjuguées pour les protéines
cytpplasmiques empêchant ainsi leur élimination biliaire,
- DUBIN envisageait également la possibilité d'une interférence
de la surcharge pigmentaire avec le processus d'excrétion, mais la comparaison
avec l'hémochromatose, où une surcharge pigmentaire ne perturbe pas l'excrétion
le fait douter de l'existence d'un tel mécanisme,
- enfin, la plupart des auteurs pensent que le vice métabolique
initial serait un déficit enzymatique.
Pour ARIAS (3), il existe une éli~ination active de la bilirubine
et le déficit excrétoire serait alors du à une carence enzymatique. nécessaire
à cette élimination active.
Toutefois, le caractère souvent familial et l'âge d'apparition

---

78
précoce, fait pencher vers cette hypothèse enzymatique du défaut initial comme
dans la maladie de Gilbert.
En effet, il a été remarqué que certaines intoxications végéta-
les de la brebis donnaient une altération anatomo-clinique
comparable à celle
de la maladie de Dubin-Johnson. Les troubles disparaissent après suppression
du toxiqu~ qui agirait par inhibition enzymatique (pages
79).
La maladie de Dubin-Johnson est reconnue par la plupart des
auteurs comme étant une affection congénitale cependant l'apparition tardive
de la maladie souvent constatée donne à penser que ce déficit enzymatique peut
être aussi acquis.
Il existe chez l'homme une surcharge hépatique avec une légère
insuffisance hépatique lors des affections cachectisantes ou lors des sous ali-
mentations.
STEFANOVIC admet la possibilité d'un trouble hépatique acquis
séquelle d'une hépatite ou à la suite d'une carence alimentaire prolongée.
SIGNIFICATION DE LA SURCHARGE PIGMENTAIRE ET RAPPORT AVEC L'ICTÈRE
DUBIN affirmait, en 1958, que le taux de distribution pigmentai-
re, ne fluctuait en aucùn cas avec le temps, chez le même individu. Cependant
cette distribution varie considérablement d'un malade à l'autre.
Il existe des cas où cette anomalie de l'excrétion tout en en-
traînant un trouble de l'élimination de la bilirubine et donc l'ictère ne se
manifeste pas par l'accumulation de pigment. C'est ainsi que l'on pourrait com-
prendre certaines observations familiales dans lesquelles la ponction biopsie
révèle une pigmentation hépatique chez certains membres d'une même famille et
une absence chez d'autres, soulevant ainsi le problème de variabilité d'expres-
sion de la maladie (WOLF - 100, BUTT- 21, ARIAS-5).

---

79
c'est dans
cette optique que le rapprochement du syndrome de
Rotor et de la maladie de Dubin Johnson apparaît justifié ; le pigment hépati-
que n'étant alors qu'un témoin très fréquent.
On sait que la majorité des pigments endogènes sont en fait des
résidus insolubles du métabolisme, stockés dans les lysosomes qui ont un rôle
de nettoyage.
PAGES admet que dans la maladie de Dubin Johnson le pigment
représente l'accumulation des déchets ~ssus des différentes chaines métaboli-
ques de la cellule dont le mécanisme est perturbé. De même que pour REL (12)
ces pigments représenteraient des lysosomes secondaires affectés à un rôle de
nettoyage cellulaire et ne seront donc qu'un témoin contingent et non obliga-
toire des perturbations métaboliques secondaires 'au défaut initial.
Ainsi, ces pigments caractéristiques de la maladie de Dubin-
Johnson ne sont pas la cause mais bien au contraire le témoin des perturbations
secondaires au vice métabolique initial.

---

80
Bilirubine
hémolyse
Ca;;tation
Pole sanguin cell.
lict. du n.né ilirub.
I-----------f~ Gilbert
non
Criggler-Najar
conjuguée
D.J.
ilirub.
conjuguée
~--------fJ Rotor
{médicamenteux
Excrétion
- -
Po le bil i aire
Cholostase extrahépatique
ETAPES METABOLIÇUES DE LA BILIRUBINE ET SES TROUBLES
DIAPRES Y. hECHI

---

81
1K -
ËTUDE GËNËT 1QUE 1
Les données de la littérature montrent clairement que le facteur
génétique est présent dans le syndrome de Dubin-Johnson.
En effet, l'existence de ce syndrome chez plusieurs membres d'une
même famille suggère fortement une transmission héréditaire de cette affection.
Cependant, en raison des difficultés de réaliser une enquête complète chez tous
les membres de la famille la question du mode de transmission n'est pas encore
résolue.
Certains, comme BUTT (21), BAN~RJE admettent que la transmission
se fait sur un mode autosomique dominant.
BUtT et Coll. ont réalisé une étude sur 128 membres d'une famil-
le de deux malades atteints de la maladie de Dubin Johnson.
Du fait de la constatation fréquente de cette affection chez les
parents et enfants, les auteurs ont écarté le mode récessif. En effet, parmi
les 5 enfants ayant un taux élevé de bilirubine ou une surcharge hépatique pig-
mentaire les 4 étaient nés de parents ayant un taux de bilirubine et une histo-
logie normaux, mais dont la clinique était fortement évocatrice de cette af-
fection.
Au cours de cette étude, les auteurs constatent une grande
variabilité d'expression de cette maladie. L'hyperbilirubinémie pouvant être
absente dans certains cas de même que la pigmentation hépatique.

---

82
En prenant comme critère le taux élevé de la bilirubine, ils cons-
tatent que parmi les 52 enfants dont les parents avaient un taux élevé de bi-
lirubine les 20 présentaient un taux anormal soit un rapport de 38 % alors que
dans la population de contrôle il n'était que de 4 %.
En outre, posant comme condition préalable la considération que
le syndrome de Rotor et le syndrome de Dubin Johnson ne représentent que deux
variantes d'un même trouble initial ce qui leur permettait de prendre comme
critère d'atteinte la présence d'un taux élevé de bilirubine ou la présence
d'une surcharge hépatique; les auteurs constatent que parmi les 67 enfants
des parents affectés les 33 étaient aussi affectés, soit un rapport de 49,3 %
ce qui se rapproche du pourcentage d'un mode de transmission dominante.
Les auteurs conclurent ainsi que dans la maladie de Dubin John-
son l'hérédité se faisait selon un mode autosomique dominant
mais avec une
grande variabilité d'expression.
A l'inverse, WOLKOFF, EDWARDS, ARIAS , SHANI , admettent que la
maladie de Dubin Johnson se transmet
selon un mode autosomique récessif.
En effet EDWARDS (45) étudiant les membres de 44 malades a pu
constater qu'un .seul avait des parents dont la clinique. était fortement évoca-
trice de la maladie de Dubin Johnson mais avec un taux de bilirubine ·normal
et sans rétention de la B.S.P.
WOLKOFF, ARIAS, se basant sur le fai:t qu'il existe dans la maladie
de Dubin Johnson une inversion du rapport des fractions l et III des copropo-
phyrines urinaires
ont pu
proposer un moyen de détection des hétérozygotes.
Les études sont faites sur des sujets malades, leur descendance
apparemnent normaux et des sujets normaux. D'après l'étude de WOLKOFF le pour-
centage è'excrétion urinaire de la fraction l est augmenté et présente une dif-
férence significative par rapport aux résultats des témoins :

---

83
+
- témoins
24,6 - 1,3 %
+
- malades
88,9 - 1,3 %
+
- enfants apparemment normaux
31,6 -
1,21
Le taux de copropophyrine
urinaire totale est diminué chez
les hétérozygotes. Cette diminution résultant de la diminution de la fraction
III alors que l'excrétion de la fraction 1 est sensiblement peu différente
des témoins.
Chez les malades le taux de coproporphyrine totale est presque
inchangé, mais la baisse du facteur III est très importante de même que l'aug-
mentation simultanée
de l'excrétion de la fraction 1.
Coproporphyrine totale
Fraction 1
Fraction II
+
+
+
Témoins
52,6 - 4,5
12,6 - 1,1
40,0 - 3
+
+
Malades
Pas de différence
55,5 - 6,0
6,7
- 3,9
+
+
+
Enfants
31,6 - 2~8
10,0 - 0,9
21,6 - 2,1
Les résultats sont exprimés en microgrammes/gramme de
créatinine. Ainsi l'augmentation du pourcentage de la fraction 1 et l'augmen-
tation du rapport fraction 1 sur fraction II sont deux critères sensibles de
détection des hétérozygotes.
Les résultats des hétérozygotes se trouvant à un taux intermé-
diaire entre ceux des témoins et ceux des malades.
Dans cette étude, les auteurs constatent que les sujets obliga-
toirement hétérozygotes ne
présentaient aucun signe clinique, ni de rétention
de la BSP ; la seule anomalie étant l'inversion du rapport des
isomères des
coproprophyrines urinaires. Ils concluent ainsi que la transmission génétique
dans la maladie de Dubin Johnson se faisait selon un mode autosomique récessif.

---

84
Les travaux de SHAN! (84) viennent confirmer cette hypothèse
car dans son étude sur la descendance de 101 malades, il n'a
pu identifier
la maladie de Dubin Johnson que dans 5 cas sur 80 enfants examinés.
N'ayant pas pu réaliser une enquête génétique complète des deux
familles, nous ne pouvons pas donner d'avis personnels sur ce sujet.

---

85
IL - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEq
DIAGOOSTIC DE LA ~LADIE DE DUBIN-JOHNSON DANS LE GROUPE DES ICTÈRE~ NON
CONSTITUTIONNELS
L'ictère hémolytique ne pose généralement pas de problème:
l'aspect clinique, biologique et histologique ne prêtent pas à confusion.
Par contre
l'hépatite virale
est souvent évoquée au début
de l'ictère chronique idiopathique. En effet, il existe des cas de maladie
de Dubin Johnson où l'ictère peut être précédé d'une phase d'asthénie, de
céphalées, d'anorexie et même de fébricule rappelant la phase pré-ictérique
de l'hépatite virale.
Du point de vue biologique, la constatation dans certains cas
d'une hyperbilirubinémie à prédominance conjuguée très importante peut faire
évoquer ce diagnostic.
Cependant, la prolongation de l'ictère ou d'un subictère, l'ab-
sence de signes inflammatoires et surtout de cytolyse, la rétention de la
Bromesulfonephtaléine avec réascension du taux plasmatique et enfin l'histolo-
gie confirment le diagnostic de la maladie de Dubin Johnson.
Les ictères par obstacle sur les V01es biliaires méritent une
attention particulière.
L'étude de la littérature révèle l'existence de nombreux cas où
il a été pratiqué une laparotomie exploratrice voire même une intervention
destinée à la
confirmation d'un diagnostic hésitant.

---

86
Sur le plan clinique. la maladie de Dubin Johnson est caractéri-
sée par un ictère chronique intermittent évoluant par poussées successives,
des douleurs abdominales situées essentiellement dans la région hépatique.
habituellement banales mais pouvant parfois simuler une crise de colique hépa-
tique. L'association à ce tableau dans certains cas très rares de prurit.
d'urines foncées et de selles décolorées donne à cet ictère un aspect d'ictère
mécanique.
Du point de vue biologique. l'association d'un taux élevé de
bilirubine conjuguée, à des tests hépatiques normaux peut prêter à confusion.
Cependant. un taux de phosphatases alcalines normal ou légèrement élevé, une
réascension secondaire de la B.S.P. plasmatique, sont des éléments suffisants
pour écarter cette confusion.
La radiologie n'est d'aucun secours pour le diagnostic différen-
tiel de ces deux affections. Il existe une absence d'opacification dans les
deux cas. En outre. il existe une association assez fréquente de lithiase
vésiculaire au cours de la maladie de Dubin Johnson (101 cas).
La laparoscopie et l'étude histologique sont les deux éléments
q~1 confirment le diagnostic.
La coloration noire du foie, par ailleurs normal est caractéris-
tique de la maladie de Dubin Johnson.
Cependant. le gros foie de cho1estase peut. dans certains,cas
de stase prolongée. prendre un reflet ardoisé, mais l'association de modifica-
tions des voies biliaires extrahépatiques et surtout de la vésicule variable
selon le siège de l'obstacle et l'aspect clinique perméttent de les différen-
cier.
L'étude histologique permet enfin de confirmer le diagnostic
avec certitude, en montrant une pigmentation intrahépatocytaire à distribution
centro10bu1aire. Cependant, ici aussi des erreurs d'interprétation histologique
ayant conduit à des gestes inutiles ont été signalées (ASKIRELLI).

---

87
Enfin, nous soulevons dans ce chapitre le problème de la "cho-
lestase intrahépatique récidivante bénigne" qui pose un problème proche des ic-
tères par obstruction des voies biliaires.
Cette affection décrite en 1959 par SUMMERSKILL et WALSCHE est
caractérisée par une série d'épisodes ictériques intenses et prolongés. Entre
les poussées les malades ont un état de santé normal. Le début remonte généra-
lement dans l'enfance ou àans l'adolescence, aucun facteur déclenchant n'a été
signalé.
La durée de chaque épisode ictérique variable d'un malade à
l'autre, est un moyenne de deux à trois mois.
Du point de vue clinique, la période préictérique est caractérisée
par l'existence d'un prurit majeur qui persiste tout au long de la poussée.
L'ictère une fois installé a l'aspect clinique, biologique et radiologique
d'un ictère cholestatique.
Les interventions chirurgicales pratiquées dans tous les cas
publiés ont révélé la liberté des voies biliaires extrahépatiques.
L'évolution est marquée par les rechutes icté~iques caractéris-
tiques de la maladie. Entre les rechutes, l'état général est satisfaisant et
l'exploration fonctionnelle hépatique est strictement normale de même que
l'opacification des voies biliaires extrahépatiques lors de la cholecystrogra-
phie orale.
L'absence d'étiologie précise, le début dans le jeune âge,
l'existence de nombreux cas familiaux suggèrent la possibilité d'une anomalie
génétique à l'origine de cette affection.

---

88
LES ICTÈRES (}iRONIQUES CONSTITIJTIONNELS NON HËM04YTIOOES
c'est dans ce cadre d'ictères chroniques constitutionnels non
hémolytiques que se situe l'ictère chronique idiopathique.
A. LES ICTERES CHRONIQUES CONSTITUTIONNELS NON
HEMOLYTIQUES A BILIRUBINE LIBRE
Il s'agit d'un ictère non hémolytique familial sévère à bili-
rubine libre exclusive. Affection grave et mortelle, mais relativement rare
se manifestant dans la période néonatale et caractérisée par un ictère nuclé-
aire. Certains
ont pu
franchir ce cap, mais aux risques de complications
neurologiques majeures à type d'encéphalopathies définitives.
A partir de la première année, le risque d'encéphalopathie dis-
paraît mais les séquelles de la période néonatale sont fréquentes et l'ictère
est alors permanent et intense.
L'hyperbilirubinémie est non conjuguée, généralement supérieure
à 100 mg/l. Les autres fonctions hépatiques sont normales.
L'anomalie initiale responsable de l'ictère est une absence
congénitale de la glucuronyltransférase, enzyme nécessaire à la conjugaison
de la bilirubine.
Il semble s'agir d'une affection héréditaire se transmettant
selon le mode autosomal récessif.

---

89
2. La maladie de Gilbert
-------------------------
Décrite en 1901 par
GILBERT et LEREBOULLET, elle est encore
appelée cholémie simple familiale, ictère familial non hémolytique ou ictère
juvénile intermittent.
Il s'agit d'une affection assez fréquente se m~nifestant sous
la forme d'un ictère chronique ou intermittent débutant dans la majorité des
cas avant l'âge de 30 ans. L'ictère généralement modéré varie d'un sujet à
l'autre et chez le même sujet.
L'évolution se fait par poussées souvent déclenchées par la
fatigue, le surmenage, la grossesse ou certains médicaments (novobiocine). L'ic-
tère peut s'accompagner d'asthénie, de dyspepsie, de vagues douleurs abdominales.
Mais dans l'ensemble l'état général est conservé. L'examen clinique est par
ailleurs normal.
L'hyperbilirubinémie est habituellement
comprise entre 10 et
60 mg/litre rarement peut être supérieure à 100 mg/litre. Elle est essentiel-
lement non conjuguée. En dehors de cette hyperbilirubinémie, l'exploration
hépatique y compris l'élimination de la B.S.P. est normale.
Il n'y a pas de signe d'hémolyse.
L'opacification de la vésicule est possible.
A la laparoscopie, le foie est d'aspect normal de même qu'en
microscopie optique.
L'étude ultrastructurale révèle souvent la présence d'inclusions
lipofu$chiniques au niveau des hépatocytes, une lyse de la membrane cytoplasmi-
que du pôle vasculaire avec diminution du nombre des microvillosités. Il n'exis-
te pas de signe de stase biliaire intrahépatocytaire.

---

90
1
Enfin, l'étude enzymologique des coupes révèle une diminution
de l'activité glucuronyl transférase.
Le phénobarbital entraîne une diminution importante de la con-
centration de la
bilirubine sérique grâce
à son pouvoir d'inducteur enzyma-
tique.
Cette affection assez fréquente souvent familiale est transmise
sur un mode autosomal dominant à pénétrance incomplète.
Le défaut initial semble être un déficit partiel en glucuronyl
transférase. Cependant, du fait des altérations de la membrane cytoplasmique
du pôle vasculaire d~ l'hépatocyte il semble qu'un défaut de captation soit
associé à ce déficit enzymatique partiel pour expliquer cette hyperbilirubiné-
mie libre.
Ainsi la maladie de Gilbert se différencie de Dubin Johnson par
plusieurs points, à savoir :
- une hyperbilirubinémie essentiellement libre,
- une épuration plasmatique de la B.S.P. normale,
- la possibilité d'opacification vésiculaire.
- aspect normal du foie à la laparoscopie et au microscope optique,
- l'absence de bilirubine .urinaire.
B. LES HlPERBILIRUBINEMIES CONSTITUTIONNELLES
A BILIRUBINE MIXTE
C'est essentiellement dans ce groupe que se situe l'ictère du
syndrome de Dubin Johnson avec le syndrome de Rotor.
Le
syndrome de Rotor, décrit en 1948 par ROTOR. MANAHAN et
FLORENTIN, est une affection exceptionnelle, souvent considérée comme une
variante de la maladie de Dubin Johnson. Elle est attribuée à une anomalie
de l'excrétion de la bilirubine associée à un défaut de captation et du trans-
port intra hépatique de la bilirubine.

---

91
Il s'agit d'une maladie familiale touchant les deux sexes
dont le mode de transmission demeure inconnu.
La découverte de la maladie est le plus souvent fortuite. Elle
se traduit par un ictère chronique mais fluctuant dont l'intensité est habi-
tuellement modérée. L'ictère s'accompagne de vagues douleurs abdominales dans
la région hépatique, d'asthénie et de troubles dyspeptidiques.
L'examen clinique est normal.
L'hyperbilirubinémie est de type mixte avec une légère prédomi-
nance de la forme libre contrairement à la maladie de Dubin-Johnson. Le pourcen-
tage de bilirubine conjuguée variant de 30 à 70 % de la bilirubine totale. Dans
l'ensemble, il n'existe pas de signes d'hémolyse.
La courbe d'épuration de la B.S.P. montre une rétention plasma-
tique importante atteignant de 15 à 55 % à la 45e minute, mais il n'y a pas de
réas cens ion secondaire comme dans lIa maladie de Dubin Johnson.
L'opacification de la vésicule peut être obtenue dans certains
cas par la cholecystographie orale.
A la laparoscopie le foie est d'aspect normal de même qu'en
microscopie optique.
Certains auteurs~ comme PAGES (79) retrouvent une surcharge
pigmentaire proche des lipofus.chines avec prédominance des zones vacuolaires
faiblement Jsmiophiles par rapport aux amas granuleux fortement osmiophiles.
Pour ces auteurs, il existe une analogie entre ces aspects et
l'aspect ultrastructural du pigment de la maladie de Dubin Johnson.
Les altérations des organites cellulaires sont différentes

---

92
de celles observées dans la maladie de Dubin Johnson avec altération du pôle
vasculaire de l'hépatocyte, élargissement de l'espace de Disse,
élargissement
des desmosomes, une:.stase biliaire marquée, une vacuolisation des cellules de
Küpffer et surtout des altérations mitochondriales importantes.
Ces aspects ne sont pas constatés par tous les auteurs (ARIAS).
La maladie de ROTOR diffère de celle de DUBIN-JOHNSON par les
points suivants :
- prédominance de la bilirubine libre dans le plasma,
rétention de la B.S.P. plasmatique
~récoce et importante mais sans rétention
tardive,
opacification des voies biliaires par cholecystographie orale,
foie d'aspect normal à la laparoscopie et au microscope optique.
Cependant, ces différences
paraissent souvent d'ordre quan-
titatives (ARIAS) (3). C'est ainsi que malgré ces différences certains auteurs
envisagent l'hypothèse que la maladie de Dubin Johnson et le syndrome de Rotor
représentent deuK variantes d'un même trouble
fonctionnel initial.
Bien que la quantité de distribution du pigment hépatocytaire
ne fluctue en aucun cas chez un même individu, l'étude de plusieurs membres
d'une même famille a montré que cette distribution varie énormément d'un cas
à l'autre, de même que le taux de bilirubine; évoquant ainsi une variabilité
d'expression de la ma~adie (EDWARDS (46), WOLF (100), B~TT (21).
La constatation par ARIAS (3) d'un syndrome de Dubin-Johnson
et d'un syndrome de Rotor chez des membres d'une même famille, a fait consi-
dérer le syndrome de Rotor comme une variante de la maladie de Dubin-Johnson.
En effet, la rareté de ces deux affections rend improbable que deux défauts non
associé~ soient présents dans la même famille.
C'est ainsi qu'ARIAS (3) conclue que la haute incidence familiale

---

93
de l'ictère chronique idiopathique avec ou sans pigment suggère que ces deux
syndromes peuvent résulter d'une même erreur congénitale du
métabolisme hépa-
tique.
Enfin, citons l'observation de MAsUDA
(74), sur la relation
entre ces deux affections. Chez un malade âgé de 41 ans, le diagnostic de la
maladie de Dubin-Johnson a été porté avec concordance des résultats clinique,
biologique et histologique. Trois mois p~us tard, le malade présente une hépati-
te transfusionnelle après cholecystectomie avec accentuation de l'ictère.
L'étude histologique a montré la disparition de la pigmentation
intrahépatocytaire pendant cette phase hépatitique et surtout la non réappari-
tion d~ cette pigmentation caractéristique dans la période post-hépatitique com-
me il est habituellement le cas dans cette affection (STEFANOVIC) (90).
Ainsi, l'aspect clinique, biologique et histologique devenait
proche du syndrome de Rotor. C'est alors que MASUDA envisagea la possibilité de
passage du syndrome· de Dubin Johnson en un syndrome de Rotor dans certaines
conditions telle que l'hépatite.
Ainsi, ces deux affections sont étroitement 'apparentées. Cepen-
dant à l'état actuel de nos connaissances,il nous semble impossible d'affirmer
que ces deux affections représentent deux variantes d'une même èt unique maladie.
Il semble exister dans les deux cas un défaut dans la capacité
de la cellule hépatique d'excréter des substances variées, ce défaut concernant
un plus grand nombre de produits danB l'ictère chronique idiopathique que dans
le syndrome de Rotor.
Ce mécanisme d'excrétion de ses diverses substances par la cel-
lule hépatique n'est pas bien défini.
En effet, le mécanisme d'excrétion hépatocanaliculaire de la cel-
lule hépatique qui est totalement différent du processus de captation et de con-
jugaison demeure inconnu.

---

.94·
Ainsi, rien ne prouve que ces différentes substances bilirubine
conjuguée, bromesulfonephtaleine, et les produits de contraste soient éliminés
par la même voie métabolique ce qui rendrait les différences entre ces deux
syndromes que d'ordre quantitatif.
Ainsi, à notre avis, la meilleure connaissance des processus
d'excrétion de la cellule hépatique contribuera sans doute à
une meilleure
compréhension de ce problème.
ICTËRE CI-RONIQUE CONSTITUTIONNEL A BILIRUBINE COf'llUiUÉE - MAlADIE DE STOCKAGE
Décrit en 1971 par HADCHOVEL-CHARBONNIER et LAGERON (53), il
s'agit d'un nouveau type d'ictère chronique probablement lié à un défaut de
stoclage hépatocytaire de la bilirubine et d'autres substances à élimination
bi! iaire.
L'ictère est chronique sans signes d'accompagnement. L'hyperbili-
rubinérnie est modéré. Le diagnostic repose sur la mesure de la capacité relative
de stockage (5) et du transport maximal hépatique de la B.S.P.
Alors que le transport maximal est sensiblement normal indiquant
que l'excrétion biliaire proprement dite n'est pas perturbée, le stockage est
considérablement diminué.
La cholécystographie orale est 'possible, mais l'opacification
est retardée. Le foie est histologiquement normal. Le trouble biologique ini-
tial est
encore inconnu, certains pensent cependant à un déficit des protéines
cytoplasmiques (y et Z).

---

95
Pour terminer ce chapitre de diagnostic différentiel, nous
aborderons le problème du rapport entre les surcharges hépatiques à "pigment
bru~' et la maladie de Dubin Johnson.
Comme il a été signalé dans l'étude histochimique, il existe
à l'état normal chez l"homme une pigmentation brune discrète des cellules hé-
patiques. longtemps considérée comme
un
phénomène de vieillissement, cette
pigmentation peut survenir chez les sujets très jeunes (PARAF) (80).
A l'état pathologique la surcharge pigmentaire a été signalée
surtout dans les affections cachectisantes, les atrophies brunes des sujets
âgéS, dans les désordres nutritionnels de même qu'à la suite de prise de cer-
tains médicaments tels que les analgésiques (phenacétLne) et les oestroprogesta-
tifs. Cependant cette surcharge lipofuschinique est importante dans certaines
affections telles que l'hémachromatose. la maladie de Wilson. les néoplasies et
dans quelques cas de maladie de Gilbert.
Dans ces cas. les malades se plaignent d'asthénie, de troubles
dyspeptidiques, petits troubles endocriniens.
L'examen,clinique révèle une hépatomégalie modérée mais nette.
Il n'y a jamais d'ictère, l'épuration
de la B.S.P. est normale. et la chole-
cystrographie orale est possible.
La seule anomalie hépatique est la présence de
pigment brun
non ferrique intrahépatocytaire avec une architecture hépatique par ailleurs
normale.
Au microscope électronique
contrairement aux gros amas pigmen-
taires de la maladie de Dubin Johnson les lipofuschines ont ici un aspect de
particules plus fines et peu abondantes.
En 1961. BURKA~ BRICK et WOLFE (20) rapportèrent un cas où à

---

96
l'exception de l'hyperbilirubinémie donc de l'ictère, l'aspect clinique,
biochimique et pathogénique était caractéristique de la maladie de Dubin Johnson.
Depuis d'autres observations sont venues s'ajouter. Ces malades
n'ont jamais présenté d'ictère, et la notion d'ictère n'est pas retrouvé dans
leur famille.
La ponction biopsie hépatique révèle l'aspect nOIr de l'échantil-
lon et l'étude microscopique montre l'existence de granulation brune analogue
à celle de la maladie de Dubin Johnson sur un foie normal par ailleurs.
C'est ainsi que ces auteurs concluent que ces formes représentent
comme le syndrome de Rotor une variante de la maladie de Dubin Johnson : "lipo-
chrome hépatosis without jaundice : variant of Dubin Johnson syndrome".
Cette hypothèse trouve un argument en faveur dans l'étude fami-
liale révélant la coexistence de ces deux affections chez des membres d'une.
même famille.
En effet, WOLF et coll.
(100) dans deux familles ayant un sujet
atteint d'un syndrome de Dubin Johnson constatèrent l'existence de cas avec
surcharges pigmentaires analogues à celle de la maladie de Dubin Johnson en
dehors de tout ictère et de toute anomalie fonctionnelle hépatique.
De même BUTT (21) étudiant 242 membres d'une famille de deux
malades atteints du syndrome de Dubin Johnson constate sur 38 ponctions biopsies
hépatiques un pigment anormal en quantité notable dans 29 cas dont 7 en quantité
importante très comparable à celle des malades porteurs de la maladie de Dubin
Johnson mais aucun de ces sujets n'avaient présenté d'ictère.
A l'inverse, il a été constaté des cas où il existait une hyper-
bilirubinémie sans surcharge hépatique confirmant la non existence de relation
entre l'intensité de l'ictère et la quantité de la pigmentation.
Ces constatations ont conduit ces auteurs à considérer ces

---

97
surcharges hépatiques à pigment brun en dehors de tout ictère et de tout trouble
fonctionnel, comme des variantes de la maladie de Dubin Johnson.
LAGERON (64) envisage aussi la possibilité que ces cas de sur-
charge hépatique à "pigment brun" sans signes cliniques et biologiques d'accom-
pagnement soient des formes dégradées, des formes mineures du syndrome de Dubin
Johnson, un même défaut fonctionnel pouvant avoir des manifestations variées
d'expression clinique et biologique.
Bien que la coexistence chez des membres d'une même famille
du syndrome de Rotor, Dubin Johnson et des surcharges hépatiques à "pigment
brun" soit un argument en faveur d'une relation étroite de ces affections,
IillUS
considérons qu'actuellement il est impossible de trancher définitivement
sur ces hypothèses.

---

98
IV - CONCLUSION -1
'--
---1
La maladie de Dubin Johnson se définit comme un ictère chronique
constitutionnel non hémolytique par anomalie congénitale du métabolisme de
la bilirubine.
Affection rare mais non exceptionnelle, elle atteint le sujet
jeune des deux sexes avec une large distribution ethnique et géographique.
Les éléments du diagnostic sont
- sur le plan clinique, un ictère chronique évoluant par pous-
sées successives accompagné d'un cortège de
signes fonctionnels non carac-
téristiques, avec un foie souvent augmenté de volume.
- sur le plan biologique, une hyperbilirubinémie modérée portant
sur les deux fractions mais avec une prédominance de la bilirubine directe
et surtout un retard de l'élimination de la bromesulfonephtaleine avec réas-
cens ion secondaire de son taux plasmatique à partir de la 45e minute.
- sur le plan radiologique, une faible opacification ou le plus
souvent une absence d'opacification de la vésicule biliaire par les produits
de contraste.
- eluin, sur le plan anatomique, un foie presque noir contenant
sur les::coupes histologiques un pigment brun intrahépatocytaire à disposition
essentiellement centrol~bulaire.
L'évolution est caractérisée par des
poussées successives entre-

---

99
coupées de longues rémissions. Les affections intercurrentes et les stress
physiques jouent un rôle majeur dans le déclenchement ou l'aggravation de
c.es pouss~es ictériques.'Le pronostic est excellent. En effet, il n'a jamais
été signalé d'insuffisance hépatique et la durée de vie est longue.
A l'heure actuelle, il n'existe p~s de thérapeutique spécifique
de' cette affection.
Le nombre de cas publiés depuis la découverte de cette maladie
ont permis de mieux définir la maladie sur le plan clinique et biologique.
Par contre la nature chimique du pigment intrahépatique, sa signification,
la pathogénie de l'ictère, ne sont pas encore déterminés d'une façon irréfu-
table.
Nos observations n'apportent rien de nouveau dans ce domaine
mais servent de contribution à la compréhension de cette affection.
En effet, la nature du pigment a été diversement interprétée :
pour la plupart des auteurs, il s'agit de lipopigment alors que pour d'au-
tres il est de nature mélanique. L'hypothèse la plus récente et la plus pro-
bable sans douté identifie ce pigment à une lipomélanine.
La pathogénie de l'ictère est très mal connue. Les tests
hépatiques d'excrétion (B.S.P.,vert d'indocyanine, épreuve de tolérance de
la bilirubine) montrent que la conjugaison n'est pas perturbée.
Par ailleurs, l'absence d'obstacle sur les voies biliaires
extrahépatiques prouvent que la rétention se fait au niveau de la cellule
hépatique. Il semble actuellement que le trouble de l'excrétion soit du à
un déficit enzymatique congénital comme
tendrait à le démontrer le carac-
tère familial assez fréquent de la maladie et la survenue chez l'enfant très
jeune. Cependant, l'anomalie du métabolisme semble également être acquis

---

100
Quant aux rapports de ce trouble initial de l'excrétion, et le
pigment accumulé dans les hépatocytes, ils sont encore inconnus.
Il n'existe pas de relation évidente entre l'intensité de l'ic-
tère et la quantité de distri~tion de la surcharge pigmentaire.
$
"'.
Il semble que c~-pigffiënt caractéristique de la maladie de Dubin
Johnson ne soit pas la cause ~ais au contraire le témoin des perturbations
secondaires du vice métabolique initial. Cependant, il existe des cas où cet-
te anomalie de l'excrétion ne se manifeste pas par l'accumulation pigmentaire
évoquant ainsi une grande variabilité d'expression de la maladie et l'existen-
ce de formes frontières.
C'est dans cette optique qu'on évoque souvent le
rapprochement du syndrome de Rotor et celui de Dubin Jbhnson.
Ainsi, la maladie de Dubin Johnson est actuellement caractérisée
par un trouble congénital du métabolisme de la cellule hépatique et rentre
dans le cadre des hyperbilirubinémies constitutionnelles dont la pathogénie
est du domaine de labtologie cellulaire.
Tout praticien doit connaître cette affection, la suspecter sur
l'allure de la courbe d'épuration de la bromesulphonephtaléine, et la confirmer
par la laparoscopie et la ponction biopsie hépatique qui sont deux examens
fondamentaux permettant d'éviter des gestes inutiles et néfastes.

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Serment d'Hippocrate
« En présence des Martres de cette école, de mes chers condisciples'
« et devant l'effigie d 'Hippocrate. je promets et je jure d'être fidèle
« aux lois de l'honneur et de la probité dans l'exercice 4e 14
« médecine.
« Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et n'exigerai jamais un
« salaire aU4essw de mon traVGil.
« Je ne permettrai pas que des considérations de re/igitm" de nation,
« de race, viennent s'interposer entre mon devoir et mon patient;
« Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce
« qui s'y passe. Ma langue taira les secrets qui me seront ,confiés
te
et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser
« le crime.
« Respectueux et reconnaissant envers mes Martres, je rendrai à leurs
« enfants l'instruction que j'ai reçue de leur père.
« Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fid~le à mes
« promesses, que je sois couvert d'opprobre et méf1r;ïsé de mes
« condisciples si j'y manque Il.
"
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22. Chemin Saint.Jeen-d...Oésert
13005 MARSEILLE

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