TROISIEME CYCLE
• D'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR
----
'-""'"
---
N° d'ordre: 546
•
PRESENTEE
•
A L'U E R DES SCIENCES EXACTES ET NATURELLES
DE
•
L'UNIVERSITE DE' CLERMONT II
EN VUE DE L'OBTENTION
DU TITRE DE
•
DOCTEUR DE 3 è CYCLE
D'ENDOCRINOLOGIE ET NUTRITION
•
PAR
Marie - Claude
ASSEKO
•
Recherches concernant les
effets du silicium
(organique et minéral)
1) sur le métabolisme du calcium et du magnésium
2) sur les taux de gonadotrophines hypophysaires
chez la rate normale ou traitée par des oestroprogestatifs.
•
Soutenue publiquement le 20 Février 1978 devant la Commission d'examenw
Président : M.P. DELOST, Professeur
Examinateurs
~M.L. JOYON, Professeur
M.G. PÉRÈs, Professeur à l'Université C. Bernard de Lyon
Melle. Y. CHARNOT, Maître Assistant à l'Université C. Bernar
de Lyon.
•
•

---

•
UiUVER3Ir:1J DE C~fU!Or:rT II
•
U.E.R. des Sciences Ex~ctes et Naturelles
l'~SD'j~!TT De L 'tJNIVSnSI':::'S :
DL'ii-;C'lT'(,;Tffi (necherche) : lionsieur RQCIIS Guy
•
PROFESSEURS
H~- },.)J·IBAUD'!.en8
Chimie Orgo,nique
H. ROQUJ:;S l"'aurice
Géologie
•
. .• LiJ2hDU...HtiliGUjJS Pierre
rli.nEiralogie
1:. LUTZ Hubert
Biologie Animale
li. HAOULT Gaston
Optique Physio..ue Atomique ct l!Ol0cu1<lire
lot. CHi~J?AGiü\\T Paul
Physiologie Vég;tale
ii. DUPLESSIS-KERGOlll.JID Alain
Chioie Organique
l':m.e K:lInr8QUn~ Françoise
V~thémB.tiques Pures
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Physique El~ctronique
rü LOISGA.U Jeo.n
Biologie et Physiologie V6CjUtale
fI. aOliBE René
Physique du Solide et 0rist~11ograJhic
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Zoologie
I;It1.e AVAlI lk:.c1eleine
Physique Nucléaire et CorpW3cul.:lire
:1. D8LOST Paul
Physiolob"ie l1.rl:ia:.le
•
H. VI.ALIJ~-{J) IJ1clré
Chimie Physique
li. KOHLiIIJLlliR Robert
Chi.n.ie Hinér2.le
H. GUILLLUHE Earcel
Algèbre
ii. cormE J û:.LIl
Physique Nucl0aire et CorpuscuL~ire
l·I. IIElTIlDQjm Paul
}athématiques Appliqu~es
H. vnWEUT Pü;rre
Volcanologie
•
II. VES3:ŒRE Rogar
Chimie Organique
N. Bl....ILLAUD Lucien
Biologie et Physiologie Végétales
E. JOYOïi Louis
Biologie I.U.~. Clermont
!'T. P8TERL01JOO Jean-!-Tarc
Géologie
II. L:ilJL:LI.E Didier
Physique Uuc18aire et Cor~JUsculaire
}1. snUL'.GD René
•
Géophysique
H. illILURI: Jacques
Chimie Physique
II. l'"CCI.RY 1md.ré
Ï~tallurgie C.U.S.T.
N. BiJ>RIKIil1T Albert
}ethé~tiques lippliqu8es
h. ~L'1.TINLT Pierre
Chimie Ort-;anique
I~. ACIŒLlUiAl"':I Pntrick
Electronique {..u toma tiquu C.U .~J. '~-'.
•
1'.•
COURDUIl')UZ Jean-Claude
Biologie et Physiologie V~gét.:.les
rI. L\\RY~rr Jearl-Pml
~ücrobiologie ~ppliquée G.U.S.T.
l·i. THOiif'..:-.3 Jean
Optique Physique Ltomiqu(; et : loléculaire
L. L8VY Philippe
Physique
1". GH.t.TIT J e::m
Zoologie et Biologie Cellul~ire
•
PRŒ!'LiSSEURS Sli1TS ~LUnE
:rUe DUc;.n:.:R SuzaMe
Chimie Organique
Il. BlI.T~rr:::n. I.:nrcel
Physique du 80lide at Crista.llO'Tn:,:>hie
Ii. C:œ":';ST.t".N Nichel
Chimie Hinarale
li. Ii'.iLG1~ Eaurice
~~thématiques Pures
•
;1. l~';.IStJmr'::lJ'!G Jacques
Géologie
Il. F.'.)CIIT:: Jean
Physique 1.U •'r • C18rmont
Ii. L8.nOIR IJ[~rcel
l·~thématiques Pures
E. PRC'~nOL Joseph
Physique LU.'r. lIontJ..uçon
•

---

•
tI. ROCHE Guy
Physique Nucléaire et Cdrpusculaire
II. T'~IIPIE:R Paul
Géolo€;'ie
H. DUFAURE Jean-Pierre
Cytophysiologie
•
!i. FI..NGUn~ René
Physique I.U.T. Cler~ont
1,1. COUSSEINS Jean-Claude
Chimie Hinérale
N. NlGOND Jacques
AgronomieI~U.T. Clermont
H. V;:LIEY Georges
Psychophysiolog{e
If. CHWI::YRAS Harcel
Hathémtiques i.1.1res
I-î. EIGNOT Jean-Pierre
Zoologie
•
li. DURlJID ,., oger
Biochimie C.U.S.T&
fi. LE TIL'Jill .2HONG
lfathémntiques Pures
r.L'l.ITRES DE C()NFERENCES
lIme BDSSg"TffiZ Anne-Haris
}~th~matiques Pures
•
Ii• .TC1iU Claude
Physiologie Comparée et 2ndocrinologie
h. FŒIDCVILL8 J ean-Clnude
Biologie <.:t P'nysiologie Vég8tales
n. BOILLAT Guy
l~thématiques Pures
l'i.. C.JlOP.3T Robert
Physique du Solide et CristallogTaJhie
E. BESS,JE',RL Daniel
Spectroscopie C.U.S.T.
H.
LI{QI:.il·~; J aan
Chimie des Substances Naturelles C.U.S.T.
II. DIBAUD J ean-Pierr8
Physique Electronique
N. I..8RCIE...il nichel
Physique LU. T. Nont luçon
H. Il..USLElIDilll l~lfred
NatMmatiques Iloppliqu~es
lI. GRi"; JŒl! Jean-Claude
Chimie et Biochimie des Substances Naturelles
1:. DUCi.TR:;'U Charles
~~thémntiques Appliqu8es I~U.T. Clermont·
•
H. HADDAD Labib
r4:athématiquGs Pures
H. mIG.l,,RLY Jean-Léon
Physique I.U.T. Clermont
. N. BREGLI1JiO Jean-Claude
G-~nétique
H. FOHTAUTJ J,:].cques
(Mnie Electrique C. U.S. T.
ï-I. HUGOn Lionel
Physiqu~ LU.'!'. Hontluçon
N. KO.?JTrROBST Jacques
Géologie
•
Ii. Qu~110U Hichel
Physique Nuclliaire ct Co:c:.jusculairü
lI. SCHl:IT"~ID:::::R Nichel
Informatique C.U.S.ï.
N. YOUC"88 l.ntoine
Biochimie I.U.T. ClerLlont
Ii. ilODDL..;R Pierre
r1athé~~tiques Pures C.U.S.T.
H. C;rr:-:;;: i..LI:1.tt Raymond
Physique
E. HOREL Jean-Pierre
Chimie Physique
i:.
•
L;lI:.InC IJaurice
Génie Civil C.U.S.T.
N. LECII.;.':l Pierre
Biologie
H. DUPŒ1T l.ndré-I-brcel
Electr~pique
!1':..ITRCS DE GO!\\TFER8IWES ;,SSOCIES
•
Tl. CaFFI-lTIŒTSII. Barben
I~thématiques Pures
I.~. ~·t:...ISOlrl:!.8l.J1lB. Georges
Informatique C.U.S.T.
!:. BiUflrn!S Jacques
Zoologie
•
•
•

---

Il
•
•
Recherches concernant les effets du silicium (organique et minéral)
•
1) sur le métabolisme d~ calcium et du magnésium
2) sur le taux de gonadotrophines hypophysaires chez la rate normale ou
traitée par des oestroprogestatifs.
•
p a r
•
Marie-Claude A S S E K a
•
•
Travail d~ Labor~toire de Physiologi~ Générale et Comparée
de l'Université Claude Bernard de Lyon.
,
~
Directeur
Monsie~r le Professeur G. PERES
•
•
•
•

---

•
•
à. mu paJz.e.rr-t6,
à. Claude., mon mani,
•
à. ma. 6ille., Ale.xa.ndha.,
•
•
•
•
•
•
à ma. 6ami.il.e. e.t belle.- 6a.m.:iile.,
•
à touo mu a.m<.-6.
•
•

---

•
AVANT - PROPOS
•
A notJte.
PJtu'<"de.nt de. thè.~e. MOM'<"e.WL ..te. PJto6~~e.uJL P. VELOST
•
qui noM a 6ad béné6.{.ue.Jt de. ~on e.Mugneme.nt e.t qu.<.. noM 6a..<..t ..te. gJtand
honne.uJL de. plLé~'<"de.Jt no.tJr.e. lWLlj de. thè..6e., qu'il .tJr.ouve. daM ..ta. Jté~ation
de. c.e. .tJr.avail ..t' M~uJta.nc.e. de. no.tJr.e. ~'<"nc.èJte. Jte.c.on~~anc.e. •
•
A MOM'<"e.uJL ..te. PlW6~~e.WL L. lOYON
qu.<.. a b.<..e.n voufu ac.c.e.pte.Jt de. j uge.Jt no.tJr.e. .tJr.a.vail, qu'il ve.u.<....e...e.e. b.<..e.n
.tJr.ouve.Jt .<..U ..te. témo.<..gna.ge. de. no.tJr.e. pJto6onde. g,'l..a..t.-i;tude..
•
A MOM'<"e.WL ..te. PlW6~~e.WL G. PERES
qui nOM a ac.c.ue"UL[ d.a.M ~on LaboJta.to.<..Jte., a eüJU.gé no.tJr.e. .tJr.a.vail e.t
•
a pe.JtmU ~a Jté~ation, noM ..tu.<.. e.XpJt.<..mOM, -tu, no.tJr.e. Jt~pe.c.tue.Me.
Jte.c.o n~~ anc.e..
•
A Mo.deJno~ e.Ue. Y. CHARMOT, Ma.Z:tJr.e. M~~ta.nt
qu.<.. ma1.gJté. ~on .tJr.a.vail peMonne...e. noM a toujouM Jtue.Jtvé. un ac.c.ueil
b.<..e.nve..<....e...e.ant , ..t~ mot.6 noM manque.nt pOWL ..ta. JteJne.Jtue.Jt.
•
•
•
•
•

---

•
Sü!'lMAIRE '
•
Pages
INTRODUCTION
•
CHAPITRE l
- nonnées bibliographiques:contraception,fonction
gonadotrope et métabolisme minéral; métabolisme du
silicium. en particulier .••.•••.•.••••.••...••..•......•.•••..•..••.••• 2
Il
Contraception et fonction gonadotrope • . . . . . . . . • . . . '...•..••.•••.. "
3
12
~ontraception et métabolisme minéral .1 ••••••••••••••••••••••••••••
Sodium et Potassium . . . . . . . . • . • . . . . . . . . . . • . • . . • . . .
Calcium
. . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . • . . . . . • • • .' .•.•..
•
"Nagnés i um ..•...•'. . . . • . ..
• . . . . • . . . . . . • •' . . . . . . • . . .
Cuivre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . • • . . • • . . . . . . . .
Zinc . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . • • . . . • . • . . ,2
13
Silicium:~étabolisme, interaction avec la fonction
gonadotrope
. . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . • . • . . • . . • . • • . . • .
14
Conclusion bibliographique et hypothèse de travail • . . . . • . . • . . . . . • .
•
CHAPITRE II - ~~t~riel et techniques d'étude
..................................
21
Animaux employés
• . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. _. . . . . • . .. 3
211
Données de base •..•.•.•. : . . . . . . . . . . . . . • . . . . • . . . . . 3
212
Conditions expérimentales • • . . . . • . . . . • . . . • . . . . . . . • 3
•
22
Définition èes produi ts
. . . . . . • . • • . • . . . . . . . . . . . • . . . . . • . • • . • . . . . . • 3
221
Oestroprogestatifs
. . . . . . . . . • . • . . • . • • . . . • . • . . . • . . 3
,222
"'M.T.S.O . • . . . . . . • . . . . . . . . . . . . . . • • • • . . . • • • • . • • . • • • 3
,223
Silicate de' sodium . . . . . . • . • . . . . . . • • . • . . • . • . . • . . • . 3
224
Posologie .....••.•....•.•....••.•.•.••••..••.•••• 3
Oestroprogestatifs
•
M.T.S.O.
Silicate de sodium
23
Opérations sur les anltnaux ...•.••.••.•.••••••••••.••.•••••.••.••.• 3
•
"231
Chronologie du traitement .•.•.••••.•••••••••••.•• 3
232
Observations cliniques consécutives
au traitement
••.••.••••..•••....••••.•••••••.••. 3
'233
Sacrifice
. • . . . • . . . . . . . . • • . . . . • . . • . . • • . . • • • '. • • . .• 3 0,
2331
Dé termina tion du stade
••.••••.... 3
du cycle oestral
•
2332
Anesthésie et sacrifice •.••.•.•... 3
234
Prélèvement des échantillo~0j~;:::...••...••.••.. 3
Sang h
/;> ~/--- ' , '"
Hypop~yse
l:"'(,
'\\
Diver.s tissus IL' ~
C;.'I" 1 _ i ,
1 " ,
. l':, ,-
24
Opérations sur les prélèvements et métho~~S\\ae-d~~1.~)....•.... 3
•
241
Néthode d' extraction de~~:c~\\'t'i.Q.~~"~~ires •... 3
242
Dosage du calcium et du m.ii~é~J.~,ffit
""
spectro-
photométrie d'absorption atomiqu'
.A.A.)
4
2421
Principe
. . . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . 4
2422
Schéma et fonctionnement
. . . • . . . . . 4
•
2423
Précautions et remarques . . . . • . . . . . 4
•

---

•
.Pages
243
Dosage radioimmunologique de LH et FSH
•
hypophysaires' ..•.••...••.•..••••••••.•••...••.•.
43
2431
Principe de la méthode ••••...•.•••
43
2432
Conditions nécessaires à la
réalisa tion du dosage ••••.••••••••••..•
44
2433
Avantages et inconvénients
••.•••
46
•
25
Calculs et statistiques •••.•..•..•.••.•.••.••••.•.••••• ~ •.•••••••.
46 '
CHAPITRE III - Résultats personnels
49
31
Plan d'expériences
......................................................................................
32
Expression des rés u1ta ts . • •.•••.•..•.•••••.•••••••.•••••••••••••
~t
•
J .
,
321
Dosage des minéraux Ca et Mg •.••••••.••.••••••••
52
3211
Téneur en Ca et Mg de différents
tissus de'-,ratas soumises à un traitement oestroprogestatif
••..•••..•
52
3212
Teneur en Ca et Mg dè différents
tissus de rates normales recevant du silicium .•••.•••••••••......•.• ~
65
3213
Teneur en Ca et Mg de différents
•
tissus de rates soumises à un traitement oestroprogestatif et recevant
du silic:;i..um
,.
..
79
322
Dosage de LH et FSH hypophysaires' ••••.•..•.••.. 116
3221
Taux de LH et FSH hypophysaires
de rates soumises, à un traitement oestroprogestatif···:··············· 117
•
3222
Taux de LH et FSH hyp9physaires
de rates normales recevant du silicium ....•' ..••.•.•••••••..•••.•..•.• 125
3223
Taux de LH et FSH hypophysaires
de rates traitées par des oestroprogestatifs et recevant du silicium'· 133
•
ca~PITRE IV - Discussion des résult~ts
....................... "'."
.. 147
41
Comparaison des effets de l'ingestion de silicium sur la teneur
en Ca' et Hg de différe:lts tissus de rates normales ou traitées par
,des oes troproges ta tifs
.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
..
"
..
149
411
Action des oestroprogestatifs sur le métabolisme
•
du Ca et du Hg
........................................................................................................... 149
412
'Action du silicium sur le métabolisme du Ca
, et du Mg de rates nort!la.les
"'."
..
152
413
Action du silicium sur le métabolisme du Ca
et du Mg de rates sounises à un traitement oes troproges tatif
••...•.• 155
Conclusion
•
42
Le silicium et les gonadotrophines hypophysaires (LH et FSH)
chez des rates normales ou soumises à un traitement oestroprogestatif' 161
421
Taux de Lq et FSH hypophysaires de rates
normales selon les différents stades du cycle oestral
•••.•....•••.•• 161
422
Action des oestroprogestatifs sur les taux
•
hypophysaires de IJI et FSH ...................•.•..•..•.•..•.•....•.... 163
423
Action du silicium sur les taux de LH et FSH
hypophysaires de rates normales
...........•...••.•.••....••.....•..•. 164
424
Action du silicium sur les taux de LH et FSH
hypophysaires de rates traitées par des oestroprogestatifs . . . . . . . • . . . 166
•
CONCLUSION . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . '. • . . • . • • • • • • . . . . . . . . . . .. 159
.RESUME ••••••.•••..•.• ,. • • • • • • • • • • • • . • • • . • • • . • . • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •.
171
ANNE~ŒS '
BIBLIOGRAPHIE
•

---

1
•
•
INTRODUCTION
•
L'utilisation d'oestroprogestatifs dans un but contraceptif s'étant
considérablement accrue ces dernières années, il est important de connaître
•
le mode d'action exact de telles substances et également les perturbations
annexes qui peuvent être observées. C'est ainsi qu'il a été mis en évidence
certains troubles du métabolisme minéral,du calcium et du magnésium en par-
ticulier, par suite de traitements oestroprogestatifs.
•
D'autre part, parmi les oligoéléments nouvellement étudiés, le sili-
cium se montre capable de corriger, dans certains cas, des troubles du méta-
bolisme calcique et magnésique. C'est le cas des troubles consécutifs à la
sénescence ou à des perturbations endocriniennes. Le métabolisme du silicium
•
semble de plus contrôlé par les stéroïdes.
Il est donc intéressant d'étudier l'impact possible du silicium
tant au niveau du métabolisme du calcium et du magnésium qu'au niveau de la
fonction gonadotrope chez des animaux recevant des oestroprogestatifs.
•
Ceci fera l'objet de nos travaux.
•
•
•
•
•

---

•
•
•
CHAPITRE I
•
•
DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES :
CONTRACEPTION, fONCTION GONADOTROPE ET MÉTABOLISME
MiNÉRAL 1 MËTABOLISME DU SILICIUM EN PARTICULIER •
•
•
•
•
•

---

4
•
une telle
technique ces auteurs ont noté l'augmentation du taux de LH - FSH -
•
RH: chez des rats, dans le sang portal, après stimulation électrochimique de
l'aire préoptique médiane, suivie de la libération de LH par l'hypophyse.
CHELLI et al (1976) décrivent dans l'hypothalamus plusieurs zones
•
à fonctions spécialisées qui interviendraient dans la régulation de la fonc-
tion hypophysaire :
- une zone de décodage des messages afférents comportant
• des neurorécepteurs décodant les afférences nerveuses venant des
•
autres parties du cerveau apportant des informations sensorielles ou neuro-
végétatives t
• des chémorécepteurs contenant des neurones stéroïdo-sensibles,
•
- une zone sécrétoire où les hormones hypothalamiques sont sécrétées. Les
messages reçus dans la zone de décodage peuvent augmenter ou inhiber la
sécrétion des R.H.,
•
- une zone vasculaire où les R.H. sont libérés 'dans le système porte hypo-
thalamo-hypophysaire et
vont pouvoir exercer
leur action Sur les cellules
hypophysaires respectives.
•
Le fonctionnement de ces zones hypothalamiques serait sous le
contrôle de médiateurs chimiques. L'étude de BEN-JONATHAN et al (1977)
rappelle que les agents pharmacologiques qui modifient la synthèse, la
libération ou la dégradation des catécholamines du cerveau affectent aussi
•
la libération des hormones hypophysaires. La concentration des catéchola-
mines dans l'hypothalamus varie pendant le cycle oestral et la castration
influence le turnov~de la norépinéphrine dans cette région du cerveau. De
plus, la distribution cellulaire de la dopamine, no~pinéphrine et LH - RH
•
est semblable, et l'on trouve des catécholamines dans quelques terminaisons
nerveuses aboutissant
près du plexus primaire des vaisseaux du système
porte hypophysaire. Dans le plasma portal,on trouve la
dopamine en quan- '
•
tités importantes c~ez la rate cyclée,comparativement aux quantités trouvées
chez des rats mâles ou des femelles ovariectomisées. La plus forte concentra-
•
•

---

•
5
tion est contemporaine de l'oestrus, et la plus basse du dioestrus. Pendant
•
la grOSsesse, enfin, la dopamine est très abondante dans le sang portal et
l'on observe des changements de l'activité dépaminergique dans l'hypothalamus.
Ces hypothèses avaient déjà étté envisagées par MULLER et al (1972) qui pen-
•
saient que la dopamine pourrait être le transmetteur synaptique de la libé-
ration de RH.
Pour CHELLI et al (1976); la noradrénaline inhiberait la synthèse
•
de LH - FSH - RH, la dopamine stimulerait, et la sérotonine inhiberait sa
libération dans le système porte.
Pour BERNASCONI et al (1976~ le blocage de l'ovulation par les
•
contraceptifs pourrait, partiellement au moins, passer par l'intermédiaire
d'une ou plusieurs monoamines cérébrales. On peu~ citer les observations sui-
vantes pour appuyer une telle hypothèse : les centraceptifs causent des mo-
difications du sommeil chez la rate, parfois même des phénomènes dépressifs
•
sont observ~s chez des femmes, or les monoamines cérébrales interviennent
dans la régulation du sommeil ou dans certaines dépressions. Chez le rat ces
auteurs n'ont pas trouvé d'effet net des contraceptifs sur les monoamines
cérébrales, mais pensent que le traitement prolongé avait induit une tolé-
•
rance. D'autres auteurs avaient noté des diminutions de 1~ concentration de
noradlé,I].aline et dopamine dans les régions de
l'hippocampe, l'hypothalamus
et le thalamus. Chez la souris,BERNASCONI et al (1976) ont relevé un effet
significatif des contraceptifs oraux sur les monoamines.
•
Le problème de la synthèse des RH et de l'action de ces hormones
hypothalamiques au niveau de l'hypophyse reste peu résolu.
En ce qui concerne la synthèse de RH,citons l'hypothèse de MOGUILEVSKY
(1972) : des variations cycliques dans la synthèse protéique au niveau de
l'hypothalamus de rats pourraient être mises en rapport avec la synthèse
cyclique de RH.
•
Selon CHELLI et al (1976)/RH agirait sur la sécrétion d'hormones
déjà synthétisées, sans synthèse de protéines nouvelles car ni le cycloheximide,
•
•

---

6
•
ni l'actinomycine D, ni la puromycine n'interfèrent avec l'action de l'hormone
•
hypothalamique. LH-FSH-RH agirait au niveau de la membrane des cellules hypo-
physaires et en présence d'une concentration adéquate de Ca, peut-être en dé-
polarisant la membrane et en facilitant le passage du calcium. Il y aurait
ensuite activation du système ad~ylcyclasique et augmentation de la concen-
•
tration d'AMP
comme MAKINO (1973) l'a montré; JUTISZ et PALOMA de la LLOSA
c
(1970) mettaient en évidence le rôle du calcium pour permettre la sécrétion
de FSH par l'hypophyse, le RF n'étant pas suffisant. JUTISZ (1974) développe
ultérieurement cette hypothèse en précisant que l'AMP
agirait en modifiant
c
•
la perméabilité
des membranes cellulaires au calcium, indispensable au
mécanisme de libération des hormones hypophysaires, et en activant une pro-
téine kinase impliquée dans les processus de phosphorylation. Pour YOSHIDA
et al (1976~ l'administration de LH-RH à des rats provoque tout d'abord une
•
augmentation de l'AMP
dans l'hypophyse antérieure/suivie par une augmentation
c
de la synthèse de RNA
'; LH -RH participerait non seulement à la libération
de LH mais aussi à sa synthèse. Il existe une relation entre la synthèse de
LH et l'augmentation de la synthèse de RNA., de même qu'eJ;ltre l'activité du
•
système ad~nyl-cyclasique et l'augmentation de la synthèse de RNA. Il Y
aurait la séquence suivante :
LH-RH ----+ augmentation de la synthèse de RNA~ augmentation de la synthèse
de LH. La stimulation de la synthèse de RNA par LH-RH se ferait indépendamment
•
de l'action sur le système adényl - cyclasique.
L'action de LH-FSH-RH sur l'hypophyse est modulée par différentes
substances et essentiellement par les stéroïdes grâce au mécanisme.de feed
•
back. Les récepteurs stéroido-sensibles vont intégrer le concentrations
d'oestrogènes et de progestérone et en informer les centres gonadotropes
qui vont augmenter ou inhiber leur sécrétion hormonale. Selon KATO (1973),
il existerait deux sites au niveau du système nerveux central où s'exerce-
rait un effet feed back des oestrogènes: l'aire préoptique de l'hypothalamus
et l'éminence médiane. Les oestrogènes interviendraient en bloquant la réponse
de libération
de LH-FSH-RH à la dopamine.
•
•
•

---

•
7
Nous
pouvons dire avec CHELLI et al (1976)
•
que l'action des oestrogènes dépend de la période d'administration par rapport
au cycle, de la dose et de la durée du traitement. De plus, leurs actions
sur la sécrétion de LH et FSH ne sont pas identiques et parfois même opposées.
•
~rrLLER et al (1977) étudiant la régulation de FSH par les oestrogènes, sans
négliger leur action importante au niveau hypothalamique, donnent également
une place considérable à l'hypophyse dans cette régulation. Ils rappellent
que des récepteurs aux oestrogènes ont été trouvés dans l'hypophyse comme dans
•
l'hypothalamus et suggèrent que les oestrogènes sont capables de jouer un
rôle majeur dans la synthèse et la libération de FSH par action directe au
niveau hypophysaire. Il semble que dans les conditions expérimentales de
ce~auteurs, les oestrogènes soient les seuls stéroïdes à influencer effec-
•
tivement la synthèse de FSH dans les cultures d'hypophyse de mouton.
Quan~ au mécanisme par lequel les oestrogènes régulent la sécrétion
de LH, il est également fort complexe. Les travaux de LIU et JACKSON (1977)
•
montrent que les réponses aux oestrogènes sur la synthès 7 et sur _la libéra-·
tion de LH ne sont pas parallèles. ~'aprè~ ces résulta~s, il semble que les
oestrogènes agissèrrt de~façorr différênte sur la synthèse ou la libératiœT"
de
Lij
Mais il reste à définir si les oestrogènes stimulent directement
•
la synthèse de LH en augmentant les activités ou le turnover des enzymes impli-
qués dans ce processus) ou si la synthèse est couplée à la libération.
De plus il faut mentionner le synergisme existant entre les oestro-
•
gènes et LH - FSH - RH sur la synthèse de LH, mais leur mode d'action est
différent. Selon le schéma décrit par SCHNEIDER et McCANN (19701 l'oestradiol
agirait au niveau hypophysaire en induisant la synthèse de RNA qui contrôle
la synthèse d'un médiateur
protéique responsable de la libération de LH.
•
Cette synthèse protéiq~e peut être bloquée par le cycloheximide et la puromy-
cine.
Les travaux concernant
l'effet des progestatifs sur l'axe gonadotrope
•
sont moins avancés que ceux ayant trait aux oestrogènes.
•
•

---

8
•
Pour CHELLI et al (1976), les progestatifs agiraient au niveau de
•
l'hypothalamus et entraîneraient une inhibition de la sécrétion de LH
et
FSH. Pour GERGELY et HECHTER}~S (1974): l'administration de progestérone
est capable d'induire' la libération de LH, cependant, à forte dose} on
obtient plutôt une inhibition. Cette action passerait par l'intermédiaire des
•
noy?ux
de
la région préoptique et suprachiasmatique. Il y aurait activation
de récepteurs
0( adrénergiques.
McPHERSON et al (1975) trouvent que la progestérone n'a pas d'effet
significatif sur la réduction ou la modification des taux de gonadotrophin~
en l'absence d'oestrogènES,. Sans oestrogène, la progestérone ne semble pas
.
avoir de rôle dans la modulation de la sécrétion~des gonadotrophinŒ. L'action
modulatrice de la progestérone est dépendante de la dose administrée, du
•
temps d'administration 'et du taux d' oes trogènes.
C'èst une association oestrogène-progestérone qui est la plus apte
•
à abolir le pic de LH et à empêcher l'ovulation.
Si l'hypothalamus et l'hypophyse sont sensibles à des stimuli divers
un rôle prépondéra,nt est accordé aux eestrogènes. Ceux ci induisent à ces
•
deux niveaux le même type de réaction en fonction de la dose : stimulation
à
faible do~,inhibition à dose élevée. C'est sur ce principe d'inhibitiQn
à forte dose qu'est basée la contraception orale.
•
Sous traitement oestroprogestatif on trouve des taux faibles de gona-
dotrophinessanguines et urinaires. Sur le métabolisme des autres stéroides
les travaux de KJELD et al (1976) rapportent des taux de testostérone 1,3
fois plus hauts et des taux de dihydrotestostérone
2 fois plus hauts que
•
ceux des témoins chez la femme. Les taux d'œstradiol
sérique sont semblables
à des taux rencontrés chez des femmes après la ménopause. Il y a certainement
un effet direct des oestroprogestatifs sur le métabolisme des stéroïdes.
•
On
peut enfin
se demander quelle est l'incidence d'un traitement
de longue durée par oestroprogestatlisur les réserves hypophysaires de LH etFSH.
•
•

---

•
9
•
Pour ROBYN et al (1974), l'administration chronique de contraceptifs oraux,
rend l'hypophyse, du moins chez certains sujets, incapable de répondre nor-
malement à la stimulation de LH-R~ mais seulement
après de longues périodes
de traitement supérieures à un an. Cette inhibition de libération des gonado-
•
trophines
semble indiquer pour les auteurs que le nombre de'
cellules pro-
duisant les gonadotrophines dans l'hypophyse à diminué pu q~'e11es sont devenues
réfractaires à l'action de LH-RH. De même PEREZ-LOPEZ et al (1975) trou-
vent une suppression de réponse
de LH et FSH au LH-FSH-RH chez les femmes
•
prenant des oestroprogestatifs depuis 26 mois à 115 mois. ,Les taux de base
sont beaucoup plus bas que ceux contemporains de la phase 1utéale chez les
femmes non traitées. Non seulement les oestroprogestatifs inhiberaient la
libération tonique des gonadotrophines selon le mécanisme classique de feed
back
•
~ls dimiDueraient aussi
considérablement et parfois même aboliraient les
capacités
de réserve de LH et FSH de l'hypophyse. Ce serait la composante
oestrogènique qui aurait l'effet le plus dépressif. Il reste à établir, selon
ces auteurs, si l'altération de la sécrétion de gonadotrophinesest dûe à la
•
suppression du LH-RH endogène ou à un effet direct des stéroïdQ$sur les cellu-
les
gonadotropes
de l'hypophyse.Ces deux hypothèses expliqueraient une
atrophie et un état réfractaire de ces cellules à l'action de2LH-RH.
•
•
•
•
•
•

---

10
•
12 - CONTRACEPTION ET METABOLISME MINERAL
•
Si le nombre de travaux concernant l'action des contraceptifs oraux
sur le métabolisme minéral est assez réduit, beaucoup d'auteurs se sont consa-
crés cependant à l'étude de l'influence des oestrogènes ou des progestatifs
•
sur le métabolisme minéral. Nous allons envisager les interactions ..,existant
entre l'axe hypotha1amo hypophyso gonadique et le métabolisme de différents
minéraux : sèdium et potassium, calcium, magnQsium, cuivre et zinc.
•
SODIUM ET POTASSIUM (Na et K)
L'importance des hormones sexuelles dans le contrôle du métabolisme
hyàrosodé est soupçonnée depuis longtemps. Les premi~res études en 1938
suggèrent
que la rétention d'eau observée fréquemment au cours du cycle
•
menstruel était due aux hormones gonadiques. De nombreux travaux furent menés
ultérieurement. CORVOL et al (1973) dans
l'étude qu'ils font sur le rôle
des hormones sexuelles dans le contrôle du métabolisme de l'eau
'J
~
et du sod~,~;p~ent la notion généralement dégagée de tous ces travaux:
1 1admi .;:.~t:,rat.ion d'O~rOgèneS est suivie d'une rétention sodée.
-,/
"
\\·Ù
: : : /
"',
I.~·'~
;;', 'tl!«lRNBOROUGH et: PASSO (1975) tentent d'expliquer cette diminution d' ex-
•
7 . ,
/
crétf.o (-@~" sodium en trainant- ': une rétention sodée, en examinant les méta-
' /(i rib1es d'action des oestrogènes. Les oestrogènes pourraient inter-
venir sur l'excrétion sodique
•
- en altérant la filtration gloméru1aire. Cette hypothèse a été exclue par
les travaux de DIGMAN et al (1956).
- en augmentant la réabsorption tubulaire du sodium. Mais cette voie semble
•
abandonnée.
- en agissant de façon indirecte via les minéra1ocorticoides ou d'autres
hormones rétentrices de sels. Certains faits sont acquis en ee sens:
•
• Le substrat de la rénine, synthétisé par le foie, augmente dans le
plasma après administration d'oestrogènes.
•
•

---

•
11
• Cette augmentation entraîne une augmentation de l'activité rénine
•
plasmatique (c'est la
capacité à former de l'angiotensine par le plasma).
· L'angiotensine II mesurée par d.esdosages radio irnmunologiques
est
augmentée au cours de l'administration chronique d'oestroprogestatifs •
Ces travaux ont été effectués par CAIN et al (1971).
•
• L'excrétion urinaire et la sécrétion d'aldostérone peuvent être
augmentés, mais les avis sont très divergents sur ce point.
- en agissant directement sur le rein : il existerait des récepteurs rénaux
•
aux oestrogènes qui pourraient intervenir dans l'effet antinatriurétique.
Mais THORNBOROUGH et PASS 0 (1975) ont envisagé une autre possibilité:
en effet, il est connu que les eestrogènes altèrent la prise alimentaire et
•
l'on peut alors se demander si la diminution d'excrétion rénale du Na n'est
pas due pour une grande part à la diminution d'ingestion de cet élément. Ces
auteurs ont montré que les oestrogènes diminuent la prise de nourriture et
donc diminuent de façon parallèle la prise de Na et K quand la nourriture est
•
le seul moyen d'apport de ces ions; il en résulte une diminution de l'excré-
tion sodique. Chez les animaux où la source de sodium est d'origine non ali-
mentair~ les oestrogènes à dose anorexique sont sans effet sur la prise de
sodium et l'on observe alors aucune modification de 1 'excré tion sodique.
•
Pour ces auteur~ l'excrétion sodique reflète la prise de sodium et
chez la femelle normale cyclée l'excrétion de sodium varie selon que les
taux d'oestrogènes endogènes altèrent la prise de sodium.
•
Si' l'on peut expliquer ainsi en partie la diminution de l'excrétion
sodée, il reste que la rétention sodée est cependant une propriété certaine
des oestrogènes qu'il faut expliquer, peut-être par l'intermédiaire du
•
système rénine/Angiotensine.
L'action natriurétiqu ei'de la progestérone a été mise en évidence
chez l'homme par LANDAU et al (1955). Cette action a été confirmée ultérieu-
•
rement,de même que l'action de certains stéroïdes àérivés de la progestérone.
•
•

---

12
•
Comme
l'on avait remarqué l'effet natriurétique de la progestérone
seulement lorsque les fonctions cortico-surrénaliennes étaient intactes ou
•
lorsqu'il y avait des minéralocorticoïdes exogènes, on a pensé à une action
compétitive de la progestérone vis à vis des minéralocorticoïdes au niveau
du tube distal. Gr~ce à l'étude du mode d'action de l'aldostérone au niveau
moléculaire, on peut expliquer l'effet anti-aldostérone de la progestérone:
•
le premier phénomène qui suit l'administration ":Ln vivo" d'aldostérone est
sa liaison à un récepteur spécifique dans le surnageant cytoplasmique du
rein. Le complexe récepteur-aldostérone est ensuite transporté dans le
•
noyau où il se lie à la chromatine pour initier la synthèse de protéines res-
ponsables du transfert actif du sodium. La progestérone inhibe la liaison
de l'aldostérone à son récepteur
selon CORVOL et al (1973). Mais les travaux
de OPARIL et al (1975) laissent entrevoir qu'à côté de l'action compétitive
•
par rapport à l'aldostérone, la progestérone aurait un effet natriurétique
indépendant consistant en une inhibition de la réabsorption du sodium aussi
bien au niveau du tube proximal que dista 1 •.
•
Ni la progestér9ne, ni ses métabolites n'entraînent selon CORVOL et
al (1973) de modifications significatives du métabolisme du potassium chez
l'homme ou l'animal.
Des études comparatives menées par OELKERS et al (1974) montrent que
•
des composés progestatifs de structures chimiques voisines ont des actions
di~férentes sur la balance sodique et le système rénine-aldostércne chez
l'ho~~eises études sont importantes à l'héure où de nombreux progestagènes
•
synthétiques entrent dans la composition des oestroprogestatifs à fin contra-
ceptive.
Lorsqu'on étudie les phénomènes qui ont lieu au cours du cycle mens-
~
truel chez la femme, on note l'antagonisme entre les oestrogènes et la proges-
térone sur l'excrétion rénale de sodium. PARBOOSINGH et al (1973) décrivent
une valeur minima~pour l'excrétion urinaire de sodium en fin de phase ovu-
latoire coïncid~ntavec le pic plasmatique
préovulatoire d'oestrogènes.
•
•
--.
•

---

•
13
Chez les
patientes avec aménorrhées secondaires chez lesquelles l'ovulation
•
à été induite par une thérapeutique par gonadotrophines, ces auteurs ont observé
une réduction semblable dans l'excrétion de sodium pendant l'augmentation pré-
ovulatoire
de
sécrétion d'oestrogènes ovariens. Dans la phase lutéale
ces auteurs expliquent la natriurèse qu'ils observent par:
•
- l'excrétion de l'excès de sodium retenu sous l'influence des oestrogènes
pendant la phase ovulatoire et peut-être induite par la chute brusque des
oestrogènes plasmatiques au moment de l'ovulation,
•
- l'effet natriurétique de la progestérone,
- l'augmentation de prise alimentaire, donc de prise de sodium induite par
•
la progestérone.
En pathologie, on remarque fréquemment des prisesde poids préovulatoires
expliquées par la rétention sodée ; mais on remarque aussi des oedèmes
•
survenant 'dans la deuxième partie du cycle 'occasionn~s peut-être par un
déséquilibre entre la production d'oestrogènes et celle de progestérone.
La sécrétion d'hormones progestatives en grande quantité peut provoquer
•
une sécrétion d'aldostérone secondaire,; on peut expliquer ainsi, tout au
moins partiellement, l'hyperald~stéronismesecondaire survenant au cours de
la grossesse.
•
Signalons enfin que des élévations tensionnelles sont"rapportées
sous thérapeutique contraceptive.
•
CALCIUM (Ca)
L'action des oestrogènes sur le métabolisme
calcique a été
étudiée
chez les oiseaux. Lors de la pont~ la calcification de l'oeuf requière
•
d'importantœquantitœ de calcium; la minéralisation d'un oeuf de poule/par
exemple, nécessite '2000 mg de calcium. Or l'alimentation ne peut pas satisfaire
•
•

---

14
•
cet intense besoin. Il existe donc, chez les oiseau~ un métabolisme cal-
•
cique spécifique qui a suscité précocement l'intérêt de nombreux chercheurs
et permis d'étudier l'influence des oestrogènes sur le métabolisme calcique)
d'abord chez les oiseaux, puis dans d'autres espèces.
c'est en 1926 que RIDDLE et REINHARDT observent lors de l'ovulation
•
une importante augmentation du calcium plasmatique allant de 95 à 200 mg/l
chez la pigeonne. Puis on remarque que l'injection de folliculine accroit
considérablement la calcémie, allant même jusqu'à la doubler.
•
KYES et POTTER (1934) firent une constatation capitale pour la compré-
hension des phénomènes lorsqu'ils montrèrent que les os longs de la Pigeonne
se remplissent
pendant l'activité sexuelle d'un tissu osseux particulier.
•
ZONDEK (1937) reproduisit ce même phénomène par injection de folliculine
chez le poulet.
Il restait à expliquer ces diverses observations,et l'équipe de
. .
BENOIT et CLAVERT (1973) y contribua pour beaucoup.
Ces auteurs firent les constatations suivantes
- Chez la Canne, au niveau des os longs présentant une moelle hématopolétique,
•
on observe
au cours du cycle ovarien ou après injection de folliculine for-
mation d'un os médullaire selon le schéma suivant: la moelle hématopolètique
de
ces os subit dans un premier temps une augmentation de vascularisation
et d'hématopoïèse. Puis des lamelles osseuses se constituent à l'intérieur
•
de
ce tissu, se calcifiant progressivement de plus en plus massivement.
C'est l'os médullaire.
Lors de l'arrêt des injections de folliculine ou lors de la chute
4t
physiologique de la folliculine ovarienne au moment de l'ovulation, il y a
alors ostéoclasie de l'os médullaire qui libère tout le calcium emmagasiné,
calcium qui servira à entourer le futur oeuf.
•
BENOIT et CLAVER (1973) ont précisé encore ce mécanisme en montrant
que la folliculine n'agit que sur la formation de la matrice protéique des
•
•

---

•
15
•
lamelles osseuses et que seule elle ne peut permettre la calcification de
ces lamelles. Mais la folliculine active les parathyroïdes et c'est
la
P.T.H. qui permet la calcification de l'os mé~llaire ; d'autre part la
P.T.H. agit au niveau de l'os ancien en augmentant l'ostéolyse et en met-
•
tant encore du calcium à la disposition du nouvel os médullaire.
De plus la folliculine, touj ours selon' ces auteurs, augmente l' ab-
sorption intestinale du calcium et entraîne donc une hypercalcification médullaire
.
•
".,
toujours grace à la P.T.H.
On a donc élucidé de façon précise le rôle des hormones sexuelles
dans le métabolisme calcique chez les Oiseaux.
•
Il faut étudier maintenant s'il existe également une intervention
des hormones sexuelles sur le métabolisme calcique dans a'autres espèces
qui ne présentent pas comme les Oiseaux un besoin aussi intense de calcium.
•
Nous pouvons citer un exemple d'intervention des hormones sexuelles sur le
métabolisme calcique chez les invertébrés: les travaux de V.LANCE (1976)
chez la femelle
cobra rapportent une augmentation significative du calcium
plasmatique dès le début de la période
d~ r_eproduction, en relation ,avec' l'élé-
•
vation du taux d'oestrogènes.
Chez les mammifères G. PERES (1955) a étudié le métabolisme calcique et sa
régulation •
. EnvisageanS, maintenant ces mécanismes dans l'espèce humaine
•
La femme présente une castration physiologique, la ménopause, qui s'accompagne
dans de nombreux· cas de,' troubles du métabolisme ca1cique ostéoporose en
1
particulier. Comme la ménopause correspond à un effondrement des hormones
ovariennes, on pouvait penser que celles-ci avaient un rôle dans le métabolis-
•
me du calcium. De nombreux
travaux orit été faits à partir d'études sur
l'ostéoporose ménopausique, puis sur l'action des oestrogènes sur le méta-
bolisme calcique de façon plus générale.
•
L'action de la ménopause sur le métabolisme calcique, selon KANOVITCH
et KLOTZ (197&), se traduit par des modifications biologiques: augmentation
de la calcémie et de la calciurie, et par des modifications osseuses :
•
•

---

16
•
les études radiologiques et densitométriques montrent que la d.ensité de l'os
•
décroît avec l'âge à partir de 40 ans; mais alors que cette diminution est
progressive chez l'homme,on note au contraire chez la femme une chute brusque
après la ménopause. De~. plus~ les femmes après la ménopause présentent fréquem-
ment des ostéoporoses. Cette ostéoporose post-ménopausique se traduit par une
•
diminution de la ~asse osseuse calcifiée avec un déséquilibre entre l'anabolisme
et la catabolisme osseux. On peut
considérer selon EISINGER et al (1973)
que l'ostéoporose post-ménaopausique est caractérisée par des poussées os-
téolytiques entraînant progressivement une diminution de la masse osseuse.
•
Ces poussées
ostéolytiques sont dues à une carence oestrogén ique •
Mais KMiOVITCH et KLOTZ (1976) rappellent qu'il existe un ensemble de facteurs
intervenant conjointement avec la carence oestrogénique. Ils insistent sur
•
la diminution progressive de la masse osseuse avec l'âge. Ceci a été montré
pâr différents travaux • Citons ceux de SMI~H et RIZEK (1976) ou ceux de
NEWTON-JOHN et MORGAN (1970) qui montrent une relation linéaire entre le
vieillissement et la perte de tissu osseux.
.a
KANOVITCH et KLOTZ (1976) insistent également sur :
- l'état de l'os adulte~ qui varie selon de nombreux facteurs et
permettra ou non le développement d'une ostéoporose~
•
le régime calcique; à ce sujet LUTWAK (1974) se réfère à des
études diététiques qui ont montré que les individus présentant une ostéo-
porose avaient un régime souvent plus bas en calcium que des individus sains;
il souligne l'importance du maintien d'un niveau alimentaire de Ca suffisa-
•
ment élevé avec l'âge.
- l'activité physique qui agit sur la trophicité générale de l'os
par le biais de la vascularisation.
•
Mais~ bien sûr~ la chute oestrogénique postérieure à la ménopause
va accélérer le processus de résorption osseuse et des études furent menées
afin de mettre au point l'efficacité d'une oestrogénothérapie de remplace-
ment pour prévenir ou améliorer l'ostéoporose ménopausique.
•
•
•

---

•
1:7
MEEMA et al (1975) après une longue étude tirent les conclusions
•
suivantes :
- les femmes après la ménopause ont une perte de tissu osseux,
- cette chute n'est pas en relation significative avec l'âge; le début de
•
ce processus est en relation directe avec la perte de la fonction ovarienne.
- cette chute est prévenue par administration d'oestrogènes qui permettent
un arrêt ou un ralentissement du processus de perte osseuse. Mais iBne
permettent pas une reconstitution de la masse osseuse. Il faut donc utiliser
•
un tel traitement à
titre préventif plutôt que curatif.
EISINGER et al (1973) r:ésumeat' les effets biologiques de 't'oestrogéno-
thérapie dans l'ostéoporose ménopausique comme suit:
•
. diminution de l'élimination fécale du calcium,
. diminution de l'élimination urinaire du calcium,
diminution del~ostéolyse sans modification de l'accrétion,
•
diminution de la calcémie.
Si le rôle anti-ostéolytique des oestrogènes semble se confirmer dans
le cas précis de la felnme ménopausé~,
chez la femme en période d'activité
•
génitale la part qui re~ient aux oestrogènes dans la régulation calcique
reste à établir ainsi que le mode d'action réel de ces oestrogènes.
KANOVITCH et KLOTZ (1976) ont montré dans plusieurs travaux que l'in-
•
fluence des oestrogènes sur la calcémie dépend de l'état des parathyroïdes
selon ces auteurs l'action anti-ostéolytique des oestrogènes se ferait par
l'intermédiaire de la P.T.H.
: les oestrogènes bloqueraient l'action ostéo-
lytique de la parathomone.
Ceci a été démontré "in vivo" grâce aux traceurs
•
radioactifs et "in vitro" sur les cultures de tissus. L'os privé d'oestro-
gènes,comme c'est le cas après la mén~paus~ est sensibili8é à la P.T.H. et
présente donc une résorption osseuse importante .
•
KAllOVITCH et KLOTZ (1976) avancent, d'après leurs travaux, l'hypo-
thèse que les oestrogènes auraient le même point d'impact cellulaire que la
•
•

---

18
•
calcitonine c'est à dire le blocage du calcium cellulaire dans les mitochon-
dries, ce qui empêche l'action de la P.T.H. Les oestrogènes pourraient aussi
•
augmenter la sécrétion de calcitonine.
Il est donc clair, maintenant, que l'action des oestrogènes sur le
récepteur osseux n'est pas directe, mais se fait par la P.T.H. et peut-être
•
la calcitonine. NUTIK et CRUESS (1974) avaient d'ailleurs montré en étudiant
la captation de l'oestradiol 17
par les cellules osseuses, qu'il n'y avait
pas de liaison spécifique et en avaient conclu que l'os n'est pas un tissu
récepteur aux oestrogènes à cause de l'absence de protéines réceptrices spéci-
•
fiques des oestrogènes dans le cytosol et le noyau.
Les travaux concernant les oestroprogestatifs sur le métabolisme cal-
•
cique ne sont pas nombreux: PRASAD et al (1975) ne notent pas d 1 effet signifi-
catif de l'ad~inistration d'oestroprogestatifs sur le taux de calcium plasmati-
que. SIMPSON et DALE (1972) enregistrent une diminution de la calcémie et
GOLDSMITH et GOLDSMITH (1966) une augmentation de l'excrétion urinaire calcique
•
chez des femmes soumises à un traitement contraceptif par oestroprogestatifs.
Pour LEI et al (1976) le Mestranol accroit le calcium hépatique et pancréatique,
la Noréthistérone augmente le calcium de l'os. Ces travaux furent menés sur
des rates de souche Sprague-Dawley.
•
MAGNESIUM (Mg)
On ne sait que peu de choses sur une éventuelle régulation endocrinienne
•
àu métabolisme magnésique. Cependant un certain nombre de. faits expérimentaux
laissent entrevoir une intervention possible des oestrogènes et de la proges-
térone.
Selon MULLER (1973), il semble que le magnésium soit synergique de la
•
progestérone et plus ou moins antagoniste des oestrogènes : la ménopause et
la castration, caractérisées par l'arrêt de sécrétion oestrogénique, sont mar-
quées par une élévation de la magnésémie avec diminution du magnésium intra-
•
cellulaire.
Pour LARVOR et DURLACH (1973) les hormones ovariennes réduisent la
magnésémie en·ocansférant le magnésium du sang à l'os et au myomètre •
•
•

---

•
19
Les travaux de HENROTTE et al (1973) confirment l'existence d'une
•
action de la fonction ovarienne sur le taux de magnésium plasmatique, mais
aussi érythrocytaire : ces deux valeurs sont en effet significativement plus
basses chez les femmes en période d'activité génitale que .chez les hommes
les femmes ménopausées ayant des valeurs proches de celles des hommes.
•
SEELIG et LEHR (1971) étudiant l'effet des oestrogènes sur le taux
de magnésium tissulaire suggèrent que la résistance aux maladies cardiovascu-
laires et osseuses observée
'chez les femmes par rapport aux hommes est due
•
à l'effet protecteur des oestrogènes permettant une rétention magnésique
tissulaire accrue.
Mais un apport excessif
d'oestrogènes, par exemple l'apport iatrogène
•
lors de la,prise d'oestroprogestatifs de synthèse dans un but contraceptif,
peut en diminuant le magnésium plasmatique, et ceci à été démontré nettement
par GOLDSMITH (1970) provoquer une hyperagrégabilité plaquettaire et augmen-
ter le risque thrombo-emboliq ue .
•
Selon SEELIG et LEHR (1971) cette chute de magnésium plasmatique
se-
rait due à une augmentation de dépôt magnésique dans l'os plutôt qu'à une
perte par voie urinaire ou qu'à une absorption intestinale diminuée.
•
Pour prévenir ce risque thrombo-embolique MULLER (1973) préconise la
prise de magnésium orale
pour les femmes sous contraceptifs avec un terrain
prédisposant à de tels accidents.
•
Certains auteurs ne retrouvent pas cependant l'effet hypomagnésémi-
que des oestroprogestatifs décrit par GOLDSMITH (1970). C'est le cas de LEI
et al (1976) qui ne remarquent qu'une augmentation significative du magnésium
•
hépatique, et une chute du magnésium du tibia.
CUIVRE (Cu)
•
Une étude détaillée de la régulation hypophyso-gonadique du métabolis-
me cuivrique a été effectuée par SATO et HENKIN (1973); ces auteurs ont dosé
le cuivre plasmatique chez des femelles de Rat pendant le cycle oestral, la
•
•

---

20
•
gestation, la pseudogestation, après ovariectomie suivie ou non dtadministra-
•
tion dtoestrogènes avec ou sans progestérone.
Les résultats montrent ~e augmentation de la concentration du cuivre
plasmatique ainsi que de la céruloplasmine pendant le proestrus, et après
•
administration dtoestrogènes/alors que les auteurs notent une diminution
après hypophysectomie. Il semble donc que la concentration du cuivre plas-
matique
soit en relation avec le taux d'oestrogènes plasmatiques; elle
serait également en liaison, bien que de façon moins nette, avec la progesté-
•
rone plasmatique pour SATO et HENKIN. Mais LAURELL et al (1969) ntont jamais
trouvé de modification du cuivre plasmatique ou de la céruloplasmine chez
des femelles de Rat ne recevant que de la progestérone.
•
EVANS et al (1970) observent une augmentation de la synthèse hépati-
que de novo de la céruloplasmine sous,.ltaction des oestrogènes. Ctest un
exemple dtinduction hormonale de la synthèse hépatique d'une protéine spé-
cifique.
•
SUNDERMAN (1971) essaye de délimiter la dose nécessaire afin dtob-
tenir une réponse hépatique, il obtient une réponse positive avec 50 ~ g/jour
d'oestrad~ol 17 ~ pendant 16 jours chez des Rates d'environ 200 g. Cette
•
dose est dtailleurs suffisante pour une stimulation maximum. SUNDERMAN (1971)
obtient des réponses avec des doses allant de 2 à 200 ï g/jour.
/<~":"~'i\\t,\\,'~,_ ~~~:. ',~
Les femelles so~~~~ti~;~
.... oraux présentent habituellement une
•
augmentation du cuivre (ty.1se'7f+JPtf c'(~'inement due à une augmentation de la
c~ruloplasmine. Pour 0W~-j:;(973) qui étudient ce phénomène sur
une population de femme\\'Ni~E~~getteaugmentation qui
apparaît pendant
-
,,-0'< /
les trois premiers cycles sembl~=t~er constante ultérieurement au cours du
•
traitement oestroprogestatif. Ltaugmentation de cuivre èt de céruloplasmine
a été confirmée par les travaux de PRASAD et al (1975)
chez des femmes sous
oestroprogestatifs divers, ou par les travaux de LEI et al (1976) chez des
rates Sprague-Dawley recevant du mestranol et/ou de la noréthindrone. Ces
•
derniers suggèrent, pour expliquer ltaugmentation du cuivre plasmatique, à
côté de l'augmentation de la céruloplasmine, la possibilité d'un passage des
•
•

---

•
21
•
pools de stokage tissulaire vers le plasma. Si tous les travaux montrent
une influence des hormones sexuelles sur le métabolisme du cuivre, FEVOLD
et al (1976) ont montré une action du cuivre sur les gonadostimuiines:
les sels de cuivre augmenteraient l'activité des gonadostimulines présent~
•
dans le sang. Des lapins recevant 5 mg de cuivre présentent des follicules
hémorragiques, à 10 mg de cuivre, les ovaires ont de 5 à 8 points d'ovulation.
Pour FEVOLD et al (1936) le site d'action serait au niveau hypothalamique.
•
Ces expériences sont renforcées par les observations d'infertilité
chez la Truie et la Rate consécutives à des déficiences en cuivre.
ZINC (Zn)
•
Peu de travaux ont été effectués sur les relations entre le métabo-
lisme du z~nc et les fonctions endocrines.
•
Chez des femmes avec cycles menstruels normaux HAHN et FUCHS (1974)
ont noté un pic de zinc plasmatique au moment de l'ovulation. Mais SATO et
HENKIN (1973) pensent que ~es changements qu'ils observent chez des Rates
adultes, notamment la diminution de concentràtion du zinc après adminis-
•
tration de progestérone, ne sont pas à mettre en relation avec ceux de quel-
que hormone sexuelle que ce soit. Ils expliquent la modification obtenue
après une action de la progestéone par des phénomènes de transport.
•
FEVOLD et al (1936) ont montré que le zinc n'avait pas d'effet sur
les hormones hypophysaires LH et FSH, il serait également sans effet sur
l'ovulation chez les
Rats femelles.
•
Des travaux de LEI et al (1976) sur le fonctionnement de l'axe hy-
pophyso-gonadique chez des rats carencés en zinc, montrent que la réponse
de LH et FSH au LH-RH est plus élevée chez ces rats carencés que chez des
•
rats normaux, la réponse de la testostérone est par contre diminuée. Ces
résultats suggèrent que le zinc ait un rôle dans la fonction de reproduction
chez le mâle, surtout au niveau testiculaire. La réponse exagérée de LH
•
•

---

22
•
pourrait s'expliquer, partiellement au moins, par un
changement de la sen-
•
sibilité de l'hypothalamus à l'inhibition par les stéroldes, ou à un feed-
back négatif diminué. L'absence de réponse testiculaire à LH-RH pourrait
être une conséquence d'une capacité de réponse à LH diminuée pour les tes-
ticu~s 'de rats carencés en zinc. L'effet majeur de la carence en zinc
•
se ferait par une altération de la stéroïdogénèse, peut-être en affectant
des enzymes zinc-dépendants.
Pendant la grossesse, chez la femme, et surtout entre la 16 ème et
•
la 38 ème semaine, HA}lliIDGE et DROEGE}IDELLER (197~) remarquent une chute du
zinc plasmatique allant parfois jusqu'aux 2/3 de la valeur normale, et ils
attribuent, mais de façon hypothétique, ce~te diminution à la forte teneur
oestrogénique concomitante. De même MC BEAN et al (1971) ont trouvé une
•
diminution de la teneur plasmatique chez des ~ates sous contraceptifs
hormonaux (oestroprogestatifs de synthèse) dont ils ont également rendu
responsable la composante oestrogénique.
•
PRASAD et al (1975) rapportent également une diminution du zinc plas-
matique sous traitement contraceptif. Pour LEI et al (1976) cette diminution
s'accompagne d'une augmentation du zinc érythrocytaire. Ils notent de plus
~'e augmentation des taux plasmatiques de nombreuses protéines sous l'influence
•
des oestrogènes (céruloplasmine, transferrine, T.B.G., e.B.G ..•. ). L'aug-
mentation du zinc érythrocytaire pourrait ainsiSiexpliquer P?r une augmentation
de la synthèse, ou une altération du turnover de l'anhydrase carbonique, car
plus de 80% du zinc érythrocytaire est associé à cette protéine. La chute du
•
zinc plasmatique pourrait être due
au passage du zinc plasmatique
vers les érythrocytes et le foie,
à l'augmentation de l'excrétion et/ou à la diminution de l'absorption in-
41
testinale,
- à la réduction de l'albumine sérique,
transporteur essentiel du zinc.
Ces auteurs remarquent aussi une diminution
des taux
tissulaires
•
de zinc indiquant une modification de la' mobilisation de cet élément à partir
des pools de stokage.
•
•

---

•
23
•
13 - SILICIUM
METABOLISME
INTERACTION AVEC LA FONCTION GONADOTROPE
Lé silicium est l'oligoélément le plus récemment considéré comme
indispensable à la vie des animaux supérieurs et de l'homme. C.~LISLE (1977)
•
rappelle que c'est en 1972 qu'on accorda au silicium un caractère essentiel
à la vie des animaux, à la suite d'expériences rapportant un état de défi-
cience ne permettant pas une croissance normale chez des poussins carencés
en silicium. L'adjonction de silicium à un tel régime. restaurait une croissan-
•
ce normale.
Une étude détaillée de VORONKOV (1975) révèle le rôle important du
silicium dans des domaines variés :
•
Composant de base de la matière inerte, sous une forme cristalline
dans le quartz, le silicium est le minéral le plus abondant de la croûte ter-
restre. A un niveau de développement. primitif,le silicium est présent en
grandes quantités: c'est le cas de certaines plantes pr~historiques, mais
•
aussi des Diatomae, Radiolaria, et des éponges silicieuses. Les Diatomae,
par leur besoin absolu de silicium, peuvent fournir un modèle
très intéres-
sanê pour étudier la biochimie du silicium et pour comprendre peut-être le
rôle du silicium chez des mammifères. Les travaux de VOLCANI (1977) montrent
•
que chez ~es Diatomae le silicate en plus de son rôle structural > est
nécessaire à la régulation de la synthèse de D.N.A., en facilitant apparemment
la syn~èse de deux D.N.A. polymérases nucléaires; il serait aussi en relation
•
avec la formation de
tymidylate kinase. L'AMPc et la GMPc participeraient
aussi au phénomène de division cellulaire dans lequel est impliqué le silicate.
A un niveau de développement plus élevé, chez les plantes supérieures,
•
les animaux et l'homme, le silicium a aussi d'importantes fonctions
Le silicium peut représenter 15 à 20% du poids sec de certaines plantes
où il est présent sous forme organique, mais également sous une forme
•
minérale solide. Il existe chez les plantes des enzymes spécifiques, les
*
silicases, capables de transformer le silicium minéral. en dérivés organiques.
Lorsqu'on ajoute à un milieu de culture ~ silicium, la croissance des plantes
* A. CHARNO~ dès 1953 , soupçonne également chez les animaux l'existence de
4t
silicases : "Les rapports entre ces deux formes (organique
et minérale)
doivent être régis par
un facteur comparable aux phosphatases
dont nous
soupçonnons l'existence et que provisoirement nous dénommons silicase
"
•

---

24
•
se trouve favorisée: et leur résistance aux infectic;!q aJ,1gmentée.
Le phénomène inverse ise produit lorsque le sol est carencé
en silicium.
•
Chez
les animaux supérieurs et l'homme le silicium est présent en
faibles quantités mais dans presque tous les tissus. L'homme ingère environ
0,5 g de silicium par jour, surtout par sa nourriture d'origine végétale, mais
•
ce silieium ne s'accumule jamais. On trouve les plus fortes teneurs dans les
tissus connectifs, la peau, les poumons, les glandes (surrénales, thyroide
pancréas, ganglions lymphatiques), l'os, l'émail des dents et les cheveux.
LE VIER (1975) mesure chez le rat adulte et le singe rhésus des teneurs moyen-
•
nes de silicium de 1 à 33
jJg!g de P.S.
le silicium étant surtout localisé
dans les ganglions lymphatiques~ le caecum et l'oesophage. AUSTIN (1977)
trouve des taux de 44 jJ glg de silicium pour les globules rouges et de 20jJ'/Jml
pour le silicium plasmatique sous-forme liée. Dans les ongles le taux peut
•
atteindre 1.500 jUg/g. Chez les mammifères on rencontre le silicium essentiel-
lement sous trois formes :.
- des composés inorganiques, solubles dans l'eau, et capables de traverser
•
les membranes, donc facilement éliminés par l'organisme.
des composés organiques solubles dans les solvants organiques.
des formes polymérisées insolub1es~
•
~our SCHWARZ (1977) le silicium joue un rôle spécifique dans le tissu
connectif. On trouve des taux élevés de silicium associ~aux glycosaminog1y-
canes et aussi au collagène. Le silicium serait présent dans ces tissus uni-
quement sous forme d'acide silicique. Il formerait une structure stable, .
•
maintenant liés les divers composants du tissu connectif, il pourrait aussi
stabiliser les structures membranaires.
•
Dans les vaisseaux sanguins le silicium prévient le dépôt de lipides,
il normalise la perméabilité des parois et augmente leur élasticité. On
observe dans l'athérosclérose une nette diminution de la teneur des vaisseaux
en silicium. Ceux-ci perdent de leur élasticité et la perméabilité aux lipi-
•
des est augmentée. CHARNOT et al (1972) ont montré que l'addition de silicate
au régime athérogène semble freiner le dépôt calcique caractéristique de
l'athérome. Il empêche égàlement l'infiltration lipidique. LOEPER (1977) note
également une diminution de la teneur aortique en silicium proportionnelle
•
•

---

•
25
aux lésions athéromateuses. Cette chute précède l'apparition du dépôt lipi-
•
dique. L'administration intraveineuse de silicium sous forme de salicylate
permet d'éviter le dépôt
lipidique en maintenant le calibre du vaisseau
et
l'élasticité des fibres. Parfois on observe même un épaississement et une
prolifération de ces fibres. Des travaux récents de cet auteur' chez des
•
lapins sous régime riche en cholestérol mettent en évidence une concentration
lipidique dans la paroi aortique plus basse
chez les lapins recevant aussi
du silicium. La différence atteint 50% et est surtout importante pour les
•
triglycérides plus que pour le cholestérol. Dans le sang il y a peu de vari-
ations entre les deux groupes : régime riche en cholestérol avec ou sans si-
licium. Pour LOEPER (1977) le silicium conserverait l'intégrité des mucopoly-
saccharides et ceci rehausserait l'imperméabilité de l'endothélium, 'permettant
•
une pénétration moins importante des lipides.
CARLISLE (1975) insiste SUl: 1.IimP0lC't:8Ilcé-du:-silicium dans les processus
de calcification. Associé au calcium dans les mitochondries, il serait à
•
l'origine de l'initiation des phénomènes d'ossification. Le silicium serait
utile à la croissance des cheveux, des ongles, des plumes, poils et crinières.
Une perturbation du métabolisme silicique est contemporaine de certaines mala-
dies ~ l'athérosclérose, le cancer, la lèpre, la tuberculose, le diabète,
•
l'hépatite, l'encéphalite, le goitre et certaines formes de dermatoses. Dans
les néoplasmes, le contenu de la teneur en silicium est beaucoup plus élevé
que celui des tisàus sains •. le silicium étant transporté des tissus sains
vers les tumeurs. ( VORONKOV 1975 )
•
On peut envisager dans l'avenir une intervention importante du sili-
cium dans le domaine de la pharmacologie.
•
Avec la sénescence il y a une diminution du silicium, de la peau, des
vaisseaux et du tissu osseux, et une diminution du pouvoir d'assimilation du
silicium par l'organisme. Les taux de silicium extracellulaire et plasmatique
sont élevés.
•
La majeure partie du silicium ingéré est éliminée dans les fécés. Une
faible partie absorbée par le duodenum passe dans le sang. Le rein maintient
constante la silicémie. Quant au foie, il intervient par son pouvoir de syn-
•
•

---

26
•
thèse des dérivés organo~siliciés. Le métabolisme est régulé par les systèmes
•
nerveux et endocrinien ..
•
Dans la régulation endocrinienne du métabolisme silicique, les hormo-
nes sexuelles semblent avoir une grande place. Pour CHARNaT (1974) la castra-
tion diminue la silicémie et entra1ne une perte du silicium dans les tissus
•
mous et dentaires. L'absorption intestinale est également diminuée. Ces
modifications sont parallèles à celles observées sur le métabolisme du calcium.
Le silicium intervient certainement dans les fonctions de reproduction
i
•
la femelle a plus de silicium que le mâle
les femmes enceintes ou allaitant
de même que les nouveaux-nés ont des taux très élevés de silicium plasmatique.
SMITH et al (1973) chez des.rates albinos traitées avec des doses de 600 ou
1.200 p.p.m. de silicate notent une diminution de 67 à 80% du taux de naissan-
•
ce.
Les effets sont différents selon la dose de silicium administrée.
Il semble donc intéressant d'approfondir l'étude de l'intervention
du silicium sur les fonctions de reproduction, ainsi que sur d'autres métabo-
•
lismes minéraux, notamment ceux du calcium et du magnésium.
14 - CONCLUSION BIBLIOGRAPHIQUE ET nYPOTHESE DE TRAVAIL
•
De cette étude bibliographique plusieurs conclusions s'imposent
• Des progrès récents et importants ont été accomplis dans la connais-
sance de l'axe gonadotrope et en particulier dans les mécanismes de feed back
ta
des hormones sexuelles et leur utilisation dans la'contraception. Mais la com-
préhension de ces phénomènes est loin d'être parfaite~
' •
• Les effetsdits primaires de la contraception, et égalèment les
•
effets dits secondaires sur de nombreuses fonctions et sur les divers mé-
tabolismes (protidique, lipidique, glucidique) sont actuellement bien
•
•

---

•
27
•
~tudiés. Le métabolisme minéral a fait l'objet de moins de travaux. Pourtant
les relations entre le métabolisme minéral et les fonctions de reproduction
sont nombreuses et importantes •
•
• Parmi les molécules inorganiques dont l'intérêt va grandissant/le
silicium semble avoir une place privilégiée. Le rôle du silicium dans le
processus de calcification et son intervention dans certaines pathologies
osseuses nous inci~ent à approfondir son étude sur le métabolisme du calcium
•
et du magnésium chez la rate normale et également chez la rate
soumise à divers
traitements oestroprogestatifs. Rappelons que'l sous traitement oestroprogesta-
tifs
il se produit un certain nombre de troubles du métabolisme du calcium
et du magnésiumi et il est intéressant de montrer si le silicium ne serait
•
pas particulièrement actif dans ces conditions. D'autre part, le fait que le
métabolisme du silicium soit contrôlé par les stérôides,
. certaines obser-
vations antérieures de notre laboratoire, par exemple, une reprise du cycle
oestral sous traitement silicique chez les rates anciennes reproductrices,
•
nous conduisent à étudier l'action du silicium sur l~axe,gonadotrope. Des
dosages radioimmuno1ogiques de LH et FSH hypophysaires chez des rates normales
ou traitées, 'soit par Jes oestroprogestatifs, soit par du silicium, soit par
du silicium associé à des oestroprogestatifs, constitueront une approche de
•
la fonction gonadotrope et devraient permettre de renforcer des hypothèses
nées d'observations cytologiques et histologiques.
•
•
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CHAPITRE II
•
MATERIEL ET TECHNIQUES D'ETUDES
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31
•
21 - ANIMAUX EMPLOYES·
211 - Données de base
•
Ce travail a été effectué sur des rates albinos de souche Wistar
provenant de l'élevage Janvier à Le Genest (Mayenne). Ces animaux pèsent
entre 160 et 200 g. ils sont âgés de deux mois environ.
•
~'expérimentation s'est déroulée en trois étapes identiques, séparées
dans le temps. Chacun des trois groupes dénombrait 48 animaux. Le premier grou-
•
pe d'animaux fut traité en hiver, le second au printemps et le troisième en
été. La température de l'animalerie est stable, contrôlée par un thermostat,
et voisine de 23°C. Les animaux subissent un rythme d'éclairement jour/nuit
identique aux conditions naturelles extérieures . Ils reçoivent ad libitum
•
unerourriture constituée de tablettes spécifiques dont la composition figure
dans l'annexe 1. L'eau de boisson est également dispensée ad libitum. Avant
d'être utilisés, les animaux sont acclimatés à l'animalerie du laboratoire
pendant envi~on deux semaines au moins.
•
22 - DEFINITION DES PRODUITS
•
Il s'agit du Mestranol à action oestrogénique, de la Noréthiitérone
à action progestative, et àe leur association LG 340.
•
- MESTRANOL -
Oh
-_···C:CH
•
•
•

---

32
•
nom chimique (IUPAC) : methoxy - 3 nor - 19 (17e() pregna trien - l, 3, 5
•
(10) yn - 20 01 - 17.
Son activité antigonadotrope est égale, chez la rate, pour une dose
de 0,1
jU g/jour, à 10 fois celle de l'oestradiol. On trouvera, en annexe II
•
un tableau détaillé des activités biologiques du Mestranol.
MILLS et al. (1976)
trouvent pour le Mestranol un taux de clearance
métabolique égal à 1247 ! l2ï L/jour chez la femme et remarquent que ce taux
•
est peu différent de celui trouvé pour l'oestrogène naturel (l'oestradiol 17 ~ ):
1025 ! 38 L/jour.
Pour ABDEL-AZIZ et WILLIAMS (1970), le Mestranol administré per os
•
est éliminé beaucoup plus lentement que l'hormone naturelle; la présence du
groupement éthinyl en 17 cA.. s'opposant à l'oxydation de la fonction alcool en
17, voie principale du métabolisme de l'oestradiol. L'excrétion d,3H dans
l'urine pendant 5 jours suivant l'administration de Mestranol marqué ne cor-
•
respond qu'à 30% de la dose injectée. Lesmétabolite::.du Mestranol se trouvent
essentiellement sous forme glucuro ou sulfo-conjuguée~
- NORETHISTERONE -
•
•
•
nom chimique (IUPAC)
hydroxy - 17 nor - 19 (17 ~
) pregnen - 4 yn - 20 one 3.
Dès 1962 GRASSET et GAUTHIER, dans des essais thérapeutiques de la
•
Noréthistérone notaient son absence de toxicité ; quant à son action pharmaco-
dynamique, ils reconnaissaient à la Noréthistérone (selon la méthode de CLAUBERG)
un pouvoir antigonadotrope tant sur la rate, animal à ovulation cyclique que
•
•

---

•
33
sur la lapine, animal à ovulation spontanée. Un rapport de l'INSERM (1971)
•
nous donne une étude détaillée des activités biologiques de la Noréthisté-
rone. (Annexe III).
MILLS et al.(1976)
trouvent un taux de clearance
métabolique
•
+
égal
à 551 - 68 L/jour ; après un traitement de longue durée, ils notent
une augmentation de plus de 30% de ce taux alors que l'excrétion urinaire
ne varie pas. Ces auteurs envisagent donc la possibilité d'une augmentation
du catabolisme de la Noréthistérone par induction d'enzymes
catab0liques
•
dans le_ foie ou d'autres tissus.
Les produits d'élimination urinaire se présentent sous forme de
glucuronides en majeurepartie avec un peu de sulfate$.De plus, 0,06 à 0,6%
•
de la Noréthistérone se transformeraient en oestrogènes.
Il est intéressant de remarquer que si la Noréthistérone et le
Mestranol disparaissent rapidement du plasma, des métabolites apparaissent
•
que l'on trouve pendant plus de 24 heures après l'ingestion initiale à des
taux élevés. A l'arrêt de la prise de Noréthistérone ou de Mestranol, ces
métabolites diminuent dans le sang avec une demi-vie d'environ 70 heures.
On peut alors se demander avec MILLS et al. si le sang est complètement
•
épuré de ces métabolites pendant les 7 ou 8 jours que dure l'arrêt de la
prise d'oestroprogestatifs lors d'un traitement contraceptif et si la
quantité considérable de métabolites accumulés pendant 21 jours ne serait
pas partiellement au moins la cause d'un certain nombre d'effets secondaires
•
des oestroprogestatifs.
- LG 340 -
•
Commercialisée sous le nom de Nor 50, c'est une association des
deux principes précédemment étudié~<
•
Sa composition est la suivante
Par pilule:
- Noréthistérone
lmg
- Mestranol
50 fJg
•
•

---

34
•
Amidon de riz
17.942 mg
•
- Lactose
57.779 mg
- Stéarate de Magnésium
0.407 mg
- Polyvinyl pyrolidone
2.822 mg
•
222 - M.T.S.O.
Il s'agit d'une solution de monométhyltrisilanol orthohydroxy
benzoate de sodium (M.T.S.O.) commercialisée sous le nom de Conjonctyl (for-
•
me buvable). Des dosages par spectrophotométrie d'absorption atomique ont
révélé une teneur en silicium de 0,5 mg par.ml de solution.
~~~~~!~_~~_!~_~~!~E~~~_~~_~~~~~~E~l!E~~~~!~~~!_~~E~~~l~E~~L~=~~~~E~
•
de sodium (M.T.S.O.):
- Monométhyltrisilanol orthohydroxy benzoate de
sodium
l
g
- Glucose
20 g
•
- Paraoxybenzoate de méthyle
0,066 g
- Paraoxybenzoate de propyle
0,033 g
- Arôme naturel de café
0,5 g
- Eau purifiée
q.s.p.
!OO ml
•
soit :
- Acide salycilique
0,540 g p.IOO ml
- Monométhyltrisilanol
0,370 g
•
"
- Si
0,110 g
"
- Si0
0,236 g
2
"
•
- Glucose
20 g
- Paraoxybenzoate de méthyle
0,066 g
- Paraoxybenzoate de propyle
0,033 g
0,5 g
•
- Arôme naturel de café
Les animaux Utémoins" ont reçu la totalité de l'excipient.
•
•

---

•
Il
35
•
A partir d'une solution
de silicate de Sodium dosée à 350 mg de
Silicium par ml, on procède aux dilutions nécessaires afin d'obtenir une so-
lution à 0,15 mg de Silicium par ml •
•
- Oestroprogestatifs -
•
Suivant les indications de PINCUS, cité par P. SIMON (1968), nous
avons administré par jour et par animal:
Noréthistérone
1 mg
soit 5 mg/kg de poids vif •
•
Mestranol
1 mg
LG 340
1 pilule
mais ces doses peuvent paraître excessives à la vue des travaux récents de
LEI et al. (1976) qui utilisent 0,18 mg de Noréthistérone et 9,1 jl g
de
•
Mestranol par kg de poids vif.
- M. T. S. O. -
•
Prenant pour base la dose indiquée pour une femme, nous avons, en
tenant compte de deux paramètres physiologiques le poids d'une part et la du-
rée du cycle oestral d'autre part, calculé la dose souhaitable pour des rats.
•
- une femme prend, en la semaines, 200 ml de M.S.T.O. soit 200 ml en 2,5 cycles
ce qui correspond à 80 ml par cycle • Si nous nous rapportons maintenant au
poids des rates (considérant le poids moyen d 1une femme égal à 60 kg), on ar-
rive au chiffre de 0,3 ml
de M.S.T.O. par cycle pour une rate
•
Ces 0,3 ml de M.S.T.O. soit 0,15 mg de Silicium organique sont admi-
nistrés tous les quatre jours par intubation. Durée du traitement : 35 jours
soit environ 8 cycles.
•
- Silicate de sodium -
On donne aux animaux
1 ml d'une solution à 0,15 mg de silicium par
ml tous les quatre jours pendant 35 jours .
•
•
Il

---

36
•
23 - OPERATIONS SUR LES ANIMAUX
•
•
Mestrano1
1 mg/ jour / animal
Noréthistérone
1 mg/ jour / animal
LG 340
1 pilule / jour / animal
•
M.T.S.O.
0,3 ml, soit 0,15 mg de Si tous les 4 jours •
Si1ic~ de sodium
1 ml d'une solution à 15 mg de Si/ml tous les 4 jours.
Durée du traitement: 35 jours.
•
Les traitements eurent lieu le matin, en général ~,partir de 9 h.30.
Les différents produits furent administrés par voie digestive gr~ce à une son-
de oesophagienne
•
Les animaux à partir de la deuxième semaine de traitement présen-
tent des troubles divers .
ils ont souvent une chute de poils importante;
•
ils mangent moins et leur poids reste constant, parfois même il décroit, ceci
étant surtout net dans le groupe traité en été. On a observé également un
taux de mortalité important puisqu'il atteint 50% pour les rates sous M.T.S.O.
associé ou non aŒoestroprogestatifs lors du premier
groupe de traitement.
•
On a retrouvé des cas de cannibalisme comme SMITH et al (1973) en avaient dé-
crit chez des rates recevant du silicium •
233 - Sacrifice
•
2331 - Détermination du stade du cycle oestral
Il s'agit de déterminer à quel stade du cycle oestral se trouvent
les rates lors du sacrifice, par cytodiagnosti9u~ hormonal du vagin. Le
•
principe de ce cytodiagnostique est fondé sur le fait que les assises cellu-
laires superficielles de l'épithélium vaginal subissent une desquamation
physiologique continue. Ces cellules exfoliées auxquelles s'ajoutent les sécré-
tions de l'endoco1 sont le réf1et fidèle des variations de la muqueuse du
•
•

---

•
37
vagin et du col utérin, variations au cours du cycle oestral en relation di-
•
recte avec les taux hormonaux.
Les cellules isolées dans l'étalement d'un frottis n'ont ni la
forme, ni la taille qu'elles présentent lors d'une étude cytologique. Afin
•
de mieux interpréter les images cytologiques, il faut connaître l'histolo-
gie correspondante : on distingue cinq couches de cellules :
- les cellules basales
ne se rencontrent pas en général sur un
•
frottis,
- les cellules parabasales : se rencontrent rarement dans les frottis
de femelles en activité génitale,
- les cellules intermédiaires,
•
- les cellules de la zone intra-épithéliale,
- les cellules superficielles, se sont elles qui prédominent dans
les frottis vaginaux et dont la forme, l'affinité tinctoriale et
la taille des noyaux varient au cours du cycle oestral.
•
Le cycle oestral de la rate dure de 4 à 5 jours. Il comporte 4 pha-
ses: proestrus, oestrus, métaoestrus et dioestrus. L'aspect cytologique de
l'épithélium vaginal au cours de ces différentes phases peut être schématisé
•
dé la façon suivante
- le dioestrus est caractérisé par la présenèe de cellules polynu-
cléées, de mucus abondant et de leucocytes,
•
- le proestrus présente des cellules ovales, à noyaux bien ronds
avec apparition progressive de kératinisation,
- l'oestrus où l'on ne trouve que des cellules kératinisées,
•
- le métaoestrus où l'on a encore des cellules kératinisées mais
avec des polynucléaires et de grandes cellules polynucléées.
La coloration des cellules est également importante pour la déter-
mination cytologique du cycle oestral ; selon la technique de MAGENDIE, CATOR
•
et BERNARD (annexe IV) les cellules kératinisées sont roses, alors que les
cellules ovales du proestrus sont vertes .
•
•

---

38
•
Deux remar~u:s s'imposent
: tout d'abord la complexité d'interprétation des
frottis prê=i~~~s chez les animaux sous traitement oestroprogestatif ; pour
•
MARTIN (l~~~ ISOUS synergie oestroprogestative, la courbe de desquamation des
cellules é: l'~pithélium vaginal est presque plate, l'activité cyclique n'exis-
te pas. CE?~è3nt, K~URfu~IE~a et HI~VONEN(1974) remarquent que la cytologie
vaginale èf;~d de l'effet synergique de l'oestrogène et du progestatif contenus
•
dans la pi:~e et varie donc en fonction des diverses compositions •
2332 - Anesthésie et sacri;fice
•
las animaux sont endormis à l'éther puis tués par ponction cardiaque de
façon à
p::-fie7er le maximum de sang. Cette anesthésie n'est pas sans effet
sur 16 tallA ~crmonaux et en particulier sur ceux de LH et FSH • KRULICH et al
(1974), EL~·~ et al. (1975) rapportent une augmentation de la teneur plasma-
•
tique en LE == FSH après action de l'éther. MORRIS et KNIGGE (1976) chez des
rats mâles i-é=lant de l'éther pendant 3 minutes notent des taux de LH plasma-
tiques de S~ et 110 ng par ml après 3 et 10 minutes respectivement alors qu e
la valeur ~=$ témoins e~de 77 ng/ml. MORISHIGE et ROTHCHILD (1974) observent
4t
aussi chez ~:s rates en dioestrus, après traitement par l'éther, une augmen-
tation du =~~ de base de LH qui peut être doublé. Il n'y aurait pas d'effet
sur la ten.:::.= en FSH.
•
~E$ valeurs de LH et FSH trouvées dans notre étude pourront donc
avoir été :m..--cl:iiiées par l'anesthésie à l'éther. Mais les témoins et les.
traites ayZ2=
subi
la même influence, toute comparaison entre ces deux
groupes res:= valable.
•
23~ - Prélèvement des ~chantil1ons
-
5êZlg
•
la sang est
recueilli sur "Anticlot" puis centrifugé (centrifugeuse
MSE IIhigh ~?ee·:i 18" réfrigérée) pendant 10 minutes à 3500 t/mn. Le plasma est
maintenu à jasse température pour la mesure de la calcémie et de la magnésémie •
Passé un d2:~i de 8 jours, il y a précipitation des protéines entraînant la
•
perte de c==têins cations •
•
•

---

•
39
•
- Hypophyse
Prélevée rapidement, elle est pesée et b;royée au "Potter" dans des
volumes croissants de sérum physiologique. Après rinçage du "Pot ter" le broyat
est réparti dans 4 tubes et conservé au congélateur. Toutes ces opérations
•
doivent s'effectuer rapidement et dans la glace.
- Divers tissus
Les tissus solides sont isolés de la carcasse aussi rapidement que
•
possible. Ce sont :
- le fémur droit
- le muscle quadrieeps crural droit antérieur
- l'aorte
•
- l'utérus
l'intestin grêle (les 10 premiers centimètres).
•
24 - OPERATIONS SUR LES PRELEVEMENTS ET METHODES DE DOSAGE
plusieurs méthodes s'offrent à nous
une méthode sèche par inciné-
•
ration, une méthode humide par acide nitrique et une méthode humide par acide
perchlorique. L'étude comparative de ces trois méthodes menée en 1976 par
Mireille MARTIN nous en montre les inconvénients respectifs : la première
est longue avec parfois perte par 'volatilisation des cations Na et K
avec
•
la deuxième, il est difficile d'obtenir des broyats homogènes, quant à
la troisième, elle ne permet pas le dosage du potassium.
•
Nous avons choisi la méthode sèche par incinération dans un four
à moufle à 700°C.; les tissus prélevés avaient été au préalable déshydratés
pendant 48 heures dans une étuve à
110°C. et
pesés. Le temps de minéralisa-
tion est plus ou moins long selon les tissus. Le résidu obtenu après minérali-
sation complète
est repris avec 5 ml d'acide nitrique non fumant. C'est sur
•
ces solutions que l'on procèdera aux dosages de calcium et magnésium.
•
•

---

40
•
2~2 - J~~s_é!&.~s__c!.1!._s.é!.l;..s.Î:..1!.~_~t:._c!.1!._~~~~~Î:..1!.~...E.é!.~_s..E.~c:..t:.~~ll~t:.~~~t:.E.Î:..~
•
c!. ~é!.b_~~r..E.t:.Î:..~1l_é!.t:.~~Î:..Cl.1!.~ _(.S_·A...":.J_
2421 - Principe
•
:e ?r~cipe de la S.S.A. et
sa mise en application dans les
techni-
que~de dos~g~ GêS métaux ont été décrits par WALSH (1955) et par ALKEMADE et
MILATZ (1~35). La technique de S.A.A. permet de déterminer la concentration
d'é1émencs =p-:alliques ou semi-méta11iques
dans n'importe quel matériel pouvant
•
être dissoc= ou placé
en suspension. L'échantillon à analyser est d'abord
.,
,
pu1véri$é fus un. nébuliseur grace à un courant d air. Les fines gout telettes
sont port~:3 à une très haute :température dans la flamme d'un brûleur; les
liaisons ~~:~culaires sont alors cassées et la substance
à doser se trouve
•
sous la f~~ d'atomes fondamentaux. Ces atomes subissent une excitation ther-
mique qui ?=~jette un électron périphérique de son orbite normale sur une
orbite pl~ ~~:erne. L'état énergétique de l'atome passe ainsi du, niveau fon-
damental :::,:,
à:1'état instable El • En retombant slir son. orbite normale, l'é1ec-
•
tron opti~~a libère une quantitié d'énergie lumineuse de fréquence 'J ';te1le
que: E{ - =:~ = h Y)
, h étant la constante de PLANCK. C'est le phénomène
d'émissiec ~~l qu'i1 est utilisé en photométrie de flamme. Si l'on éclaire
la même 'ç'~?-::.-ur atomique avec une radiation d'intensité L et de fréquence,?
•
les atomes =~s~és à l'état fondamental
E
absorb~cette radiation en passant
o
à l'état ~_ •
En observant la lumière dans l'axe du faisceau primaire, on
constate ?~= conséquent une diminuti.on.;de L. C'est le principe de la photo-
métrie d'z:s0=?tion atomique. L'absorption de la lumière est proportionnelle
•
à la conc~==a:ion du métal
présent dans l'échantillon.
~ombre d'atomes âxcités Ne dans une flamme reste relativement
très faibl: par rapport au nombre d'atom5demeurés à l'état fondamental Nf.
•
L'intêrê~ :::'2 la S.A.A. réside dans le fait qu'elle concerne les atomes à
l'état f,.:-:::::'z::~ta1, donc les plus nombreux; de plus Nf est pour une grande
part ind~~~~~t de la température : en effet, les variations de température
affecten~ ~a e: ~f mais comme Ne est très petit devant Nf, une variation de
•
températ~== ç2i multiplie Ne par 2 ne modifie pas sensiblement Nf.
•
•

---

•
41
•
Rayon de réFérence
~Source :
r-1iroi,- t-
Brûleur:
'r Miroir semi 1--:> Monochro-
f -
lampe à ca-
H
tournantt--->- éch3ntillon~transparent
mabeur
thocle creuse
Î
•
Nébuliseur
•
•
•
•
Ech3ntillon
. o t a
Oémodullateur
IHesur~
7iultipli-~
Ampli F icateur4i d'ab;:: pr
I I
1ptior
Signal J 1 .';tténu- ~
::ateur
li
de r~- '"?l ateur
r.
•
f"érenc§
1
•
FIGURE 1 : - Sché~a d'un sp~~trophotomètre d'absorption atomique
selon KAHN H.L.
et SLAVIN W.
[Applied Optics 1963, ~
•
$31 J .
•

---

42
•
2422 - Schéma et fonctionnement
•
Nous utilisons un spectrophotomètre d'absorption atomique de marque
Perkin - Elmer 303 (Cf Figure 1).
•
La lumière émise par une lampe à cathode creuse est divisée en deux
rayons par un miroir tournant. Un rayon traverse la flamme tandis qu'un autre
sert de référence. Les deux rayons sont recombinés par un miroir semi-trans-
parent puis traversent un monochromateur et enfin un photomultiplicateur. Le
•
signal sortant, après une première amplification, est séparé en signal de ré-
férence et signal d'absorption. L'intensité du courant de référence est atté-
nuœpuis comparée avec celle du courant d'absorption. La différence d'intensité
est amplifiée, rectifiée, et sert à la mesure de l'absorption.
•
Une lampe à cathode creuse sert donc de source lumineuse; c'est une
enceinte contenant un gaz rare sous
faible pression, avec un cylindre creux
de métal ou d'alliage pour cathode, et un fil de tungstène pour anode. Quand
•
la différ.ence de potentiel est suffisante entre les deux électrodes , le
bombardement de la cathode par les ions du gaz rare arrache des atomes métal-
liques qui,après excitation, émettent les;-radiations prop~es à l'élément dont
elle est constituée. Quant au générateur de vapeurs atomiques, il doit trans-
•
former les molécules ou ions en atomes libres avec le rendement maximum, grou-
per les atome libres dans une zone aussi étroite que possible, limiter les
réactions secondaires d'excitation ou d'ionisation, provoquer le minimum d'ab-
sorption non spécifique. C'est la flamme qui joue çe rôle; ici une flamme.
•
d'air/acétylène de température maximale 2325°C.
2423 - Précautions et remarques
•
Au sein de la flamme, les substances chimiques peuvent réagir les
unes sur les autres et provoquer des interactions. Ainsi les acides forts
entraînent des modifications du taux d'absorption de certains éléments
l'acide sulfurique semble à cet égard le plus gênant et c'est pourquoi on
•
utilise des solutions chlorhydriques ou nitriques.
•
•

---

•
43
•
Il peut se produire également le phénomène de diffusion non spéci-
fique
lorsqu'une solution chargée en sem se trouve nébulisée dans la flamme,
il arrive qu'après évaporation du solvant les gouttèlettes se transforment en
particules solides troublant l'atmosphère de la flamme et perturbant ainsi
•
la
diffusion.
L'intérêt de cette méthode de dosage en biologie réside, outre
la rapidité d'exécution, dans.la possibilité de travailler sur des prises
•
d'essais limitées.
Les détails pratiques des dosages de calcium et magnésium sont pré-
cisés
en annexe V •
•
Ces données sur la S~A.A.
nous ont été fournies par les travaux
de ROUSSELLET et GIRARD (1967).
•
2431 - Principe de la méthode
•
C'est en 1959 que BERSON et YALOW décrivirent la méthode radioirnmu-
nologique pour le dosage de l'insuline. Une telle méthode fût d'abord appliquée
au dosage des hormones protéiques et polypeptidiques, puis des stéroïdes et
de leurs métabolites et enfin à celui de nombreuses
autres substances telles
•
les vitamines, les nucléotides.
Le dosage radioirnmunologique est possible grâce à la capacité anti-
génique de l'hormone. A cet antigène correspond un anticor~ spécifique qui mis
•
en présence de l'antigène entraîne la formation d'un complexe Ag-Ac soluble
à de faibles concentrations. Le principe du dosage repose sur la compétition
o
entre l'Ag marqué (Ag~) et le même antigène non marqué (Ag ) par rapport à
l'anticorps (Ac) spécifique. Il y aura donc trois étapes qui consisteront:
•
- à marquer l'Ag, .ce qui donnera ea présence de l'Ac un équilibre entre les
f6rmes
liéeet libre
Ag~ + Ac ~
Ag·
Ac
•
•

---

44
•
-
O
à introduire l'Ag
qui va entrer en compétition avec AgI:
0
0
Ag
+ Ac
~
Ag
- Ac
~
,
•
Ag~
0
~
+
...
Ag
+ Ac
(Ag
- Ac)
(AgO - Ac)
+
...
Ag~
O
et Ac sont constants. Toute adjonction de Ag
va donc diminuer la quantité
•
d'Ag~ fixé et augmenter l'Ag* libre. La proportion d'Ag~ fixé et celle d'Ag~
o
libre sont fonction de la quantité d'Ag .
o
- a établir une courbe d'étalonnage avec des quantités connues d'Ag .
•
"La base de la méthode de dosage radioimmunologique est l'inhibition
compétitive par une hormone non marquée de la liaison d'unthormone à son anti-
corps spécifique" (YALON et BERSON, 1959).
•
2432 - Matériel . et réactifs
•
Pour compter les échantillons il faut un spectromètre de détection
des rayons t couplé à un passeur automatique d'échantillons (Huclear Chicago).
Les divers réactifs nécessaires sont
l'antigène marqué, l'anti-
•
corps, les standarts, les réactifs nécessaires à la séparation de l'hormone
libre et de l'hormone liée marquées.
•
L'antigène marqué est obtenu par l'adjonction
d'un atome marqué.
125
.
125
On iutilise ici l'iode:
l
sous forme de Na
l
selon la méthode de
GRE EN WOOD et al.
•
L'hormone pour iodation est fournie par le NIAMD~ • Il s'agit
de:
NIA~ID - Rat LH.I - 4 de potentialité biologique de 1 NIH - LH - SI et de
contamination FSH inférieure à 0,04 NIH - FSH - SI
NIAMD - Rat FSH - l - 3 de potentialité biologique de 150 NIH - FSH - SI et
•
de contamination LH inférieur à 0,002 NIH - LH - SI •
*NIAMD : National Institutes of Arthritis, Metabolism and Digestive Diseases.
NIH : National Institutes of Health
•
•

---

•
45
•
Après marquage, il faut purifier la solution d'hormone marquéeafin de rejeter
le radio-iode qui n'a pas réagi et les composés protéiques endommagés.
•
L'hormone marquée doit répondre à plusieurs critères
- avoir une activité spécifique élevée
- être homogène ou pure
- conserver l'immuno-réactivité de l'hormone non marquée
•
- être stable .
Ils sont préparés chez le lapin. Il s'agit du NIAMD - Anti - Rat - FSH
•
sérum 7 et du NIAMD - Anti - Rat - LH Sérum 3
L'antisérum doit:
- être spécifique, c'est à dire posséder des
Ac contre l'hormone étudié~inca­
•
pables de réagir avec d'autres hormones ou fragments hormonaux. Il ne devra
pas contenir des anticorps contre des contaminants non hormonaux présents.
avoir une bonne
affinité
de cette affinité va dépendre la sensibilité
•
du dosage.
• Standarts
•
Ils doivent être immunochimiquement identiques à l'hormone présente.
Ce sont :
NIAMD Rat LH RP
de potentialité biologique 0,03 NIH LHSI et 0,54 NIH FSH SI
I
NIA2ID Rat FSH RP
de potentialité biologique 2,1 NIH FSH SI de contamination
•
I
LH 0,02 NIH LH SI .
• Réactifs nécessaires pour la séparation •
Pour séparer
l'hormone marquée liée et l'hormone marquée libre on
•
utilise la méthode d'immunoprécipitation par double anticorps: le complexe
Ag~
er
- Ac est précipité par un sérum anti_l
Ac. Il's'agit d'un sérum
anti,.
(globulines: Anti-Rabbit t
globuline - RD 17 (Rappelons que l'anticorps
•
•

---

46
•
est unefglobuline
) . Le complexe Ag* - AC - Anti AC est centrifugé. On
I
I
•
2
sépare ainsi la radioactivité dûe
à
Ag~ libre de celle dûe à Ag - Ac.
2433 - Avantages et inconvénients
•
Les avantages du dosage radioimmunologique sont
- sa spécificité
- sa sensibilité,. Ici elle est de l ng LH RP
et de 10 ng FSH RP
I
I
- sa précision
•
- sa rapidité ainsi que la possibilité d'analyser
un grand nombre d'échantillons
comparativement aux méthodes biologiques.
Les inconvénients sont dus à la difficulté d'obtenir un antisérum
•
spécifique, ainsi qu'un antigène marqué de haute activité spécifique.
Ces données sur les dosages radioimmunologiques nous ont été fournies
par l'ouvrage de VALCKE
Radioimmunologie édité par les. soins du centre de
•
documentation·. Behring .
25 - CALCULS ET STATISTIQUES
•
- Critère.' de Chauvenet
Dans une série de valeurs, il peut y en avoir quelques unes qui ~'é­
•
cartent sensiblement des autres, cel à n'étant dû qu'au hasard. Pour
élimine~
de telles valeurs on calcule le critère de Chauvenet : C .
C = S x valeur correspondant à l'effectif dans le tableau de Chauvenet.
•
S2
6
= Variance =
lJ.=
~2
-
- x
n
2:x
- 1
W
-
s = écart type =
x = moyenne
•
-
+
Toute valeur supérieure ou inférieure à x
C est à éliminer •
•
•

---

•
47
- Erreur standart
•
On exprime la moyenne x suivie de l'erreur standart = x
+ sm
5
Sm = --===---
ou S représente l'écart type et n l'effectif de la
,
n
série .
•
Pour comparer deux moyennes
Xl et Xz de deux séries d'effectifs
n
et n
il faut calculer t.
l
Z
t
=
•
sd
ou sd (erreur standart de la différence des moyennes) =
-V(
sd
_1_ + _1_) (
n
n
l
Z
•
La valeur de t obtenue est comparée aux valeurs lues dans la table
pour le degré de liberté (n
+ nZ)-z. Lorsque la probabilité p est inférieu-
l
re ou égal à 0,05 on admet que la différence entre les deux moyennes est sta-
•
tistiquement significative.
Le test n'est utilisable que si le caractère étudié est distribué,
dans les deux saries, selon des lois normales et de même variance.
•
•
•
t

---

•
•
•
•
•
•
,
•
,
,

---

•
•
•
•
CHAPITRE III
•
RESULTATS PERSONNELS
•
•
•
•
•
•
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
51
31 - PLAN D'EXPERIENCES
•
Nous nous proposoœd'étudier deux paramètres:
- les taux de calcium et magnésium plasmatiques et tissulaires d'une part,
- les taux de LH et FSH hypophysaires d'autre part,
• chez des rates - normales
- soumises à un t%aitement oestroprogestatif
Mestrano1
Noréthistérone
LG 340
- soumises à un traitement par du silicium organique (M.T.S.O.)
•
minéral (silicate de Na)
- soumises à un traitement associant oestroprogestatifs et si1tcium
•
Nous avons les
16 séries suivantes
• A~cun traitement
• eau
•
excipient LG 340
• excipient M.T.S.O.
excipient M.T.S.O. + excipient LG 340
•
· MISa
· silicate de sodium
· LG 340
· Mestrano1
•
Noréthistérone
• LG 340 + M.T.S.O.
LG 340 + silicate de sodium
• Mestrano1 + M.T.S.O.
•
Mestrano1 + silicate de sodium
Noréthistérone + M.T.S.O.
• Noréthistérone + silicate de sodium.
•
L'expérience est menée sur 16 séries de 3 animaux et renouvelée 3 fois de
façon à avoir au total 9 animaux dans chacune des 16
séries.
•
•

---

52
32 - EXPRESSION DES RESULTATS
•
3211 - Teneur en calcium et en magnésium de différents tissus de
rates soumises à un traitement oestroprogestatîf.
- Calcémie et magnés émie .
Les résultats figurent dans les tableaux l, 2 et les figures 2, 3 •
•
• La calcémie est augmentée sous l'effet des trois contraceptifs. La no~é­
thistérone est la plus active (+ 31%),
• mestranol, noréthistérone ou LG 340 diminuent légèrement la magnés émie
•
- Autres tissus .
•
L'os et l'aorte sont le siège d'un important dépôt calcique.
Tableau 3. Figures 4 et 5.
le magnésium de l'utérus est accru surtout avec le mestranol (+ 79%)
et la LG 340 (+ 41%). Tableau 4. Figure 6.
•
- Dans tous les cas, il n'y a pas de variation
significative
entre les animaux
recevant l'excipient de la LG 340
et les animaux contrôles.
•
•
•
•
•

---

•
53
•
Tableau 1: Action des oestroprogestatifs sur la calcémie( produits purs J
leur mélange
et
l'excipient)
.
Témoins
Mestranol
Noréthistérone
LG 340
Excipient LG 340
•
- -
82,4
88
108.3
88.8
77
±2.25
+3
"t6 •39
"tl • 17
+7
-
•
La calcémie est exprimée en mg/l
Analyse statistique
Excipient LG 3401
Mestranoll
LG
Noréthistéronel
340/Excipient-----
•
Témoins
Témoins
Tém.oilns
LG 346
+ fS-p-.-c-en-t:----
-6 p.cent
+6 p. cent
+31 p.cent
n=20
n=22
n=22
n=14
p (0.5
p(O.01.
p<O.~
t=1.012
t=o.297
t= 3.201
t=2.17
'%
t _ ~
..l..-
..J..-
----=-
-'--
-+I
•
• Tableau 2: Action des oest~o~=o~estatifssur la magnésérnie ( produits purs • leur mélange
et l'excioie~t )
•
--
1
1
Témoins
1
Mestranol
Noréthistérone
LG 340
Excipient LG 340
1
1
19.34
17 .9
17.4
18,01
20,8
1
.. O~ 71
:0,1
± 0,7
-
±C.05
-1
±2~6
•
1
La
magnésémie est exprLmee en mg! l
Analyse statistique
i ~xcipient LG 3lLOI .
Mes tranol f
Noréthistérone
~
.
1.
LG 340/Excipiefé 340
• 1
T emOl.ns
emOl.ns
TemOl.nS
1
+7 p.cent
- 7 p.cent
-10 p. cent
-13 p. cent
n=20
n=22
n=22
n=14
p <; 0,;
p<0~5
p (0.2.
p<O,~
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Tableau 3:
Teneur en calcium de divel's tIssus (..hcz des l'aLes normales 011 traitéc!) pal' ÙIlU
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(pl'Où\\lits purs, leu!,' lno1~\\ngo o~ l'oxcipient)
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Mestrllno1
Norcthillturonc
LG 340
ClXC i )licllt LG HO
Intestin
0,83
0,85
0,79
0,76
0,83
mg/g P.S.
+ 0,16
+ 0,09
+ 0,18
+ 0,25
! O/OS
-
Muscle
0,232
0,233
0,237
0,243
0,7.20
mg/g P.S.
+ 0,008
+ 0,0811
+ 0,025
+ 0,032
+ 0,019
-
-
Utérus
0,233
0,258
0,230
0,262
0,2%
mg/g P. S.
+0,0274
+ 0,0205
+ 0,030
+ 0,047
+ 0,033
-
-
Os
0,159
0,225
0,228
0,228
0, 1')8
n/g P. S.
+ 0,010
+ 0,039
+ 0,031-
+ 0,036
+ 0,027
Aorte
2,138
2,82
2,85
2,3<15
2,10
mg/g P,S.
+ 0,12
+ 0, Il
+ 0,0'18
+ 0,30
+ 0,2')
Analyse statistique
Excipient LG 340/
Mes tranol/Témoins
1 Noré this térone/Témoins
1 ~~-340/EX;i~;~~~"LG ';'40"·
Témoins
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Intestin
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t"O,lrlrl
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-51.
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+7%
+10%
Muscle
n=22
p<;o/;S In=25
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n= 13
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t'" 0,645
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+41%
+43%
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IlIte s tin
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0,98
0.99
1,04
1, 00
mg/g P. S.
+ 0.07
1- 0,04
+ 0,03
+ 0.01
+ 0,04
-
-
-
Muscle
1,24
1.12
1,24
1,22
1, 21
mg/g P. S,
+ 0,02
+ 0,03
+ 0,07
+ 0,05
~ 0,06
-
Utérus
0, 34
0,61
0, 35
0,41
0,29
mg/g P. S.
+ 0,04
+ 0.07
+ 0,06
+ 0, 03
+ 0,006
-
-
Os
3, 17
3,39
3,05
3,34
3,11
mdg P.S.
+ O. Il
+ 0,27
+ 0.27
+ 0,22
+ O. 22-
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Analyse statistique
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Mestranoll
Noréthistéronel
LG 340/Exeipient/LG 340
Témoins
Témoins
Témoins
-51.
-7%
- 6%
+4%
Intestin
n=17
n=18
n~18
n=11
p.(O ,lj
p(O,'Ï
p) 0,9
p<O,~ t=O ,554
t=D,101
t=D,070
t=O,226
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-2%
-9%
-0%
+0,8%
Muscle
n=22
n=25
n=24
i 0=13
p<O,~
p<,o,l
P<O,'J
p) 0,9
t=l,639
t=D,382
t=O ,066
t=D,729
..•
-14%
+79%
+2%
+41%
Utérus
n=20
p<O,~
n=22
n=22
n=13
p<O,OI
p.(O,2-
p <,0 ,O'L
t"I,26
t=3,2lS
t=I,461
t=3,466
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•
•
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
65 1
•
3212 - Teneur en calcium et en magnésium de différents tissus de
rates normales recevant du silicium (M.T.S.O. ou silicate
de sodiwn).
•
- Calcémie et magnésémie.
• Le M.T.S.O. décroit de - 10%
la calcémie. Le silicate augmente de + 15%
cette valeur. Tableau 5. Figure 7.
•
Les taux de magnésium plasmatique' sont modifiés de façon non signifi-
cative, •
•
- Autres tissus.
• On observe un accroissement de + 17% du calcium musculaire sous traite-
•
ment par M.T.S.O. Les taux de calcium osseux et aortique
yoient leur valeur
diminuée respectivement de - 19% et - 18% chez les animaux recevant du M.T.S.O.
L'administration de silicate de sodiwn se traduit au niveau de l'os et de l'aorte
par une augmentation de + 27% et de + 18% de la teneur en calcium. Tableau 7
•
Figures 9, la et 11.
• On trouve un dépôt de + 33% du magnésium musculaire sous l'effet du
silicate de sodium. Tableau 8. Figure 12.
•
- On ne relève pas de différence
significative
entre les teneurs calciques et
magnésiques dans les tissus mous et l'os chez les animaux recevant l'excipient
du M.T.S.O. comparativement aux animaux témoins.
•
•
•
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
67
. Tableau 5
Teneur de la calcémie en mg/1
chez des rates normales ou traitées
par le silicium (M.T.S.O. ou silicate de sodium) .
.
•
Témoins
Excipi~nt MTSO
M T S.O
Si licate de
sodium
+
+
+
•
82, 4 - 2,25
84 - 2,30
72,2 - 4,16
95,5 +
- 2,5
•
Analyse statistique·
E~ipient Mo T.SoOo /
MoT.S.Oo/ excipient
Si lica te de sodium/
tè:ilOins
M.T.SoOo
témoin~
-
•
+ 2%
- 10%
+ 15%
n = 22
n = 14
n = 22
t = 0,458
t = 2,055
t = 6,665
p <O,S
p < 0,05
*
p <0,001
*
•
Tableau 6
Teneur de la magnesem~e en mg/l chez des rates normales ou traitées
•
par du silicium (M.ToSoO. ou silicate de sodium)
,
Témoins
excipient M.T.S.O.
M.T.S.O.
Silicate de sodium
•
+
+
19,34 - 0,71
19,70 - 0,13
21, 23 -: 0,87
17 ,4
+- 1
•
Analyse statistique
, MoToSoO./ excip~ent
Silicate de sodium!
1
•
excipient MoToSoO./ témoil MoT.S.O.
témoins
+ 1%
+ 7%
- 10%
n = 22
n = 14
n = 22
t = 0,342
t = 1,79
t = 1,31
p < O,~
p < 0,'1
p <. 0,3.
•
•

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•
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•
•
•
-
•
•
•
•
•
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tableau 7
Tenour en ca1ci.um de divers tisBus chez des rates normales ou trait6efl par du Silicium
(M. T. 8-,-0., son excipient, silicate dn sodium)
témoins
excipient M. T. S. O.
M.T.S.O.
silica le de sodium
Intestin
0,83
0,85
0.79
0.92
mg/gP. s. + 0,16
+ 0, Il
+ 0.063
+ 0,24
Muscle
0,232
0,23
0,272
0,208
mg/gP.S.
+ 0,008
+ 0,011
+0,018
'1- 0,019
Ut" rus
0,233
0,238
0,273
0,26
mg/gP.S. '1- 0.0274
+ 0,038
+ 0,0095
+ 0,080
-
Os
0.159
0,187
0,150
0,203
g/gP. S.
+ O. 010
+ 0.015
+ 0.0078
+ 0.018
Aorte
2,138
1,99
1,62
2,52
,
mg/gP. S. + 0.12
+ 0,10
+ 0,082
+ 0, 13
Analyse statistique
..
. ,
-
.. ,
Excipient M.T.S.o.1
M.T.S.O./ excipient
Silicate de sodium!
t~moins
M.T.S.O.
témoins
intestin
+ 2%
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n " 25
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+ 15%
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.. 0,891
p <O.S"
t .. 0.413
p < O.~
os
+ 17%
- 19':1.
+ 27%
n .. 21
n .. 12
n .. 19
t .. 1.486
p <o,l
t .. 2,08
p <0,0,
t .. 2,203
p <. o ,OS,.
aorte
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- 18%
+ 18%
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témoins
excipient M. T. S. O.
M.T.S.O.
lIilic .. lt) de sodium
Intestin
1,06
0,98
0,98
1 _0-15
mg/g P.S.
+ 0,07
+ 0.01
+ 0,03
+ 0,0(,
-
Muscle
1,24
1,39
1,45
1,65
mg/g P.S.
+ 0,02
+ 0,10
+ 0,25
+ 0,18
-
Uterus
0,34
0, 34
0,37
0,41
mg/g P. S.
+ 0,04
+ 0.02
+ 0, Orl
+ 0.07
-
Os
3,17
3,14
3,17
2,84
rng/g P.S.
+ 0,11
+ 0,22
+ 0.32
+ 0.01-
-
ANALYSE STATISTIQUE
,'--.. _...
•
Excipient M.T.S.O.I
M.T.S.U.I excJ.pl.c"t
::>l.Ll.Cato<ae SOQl.um/
témoins .
M,'r.S.O.
•
témoins
•
.
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t
Intestin'
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- 1%
n .. 17
n = 10
n = 17
t .. 0.182
t .. 1.146
t
.. 0.457
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p < 0,3
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muscle
+ 12%
+ 4%
+ 331.
n .. 2'.
n = 11
n .. 25
t .. 1.242
t .. 0.233'
t .. 2.73
P <O,~
p < O.~\\
1
P < 0,0'\\. *
utérus
0%
+ 8%
+ 201.
n .. 22
n .. 20
n .. 19
t .. 0,321
t .. 0,88
t .. 0,473
P <O,~
p .( 0.5
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oa
- 0.9%
+ 0.9%
- 10It
n .. 21
n .. 12
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t .. 0.134
t.· 0.078
t .. 0,855
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de sodium)
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•
79
•
3213 - teneur en calcium et en magnésium de différents tissus de
rates soumises à un traitement oestroprogestatif
(mestrano1,
noréthistérone, LG 340) et recevant du silicium (M.T.S.O.,
silicate de sodium).
•
- Ca1cémie,magnésémie.
· Comparativement aux animaux soumis à un· traitement oestroprogestatif
•
seul, l'adjonction de M.T.S.O.:diminue la calcémie avec retour à un taux normal
pour la noréthistérone, ne provoque pas de modification
avec le mestrano1,
augmente la calcémie avec la LG 340.
•
Le silicate de sodium n'entraîne pas de variation
significative. 1
Tab1eauxl2', 13 .. et 14-: Figures 13, 14 et 15.
· La magnésémie qui a légèrement fléchie sous traitement oestroprogestatif
•
est augmenté:.significativement avec l'adj onction de M. T. S..O. Tableaux ~, 10 et 11..
Figure$16, 17 et 18.
- Autres tissus.
•
• Le calcium .de l'aorte dont la valeur s'était accrue· lors d'un traitement
par la noréthistérone ou le mestrano1 voit son;-taux considérablement abaissé
après adjonction de M.T.S.O. (- 33% et - 30%) et également celle de silicate de
•
sodium (-36% et - 43%). Il en est de même avec le M.T.S.O. pour le calcium osseux.
tab1eau~15, 17 et 19. Figures 19, 20, 21 et'22.
• L'adjonction de silicate de sodium au mestrano1 diminue de - 29% le
•
taux de magnésium utérin comparativement à un traitement au.mestrano1 seul.
Le magnésium utérin est fortement accru aussi bien avec le H.T.S.O. qu'avec le
silicate de sodium lorsqu'ils sont associés avec la LG 340. Tableaux 16, 18
et 20. Figures 23 et 24.
•
- Les auimaux recevant les excipients de la LG 340 et du M.T.S.O. comparativement
aux animaux témoins ne présentent pas de modification
statistiquement significa-
tive
des taux calciques et magnésiques du plasma et de
divers tissus.
•
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

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81
•
Tableau
9 ' : Action du silicium (M.T.S.O.ou silicate de sodium) sur la magnés émie
de rates traitées par la noréthistérone .
Noreth~sterone
Noreth~sterone
témoins
Noréthistérone
+ M.T.S.O.
+ silicate de Na
•
.
+
+
+
19,34 - 0,71
17,40 - 0,7
19, 53 ~ 0,34
17,7 - 0,65
..
,
Analyse statistique
•
Noréthistéronef
Noréthistérone
Noréthistérone + silicâ
témoins
+ M.T.S.O./noréthis-
te/noréthistérone
térone
- 10%
+ 12%
+ 1,7%
n = 16
n = 13
•
n = 22
t = 1,602
t = 2,80
t = 0,419
p < 0,2.
p< o,ol
t
pc( O,~
Tableau 10
Action du silicium (MTSO ·ou silicate de sodium) sur la magnés émie de rat s
traitées par le Mestranol.
•
Témoins
Mestranol
Mestranol +
Mestranol + sili
M.T.S.O.
cate de sodium/
-
+
19, 34 ~ 0,71
17,9 ~ 0,1
20,46 - 0,29
18,06 ~. 0 , 58
•
ANALYSE STATISTIQUE
Mestranol/Témoins
Mestranol+MI'SO /
Mestranol + silicate
Mestranol
de sodium/ Mestranol
•
- 7%
+ 1410
+ 0,8% .
n = 22
n = 14
n = 14
t = 1,02
t = 6,71
..
t = 0,221
P
f < 0/ OS
<0,091 t
P < O,~
•
Tableau 11
Action du silicium (MI'SO ou silicate de sodium) sur la magnés émie de
ratES traitées par LG 340.
•
témoins
excipient
LG 340
Excipient
LG 340 +
LG 340 +
LG 340
LG 340 + excp MI'SO
silicate
M'ISO
+
19,34 - 0,71
20,8 ~
+
+
2,6
18,01
0,05
+
19,6
1,2
+
-
21,2 - 2,2
-
19,6 - 0,5
•
ANALYSE STATISTIQUE
excipient MI'S o +
LG 340/excipient
LG 340 + NTSO /
LG 340 + silicate/
excp.LG 340ftémoins
LG 340
LG 340
LG 340
•
+ 9%
- 13%
+ 8%
+ 7%
n = 20
n = 14
n = 13
n = 15
t ::; 1,093
t = 0,54
t = 0,15
t = 0,058
p < O,~
>
P < 0,'3
p < 0,5
p
0,9
•
1..-...:..
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_
La magnés émie e st exprimée en mg/l.

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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

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Tableau ~2: Action du silicium (MTSO ou silicate de sodium) sur la calcémie de rates 8
..
traitées par la Noréthistérone.
témoins
Noréthistérone
Noréthistérone
Noréthistérone +
..
+ MTSO
silicate
+
+
82,4 - 2,25
108,3 - 6,39
88,4
100 ± 10,59
ANALYSE STATISTIQUE.
..
Noréthistéronel
Noréthistérone +
Noréthistérone +
témoins
MISO/Noréthistérone
si1icate/Noréthistérone
+ 31%
- 18%
- 7%
..
n = 22
n = 16
n = 13
t = 3,201 ;
t = 3, 107
t = 0,678
P <O,~ ~
p < 0,01 . ~
p <: O,CJ
"
Tableau 13
Action du silicium (MISO ou silicate de sodium) sur la calcémie de
..
rates traitées par le mestrano1 .
témoins
Mestrano1
~!es trano1 +
Mestrano1 + Sil ica-
~rrso
te de sodium
+
+
+
+
82,4 - 2,25
88 - 3
88,3 - 4,96
88,3 - 4,81
..
ANALYSE STATISTIQUE
Mestrano1/témoins
Mestrano1 + MISOI
Mestrano1 + Silicate
•
Mestrano1
de sodium/mestrano1
+ 6%
+ 0,9%
+ 0,9%
n = 22
n = 14
n = 14
t = 0,297
t = 0,109
t = 0,05
p <0, 'i
p ) 0,9
.-
p ) 0,9
•
Tableau 14
action du silicium (MISO ou silicate de sodium) sur la calcémie de
rates traitées par LG 340.
•
témoins
excipient LG LG 340
Expp. LG 340
LG 340 +
LG 340 +
LG 340
+ excp MISO
MTSO
silicate
82,4 :t 2,25
77 ± 7
+
+
1,17
101,3 ±'O .~
+
88,8 -
77,5 - 8,5
94,7 - 9,7
•
ANALYSE STATISTIQUE
.. ~cipienCM'r86 + LG 3401 exc~pient LG 340 + MISOI LG 340 + silicate!
excp.LG 3401 témoins
LG 340
LG 340
LG 340
- 6%
+ 15%
+ 14%
+ 6%
n = 20
n = 14
n = 13
n = 15
t = 1,95
t = 2,17
t = 2,769
t = 0,661
.. p<- o,l.
p <0,05 ~
p < 0,0z.. ~
p <:.,. O,~
La ca!cem~e est expr~mee en mg/l •

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•
•
•
•
•
•
•
•

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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
témoins
Norethistérone
Norethistérone +
Norethistérone +
Tableau 15 :
M.T.S.O.
silicate de sodium
Action du silicium (MTSO ou
Intestin
0,83
0,79
0, 78
0,77
~lliciltû de soium) sur lu
mg/g P.S.
+ 0, 16
+ 0, 18
+ 0, 15
+ 0, 1O
.
-
-
. -
-
teneur cn calcium dt! divera
Muscle
0,232
0,237
0.221
0,258
tissus de rats traités par
mg/g P.S.
+ 0.008
+ 0,025
+ 0, 021
.,. 0,025
la noréthistérone.
-
-
-
-
-'-'---'--
Ut.érus
0,233
0,230
0,236
- -
mg/g P. S.
+ 0,0274
+ 0,030
+ 0,022
-
-
-
Os
0,159
0,228
0,185
0,215
g/g P.S.
+0,010
+ 0,031
+ 0,008
+ 0,026
-
-
.
-
.
--
-
Aorte
2,138
2, 85
~
1,89
1, 82
mg/g P. S.
+ 0,12
+ 0, 048
+ 0, 12
+ 0, 1O
-
_ _ _ _
-__• o.
_
---• _
-
ANALYSE STATISTIQUE
1 Noré this térone+
Noréthistérone +
M.T.S.O./Noréthis
silicate de Na/
Noré this térone/
térbne
Noréthistérone
témoins
1
---.-'l'---~----'-'''_._-'----:n
~
Intestin'
- 5%
- 1%
- 2%
n = 18
n = 11
n = 11
t ==0,155
p<O,~
t==O,024
p)o,9
t=O,067
p)O,9
muscle
+ 2%
- 6%
+ 8%
n = 24
n = 13
n = 12
t=O,255
P <O,~
t=O,493
p <0, ~
t=O,569
p<. O,~
f
utérus
1 0%
- '
+ 2%
n •
22
n = 16
t=O,0794
p) 0,9
t=O,151
p<O,'3
os
+ 43%
- 18%
- 5%
1
n = 19
n == 12
n :; 9
t'=2,385 3: p(O,OS t =1,190
p'<O,3
t =0,293 p<O,~
~ aorte
+ 33%
- 33%
.
- 36~ ...
1
n = 22
n == 12
n = 10
1
\\0
W
t=3.49 ~ p<O.O',\\
t=7.03 ~ D<'0.001
t=10,09:f p<O,OOli
- 1 .._ - -
,_ _
l - _
~
._
..-._
-
_ _ 4 ....

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
-
.
'llab1eau 16 :
témoins
No re this té rone
Norethîstérone +
N01"cthistérone + si~
Action du silicium
M.T.S.O.
licate de sodium
(MTSO ou silicate
Intestin
1,06
0,99
0,90
0,96
de sodium) sur la
mgjg P. S.
+0, 07
+ 0, 03
+ 0, 05
+ 0,07
-
-
-
- -
teneur en Magnésium
Muscle
1,24
1,24
l, 19
1,25
de divers tissus de
mgjg P. S.
+ 0, 02
. + 0, 07
+ 0, 06
+ a, os
-
-
-
-
rates traitées par
Utérus
0,34
0,35
0,55
0,47
le Noréthistérone.
mgjg P. S.
+ 0, 04
+ 0, 06
+ 0, 08
+ 0, Il
-
-
-
-
Os
3, 17
3,05
3,28
3, Il
mgjg P. S.
+ 0,11
+ 0,27
+ 0,23
+ 0,26
~
-
-
-
- - --
--
-_.- --
. . .
ANALYSE STATISTIQUE
Nor-ethistérone/
• .N oré this tcérone +
Noréthistérone +
témOiris
MTSO/témoins
sil ica téltém'oins -
-
Intest~n
- 6%
- 9%
- 3'.
n = 18
n = 11
n = 11
t = 0,226
t .= 1,672
t = 0,034
p < 0,3
.
__ -_._
.....
.. _.__.-
--_.
.. _-~
2_'<~~Z.
p) 0,9
-_._-'---._....-._« ._.._":"
Muscle
0%
- 4%
+ 0,9%
n = 24
n = 13
n = 12
t = 0,382
t = 0,718
t = 1,619
P < 0,':)
~. O,S'
p < 0,2-
..
.._..._-_..-.....
-~--_
Utérus
+ 2%
+ 57%
n = 22
n = 1
t = 1,461
t = 0,518
p < O,l
p < O,~
Os
- 3%
+ 7%
+ 3%
n .. 19
n ... 12
n = 9
t = 0,475
t = 0,642
t = 0,142
.
I-~O,~
~ ~
D~~
\\0
------U+--
- -
f--------,-'
--
-
-~

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•
•
•
•
•
•
•

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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Témoins
Mestranol
Mestranol +
Mcstranol + sili-
Tableau 17 :
M. T.S.O.
ca te de sodium
lnte stin
0,83
0,85
0,92
0,62
Action du silicium (MISO ou
mg/g P. S.
+ 0,16
+ 0,09
+ 0,10
+0,051
silicate de sodium) sur la
-
-
-
-
Muscle
0,232
0,233
0,201
0,222
teneur en Calcium de divers
mg/g P. S.
+ 0,008
+ 0,020
+ 0,022
+ 0,031
-
-
tissus de rates traitées par
-
-
Uté rus
0,233
0,258
0,27
0,242
le Mestranol.
mg/g P.S.
+ 0,0274
+ 0,0205
+ 0,054
+ 0,024
-
-
-
-
Os
0,159
0,225
0,135
0,222
g/g P.S.
+0,010
+ 0,039
+ 0,014
+ 0, 031
-
-
-
-
Aorte
2,138
2,82
1,95
1 ~ 60
mg/g P. S.
+ 0,12
+ D, Il
+ 0,14
+ 0,12
-
-
-
-
. -_.---~----- - - - - _ . - - - - - - - -- ----~ -~.----- -
ANALYSE STATISTIQUE
---"-MëS-tranolT---r MestranoÎ + M. T . ,'--HestranoÏ+silicate
témoins
1
s.o.1 Mestranol
de sàdium/Mestrani
l.n tes t in-'---'-r-+2Y---~-'------" + 8%
- 27%
n = lB
n = 11
n = 11
t = 0, 043
p) 0, 9
t = 0,439 P'<O,~i
-
t=2,OB
P -< 0,-1.-;
~
--muscle
1
+ 0,4%
- 13%
- 4%
n = 25
n = 14
n = 13
t =0, OB11 p) 0, 9
t=1,063
P <0, ~-
t = 0,329
p<O~j
----utérus
j- + 10%
+ 4%
-
6 % -
n = 22
n = 14
n = 14
t=0,611
p<O,~
t=0,223
p<O,'1
t=0,50l
p <0, ~
~.-
-
4U1o
-
rr-
os
n = lB
n = 9
n = 10
t = 2,144 p~O,OS t =2,127. p<O,OS
t =0,057 p) 0,9
•
~
aorte
1 + 33%
- 30%
---:-43%--"--'----,
n = 24
n = Il
n = 13
1
loO
--..J
t=3.25B ~ PlO.O'II.
t=5.3BB~ p,t.O.O'1
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_
• _
_
__-.:..-
.-..J

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
télnoins
Mestranol
Mcstranol +
Me fjtranol + silicate
Tableau 18 :
M.T.S.O.
,
de sodium
Action du silicium
Intestin
1,06
0,98
0,89
0,95
(MISO ou silicate
mg/g P. S.
+ 0, 07
+ 0, 04
+ 0, 06
+ 0, 04
..
-
-
..
de sodium) sur la
Muscle
1,24
1,12
1,20
1,13
teneur en Magnésium
mg/g P.S.
+ 0, 02
+ 0,03
+ 0, 05
+ 0,06
-
..
-
-
de divers tissus de
Utérus
0, 34
0,61
0,53
0,13
rates traitées
par
mg/g P. S.
+ 0, 04
+ 0,07
+ 0,06
+ 0, 03
le Mes tranol.
-
-
-
-
Os
3,17
3,99
3,15
3,00
mg/g P. S.
+ 0, 11
+ 0,27
+ 0,47
+ 0,34
..
..
-
-
-
-.
._._-
-----
-
--
--
---
-
~
ANALYSE STATISTIQUE
Mestrano~
Mestrano1/témoina
+ ~:nt- Mestrano1 +
r
M.T.S.O. / Mes-
silicate de Na/ '
trano1
Mestrano1
1
Intestin
_ 7%
.. 9%
- 3%
n = 18
n = 11
n = 11
t=0,070
p)O,9
t=1,398
P:o,<.
t=0,742
P< 0,:)
Musclê
.'-.:,--g..,{;---.------:. . + 7%
- - - - -
+ 0,9%
-
n = 25%
n = 14
n = 13
t=1,639
P (O,t'..
t=1,303
P (0,3
t=1,346
P<o,~o
1
l
,1
1
- - - -
Utérus
+ 79%
- 14%
- 29%
n =22
n = 14
n = 14
t=3,217 ~ p<~1
t=1,129
P<O,~
t=2,116 ~ p~0,Q5
os
+ 6%
- 7%
- 11%
n =' 18
n = 9
n = 10
t =0,866 p (O,S"
t=O, 654
P <: 0, ~
t=0,884
p'< O,S-
\\0
'-0

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
témoins
excipient
LG 340
excipient LG 340 +
LG 340 +
LG 340 + sHi-
-
LG 340
excipient M. T. S. O.
M.T.S.O.
cate
. ,
Intestin
0, 83
0,83
0,76
0,86
0,70
0,50
tAlJleFHI 19 1
nlj~1/{ P. f) •
+ 0, JÔ
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1- 0,25
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A~l ion du Ill.J.lcJUIH
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0,2]2
0, 2:~O
O,l'U
0, 2 :.A
(J,~3Ù
0,222
(MISO ou silicate
mg/g P. S.
+ 0, 008
+ 0,019
+ 0,032
+ 0,024
,. 0,026
+ 0,030
-
..
..
-
..
de sodium) sur la
Utérus
0,233
0,256
0,262
0,250
0,286
0,263
teneur en Calcium
mg/g P. S.
+0,0274
+ 0,033
+ 0,047
+0,033
+0,071
-1- 0,031
...
-
-
-
...
-
de divers tissus
Os
0,159
0,198
0,228
0,185
0,194
0,222
g/g P. S.
+0,010
+ 0,027
+ 0,036
+ 0,017
+ 0, 035
+ 0,032
de rates traitées
-
..
-
-
-
par la LG 340
Aorte
2,138
2,10
2,345
2,04
2,12
2,26
mg/g P.S.
+ 0, 12
+ 0,29
+ 0,30
+ 0, 055
+ 0,12
+ 0,42
(et son excipient)
-
-
..
-
-
-
-
-
1
'
ANAl~SE STATISTIQUE
excipient MTSO
.-.--i:Gj45T----~-t:G-31iù-+-':t'ITS 0··----- ....- LG ·'34'0 . + 's i l i ca t
+ exc. LG 3401
excipient
1 LG 340
de sodium 1
témoins
LG 340
LG 340
"·-=-tff. ---~----,~ "~::'"1%-''''' -~'''--'--- -----=-3q:o'fo----- -_.
Intestin
+ 3%
n = 17
n = 11
n = 9
n = 9
t=0,089
p) 0,9
t=l,Ol
p<O,S
t=O,866
p<..O,s"
t=3,38
p< O,O~ .
Muscle
+ 9%
+ 10%
- 2%
- 8%
n = 23
n = '13
n = 13
n = ~2
t=1,065
P =0,3
t=O,548
p< O;J
t=O,149
P <O,~
t=O,431
P <O,~
Utérus
+ 7%
+ 2%
+ 9%
+ 1%
n = 20
n = 13
n = 12
n = 14
t=O,373
P <0, C)
t=O,103
P >0, 9
t=O,301
p<O,'i
t=o,0199
p) 0,9
Os
+ 16%
+ 15%
- 14%
- rr;-
n = 18
n = 11
n = 9
n = 11
t = 1,360
p <O,l,
t=0,655
p.< 0,3
t=O,664
p< 0,3
t=O,122
p) 0,9
- 4%---------·- ~-î1%--.-
Aorte
- 10'70
- 3%
n = 22
n = 10
n = 10
n = 9
t=0,252
P ~O, '3
t=O,598
p <0,1:l
t=o,687
p <O,~
t = 0157
p <. O,~· f
..__L.-___
....
i
o
1
-"
....

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
-_.
LG 340 +
témoins
excipient
LG 340
excipient LG 340
LG 3(10 +
LG 340
+ exc.M.T.S.O.
M.T.S.O.
silicate
Tableau 20 :
Action du silicium (MTSO ou
Intestin
1,06
1,00
~,04
1,06
0,87
0,88
silicate de sodium) sur la
mg/g P. S.
+ 0,07
+0,04
+ 0,01
.+ 0,04
+ 0,08
+ 0,09
-
-
-
-
-
-
teneur en Magnésium de divers
Muscle
1,24
1,21
1,22
1,29
1, Il
1,27
tissus de rates traitées par
mg/g P. S.
+0,02
+ 0,06
+ 0,05
+ 0,04
+ 0,10
+ 0,04
-
-
-
-
-
-
la LG 340 (et son excipient).
Utérus
0,34
0,29
0,41
0,32 .
0,67
0,86
mg/g P. S.
+ 0,04
+0,006
+ 0,03
+ 0,03
+ 0, Il
+ 0,01
-
-
-
-
-
-
Os
3,17
3,11
3,34
3,22
3,34
3, 33
mg/g P. S.
+ 0, Il
+ 0,22
+ 0,22
+ 0,25
+ 0,30
+ 0,18
-
-
-
-
-
-
~
'-------:-A--NA-:-L:-::Y--=s:=E~ST~A:-:::T=I:-:S=T=-IQ=U=E:--- -----.---.-
excipient M.T.S.O. LG -)407 exciPient, LG 340 + MTsol
LG 340 +
+ exc. LG.3401
LG 340
LG 340
s ilica te 1 LG
témoins
340
-~--
..-
._--~
- , -
0%
+ 4%
Intestin
- 16%
- 15%
n = 17
n = 11
n = 9
n = 9
.t=O, 602
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LG 3~0 + V.T.S.O.
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---

•
•
•
•
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1•
115
REMARQUES
•
. Les résultats figurant dans les tableaux représentent la moyenne suivie de ~ sm
. Nous avions au départ des animaux ne subissant aucun t~aitem~ntet d'autres rece-
•
vant uniquement de l'eau dans les mêmes conditions que les différents traités.
Les résultats de ces deux groupes ne différant pas statistiquement ont ~(e regrou-
pés sousl'appellation : témoins.
•
•
•
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•
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•
•
•

---

116
•
•
Avant d'exprimer les ré~ultats il est bon de faire quelques remarques
préliminaires :
• Les résultats figurant dans les tableaux expriment la moyenne, en ng de FSH RP
•
l
ou de LH RF
par mg d'hypophyse, suivie de ~ sm.
l
• Les résultats relatifs aux animaux ne subissant aucun traitement et à ceux
•
recevant de l'eau (dans les mêmes conditions que les différents traités) ne dif-
fèrent pas statistiquement ; ils ont été regroupés dans une même catégorie : les
témoins.
•
• Les animaux firent l'objet d'un examen cytologique vaginal afin d'étudier leur
cycle oestral. Les animaux sous contraceptifs montrent des images cytologiques
uniformes, sans modification cyclique et associablesà un DIOESTRUS. Mais les
animaux recevant à la fois des oestroprogestatifs et du si~icium montrant parfois
•
des figures de PROESTRUS, dans tous les groupes, une partie des animaux fût
sacrifiée au DIOESTRUS et une autre partie au ?ROESTRUS (à l'exception bien
sûr-des animaux sous oestroprogestatifs seuls)~ Ceci
nous permit de comparer
des taux de LH et FSH hypophysaires de DIOESTRUS entre eux et de même pour les
•
valeurs de PROESTRUS.
•
•
•
•
•

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•
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•
3221 - Taux de LH et FSH hypophysaires de rate soumises à un
traitement oestroprogestatif.
· Noréthistérone, mestranol ou LG 340 provoquent u~diminution
du taux basal
•
de LH (-53%, - 56% et -42%). La composante oestrogénique est la plus active.
Tableau 21. Figure 25.
· Il n'y a pas de modification du taux de base de FSH. Tableau 21. Figure 26.
•
• On ne note pas de PROESTRUS à l'exception de 2 cas,parmi les animaux traités
par la Noréthistérone. Ces deux animaux présentaient conjointement des pics de
LH et FSH, et des follicules de DE GRAAF lors d'une étude histologique de
•
l'ovaire.
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Tableau 21
Teneur en LH et FSH
hypophysaires (ng/mg d'hypophyse) de rates normales ou traitées par des oestroprogestatifs.
Dioestrus
Témoins
Excipient LG 340
Mestrano1
Noréthistérone
LG 340
+
597 ~ 72
263 ~ 16
344 ~ 3'0
274 ~ 40
LH
589 - 85
FSH
112 ~ 10
+
124 - 7,5
106 ~ 9
124 ~ 14
123 ~ 26
ANALYSE STATISTIQUE
Dioestrus
Excipient LG!340/témoim LG 340/Excipient LG 340
Mestrano1 / témoins
Noréthistérone/témoins
LH
- 1%
- 5370
- 56%
- 42%
n = 4
n = 6
n = 8
n = 8
t = 0,02
t = 2,53
t = 4,95
t = 2,9
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FSH
+ 10%
- 0,8%
- 5%
+ 10%
n = 3
n = 6
n = 6
n = 5
t = 0,85
t = 0,003
t = 0,33
t = 0,51
P <0,5
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p < 0,3
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•
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•
3222 - Taux de LH et FSH
hypophysaires de rates normales rece-
vant
du silicium.
• Le M.T.S.O. augmente légèrement les teneurs en LH de l'hypophyse caractéristiques
•
du dioestrus et du proestrus (NS) ; le taux de base de FSHest accru de + 43%(DIOESTR S)
• Le silicate de sodium provoque une élévation considérable des taux hypophysaires
de LH : que ce soit le taux de base du dioestrus (+104%) ou le pic de proestrus
•
(+63%) .
Il en est de même pour l~ teneur en FSH pour le dioestrus qui s'élève de
•
+133% •
• Les résultats relatifs aux animaux recevant l'excipient du M.T.S.O. ne diffèrent
pas de façon significative de ceux concernant les animaux témoins.
•
Tableau 22. Figures 27 et 28 .
•
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•
'tableau 22 : Teneur en tH ot FSII hypophysaires (ng/ms'd'hypophyse> de rates normales ou recevant du silicium (M.T.S.O., sùl1
e~~ipient. silicate de sodium).
DlOESTRUS
Témoins
Excipient MTSO
MTSO
Silicate de sodium
LH
597 ~ 72
718 ~ 29
1221 :!: 97
f FSH
112 ~ 10
161 :!: 15
262 :!: 35
1
PRORSTRUS
\\ Témoins
Excipient MTSO
M'fSO
Silicate d" Sodium 1
LB
1 1581 ± 188
1599 "t1 0
2022 ~ 285
2&13 :!: 567
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FSII
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DI0ESTRUS
Excipient ~ITSO/témoD M'fSOI Excp. MTSO
MTSOltémoins
Siliéate/témoins
+ 2010
+
104%
LH
n = 4
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t=l,Ol
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t=5,Ol
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+ 43%
+ 133'70
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n " 7
\\
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t=2,49
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MTSO/excp m'SO
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silicate 1 témoins
LH
+1%
+ 26%
+ 27%
+ 65%
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t=O,029
p) 0,9
t'OO,35
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. t'Ol,U
Jl<o..~
t=2.37
p <O,OS"
FSH
+ 310
• 16%
- 18%
n co 8
n .. 6
n .. 4
t"o,30
P·<O.e:t
t C O,94
P<0,50
t"l,75
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ypoph:.,~a r-e de rates ~ormales ou recevàntdu silicium, .
I(M.~~S.O .• son excipient,silicate de sodium)

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•
133
•
3223 - Taux de ~H:et'FSH hypophyaires de rates traitées par des
,
oestrop;~gestatifs et recevant du silicium.
- Noréthistérone. Tableau 2J.· t~r,i~ures 29 et 30 •
..
"
•
•L'adjonction de MTso;à{in: traitement par la noréthistérone ne modifie pas
. '
les taux de LH et FSH hypophy~a~r~s correspondant au dioestrus. Cependant on trouve
.';" -
des taux assimilables à des .taux de proestrus dans 30% des cas pour LH et 15% des
. .".
..
cas pour FSH.
.,"
.L'apportde si1icat~ de ,sodium à des ani maux recevant de la noréthistéro-
. . .
...
ne se traduit
•
pa~ 'une augmen'tat~.on des taux de LH et FSH correspondant au dioes-
trus (augmentat,'ion légère et NS:pour LH). On remarque également des teneurs de
,
~
proestrus chez 30% des animau~ppur LH et 15% des anhn~x pour FSH.
'.' ,.
,-..'
. '
~.
. ~',
Mestrano1.
•
Tà&~eau 24. Figq~'~~l et 32.
•
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1.-
•
•
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' . J'
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• L'addition de M.T~~d:b:"':à un traitement par le Mestrano1 ne modifie
pas le taux de LH'hypophys~i~~ q~i reste bas, Le taux de FSH est légèrement aug-
•
menté (NS). r1n,'y a aucun c'al?;'de proestrus.
• Le silicate de sodium en association avec le mestrano1 accroit forte-
ment les taux de LH (+ 76%) et de
•
FSH (+ 58%). On observe des animaux présen-
tant des teneurs identiques à des teneurs de proestrus : 15% des cas pour LH,
30% pour FSH.
•
- LG 340. Tableau 25. Figures 33 et 34.
• L'apport de M.T.S.'O. 'àun traitement par la LG 340 ne modifie pas ~es
taux de LH et FSH hypophysaii~~:qui gardent des valeurs voisines de celles
•
trouvées lors d 'un traitemen~',~~r LG 340 seul.
· Le silicate de sodiuœ accroit de + 131% le taux de LH hypophysaire et
"
.
.
de + 56% celui
de FSHJcompar~~ivement aux taux des animaux ne recevant que
•
la LG 340 J pour le dioestrus, ..
.
"
· On observe une augmentation de la teneur en LH corresponàant à un proes-
trus à la suite de l'apport de'~.T.S,O. et de silicate de sodium chez 15% des
'\\0'
• •
•
animaux.
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•
Tableau 23 : Action du silicium (~rso, silicate de sodium) sur la teneur en LH et FSH hypophysaires (nB/ms d'hypophyse) de rates
tralt6us par la Noréthistérvnc.
--.._---•._..-.
Noré this térone
Noréthistérone
DIOESTRUS
témoins
Noréthistérone
+ MTSO
+ silicate d~_~~_
LH
597 t 72
344 -: 30
307 -: 18
380 ~ 49
FSH
112 -: 10
124 -: 14
119 -: 17
171 -: 14
Noréthistérone
Noré this térone
PROESTRUS
Témoins
Noré this téronlt
+ MTSO
+ si1icpte de Na
..
1483 -+ 12
" caï944 _ 31
tH
1583 :t 188 '
1038 :t 51 li
2
1451 - 5
1018 :t 32
cas
----
FSH
458 -: 17
246 -: 48 li
222 -: 6
506 -: 5
1 cas
1 cas
---
ANALYSE STATISTIQUE
DIOESTRUS
Noréthistéronell Noréthistérone +
1Noréthistérone +( NoréthistéronelNoréthistérone +
témoins
I1TSO/noréthis térone
MTSOltémoins
~s il ica te/nor •
9 il ics tel t"moins
! -
tH
- 42%
10%
1 - l.8%
~ + 10%
1 - 36%
n - 8
n .. 3
n - 4
n .. 6
n .. 6
t"2,90 P (O,~,
t" 1,01
P <0, S
t-3,02
P <O,~
t=O,61
P'<O'~l_~,47 ~ <o,~SI
l
'
FSII
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-\\- 10%
- 4;~
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+ 37% ~ + 52%
5
n .. 5
n .. 6
U .. S
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1 t"O,.2!-.P-~l?I
t .. 0 25
'<,OL'J t-2,49 p. '0 05*t-2,86
p 1\\ 0,0$
Noréthistérone/
Norêthistêrone +
Nor6thistérone+ Noréthis térone
Noréthis térone .+.
PROESTRUS
témoins
MTSO/noréthistérone
M'l'SO/ témoins
+ silicate/Nor.
silicate/témoins
- 34%
- 6% t=O,188
+ 22% t=O,67
LH
.
n - 7
-8'7.
t=O, 248
-357.
t=l,06
t-l,02
p<O,';i
!
n - 6
p<O,3
n -6
p'<O,.5
.
FSH
- 46%
- 51%
+ 10%
n .. S
1
n .. 3
n .. 3
c. .. 8,23 P {O,oo'
~"6.51 p<O,~-!
t Il 1,24
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i"
Tableau 2'. : Action du silicium (MTSO, silicate de sodium) sur la teneur en LII et FSH hypophysaires' (nil/ms d'hypophyse) de
rntes traitées par le Mestranol.
DIOESTRUS
témoins
Mestranol
Hestranol ... M'r~O
M"stranol+SlllcJll'
de llodiunl
LH
597 t 72
263 : 16
274 ~ 27
[,63 : 11
FSH
112 ± 10
106 : 9
134 :25
168 : 5
~
P.lI,9ESTRUS
témoins
Mestranol
Mes tranol + MrSt)
Mestranol + silicate
do Sodium
LH
1583 : 188
1059 ~ 6
l cas
.;
FSH
458 : 17
224 :t 0
2 cas
310 t 7
ANALYSE STATISTIQUE
DrOESTRUS
Mestranol/témoins
Mestranol+MTSO/
Mestranol+~ITSO/témoins
Mestranol+silicate/
Mestranol + silicate /
Mestranol
Mestranol
témoins
LH
- 56%
+ 4%
- 54%
+ 76'7.
- 22%
n = 8
n = 7
n " 5
n = 7
n " 5
t"4,95
P <0,011
t"O,33
p<O,~
t=3.27
l' < O,OS" .....
t-6,61
1'(0,001*
t=l,08
F <,0,'5
l'SH
- 5%
+ 267-
+ 19%
+ 587.
+ 50%
n " 6
n " 7
n = 3
n = 6
n .. 4
t=O 33
o~
t=l 24
0 <0 '30
t=O 62
0 <0 tj
t=3 50
0 <0 02 t
t " 4 63
0'<0 Olj,_ 2
PROESTRUS
Mestranol/témoin
Mestranol+MTSO/
Mestranol+MTSO/témoins
Mestranol+silicate!
Mestranol+silicate/
Mestllnol
Mestranol
témoins
- 33%
LH
n " 6
t"O 98
0\\ 0 30
•
_ 51% n"J t"l1,1 p u.uo~
FSH
•
- 327. na) t-J,B p 0,02
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•
Tableau 25 : Action du silicium (M.T.S.O •• silicate de sodium) sur la teneur en LH et FSH hypophysaires (ns/mg d'hypophyse) de
ratw trattéus par LG 340
DIOESTRUS
Témoins
Excipient LG 340
Excipient LG 340
LG 340
LG 340 + MTSO
I.G 340 + ~i lï'<:ate
+ eXCD. MTSO
'.
LH
591 '!: 72
589 ! 85
477 '!: 20
274 '!: 40
310 '!: 97
634 ! 17
FSH
112 ! 10
124 ~ 7
82 '!: 14
123 ! 26
119 '!: 30
192 -= 27
. PROESTRUS Témoins
Excipient LG 340
Excipient LG 340
I.G 340
LG 340 + m-so
LG 340 + silicate
+ exco. MTSO
LH
1583 '!: 188
1557 !IO
1568 '!: 0
988 t 19
1 cas
1451 .~ 0
1 cas
FSII
458 '~ 17
336 '!: 3
c~
ANALYSE STATISTIQUE
DIlJESTR::!S
Excp. LG 340 /
Excp LG340 + excp
LG 340 1 excp.
LG 340 + MTSO/
LG 340 + silicate/ LG 340 + silicatel
témoins
MTSO / témoins
LG 340
Le 340
LG 340
témoins
LH
- 1%
- 20%
- 53%
+ 13%
+ 131%
+ 7%
Il
~ 4
n = 3
n .. 6
n .. 5
n a= 5 '
n .. 3
t .. 0,02
t = 0,65
t a= 2,53
t = 1.07
t = 6,\\48
t = 0,20
o '> 0 9
p <O'.î
o <: 0 O~ t
o <O,S
o <0 m:J z
0'< 03
FSH
+ 10%
- 26%
- 0,8%
- 3%
+ 56':'.
+ 54%
n = 3
n .. 3
n = 6
n = 7
n .. 6
n .. 4
t
.. 0,85
t .. l,57
t .. 0,003
t = 0,11
t = 8,t.0
t a= 8,59
0<05
o <03
p > 0 9
o > 0 9
P":' 0 001 z
p <'0 od., t
PROESTRUS
Excp.LG 340 /
Excp LG 340. ex cp
LG 340 / excp.
LG 340 + MTSO/
LG 340 + silicate
LG 340 + silicate/
témoin__
MTSO / témoins
LG 340
LG 340
LG 340
témoins
LH
- 1%
- 0,9%
- 6%
n .. 8
n .. 8
n .. 4
t ., 0,63
t - 0,046
t " 0,15
o ) 0 9
p ~ 0 9
o <. O.~
FSH
- 26%
n -, 6
t -
3,18
p '~Q.J!S. 2'
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---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

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•
•
•
CHAPITRE IV
•
DISCUSSION DES RESULTATS
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
149
•
41 - COMPARAISON DES EFFETS DE L '·INGESTION DE SILICIUM
SUR LA TENEUR EN Ca
ET EN Mg DE DIFFERENTS TISSUS DE RATES NORMALES OU TRAITEES PAR DES
OESTROPROGESTATIFS:
•
411 - ~~~~~~_~~~_~~~~:~e:~~~~~~~~~~_~~:_!~_~~~~~~!~~~~_~~_~~ !~~~~_~E
~~-~~~~~~~~~-
Lors d'un traitement par oestroprogestatifs nous notons, par rapport
•
aux anim~x contrôle;,une augmentation de la calcémie.' La noréthistérone est
la plus active : + 31%.
Quant à
LG 340J son action se traduit par une élévation de + 15%. Les modifi-
cations tissulaire observée~sous'un tel traitement se situent au niveau de
•
.,#
l'os (dépôt calcique de +41% avec le mestranol, + 43% avec la norethistérone,
+ 15% avec la LG 340) et de l'aorte (+ 33% avec mestranol ou noréthistérone).
Mestranol,
noréthistérone ou LG 340 diminuent
légèrement. la
•
magnésémie
(NS) .
. Au niveau tissulaire, l'utérus est le siège
d'un important dépôt magnésique avec le mestranol (+ 79%) et la LG 340
(+41%)
Nous notons également un léger dépôt sur l'os (NS) .
•
Ces variations des taux plasmatiques de calcium et magnésium avaient
déjà été observées !orsde travaux antérieurs dans notre laboratoire : CHARNOT
et al (1974)JGOZAN (1975).
•
L'hypomagnésémie consécutive à un traitement oestroprogestatif décri-
te par GOLDSMLTH (1971), HENROTTE et DURLACH (1971), retrouvée par GOZAN (1975)
n'est cependant pas systématiqu~ : DALE et SIMPSON (1972)IHENNEMAN
(1972)J
SIMPSON et DALE (1972)Jn'ont pas t~ouvé de diminution importante du taux de
•
magnésium plasmatique.
Pour GOZfu~ (1975)/ l'hypomagnésémie consécutive à un traitement par
oestroprogestatifs serait duè à la concentration du magnésium dans les tissus
•
osseux et musculaires de même que dans les tissus reproductifs. Dans le
même sens, LARVOR et DURLACH (1971)
pensent que les hormones ovariennes réduisent
•
•

---

150
•
la magnésfmie en transférant le magnésium du sang à l'os et au myom~tre.
•
Selon SEELIG et LEHR (1971)~ la chute de magnésium plasmatique serait due
à une augmentation de dépôt magnésique dans l'os plutôt qu'à une perte
par voie urinaire ou' qu'à une absorption intestinale diminuée.
•
outre
ces
modifications
tissulaires on peut penser également à
d'autres interventions
far exemple à un transfert du magnésium plasmati-
que aux~yt~ocytes ou bien encore au pool hépatique qui pourrait avoir un
important rôle de régulation. A ce sujet LEI et al (1976) notent, avec le
•
mestrano1, une augmentation de la concentration du
magnésium hépatique.
L'augmentation de la calcémie peut s'expliquer par une élévation de
l'absorption intestinale du calcium sous traitement oestroprogestatif.
•
CANIGGIAet al (1970) ont observé une telle action chez
la femme âgée
en ostéoporose. De mêmeJMEEMA et MEEMA (1968) rapportent chez des femelles
jeunes ou en ostéoporose une absorption intestinale accrue sous l'effet des
stérdides génitaux.
•
Pour GOLDSMITH et GOLDSMITH (1966~ l'excrétion urinaire de calcium
est diminuée après traitement oestroprogestatif. L'augmentation de l'absorp-
tion intestinale du calcium ainsi que la diminution de la calciùrie
peuvent
•
conduire à une hypercalcémie et à des calcifications annexes
comme celle de
l'aorte.
Le dépôt de calcium au niveau de l'os est un effet classique des oes-
•
trogènes ; cette action antiostéo1ytique des oestrogènes ne serait pas une
action directesur le récepteur osseux, mais se ferait par l'intermédiaire
de la PTH. Pour
KANOVITCH et KLOTZ (1976) les oestrogènes bloqueraient
1
.
l'action ostéo1ytique de la PTH ; NUTIK et CRUESS (1974) avaient d'ailleurs
•
montré, en étudiant la captation de l'oestradiol 17 ~
marqué par les cellules
osseuses, qu'il n'y avait pas de liaison spécifique et en avaient conclu
que l'os n'est pas un tissu
récepteur aux oestrogènes par manque de protéine
,
•
réceptrice
spécifique
des,oestrogènes dans le cytoso1 et le noyau
•
•

---

•
151
•
LEI et al (1976) trouvent, également avec la noréthistérone, une augmentat~on
du calcium osseux
.ainsi qu'un accroissement du pool hépatique et pancréatique
de calcium avec le mestranol.
•
Par analogie avec les mécanismes régulant
l'homéostasie calcique pen-
dant la grossesse, on peut essayer de comprendre ces mêmes mécanismes lors
d'un traitement par oestroprogestatif, ces deux états étant caractéris~5 ,
par des taux importants d'oestrogènes et de
progestérone. Selon KONOPKA
•
et al (1976~ il Y aurait tout d'abord dans la grossesse augmentation du taux
de calcitonine
sous l'effet de "l'intense et croissante imprignation oestro-
génique" . Cette augmentation de calcitonine se traduirait par une mise en
réserve du calcium et une hypocalcémie. Il y aurait ensuite sécrétion accrue
•
de PTH en réponse aux divers stimuli que sont, selon ces auteurs} "l'élévation
des oestrogènes qui entrainent une résiatance du tissu osseux à l'action de
PTH, ainsi que l'élévation de la calcitoninémie qui contribue à créer l'hypo-
calcémie maternel1f~ enfin 1 'hypocalcémie elle même"
•
La) PTH serait responsable de l'augmentation
de l'absorption intesti-
nale, de la diminution de la calcémie et de
l'~stéolyse dans le but de tran-
férer, chez la femme enceinte, le calcium du squelette maternel au foetu~
•
sans hypercalcémie chronique. La sécrétion de calcitonine resterait élevée
pour éviter une déminéralisation
maternelle e:lCe.ssif . Par contre, chez
la femme
sous oestroprogestatifs, de l'action de PTH résulte l'hypercalcémie,
le calcium n'étant plus utilisé b
1
•
grossesse
foetus
•
pas d'hypercalcémie
oestrogènes
?
~bsorotioo
•
/l.ntestl.nal.e
; "
~ /calcitonine~hypocalcémie -t!PTH ~
progestatifs
'\\. excretion
~! plasmBlti
~url.nal.re
résistance du
-,.--,.-,.-,.----~) t is su os seux
ostéolyse
à PTH
•
contraceptifs
hypercalcémie
•

---

152
•
~e~inons par l'étude de quelques interrelations entre le métabolisme
•
du calciu~ et celui du magnésium
rour ROO~ et HARRISON (1976) le magnésium régulerait la sécrétion
de PTH : Ïù vitro, pour des taux de calcium constant~la libération de PTH
•
s'élève quand la concentration de magnésium décrois et s'arrête
lorsqu'elle
atteint 0,3 ~~. Cet arrêt de sécrétion serait dû à l'inhibition d'une ad~nyl
cyclase ca5üésium dépendante provoquant la diminution de la synthèse d'AMPc
nécessaire ~ la sécrétion de PTH. In vivo, uœhypomagnésémie
sévère est
•
associée à l'inhibition de la libération de PTH et à une diminution de
sensibilic~ àe l'os à la PTH . La sensibilité rénale à PTH
serait
maintenue.
Sigoalons enfin les travaux de BEHAR (1975) sur l'effet du calcium
•
sur l'abso~?tion du magn~sium : l'augmentation du calcium luminal entra~nerait
une diminu:ion progressive de l'absorption du magnésium, par une réduction
non spécifique de la perméabilité membranaire aux solutés.
•
En conclusion, nous pouvons dire qu'il se confirme que les oestro-
progestati::s utilisés soit séparement, soit sous forme d'association,modifient
le métabolisme du calcium et celui du magnésium de façon plus ou moins impor-
tante en fonction de la nature du produit utilisé et des tissus effecteurs.
•
412 - ~~~!~~_~~_~!!!~!~~_~~E_!~_~~~~~~!!~~~_~~_~~~~~~~~~_:~_~~_:~!:iu~_
de rates normales.
•
Nous observons une diminution de la calcémie de -10% comparativement
aux ani~ê~ contrôles lorsqu'on administre un traitement par M.T.S.O. ; mais
s'il s'agi~ de silicatede sodium, on note une augmentation de + 15% de cette
•
valeur.
Les modifications tissulaires sont assez fréquentes: le M.T.S.O.
semble acc=o~tre le calcium du muscle (+17%) et de l'utérus (+15% NS)tandis
•
que le calci~ de l'os (-19%) et celui de l'aorte: (-18%) diminuen t.
•
•

---

•
153
Le silicate de sodium augmente le calcium de l'os (+27%) et de l'aorte (+18%).
•
Signalons enfin que le MTSO , comme le silicate de sodium, ne modifie'pas le
calcium intestinal.
Pour le magnésium on ne remarque pas de variation importante sauf un dêpot
•
de +3370 du magnésium au niveau musculaire SO'.lS
l'effet du silicate de sodium.
Il semble donc que le silicium intervienne dans les métabolismes du
calcium et du magnésium, cette notion ayant d'ailleurs été perçue par plusieurs
•
auteurs : pour CHARNOT (1953) le silicium interviendrait dans le métabolisme
du calcium et aurait même un
rôle thérapeutique dans certains troubles de
la calcification ; le silicium, sous forme organique, provoquerait un trans-
fert du calcium des tissus mous, où il se trouvait déplacé lors de ces troubles
•
cal~iques, vers l'os. Le silicium minéral agira~t de façon antagoniste puis-
qu'il assurerait le transfert du calcium de l'os aux tissus mous.
CHARNOT et al (1972) étudiant le rôle du silicium minéral sur les
•
constituants inorganiques
de certains tissus de lapins athéromateux mâles
notent que l'addition de silicate semble ~reiner les perturbations du
métabolisme calcique provoquées par un régime athérogène, en empêchant la for-
mation de dépôt calcique au niveau aortique. Cependant au niveau de l'os il
•
y aurait perte sensible de calcium et en~ichissement en magnésium. Par
contre GENDRE (1970) rapporte une action anti-ost~olytique àu silicium miné-
ral "afin de s'opposer à l'envahissement calcique du fond commun sous
l'action du cholestérol".
•
Pour CARLISLE (1975) i l existe une relation directe entre le silicium
et le calcium ; le silicium se trouve dans les mitochondries des Qstéoblastes
•
où il existe une relation quantitative entre silicium et calcium. Il y a
accumulation de silici'__," ë,- de calcium dans la cellule et les mitochondries
avant toute manifestation d'ossification extracellulaire. CARLISLE conclue au
rôle indispensable du silicium dans l'initiation du processus de calcification.
•
•
•

---

•
154
•
En ce qui concerne le métabolisme du magnésium, CHARNaT (197~ pense
que les variations du silicium et du magnésium seraient opposées, alors que
le silicium et le calcium subiraient souvent des modifications parallèles.
Selon VORONKOV (1975) le métabolisme des composés siliciés conduit à la for-
•
mation d'acides siliciques qui se lient physiologiquement à d'importants
cations et notamment le magnésium en formant des silicates insolubles.
S'il est donc certain que le silicium, organique ou minéral, inter-
•
vient sur les métabolismes du calcium et du magnésium, les modalités de cette
intervention restent à expliquer.
Sur le métabolisme du calcium, le silicium organique aurait une
•
fonction décalcifiante, avec transfert du calcium, tandis que le silicium
minéral assurerait un transfert des tissus mous à l'os et de façon annexe
à l'aorte. Ces résultats sont opposés à ceux trouvés par CHARNaT (1953) mais
il s'agit ici d'animaux normaux qui ne présentent ~as de. troubles calciques
•
et le silicium organique n'a donc pas ce rôle correcteur qu'il avait dans
les travaux précédemment citées.
•
Ce qui apparait de façon constante " dans nos travaux et dans les recherches
antérieures, c'est l'ant~gonisme observé entre les formes organiques et
minérales du silicium. Mais cet antagonisme est peur l'heure inexpliqué.
•
On peut conclure que l'administration de silicium dans les pré-
sentes conditions expérimentales exerce un effet sur le métabolisme du
magnésium et celui du calcium. Il existe des différences statistiquement
significatives entre l'impact du silica~de sodium et celui du M.T.S.O.
•
•
•
•

---

•
155
413- ~=E~~~_~~_~!!!=!~~_~~~_!~_~~~~~~~!~~~_~u_~~!:!~~_~!_~~
_~~~~~!~~_~~
•
~~~~~_~~~~!~~~_~_~~_~~~~!~~~~~_.~:~!~~e~~~~~!~!!~:
Alors qu'un traitement par du mestrano1 se caractérisait par une légère
augmentation de la calcémie (+ 6
%) et surtout par un important depôt de
•
calcium au niveau de l'os (+41%) et de l'aorte (+33%), l'adjonction de MTSO à
un tel traitement , sans modifier la ca1cémie,diminue de -40% et de -30%
respectivement le calcium osseux et aortique ,permettant ainsi le retour à des
valeurs identiques à celles des lots contrôles.
•
Avec la noréthistérone ,la calcémie qui était augmentée de +33% ,voit sa
valeur décroître de -18% lors d'un traitement additif de noréthistérone et de
•
MISO
de même les taux de calcium osseux et aortique qui s'étaient élevés de
+43% et de + 33% voient leur valeur diminuer de - 18% et de - 33% avec retour
donc à des taux normaux.
•
Rappelons que lors d'un traitement par MTSO seul, on notait une diminution
de - 19% du calcium de l'os ,de - 18% du calcium de l'aorte et de - 10% de la
calcémie.
•
L'association de silicate de sodium à un traitement par mestrano1, noréthis-
térone ou LG 340 n'a pas d'effet notable sur les taux de calcium osseux et plasma-
tique. ·En revanche elle provoque une baisse importante du calcium de l'aorte
(- 43% pour mestrano1 + silicate , -36% pour noréthistérone + silicate) qui
•
avait vu sa valeur s'accroître sous traitement oestroprogestatifo Seul, le
silicate de sodium provoquait une augmentation de + 27% du calcium de l'os, de
+ 18% de celui de l'aorte
et de + 15% de la calcémie.
•
A partir de ces résultats nous voyons que, lors d'un traitement associant
les oestroprogestatifs au MTSO , les variations observées vont dans le même sens
que celles correspondant à un traitement au MTSO seul, c'est à dire une diminution
du calcium de l'os et de l'aorte afin de retrouver des valeurs identiques aux
•
valeurs témoins. Le }ITSO semble donc avoir un important rôle correcteur ,régulateur.
•
•

---

•
156
Le M.T.S.O. semble surtout efficace au niveau osseux et l'on rejoint
•
par là les données bibliographiques insistant sU_~',l 'intervention du sil~Gium
dans le métabolisme du calcium, et en particulier au niveau de l'~s.
Pour expliquer de telles modifications on pourrait envisager le méca-
•
nisme suivant : ostéolyse et fuite du calcium déposé dans les calcifications
annexes (aorte notammen8sous l'effet des oestroprogestatifs ; mais cependant
pas d'hypercalcémie et même une hypocalcémie. Il a donc fallu lutter contre
l'envahissement calcique, peut être par effet anti PTH au niveau rénal et
•
intestinal, qui se manifesterait par une diminution de l'absorption intes-
tinale et une augmentation de l'excrétion urinaire capable de diminuer la
calcémie et d'entratner même une hypocalcémie compensatrice.
•
On pourrait penser également à une compétition entre calcium et
M.T.S.O. pour des sites'ode fixation commun!>au niveau intestinal ou rénal. Cet
effet serait encore renforcé par la présence d'oestroprogestatifs. On pourrait
•
envisager aussi, pour lutter contre l'hypercalcémie, à URe redistribution
vers le pool hépatique.
•
Avec le silicate de sodium les effets sont différents . Alors que seul le si-
licate provoque une augmentation du
calcium de l'os, de l'aorte., et de la
calcémie, lorsqu'il s'agit de lutter contre un dépôt de calcium
"
provoque
par un agent e~térieur (ici par les oestroprogestatifs), il .semble que
•
l'effet du silicate soit annihilê pour empêcher une accumulation calcique
supplémentaire. Toutefois, le silicate n'exerce
pas d'effet
"correcteur",
exception faite au niveau de l'aorte.-
•
On retrouve, pour l'aorte, les conclusions de CHARNaT (1972) pour qui
le silicium minéral, empéchajt la formation de dépôt calcique.Ceci ne sémble
vérifié que lorsqu'il y a un "trouble à corriger"
dépôt calcique provo-
qué par un régime athérogène ou par un traitement
oestro.progestatif.
•
•

---

•
157
•
Si nous étudions maintenant les modifications du métabolisme du magné-
sium lors d'un traitement associant aux oestroprogestatifsle silicium sous
forme
organique ou minérale, nous cbservons les faits suivants : avec le
M.T.S.O. la magnés émie est restaurée à un taux normal, mais sans effet sur
•
le magnésium utérin dont la valeur reste très élevée. Cette action sur la ma-
gnésémie sans modification tissulaire. (notons cependant l'accentuation
(Ns) de la diminution du magnésium intestinal due aux oestroprogestatifs) sug~
gère un effet du M.T.S.O. sur l'absorption intestinale et l'excrétion urinaire
•
de magnésium comme nous l'avions déjà proposé en étudiant l'action du M.T.S.O.
seul sur le métabolisme du magnésium. Cet effet serait toujours présent lors
d'un traitement par oestroprogestatifs et peut être même renforcé, afin de
rectifier la magnésémie.
•
Comme pour la calcémie, nous pouvons conclure au rôle régulateur du
M.T.S.O., rôle actif afin de rétablir l'homéostasie calcique et magnésique
perturbée par un traitement oestroprogesta~f et
au rôle plus passif du
•
silicate, qui, s'il limite les effets négatifs, ne part~cipe pas à leur cor-
rection.
CONCLUSION
•
Un traitement oestroprogestatif se caractérise par une élévation
de la calcémie
avec
dépôt de calcium sur l'os et l'aorte. Une augmentation
de l'absorption intestinale associée à une diminution de l'excrétion urinaire
•
pourrait l'expliquer. La magnésémie se voit diminuée, avec dépôt de magnésium
sur l'utérus pouvant en être l'origine.
Un traitement par M.T.S.O. entraîne une diminution de la calcémie, ains·i
•
que! du calcium de l'os et de l'aorte, une augmentation de la magnésémie
sans modification tissulaire.
Avec le silicate on observe une augmentation de la calcémie, du
•
calcium osseux et aortique, une diminution de la magnésémie pouvant être ex-
pliquée par un important dépôt musculaire.
L'adjonction de M.T.SO. à un traitement oestroprogestatif permet
•
un retour à des taux normaux
du calcium de l'os, de l'aorte et du plasma.
Le M.T.S.O. semble avoir un rôle régulateur.
•

---

158
•
Pour
le magnésium il y a également
retour à un taux normal plasma-
•
tique sans effet tissulaire, et l'on pense là encore à une action sur l'absorp-
tion
intestinale et l'excrétion rénale qui serait inverse à celle sur le
calcium: augmentation de l'absorption intestinale et diminution de l'excré-
tion rénale. On retrouve la notion de compétition pour l'absorption entre
•
calcium et magnésium, une forte teneur lumina1e de calcium diminuant l'absor-
tion intestinale du magnésium.
Avec le silicate et les oestroprogestatifs associés, il n'y a pas
•
superposition des effets des oestroprogestatifs seuls et du
silicate seul
l'action du silicate semble stoppé~aussi bien pour ce qui est du métabolisme
du magnésium que pour celui du calcium; mais pas de rôle correcteur, la
calcémie, le calcium osseux et le magnésium gardent les
seuils atteints
•
lors d'un tràitement oestroprogestatif ';, à l'exception du calcium de l'aorte
qui est considér-ab1ement
abaissé.
•
Nous pouvons enfin remarquer que des dosages de silicium dans le plas-
ma et les différents tissus auraient été souhaitables. Nous
pouvons penser
également que des difficultés d'interprétation ont pû naître du fait
èes variations des taux de magnésium et calcium tout au long du cycle oestral
•
or les animaux furent sacrifiés à deux stades différents: proestrus et oestrus.
Comme il semble que ce ~oit surtout au niveau intestinal que se situe
l'action du M.T.S.O., des mesures d'absorption intestinale pourraient faire
•
avancer la compréhens ion des différen t:s mécanismes.
•
•
•
•

---

•
159
•
42 - LE SILICIUM ET LES GONADOTROPHINES HYPOPHYSAIRES (LH et FSH) CHEZ DES RATES
NORMALES OU SOUMISES A UN TRAITEMENT PAR OESTROPROGESTATIFS.
421 - !~~~_~:_~~_:~_~ê~_~~E~E~~~~!::~_~:_:~~:~_~~:~~!:~_~~!~~_!~~_~!~~~­
•
:~~~~-~~~~~~-~~-~~~!~-~~~~:~!~
Il est rare de trouver dans la bibliographie des dosages de LH et FSH
faits au niveau hypophysaire. En général 1 LH et FSH sont dosées dans le plasma
•
De nombreux travaux rapportent les variations cycliques caractéristiques des
taux de LH et FSH plasmatiques chez la rate au cours du cycle oestral. Nous avons
opté pour le dcsage des gonadotrophines dans l'hypophyse car /sous traitement
oestroprogestatif ~les taux plasmatiques de LH et FSH sont faibles et nous crai-
•
gnions que les variations qu'aurait pû entrainer l'action du silicium soient peu
appréciables (vu la sensibilité de la méthode) à ce niveau.
Nous conta tons que nous trouvons au niveau hypophysaire des variations
•
cycliques des teneurs en LH et FSH
superposables à celles connues dans le plasma.
Ce1à suppose que, sous l'impulsion de LH-FSH-RH, (soit que le taux de LH-FSH-RH
varie au cours du cycle oestral, soit que la sensibilité des cellules hypophy-
saires au RF soit modifiée), la synthèse de LH et FSH n'est pas uniforme. Celle
•
ci s'élève au moment du proestrus., Cet accroissement précède l'augmentation de
,
la libération des gonadotrophines, qui conduit au pic plasmatique de LH
lequel
induit l'ovulation.
WANG et al (1976) dans des travaux sur les changements fonctionnels
•
des gonadotrophines hypophysaires pendant le cycle menstruel, pensent qu'il
y aurait dans la phase folliculaire une augmentation de la réserve de LH et
FSH (la synthèse étant supérieure à la libération). Cette réserve permettrait,
chez la femme, le pic plasmatique du milieu du cycle. Il y aurait encore
•
des taux élevés du stock hypophysaire pendant la phase 1utéa1e précoce puis
ceux-ci décroitraient. On trouverait les taux les plus bas pendant la phase
folliculaire précoce.
•
•
•

---

160
•
422 - ~~~~~~_~~~_~~~E~~e~~~~~E~~~~~_~~~_!:~_~~~~_~le~e~l~~~~~~_~~_~~_
•
et FSH.
Sous l'action des oestroprogestatifs l'examen cytologique des frottis
vaginaux montre
un aspect uniforme tout au long du cycle oestral. Il y a un
•
effondrement du taux de base de LH (-53%, -56% et -42%) avec la noréthistérone,
le mestranol ou la LG 340. Le mestranol est le plus actif. Le taux de FSH ~'est
pas modifié de façon significativè.
•
C'est bien l'effet feed back que l'on attent d'une administration im-
portante d'oestrog~~es ou de progestatifs.
Les oestrogène agiraient au niveau hypothalamique et hypophysaire. Se-
•
lon KATa (1973), ils bloqueraient 1 dans 1 'hypothalamus
La réponse de libération
de LH-FSH-RH à la dopamine. ~œis les mécanismes seraient différents pour LH et
FSH
ce qui peut expliquer la non modification de FSH par rapport à LH. Pour
aRIAS et al (1974~ l'effet inhibiteur des oestrogènes se s~tuerait également au
•
niveau hypothalamique. Les oestrogènes auraient un rôle prépondérant dans le
feed;back sur l'hypothalamus et l'hypophyse.
CHELLI et al.(1976~GERLELY et HECHTER}ffiNS (1974t pensent que les proges-
•
tatifs agiraient au niveau de l'hypothalamus pour inhiber la sécrétion de LH
FSH~RH. D'autres auteurs, McPHERSON et al (1975), MAHESH (1976) trouvent. par
contre que, seule, la progestérone serait sans effet sur la modulation de la
sécrétion des gonadotrophines. D'après nos résultats, la noréthistérone
même
•
seule
est active.
CHELLI et al (1976) ont étudié chez la femme sous contraception au
moyen de Norgestrel (progestatif) les taux plasmatiques de LH et FSH. L'administra-
•
tion de 2,5 mg de Norgestrel, per os , chez six femmes entraîne une suppression
du pic ovulatoire de LH. En ce qui concerne le taux de FSH
ces auteurs retrou-
vent dans chaque cas la suppression du pic de FSH, mais les valeurs de FSH
sont significativemept plus élevées que les valeurs observées au cours d~ cy-
•
cle témoin. Ceci confirmerait la dissociation qui existe dans la libération des
deux hormones LH et FSH.
•
•

---

•
161
Pour ces mêmes auteurs la contraception au moyen d'estrogènes seuls,
50
•
t d'éthiny1-estradio1 administrés journellement chez la femme, abolit le
pic ovu1atoire de LH plasmatique. Les taux
moyens de LH restent dans des li-
mites identiques à celles du cycle témoin. En ce qui concerne
FSH, il y a
diminution progressive du taux de FSH
sans modification des taux moyens par
•
rapport au cycle témoin. Mais ces mesures
ont été faites après un seul cycle de
traitement . Après ~ traitement plus long il est probable
que les réserves
hypophysaires, tout au moins celle de LH dans notre expérience, soient affectées.
•
En conclusion il est certain que les
oestroprogestatifs,oestrogènes
ou progestatifs, empêchent le pic de LH
plasmatique permettant l'ovu1a-
tion.
On remarque une différence d'action des oestroprogestatifs sur LH
•
et FSH.
423 - Action du Silicium (M.T.S.O. ou silicate de sodium) sur les
-----------------------------------------------------------
•
!~~~_~:_~~_:!_~~~_~~E~E~~~~~::~_~:_:~!:~_~~:~~~:~·
Les rates normales recevant du silicium sous forme minérale ont des
taux hypophysaires de LH et FSH très supérieurs
à ceux
des animaux témoins.
•
Le traitement par du silicium organique augmente aussi la teneur hypophysaire
mais en FSH seule.
'LEVIER et al (1977) décrivent
avec un traitement à base de silicium
•
organique (CISOBITAN) une diminution de 50% des taux plasmatiques
de LH et FSH
chez le mâle, trois heures après administration. Chez la femelle ce composé
est utérotrophique, et , à la dose de 0,3 mg/kg il accélère. en début de gesta-
tion
le passage de l'oeuf dans l'utérus. De ces résultats LEVIER et al attri-
•
buent à ce produit une action
oestrogénique stéreospécifique.
A quel niveau et comment peut agir le silicium? Nous pouvons faire
plusieurs hypothèses :
•
. au niveau hypothalamique le silicium pourrait avoir une action directe sur
la synthèse de LH-FSH-RH : selon VORONKOV (1975) le silicium participe au
•
•

---

162
•
déclenchement et à la transmission de l'influx nerveuX dans le système nerveux
•
central ; il pourrait donc agir via les neurorécepteurs de la zone de "déco-
dage" de l'hypothalamus, sur la zone sécrétoire et augmenter la sécrétion de
LH-FSH-RH.
•
Nous savons aussi que la libération de LH-FSH-RH est sous la dépendance
des monoamines cérébrales. Toutes action sur la synthèse,.' la libération ou la
dégradation de ces catécholamines aura une répercussion sur la libération des
Gn RH. C'est également un lieu d,'impact possible du silicium. LE VIER et al
•
(1977) ont d'ailleurs observés in vitro, après traitement pàr du cisobitan
(silicium sous forme organique) des modifications de synthèse des catécholamines
dans l'hypothalamus et une diminution de leur libération.
•
Des dosages de LH-FSH-RH au niveau hypothalamique nous
apporteraient un élément de réponse quand à la localisation de l'action du
silicium.
•
L'hypophyse est le second lieu ou le silicium pourrait agir. Là encore
plusieurs possibilités :
- une action directe sur la synthèse des gonadotrophines qui serait aug-
•
mentée,
- plus probablement une modification de la
sensibilité au RF des cellules
hypophysaires et ceci par l'intermédiaire de l'AMP
nous savons que LH-FSH-RH,
c
au niveau de la cellule hypophysaire augmente l'APM • Selon JUTISZ (1974) cet
•
c
accroissement modifierait la perméabilité des membranes cellulaires au calcium
indispensable au mécanisme de libération des hormones hypophysaires. Il est
possible que le silicium agisse sur l'AMP • Chez les Diatomées des études
c
récentes de BOROtITTZKA et VOLCANI (1977) montrent que l'apport de silicate
•
à des cellules carencées en silicium
augmente très rapidement les taux d'AMPc
et de GMP • VOLCAN! (1977) développe cette hypothèse: le silicate serait
C
nécessaire chez les niatomées pour réguler la synthèse de DNA, apparement en
facilitant la synthèse de deux DNA polymérases nucléaires .AMP
et GMP
aug-
•
c
c
mentent pendant la prise de silicium.
•
•

---

•
163
41
Nous PQuvons retenir l'hypothèse d'une action du silicate sur l'AMP
des
c
cellules hypophysaires qui entraînerait une synthèse .accrue des gonadotrophines
LH et F5H.
41
En conclusion il apparaît que le silicium/minéral
notamment, modifie
l'axe hypothala=o-hypophyso-gonadique en augmentant le stockage
des gonado-
trophines hypophysaires. D'autres oligoéléments se ·sont montré également capables
d'agir sur la teneur en LH et l'ovulation : SATO~:èt HENKIN (1973) rapellent
41
que l'adminisrracion intraveineuse de cuivre peut, chez le lapin, provoquer
l'ovulation. Le site d'action serait llhypothalamus.
424 - lction du silicium (MTSO ou silicate de sodium) sur les taux hypo-
41
J~7saires de LH et FSH de rates
traitées par des oestroprogestatifs
(noréthistérone, mestranol, LG 340).
L'association oestroprogestatifs-silicium sous forme de MT50, se traduit
41
au niveau hypophysaire par des taux de base de LH et F5H semblables à ceux
trouvés chez les animaux soumis à un traitement oestroprogestatif seul.
•
Cependant, avec la noréthistérone et la LG 340, dans 15 à 30% des cas, on
note une élévation du taux de LH et/ou de FSH qui devient alors assimilable
à un taux de proestrus. Parallèlement on observe la reprise
d'un aspect cy-
clique sur les frottis vaginaux.
41
Avec le silicium sous forme de silicate de sodium, les taux de base de
LH et FSH hypophysaires, comparativement à ceux trouvés sous traitement oes-
troprogestatif seul, sont accrus de façon importante.
41
De mêce que pour le M.T.S.O., dans 15 à 30% des cas on observe des valeurs
élevées de L3 et FSH comparables à des taux de proestrus ; ceci avec les trois
formes de contraceptifs (progestatifs, oestrogènes, leur association).
•
Tout comme chez L1 rat;e normal , c'est le silicium sous forme de silicate qui
est le plus actif.
•
•

---

164
•
Ces résultats sont à rapprocher des observations faites par notre labo-
•
,
~
ratoire (CHARNOT et PERES - 1977) et rapportant une reprise du cycle chez
50% des rate anciennes reproductrices lorsque du silicium (M.T.S.O.)leur était
administré. A ce propos, il est intéressant d'étudier les résultats de
LINNOlLA et
COOPER (1976) concernant la reprise de cycles vaginaux chez des
..
rates
agées
: des doses de 200 mg/kg de L DOPA entraînent une repri-
se de l'activité cyclique pour 5 animaux sur 7. La progestérone est également
active. D'après ces auteurs l'action de la L DOPA se ferait par l'intermédiaire
du système nerveux central : il y aurait activation des récepteurs dopaminer-
..
giques, mais l'activité seratoninergique devrait être simultanément diminuée.
Des conclusions semblables sont issues des travaux de HUANG et al (1976).
Nous retrouvons donc l'hypothèse exprimée précédement quant à l'action
•
du silicium. Ce pourait
être une action au niveau hypothalamique qui consis-
terait en une activation de la dopamine et/ou inhibition de la sérotonine.
Cette hypothèse se trouve renforcée si l'on tient compte des travaux de
BERNASCONI
et al (1976) pour qui le blocage
de l'ovulation par les contra-
•
ceptifs se ferait, partiellement au moins, par les monoamines cérébrales.
De même, KATO (1973) pense que les oestrogènes agiraient au niveau hypothala-
mique en bloquant la réponœ de libération de LH-FSH-RH à la dopamine. Le
silicium pourrait lever l'inhibition à ce niveau.
•
En conclusion, nous confirmons
l'action du silicium dans les mécanismes
hormonaux de régulation du cycle sexuel chez la Lemelle :
•
chez les anciennes reproductrices, il permet dans 50% des cas de res-
taurer un cycle oestral normal,
- chez la rate normale, employé seul, il accroît les taux hypophysaires
de LH et FSH,
•
- employé en association avec des oestroprogestatifs il est capable de
normaliser les concentrations hypophysaires de LH qui avaient fortement bais-
sées lors d'un traitement d'oestroprogestatifs seuls.
•
Par quels mécanismes peut agir le silicium? Nous
ne pouvons répondre
que par des hypothèses :
•
•

---

•
165
•
- l'observation de la reprise du cycle chez les anciennes reproductrices
nous permettait d'envisager une action du silicium sur la stéroidogénèse de
même que sur les récepteurs des organes cibles (vagin en l'occurence) d;ont la
, ,
sensibilité aux stéroides serait modifiée.
( CHARNOT et PERES 1977 )
•
-les dosages de LH et FSH nous montrent
que si cette action périphérique
existe, elle se double d'une action centrale passant par l'hypophyse et/ou
l'hypothalamus.
•
• au niveau hypophysaire, nous pouvons penser à une action sur la réceptivité
de la cellule hypophysaire au LH-FSH-RH par l'intermédiaire de l'A}Œ ,
c
•
• au niveau hypothalamique, une action via les monoamines cérébrales n'est
pas à exclure bien qu'elle ne soit pas démontrée.
•
•
•
•
•
•
•

---

166
•
•
CONCLUSION
L'importance physiologique du silicium se dessine maintenant
plus
•
clairement. L'ingestion de silicium est capable de corriger certains désor-
dres métaboliques (Ca-~~) et fonctionnels (axe gonadotrope) causés par les
contraceptifs. Le silicium a apparemeat un effet sur la régulation du méta-
bolisme du calcium et du magnésium et la régulation endocrinienne sexuelle
•
femelle.
Il reste à établir par quels mécanismes de telles actions sont possibles.
Une
meilleure
compréhension des phénomènes résultera de üravaux complémen-
•
taires.
•
•
•
•
•
•
•

---

•
167
•
RESUME
•
Des rates ont été traitées soit par des oestroprogestatifs, soit par
du silicium (organique ou minéral), soit par du silicium associé à des oestro-
progestatifs. Nous avons étudié dans chaque cas
•
- les taux de calcium et de magnésium de divers tissus,
- les taux de gonadotrophines hypophysaires LH et FSH.
•
Chez les rates recevant des oestroprogestatifs, nous avons observé
des modifications de la calcémie (augmentation), de la magnésémie (diminution)
et de la teneur en calcium et en magnésium de divers tissus. Employé seul, le
silicium a entrainé des perturbations du métabolisme du calcium et du magnésium
•
différentes selon la forme organique ou minérale sous laquelle le silicium fut
administré. Lorsque nous avons associé aux oestroprogestatifs le silicium, il
s'est montré particulièrement actif,
~~rtout sous sa forme organiqle, pour
corriger les troubles (relatifs au métabolisme du calcium et du magnésium)
•
provoqués par les contraceptifs.
Le traitement par oestroprogestatif::; se t àdui t)\\a):" une\\ c};1tlte de la
teneur en LH hypophysaire. L'emploi de SiliCiUm\\.~').~~\\l ac~~tt}#/.aux de LH
•
et FSH hypophysaire. En adjonction avec les cont .~ep~~~;.'{licium a
.. ::~'; -v' .
_ ,l,)\\\\--
permis
le retour à une teneur hypophysaire normale
·:tHJr4
•
•
•
•

---

•
•
ANNEXE r
•
ALIMENTS COMPOSES COMPLETS POUR RATS
Composants:
•
-orge,blé,maïs,mélasse
-remoulages
-poisson,soja,coprah solubles
-composé minéral vitaminé U.A.R.
•
Garanties aux cent kilos:
AU maximum:
-hdmidité----------------------------------------- 13p. cent
-matières cellulosiques---------------------------
5p. cent
-matières minérales-------------------------------
6p. cent
•
Au minimum:
-matières azotées totales------------------------- l5,5p. cent
-matières grasses---------------------------------
2 p.
cent
•
Vi tamines:
•
- A
750 000 ur / 100 kg~
~ D 200 000 ur /100 kg
, 3
•
•
•
•

---

MESTRANOL
•
FORMULE
•
NOMS
•
- chimique: JUPAC
methoxy-3 nor-19 (170.) pregna tri en-l,3,5 Cl 0) yn-20
, .
of -17"
,
•
- chimiques rencontrés
dans fa fittérature :
- 3-methoxr- 19-r.or-17 a.-pregna- i ,3,5 (lO) triène
20-yn-17-01"
•
- 17 a.-éthi nyJ-3-m~thoxY-l,3,5 Cl 0) œstratri en-17 a-01.
- dénomination commune internationale:
MestranoJ 0
•
- autre nom:
17 a-éthinyrœstradiol 3-methyl ether.
•
•
•

---

,.'
MESl'RANOL
ŒSTROGENE
ANTIGONAD01'ROPE
ANTI- OVULATOIRE
ANTHMPLANTN:fION
Test
~
Utérus
A, poisy
Parabiose
Rubin
.
AnimaI
R,lt
Souris
Rm
&1t
R.1t
_.-...-.
j
,
VOil;
s/eut.
per os
s/eut.
per os
s/eut.
s/cut.
.____
.
....--
.~_
-----
Dme
0,03 (a)
0.03 (b)
0.003 (a)
0,1 (b)
0, 05 (a)
0,15 (a)
---- ---_..__... ____.'W
Activités
1/10 Eth.
1/3 ~th. œstradiol
10 fois œstradiol
=: Elhinyl- œstradiol
:: 1/2 Eth. œstradiol
:: 1/35 Eth. œstradiol
comparées
œstradiol
:: œstraùIol
:: éthinyl- œstradiol
.
---_.f--
Références
1
3, '1
1
3
1
l
, .-
- -_...-....._,........,_.._--~_.,'_. -._--~
(a) : dose efficace pum 'n/x dt's animaux (mg/lcg/j)
(b) : dosl~ efficacc/jolll' (
liB).
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
•
•
ETHI NYLOESTRADI Ol
MESTRANOl
•
•
1
0 ESAULLES (P. A • ), KRA HE N BRU Hl (C.)
Comparison of the anti-fertility and sex hormonal activities of sex
hormones and their derivatives.
•
Acta Endocrin. 1964
47
444-456.
2
Résultats
RO USS EL- UC LAF
•
3
RUDEL (H.W.) KINCl (F.A.),
The biology of anti-fertility steroids.
•
Acta Endocri n. 1966 suppl.
105
7-45.
4
RUSI N (B. L.), et coll.
•
Biossay of œstrogens using the mouse uterine response
Endocrinol. 1951
49,
429-439.
•
•
•

---

•
•
•
NORETHI5TERONE
• FORN.ULE
•
• N 0.\\\\5
- chimique
1UPAC
.
hydroxy-17 nor-19 (17a ) pregnen-4 yn-20 one-3.
•
- chimiques rencontrés
dans la littérature:
170. éthinyl-4 œstren-17S-o!-3-one
19"-nor-17 a-éth>iny!-17S -hydroxy-4-androsten-3-one
•
19-nor-17a.-éthinylondrosten-17/3 -ol-3-one.
- dénomi nation commune i ntern~ri ana 1e :
Norethisterone.
•
- outies noms couramment utilisés
Ethi ny! nortestcs:e:-O:i ~
Norethindrone
•
l 9-nor-17 ::'-é~~i n'II
, testostérone
-"7,..
. , .
, - -
t
t~
Il "':'-e~r\\lny.-!":--;"lortes os erOi1e
"
1
•
t
•
é
I"\\nnycronycr:::xïnorprogest rone
•
19-nore~hisfe:~~~.
•

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NORETHIS'fI!RONE
II
.•.
ANTI-
ACTION
Test
ANDROGENI~
ACTION FOETUS
TOXICOLOGIE
ANPROGENE
SURRENALES
Animnl
Rnt
Souris
Rat
Rat
po (10)
Voie
sc
sc
SC
sc
po
im (2)
-
-
0, 5- 1 mg/J
Dose
IJ8 25 %
llugmentlltion
1 mg/j
mascullnisation
entre 5-12, 5mg/J
lOmg/
nette poIds VS
fœtus
~
l'r,Ij
.~ > 0,1 mg
> 2, 5mgfaible
faible masculini-
(2:1)
fémini~ati(ln du
sation
. fœnls
Jo
__..-._.__....-
~.
_......
.-. ...
-
Activitts
10 1'1l0G
comparées
10 % TEST
Pas d'cffct.
2 % prop. TEST
.
1
._-
-
1
2.10.13.]O.~I.•
111
11.27.
12.17.20.27.29.
Références
23. ~l.(j. 'J'r. ~W.
--_I..._-_..._..._--~_._._---

---

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
.-
NDRE'rHI5TERONE
1
.-
-
PHOGESTATlF
INHII31TEUR HYPOPHYSAIRE
ŒSTROGENg
ANTI- ŒSTROGENE
Test
"
Maintien
Clnubcrg
?arablose
Al1tl- ovulatoire
Utérus
A.D.
Utérus
A.D.
gestation
-
Anim31
l.apin
LnpinRat
Souris
llitt
Lapin
Rat
Souris
Souris
Rat
Souris
-
~c
,r
po
sc
1
po
Voie
J~ '" .!.
sc· po
sc
po
sc
po
~ = l.
sc
sc
(28)
sc· po
sc· po
sc
ig (7)
sc
fi
sc
5
-
,
DE
DE
doses étudiées :
90%
100%
DE
DE
DE
DE r/5%
MED
DE 75%
de
de
- 0, 11111',
0,05-
de 0.1- GOrllg/j
rnh.
1011.
30y IJ
110 y
50
0.55mg
zn y
100mg
3-100 y
3-300 Y
O,Oamg
(1)
o. 1 1111:
Img
1 mg
(21)
li
11<g/j
(4)
MED
Dose
-0,03 mg
111:i j
DE 75%
(21)
(28)
(5)
16 y(G)
II(g/J
(9)
O,3mg
}-.1ED
MED
DESO
(23)
II<g/j
0,25 mg
fi mg
55Y (21)
(4)
(5)
(5)
(9)
,---. '--'-'
ActIvités
- S% PRClG
jlllerpH~lal Inn
1,5
5-10
3 PROG
inactif
inactif
- 7 à la PROG
(26) (27) (26)
difficile
TEST
PROG
-0,01 %
(U) (14) (26)
cornp:lr6e~
sc
ncllon stllllll-
Estrone
(27) (28)
- 10 PIlOG
Inlrlce StlrlOut
(0)
(5)
• 31 PROG (16)
pOllf des dllses
f:liblcs
_._..
1
,.-
-
-
-
1.1.5. n.11.
J1. 5. B.l3.l!!.
l:i.l1l
13.10. 'lI.
4.5.9.22.25.
23
4.5. !J.
9,27.
23
a. 7. D.n.H.
téférenccr.
l-
21. 2:1. 20. 2rl.
21.23.27.26.
_~ 23.24.27.
28.
16.21.213.27.28.
_ 1 -
________1
211
28
- - - -
.
Men '"' dO$o
- -
-
ENt r: ~Ihinyl nortc!tostérone '" norethlstêronc
minimale efficace
A. U. :: test d'Allen ct Dl)lsy
PROC;: progestérone
DE
= dose effective
prop. TüsT = propionatc <le testostérone.

---

UII~ 'hlHll~ r-:rllÔCIII.lllwl ~L·' .IC 11yh~~ htc.l1<));!qüC\\ de t!lv.:rs
l1~tl'l-It..lt:J 11911' rH f'l\\lllIll~ 1'1\\1 le T.lbt.~.lU Cl·Arl~' ; 1:"'-1[.111 !Je [tJ~~I\\'rl cl ~1.It'rll1Hy n-nrJ !,ll.·rUlty •
ACTIVITES BIOLOGIQUES CO~~J>AREES DE DIVERS STEROl DES
Tableau IV
_.
Inhibition
Progcstntivc
Oc&trag~nc
Androgène
Ant jœstrogànl!
Ut4rotrophiquc
hypophysoire
InvollJtion
Claudo-
Stéroïde
Anti-
Frottis
Poids d'utérus
Rat hémi
Forme
surr('na-
Clouber!]
Mc Ginty
Maintien
Partu-
rot
moscu-
androgène
s~nc
long
vag' nauIC
castration
courbe:
lienns
voie
vole Intra- gestotlon
rition
aigu
prostate llnisotion
Souris
Rat
terntEl
(anti-
Anti-
Anti-
ED 100
ré panse
générale
utérine
raI
retar.cJ60
ventrole
foêtale
cstrone) estriol estrone
en mg
dose
Progesterone
1005(1)+1
100S
AS
100S
1
1
1
1 •
100S
1
1005
a
A?
A?
3600
Linéaire
f
A?
Estrone
1
i
1
i
OOS
AS
1
i
1
1
1
a
100S
A
10
en V
A
1
-
Testoslerone
rropi anal (!
?
1
1
0+
1
1
1005
AS
200
A
70
1
A
A
A
Linéaire
A
1
1
-
. Chlorrnqdinon<l
3500
1
Cl
a
1
130
a
01
1
a
acétole
-
-
-
-
-
-
. -
1
-
-
(3-5: 1) 1
1
1
. Megestr.ol
2500
A
a
i
1
60
-
-
-
-
-
-
- l-
A
-
-
-
océ tate
(1.5:1)
Norethistcrone
8
1
1
100
1
A
1.6
A
.1000
A
BOO
a
A
A
MlO
L1néoiro
A
1
-
. (3-10:1)
Norcthynodrel
1
1
1
a
7
A
1
1
1
1
1
2' .-
A
72
en V
A
1
-
Ethynodiol
1
1
diocétote
A
a
i
a
a
100
a
-
--
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Norgestrel
915
A
A
1000
1
1
7.5
A
7400
A
~3300
1
1
~
760
Llnéoiro
1
1
(:3 : 1)
Code: A - actif, 1 - Inactif, ? - discutable, S - stanc!ord. Les activItés donnhs en lettres minusculos proviennent d'outres laboratoires.
•
chaque valeur num6rique Indique J'activlt6 on t~~me du st"roldo standard convp.nablll.
+ les volours cntre parenthllses correspondent au rapport dosos oroles/doses porent6rales actives.
t tcst(, sous forme d'alcool libre •
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

---

•
•
ANNEXE IV
•
COLORATION DES FROTTIS SELON LA METHODE DE
MAGENDIE ,CATOR ET BERNARD
•
Les frottis sont faits sur les rates non anesthésiées,grâce à une spatule,puis
sont colorés en respectant la chronologie suivante:
-fixer les frottis par passage dans l'alcool à 95° pendant 30 secondes
•
-laver à l'eau pour enlever l'alcool en excès
-colorer au glychemalun stabilisé de Carazzi 3 à 4 minutes
-laver à l'eau
•
-passer à l'alcool
-colorer au RC 200 pendant 6 à 8 minutes
-laver à l'alcool
•
-laver au toluène
-monter à la colle plastique pour observer au microscope
•
•
•
•
•

---

•
•
ANNEXE V
•
DOSAGE DU CALCIUM ,}~G1~SIUM ET SILICIUM PAR S.A.A.
DOSAGE DU CALCIUM
•
Elle est obtenue par dissolution de 1,2S0g de calcite par de l'acide
chlorhydrique fumant goutte à goutte.On ramène à un litre avec de l'eau désio-
nisée et ,l'on obtient ainsi une solution à SOO f g de calcium par ml.
•
A partir de cette solution on prépare pour le dosage des gammes ~talon
de 10,5,3,1,0.5 et 0.21/ml.
•
-Pour les tissus mous,aorte, utérus, intestin, muscle et plasma, on prend
O,Sml de chacune des solutions que l'on ramène à 10ml dont 2ml de chlorure de
lanthane(di1ution au 1/20).
•
-Pour l'os,on prend O,Sml que l'on ramène à 10ml.On prend alors 0,lm1 de
cette solution dans 2Sml d'eau dés ionisée dont 5ml de chlorure de lanthane (dilu-
tion au 1/5 000).
-Dans la gamme étalon on mettra la même proportion d'acide chlorhydrique
•
10% que pour les tissus dilués.Pour le plasma on fait une gamme sans acide
chlorhydrique 10%.
Les gammes contiennent aussi la même proportion de chlorure de lanthane que
les échantillons.
•
DOSAGE DU MAGNESIUM
•
Elle est préparée à partir de 19 de tournure de magnésium dissout avec de
l'acide chlorhydrique fumant et étendue à un litre avec de l'eau désionisée.
On obtient une solution à 1000 Ode Mg/ml. A partir de cette solution à 1000~ /m1
on prépare une solution fille à 100"(/ml à partir de laquelle seront établis
•
les différents étalons de la gamme: 10, S, 3, l, 0,5, 0,2"6/m!.
•

---

•
Pour tous les échantillons on prend 0,2ml de chlorure de lanthane (dilution au 1/50).
Faire deux gammes étalon: l'une avec l'acide chlorhydrique 10% et le chlorure de
lanthane dans les mêmes proportions que les échantillons/pour les tissusjl'autre
avec seulement le chlorure de lanthane pour le plasma.
Le chlorure de lanthane évite la formation de phosphates et de silicates de Ca
et de Mg qui donnent des composés stables, pouvant interférer pendant le dosage.
•
Préparation du chlorure de lanthane:dissoudre 5,86 g d'oxyde de lanthane dans
l'acide chlorhydrique fumant, goutte à goutte jusqu'à l'obtention d'un liquide
clair. Etendre à 100 ml avec de l'eau désionisée.
•
DOSAGE DU SILICIUM
•
L'obtention de cette solution se fait à partir de dilution d'une solution offici-
nale de silicate de sodium(solution mère). Il faut dans un premier temps faire
~
un dosage pondéral de la solution mère, puis preparer une solution fille de
10mg de silicium par ml qui servira à établir les gammes.étalons.
•
Dosage pondéral du silicium dans la solution mère:
Introduire 20 ml de solution dans une capsule
de porcelaine. Ajouter goutte à
goutte 10 ml d' HCL dilué au 1/4. Evaporer au bain-marie,puis au bain de sable
•
à + 200° C. en triturant continuellement pour obtenir un résidu pulvérulent.
Répéter trois fois ces opérations. Parachever l'insolubilisationde la silice
par ébullition d'une heure avec 10 ml d'acide perchlorique pur sous la hotte.
Dessécher lau bain de sable et porter au four à moufle à +700° C pendant deux
•
heures. Reprendre alors le résidu par HCL à 10% bouillant et filtrer sur papier
sans' cendre en utilisant un entonnoir à filtration rapide. Laver longuement à
l'eau distillée bouillante jusqu'à disparition de la réaction de l'ion chlore
dans le filtrat ( en ajoutant une goutte d'AgN0
le liquide de lavage doit
•
3
rester clair. Dessécher à l'étuve (+lOO°C) le filtre sur son entonnoir. L'inci-
nérer dans un creuset de platine préalablement taré. Laisser refroidir et peser.
Déduire la teneur en Si de la solution mère.
•
•
•

---

•
Préparation de la solution à 10 mg de Si/ml à partir de la solution mère
•
------------------------------------------------------------------------
Le dosage pondéral a donné une teneur de 7g de Si0
pour 20m1:
2
20 ml de la solution mère---------------------------------------7 g~Si02
•
20 ml de la solution 1/2 mère --------------------------------3 S g SiO
,
2
1000 ml de la solution 1/2 mère -----------------------------175 g SiO
(3,Sx1000)
2 '---ZÔ---
•
SiO --------------------- 60 mg
2
Si
-----------------~----28mg donc 17S g Si0
--------------- 81,66 g de Si
2
A partir de cette solution à 81,66 g de Si/1 on veut faire une solution à
•
10 mg de Si/ml.
Pour avoir 500 mg de cette éventuelle solution à 10 mg /m1, il faut prendre:
1000 ml --------------------------- 81,66 g = 81 660 mg
x ml
-------------------------------------
500 mg
•
x ~.~.~S~O~O~x~l~O~O~O----= 6,12 ml de la solution à 81,66 mg/1 .
. !
81 660
Pour obtenir une solution à 10 mg/ml on prend donc 6,12 ml de la solution 1/2
•
mère ( solution à 81,66 g/l) ,soit SOO mg de silicium que l'on amène à SOO ml
avec de l'eau désionisée. On a bien:
SOO mg / SO ml soit 10 dg /m1 de Si.
•
Pour la gamme étalon, on prépare à partir de cette solution fille à 10 mg/ml
de Si, une solution à 1000puis les différents éta10ns:10, S, 3, 2,"1, O,S, 0,2i/m1
•
Pour le dosage des échantillons:
le plasma est dilué au 1/2
les différents tissus sont dilués au 1/3.
•
•
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