LISTE DES ENSEIGNANTS DE L'ECOLE DE PHARMACIE
Directeur nonoraire, Professeur R.A.1'IB;"'UD
.;. J ~ l ~ 1 S T RA TIaN
Directeur-Adjoir:t: Professeur YAPO Abbé
Etienne
Secrétaire Principal: Monsieur ZON Emile
?ZRSON~EL ENSEIGNANT
~nseignants
Permanents
MM.
DECLUME Christian
Professeur
BAMBA ioriféré
Maitre de Conférences Agrégé
YAPO Abbé Etienne
Maitre de
Conférences Agrégé
OUATTARA Lassina
Maitre
de
Conférences Délégt.:é
Mne LONSDORFER Annick
}1aitre-Assistant, Chargé èe Cours
HM.
DEMPAH A'noh Joseph
Mai t r e - A s sis tan t, Cha r g éd", Cou r 5
ATINDEHOU Eugène
Assistant Chargé,de Cours
AKRE Beugré
Assistant
Mme
B&v.BA Diénéba
Assistant
M.
COMOE Léopold
Assistant
Mie DANHO Aoutcha Juliette
Assistant
MM.
DANa Sébastien
Assistant
DASS ... Henri
Assistant
FOU NG BE S i é k 0
Assistant
Mie HAXAIRE Claudie
Assistant
MM.
KONE
Bouaffon
Assistant
•
LQUKOU Yao Guillaume
Assistant
MALAN Kla Anglade
Assistant
ME~SAH Lassey
Assistant
Mme NUAH Aliman
Assistant
••. 1..•

---

@!
'(@'
, ""-
~
'=-----.-l
\\
",PABl~
l:COLE DE PHARMACIE
A,fRIC.<lI/Vr
#:.'<,,\\'
ç III
ANNEE 1983-1984
r~'-:~'"{...~\\
(~ ~C.<1
M
- \\ 'e;:}
o
E:
n
' C
:t
~:
1
\\
"
' /
/.'
~
0- J,"
. ' ,
.
,Q.,,/}
BIODISPONIBILITE DE LA THEOPHY~IZI~N~SOUS FOR~IE DE DRAGEE:
INFLUENCE DU pH, DE LA VITESSE D'AGITATION ET DE LA FORMULATION
GALENIQUE SUR LA VITESSE DE DISSOLUTION
THE S E
PRESENTEE EN VUE DE L'OBTENTION DU
DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
PAR
KONAN
YAO ~DANIEL
INTERNE DES HOPITAUX
SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 16 NOVEMBRE 1984
JURY
PRESIDENT
Ptto6ef.>f.>eutt Ch. DECLUME
ASS ESS [URS:
Ptto6~~~~utt M. BAMBA IVittecteult d~ Th~6e)
PttoDe..6.6('UIt N.
COULIBALY
Vocteult
S. COULIBALY

---

LISTE DES ENSEIGNANTS DE L'ECOLE DE PHARMACIE
(Suite)
MK.
OZOUKOU Zéga Frédéric
Assistant
TRAORE Moussa
Assistant
MAClA Régis
Lecteur-Chercheur
FABO Todjéba
Professeur,Certifié d'Anglais.
E~SEIG~ANTS D'AUTRES FACULTES APPORTANT LEURS CONCOURS A L'ECOLE
PROFESSEtiRS
MM.
BOGUI Vincent
Physique
(Sciences)
BONDURAND Alain
Réanimation
(Xédecine)
GUESSENND Kouadio G.
Médecine Sociale (Médecine)
LONSDORFER Jean
Physiologie
(Médecine)
KEBE Memel
Anatomie-Chirurgie
(Méèecine)
LOROUGNON Guédé J.
Botanique
(Sciences)
N'DIAYE Alassane
S.
Biologie Cellulaire
(Sciences)
M~e TAHIRI-ZAGRET Claudie
Biologie
(Sciences)
PROFESSEURS ASSOCIES
MM.
CABANNES Raymond
Hématologie-Immunologie
(~éd)
DUCHASSIN Marcel
Bactériologie-Virologie
(~éd)
HEROIN Pierre
Dermatologie
(Médecine)
MAITRES DE CONFERENCES
MM.
ANNO Abo Pierre
Physiologie Végétale
(Scie:1ces)
ASSALE N'Dri
Parasitologie
(Médecine)
EBBY N'Dédé
Physique
(Sciences)
EKRA Alain
Cardiologie
(Médecine)
Mme WELFENS Ekra
Gynécologie
(Médecine)
MAITRES-ASSISTANTS
Mme DOSSO Yolande
Physiologie
(Médecine)
MM.
PROULE Serge
Mathématiques
(Sciences)
KOUASSI Auguste
Génétique
(Sciences)
••. 1 •••

---

ENSEIGNANTS O'ALiRES FACULTES APPORTANT LEL~ CONCOL~ A L'ECOLE (Suite)
ASSIST&~TS-eHEFS DE CLINIQUE
MM. DEBAL!
Médecin
DELAFOSSE
Médecin
EZANI
Médecin
/
N'DRI
Médecin
RAFFIER
Médecin
TICOLAT Roger
M;§decin.
VACATAIRES
MM.
BRETTON Raymond
Médecin-Chef,
Centre Anti-Tuber-
culeux Adjamé
DE CLE RT
Mattra de ~Qcherche ORSTOM
LHUILLER
Médecin,
Institut
Pasteur
SARTHOU Jean-Louis
Médecin,
Institut Pasteur.
E~SEIGNANTS EN MISSION
M,of.
BONTOUX J.
Professeur,
Hydrologie et
Hygiène,Pharmacie de MO~TPELLIER
ETIENNE
J.
Professeur, Biophysique-Mathématique
Faculté de Pharmacie de PAFJS V
COURS OLLE M.
Professeur, Chimie GénÉrale et ~!iIié­
raie ,Faculté de Pharmacie de BORDS\\CX
HASSEU1AJ-lN Cl.
Professeurs, Chimie Analytique
Faculté de Nédecine et Pharmacie
de DAKAR.
RAHBAUD A.
Professeur, Hydrologie
Faculté de Pharmacie de MONTPELLIER
PARRAD B.
Maître-Assistant de Toxicologie
Faculté de Pharmacie de ROi.:EN.
ESCALLE G.
Mattre-Assistant de Chimie Organique
Faculté de MO~TPELLIER.
BA
Doudou
Professeur, Chimie Analytique
Faculté de Médecine et de Pharmacie,
DAKAR.
STAJ.'nSLAS E.
Professeur, Pharmacognosie
Faculté de Pharmacie de TOL~USE.

---

SOM
MAI
R E
-----------------------------
PAGES
INTRODUCTION GENERALE
PREMIERE PARTIE
RAPPEL BIBLIOGRAPHIQUE
CHAPITRE 1 :
LA THÉOPHYLLINE
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
7
I.
HISTORIQUE
•••.•••••••••••.••••••••••••••.•
7
II.
STRUCTURE
•••••••••••••••.••••.••••..•••.••
8
III.
PREPARATION
•••••.••...•..•••...•...••.•.•.
9
IV.
PROPRIETES
PHYSICO-CHIIHQUES .••••••••••.•••
Il
v.
METHODES DE DOSAGE
••••••••••••••••••••••..
13
VI •
PHARMACOLOGIE
•••.••.••••••••••••••••••••••
19
VI I.
PHAR!.IACOCINETIQUE
•••••••••••••..••.•.....•
25
VII l .
FOR~~ULATIONS DE LA THEOPHyLLINE
..
29
IX.
TOXICOLOGIE
32
X.
UTILISATION
CLINIQUE
38
CHAPITRE II
PHYSIOPATHOLOGIE DE L'AsTHME
44
1 1 1 1 1
I I
1
I.
ESSAIS
DE DEFINITION . . • . . • • . • . . . . . • • . • • . . . .
44
II.
HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE
. . . . . • • • . . • • . . . •
45
III.
L'ETAT D'ATOPIE
;54
IV.
Id ECANI S lA E AlA E!l ANT LE [l ECLENCHE MEN T D' WJE
CRI SE D'AS TH ME
• •••••.•••••.••••.•••••••.••
58

---

PJ.:,GES
CHAPITRE III :
ApPROCHE THÉRAPEUTIQUE , • 1 l , 1 1 1 1 1 • 1 1 1 1
65
1.
LES TRAITEMENTS
ETIOLOGIQUES
65
II.
LES TRAITEMENTS SANS AMBITION ETIOLOGIQUE
67
III.
ASPECTS ru TRAITEMENT DE L'ASTHME PAR LES
PLM>JTES MEDICINALES
••.•••••.••.••••••••••••
74
IV.
AGENTS ANTIASTHMATIQUES DIVERS
.••..••••••••
75
CHAPITRE IV:
LES TESTS DE DISSOLUTIONS IN VITRO""
77
1.
ETUDE DE
LA VITESSE DE DISSOLUTION...........
77
II.
LES APPAREILS POUR ETUDE
IN VITRO DE
~A
BIO DIS PO ,v l Bl LIT E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . .
80
III.
LES MILIEUX DE DISSOLUTION
•. ••••••••••••••••
84
DEUXIEME PARTIE
PARTIE EXPERIMENTALE
CHAPITRE 1 : MATÉRIELS, RÉACTIFS ET PRODUITS DIVERS"
88
1
I.
LA THEOPHYLLINE J\\lONOHYDRATEE .~.---.-.~............
88
I l • . Ml LI EU 1NTE5T! NA L ART! zfi~~';·;:·:;;>" .......
83
L'APPARlB(~~Q~TfIÜ!~.\\~t~t
III.
DESCRIPTION DE
•••••••
88
"-;~
IV.
LE SPECTROPHOTOHETRE •••\\..,
--) ~
••••••••••
f
~.••••••••
90
,\\,,-,
"
. - /
"1
~:'
CHAPITRE II : TECHNIOUE DIETUDE,",""~,:,""""""
91
I.
PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES DE
LA THEOPHYL-
LINE UTILISEE...............................
91
II.
MODE OPERATOIRE •••••••••••••••••••..••••••••
92
III.
MET HO DEA NA LYT 7QUE. • • • • • • • • • • • • • • • • . • • • • • • • •
92

---

PAGES
CHAP 1TRE III : RË SULTATS , , , , , , , , ,
94
l
,
l
,
,
l
,
,
l
,
,
l
,
,
,
,
,
,
,
1.
GAMME D'ETALONNAGE
· .. ·
··.·.94
II.
CINETIQUE DE DISSOLUTION DE LA
THEOPHYLLINE EN POUVRE
96
III.
CINETIQUE DE DISSOLUTION DE LA THEOPHYL-
LINE SOUS FORME DE DRAGEE
96
CHAPITRE IV
: INTERPRETATION DES RËSULTATS"""", '108
1.
EXAMEN STATISTIQUE DES RESULTATS
108
II.
COMPARAISON ENTRE LES CINETIQUES DE
DISSOLUTIONS DE LA POUDRE DE
THEOPHYLLINE ET DE LA DRAGEE :
FACTEUR GALENIQUE ..•.... .................. 117.
III.
COMPARAISON DES RESULTATS IN VIVO -
IN VITRO
118
CHAPITRE V
DISCUSSIONS, """'" " " " '" """" '123
CHAPITRE VI'
CONCLUSION,.".",." " """""" '" ,128
CONCLUS 1ON GENERALE,,, " , " , ,ç , , " " ,
,130
l
"
"
,
,
,
,
"
,
"
,

---

A MON PERE
(IN MEMORIAM)
Tu as été et tu resteras toujours pour
tes enfants un homme bon,
tolérant
et paternel, tu as toujours aimé tes
enfants. Ta disparition est la perte
la plus douloureuse
de ma vie.
Que ce travail rende ton nom éternel.

---

A LA MEMOIRE DE MA SOEUR ROSAMONDE
A LA HEMOIRE DE MON ONCLE ET DE MA TANTE
A MA MERE
Femme de grand courage, tu es la mère qui aime, qui
enseigne et qui se sacrifie pour le bonheur de ses
enfants. Je ne saurai exprimer en quelques lignes
ce que je ressens pour toi. Tu es ce qu'il y a de plus
cher pour moi au monde.
A MES FRERES ET SOEURS
A MES COUSINS ET COUSINES
A MA FIANCEE

---

A notre Président de Jury
- Monsieur le Professeur Agrégé Christian DECLUME,
Professeur de Pharmacologie à l'Ecole de Pharmacie
d'Abidjan.
c'est un grand honneur que vous faites
en acceptant d'être Président de notre
jury. Nous gardons un précieux souvenir
de votre enseignement de Pharmacologie.
Soyez assuré de notre grande admiration
et de notre reconnaissance.
A
mes Juges
- Monsieur le Professeur Moriféré BAMBA,
Professeur Agrégé de Pharmacie Galénique et
Biopharmacie et de Législation Pharmaceutique.
Vous m'avez fait l'honneur de me confier
ce travail, au cours duquel vous êtes
o
toujours resté disponible malgré vos
très lourdes charges.
Vous avez su m'initier à la rigueur des
méthodes scientifiques, et développer en
moi le goût de la tâche bien faite.
Trouvez dans ce travail qui est aussi
le vôtre, l'expression de ma profonde
gratitude.

---

- Monsieur le Professeur
Nagbélé COULIBALY
Chef du Service de Pneumophtisiologie du C.H.U
de Cocody.
Vous avez voulu accepter de juger ce
travail. Je vous prie de trouver ici
l'expression de~ma profonde gratitude.
- Monsieur le Docteur Sabali COULIBALY
Chercheur en Pharmacie Galénique et en Biopharmacie
à l'Ecole de Pharmacie d'Abidjan.
Sans vous ce travail ne serait pas ce
qu'il est. La clarté de vos explications
et la pertinence de vos critiques,
le
tout dans une atmosphère amicale, n'ont
fait que me conforter dans l'obstination
de la recherche scientifique.
Soyez assuré de mes remerciements et de
~ma profonde gratitude.

---

A Monsieur Paul AKOTO YAO
En témoignage de ma profonde admiration
A Monsieur Amani GOLLY
En témoignage de ma profcnôe gratitude
A Monsieur Lambert
En témoignage de mon profond respect.

---

AU COMITE A.D.O.K.
A TOUS MES AMIS
A MES CAMARADES DE PROMOTION
A CLEMENTINE
A IBO
A GEORGES
A tous ceux qui d'une manière ou d'une autre ont
contribué à l'élaboration de ce travail.
C>

---

PREMIERE PARTIE : RAPPEL BIBLIOGRAPHIOUE
----------------------------------------
o

---

1 NT R0 DUC T ION
GE NE RALE

---

-
l
-
INTRODUCTION GENERALE
Si les moyens pour traiter l'asthme sont théoriquement
satisfaisants,
les résultats enregistrés sont encore trop
souvent médiocres en tout cas insuffisants.
Il n'est pour
s'en convaincre que de considérer le nombre d'asthmatiques
et de médecins pessimistes et découragés dès qu'on parle
d'asthme, celui des patients qui vont d'un médecin à un autre
dans l'espoir de bénéficier du médicament-miracle.
L'asthme bronchique est une maladie grave':
Tout d'abord parce que l'asthme a mauvaise réputation.
Cette mauvaise réputation est en grande partie peu fondée.
En effet, si tout un chacun connait des observations malgré
tout défavorables, nous savons bien qu'elles ne constituent
que des exceptions et que dans un grand nombre de cas, des
résultats fructueux peuvent être enregistrés.
'Ensuite parce que l'asthme,
(le mot même d'asthme)
effraie. Prononcer le mot "asthme" fait peur au médecin
qui connait les cas et les complications potentielles, au
malade, car l'idée de mourir étouffé au cours d'une crise
représente la crainte anxiogène par excellence .
. . ./ ...

---

-
2 -
Enfin, parce que le traitement de l'asthme n'est pas
toujours bien compris ou expliqué,
l'asthme renvoie à la
notion d'échec.
L'asthmatique est à la recherche de solutions miracles
immédiates, si bien que souvent, non s~~i~fait par les médica-
ments,
il va essayer toutes et chacune des· formules thérapeu-
tiques passant de l'homéopathie, aux oeufs dè cailles, de
i,
l'aeupuncturê
aux plantes médicinales dans· l'espoir de trouver
celui qui le guérira définitivement.
En allopathie la théophylline refait surface actuelle-
ment comme traitement continu possible d'un syndrôme astlliùa-
tique et ceci pour deux raisons
:
D'une part les dosages sanguins utilisant les méthodes
de chromatographie sous haute pression
(H.P.L.C.)
ou des
méthodes enzymatiques ou des méthodes spectrophotométriques
dans l'U.V., permettent de déterminer le taux sanguin de
théophylline et de s'assurer que celui-ci demeure dans la
zone des
concentrations
sanguines eff icaces c'est à dire
<>
entre 7 et 8 ~g/ml. Ceci fait partie de l'évolution générale
de la thérapeutique par l'utilisation des moyens qu'offrent
les études pharmacocinétiques et biopharmaceutiques .
. . ./ ...

---

-
3 -
D'autre part,
les nouvelles formes d'administration,
telles que les formes retard administrées par voie buccale
fournissent un moyen commode, en général bien toléré, d'alli~i-
nistrer la théophylline
pendant de longues périodes. La
compréhension de la notion de biodisponibilité et d'adapta-
tion posologique individuelle a relancé l'intérêt de l'étude
de la théophylline.
Il ne suffit pas d'administrer un certain nombre de
prises unitaires parfaitement dosées en principe actif pour
avoir l'effet thérapeutique désiré.
Il faut,
de plus, que
la forme pharmaceutique envisagée libère le principe actif
pour le mettre à la disposition de l'organisme malade et
ceci dans les limites de vitesse déterminées. Dans le cas
des comprimés par exemple,
i l faut qu'il y ait non seulement
délitement, mais aussi dissolution du principe actif à un
niveau convenable du tube digestif, puis absorption. La bio-
disponibilité est une propriété des médicaments qui rend
compte à la fois du taux de principe actif qui atteint la
circulation générale et la vitesse à laquelle i l y parvient.
o
La mesure de la vitesse de dissolution fait partie du
contrôle de la "disponibilité" in vitro .
. . ./ ...

---

- 4 -
Le test de dissolution a été introdult dans la
13ème édition du National Formulary en 1968 et un peu plus
tard en 1970, la 18ème édition de la United States Pharma-
copeia en fit autant. Depuis, ce test a été conservé dans
les
éditions
suivantes. Le test de dissolution offre un
moyen objectif pour déterminer les caractérlstiques de
dissolution d'une forme galénique solide.
Comme l'absorp-
tion et la disponibilité physiologique d'un produit actif
".
impliquent qu'il soit dissout, un bon produit devra posseder
les caractéristiques satisfaisantes de dissolution
(influ-
ences digestives, complexation etc ... ). Tous les tests
de dissolutions in vitro restent inutilisables et secondaires
s'ils
ne peuvent être corrélés
avec les mesures obtenues
à
la sui te d'essais in vivo.
Dans ce travail nous avons déterminé la cinétique de
dissolution des dragées de théophylline Bruneau~ dans un
milieu intestinal artificiel sans enzyme à pH et vitesse
d'agitation différents. Notre étude s'articule autour de
deux axes principaux :
... / ...

---

-
5 -
-
Le premier est relatif à une revue générale de la
littérature sur la question,
-
Le deuxième est consacré à l'étude expérimentale.
Au total,ce travail comprend quatre points essentiels:
1/ L'Etude de
la
vitesse
de dissolution qui nous
permettra d'une part de déterminer la disponibilité in vitro
"
et d'autre part la différence entre la vitesse de dissolution
du principe actif simple et des dragées, afin de déterminer
l'influence de la formulation sur la vitesse de dissolution
(facteur galénique)
2/
La
détermination
de
l'effet
de
la
vitesse d'agitation
sur la disponibilité in vitro qui permettra d'apprécier in
vi tro 'l'influence du péristal ti sme gastro- intestinal.
3/ L'Evaluation de
l'effet du
pH
sur la disponibilité
in vitro en vue d'objectiver l'influence du moment de la prise
du médicament soit (avant, pendant ou après les repas) .
4/
L'Etablissement
de
corrélation
avec les données
pharm~ceutiques obtenues in vivo, chez l'homw.e
82
).
Cette êtud~'de' corrélation permettra' de valider les données
... / ...

---

-
6 -
Posologiques établies en clinique, et permettra éventuellement
la mise en place d'une méthodologie convenable de laboratoire
pour les thérapeutiques individualisées.
----0000----
o

---

-
7 -
CHAPITRE 1
LA THÉOPHYLLINE
I. HISTORIQUE
La théophylline ou 1,3-diméthylxanthine, est un
alcaloïde de la feuille de thé, du café, de la cola, du
cacao, et du maté.
Il a été isolé dès la fin du XIXe siècle,
précisément en 1888 par
Kossel.
Sa structure chimique, tout corr@e la théobromine et
la caféine, est celle d'une base xanthique
(Schéma N°S 1,2)
Son utilisation comme bronchodilatateur dans les
différents
types d'asthme remonte à 1937
23 ). Elle paraît
être la médication non corticoïde la plus active dans le
traitement prophylactique de l'asthme chronique
(17), dans
le traitement
curatif
de l'état de mal asthmatique ainsi que
celui des apnées idiopathiques du prématuré
(17).
La théophylline fut d'abord employée comme diurétique
et antispa~modique avant de s'imposer comme un puissant
bronchodilatateur.
La théophyll~ne figure à la pharmacopée française
où elle fut introduite après la" deuxième guerre mondiale.
La théophylline est inscrite à la pharmacopée européenne
(83 ),
américaine, internationale.

---

-
8 -
Ce produit est maintenant devenu un agent "prophy-
lactique majeur
pour le contrôle des signes et symptômes de
l'astTh~e chronique". Ceci résulte en grande partie de l'appli-
cation des connaissances nouvelles concernant les caractéris-
tiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du produit
et du développement de
formes
retard nouvelles utilisables
par voie orale.
II.
STRUCTURE CHIMIQUE
La théophylline est une xanthine diméthylée dont
la structure chimique est similaire à celle de la caféine
et de la théobromine.
Sa formule développé est la suivante
o
........---N-H
H C- N
30~N
N)
1
Qi3
Théophylline
(Diméthyl 1,3 - xanthine)
o
o
o
H3:~f
)E 3:LN
H
1
1
Qi3
Qi3
Théophylline
caféine
(Diméthyl
3,3-
(Triméthyl 1,3 - xanthine)
SCherra N° 2
Structure chimique de corps apparentés à la théc::JI::hYlline

---

-
9 -
III.
PREPARATION
La théophylline est une substance naturelle extraite
à partir des feuilles de thé. On peut également l'obtenir par
synthèse.
Cette synthèse résulte de la réaction de Traube
ou d'autres procédés chimiques particuliers.
1/ Extraction
L'extrait alcoolique
des feuilles de thé laisse, après
séparation de la caféine, un liquide qui renferme divers
dérivés xanthiques, parmi lesquels la théophylline. On le
traite par le nitrate d'argent
a~~oniacal qui précipite ces
bases à l'état de combinaisons
argentiques. Le précipité est
séparé, puis décomposé par l'acide sulfhydrique, qui libère
un mélange de xanthine insoluble et de théophylline restant
en solution. Les eaux-mères sont additionnées de chlorure
mercurique et de carbonate de sodium. (Schéma N°3)
Le précipité qui prend naissance est isolé puis
traité par l'acide sulfhydrique qui met en liberté la théophyl-
line. On la purifie par cristallisation
( 50}.

---

-
10 -
c
0
,H3C ............ N
~C-....N
JAg
)-H
lN
Ag+
~O~N
1
1
CH3
CH3
Théophyllinate à 1argent
c
o
Hg--r
1
)
'N
N
Théophyllinate
de mercure
Schéma N°3
: Principales étapes de l'extraction de la théophyllli
2/ Synthèse
La théophylline peut également être préparée par
synthèse,
au moyen de divers procédés à partir soit de l'acide
diméthyl 1,3 -
urique,
soit de la xanthine,
soit de la dirnéthyl-
urée symétrique et de l'acide cyanacétique
( 50
). Le
procédé
utilisé' détermine le dégré de purété de la théophylline obtenue
. ..
\\
'.. '~:-:".
Une nouvelle synthès>~';i!/ét:é"pràposée( 15
.....
'
,
1
r 1
. _:.-. I.........~,.' 1 ....
Le sel de sodium de= +1 l.m1.'n~-4 dioxy-2, 6 - hexahydro-
:
.:.,.....
pyrimidine
(1) (obtenu à parti'(/le,,}_,: c'~~j§CétYI-Urée) est
méthylé par le sulfate de démytB~ie ci zéro degré en 1-3 (II) .
. . ./ ...

---

I l
Le produit obtenu
est transformé en acide diméthyl-1-3-imino
violunique
(III)
et celui-ci traité par le zinc et l'acide formique
donne directement la diméthyl-1-3 amino-4 formalamino-5 dioxy-2-6
tétrahydropyrimidine(IV)qui, par chauffage dans une solution de
soude, conduit à la théophylline (V).
(Schéma N°4)
0
0
0
H C
N
H C,,-
N
3
NOH
O~N (Œ3) 2504 3~
0°.
NH
NB
o
~
~
HCCOH
;>
NH
O,(N
CH3
l
I I
III
o
NaoH
7>
NH2
SChéna N° 4 : Synthèse de la
IV
théophylline
v
1 V.
PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUE
La théophylline existe sous forme
o
1/
Propriétés physiques
La théophylline anhydre est une poudre blanche
cristalline de saveur faiblement amère. La théophylline
... / ...

---

12 -
cristallise en aiguilles fines,
inodores,
incolores, retenant
une molécule d'eau de cristallisation.
- Point de fusion lente:
270-274° déterminé sur
la substance préalablement dessechée à 100-105°.
- Solubilité
La théophylline est peu soluble à froid dans l'eau
(une partie dans 127 parties à
25°) ; Dans l'éthanol à 90°
(une partie dans 80 parties)
et dans le chloroforme
(une partie
dans 186 parties). Elle est très peu soluble dans l'éther i
facilement soluble dans les liquides bouillants. La théophylline
se, dissout facilement dans les solutions d' hydroxydes alcalins,
cians l'ammoniaque et dans des acides minéraux.
- Absorption dans l'uV
La théophylline, comme les autres alcaloïdes puriques,
présente une absorption dans l'UV entre 270-285 nm.
2/
Propriétés chimiques
La théophylline a un comportement amphotère
: elle
a à
la fois un caractère acide et un caractère basique.
- origine du comportement acide
La théophylline est un acide très faible
pK
=
A
8,6.
le comportement acide est le fait de la partie imidazole de
la molécule.

---

-
13 -
- Origine du comportement basique
La théophylline est une base très faible pK = 13-14.
B
Ce sont les N
et N
7
g du noyau imidazole qui sont responsables
de ce caractère.
v.
METHODES DE DOSAGE
Les méthodes de dosage 'de la théophylline sont
nombreuses et le choix n'est pas toujours facile car il faut
.
~
aVOlr present à l'esprit le fait qu'il peut exister des inter-
férences de nature constante ou occasior~elle, c'est-à-dire
imprévisibles. Il est donc essentiel de bien maîtriser les
méthodes analytiques modernes mais aussi de bien connaître
leurs limites
( Il ) .
1/
Méthodes d'étude
De très no~~reuses techniques de dosage ont été
proposées. Une étude critique des principales publications
relative à ce sUJet est menée en analysant notamment les
interférences qui ont été mises en évidence et en montrant
les limites de certaines techniques du point de vue de la
spécificité.

---

-
14 -
21
Méthodes analytigues de dosage de
la théophylline
a)
- Spectrophotométrie dans l'ultraviolet
(U.V.)
c'est en 1949 que Schack et Waxler publièrent leur
méthode originale spectrophotométrique
(74
). Cette
méthode
a connue de nombreux devêloppements
( 77 ). Peu sensible et
conduisant à des interférences avec des métabolites et des
médicaments
( 9
) , elle fut relayée à partir de 1970 par les
méthodes chromatographiques.
b)
- Fluorescence
Cette technique recemment publiéé
( 66 ) consiste
en la réduction par la théophylline du cérium IV en cérium III
fluorescent. Cette méthode a l'avantage d'être rapide, mais
i l faut reconnaltre qu'à l'heure actuelle,
le problème des
interférences éventuelles n'a pas été abordé.
c)
-
Méthodes chromatographiques
L'intérêt de ces méthodes réside dans le fait que
la spécificité du détecteur est améliorée par la spécificité
de la séparation du système chromatographique.
ç
x Chromatographie en phase gazeuse
rc.p.G.)
Du point de vue chronologique, c'est la CPG qui
fut la
première décrite. D'abord, réalisée sans formation préalable
.... / ....

---

-
15 -
de dérivé
( 20 ) elle s'avère peu sensible. De plus, i l faut
noter que la chromatographie en phase gazeuse de la théophyl-
line non diluée conduit souvent à des pics dissymétriques
traduisant une adsorption sur les sites actifs du système de
séparation.
Des interférences furent également rapportées
(23 ).
De 1975 à 1978,
la dérivation de la molécule est devenue une
technique courante: formation d'un dérivé
: N-Alkylé avant
injection
( 8 ).
L'utilisation
des
détecteurs
spécifiques
tels que détecteur azote-phosphore
75 ) ou
détecteur
à capture d'électrons
( 76
fait évoluer la G.P.G.,
lui
donnant meilleure sensibilité et spécificité.
x Cnromatographie en phase gazeuse- spectrométrie
de masse
(SM)
Cette méthode
a été utilisée par quelques auteurs pour le
dosage de la théophylline
(
32
et la caféine. Très onéreuse
et lourde, elle ne peut être considérée que comme une méthode
annexe de contrôle de la purété d'un pic chromatographique.
Elle peut être éventuellement considérée comme méthode de
référence si les interférences des acides
gras ont pu
être levées
(
12).
~ Chromatographie liquide haute pression H.P.L.C.
Durant les cinq dernières années,
la
H.P.L.C. a progressé de
... / ...

---

-
16 -
manière fulgurante au point qu'elle constitue actuellement
une technique de base dans les laboratoires d'analyse au même
titre que la C.P.G .• Le domaine de la H.P.L.C.
est celui des
molécules non volatiles et thermolabiles.
De plus on remarque que la rétention d'un composé
est plus facile à modifier qu'en C.P.G. du fait que la compo-
sition de la phase mobile liquide peut être changée à tout moment.
Les premières méthodes: Echanges d'ions/
supports à polarité de phase normale
(73)
présentent
des difficultés d'utilisation inhérentes à ce type de remplis-
sage. Ainsi, de nombreuses méthodes utilisant des colonnes à
polarités de phases inversées sans extraction
( 59 )
ou après extraction préalable, ont été décrites ces dernières
années
(78, 84 ). Peu
de différences
notables
apparaissent
entre toutes ces méthodes. Elles diffèrent uniquement entre
elles soit dans le choix de l'étalon interne
(chloro-8 théophyl-
line ; ~-hydroxyéthyl-7 théophylline)
soit dans le choix de
la phase mobile , tamponnée ou non. Les différences de proposi-
o
tions dans les constituants de la phase mobile proviennent
essentiellement de l'origine commerciale du support greffé
octadécylsilane.
Il apparaît,
en conséquence, que la
H.P.L.C. avec
support à polarité de phases inversées est
aujourd'hui pratique-
... / ...

---

-
17 -
ment la seule méthode chromatographique utilisée dans les
laboratoires d'analyses cliniques. C'est à partir de 1978-
1979 que des publications ont révélés des interférences avec
des médicaments
(k~picilline, Céphalosporine, Acétazolamine,
Méthycilline, 1,7-Diméthylxanthine, Sulfaméthoxazole)
et
parfois avec l'étalon interne.
Pour réduire ces interférences,des améliorations
ont été apportées: détection U.V. à deux longueurs d'onde
appariement d'ions
(
31
), modification de la phase mobile
notamme~t de son pH
(63
ou de sa composition avec l'utilisa-
tion de mélange ternaire
3 3 ) , modification d'extraction
22
), automatisation de la méthode
(
26 ).
~
Chromatographie sur couches minces
(C.C.M)
Cette technique très simple et peu coûteuse a été peu utilisée
26
), la principale difficulté d'utilisation réside
dans la lecture densitométrique.
d)- Méthodes immunologiques
Une autre approche pour le dosage de la théophyl-
line consiste en l'utilisation des méthodes immunologiques
67
), la spécificité étant basée sur celle de l'anti-
corps. Quelques interférences ont été notées
38
) par

---

-
18 -
cette technique de R.I.A.
(Radio-Immunology Assay). Le dosage
par radio immunologie
nécessite un matériel coûteux de couplage
de radio activité. De ce fait,
une méthode irnmuno-enzymatique
s'est· rapidement
développée basée sur une réaction enzymatique
"~mplifiée" que l'on appelle couramment E.M.I.T.
(Enzyme Multi-
plied Immuno-Assay Technique). Cette méthode totalement automa-
tisable
(19
),
n'est intéressante que si le laboratoire dispose
d'anticoprs spécificiques. Cette technique, bien que rapide,
est d'une sensibilité limitée à 2,5 mg/l et de plus ne
fournit
pas d'information sur les taux des métabolites de la théophyl-
line.
N.B.
: Il est sans doute utile de rappeler brièvement les
étapes que comporte
nécessairement toute méthode de dosage à
partir d'u~ liquide biologique. Ces étapes sont les
suivantes
~ Echantillon
- recueil·
- conservation
~ Préparation échantillon
- déprotéinisation par précipitation ou filtration
- addition d'étalon interne.
~ Extraction
- partage liquide/liquide
- partage liquide/solide
~ Purification et séparation par méthode chromatogra-
phique
- partage liquide/liquide : C.L.H.P en
"phase inversée"
-
partage gaz/liquide: C.P.G. après formation
de dérivé spécifique
(N-alcoylation).

---

-
19 -
~ Détection basée sur :
- propriété en absorptiométrie
U.V.
· méthodes directes
· détection couplée à la H.P.L.C
- propriétés spécifiques à la molécule
· atomes d'azote
(détecteur spécifique azote-
phosphore)
atomes d'halogène
(capture d'électrons après
dérivation)
- propriétés immunologiques de la molécule par
liaison avec un anticorps spécifique et comptage
de radio-activité.
VI.
PHARMACOLOGIE
Les récentes données de la pharmacodynamie et de
la pharmacocinétique de la théophylline peuvent conduire à
une augmentation de sa sécurité et de son efficacité dans le
traitement du bronchospasme aigu. En outre elles peuvent permet-
tre d'étendre largement ses possibilités comme agent préventif
dans le traitement des symptômes de l'asthme chronique (17 ).
Il a été démontré, en particulier, que les e~fets thérapeutiques
et les risques de la théophylline surtout chez l'enfant, sont
en relation directe avec sa concentration sérique,
laquelle
est elle-même fonction non seulement de la dose mais encore
du type d'élimination du produit chez le malade individuel. En
effet,
la théophyllinémie est largement influe0cée par des
facteurs individuels, anatomiques et/ou pathologiques.

---

-
20 -
La pharmacodynamie de la théophylline comprend un
large éventail d'activités qui s'exercent spécifiquement au
niveau des tissus cibles en impliquant l'un ou plusieurs
. .
des mécanismes d'action suivants:
-
Une augmentation de l'A.M.P. cyclique intracellulaire
par inhibition de l'activité phosphodiéstérasique qui permet
la dégradation de l'A.M.P.c en S'A.M.P.
- Une modification de la répartition intracellulaire
des ions Ca++, celle-ci pouvant être directe ou médiée par
l'augmentation de l'A.M.P. cyclique.
- Un antagonisme compétitif de l'adénosine sur ses
récepteurs.
- Un~ action sympathomimétique indirecte·
- Une éventuelle action favorisante des inhibiteurs
des prostaglandines synthétases.
1/
Au
niveau du système nerveux central
(S.N.C.)
La théophylline est un stimulant du système nerveux
central, vraissemblablementparaugmentation du Turn-Over des
monoamines
centrales, pouvant introduire chez l'homme notamment
à partir de taux plasmatiques de 20 ug/ml,
nervosité, agita-
tion,
insomnie,
tremblement, vertiges, céphalées, hyperesthésie,
nausée, vomissements.

---

-
21 -
A doses fortement toxiques
la stimulation centrale
l
conduit à des crises convulsives apparaissant en général à
partir de concentrations plasmatiques de 40 pg/ml.
Au niveau bulbaire la théophylline stimule également
les centres du vague et possède une action
analeptique
respi-
ratoire par augmentation de la sensibilité du centre respi-
ratoire au cO .
2
2/
Au
niveau cardia-vasculaire
* Les effets cardiaques
Les effets cardiaques de la théophylline se traduisent par
une augmentation du débit par effet inotrope positif bien
que la stimulation vagale tende à diminuer ces effets. De
plus
elle diminue la pression veineuse de remplissage.
1
Aux concentrations plasma tiques thérapeutiques 1 la
théophylline n'entraine que des effets cardiaques faibles
et de courte durée.
A doses toxiques
l'action tachycardisante devient
l
manifeste et des arythmies peuvent apparaître.

---

-
22 -
x
Les effets vasculaires
Les effets vasculaires de la théophylline à doses
thérapeutiques conduisent à une diminution des résistances
périphériques, par
"
reIachement des muscles lisses vasculaires,
malgré une augmentation de l'activité rénine plasmatique.
Le couplage à l'action cardiaque entraine une
augmentation de la perfusion de la plupart des organes,
sans
modifications notables de la pression artérielle.
Au niveau cérébral cependant,
la théophylline tend
à augmenter les résistances cérébro-vasculaires.
La vasodilatation des coronaires produite par la
théophylline ne paraît pas compenser l'augmentation des
besoins en oxygène du myocarde dont le travail est augmenté
et fait de la théophylline un coronarodilatateur malin .
.
3/
Au
niveau
de
la musculature
1 isse
La théophylline induit un relâchement comme au niveau
de la musculature lisse bronchique surtout quand celle-ci est
oontractée par des médiateurs de l'anaphylaxie
(R.F., prosta-
glandine, catécholamines . . . )

---

-
23
-
1 •
L'effet bronchodilatateur de la théophylline est
bien connue
(44
). Il repose pour l'essentiel sur la rela-
xation du muscle bronchique.' Il résulte de l'accumulation
d'AMPc du fait de l'inhibition par la théophylline de la
phosphodiésterase qui transforme l'AMPc en 5'AMP. L'activité
relaxante s'exerce également au niveau des muscles lisses du
tractus biliaire, gastro-intestinal et urinaire.
4/
Au
niveau du muscle sguelettique
La théophylline augmente l'amplitude des contractions
du muscle strié entrainé électriquement, et le rend moins
fatigable. Ce mécanisme pourrai.t avoir un rOle important au
niveau du diaphragme.
5/
Au
nivBau rénal
La théophylline augmente la diurèse par augmentation
brève de la filtration glomérulaire et par inhibition de la
réabsorption tubulaire des chlorures et du sodium notamment.
~
6/
Au
niveau des sécrétions
La théophylline tend à augmenter certaines sécrétions
- la sécrétion acide gastrique
et la sécrétion de
... / ...

---

-
24
-
pepsine
au niveau gastrique
-
les taux plasmatiques en catécholamines,
gastrine ,
parathormone tendent à être augmentés
-
l'activité rénine plasmatique et l'insuliné~ie
peuvent être légèrement augmentées.
7/
Au
niveau
des métabolismes
La théophylline à doses thérapeutiques peut augmenter
les acides gras libres sériques et le glycérol plasmatique,
vraissEmblablement par action sympathomimétique indirecte favo-
risant la lipolyse.
8/
Au
niveau
mastocytaire
La théophylline inhibe in vitro la dégranulation qui
conduit à la libération des médiateurs de l'anaphylaxie dans
plusieurs systèmes expérimentaux :
- dégranulation mastocytaire provoquée par le dextran
ou de faibles concentrations d'adénosine associées
à un iono-
phore du calcium.
- dégranulation des mastocytes péritonéaux de rat
induite par 25 wg/ml de phospholipase A.
La théophylline agissant notamment dans ce dernier
... / ...

---

-
25 -
modèle à des concentrations proches de celles qui sont retrou-
vées en clinique,
l'action antianaphylactique de la théophyl-
line semble pouvoir s'exprimer en clinique.
VII.
PHARMACOCINETIQUE
1/
Résorption
La théophylline est rapidement/régulièrement et
complètement résorbée quand elle est administrée sous forme
de solution buvable, comprimé nu ou
solution rectale
72) .
La théophylline est de par sa nature bien résorbée
(42).
Pratiquement 80% du produit est résorbé sous ces formes. Les
pics de concentration sérique de la théophylline après une
dose orale unique prise l'estomac vide ont lieu aux environs
de deux heures. La résorption peut être plus lente, mais moins
complète, quand la dose est ingérée après les aliments
(94 ).
2/
Distribution
Sitôt résorbée,
la théopylline parait être rapidement
o
distribuée dans le liquide extracellulaire et dans une moindre
mesure, dans le liquide intracellulaire. La théophylline est
liée à 50% aux protéines plasmatiques. Chez le nouveau-né elle
est d'environ 40%
(
5
). Le volume de distribution
(espace
... / ...

---

-
26 -
apparent dans lequel le produit diffuse)
Vd varie entre 0,3
et 0,7 litre/kg avec une moyenne d'environ 0,45 litre/kg
chez l'adulte et l'enfant (29,64) et d'environ 0,6 litre/kg
chez le nouveau-né
( 5 ).
Le volume de distribution est donc soumis à une
forte variation individuelle
(âge, sexe, état physiopatho-
logique) .
La demi vie biologique est comprise entre 0,30 et
5 heures chez l'adulte
2
tandis que chez l'enfant de
4 -
16 ans elle est de 6,06 + l,53 heures après administration
I.V. Unique.
La théophylline traverse
librement le placenta
( 7
et pénètre dans le lait maternel
97). Les taux salivaires
atteignent environ 60% de la concentration sérique
( 52
).
Aucune conséquence grave n'a été signalée comme
résultant du passage transplacentaire du taux thérapeutique
ni de l'ingestion des quantités qui se trouvent dans le lait
maternel.

---

- 27 -
3/
Métabolisme
La théophylline est métabolisée en grande partie
au ni veau des rnicrosorœs
hépatiques par déméthyla tion et/ou
oxydation et est principalement éliminée par voie urinaire
sous forme de métabolites
: (Schéma N°S)
-
la 3-Méthylxanthine
possède
une
faible action
pharmacologique
-
les acides 1 - méthylurique
et 1,3 diméthylurique.
o
0
0
N -oH
N)
H~LN
H C--
3
N
-H
~r
N~OH
N # -OH
O~N
1
1
CH 3
H
3-Méthylxanthine
Acide 1,3 - Oiméthylurique
Acide
I-Méthylurique
(3 M X)
(0 M U)
(M U)
Schéma N° S : Métabolites de la théophylline
Pt/
El imination
Seulement 10% environ de la théophylline administrée
sont éliminés sous forme inchangée. La théophylline est élliffinée
de l'organisme à des vitesses variables par de nombreuses voies
parallèles dont certaines sont saturables ou de ca?acité
limitée
(
90
).
La proportion éli~inée sous forme de 3-méthyl-
xanthine est variable et parait plus faible chez les malades
qui métabolisent lentement la théophylline (47) ~. La.variabilité
.. '/ ...

---

-
28 -
des posologies requises résulte de la variabilité de la
vitesse d'élimination p~rmi les malades ( 34 ).
Le métabolisme de la théophylline peut subir une
induction enzymatique par les hydrocarbures polycycliques
conduisant à une augmentation de sa clairance. Toutefois,
les clairances et les besoins individuels restent relative-
ment stables dans le temps.
La variabilité de la clairance
paraît être fonction de la vitesse de la biotransformation
hépatique qui change avec l'âge.
Chez les malades avec cirrhose hépatique,
la théophyl-
line a généralement une clairance plasmatique plus lente et
les besoins en théophylline sont beaucoup plus faibles que
chez les sujets dont la fonction hépatique est normale
(58).
L'élimination de la théophylline est également prolongée
chez les malades en décompensation cardiaclue
70)
Y compris
le coeur pulmonaire
85)
chez
les nouveaux-nés.
La troléandomycine
(triacétyloléandomycine)
antibiotique
macrolide., diminue d'environ 50% la clairance de la théophyl-
line chez les malades à fonction hépatiqu~ normale( 90,93
et un effet analogue, bien que moins marqué a été attribué
à un autre antibiotique macrolide,
l'érythromycine
( 51 ) .
. . ./ ...

---

-
29 -
Il est démontré que la fièvre diminue la clairance
de la théophylline due à un ralentissement transitoire de
l'élimination de la théophylline
( 61
).
Une observation récente chez un malade suggère
que la ~imétidine, un inhibiteur de la fonction microtu-
bulaire hépatique peut prolonger l'élimination de la théophyl-
line
( 46 ).
VII l .
FORMULATIONS DE LA THEOPHYLLINE
1/
Formes
orales
Les "sels" de théophylline tels que
l'aminophylline
l 'oxtriphylline
(théophyllinate
de choline), théophylline
salicylate de calcium n'offrent aucun avantage thérapeutique
par rapport aux préparations modernes de théophylline mais
créent dés confusions, quand la posologie est définie en terme
du produit "fantôme",
exemple:
100 mg d'aminophylline
peuvent contenir entre 73 et 86 mg de théophylline et 100 mg
d'oxtriphylline contiennent environ
64 mg de théophylline.
Ces produits mal
étiquetés ne devraient pas être utilisés
pour éviter les erreurs de traitement
.
.. ./ ...

---

-
30 -
a)- Formes entérosolubles
Alors que les solutions ou les formes pharmaceutiques
solides à dissolution
rapide paraissent subir une résorption
rapide et complète,
les comprimés enrobés ou les produits
retard ont des caractéristiques particulières de resorption
qui devraient être identifiées avant l'usage clinique
( 41
Par exemple,
les comprimés d'arninophylline enrérosolubles
ont une résorption irrégulière et leur utilisation clinique
continue n'est pas recommandée. L'oxtriphylline
(cholédyl)
est
identifiée ~ étant partiellement entérosoluble et
caractériséé par une résorption qui débute 1 à 2 heures après
l'ingestion, ce temps de latence étant plus long pour les
comprimés de 200 mg que pour ceux de 100 mg
( 41 ). La
résorptiqn une fois commencée progresse rapidement et ces
produits ne peuvent être considérés comme ayant une libération
soutenue.
b)- Formes retard
Les préparations à libération soutenue, quand leur
résorption est fiable et complète, ont l'avantage potentiel
de permettre l'espacement des doses avec moins de variation de
leur taux sérique dans
l'intervalle au cours du traitement
... / ...

---

-
31 -
continu. Parmi les préparations de ce genre existant aux U.S.A.
trois sont complètement r~sorbées d'une manière sUre
( 42. )
ce sont Slo-phyllin,
Gyrocap,
Théophyl-S-R et Thoé-Dur) .
/
Parce qu'elles reduisent les fluctuations de la théophylli-
némie, ces préparations retard
ont été retenues comme
for
Jles de choix pour le trait~ent de l'astllioe chroniq~e, égale-
ment conseillées après une crise dyspn~ique ayant nécessité
une hospitalisation et un traitement I.V.
par théophylline.
~
~
Parmi ces produits,
théo-dur
est le plus lentement resorbe de
façon constante pendant 12 heures environ
92
). Un inter-
valle de 12 heures entre chaque dose est donc raisonnable avec
ce produit excepté chez les malades nécessitant des doses très
élevées auxquels un intervalle de 8 heures peut procurer des
taux sanguins plus stables
(
24
). Les gyrocaps peuvent
être administrés aux petits enfants en
répandant les grains
contenus dans la capsule sur ~ne
cuillèrée
d'ali~ent •
2/
Préparation
Faren7srè!~
La préparation parentérale de théophylline est admi-
nistrée uniquement par voie I.V. car elle est douloureuse et
plus lentement résorbée par r.M.
( 87 )
3/
SUDC0s:toires
!
•
1
~
8
Si les suppositoires sont mal resorbes
(
7
), c'est
la formulation qui en est la cause car la voie restale assure
.
/
une resorpt~on rapide et complète à partir d'une solution
( 7 2 ) .

---

-
32 -
IX.
TOXICOLOGIE
1/ Toxicité a:gue
..
La toxici té
aigue de la théophylline
a été envisagée
par différents auteurs. Les données fournies par les études
effectuées chez le lapin néozélandais par voie orale, sont
relevé~s dans le tableau ci-dessous.
1
['
temps d'apparition des
Prcxluits
D1Som:J/Jçg
DL
rrgjks
pr~ières mortalités
SO
1 après adrriIllstration
1
1
1
Théophylline
2S0 + 40
"- 300
6 - 18 heures
1
1
-
-
;
l
Les effets toxiques observés à doses létales
ou sub-létales de théophylline font apparaître :
- des épisodes convulsifs précèdant la ~ort par
;1'
arrêt respiratoire chez la sour 1.s par voie intraperito~éale.
- -une augmentation des acides g~as libres sériques
chez le rat par voie intrapéritonéale, avec augmentation du
stockage lipidique hépatique sans effet hépatotoxique.
- des lésions de nécrose
du tissu myocardique par
hypoxie relative, due à l'augmentation du travail et èu métabo-
1 isme cardiaque induite par la t.>-léophlrlli_!1e , et condui sant à ces
besoins ·accrus en oxygène, chez le rat par voie intrapéri tonéale.

---

-
33 -
2/
Toxicité sub-êigC~
Les études réalisées chez le rat par voie orale
(administration de 0,2%
de rrléophyllL~e
dans la nourriturs)
à des posologies de l'ordre de 100 à
150 ~gjkgjj.
sur
une période de deux mois, ne font apparaître aucun effet
toxique spécifique et systématique; à l'exception de légères
variations métaboliques, vraissemblablement dues à l'action
potentialisatrice de la théophylline sur les effets métabo-
liques des glucocorticoIdes et de l'adrénaline au niveau
de la lipolyse et sur l'effet favorisant des glucocorticoides
sur le stockage du glycogène hépatique.
Les modifications de la répartition intra et extra-
2
cellulaire des ions Ca +induites par la théophylline, pour-
raient intervenir dans les variations biochimiques observées.
La faible intensité de ces
variations biochimiques et les
posologies nécessaires pour les obtenir: de l'ordre de cinq
fois supêrieures à la posologie clinique maximum préconisée
par la pharmacopée française
(20 ml/kgjj.),
ne font apparaftre
aucun risque toxicologique chez l'ho~~e jusqu'à cette dernière
posologie.
Les études faites sur des périodes de quatre mois et
. . . j . . .

---

- 34 -
demi à un an et demi par voie orale chez le rat
(introduction
dans la nourriture
de 0,5% de théophylline à dose maximum
tolérée: de l'ordre de 250 mg/kg/j,
ne font apparaître
aucun effet toxique spécifique et systésatique hormis une
tendance à l'élévation des triglycérides plasmatiques et
à l'atrophie testiculaire pouvant être associée d'oligospe~mie
plutôt que d'aspermatogénèse.
Cependant les effets observés sur la physiologie
testiculaire avec les autres méthylxanthines
: caféine et
théobromine apparaissent beaucoup plus importants et sans
équivoque, aux mêmes posologies.
La faible intensité des modifications observées et
les posologies nécessaires pour l'obtenir: de l'ordre de
~2 fois supérieures à la posologie clinique ~aximum fixée
par la pharmacopée française
20 mg/kg/j,
ne font apparaître
aucun risque toxicologique
chez
l'homme jusqu'à cette
dernière posologie chez l'adulte.
4/
Effets téretogènes
Les- études montrent qu'il est possible expérimentale-
,
ment chez la souris d'obtenir des effets teratogènes et
embryotoxiques avec la théopylline à dose sub-létale :
liS à
... / ...

---

-
35 -
225 mg/kg et la caféine à dose équivalente par administration
intrapéritonéale au 9ème ou au 12ème jour de la gestation.
Diminution du poids des foetus prélevés à l'hysté-
rectomie
- Augmentation du nombre des résorptions
- Augmentation des malformaticDs-,: fentes palatines
et hématomes sous-cutanés ainsi que malformation du squelette
axial.
Chez le rat par voie orale,
la théophylline à dose
sub-létale
environ 250 mg /kg/j,
administrée à long terme
(4 mois et démi à un an et demi)
est susceptible d'altérer
la fertilité des mâles par induction d'une tendance à l'oli-
gospermie
et beaucoup plus rarement,
à
l'aspermatogénèse
bien que la théophylline possède des effets très inférieurs
à cet égard
aux
autres rnéthylxanthines à posologie iden-
tique
(caféine ou théobromine). Cependant vu d'une part,
les posologies nécessaires pour obtenir expérimentalement
des effets sur la stérilité ou la reproduction des animaux
C·
de laboratoire avec la théophylline
(dose sut-létale) et
d'autre ~qu'une dose de 150 mg/kg administrée au 9ème jour
de gestation n'entraine aucun effet embryotoxique et tératogène
significatif chez la souris,
i l n'existe pas de risque térato-
logique particulier concernant l'administration de théophyl-
line dans l'espèce humaine à des jX)solog-ies
ne àépassant pas la
... / ...

---

-
36 -
limite posologique fixée par la pharmacopée française soit
environ 20 mg!kg/j chez l'adulte.
5/
Effet carci~ocène et mut~c?n9
>'
Des études font apparaître qu'il est possible d'obtenir
expérimentalement avec la théophylline et les autres méthyl-
xanthines, à fortes concentrations des effets mutagènes in
vi tro sur cultures de leucocytes hum ins ou de cellules
hela,
vraissemblablement associés à une altération des processus
de répartition de l'A.D.N.
Cependant les effets mutagéniq~es ne s'observant in
vitro qu'à des concentrations très supérieures à cel- ~s
qui sont retrouvées au niveau plasmatique en clinique et les
études in vivo ne faisant apparaître aucun pouvoir inducteur
de processus néoplasique par la théophylline nO~~wTient lors
d'administration par voie orale à des rats Osborne Mendel
pendant 75 semaines de la dose maximum tolérée de théophyl-
line
(0,5% de théophylline dans la nourriture,
soit environ
250 mg/kg;j)
soit seule,
soit en associatio~ avec 0,5% de
nitrite de sodium afin de provoquer éventuellement la for~ation
de nitrosamines, aucun risque d'induction de processus tumoraux
malins ou bé~ ne peut être redouté chez l'hom~e
avec la
théophylline dans les limites posologiques fixées par la phar-
macopée française soit environ 20 mg/kg/j chez l'adulte.

---

-
37 -
6/
Relation entre
la
toxicité et
la concentration
sér i gue de
1a tf-,éophy 1 i r,8
La théophylline a des effets secondaires mineurs du
type caféine qui paraissent avoir peu de relation directe
avec la concentration sérique et sont associés à une tolérance
rap:dement acquise au cours du traitement à
.ong terme. Les
effets adverses aux concentrations sériques supérieures
à
20 ~g/ml par contre, sont généralement persistantes et
comprennent : nausée, céphalées, diarrhée et aux concentra-
tions supérieures, vomissement,
hémorragie gasto-intestinale,
convulsion et arythmie
cardiaque
(
40
). Les décès
p:rr irltoxication à la théophylline
sont le plus souvent signalés
parmi les jeunes enfants auxquels avaient été administrés
de multiples doses pour adulte
(
45
).
Le très jeune âge de l'enfant constitue une contre
indicatinn classique à l'utilisation de la théophylline;
les
suppositoires enfants dosés à 100 mg sont interdits en dessous
o
de 3 ans et même de 7 ans. En réalité les travaux démontrent
que la p:lsologie de la théophylli.'1e ne peut être déterr:linée à
l'avance et que cette limite d'âge n'est pas justifiée
( 93
).
L'évolution clinique habituelle est caractérisée par
l'irritabilité,
le vomissement de matière ayant
l'aspect
... / ...

---

-
38 -
de marc de café et par des convulsions à la suite desquelles
certains malades ne reprennent pas conscience. Des décès
analogues ont été signalés chez des adultes
(30
).
Une atteinte cérébrale est fréquente chez les
slin'ivants.
Malheureusement,
l'intoxication grave avec
convulsion
et mort n'est pas toujours précédée d'effets adverses moins
sévères. L'hémoperfusion sur charbon de bois est recommandée
quand la théophyllinémie dépasse 60 wg/ml
à
commencer
de préférence avant les convulsions
( 91
).
x.
UTILISATION CLINIQUE PE LA THEOPHYLLINE
1/
E;ronchodiié7at:(),
è;IJL?
Quand la théophylline est utilisée dans cette
indication, elle doit être administrée sous une forme qui
assure une résorption rapide et stable
(solution IV. ou
orale, comprimé ordinaire~solution rectale). A cause de la
distribution rapide de la théophylline dans les liquides
corporels,
la concentration qui suit la résorp~ion rapide
avoisine une valeur égale à la dose aŒruü,istrée
divisée par
1
•
•
• 1
•
•
•

---

-
39 -
le Vollli~e apparent de distribution. Ainsi, une dcse d'attaque
de 7,5 mg/kg produit un
pic d'augmentation de la thécphyl-
line sérique d'environ 15 ~g/ml
65
). Des augDentations
plus limitées peuvent être obtenues au besoin par l'administra-
tion d'une dose proportionnellement plus faible.
Une injection
I.V. excessivement rapide peut r-oduire une concentraticn
sérique temporaire8ent supérieure à celle prévue et par consé-
quent un plus grand risque de cardiotoxicité à cause du temps
nécessaire pour la diffusion du produit depuis le systèDe
intravasculaire jusqu'à l'espace du corps entier. D'un autre
côté, une évacuation gastrique reta~dée, coa~e lorsq~e le
médicament est
pris l'estomac plein, po~rrait produire un
pic de concentration sérique plus tardif et un peu plus faible,
à
cause
de
la
résorption plus lente
(bien qu'également
complète)
pendant
laquelle a lieu un peu d'élimination
(57
).
Aussitôt que la concentration sérique appropriée est
atteinte avec l'utilisation de la dose àe charge,
la meilleure
méthode P9ur maintenir la concentration de théophylline sérique
dans la zone thérapeutique est la perfusion continue
ou
l'utilisation des formes retard . Ta
.l.J
t.h<: ......oh'
':::\\.....1..
... .. 'li~~;e
.l~
_ _~t'-
·'lOl't-
U
-
e-"'re
....
alors surveillée et la posologie
doit être ajustée pour
maintenir les concentrations sériques qui as~ent l'effet
optimal sans danger.
. .. / ..

---

-
40 -
Lorsque la dose nécessaire pour maintenir la concen-
tration sérique dans la zone thérapeutique a été déterminée,
la même dose quotidienne totale peut être ad~inistrÉe per
os quand l'état clinique l'exige.
D'Où l'intérêt de faire
des études posologiques individualisées.
2/
Traitement oral
continu
dans
l'asthme chroniaue
!
La mise en route du traitement peut être associé
chez certains malades à des effets latéraux bénins transitoires
de type
caféine tels que nausées et/ou insomnie. Les doses
maximales avant dosage sérique sont les doses moyennes néces-
saires pour maintenir les pics de théophyllinémie
entre 10
et 20 ~g/ml. A ces doses 20% des malades ont une thécphyl-
linémie
un peu supérieure à 20 ~g/ml et risq'Jent une intoxicë.-
tion. C'est pourquoi lorsque la dose Daxi~ale (si elle est
tolérée)
est atteinte,
la cc~centration sérique èe pointe
devrait
être déterminée dans des conditions d'équilibre et
les ajustements appropriés devraient être faits.
Une fois établis,
les besoins restent généralement
stables pendant de longues périodes de temps
71
).Des
mesures répétées de la concentration sérique peuvent être
... / ...

---

-
41
-
nécessaires tous les 6 mois pendant les périodes de croissance
rapide mais un contrOle annuel est habituellement suffisant
( 14
).
Les modifications de l'état
physiologique
par
exemple la fièvre persistante,
l'hypoxie ou les altérations
.. -i·
de la fonction hépati:.. le ou cardia-vasculaire,
ou l'adminis-
tration de certains médicaments {macrolid2s, cimétidine),
peu-
vent tous influencer l'élimination de la théophylline. Ces
situations doivent amener à réexaminer les concentrations
sérique& de théophylline. Les malades qui arrêtent de fumer
après avoir commencé un traitement de théophylline,
courent
eux aussi un risque d'intoxication si la posologie n'est pas
modifiée,
car l'élimination de la théophylline diminuant
i l
peut
résulter une augmentation
du taux sérique de
théophylline
(
88
). Par contre,
l'addition de théophy~-
line à un traitement de phénytoïne peut avoir
pour effet
d'abaisser les taux de phénytoïn~ et
de provoquer
des
convulsions chez des malades dont les troubles convulsifs
étaien t précédeITlI'len t contrOlés
(8 9
).
Des problèmes sont posÉs par l'utilisation au long
cours de la théophylline. L'insuffisance hépatique,
l'insuffi-
sance cardiaque (y compr is le coeur pulmonaire aigu) oblige.'1t à une
posologie réduite
( 39
).

---

-
42 -
3/
Relation
entre
la
réponse
cl inique
et
la
concen-
tration
sérique
L'effet bronchodilatat.eur
de la théophylline chez les
malades hospitalisés avec une obstruction réversible des voies
aériennes
semble
en
bonne corrélation avec le taux plasmatique
43
).
Cette activité apparaît au dessus de 5 ug/ml et
atteint un optimum vers 15 ~g/ml
la
relation
entre la
concentration
sérique
de
théophylline
et
la
réponse
a également été démontrée dans le bronchospasme d'effort qui
e$t une manifestation quasi-universelle de l'asthme
( 34
).
Les concentrations sériques au dessus de 10 wg/ml inhibent
les bronchospasmes provoqués par une épreuve
d'effort sur
tapis roulant et leur effet inhibiteur est encore plus marqué
lorsqu'elles dépassent 16 ~g/ml . En
outre
cet effet
de
la
théophylline
est entretenu
par l'Aàministration
continue.
96
) La prévention des symptômes d'astr~e chro-
niques a été également démontrée quand les concentrations de
théophylline sont maintenues 24 heures sur 24 heures entre
10 et 20 wg/ml
(48,68,81).
o

---

-
43 -
2S
Zone toxique
15
Zone thérapeutique
10
- - - - - - - - - - - .......
1
1
5
, ?
...
"
o
F ·19ure N°
l
Marge thérapeutique de la théophylline
chez l'adulte.

---

CHA PIT RE II : PHYSIOPATHOLOGIE DE L/ASTHME
==================================================
o

---

-
44 -
CHAPITRE II
PHYSIOPATHOLOGIE DE L'AsTHME
J.
ESSAIS DE DEFINITION
Il est encore difficile de donner
à
l'asthme
une définition très précise susceptible
à la fois de rendre
compte de tous ses aspects cliniques
, mais aussi de définir
les limites qui évitent de l'assimiler à toutes les broncho-
pneumopathies chroniques obstructives.
La définition
proposée par l'l,-rnerican
Thoracic
Society (1962), toujours en usage au~Etas-Unis et qui
fai t de l'asthme "une affection
caractéri$ée
par de larges
variations de résistances des voies aériennes pulmonaires
sur de courtes périodes de temps".
La défintion de l'Office Régional pour l'Europe de
l'O.M.S.
(1974-1975)
décrit l'asthme cor,@e une affection
caractérisée par des "crises de dyspnée déclenchées par
différents agents ou par l'exercice accompagné
de signes
cliniques d'obstruction,
totalement ou partiellement réversible
entre les crises". L'obstruction bronchique correspond à
un accroissement subit des résistances des voies aériennes,
liés à des mécanismes immunologiques ou non .
. . ./ ...

---

-
45 -
Pour notre essai de définition nous dirons
que
l'asthme est une gène respiratoire accompagnée d'un bruit
sifflant de la respiration et qui se caractérise par une
augmentation de la résistance à
la pénétration de l'air au
niveau des bronches
:
-
soit par une contraction des muscles lisses
des brorches
-
soit par un oedèrœ
de la m~_queuse
bronchique
-
soit par une hypersécrétion bronchique
Beaucoup d'inconnues subsistent
encore dans la cOmpréhension
de la maladie asthmatique i
c'est pour cette raison que
beaucoup de questions resteront sans solution.
Avant d'examiner les principaux mécanismes
conduisant au
déclenchement
de la crise d'asthme,
nous analyserons les
anomalies permanentes de 12 maladie asthmatique c'est à
dire l'hyperréactivité bronchique et l'état d'atopie.
II.
HYPERREACTI VITE BRONCHIQUE
1/
Mise en évidence
L'hyperréactivité bronchique
(H.R.B.)
est l'anomalie
... / ...

---

-
46 -
fonctionnelle qui caractérise le mieux l'asthmatique tout
au long de l'évolution de sa maladie.
Elle persiste le plus
souvent, même après des rémissions cliniques prolongées.
Elle se manifeste par une bronchoconstriction
en réponse
des stimuli
qui sont bien tolérés chez les sujets normaux.
Ainsi, l'asthmatique est 10 à 100 feis plus sensible à
l'action bronchoconstrictive de l'acéthylcholine ou de ses
déri -és, de l'histamine,
et 100 fois plus sensible à celle
de la prostaglandine PGF
(
60
).
De même,
l'exercice
2
musculaire intense et l'inhalation
d'air froid provoque
une bronchoconstriction chez 50 à 80 pour 100 des ast~~a­
tiques testés;
l'inhalatioû
d'agent irritant comme le S02'
l'acide citrique ou les poussières inorganiques déclenchent
chez l'asthmatique
une toux et un bronchospasme à des
concentrations beaucoup plus faibles que chez les sujets
normaux.
Ces épreuves de provocation peuvent être utilisées
pour reconnaître l'asthme dans ses formes cliniques atypiques:
toux spasmodique, dyspnée d'effort
elles pourraient égale-
ment être plus souvent utilisées pour choisir logiquement un
traitement préventif au long cours
des crises d'asthme .
. ./ ...

---

-
58 -
IV.
I.i ECAj.J l SMES AI.j E'4 ANT LEV ECLENCHE~1 E~!T V 1 W! E
CRI SE D'AS TH I.~ E
1/
Inhalation
d'31lergères
Chez le sujet atopique,
un des facteurs déclenchant
le plus fréquent des crises d'asthme est l'i~halation d'un
allergène spécifique. Le brQnchospasme apparaît en quelques
minutes dans les mêmes délais que la réaction inflarnmatoire
i~~édiate suivant un test allergique cutané.
La mise en évidence récente de mastocytes dans l'épi-
thélium bronchique au contact
de la lumière
bronchique
a permis de comprendre la rapidité d'ap?arition du bronchos-
pasme. En effet, c'est au niveau des mastocytes superficiels
que débute la réaction allergique
:
la fixation des antigènes
à leur rÜ'leau, libère des médiateurs qui aUgïTlE.J"1tent
la perméabi li té
de l'épithélium en relachant les desmosomes qui réunissent
les cellules entre elles.
Dans ces conditions,
l'excès d'antigènes peut pénétrer
plus profondément, dans la muqueuse et faire èégra~uler les
mastocytes profonds si tués dans la sous-muqueuse
i
les Dédiateurs
... / ...

---

-
47 -
L'H.R.B. de l'asthmatique varie en intensité dans le
temps : elle peut regresser après une rémission clinique
prolongée; durant le nycthémère, elle est maximale la nuit
enfin, elle augmente considérablement au
cours des infections
bronchiques bactériennes ou virales
(
16
) coIncidant avec
la révélation ou aggravation de la maladie asthmatique
tous les agents déclenchant une crise d'asthme
(artigène
ou infection par exemple)
peuvent,
en augmentant
la réactivité
bronchique, ampli fier leur act ion
bronchoconstr icti ve propr ~.
Cette amplification
explique le caractère souvent explosif
et durable ~e certaines attaquent d'asthme.
21
Causes
de
l 'hyperréactivit~ broncrique
Les mécani srnes expliquant l ' H. R. B. de l ' ast:-nna tique
et ses variations ne sont pas encore élucidés. Trois questions
;
resument actuellement les axes principaux de recherches. Chez
l'asthmatique
-
la contractibilité
du muscle lisse bronchiq'.l,e est-
elle anormale ?
-
existe-t-il un déséquilibre entre les systèmes
1·
sympathique
et parasympathique
qui regulent la
bronchomotricité ?
-
la barrière de l'épithélium bronchique est-elle
anormalement perméable?
Ces trois voies de recherche sur l'H.R.B.
sont largement discu-
tées
( 16

---

-
48 -
a)- Anomalie du muscle lisse bronchique
Le muscle lisse bronchique de l'asthnatique n'a été
jusqu'ici
que très F€u
étudié. ~éanmoins des études
autopsiques
ont montré dans des cas d'asthmes anciens et graves une hveer-
trophie
musculaire.
Quelques arguments indirects suggèrent la possibilité
d'une anomalie qualitative de la ccntractilité
du muscle lisse
bronchique.
Des auteurs canadiens ont comparé les propriétés
contractiles du muscle lisse trachéal des chiens préalableme;.t
immunisés à des chiens ténoins.
Ils observent chez les chiens
sensibilisés une augmentaticn de l'amplitude et de la vitesse
des contractions isotoniques provoquées et surtout l'existence
de contractions musculaires
spontanées
4
). Des dépolarisa-
tions ont également été constatées, en enregistrant chez les
asthmatiques, par une sonde endobronchique,
l'électromyogra~~e
des muscles bronchiques.
b)- Dysfonctionnement des systèmes
... '
sy:npa .... loue
et parasj"mpc.t::'aue
Le tonus bronchomoteur est sous la dépendance des
systèmes parasympathique
et sympathique, ceID:-ci règler-.
en rrê.ce
.. 1 ...

---

-
49 -
temps et de façon synergique la contraction des muscles bron-
chiques et la dégranulation des mastocytes broncho-pulmonaires.
L'activité contractile comme l'activité sécrétoire
dépendent des concentrations intracytoplasmatiques du calcium
ionisé. Celui-ci est en équilibre d'une part avec le calcium
extra-cellulaire, d'autre part avec les stocks calciques intra-
cellulaires ou contenu
dans le réticulum endoplasmique. Cet
équilibre est complexe et dépend nota~~ent des taux respectifs
d'A.M.P. et de G.M.P. cyclique. Les cellules
musculaires lisses
bronchiques et les mastocytes sont soumis au contrôle des
systèmes sympathique
et parasympathique
par l'intermédiaire
de leurs
r~epteurs membranaires cholinergiques, a et ~ adréner-
giques
(figure
N°2
). C'est par ces récepteurs membranaires
que l'Adrénaline par exemple, ~lève dans les 2 types de cellules
l'A.M.P. cyclique'
limite les mouvements calciques et déprime
l
à la fois
la contraction du muscle lisse
trachéo-bronchique
,-
et la sécrétion des mastocytes. Cette regulation COIT~une des
2
systèmes,
cellulaires se retrouve également lorsque l'on
considère l'action de l'acétylcholine et des drogues a adréner-
giques.
Chez l'asthmatique1
l'H.R.B. peut dépendre d'un
triple désé:yùilibre' de cette rÉgulation : hypertonie vagale et/ou
a adrénergique, dimL~ution de la sensibilité ~ adrénergique .
. . ./ ...

---

50
o
.. ReceDteur
cnollnErglql.J€'
Réceole .....'r
a r~ÎSt.?mllï':.
Récepteur
padrénergiQue
Re':eoteur
PGr::, :x
Récepteur
~; ~é:.:::!c!e'.1r
PGE, -D
AM?' 1 GMP,
bradyklnir.e
Récepteur
Réce~;eur
-B>
sérO!Qiline
Y
R~c~,):eur
SRS-t.
Ré,:~p'.eur
0: aG'É"e'çlq~e
A.:T,,~e Il adrénergique
..
hcél y!:~,(;l~r·e
•
Fl.éceoleuf
Péc~cieur
+
•
Récepteurs TI1U&.Lllaires lisse
MÉcarùsrre d' action.

---

-
51 -
Le contrôle parasympathique des bronches dépend
d'un arc réflexe prenant naissance au niveau des récepteurs
dits irritants situés au contact
de la barrière épith~liale
et reliés aux centres bulbaires par des afférences va~ales.
Les voies efférentes après relais ganglionnaires,
où elles
peuvent
être soumises au contrôle inhibiteur des fibres
purinergiques
bronchiques,
se ter~inent au contact des ~uscles
lisses bronchiques en libérant corr~e médi~teur l'acéthylch8-
line. Chez le sujet normal,
le tonus vagal bronchoconstricteur
est faible.
Chez l'astlli~atique, l'atropine est un puissant
bronchodilatateur, ce qui suggère chez ces patients une
augmentation du tonus
vagalde base. Cette augmentation du
~",
.
tonus parasympathique peut être la conséquence du d ereg~emen~
de l'arc réflexe à plusieurs niveaux:
réactivité anormale des
récepteurs irritants, dérègle~ent du contrôle cortical exercé
sur les centres bulbaires, hyperréactivité des m~scles bronchi-
gues eux mêmes à
l'acétylcholine.
Ainsi,
la bronchoconstriction aux substances irritantes
(502)
et à l'hista~ine semble due à une sensibilité accrue des
récepteurs irritants chez l'asthmatique
i
ceux-ci sont nornale-
t
t ~
~
l b ' ~
~. t .... ' l '
l
d
- .....
..... .
men
pro eges
par
a
arrlere epl lle ..... la~e
u reVei..emE:Iî1;.. brcn-
chique. Par contre
l'B.R.B.
à l'acétylcholine qui n'est pas
... / ...

---

-
52 -
/
inhibée par les ganglioplegiques du type hexaméthoniu~,
mais uniquement par l'atropine,
serait due à une réactivité
exagérée èu muscle lisse à
l'acétylcholine
26
Enfin, la bronchoconstriction observée chez certains asthma-
tiques peut être médiée également ?ar le parasympathique car
elle est bloquée
par l'atropine
( 6 2 ) .
- La régulation
adrénergique s'effectue essentiel-
lement par l'interméàiaire
des horno~es circulantes, adrénaline
et noradrénaline;
la réalité G'u~e innervation
sympathique
des bronches reste encore discutée chez l'homme.
L't 00thèse
d'une diminution de la sensibilité tissulaire aux ~édiateurs
adr~nergiques chez l'asthmatique a été évoquée il y a plus de
10 ans.
Les premières études avaient en effet montré
que
l'adrénaline produisait ~oins d'effets métaboliques
(hyperg~y-
cémie, éosinopénie)
et vasculaires
(vasodilataticn)
chez
l'asthmatique
que
chez les sujets normaux. Par la suite,
la
plupart des travaux ont porté sur les effets cellulaires des
~-mimétiq~es et sur la quantification des récepteurs 0-ne~ra-
~aires. Il n'a pas été jusqu'ici clair(~ent précisé si la dini-
nution du nombre des récepteurs p adrénergiques des
polynu-
cléaires ou lymphocytes de l'asthmatisue
était propre
à l'astrgte
ou secondaire à l'usage thérapeutique des 0-mirnétiques .
. . ./ ...

---

-
53 -
c'est beaucoup plus réceIT~ent qu'une hyperréactivité
a-adrénergique a été mise en évidence chez
l'asthmatique
( 80
).
Il a été montré, chez les patients une réactivité exagérée èes
muscles lisses pupillaires et artériolaires cutanés
aux
drogues a-adr~nergiques, comparée à celle des sujets témoins.
Des anomalies portant sur les 2 systÈmes a et ~ sont
- -
'
également possibles, car il a ete recer~ent montré,
sur un
/
modèle de chien asthmatique,
à
la fois une diminution èes recep-
teurs membranaires ~ et une augmentation des récepteurs o-adré-
nergiques bronchiques
(
21
).
cl
~~omalie de :3 mus~euse épithélial~
Pour atteindre, soi: les récepteurs irritants le
parasympathique, soit les mastocytes localisés dans la sous-
muqueuse, soit enfin les ~uscles lisses bronchiques eux-mêmes,
les agents provoquants
(antigènes,
irritants)
doivent traverser
l'épithélium.
Plusieurs faits,
en dehors de que~ques anomalies
morphologiques, permettent d'évoquer u~e ano~alie de la perméa-
bilité bronchique chez les asthmatiques.
L'inhalation d'ozoœ
ou l'inoculation de virus à
trcpis~e
bro~2hique entraine chez les
... / ...
i

---

-
54 -
hommes ou des animaux normaux l'a?parition d'une sensibilité
exagérée à de nombreux stimuli,
pendant quelques heures à
quelques jours, tout à fait similaire à celle observée
chez
l'asthmatique
(
28
).
Paral~èlement, on observe u~e des-
quamation épithéliale et une aU~lentation de la perméabilité
de la bllTière
épithéliale aux molécules radioactives
(
26
D'autre part,
i l a été montré, en utilisant un modèle de singes
naturellement sensibles à l'ascaris, que la perméabilité
épithéliale bronchique de ces animaux, normale en dehors des
crises, augmente considérablement lors de l'inhalation de
l'antigène ascaridien.
Ces anomalies de l'épithélium sont ainsi très proba-
blement à l'origine de l'augmentation de l'H.R.B. de l'asthma-
tique observée de manière courante en clinique après infection
bronchique, contact antigénique ou asression par des irrita~ts
bronchiques.
III.
L'ETAT V'ATCPIE
1/
Définition
L'état d'atopie pe~t se définir co~~e la capacité
d'un patient à synthétiser une quantité anor~alement élevée
... 1 ...

---

-
55 -
dfanticorps IgE après contact avec un antigène.
Ce déséquilibre
de l'appareil i~munitaire se rencontre dans d'autres patholo-
gies que l'asthme,
en particulier les urticaires,
eczéma,
rhinites et conjonctivites allergiques
; ce dysfonctionnement
n'est pas constamment retrouvé,
faisant souvent défaut
chez l'asthmatique adulte.
2 /
L ' Ex i 5 t e n c e
d' u n
8 t a t
,j' a top i e
dép end
à
1a
f c i s
de
prédiscositions génétiques et de
facteurs
d'environnemert
L'observation fréquente des f~milles d'atopiques
a
incité à étudier le contrôle génétique des réponses imm~ni-
taires.
Les connaissances sur ce s~Jjet chëz l ' hOI"K,e,
restent
très fragmentaires si on compare au développe::tent de 13. géné-
tique de l'immunité chez la souris.
Ainsi,
la sensibilité
cutanée à certains antigènes a pu être relié à des gènes du
systèY.'.e H.L.f:>._.
'Dans une faInille d'atopisues,
l'existence d'un ta''':x
o
élevé d'IgE sérique totale semble être sous 13. dépendance
d'un seul gène à caractère récessiÏ
13
).
Des études épidémiologiques ont montré que l'expression
génétique de l'état d'atopie ét2it modulée par des facteurs
... / ...

---

-
56 -
d'environnements dont l'importance était prépondérante
pendant l'enfance. Il a été
signalé que la fréquence de l ' asthJ""7le
est a~oindrie chez des enfants ayant reçu un allaite~ent
maternel plus prolongé et ayant été victime d'un parasitisme
intense.
3/
Le Dé'~9lement
p,incipè!
de
la
répcnse
i~Munitèire
dans
l 'atopie est
un excès de
synt~èse d'antico,ps
Cette synthèse nécessite la présence de l'antigène
sensibilisant mis au contact des l~TIphocytes B et T préala-
blement sensibilisés. Deux hypothèses princi~ales ont été
émises pour expliquer l'excès de synthèse des anticorps:
L'une suggère un défaut de lymphocytes T dits sup-
presseurs ou un excès de llTIpthocytes facilitants,3 l'origine
de l'état d'atopie. C'est peut-être en augmentant le ndmbre
de lymphocytes T suppresseurs que pourraient agir les thérapeu-
tiques immunitaires de désensibilisation spécifique qui,
à
long terme,
entrai ne une réduction de la synthèse des
IgE
(73 )
-
L'autre hypothèse envisage un déficit du système
des anticorps IgA sécrétés par les muqueuses bronchiques et
... / ...

---

-
57 -
4igestive dont le rôle est d'empêcher la pénétration antigé-
nique et le contact avec le système i~~unitaire profond .
Ainsi, des nourrissons qui développeront ultérieurement un
'tat d'atopie présentent vers le 3ème mois une di~inution
Jes anticorps IgA secrétoires des voies aériennes supérieures
( 80 ).,
Le résultat des dosages des IgA dans les voies
aériennes des sujets atopiques adultes sont contradictoires
les uns montrent un déficit, d'autres un excès d'IgA dans
les sécrétions nasales avec des grandes variations saison-
nières.
L'excès d'IgE produit par les ly~phocytes B sature
les basophiles circulants et les mastocytes tissulaires de
la peau et des muqueuses respiratoires et Jigestives.
Lorsqu'
un antigène spécifique est mis au contact de ces cellules
il entraine leur d<gran~lation et la libération de mèdiateurs.
~
Certaines sous-classes d'IgG
(IgG ) possèdent égale-
4
ment les propriétés des anticorps
IgE réaginiques':
fixation
sur mastocytes et libération non cytotoxique de ses médiateurs
après contact antigénique.
Leur rôle par ra?port aux IgE
est mal précisé.

---

-
59
-
sont libérés au contact des muscles lisses bronchiques, des
vaisseaux et des récepteurs irritants parasympathiques.
Ces médiateurs sont soit préformés
(histamines)
soit
nouvellement synthétisés
(S.R.S., P.A.F.)
dans le mastocyte
à l'occasion du contact entre l'antigène et les anticorps IgE
spécifiques. Les mécanismes intimes conduisants à cette
sécrétion sont partiellement connus:
en premier lieu,
le
contact Ag -
IgE augmente la pe~téabilité au calcium de la
membrane, entrainant une entrée de calcium dans la cellule.
Le rôle primordial de cet échange calcique est bien démon~:ré
puisque la pénétration passive de calcium dans un mastocyte
sous autre facteur stimulant
(liposomes,micropipette)
est
capable de le faire dégranuler. La libération des médiateurs
consomme de l'energie sous forme d'A.T.P.,
et est modulée par
les concentrations cytoplasmiques de l'A.M.P. et du G.M.P.
cyclique. Parmi les principaux médiateurs libérés
:
-
l'histamine augmente la perméabilité vasculaire,
contracte les muscles bronchiques et stimule les récepteurs
de parasympathique qui,
à leur tour,
exagèrent la broncho-
constriction.
-
le facteur chemotact~que des éQsinophiles attire
les polynucléaires éosinophiles au niveau de la muqueuse
"'/"
.

---

-
60 -
bronchique. Le rôle des éosinophiles est de limiter l'irnpor-
tance de la réaction d'anaphylaxie; en effet,
ces cellules
possèdent un grand nombre d'enzymes inhibitrices nota~~ent
du S.R.S.A. de l'hist~ine et du P.A.F.
-
le facteur chémotactique des polynucléaires neut~o-
phyles
-
la slow reacting substance of anaphylaxis
(S.R.S.A.) 1
/
formée par l'action d'une lipooxygenase sur l'acide arachi-
donique, possède une puissante action bronchoconstrictive
prolongée et augmente la perméabilité vasculaire
-
le plate let activating facteur
(P.A.F. acether),
qui co~~e le S.R.S.A. est synthétisé lors du contact antigéni-
que, possède une puissante action agrégante plaquettaire. Par
cette propriété,
le P.A.F.
libère des médiatewrs plaquet-
taires
~nt certains CO~.2 la séroto~ine, le thromboxane A2
son t bronchocons tr i c te'..lr s . .
. La libération de ces médiateurs provoque une contrac-
tion iIT~édiate et prolongée des muscles lisses bronchiques
et un oedème muqueux.

---

-
61 -
2/
Les autres circo~stances décienchantes
Elles n'impliquent pas de conflits irr~uno-allergiques.
On les retrouve souvent à l'origine des crises survenant
chez des patients asthmatiques non atopiques.
a)- Le rôle déclenchant des infections trachéobyonchiques
Ce rôle a été montré par l'étude, chez l'animal
et chez l'homme, de la réactivité bronchique avant, pendant
et après une infection virale. Cette hyperréactivité bronchique
qui apparait chez le sujet normal lors d'une infection se~~le
secondaire à la destruction de l'épithélium trachéo-bronchiq~e
par le processus infectieux
(mise en évidence par étude en
microscopie optique et électronique). L'hyperréactivité post-
infectieuse disparait en moyenne au bout d'une à trois
semaines, ce qui est le temps nécessaire à la régénération de
l'épithélium trachéo-bronchique. D'è~tres phénomènes, co~"e
l'afflux de pol}TIucléaires
, la stimulation des macrophages
.
alvéolaires,
jouent
sans
doute un rôle à l'origine et dans
la pérennisation des crises d'asthmes post-infectieuses.
b)- L'Exercice musculaire
L'exercice musculaire déclenche fréq~e~~ent chez
l'asthmatique, quelques minutes après sen
arrét, un bronchos-
... / ...

---

-
62 -
pasme avec sibilœlts. L'interrogatoire minutieux et des épreuves
d'efforts systématiques retrCivent le phénomène dans 50 à 80 p.
100 des cas selon l'âge des 'malades et surtout les conditions
dans lesquelles sont réalisées les épreuves.
Depuis plusieurs
années,
il avait été noté que le type d'exercice musculaire
modifiait
l'importance du bronchospasme i
par exemple,
la
natation pour une puissance égale était beaucoup mieu~{ tolérée
que la course a pied. Ce phénomène est actuellement largement
expliqué i
en effet,
il a été montré que l'asthme d'effort
était déclench~
par le refroidissement de la muqueuse b-~~chique
induit
par l'hyperventilation accompagnant l'exer~~~~
) .
Lorsque la ventilation augmente ou lorsque l'?ir est r~îdu
_~5 ~roid
ou plus sec,
le bronchospasme est majoré Je façc~
proportionnelle
à la déperdition
calorique. L'hyperventilation volontaire sans
exercice est dans les mêmes conditions capable
de
déclencher lliî
bronchospasme. On comprend ainsi mieux pourq~oi la natatiofi en
piscine en milieu rêchauffé et
saturé en vapeur d'eau est mieux
tolorée.
Si le mécanisme initial de l'asthme d'exercice
est bien compris,
la séquence aboutissant au bronchospasme
est plus h~~~~étique . Deux théories ont été proposées
- Pour l'une, un réflexe i~plique le système parasym-
pqthique i
l'effet préventif des atropiniques est un argument
en faveur de cette théorie.

---

-
63 -
-
L'autre, humorale,
fait intervenir une libér2.tion
des médiateurs par les mastocytes sous l'effet de refroidis-
sement de la muqueuse bronchique. L'existence d'un é?uisement
de l'effet bronchoconstricteur lors d'exercices successifs
et l'effet préventif du cromoglycate sont les ?rincipaux
arguments en faveur de cette théorie.
La mise en évidence dans
le sang de médiateurs de l'hypersensibilité i~~édiate tels
l'histamine ou le facteur chémotactique des neutrophiles donne
lieu à des résultats
contradictoires.
c)- L'Agsravation nocture
L'aggravation nocture de la m2.1adie astrLr:1atique est
une const2.tation clinique fréquente.
Cette diminution nocture
(maximale à 4 heures du matin)
des débits expiratoires est
constatée également chez l'homme normal dont la vie est ryt~~ée
par des alternances régulières de veille et de sonmeil. Chez
l'asthmatique,
l'amplitude des variations des débits
expiratoires
est plus g~ande que chez le sujet normal, aboutissant parfois
à une crise d'asthme nocture.
Chez l'asthmatique,
la réactivité bronchique et
cutanée aux stimuli
bronchoconstricteurs augmente égaleme~t la
nui t. Les aggravations noctures
sont protablerrent la COfl.5ÉCfùence d'UI!
.... / ....

---

-
64 -
déséquilibre noctwrre des systèmes s~pathique
et parasympathi-
que
. Durant la nuit, il existe une hypertonie parasympathique
avec,
en particulier, une bradycardie et une augmenta~ion de la
sensibilité du réflexe barorécepteur carotidien. A l'inverse,
le taux sanguin des catécholamines est rr~~~~
entre 0 et 4 heures
du matin
( 10 ) .
Les conditions d'une majorati~n GU tonus bronchique
se trouvent donc réalisées, aboutissant ch~'l l'astr~,atique
hyperréactif à une bronchoconstriction et parfois à une crise
d'asthme nocturne.
CONCLUSION
L'asthme est l'une des ~aladies les plus déroutantes
en pratique médicale quotidienne. Certes,
il est aisé d'en
identifier la symptômatologie, habituellement bruyante et signi-
ficative, mais i l est toujours difficile de répérer le ou les
facteurs ~esponsables du déclenche~ent des crises,étape essen-
tielle dont dépendent l'orientation et l'efficacité èu traitement.
Les progrès accomplis ces dernières années dans la
compréhension physiopathologique de la maladie apportent sans
doute une aide irremplaçable à ce problè~e de diagnos_ic
étiologique.

---

CHA PIT REl 1l : APPROCHE THERP,PEUT lOUE
=============================================

---

-
65 -
CH.:\\P 1TRE
111
ApPROCHE THËRAPEUTIQUE
I.
LES TRAITEMENTS ETIC.'LOGIQ.UES
Les facteurs étiologiques qui jouent un rôle dans
le déclenchement des crises constituent autant d'angles
d'attaques possibles pour la thérapeutique. Ces facteurs
sont souvent multiples et associés.
1/
Les Tr3iteMents éticlc~iaue5
L'allergie est parmi les facteurs/l'ur. des ~ieux
analysés. rl est des astlli~atiques qui fo~t leur crise
toutes les fois qu'ils sont en contact avec un chat ou
tout animal allergisant.
Il est des astr~atiques allergi-
ques au pollen
dont les crises sont parfaite2ent ryt~~ées
par les saisons polliniques.
Les tests de provocation apportent la p~euve de
l'existence de l'allergi~ dans le déclenchement de l'asthme.
Chez certains malades atteints d'asth0e saisonnier,
l'inha-
lation d'une dose adaptée de pollen reut p~ovoque= la crise.
Lors de certains astlli~es professionnels,
il est également
aisé de p~ovo0~er une crise en soumettant le sujet à une
inhalation de poussière. Dès lo~s, ce phéno~ène d'allergie
est-il accessible à la désensibilisation ?
... / ...

---

-
66 -
On peut penser que la désensibilisation spécifique
a des chances d'aider les ast~~atiques allergiques, mais
seulement dans la mesure où l'asthme Est réellement lié
au contact avec l'allergène. Très souvent,
le role déclen-
chant de l'allergène n'est que partiel,
l'astrne étant le
plus souvent polyétiologique.
2/
LI 1nfection
Tous les asthmes sont peu ou prou infectés,
ceci
est plus vrai encore pour l'asthme de l'enfant et du sujet
âgé que pour l'ast~~e de l'adulte. L'infection, 'qu'elle
agisse directement ou par un rélais iDAunologique associé)
mérite traitement curactif et préventif.
a)- Tr2itement curâtif
Mieux vaut,
chez un sujet atopique
e~ployer
des antibiotiques à spectre large, moins allergis~nts que
les bêta-lactamines.
D'autre part,
il faut touj8urs utiliser des corti-
coides associés aux antibiotiques,
o~ en majore ainsi
singulièrement la puissance.

---

-
67 -
b)- Traitement préventif
Il sewble probable que les vaccins anti-infectieux,
%
% . b
1%
t '
.
t '
-
type C.C.B , N.R.V.
,
Rl o~uny
,ont un cer aln ln eret
préventif, associé à une vaccination ar.tigrippale dont
l'efficacité, elle, n'est pas dou~euse.
1/
Les Traits~ents sympTamati _es ~u
IO~G cours
a) -
Les brcnchcdi la tateurs s'T"patho:r.iDstiq'Jes
Parmi les nombreux
produits
de cette classe
figure un des plus vie~x agents anti-ast~T.atiques encore
utilisé, l'adrénaline et beaucoup de r.ouveaux produits
non encore sur le marché. Par voie parentérale ou par
inhalation, ces médic~~ents soulagent rapidement les
sympt6mes aigus résultant du bronchospas8e. Les plus
récents médicaments de cette classe offrent les avantages
cliniques d'une plus grande spécificité, d'une plus longue
durée d'action et de l'efficacité par veie orale .
. . . / ...

---

-
68 -
Ils sont utilisables soit exclusivement sous forme
d'aérosol pour l'orciprénaline
(Alupent~) ou le Fenotérol
(Berotec*), soit R la fois sous forme d'aérosol et sous
for~e de comprimés pour le terbutaline (Bricanyl%) et pour
le salbutamol
(Ventoline~). Le fénotérol
a une structure
qui lui confère une sélectivité et une grande affinité d'où
une
action puissante sur les récepteurs p-adrénerg igues. Le seul
composé de ce type qui est UDe
sélectivité comparable est le
salbutamol
; cette sélectivité est même plus élevée que
celle du FénotérolS'{
35
).
L'isoprénaline, un anc~en médica~ent est de moins
en moins utilisé à cause de son effet secondaire au niveau
du coeur
(effet 0 - adrénergique
: aU<jTI'.entation du rythce
cardiaque, de la force contractile et de la conso~~ation
en 0 ) •
2
b)- La Théophylline
Longtemps reconnu
cor~e un brûnchodilatate~r
puissant pour le soulagement de la crise d'asthme,
ce
produit est maintenant devenu un agent prophylactique
majeur pour le contrôle des signes et symptômes de
l'asthme bronchique. Ceci résulte en grande partie
... / ...

---

-
69 -
HO
rH - Cn 2 NH - C (CH ) 3
3
OH
Salbutamol
CH -CH - NH
\\
2
OH
Fénotérol
CH
c·
HO
fH--CHrt'm- CH-(Cn
) 2
3
OH
HO
Isoprénaline

---

-
70 -
de l'application des connaissances nouvelles concernant
les caractéristiques pharmacocinêtiques et pharmacodyna-
miques du produit, et du développement des forDes retard
nouvelles utilisables par voie orale.
c)- Les Corticoïdes
La cortisone est sans contexte le plus puissant,
le plus irremplaçable dans le traitement de l'asthme.
Mais i l est certain que les traiteœents continus administrés
en comprimés, et plus encore,
les traitements retard
injectables sont chargés de risques lorsqu'ils sont utilisés
au très long cours
risque osseux, risque de freination
hypophyso-surrénale sévère.
~isque ~étabolique, risque de
freinage de la croissance chez l'enfant etc ...
Il faut to~t
faire pour remplacer les traitements
stéroIdiens continus
par d'autres forwes de traitement moins agressiv2s.
·11 existe trois méthod2s intéressantes
le traitement dit alternatif qui regrou?e un
jour sur deux la dose de deux jours ou une dose légèrement
supérieure.
. .. / ...

---

-
71 -
-
l'usage d'aérosols, dipropionate de béclométa-
sone
(3ecotide~) ou isonicotinate de déxaméthasone (Auxisone~)
-
l'usage de traitement séquentiel
incluant l'A.C.T.H.
~
Par exemple, on peut faire 1/2 mg de synacthène retard
le lundi,
rien le mardi, des sympathomimétiques per OS le
mercredi et le jeudi, des corticoïdes le vendredi,
le
samedi et le dimanche.
Ce type de traitement est très bien
toléré,
à condition que le malade ne devienne pas allergique
au synacthène.
d)- La Cromolyne
La cromolyne sodiuM
(Cromoglycate disodique)
est
un produit unique par sa structure et sa phar8acolog~2, qui
inhibe le bronchospasme mais ne le fait pa s regres ser. Le
produit a été cOl"unercialisé aux U.S.A.
'.
1975. De multiples
cromolynes
per OS ont été
essayées, '-lais aUCUf'.e ne parait
pour l'instant être à la fois aussi puissante et aussi bien
tolérée que le cromoglycate disodique.
(Lo~udal~).
o
e)-
Kétotifène
Il a été découvert 2n 1978 et a fait l'objet,depuis
d'études extensives.
Il s'agit d'un antiallergique puissar.t,
... / ...
...

---

-
72 -
o
o
NaCXX:
CCONa
Cromoglycate
disodique
o
s~
1
Schéma N° 8
i\\étotifène

---

-
73 -
8ais qui a aussi un effet protecteur particulier contre
l'asthme d'effort et dans beaucoup de cas à'astllioes
allergiques ou non.
2/
Les
Traitements'atypiqu8s"
Il s'agit de
:
-
l'homéopathie
-
l'acupuncture
-
les oeufs de cailles qui seraient actifs par
l'ovomucolde qu'ils contiennent. Ils auraient lli~e
action antiprotéasique.
3/
Les
Cures
thérrr:eles
et
clirrlôti "e5
Elles ne sauraient être négligées dans cet ense~ble
de traitement de fond à8 l'asthme bronchiq~e particuli~rement
dans le traitement de l'ast~~e de ~ 1
,t=
,
1.
en.:..ant:.
Quel que soit le mécanisme d'action de cette cure
(éviction d'allergènes,
absence de pollution atmosph~rique),
i l Y a des enfants atteints d'asthme grave qui ont pu re?rendre
à
la fois une vie scolaire normale et une croissance somati-
que également normale.

---

-
74 -
III.
ASPECTS DU TRAITU(UIT DE
L'ASTH',!E PAF?
LES
PLANTES
'.1 EDIe nI ALE S
Nous avons recense
quelques plantes utilisées pour
le traitement de l'ast~~e par les tradipraticiens en
Côte d'Ivoire
(1,3).
(Caesalpiniacées)
Les Oubis
(ethnie du Sud-Ouest de la Côte d'Ivoire)
?réparent
une pâte en pilant les feuilles de C.
Cec~dentat~~ avec
celles de Bapli-ùl. Y1~t"<"da
... ,
~
d
'
(papilionacées)
; de1.ayee
ans l
eau
et
filtrée,
elle constitue une bLisson efficace contre
l'asthme.
Les Adjoukrous utilisent
les racines pour çj\\..:erlr l'asthme·
On gratte l'écorce de racine, on trit~re avec un peu d'eau et
on administre l'extrait en instillations nasales 3 fois
par jour.
Boe~hav~a d"<"téu~a (Nyctaginacées)
o
Pour soigner l'asthme chez l'enfant, on triture les feuilles
pour en faire une pâte i
une partie de cette pâte délayée
dans l'eau est administrée en lavement i
l'autre partie,
mélangée à de la pulpe de noix de palme est utilisée pour
frictionner la poitrine.

---

-
75 -
Bap~ia nitida
(Papilionacées)
Les Oubis soignent l'asthme avec les feuilles de cette plante
pilée avec celles de Ca~~ia Occidentali6
(Caesalpiniacées)
Pa."c.t.-n.alL,{, en/lat e.lli 6alia
(Ros acée s)
Chez les Halinkés,
la décoction faite avec les fe'..lilles
que l'on a récoltées au bord d'une piste
(des feuilles qui
ont touché les passants)
est efficace contre l'asthme:
il
faut s'en laver la nuit quand tout le monde est couché.
Pouzolzia 9uineen~i6 (Urticacées)
Chez
les
Oubis,
pour
le
traitement
de
l'asth~E, on recorr.manèe
l'absorption
d'une mixture faite
avec
les
f~uille5 pétrieS
avec
du kaolin.
Ill.
AGENTS ANTI AS TH M,1. TT Q'J:S
DT li U:S
On assiste a un regain
d'intérêt pour les antichali-
nergiques depuis que les observations rÉcentes ont suggéré
que des mécanismes cholinergiques peuvent jouer un rôle
dans l'asthme.
Le bromure
d'ipratropiun, can~u aux U.S.A.
co~~e S.C.H.
1000, est un dérivé de l'atropine qui nontre
un certain effet bronchodilatat2ur par i~halation.
Les mucolytiques et les expectora~ts ont été long-
temps populaires mais leur efficaci~é n'a janais été démontrée.
Les iodures
ont une toxicité suffisante pour contre-indiquer
leur emploi chez l'enfant.

---

-
ï6 -
CONCLUSION
Le traitement de fond de l'asthme est un traitement
difficile. Difficile à conèuire, difficile èe juger objec-
tivement ses résultats.
Dans le cas où l'enquête étiolo-
gique est infructueuse,
i l existe des armes symptomatiques
suffisamment efficaces pour maîtriser à peu près toutes les
catégories d'asthmes bronchiques et une association
bien
équilibrée de corticoïdes,
de sl~,pathomimétiques et de
théophylline perQet de tenir
~Î respect à peu près
tous
les asthmes de façon
extrêmement prolongée.
)000----0000

---

CHA PIT RE IV: LES TESTS DE DISSOLUTION
IN VITRO
=============================================~==========
o

---

-
77 -
CHAPITRE IV
LES TESTS DE DISSOLUTION
IN VITRO
1.
ETUDE DE LA VITESSE DE DISSOLUTION
Les essais de dissolution
déterminent in vitro ,
l '
~ .
..L.
ap,-l-
tude de la forme galénique à laisser en solution dans un milieu
déterminé,
le principe actif qu'elle contient. Ce passage en
solution est apprécié par dosage d'échantillons prélevés dans
le milieu de dissolution
à
intervalles de temps déterwinés.
La cinétique de dissolution est entreprise :
-
dans le cadre d'un contrôle de qualité pour vérifier
la reproductibilité des lots de fabrication
-
pour mettre au point la formulation d'un médicament
nouveau.
Selon
certains
aute~rs
( 3? ) 1
les
tests
de
dissolution
ne suffisent pas pour comparer la biodisponibilité
de divers principes actifs sauf lorsqu'il s'agit de produits
insolubles .. La cinétique de dissolution d'une substance dépend
de nombreux paramètres par exemple
:
la nature et la composition àu milieu de dissolution
-
la surface d'échange entre la substance et le milieu
-
les paramètres liés à l'appareillage
.
. . ./ ...

---

-
78 -
Dans un appareil de contrôle de vitesse de dissolution
d'une forme orale i l est dificile de reprc~.~ire les conditions
de la dissolution dans l'organisme qui peuvent être extrémer.ent
variables chez un même individu et à plus forte raison d'un
individu à l'autre.
Il faut cepe
jant éviter de trop s'en éloigner.
Dans le tube digestif les mouvements sent relativement lents
;
i l faut donc préférer une agitation lente in vitro pour augmenter
les
chances de corrélations in vivo-in vitro correctes.
D'une maniÈre générale,
on peut dire que ce qui est
observé avec tous les appareils utilisables,
c'est la vitesse
à laquelle le principe actif passe en solution quels que soient
les phénoœènes de libération à
partir de la forme étuèiée
(com-
primés,
capsules,
suspensions,
poudres ou gr~nulés) .Selon le
schéma établi par Wagner
(
86
la courbe èe dissolution obtsnue
dans un essai,est la résultante des phénomènes 1,2 et 3.
Dél i terr8ît
Dés.::t(jré-
•
1
Forrœs orales
Gr~~'...:12 ou
ge.t..:.on
Fi~--.es partl-
(1)
(2)
solides
agré;at
cules
DésintégYa-
tion
!
1
DissoLltion
i 3
Dissolution
t
Dissolu-Uon
i
Pri;-Icipe actif
1
e."
solution
i
Lî
vi\\10-- iI! vi t o 1
4
~ Absorption
1
P . A. àan.s le sang
1
Li..tération et dissolution des fOI:!œs orales solides d' après le schéna. de Wagner.

---

-
79 -
Les appareils décrits pour la vitesse de dissolution
sont extrêmement nombreux, tous ayant leurs évantages et leurs
inconvénients. Les facteur3 intervenant dans une détermination
de vitesse de dissolution peuvent être classés en :
-
facteurs dé~Da~t
du médicament
(propriété physico-
chimique
du P.A. et variantes de la formulation)
-
facteurs dépendant de la méthoèe
(nature et volume
du solvant, degré,
type et uniformité de l'agitation, ';éométrie
du contenant)
la dissolution est un phénomène complexe qui
obéit à la loi de Noyes et Whitney
( 56 ) .
de
d."t = K S
S
= surface de contact solide-liquide
e
= concentration à saturation du produit à
s
dissoudre
Ct
= concentration de la dissolution à l'instant t.
K
est une constante qui dépend de la réaction
de surface et de la vitesse.

---

-
80 -
II.
LES APPAREILS POUR ETUDE
IN VITRO
DE LA BIOVISPONIBILITE
Il existe de très nombreuses méthodes d'étude de la
vitesse de dissolution des principes actifs.
Les appareils in vitro, peuvent être classés en
fonction des dispositifs d'agitation
(25
).
Ils peuvent
,ainsi être classé5en fonction de leur utilisation et èu
principe de leur élaboration.
Parmi tous ceux qui sont proposés, dans la littérature
et relevés par
La Prononcirre èa..'15 sa thèse
55
on peut
citer les quatre appareils les plus utilisés.
1/
L'fI,ppëreil
à type ë flux continu
Cet appareil permet l'étude de la vitesse de dissolu-
tion d'un principe actif contenu dans une forme galénique
solide
6
).
Il est schématisé sur la figure N° 6
2/
L'flpparei 1 de Dibbern
Il permet l'étude de la dissolution d'un principe
actif, dans une forme solide et son transfert à travers u~e
... / ...

---

-
81 -
_ - - - - - - - - - - - - 1
Ir_'
*
~{:.:~:~.&
Figure N° 4
Figure N° 5
Appareil à membrane
Appareil à membrane
liquide ResoI'1.at
liquide solide ~2somat
type l
type II
-1--"""--0
bn. i,~rt:~.... tiw
r:V-Ni1 :1.. Je""" .
Figure N° 6
Cellule de dissolution type colonne à
flux continu

---

-
82 -
membrane,
simulant
l ' estœnac ou l'intestin dans une phase
représentant le sérum.
Ses utilisations sont schématisées dans les figures
( 4,
5 ).
Il faut signaler que le Resomat type II peut être utilisé en
l
t
l
mo~~ra~es
11'q'ul'des 011 soll'des, par des f~
.... actl'ons
reIT'.p açan
e s . =,<Li.)
u
-
-
~
de muqueuses gastro-intestinales prélevées sur des
porcs,
quelques instants après leur abattage ce qui peut augmenter
la précision de la valeur de transfert à travers la membrane.
3/
Stricker
L'appareil est divisé en deux modules
(54).
-
Le premier permet de déterminer le coefficient s?écifique de
résorption du médicament
(figure7)
-
Le deuxième module permet de déterminer la quantité de
principe actif dissout, variant avec la substance étudiée
( 54 ).
(Figure N°8)
Il est cependant bon de préciser eue le choix d'une
méthode de contrôle bi0phar~aceutique repose essentiellement
sur la bonne corrélation entre les résultats in vitro et in
C·
vivo que l'on devra obtenir tout au long de la mise en forme
d'un principe actif.
c'est pourquoi n8US pensons ~ue ces appareils
quels qu'ils
soient, ne peuvent se substituer en aucun cas, aux études
in vivo
( 25
).

---

-
83 -
~.-
Iléci~
:h~c:nqœ'
F ·19ure N° 7
Schéma fonctionnel de l'appareil de
résorption
(orulw:e POUl
les sua pstnquel
Réc:zp;eal
Collecteur de
r..... c-:r.r.~met:t
p:,~po
======
deJ0~
q'"'"\\:::
:i
c;'-=======
:t-
Il
! 1
r
Figure N° 8
Sc~éma fonctionnel du modèle de dissolution

---

-
84 -
III.
LES MILIEUX DE DISSCLUTIC~
1)
- L'eau
L'eau est préconisée par
l'C.S.p.
XIX pour certair-s
essais de dissolution. On l'utilise lorsque la solubilité
du pr~ncipe actif varie peu en fonction du ?H.
Sa comDosition
n'interfère pas dans les dosages du principe actif.
2) - Les solutions gastrique et intestinale artificielles.
Ce sont des milie~x acide
et alcalin dont la compo-
sition est proche de celle des sucs
physiologiques en
raison de l'addition d'enzyp,es.
Les plus utilisés sont ceux proposés par la 19ème
Edition de la Pharmacopée fu~éricaine (US? XIX)
Na cl
.
2,0 r!:J
Pepsine
.
3, 2 9
Hcl concentré
7,0 ml.
Eau distillée q.s.p.
l
000 ml
Suc intestinal artificiel
P0 l-i K
• • • • • • • . • . . . • • • . • . . • . • •
6,8 C;
4
2
Eau distillée q.s.p.
250 r'ü
.. -. / ...

---

-
85 -
N OH 0, 2 N
.
190 ml
a
Eau distillée q.s.p.
400 ml
Eau créatinine
10 g
AJ'uster à oH 7,5 avec N OH
0,2 N
~
a
Eau distillée q.s.p.
1000 ml
Les inconvénients de ces milieux,
c'est que certains
de leurs composants peuvent perturber
les dosages'des principes
actifs.
Les techniques analytiques utilisées pour 2?2récier
la quantité de principe actif dissous sont nombreuses et
fonction de la nature de la substance à èoser (6) .
Parmi les plus utilisées on peut citer :
-
la spectrophotom~trie dans le visible et l'ultra-violet
-
la fluorimétrie
la chromatographie liquide haute pression
(H.P.L.C.)
Le choi~ d'une technique de dissolution doit être guidé par
t
,
b d ' "
' . c . '
un cer alTI nom re
lmperatl~s.
-
la si~plicité de fonctionnenent
-
la reproductibilité des résultats
-
la rapidité d'exécution
L'agitation,
le pH et la cosposition du milieu d'étude devant
être proches de ceux rencontrés dans l'organisme.

---

DEUXIEME PARTIE : PARTIE EXPERIMENTALE

---

-
86 -
INTRODUCTION
Les essais de désagrégation ou de délitement pour
les comprimés,
font parties du contrôle de la "disponibilité
in vitro". Très souvent la biodisponibilité ne dépend pratique-
ill2nt que de la vitesse de ce phénomène facilement reproduit
in vitro dans l'eau ou un suc digestif artificiel. Il n'en
est
cependant
pas
toujours ainsi. Délitement et désagré-
gation ne veulent pas dire dissolution et c'est pourtant bien
celle-ci qui est nécessaire pour l'absorrtion gastro-intestinale.
Ceci prouve la nécessité dans certains cas, de la détermination
de la vitesse de dissolution.
Le problème de la vitesse de dissolution est une chose
mais celui de sa détermination en est une autre. En Pharmacie
Galénique, c'est
en
effet
pour le contrôle des formes
pharmaceutiques que la mesure de la vitesse de dissolution è
son i~portance
essentielle et les conditions opératoires
doivent qlors tenir compte du mode d'ad~inistration. Dans un
appareil de contrôle de vitesse de diss~lution d'une forme
orale, i l n'est pas question de reproà~~re les conditions de la
dissolution dans l'organisme qui peuvent être extrêmement
variables chez un même indiv~du et à plus forte raison d'un
individu à l'autre.
... / ...

---

-
87 -
Il faut cependant éviter de trop s'en éloigner.
Il
faut
'réf~rer une agitation in vitro proche des mouvements
dans le tube digestif pour augmente~ les chances àe co~relation
in vivo -
in vitro
correctes.
Nous avons essayé de mettre en oeuvre une méthode
fiable d'évaluation de mesure de la vitesse de dissol~tion des
~
comprimés de Théophylline Bruneau
Il s'agit de dragées
à
libération entérique dosées à 100 mg de principe actif.
Les résultats obtenus ont subi
d2ns un premier
temps des comparaisons statistiques afin de voir s ' i l existe
des différences significatives à propos du moment de la prise
des dragées.
Nous avons travaillé à pH fixe et avons fait
varier la vitesse d'agitation,
ensuite nous avons travaillé à
vitesse d'agitation fixe et avons fait varier le pH.
Dans un deuxième temps,
nous verrons s ' i l existe ~ne
bonne corrélation entre les résultats obtenus in vit~o et ceux
obtenus in vivo réalisés lors d'une thèse en Faculté de Médecine.
(
( 82 ) .
000----000

---

CHAPITRE 1 : ~ATERIELS,REACTIFS ET PRODUITS DIVERS
===================================================

---

-
88 -
CHAPITRE 1
MATËRIELS, RÉACTIFS ET PRODUITS DIVERS
1.
LA TEHOPHYLLINE MONOHYDRATEE
Nous avons utilisé la th~ophylline monhydratée
(Coopé-
ration Pharmaceutique Française)
Lot N°39 Référence BI 1255.
Elle nous a servi à préparer notre garrge étalon.
71.
MILIEU INTESTINAL ARTIFICIEL
P0 H K (Merck)
.
6,8
4 2
9
Eau iistillée q.s.p
.
250 ml
N OH 0,2 N (?rolabo)
.
190 [":1
a
Eau distillée q.s.p
.
400 ml
Eau créatinine
.
10 9
A~uster à DH 7,5 avec'N OH ..
0,2
-
N
~
a
Eau distillée q.s.p
.
1000 ml
111.
DESCRIPTION DE L'APPAREIL UTILISE
Nous avons utilisé une variante à'un appareil à
palette tournante ayant fait l'objet d'u::e note Fro Pharmacopea
N° 79 de Mars 1980
(Figure N°9) .
Cette méth6de de dissolution est définie par
X un appareillage rigoureusement codifié et précis
~ un milieu de dissolution : milieu intestinal sans enzyme
% un mode opératoire bien défini
permettant de tester la
cinétique de dissolutio:..
. .. / ...

---

-
89 -
mcteur
',~
-------L-
P~RégUla.teur de vitesse
c5~
.1 ....
____
~,. , C D: _
'
'ffij~1
~ Irr 1_
r'rr co' 0, 5'C
WÎ~
agitateur
r:r-
1:,
!--I*l\\~----
-1,
1.'
1:1
1
\\L.,
1:
,-1
~
1:
-
- - - Ir-4il..'-======9'
::I/X;.
ICS
li
i~
·Il------__
,
i
~'_:_'--;-_
'1-'
milieu de
1- l,:, -
1, -- -
ii
- 1
!i
dissolution
1
- - - .
.:
"
Il
j;
Sain-marie
-~-;..--
,Iii
r
::,'... ~'.~'Ii
li
1 1:
~.!i
:Il
li
I
~
l
-
li
1
l!
~
1\\
~I ~
~...--"'==-----
J~
F ·
19ure N° 9
Appareil à palette taurnante
(dimensiün en ~ù)

---

-
90 -
L'Appareil comprend:
-
un bain-marie maintenu à 37°C + O,soC grâce à
une résistance chauffante
- un récipient en verre cylindrique à fond rond
d'une capacité d'un litre, mu~i d'un couvercle à 3 cols:
un col central par lequel passe l'agitateur
deux cols latéraux dent l'un sert à introduire
le comprimé et l'autre à effectuer les prélève-
ments.
-
un agitateur muni d'une palette en téflcn,
qui
est relié à un dispositif permett2nt de régler la vitesse
de rotation.
1111. LE SPECTROPHCTOMETRE
Après dissolution,
le taux de théo?hylline est déter-
miné par spectrophotométrie en UV à
272
nm
(Beckman modèle 3S).
----0000----

---

CHAPITRE II : TECHNIQUE D'ETUDE
===============================

---

-
91 -
CHAPITRE II
TECHNIQUE D'ETUDE
I.
PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES DE LA THEOPHYLLINE
UTILISEE
Il s'agit de faire des essais simples afin de nous
assurer de la pureté du produit dont nous disposons
la
théophylline monohydratée.
Point de fusion:
270°C, déterminé dans les tubes
capillaires
-
Essais
· aspect de la solution : nous avons dissous
1 graIT~e de théophylline monohydratée dans la ml à'eau distillée
bo~illante. La solution est restée limpide, ce qui est conforme
à
la pharmacopée.
·
acidité ~u alcalinit§
: nous avons chauffé à
ébullition 1 gramme de théophylline monohydratée dans 50 ml
d'eau distillée. Après refroidissement et filtrat~on, le
filtrat est resté faiblement acide.
·
la théophylline EDnohydratée absorbe
à 272 !Lm.

---

-
92 -
II.
MODE OPERATOIRE
800 ml de milieu intestinal artificiel sans enzyme
(U.S.P.
XIX)
sont versés sans le cylindre à fond rond qui se
trouve ~~s le bain-rrarie
à 37°C.
On introduit l'agitateur à 3 cm du
fond du récipient et on le fait tourner à des vitesses de 50-
100-120 tours/minutes
à pH 6,7-7-7,5. Tandis qùel'ensemble
est équilibré à 37°C, on introduit le comprimé par l'un des
cols latéraux.
Les prélèvements de 5 ml sont effectués par
l'autre col latéral à intervalles de temps rêguliers
5 minutes-
10 minutes-15 minutes -
20 mn -
25 mn -
30 minutes -
60 minutes
90 minutes -
120 mn-IBO mn.
Chaque essai de dissolution est
.,
réalisé sur 5 prises d'essais individuelles permettant une
exploitation statistique
des résultats.
Nous avons travaillé à pH fixe tandis que la vitesse
d'agitation variait. Puis nous avons fait varier le pH dans
un sec~nd temps, alors que la vitesse d'agitation êtait cette
fois constante. Afin de contourner les interferences dues aux
particules en suspension,
la lecture au spectrophotcmètre est
effectuée sur le surnageant obte~u après centrifugation
5000 tr/mn pendant 15 mn.
~
III.
METHODE AN~LYTIQUE
De nombreuses méthodes de (
3aqe de la théophylline
ont été décri~es dans la littérature
49
).
La Pharmacopée
Française propose une méthode titrimêtrique par l'hydroxyde
... / ...

---

-
93 -
de sodium 0,1 N en présence de solution de bleu de brcmcthymol.
Pour notre étude, nous avons choisi une méthode d'absorption
spectrophotométrique dans l'ultra-violet
(
27
). Elle a
l'avantage d'être d-exécution simple et rapide; et c'était
le seul moyen dont disposait le labcratoire.
----0000-----

---

.. l
CHAPITRE III : RES ULT AT S
=====-==========================

---

-
94 -
CHAPITRE III
RËSULTATS
1.
GAMME D'ETALONNAGE
La g~~e étalon a été établie à partir d'une solution
mère de théophylline monohydratée à 100 wg/ml dans le milieu
-,
intestinal artificiel. De cette solution,
nous avons fait
successivement des dilutions correspondant à desconce.citrations
de 50 wg/ml,
40 wg/ml,
30 wg/~l, 20 wg/ml,
10 ~g/ml, 5 wg/ml
(tableau N° l
). Les points obtenus ont permis de tracer la
droite d'étalonnage.
Concentration
50
40
30
20
10
5
Cwg/ml)
____________________________ 1
1
1
_
1
Dens i té optique '.1
2 5
,
2
1,5
2
l
! 0,25
!
(run)
Tableau N°
l
GamIne
d'étalonnage de la théol?hyll ine

---

__ • • __ •
.
. l_
. '
.
.
;.
l
1-'---"----''c:.-':c:.':.:-:..:':':.-::..:::.:'-::..;::.:'-:.:'-:..:::.::-:':..:::.~:..:',--'=--:..:':_: -=-'~---''-'--J'-----'--'-':.:.=-::'::-'-~-:'~-::=--~ ~f-~_:'=:':~'--~'-~-:--:~'-_'.' -...,'.-.--.-~'_''__--;-~f:-::: ~:- .-.
-::: :.:-: :::.::::::~l: :::~:: ~-"t. :.::::
f:-'-': :: "-:::: :' _
·...:..:..:.......:..---f-+:.::::'-=.:F::.:..:.::::::::::::.:..:..:..:.:..:..:..:=..:.:..:.:..=
,'-, :,-':.-:cc: :....:..:c:-r::_:::- :.::,
----,-.----_.
--.--
F::':::=:=":F===::.::::.=:;::=::.::::.:cc:':'::':·'·:':·"=-F-:':- ,_o. -
. -
-
_ .
-
. - . ,
•
ç~~===r
1
i
1
1

---

-
96 -
II. CINETIQUE DE DISSOLUTION DE LA THEOPHYLLINE
EN POUDRE
Les courbes illustrant
les cinétiques de dissolution
sont indiquées comme suit
- pH fixe, vitesse d'agitation variable Fig. N° 11
- Vitesse d'agitation fixe,
pH variable Fig. N° 10
III.
CINETIQUE DE DISSOLUTION DE LA THEOPHYLLINE
SOUS FORME DE DRAGEE
Les courbes relatives à cet effet sont ainsi indiquées:
- pH fixe,
vitesse d'agi~ation variable Fig. N°
12
- Vitesse d'agitation fixe,
pH variable Fig. N°
13

---

1
- ---ï----·--r
! ·----·-1
1
!
---·--i
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
l
1
2
1
3
1
4
1
5
1 Moyenne
1
Ecart-type
1
C.D.V.
1
1 1 !
1
!
1
!
1
1
1
:-----------:----------:-----------:--------.-:-----------:-----------:-------------;------------:---------:
1
1 1 !
!
!
!
!
!
1
1
5 mn
1
92
1
72
!
80
1
76
1
80
1
80
1
6 , 6
1
0,82
1
I I !
!
!
!
-.!.
.
l
.
.L
I
l------------ï---·--··-----ï----·--,....·-----ï------··--·-ï----------l---
1
1
1
1
1
1
1
1
1
l
'
1
1
1
10 mn
95
8 8 '
92
.
95
2
8 8 '
91
8 4 '
3
40
a 37
1
I
l
!
!
' !
!
'
1
'
l '
1
.:----~ ----.. -{.--..--------+---..-.-------+- ----------f------------+-----------f--------··----·+-------------t------:
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
15mn
1
100
1
96
!
96
!
100
!
96
!
9 7 , 6 !
1,95
1
0,19
1
~-----------f---- ----.---+--------------i-----------+---------f--------f-------------}-----------+------ ~
1
I I !
!
1
!
!
1
1
\\D
1
20 mn'
1
1 00
1
100
!
100
1
100
!
1 00
!
1 00
1
a
1
a
1
---.J
:---.-----.--.--;.----------+------------+--...------+-----------+-----------+------------i-·-------------t--------:
1
i
i
;
;
;
!
!
1
1
1
25 mn.
1
100
1
100
1
100
!
100
!
100
!
100
!
a
1
a
1
1
I
l
!
!
!
I
.!.
1
-!
1----------- ,------- ---ï- -------------ï--·-- ------ï-·-----------T----------,
!
1
1
1
i
!
j
;
!
!
!
1
1
1
30 mn.
1
100
!
100
!
100
!
100
!
100
!
100
!
a
1
a
1
!
1
1
1
Pourcentage de théophylline monohydratée dissoute en fonction
du temps pH 6,5 vitesse d'agitation 50 tr/mn.
Tëibleau N° 2

---

1
2
3
4
s
Moyenne
EC.::lrt-typc
C.D.V.
------------ ---_._----- ------------ ----_._-_..- ------------ ----------
1
------------- --------------1------------
5mn
84
76
1
72
88
80
80
5,65
0,70
,
,
1
l
,
1
1
1 1 !
.---..--.-------..:....-- ---_.- -.----.:. --- ---...-.----.. ..:.----- --_.- --~ .. -----.---.--.:.-----------=----------~------------. ---------------- 1
I
l
!
1
1
1
1
1
1
.
1
la nm
!
92
1
80
1
88
1
92
1
88
1
88
1
4
38
1
a 69
1
,
1
1
1
1
l
, ' "
.
.
.
.
.
.
.
,
1
1
1
l
,
1
-------- ----_.-,-----_._---------,--- --.--_ .. _._._-- -t- -_.-·..---_·_·--t-·------------,------------t--------_·_---._,------------ ---ï----------
92
96
96
92
95,2
2,99
0,31
15 nm
1
100
1
1
1
1
1
1
1
-------------,----.- ----------T----·------··----J'------_·_--,-------------,------------,--------------1-----------------,------------
1.0
0 )
20 lm
100
100
100
100
100
100
a
a
1 1 !
!
!
1
1
----. --- ---.-- -..---.--------------------------- .----_.--------------------------1------·-- -----,._--------------,-----------
25 nm
100
100
100
100
100
100
a
a
!
1
!
!
!
!
1
--------- --.- -,------- ----1---·----------- "1'-----. ------- ,---------_.---,----------,------------,---------- ------,----------,
30 nm
100
100
100
100
100
100
a
a
Pourcentage de théophylline monohydratée dissoute en fonction
du temps pH7 vitesse d'agitation 50 tr/mn.
Tableau N°3

---

1
2
3
4
5
Moyenne
Ecart-type
C.D.V.
5mn
72
72
80
80
72
75,2
3,91
0,60
______________ l.
.
.
l.
...
.l
. .__._.1__.
...l
...l
1
.
1.
_
!
!
!
!
!
!
10 mn
88
80
96
88
88
88
5,05
0,57
_ _ _ _ _ _ . _ .
• • • _
!
_
• _ _ • • • _ . _ _ 0
•
!
. _
. _ • • _ . _
_
. _ .
! •__•__ •••
•
!
!
!
•
•
_
!
!
!
!
!
!
15 mn
100
96
100
100
96
98,4
1 ,95
0,19
!
!
!
!
!
!
!
!
!
,------------,-----·----·---·T--·-·------_·---'-,------·---!-----·----T----------,-------------r--------------T----------
!
!
!
!
~
20 mn
100
~
100
100
100
100
100
o
o
!
!
!
!
!
!
!
!
!
! ----.------_.- -·y-------------,-----------T--··-----·--,-----------ï------------,-------------T-·-------------,-----------
25 mn
100
100
100
100
100
100
o
o
!
!
!
!
!
!
-------------.._------- ----_._--~_----_._._.__ .__.__ ._-----,-_._-----_._--------------------------------_~
.. _._-----------------
!
!
!
!
!
!
!
30 mn
100
100
100
100
100
100
o
o
Pourcentage de théophylline monohydratée dissoute en fonction
du temps pH 7,5 vitesse d'agitation 50 tr/mn.
Tableau N° 4

---

1
2
3
4
5
r-byenne
Ecart-type
C.D.V.
------------- --------.--- ----------- ---·----------------------·--------T-------------,-------------T----------T
5nm
!
0
!
0
!
0
!
0
!
0
!
0
!
0
!
0
!------------ ! -----.-----.+----------+---------+------------+--------7~-------------+-------------+----------- !
l
,
l
,
1
1
1
1
l
,
·
10 mn
.
0
.
0
.
0
.
0
.
0
.
0
.
0
.
0
.
1
l
,
1
1
l
,
,
--------------t-----------t------------t----------t------------t-----------t-------------t--------------t------------
15 nm
!
0
!
0
!
0
!
0
!
0
!
0
!
0
!
0
!-------------+-----------+-----------.-+----------+------------t-----------t-------------t--------------t------------!
1
1
1
l
,
,
1
l
,
1
;
20 nm
;
2 , 4
;
3 , 2
;
2 , 8
;
2 , 8
;
3 , 2
;
2 , 8 8
;
0 , 1 9
;
1 0 , 0 6
;
.-------------;------------~------------~----------~------------~-----------~-------------~--------------t------------
25 nm
!
4,4
!
4
!
3,6
!
4
!
3,6
!
3,92
!
0 , 2 9 !
7,39
!------------t-----------+---···--------+-----------+------------+----------+------------+--------------+----------
1
1
30 nm
7,6
;
8
;
7,2
;
6,8
;
7,2
;
7,36
1
.
0 , 4 0 '
5,43
___________.__l
l-
l
~
-----~-----------~-------------t--------------T------------
f-'
o
!
60nm
!
64
!
72
!
64
!
65,6
o
!
68
!
66,72
!
3 , 0 1 !
0,56
,-------------~-----------~------------~----------~------------~-----------~------------~-._------------+------------
·
..
..
..
..
..
..
..
..
90 nm
!
72
!
88
!
6 8 , 8 !
72
!
70,4
!
74,24
!
6 , 9 8 !
0,50
-------------T-----------T------------T----------T------------T----------~-------------T--------------T------------
!
120nm
!
130
!
120
!
128
!
112
!
116
! 121,2
!
6 , 8 8 !
0,46
!--------_._---+-----------+------------~----------+-----------~-----------+-------------+-------------~------------!
,
1
1
1
1
1
1
l
,
1
·
180 nm
.
130
.
120
.
128
.
l 12
.
116
. 121
2
.
6 88
.
0
46
.
!
!
!
!
! '
!
! '
!
'
!
'
!
Pourcentage de principe actif dissous en fonction du temps
pH 7,5 vitesse d'agitation 50 tr/mn.
Tableau N° 5

---

- - 1
1
1
1
1
2
1
3
1
4
1
5
1
M::>yenne
1 Ecart-type
1
C.D.V.
1


.__

1_..:l
I
-.!.
.!.
.
.!.
.!....-
-.!.
l
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
5mn
1
1,6
1
1,6
1
1,6
!
1,6
1
1,6
1
1,6
1
0
1
0
1
I--------~----I----------+-----------+---------+-----------+------~-+-------------+-------------+-----------I
1
10 ITU1
!
2 4
!
2 4
!
2
1
2 8
1
2 4
!
2 4
1
0 , 2 5
1
10 , 4
1
1
l '
1
'
1
l '
1
'
1
'
1
1
1
I-------------r-----------T----------~--------~------------,-----------T-------------T-------------~------------I
1
15 mn
1
5,6
1
6
!
4
1
5,6
1
5,6
1
5,36
1
0,69
1
12,87
1
I------------+-----------+-----~-.-----+---------+-----------+---------+-------------+--------------+------------1
1
20 mn
1
32
!
32 8
1
31 2 !
36
!
32
!
32 8
!
1 67
1
0
5
1
1
1
l '
1
' !
1
!
..
' !
'
1
' 1
I-~--·--------T-----------T------------T----------y_-----------T-
----------,-------------ï-------------~---..
--1
1
25 mn
!
68
!
72
!
64
!
64 , 8
!
72
!
68, 16
!
3 , 4
1
0, 49
1
1-------------+-----------+------------+----------+------------+-----------+-------------+--------------+------------1
1
30 mn
!
112
! 109
6
!
120
!
121
6
!
112
! 115 05
!
4 8
1
0
41
1
1
!
l '
1
! ' !
! '
1
'
1
'
1
I-------------T----·------I-----------,----------,------------,----------T-------------,--------------T--------I
1--'
1
60 mn
1
112
!
109,6
!
120
!
121,6
1
112
!
115,04
!
4,8
1
0,41
1
o
I----------~_+_--------+------------+----------+------------+-----------+-------------+----------
1--'
1
------1
1
!
!
!
!
!
!
!
1
1
1
90mn
!
112
1109,6
!
120
!
121,6
!
112
!
115,04
!
4,8
1
0,41
1
I-------------ï-----------,------------,----------,------------,----------~-------------,--------------I
1
1
120 mn
!
112
! 109, 6
!
1 20
!
1 2 1 , 6
!
Il 2
!
l 15 ,04
!
4 , 8
1
0 , 4 1
I-------------+----~------t------------+----------+------------f-----------+-------------+--------------+-----------I
!
180 mn
!
112
1 109 6
!
120
!
121
6
!
112
!
115 04
!
4 8
!
0
41
1
1
!
! ' !
! ' !
! '
!
'
!
'
1
Pourcentage de principe actif dissous en fonction du temps pH 7,5
vitesse d'agitation 120 tr/mn.
Tabl'eau N° 6

---

•
1
1
- - - - - - - - ; - - -
---- ------.-1--------1------- -.----------}
1
!
2
!
3
!
4
!
5
!
r-byenne
! Ecart-type
1
C.D.V.
1
I
l
!
!
1
------------- ----------- ----------- ------------.:.-----------i ------------i-------------,------------,--------ï
1
1
1
1
f
•
•
•
•
•
•
•
•
1
1,
5 JTUl
!
1 , 2
!
1 , 6
!
0, 8
!
1 , 6
!
1 , 2
!
1 , 2 8 !
0 .!3J
~---.?}-!..~- ;
! -----------! ------------!-------------!------------!--------- ---+--------:--+--------------+-----
1
;
l
,
1
f
!
!
!
. ' .
lOrrm
.
2,4
.
1,6
;
2
;
2,4
1
1,6
1
2
!
0,35
!
17,5
------------i-------------i------------i---------T------------t-----------t-------------T-------------,----------
1
15 mn
!
4,8
i
5.,2
!
5,6
!
5,6
!
5,2
!
5 , 2 8 !
0,29
!
5,49
J
I-----------t-----------t------- -·-----t---------t------------t--------i-----------i-------------t---------I
1
1
1
I
l
!
!
!
1
1
1
20 mn
!
12,8
i
Il,2
i
12
!
Il ,2
!
Il , ~__l
1_~~~~ L
~!..§_4..
.!.______?J_.i2__ 1
l----~--------ï-----------ï------------ï----------T------ ------T------!
!
1
:
1
25 mn
1
40
!
40
!
56
!
50
!
56
!
48,4
!
7,2
!
1 , 8 5 .
I------------~------------~-------------+----------~-------------i-------_·----+------------t--------------t---------
1
•
•
;
;
1
t
,
!
!
!
3O:lIn
!
50
!
52
.
64
;
56
;
60
;
56,4
;
5,12
!
1,48
~------------t-----------{------------}----------T-----------t-----------t--------------!--------------T-------
1
60 rrm
!
80
j
120
i
90
;
90
! 128
!
1 2 5 , 6 8 !
3,8
!
0,30
1
~
I------------t----------t----------+----------!------------+---------+-------------+-.-------------;----------
o
t'V
1
1
1
l ' !
!
!
.
.
90 mn
;
122,4
;
120
;
130
;
128
! 128
!
1 2 5 , 6 8 !
3
8
l
9...t..lQ__
L
-------------~-----------T------------~-----------T------------T----------~-------------T------
--
!
1
120 mn
;
124,4
! 120
j
130
j 128
! 128
!
1 2 5 , 6 8 !
3,8
!
0,30
I----------------t----------+------------+----------+------------!-----------+-------------+--------------t---------
1
1
l
,
1
!
!
!
180 mn
.
112,4
:
120
.
130
:
128
: 128
1
125,68
1
3,8
t
0,30
.
.
Pourcentage de principte actif dissous en fonction du temps pH 7,5
vitesse d'agitation 100 tr/mn.
Tableau N° 7

---

r
I l ! -----·----i--------!-.---~---l---·-·
.... -._.- ··---C·----·--·-----·-i--·----·- -'--j
1
1
1
1
2
!
3
!
4
!
5
!
Moyenne
1 Ecart-type
1
C.D.V.
1
1
!
!
!
!
!
!
!
1
1
1----------- ! -------·--1----------- ! --- ------,----------T------------,-------------r------------,--------ï
1
~lTUl
!
0
1
0
!
0
!
0
!
0
!
0
!
0
1
0
1
! -----------1-----·-----·+----------+----------+-----------+-------~-+-------------+-------------+--------I
1
101TU1
!
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
!
0
1
0
1
1
I l !
!
!
!
!
1
1
I-------------r-----------ï-----------~---------,-------------,-----------,-------------,-------------,------------1
1
15 mn
1
0
1
O.
1
0
1
0,8
1
0,8
1
0,32
1
0,39
1
q.{
1
1-------------+-----------+-------------+----------+------------+-----------t-------------t--------------t------------I
1
20 mn
!
0 8
!
0
!
0 8 !
0 8
!
0 8
!
0
64
!
0
32
1
0:s-
1
1
l '
1
l '
1
'
1
'
1
'
1
'
I l
.
.
.
.
.
.
.
.
l----~--------,-----------T------------T----------T---- --------T-----------T-------------T--------------ï------------
1
25 mn
1
0,8
1
0, 8
!
0, 8 !
0 , 8 !
0,8
!
0, 8
1
0
1
0
1
1-------------+-----------+------------+----------+------------+-----------+-------------+--------------+------------1
J
30 mn
1
1,6
1
1,6
!
1 , 6 !
0,8
1
1,66
1
1 , 4 4 , !
0,32
1
22,221
I l !
!
!
!
!
!
!
1
I--------------T-----------~-----------T----------T------------T-----------T-------------,--------------T------------
1
60 lTUl
!
3,2
!
3,2
!
2 , 4 !
1 , 6 !
3,2
!
2,72
!
0 , 6 4 !
23,5
!-------------+-----------+------------+----------~------------+-----------+-------------+-.-------------+------------!
~
1
1
1
l
,
,
1
1
1
1
W
·----~-~- i
~~~
i
~
i
~~~__i
~_~
i
!_~=___i
~_~~
i
~~~~
l
~~~__ ·
!
!
!
120 mn
5,2
5,6
4 ,8
4,8
5,6
5,2
0,35
5,73 !
!-------------+-----------+------------+----------+-----------~-----------+-------------+--------------+------------!
!
180 mn
!
8
!
8
!
6 4 !
5 6 !
8
!
7 2
!
1 , 0 1 !
1,40 !
!
!
!
! '
1
'
1
l '
1
1
1
- - - - _._---_._-------
Pourcentage de principe actif dissous en fonction
du
temps pH 6,5 vitesse d'agitation 100 tr/mn.
Tableau N° 8

---

-1
1
.
1
1
2
1
3
!
4
' 5
1
MJyenne
1 Ecart-type
1
C.D.V.
,
,
,
1
1
1
-------------,-----------,------------l----------y----------T-----------T-------------y--------------r----------T
5 mn
1
1,2
1
1,6
1
1 , 6 '
0,8
,
0,8
1
1,2
1
0,35
1
29,16
1
,------------ ! -----------+-----------+---------+------------+------------:---!---------------+------------+----------- 1
l
'
1
1
1
1
1
1
l
'
1
10 rm
.
1 6
.
1 6
.
6 ·
6
.
8 ·
4 ·
3 2 ·
22
2
l
, ' ! '
1
l,
1
l,
, 0 ,
1
l,
4 !
0,
!
'
1
I-------------r-----------T------------T-----------y------------T-----------T-------------ï-------------~------------1
1
15 rm
1
2,4
,
2,4
!
2,4
1
2
!
2
1
2,24
1
0,19
!
10,35
1
1-----------+-----------+-----.:-------+----------+------------+---------+-----------+--------------+------------1
1
20rm
1
1
1
1
1
I
l
!
1
1
1
3,2
;
2,8
!
3 , 2 !
2,4
;
2,8
;
2 , 8 8 ;
0,29
!
8 , 4 8 !
I----~--------ï-----------ï------------ï----------~-----------ï----------ï-------------ï--------------r------------I
1
25 rm
1
4
, 3 , 6
i
4
;
4
i
4
;
3 , 9 2 !
0, 16
1
6 , 34
1
1------------+----------+------------+----------+------------+-----------+------------+--------------+------------1
1
30 mn
!
5,2
1
4,8
!
4,8
1
5,6
1
4,8
!
5,05
1
0,32
1
4,08
1
1
!
1
!
!
!
1
1
1
1
~,
I-------------ï----------~-----------,----------ï------------ï----------,-------------ï--------------ï------------I
o
1
60~
,
12,8
1
16
;
12
;
14,4
!
Il,2
;
1 3 , 2 8 !
1,72
1
1,29
1
~
1-------------+----------+-----------+----------+-----------+----------+-------------+--------------+------------1
1
1
1
1
l
,
1
1
1
1
1
90rm
,132
;
129
;
90
;
96
;
128,4
;
115,08
;
18,16
1
l,57
1
l-----------ï----------ï--~----------,---------ï----------"j------------,------------,--------------ï---------
1
120 Tm
i 1 32
i 1 29
;
1 28
;
1 30 , °
i 1 28 , 4
! 129 , 56!
1 , 46
;
1 , 1 2
I-----------+-----------t------------+----------+-------------!------------+-------------+--------------f------------!
1
180mn
1132
1129
!
128
1130,.4
1128,4
1
129,56
1
1,46
!
1 , 1 2 !
I I !
,
1
Pourcentage de principe actif dissous en fonction
du temps pH 7, vitesse d'agitation 100 tr/mn.
Tableau N° 9

---

.... l'::r:: p11 u:::T ; :~:l::':~r:ici:;I;':':::+~:;f:::'II;I"'I:::lf :1~:T:î8=rl ::1:I'T':'::lrr 1:; :r"t"" ,., 'l"" ""l'" ., .... '...."
''\\'
:;h:t~;:~l~': fH\\WI.
·1·
.··.I,i,i.C,l'i- ~il:i[:-':::;: i.!.J!!I:J~';I,:r.T .. \\ • ..··••••·..·1.•••.."·.. ,...,....
"'1'"
.. t·· .!\\ •
j
.::,:.::i ii::::i. ::r::
i
• 1
."
~:
! ~. . l' .. 1
: . ; : : ::
. : :
f·
Il : . : :
. i:
l ' ::. .
1
i ".. 1 i l :
;
1
-
t .
.. 1
1
" .. :
1.. ,,::.:
,
'l'
" l "
:;1-::
i
, E l ~,~ 'tr:
t
,
'l , :
.
::::1:
1l
1 .~. + ~ i ,'l'. $'1
i
1:
J j ,
i'
,
l
l
,
'
j., : ,1· 1"L.."·.... :..:....1·:· 1.
"....
. l , , .
1
~.. [1' -! -- _. \\ 1-'. j,-
' , 1
1
1
•
1
1
,
i l .
1
.
1
.
:
:
'"
,
1 i
'1
,Tnf~-.;('I ..--:--~I'-:- .-î.----i.·.---I
:
1 ....+----,
-~I·"'-j-I--·:-,
l "r""
" ' 1 '
,
l
'
(,''n.
~'" e»J~ ï bl
,
~
.
:
, '
,
1
,,1t... l
' l '
l
'
','
l
'
\\
1
\\
'
f4t1Jl~' iL:1 l'
1
l
'
,
,
1
1
1
. 1
... :
..
,:.1 .. ..
,:
1
1
l '
1
1
1
\\
•
;
l
'
'
l '
Ri . : . :
::
..
l ,...
\\'~
1 ... . . 1 •.. . '..
..:
......
•
' . : .
1
i l ,
'1
l
'
!
i
~. . II~i . .. i. LJ !.. : .L
L.
1.
1 d h 1~~+i
..:.
:. 1
If' -n.....llw',
';..L.
')
1
;
l '
1
i
'
1
! JI' 1:4.tt>,lj.lfJ'(~ 1l::.>""'''
' 1 :
'"'"f' JÇ
'''1' .. ··:t .. --r-'
:
i' r
. l , 1
'
.
"
i
"
1
:
1
i
: . :
' . .
1.
. :
.1: .'
;t)
. ""
,l,.'
,
:'
~l)·
'1' : 9·
::::1 :,1, .· / , 1 ' "
1
.: 1': , ' : 1
, . '
.
, "IJ ,.tL,
'1;; : ' :1';:
. ,
:--.
l
, : . : : , : :
i '
~: :1
" 1 . .
I i : : : ;:i: ;::;1:::: ::ii/L
§'
\\0
l"" lo U
Jb
r
\\0
l~ 1..0 1..1:' ~o
1
"
1'/11'11 ,,:~ 1;/1'1'111'1
1 " / 1 " ' 1
Figure 10
Courbes de disso!ùtion de la théophylline
Figure I l : Courbes de dissolution de la
en r.ou(].Lc·
viLesse d'agitation 100 tI/nm, pH variable
théophylline pH 7,5 - vitesse d'agitation
variable.

---

Z
<:
---l--i
-- ---+-----~ --'---
J_
~ -
- ::.._:.:.:.-_- ---
i
__~ i_
i
1
~~L-
,
_J
- --,
1
..j
:--:
"
-~: ,_J__ -----t-
i
,
,
,
1
!
---1
T
---:----t--
_1 __
;
o
ri
,
-
;
---+--
1
-)
___J ~- 1
1
1
- - - - · · · - - - - - - 1
----.:--'-,---1----
---'-

---

~L-::F::~jc::':;::;:: :--
;--
. ~.
---~
•.....
_.J .
.-
. . . . \\:.
:
- - ' 0 -
.
.~
i~~:::~::~:: :~(~:~::
·· ..~·-î-:·-·-'-'-'--·-'.,._:- ,-"
. ~ ::;
.
-:~.:--_.:...:"_:~ ..
.-
_--~-
-:-::----.-.
<
_._--
'~-,---:-~L'
;
.. ..1
._~:~
_____ . __1
__ 1
te.
-+----' . . ,
' : y -
:-_+-.:....:...... J'-
_1
-_-•. --i-
-:T-- - --7--':': --:-:;--
·-i
-1
-~~d­
-
-
\\
. H :\\
-
-
1
----._-_:.....
----;-~-
..__:..:--;-c:-1-~<':: _-j~; ;~-~~-
,
. -----
,. ---
-- --'._-
--:---~...:..:- :--:-+-~~-
---::--!..:--
";
"j_
_~0_
.,
__
~+:t-<±;--;--~ J ---
,_:_:1-
,-=tt2=-S't~:-~:_t-;;--
:1---:-:~-
" _ 4
~~~.
:1
. ~ .
,
__'_'Cc' -1--:
:;-
1-
-o-
. -- i-:: ....
o
..9

---

CHAPITRE IV:
INTERPRETATION DES RESULTATS
============================~===============

---

-
109 -
suit la loi de
Student à
X
et x
sont les échantillons
Ai
Bi
mA
et ~
sont les moyennes
nA
et n
sont les nombres d'essais
B
S2
= variance comrn'.lne
c
~ = nA + n - 2 est le nombre de degré de liberté = 8
B
Le principe de cette méthode consiste à supposer que
les deux paramètres comparés ont une différence significative
ou non. Pour celà,
la valeur de t
calculée
(tc)
est comparée
à une valeur théorique
(ta ) donnée par la valeur de Student en
fonction du nombre degré de liberté
(d.d.l)
La valeur
limite
1toi correspond a un seuil de risque a = 0,05 ou un
coefficient de sécurité de 95%.
Lorsque la valeur de t
calculée
(tc)
est inférieure à celle du t
théorique
(ta) ,on dit que la
différence n'est pas significative. Par conséquent,
les paramè-
tres comparés sont identiques. Dans le cas contraire,
les para-
mètres comparés ne
sont pas identiques.

---

-
109 -
suit la loi de
Student à
X
et x
sont les échantillons
Ai
Bi
mA
et ~
sont les moyennes
nA
et n
sont les nombres d'essais
B
S2
= variance commune
c
\\)= nA + n - 2 est le nombre de degré de liberté = 8
B
Le principe de cette méthode consiste à supposer que
les deux paramètres comparés ont une différence significative
ou non. Pour celà,
la valeur de t
calculée
(te)
est comparée
à une valeur théorique
(ta ) donnée par la valeur de Student en
fonction du nombre degré de liberté
(d.d.l)
La valeur
limite
t toi' correspond a un seuil de risque a == 0,05 ou un
coefficient de sécurité de 95%.
Lorsque la valeur de t
calculée
(tc)
est inférieure à celle du t
théorique
(ta) ,on dit que la
différence n'est pas significative. Par conséquent,
les paramè-
tres comparés sont identiques. Dans le cas contraire,
les para-
mètres comparés ne
sont pas identiques.

---

-
110 -
1)
Comparaison des moyennes des pourcentages de théophylline
monohydratée dissoute à 15 mn
a/
pH fixe,
vitesse d'agitation variable
comparaison
entre les vitesses d'agitation 50 tours/mn
et 100 tours/mn i
le pH étaLt fixé à 7,5
Soit a = 50 tours/mn
m
=
98,4
a
b =100 tours/mn
= 100
S2 = 2,4
c
-
98,4 \\
t
= 1,63
c
(_2_)
5
t
= 1,63
calculé
t
h"
= 2,306
t
eorlque
t
étant
inférieure à la valeur t
th'
.
, on peut
c
eorlque
dire que la différence entre les deux moyennes n'est pas ~~gn~-
ficative .
. comparaison
entre les vitesses d'agitation 50 tours/mn et
<.
120 tours/mn,
le pH étant fixé à
7,5
Soit
a = 50 tours/mn
m
=
98,4
a
c = 120 tours/mn
m
=
100
c
... / ...

---

-
111
-
s~ = 2,4
t c =
\\100 -
98,4\\
=
1,63
V2 ,4( ; )
t
= 1,63
c
t
h~'
= 2,306 = t
t
eorlque
a
la différence entre les deux moyennes
n'est pas significative.
bl
Vitesse d'agitation fixe,
et pH variable
. comparaison entre pH 6,5 et pH 7,
vitesse d'agitation fixée
à 50 tours/mn
d = 6,5
m
= 97,6
d
S2 = 8,08
c
e = 7
m
= 95,2
e
= 1,33
t
= 1,33
c
t
= 2,306
a
La valeur de t
étant inférieure à celle de t
, on
c
a
peut dire que la différence entre les deux moyennes n'est pas
significative.'
... 1 ...

---

-
112 -
. co~paraison entre pH 6,5 et pH 7,5, à vitesse d'agitation
50 trs/mn
d = 6,5
m
= 97,6
d
52
= 4,88
c
f
= 7,5
me
= 98,'4
.L.
\\98,4 - 97 ,6\\
te =
= 0,57
Y4,88(+)
t
= 0,57
e
= 2,306
ta
te < ta : la différence entre les deux moyennes n'est pa s
significative .
. comparaison entre pH 7 et pH 7,5,
à vite5se d'agitation
50 tours/mn
e = 7
m
=
95,2
e
52 = 8
c
f
=
7,5
m
=
98,4
f
198,4 -
95,2 l
tc =
= 1,78
~
2 ,
8
(-5-)
... / ...

---

-
113 -
t
= 1,78
c
t
= 2,306
a
t c (ta : la différence entre les deux moyennes n' est pas
significative.
2 )
Comparaison des moyennes des pourcentages de théoDhvlline
.. .
sous forme dragée, dissoute à 60 mn
a/
pH fixe et vitesse d'agitation variable
. comparaison entre les vitesses d'agitation 50 tours/~~ et
100 tours/nrn ; le pH étant fixé à 7,5
A = 50 trs/mn
m
= 66,72
'A
227,09
B = 100 trs/mn
m
= 101,6
B
t l = _\\_1_0_1----',_6_-_66.........:....., 2_1_
-_i
= 3,659
~227,09 (~)
::>
t
= 3,659
calcule
t
h'
.
= 2,306
o
t eorlque
Ici
t
)
t .
On peut dire que la différence entre les deux
c
a
moyennes mA et ~ est significative.

---

-
114 -
comparaison entre les vitesses d'agitation 50 tours/mn et
120 tours/IT~ à pH 7,5
A
50 tours/mn
rn" =
66,72
h.
S2=20,15
e =
c
120 tours/mn
me = 115,04
t
~ 115,04 - 66,72l
2 =
r
,
V20,15 (~)
5
.....
L-
= 17,016
c
t a
2,306
=
La valeur de t
étant supérieure à celle de t
c
a
on peut dire
que la différence entre les deux moyennes A et C est significa-
tive.
cornp~raison entre les vitesses d'agitation 100 trs/ rnn et
120 trs/mn,
pH fixé à
7,5
B =
100 trs/mn
m
= 101,6
B
S2 = 253,86
c
C =
120 trs/mn
115,04
me =
\\ 115,04 - 101,6 \\
t
=
= 1,383
3
)
V235,86
(_2_)
5
t
= 1,383
c
t
= 2,306
a
Nous constatons que
t
. On peut donc dire que la
a
différence entre les deux moyennes B et e n'est pas significa-
tive.

---

-
115 -
b/
Vitesse d'agitation fixe et pH variable
. comparaison entre les pH 6,5 et pH 7,
à vitesse d'agitation
de 100 trs/mn.
D = 6,5
nu = 2,72
52 = 2,11
c
E = 7
~ = 13,28
(13,28 -
2,72 1
t
= 11,491
4
,
V;,11(+),
t
= Il,491
c
t a
2,306
Ici,
t
>ta. La différence entre les deux moyennes est
4
significative .
. comparaison entre le pH 6,5 et pH 7,5.
La vitesse d'agitation
étant fixée à 100 trs/mn.
D =
6,5
m
=
2,72
D
52 = 221,65
c
F =
7 ,5
m
= 101,6
F
\\ 101,6 - 2,72
t
=
= 10,50
5
~21' (_2_)
65
5
t
= 10,50
c
t
=
2,306
a
la différence entre les deux moyennes est significa"tive.

---

-
116 -
. comparaison entre pH 7 et pH 7,5. La vitesse d'agitation
est fix 5 e à 100 trs/mn.
E = 7
~
= 13,28
s2
= 223,06
c
F = 7,5
m
= 101,6
F
t 101,6 - 13,28
t
=
= 9,25
6
V
C+I
223,06
t
= 9,35
c
t
= 2,306
a
La différence entre les deux moyennes est significa-
tive.

---

-
117 -
II.
COMPARAISON ENTRE LES CINETIQUES DE DISSOLUTION
DE LA THEOPHYLLUJE E~! POUDRE ET DE LA DRAGEE:
FACTEUR GALENIQUE
1/
Facteur Galénique
Le facteur galénique est l'évaluation de l'effet des
conditions de formulation sur la biodisponibilité d'un médicament.
Nous
effectuons
une compar ,ison de la cinétique
de dissolution
de la poudre
de
théophyllinr
monohydratée
et
de
la
forme dragée.
Celà
consiste
à
étudiér
la
vitesse de dissolution de la poudre de théophylline monohydratée
et de la comparer à celle de la dragée de théophylline Brunea~
Elle peut s'exprimer en concentration par unité de temps ou
simplement en temps de dissolution. Le facteur galénique est
déterminé de façon expérimentale.
Nous avons considéré le ~s au bout duquel on obtient
le maxim~~ de dissolution de la poudre de théophylline et de la
dragée. Lorsque nous faisons la différence entre le temps de
dissolution maximale de la dragée et celui de la théophylline,
(
nous trouvons une certaine valeur
(soit A). Mais i l faut tenir
compte du temps de séjour dans l'estomac, qu'on évalue généra-
lement à environ l heure.
Alors
le facteur galénique F
= A - l heure.
G

---

-
118 -
2/
Vitesse
d'Agitation
fixe,
pH
variable
Nous avons étudié l'influence du pH sur le facteur
galénique
à pH 7,
et 100 trs/mn
:
F
= 55 mn
(Fig. N°15
G
à pH 7,5 et 100 trs/mn
:
F
= 25 mn
(Fig. N° 14
G
Lorsque le pH augmente,
on constate que le facteur
galénique diminue.
3/
~fixe, et vitesse d'ègitation variable
Nous avons étudié l'influence du ?éristaltisme sur le
facteur galénique
:
à pH 7,5 et 50 trs/mn
F
= 40 mn
(Fig. N° 16
G
à pH 7,5 et 100 trs/mn
F
= 25 mn
(Fig. N° 14
G
Le facteur galénique diminue quand la vitesse d'agita-
tion augmente.
III.
COMPARAISON DES RESULTATS IN VIVO-IN VITRO
Les résultats suivants ont été obtenus chez l'asthma-
tique en période intercritique et ayant reçu 300 mg de théophyl-
line monohydratée sous forme de dragée:
T 1/2
:
9,38 h
;
CMAX
:
1,44 h ;
Ti'-"..AX
:
5, 48 h
(82) .
. . ./ ...

---

-
119 -
Nous avons obtenu pour un pH = 7,5, et à vitesse
d'agitation de 100 trs/mn,
un T
50% = 26 mn.
D
T
50% = temps au bout duquel 50% du médicament est dissout.
D
Pour les formes, à libération prolongée de théophylline,
la
littérature donne un T
50% de 5 heures
(49).
D

---

-1-
·.120···...
-··i~
--j::.
i
_ O '
___-}_._
r-
.
1
1
.~-_.
.
1
-
-------
'
.
-
_ .
. _ , .
==~
_._ __ +..
.:
1'1=--.~-:._---'.=--"'~~-==-'~j'.~...-~_.:-
.=--~~,--_.~_~'~["1 .. :cl.
1··· -"i~
:-=-'_,c-._
-.-'=_
- ='
2j--·-Z
- _. 1~E=i.~1::
_...
. _ ... ~ ... -.
1
;
_.~I
~I-~'
. __
.•
,i r'
,
.
- -
- - -
,-
---_..1_..
-~---- -'-'---- . --J=
"j"
!
__._.1--
..;.)
--.V.----",j
~
1-~1~
,
1
Q
... L
._,---
~_..tt
:
J
1
~.~
-T-
--_1.-....
==U-----------~1: -------=~i!==--=~.!1
.~__=.~~._=._=.Jl.--=....
1
. j
_.. ~
... L
--1
··i .. ····1
rlj
r:
:
M
0
-.---a----.
-1--
.,.,
!
Q)-i-J
i
1
'0 Ci:l
-i-J
r: .,.,
o tJ1
.,., Ci:l
. . --:.:;
1-- .-., .:-- ...
-i-J-
..J
1
.:1'0
.' ?"'"
---î--
o Q)
.=:L
__
i
[f)
[f)
..._-.~
[f)
[f)
··a
.,., Q)
'U-i-J
.,.,
~ >
1
-.1
-- -- _o'
.,
---'-_., ~
l
- - j
!i~
- - " ' 1 C""\\
1

---

._. __ .J_
-L
cr~
-.,---;-------
.
\\~:,~S:i~,~:=~--~:::::c -_:::.~-_._.~._------'-.. i"~~---=--='_-:'
" j
1.··,
__ .. _.
:~L . :~
--==---...::4---
.. ~: : :
.. :---! __
~
o .
__ . '. . . 1 ..
-
-
;·:~~~~j:~:~~:X~-~--~I.\\yU--t
'---"':1 -.-...
, : : : - - - " : : -
-1EB[~#:
::_
--s87--~-
ï:
. n ~::~i,
' · .~---~--~-.....~~~J
..-
···· •.L~· ~~:::=--~,.~'
..
. t·::
'
...._
'.:1'..
1
.-
_.---__-
.. L .
-.- --
- --...,
1
.
1
,__
..
"'C_!'"
-
-
.-~-=:......"
!
i
__ 1-:"
-c-:-.c:--j-'
~ ._-'-
. - ' - '-
:..
- - - -
1
.... _-~-
_.....1
1
,
.- j
--~
. : . ' :
.. __ .._-
,.
,
-
r--- - - - : .---
.
-------r-- -- - -
.-!
'
.. ---
- _ L _ . __ : :
_
,
,.
.___
T~-
~rr.---:·---- <
. : --'-'--C' -----'--i-----'-
-- --- !
-··à..
____o.
_ ""
1
-'
.~
-~
- - - - -
_._- -_.~
,_- .-=:1--::.
-·--------l-l
_J_
,
----- i
_L
---'
i
.;
..~
!
.. ,
,
~-t-------
.. ,
i
. i'
- - - -
!
---ct- .-.---:~ '-.-'. ':--'--_:"'::-. -'-'.:
_-.-.~-.:._-~=t-_·- .-
---'-'-
,
i
·----1
"-,-
i
,_ ...
. ~ -
,
!
i-.. ----:
G.J
1
"0
---·-i---·----
[f)
-:-
E
3f'-
i
O::I:
.-J
un.
_--1
-~--
, ------- ----------.:..
i
1.
--.:·:1 ,~_.. ~
---t---
----- i2
.!.
i
o
...
<

---

1
,
"
1
!
;
1 :
: ~
1;
"
1
1
: ;.!.
! : I
1
!
,J,
,
l'
1
1
:::i.
,
1
1
i
! ,
_..~~-'
ïH (: 0 p,1 y LL, N t
l
,
l
"
• ~ • .
1
f'
i
~ pa..r.
,
,
;,"
i '
i
;
l'
:
i
~.
_ e
_
l
'
,;
l,
~" ... ,~r....J~ Urad1~ :
l
"
, l ,
1
i
il:
1:
: '1,\\
p",tJ' J . 1
i .._
.
..l, '''' ,_
_.. ~ ~_.."~,, .. L
_~L_~~:..
,
, _
...~,.'_.1 ....-~ ...._..
,
1
n- ~J\\1i';'~' ';;.Xf
':
,1
,1
i
1
:L.o
!
i
; . '
i
1
,
!
.i .... ;
J '
: . :'1
,
1
i : : 1
i
i
",:1",:"",
"
(<ni
[,
1
"1
I l
l,
,
'1
' ,
1
l ,1
"
l"
1
1
1 :
l
,1
,1
1
1;
1
l
'"
l "
,,', '1" ,1"
1
' 1
,
!
1:
!
i
,
:
I i i " ,
l
'
l
' 1
'
,1
,1
'
1
".
.,' ~'-
-
~
_.[._._.1"
...:. -'i·-·L..l--.
--~---f--c'-'-"'~ -~.tl:"'-7:--,.::.,,-;---;
.J -
!'
i
'l"
:
,
Il!
, [ ' : i
~
l" ,
'
,
l
'
i'
l " l ,
!
,
' 1 : : : : : ;
1
i
' 1 :
1
!
1
!
l ,
l, i,: '
.! .. :1·"
l ' i
i l "i:
1
l , , :
1
l
['
)"0
! i ,,'
,
l
"l'
'
'
l
"
,
\\
i
:' ,;
i ,
' l , !
i
'
:,>
i
1
::
'..
i
i'
1
,
!
..~ ..- .!
. :'-'. - ._." .
,1-,
---------.---!'1--'.,
1
1
,-1
(0
i
;
,
\\~M.'n
1
,
.L.__._
,.
i ___
• 1
,
l,
T~-- ~'"
___ ,_._..
._" . _ . _ " J
191J"'-::>"ï;' ; ;"L,,"!'
1 1\\ f\\ 1 ~ il.' 1 : ~
! . 1 1 : l " ; :'
b
lO
,"0
~
llo
.Figure
16
Courbes de dissolution de la théophylline en fX)udre et sous fonne de dragée
pH 7,5 - vitesse d' agitation
50 tt/nm.

---

CHAPITRE V:
DIS CUS S ION S
=============================~=====

---

-
123 -
CHAPITRE V
DISCUSSIONS
Au laboratoire,
les méthodes classiques utilisées
pour simuler les phénomènes physiologiques sont
-
la variation de pH en ce qui concerne le moment
de la prise du médicaillent
-
la vitesse d'agitation du milieu de dissolution pour
le péristaltisme intestinal.
Nous essayerons de voir si le moment de la prise du
médicament ou le péristaltisme intestinal ont un effet sur la
cinétique de dissolution donc sur la biodisponibilité du médica-
ment. L'examen des résultats nous conduira à des considérations
galéniques et pharmacocinétiques. Pour pouvoir faire un rappro-
chement avec la clinique nous ne tiendrons pas compte des autres
facteurs susceptibles d'influencer les phénomènes digestifs à
savoir le volume des aliments ingérés,
l'âge et l'état physiopaG~o­
logique. Nous tenterons de faire une réflexion sur un éventuel
schéma posologique avant de 06gè0er les axes essentiels
des perspectives se rattachant aux futures activités de recherches
au laboratoire de galénique et de biopharmacie.
Lorsque nous avons co~paré les cinétiques de dissolution
de la poudre de théophylline monohydratée à
15 ~~
(fig. N°89 ),
nous avons observé qu'il n'existe pas de différence significative
... / ...

---

-
124
-
quel que soit le paramètre étudié.
Il ressort que les facteurs
étudiés ont ra même influence sur la vitesse de dissolution.
Cela peut paraître contradictoire par rapport aux données physico-
chimiques relatives à la théophylline.
Il est bien connu, en
ce qui C0ncerne le pH, que si la théophylline est très peu
soluble en milieu purement aqueux,
elle présente une solubilité
meilleure suivant qu'on augmente l'acidité ou la basicité du
milieu.
La théophylline est un produit amphotère. Nous avons
travaillé dans les conditions bien définies en essayant dans
la mesure du possible d'être le plus proche possible des normes
biologiques. Ainsi nous avons réalisé notre expérimentation dans
des conditions de faibles variations de pH
(6,5 -
7,5)
et une
vitesse d'agitation de notre milieu à 100 trs/mn se ra~prochant
du mouvement péristaltique intestinal
standard.
-
Sur le plan galénique,
lorsque nous avons comparé
la dissolution de la poudre de théophylline à celle de la dragée,
les résultats obtenus nous permettent de dire qu'il existe une
différence de comportement entre les deux formes en fonction
des conditions expérimentales. Les paramètres d'études sont le
pH et la vitesse d'agitation. Alors que ni le pH,
ni la vitesse
d'agitation n'affecte la vitesse de dissolution de la poudre de
théophylline, c'est le contraire qui est observé avec les
dragées. Dès lors, apparaît toute l'importance de la formulation.
Une dragée à libération entérique ne doit pas libérer le principe
... / ...

---

-
125 -
actif en milieu acide,
c'est à dire en milieu stomacal.
Les résultats obtenus avec la dragée nous ont conduit à faire
les remarques suivant~s :
En fixant
la vitesse d'agitation à 100trs/mn/vitesse
standard,
on observe que le pH a une influence sur la vitesse
de dissolution puisqu'il existe une différence significative
entre pH 6,5 et 7 ; pH 6,5 et 7,5
; pH 7 et 7,5
(figure N° 13
A pH 6,5 la vitesse de dissolution est très faible.
A pH 7, même si cette vitesse est améliorée elle reste
failile
par rapport à pH 7,5 fûur lequel on obtient la r:eilleure dissolution. ce
qui indique bien qu'il s'agit d'uIle forme à
libération entérique.
La désagrégation de la pellicule de dragéification est mauvaise
en milieu acide,
faible
en milieu neutre et meilleure en
milieu alcalin.
Tout ceci est en accord avec nos résultats
expérimentaux.
Dans notre approche clinique,
nous ne tiendrons pas
compte des. contractions gastro-intestinales dues à un effet
pathologique
(crampe intestinale)
ou à un effet iatrogène. Nous
considèrerons un péristaltisme physiologique essentiellement lié
à une action vagale.
Nous l'avons simulé in vitro par une
vitesse
d'agitation de 100 trs/mn
(49).
Ainsi en fixant le pH à 7,5
(pH Standard),
le péristaltisme aurait une influence sur la ciné-
tique de dissolution. Les résultats suivants ont été obtenus:
... / ...

---

-
126 -
Quand le brassage est augmenté on note une amélioration de la
vitesse de dissolution.
Entre
100 et 120 trs/mn,
i l n'existe
pas de différence significative.
Par contre,
entre 50 et 100 trs/
mn d'une part et entre 50 et 120 trs/mn d'autre part,
i l existe
une différence significative. Ceci indique
bien que le péristal-
tisme assirr~lé ici _ à la vitesse d'agitation, influence la cinétique
de dissolution.
Il serait possible d'admettre
qu'il existe un
seuil péristaltique qu'il faudrait
dépasser pour améliorer la
vitesse de dissolution de la dragée.
Au vu de tout ce qui précède,
i l serait mieux de prendre
la dragée de théophylline à libération entériqué,
après le repas.
Car c'est à ce moment là que seraient réalisées les meilleures
conditions de dissolution
. Dès lors on pourra
optimiser la
réponse thérapeutique.
Sur le plan pharmacocinétique,
la littérature nous révèle
que le t 50% des fonœs à liliération de prolongée de théophylline est
5-6
heures (49).
Des études in vivo chez l'asthmatique en période
intercritique donne un t
1/2 de 2-6 heures avec variation
individuelle (82). Nos résultats à pH 7,5 et 100 trs/mn donnent pour
le t
50% 26 mn. Mais si nous tenons compte du temps de séjour
gastrique
(notre dragée est à libération entérique)
qui est
d'environ une heure,
le t
50% réel serait de Ih26 mn. On note
une différence notable entre les formes retard à libération
... / ...

---

-
127 -
étalée et la forme dragée. Quant au t
1/2
in
vivo
et
au t
50% in vitro nous ne pouvons affirmer qu'il existe ou
non une différence notable,
car il aurait fallu, établir une loi
de corrélation.
Pour établir une corrélation effective entre
les résultats in vivo et in vitro il aurait fallu utiliser une
même forme pharmaceutique dans les mêmes conditions en mainte-
nant une variable,
le pH ou l'état physiophathologique par
exemple.
Cependant s ' i l ne nous est pas possible ~e formuler une
équation mathématique exprimant cette corrélation, de larges
perspectives restent ouvertes pour pouvoir sur
le plan biopharma-
ceutigue la réaliser. C'est pour cela que des travaux futurs
restent à envisager.
----0000----

---

CHAPITRE VI : CON CLUS ION
=================================

---

-
128 -
CHAPITRE VI
CONCLUSION
Il convient d'admettre que le facteur galénique, dans
nos conditions expérimentales, engendre des moàifications sur
la libération de la théophylline,
susceptible d'être à l'origine
des variations de disponibilité enregistrées au niveau des
dragées. Ce point est important, puisqu'il doit conduire en
formulation,
au cbpix des composants rour la dragéification et
la compression afin d'assurer un profil défini de libération
du principe actif., En outre il faut que la théophylline puisse
atteindre le compartiment sanguin avec une bonne vitesse.
Dans la mesure où des résultats in vivo
confirmeraient
l'influence de la dragéification sur la biodisponibilité àe la
théophylline,
il pourrait s'avérer plus efficace, pour un effet
thérapeutique rapide, de préconiser l'administration des dragées
après le repas ce qui permettrait d'optimiser la
dose
par
l'utilisation des paramètres pharmacocinétiques. Tout en restant
le plus proche possible des normes physiologiques, ces conditions
simulées in vitro nous ont donné de bons résultats. Sur le plan
crinique on pourrait alors améliorer la posologie et même la
"personnaliser" en tenant compte du moment de la prise. En fixant
la vitesse d'agitation du milieu de dissolution à 100 trs/mn
nous avons
étudié l'influence du pH sur la cinétique de dissolu-
tion à pH 7 et 7,5.
Il s'avère qu'il existe une différence
signi-
... f ...

---

-
129 -
ficative à propos de la vitesse de dissolution.
Ce qui confirme
que la forme étudiée est bien à libération entérique.
Sa disso-
1li tion es t
faible
en mi lieu neutre et amé liorée en
mi lieu
légèrement alcalin. La t.1Jéophylline sous fOl1Te dragée serait intéressaIlte
pour une cure continue au sortir de
l'hôpital après une crise
d'asthme.
En fonction de son t
1/2,
i l faudrait arriver à définir
l'espaceme~t des prises afin que le patient reste thérapeutique-
ment couvert le plus longtemps possible.
----0000----

---

CON C LUS ION
GE NE RALE

---

-
130 -
CONCLUSION GENERALE
Nous avons,
au cours de ce travail, voulu apporter
une contribution à l'étude de la biodisponibilité de la
théophylline sous forme de dragée.
La première partie a été consacrée à une revue de
la littérature. Nous avons noté que l'astlli~e est l'une des
maladies les plus déroutant~s en pratique médicale quotidienne.
Certes,
il est aisé d'en identifier le symptomatologie
habituellement br~.ante et significative, mais il est toujours
difficile de repérer le ou les facteurs responsable5du
déclenchement des crises,
étape essentielle
dont dépendent
l'orientation et l'efficacité du traitement.
Longtemps reconnue comme un bronchodilatateur puissant
pour le soulagement de la crise d'asthme,
la théophylline
est devenue un agent prophylactique majeur pour le contrôle
des sigpes et symptômes de l'asthme bronchique. Ceci résulte
en grande partie de l'application des connaissances nouvelles
concernant les caractéristiques pharmaceutiques et biopharma-
ceutiques du produit et du développement des formes retard
nouvelles utilisables par voie orale .
. . ./ ...

---

-
131
-
Il ne suffit pas d'a~~inistrer un certain nombre
de prise unitaire parfaitement dosée en principe actif pour
avoir l'effet thérapeutique.
Il faut de plus que la forme
pharmaceutique envisagée libère le principe actif pour le
mettre à la disposition de l'organisme et ceci dans des limi tes
de vitesse déterminée.
Dans le cas des comprimés,
il faut qu'il y ait non
seulement délitement
mais aussi dissolution du principe
actif à un niveau convenable du tube digestif pui~ absorption.
Nous avons décrit les principales techniques d'étude
de la
biodisponibilité telles qu'elles existent dans la littérature
afin de nous permettre de choisir une méthode fiable,
sensible
et reproductible.
La deuxième partie, est consacrée à l'étude de l'influ-
ence du pH, de la vitesse d'agitation et de la formulation
galénique sur la cinétique de dissolution de la théophylline.
Les tests de dissolution ont été réalisés à l'aide d'un appa-
reil simple qui est une variante d'un appareil à palette
tournante. Les résultats nous ont montré qu'il n'y a pas de
différence significative entre les cinétiques de dissolution
quelque soit les paramètres utilisés en ce qui concerne la
poudre de théophylline. Cependant avec la forme dragée,
les
···1 ...

---

-
132 -
résultats ont permis de montrer qu'il y a une différence
significative entre les cinétiques de dissolution.
Les
comparaisons ont porté sur les pourcentages de dissolution
du prinCipe actif à des temps donné~ à pH et à vitesse
d'agitation déterminés. Par ailleurs nous avons comparé les
courbes de dissolution de la théophylline
poudre et celle
de la théophylline sous forme dragée afin de déterminer
l'influence de la formulation.
Il en résulte que le pH et la vitesse d'agitation ont
une influence sur la cinétique de dissolution des dragées
et détermineraient le moment de la prise du médicament pour
l'optimisation de la dose. On peut donc penser que des
formulations utilisant des excipients nouveaux pourraient
améliorer la biodisponibilité. De larges perspectives sont
ainsi ouvertes pour lier formulation galénique et biodisponi-
bilité de la théophylline;
cependant i l est nécessaire de
transposer ces données au plan biopharmaceutique in vivo,
d'où la. nécessité d'établir une loi de corrélation in vitro-
i~ vivo.

---

B 1 B LlO G R A PHI E

---

-
133 -
01.
ADJANOHOUN E., AKE Assi L.
Contribution au recensement des plantes médicinales
de Côte d'Ivoire
Tome l, Abidjan 1979.
02.
ADVENIER C., GIUDICELLI J.F.
Pharmacologie de la théophylline
Rev. Médecine li,
1366-1374,
1978
03.
AKE Assi L.
"Flore de la Côte d'Ivoire" Etude
descriptive et
biogéographique avec quelques notes ethnobotaniques.
Thèse de Doctorat Es Sciences Naturelles.
Université d'Abidjan N°84 Tome Ic,
1984
04.
ANTONISSEN L.A., MITCHELL R.W., KROEGER E.A.
Mechanical alterations of airway smooth muscle in a Camine
asthmatic model.
J. Appl. Physiol., ~, 681-687,
1979
05.
ARA~DA J.V., SITAR D.S., PARSONS W.E. et Al.
Pharmacokinetec aspects of théophylline in premature
newborns.
N. Engl. J. Med.,
295,
413-416,
1976
06.
ARMAND H.
"Contrôle in vitro des formes pharmaceutiques solides.
Présentation d'un appareillage".
Thèse de Pharmacie. Grenoble 1974

---

-
134 -
07.
ARWOOD L.L., DASTA J.F., FRIEDMAN C.
Placenta transfer
of téophylline
: Two cases reports.
Pediatries. 83,
844-846,
1979.
08.
BAILEY D.G., DAVIS H.L.
Improved theophylline serum analysis by an appropriate
internal standatd for gas chromatography.
J. Chromatogr.
121, 263-268,
1976.
09.
BAILEY D.N.
Evaluation of drug interferences in ultraviolet spectro-
metrie analysis of plasma theophylline.
J. Anal. Toxicol. ~, 94-97,
1978.
10.
BARNES P., FITZGERALD G.,
BROh~ M.,
DOLLERY C.
Nocturnal asthma and changes in circulating epinephrine
histamine and cortisol.
N. Engl. J. Hed.
303,
263-266,
1980.
I l .
BERTON F.
Critique de la spécificité des méthodes de dosage de la
théophylline.
Therapie 12, 53-64, 1982.
12.
BERTON F.,
RICHE C., ALIX D., FLOCH H.H.
Reference method for theophylline determination in
"Drug measurement and drug effects in laboratory health
science"
Siest G., Young D.S. eds. pp. 88-94
Karger, Publ.
Basel.1978

---

-
135 -
13.
BIAS W.B., MARSH D.G.
The genetic basis of asthma.
Physiology, i~~unopharmacology and Treatment, pp.
21-36
1977, Academie Press ed.
14.
BIERMAN C.W., SHAPIRO G.G., PIERSON W.E.
Acute and chronic theophylline therapy in exercise-
induced bronchospasm.
Pediatries.,
60,
845-849,
1977.
15.
BOBRANSKI B., SYNOWIEDSKI Z.
J. Am. Ph. Assoc.
37, 62,
1948.
16.
BONSHEY H.A., HOLTZMA~ M.J., SHELLER J.R., NADEL J.A.
Bonchial hyperreactivity.
Am.
Rev. Respir.
Dis.
121, 389-413, 1980.
17.
BRISSON G.R., MALAISE W.J.
The stimul~s-secretion coupling of glucose induced
insulin release. A proposed site of action for adenosine
3'
5'- cyclic monophasphate
J. Clin.
Invest. ~, 232-241,
1972.
18.
CARTEUSEN J.T.
Dissolution technology.
The indus trial pharmaceutical technology section of
academy of Pharmaceutical Science Washington.

---

.- 136 -
19.
CASTRO A.,
IBANEZ J., VOIGHT W.
A totally automated system for enzyme iIT~unoassay of
theophylline in serum
Clin. Chem.
24,
944 -946,
1978.
20.
C~~BERS .R.E.
Simple and reliable gas liquid chromatographie assay for
underivatized theophylline in plasma using an organic
nitrogen specifie detector.
J. Chromatogr. 171, 473-477,
1979.
21.
CHN~G-YEUNG M., VYASN M.N.,
GRZYBOWSKI
Exercice induced astlli~a.
Am.
Rev.
Respir.
Dis.,
104,
915-923,
1971.
22.
CLARK D.R.
Theophylline assay by liquid chromatography.
Removal of acetazolamide interference.
Clin. Chem., ~,
1183,
1979.
23.
CHRZANOWSKI
F.A.
et Al.
Interference by but yi rubber stoppers in G.L.C.
analysis
for theophylline.
J.
Pharm. 'Sei.
.§2, 735-736, 1976.
24.
DASTA J., MIRTALLO J.M., ALTMAN M.
Comparison of standard and sustained- release
theophylline
tablets in patients with chronic obstructive pulmonary
disease.
Am.
J.
Hosp.
Pharm.
36,
613-617,
1979.

---

-
137 -
25.
DIALLO O.
Méthodes d'études de la biodisponibilité des formes
pharmaceutiques destinées à la voie orale : exemple
de l'aspirine.
Thèse Pharmacie.Abidjan
1982.
26.
DIAMOND J.M.
Channels in epithelial cell merr~ranes and fuctions.
Fed. Proc.,
37,
2639-2643,1978.
27.
DOELKER E.,
SCHw~TER,
MORDIER D.
Evaluation biopharmaceutiques de quelques comprimés
d'aspirine.
Pharma. Acta.
Helv.
50,
12,
1975.
28.
ELLIS E.E., KYOSOOKO R.,
LEVY G.
Pharmacokinetic of theophylline in children with asthma
Pediatries.
58,
542-547,
1976.
29.
ELLIS E.F.
Theophylline
and derivative in Middleton E., Reed C.E.
Ellis E.F.
(eds). Allergy : Principles and pratice St.
Louis C.U.
pp. 434-453,
1978.
30.
E~œEY
D.W., LAITINEN L.A., JACOBS L., GOLD W.M.
Mechanisms of bronchial hyperreactivity in normal
subjects after hyperrespiratory tract infection.
Am. Rev. Respir. Dis., lll,
131-139,
1976.
\\

---

-
138 -
31.
FARRISH H.H., WARGIN W.A.
Separation and quantitation of theophylline and paraxan-
thine by reversed phase liquid chromatography.
Clin. Chem.
109,
45-53,
1980.
32.
FLOBERG S., LINDSTROM B., LONNERHOLM G.
Simultaneous
determination of theophylline and cafeine
after extractive alkylation in small volume of plasma
by gas chromatography-mass spectrometry.
J. Chromatogr.
221,
166-169,
1980.
33.
FROEHLICH P.
HPLC for the clinical chemist in "spectra-physics
applications"
P.
6 Spectra-Physics, Publ., Santa-Clara- U.S.A.,
1980.
34.
GINCHANSKY E., WEINBERGER M.
Relationship
theophylline clearance to oral dosage
in children with chronic asthma.
J.
Pediatr.
91,
655-660,
1977.
35.
GODFRAIND T.
Les· médicaments du système nerveux autonome
.
Pharmacologie Spéciale Université du Louvain 1977-1978.
36.
GUPTA R.N., ENG. F., STEFANEC M.
Estimation of theophylline in pJasma by thin layer
chromatography.
Clin. Biochem., Q, 42-45, 1978

---

-
139 -
37.
GUYOT H.
Test in vitro de biodisponibilité àes formes meClcamen-
teuses solides
(libération - dissolution,
absorption).
R.
Sci. Techn. Pharm.
3,
601-616,
1974
38.
HAHN E.
Dimenhydrinate interferes
with radioi~~unoassay of
theophylline.
Clin. Chem., ~,
1759, 1922.
39.
HAMBLETON G. ,WEINBERGER M., TAYLOR J.
Comparison of cromoglycate and theophylline in controlling
symptoms
of chronic asthma.
Lancet, l, 381-385, 1977.
40.
HENDELES L., BIGHLEY L.,
RICHARDSON R.F.,
HEPLER C.D.
Frequent toxicity from I.V. aminophylline
infusions in
critical i l l patients.
Drug Intelligence and clinical pharmacy,
Il,
12-18, 1977.
41.
HENDELES L, w~INBERGER M., BIGHLEY L.
Absorption characteristics of various oral theophylline
dosage forms.
Presen~
to the American Congress of Allergy and
Immunology March 28-31, New-York,
1977.
42.
HENDELES L., w~INBERGER M., BIGHLEY L.
Absolute bioavailability of oral theophylline.
American Journal of Hospital Pharmacy, li,
525-527,
1977

---

-
140 -
43.
HENDELES L., WEINBERGER M., BIGHLEY L.
Disposition of theophvlline following a single intravenous
aminophylline infusion.
k~. Rev.
Resp. Dis.,
118, 97-103,
1978.
44.
HO?-POBIN D.F., MANKU M. S., FRANCK D. J .
Methylxanthine phosphodiesterase inhibitors behave as
prostaglandine autagonists in a perfused rat mesenteri-
cartery preparation.
Prostaglandines, li, 33-40, 1977.
45.
JACOBS M.S., SENIOR R.M.,
KESSLER G.
Clinical experience with theophylline
: relationship
between dosage serum concentration and toxicity.
JOJrnal of the American Medical Association,
235,
1983-
1986,
1976.
46.
JACKSON J.E., POWELL J.R., NANDELL M.
Cimetidine-theophylline interaction
(abstract)
pharmacolo-
gist, ~,
231,
1980.
47.
JENNE J.W., NAGASAWA H.T.,
THOMPSON R.D.
Relationship of urinary
metabolites of theophylline
to serum theophylline levels.
Clin. Pharmacol. Ther., ~, 375-381,
1976.
48.
JENNE J.W., WYZE M.S.
Pharmacokinetics of theophylline
: Application to
adjustement
of the clinical dose of aminophylline.
Clinical. Pharmacology and Therapeutics, li, 195-198, 1972.
49.
KEITH J.
SIMONS,
EVELYN M.
FRITH and ESTELLE R.
SIMONS.
Dis:o~ution and biovailability studies of whole and halved
sus~alned-release theophylline tablets.
Journal of Pharmaceutical Sciences, Il, 505-510, 1982.

---

-
141 -
50.
KOSSEL.
Ber., ~' 2164,
1888.
51.
KOZAK P.P., CUMMINS L.H., GILLMAN S.A.
Administration of erythromycin
to patients on
theophylline.
Journal of Allergy and Clinical Immunology, ~' 149-151,
1977.
52.
KYOSOOKO R., ELLIS E.F:,
LEVY G.
Relationship
between theophylline concentration in
plasma and saliva of man.
Clin. Pharmacol. Ther.,
15,
454-460,
1974.
53.
KYOSOOKO R.,
ELLIS E.F., LE\\~ G.
Effect of eth~nol on theophylline absorption in humans
J. Pharm. Sei., ~'
299-301,
1975.
54.
LABO-PHAR~.-BRO? ET TECH. C.R. 1976-252.
Le contrôle biopharmaceutique "in vitro" des formes
pharmaceutiques.
55.
LA PRONONCIFRE P.
Contribution à l'étude des appareils in vitro permettant
le contrôle des formes pharmaceutiques.
Thèse Pharmacie. Clermont-Ferrand
1976.
56.
LE HIR A.
Abrégé de Pharmacie galénique 3ème édition 1981.

---

-
142 -
57.
LEVY G., KYOSOOKO R.
Pharmacokinetic analysis .of the effect of theophylline
on pulmonary fQDction
in asthmatic children.
Journal of Pediatrics, 86,
789-793,
1975.
58.
MANGIONE A.,
IMHOFF T.E., LEE R.V.
Pharmacokinetics of theophylline in hepatic dise~se.
ChesL, 1l.., 616-622, 1973.
59.
MkNNO B.R., ~~NO J.E., Hlu~~NN B.C.
A direct injection HPLC procedure for the quantification of
theophylline in blood and saliva.
J. Anal. Toxicol., l, 81-86, 1979.
60.
MATHE A.A., HEDOIST P., HOLINGREN A., SVANBORG N.
Bronch~al hyperreactivity to prostaglandin F
a
and his~
2
in patients with asthma.
Br. Med. J., 1:., 193 -196, 1973.
61.
MATT HAY R.A., MATTHAY M.A., WEINBERGER M.
Gra~d mal seizure induced by oral theophylline.
Thorax, ll.,
470-471,
1976.
62.
MC
FADDEN E.R., LUPARELLO T.,
LYONS H.A., BLEECKER E.
The mechanism of action suggestion in the induction of
acute asthma attacks.
Psychosom. Med., 21:., 134-143, 1969.

---

-
143 -
63.
MIKSIC J.R.,
HODES B.
Eliminating 1,7 dimethylxanthine interference from
reversed phase
liquid chromatographie analysis for
theophylline.
Clin. Chem., ~' 1866-1867, 1979.
64.
MITENKO
P.A., OGILVIE R.I.
Pharmacokinetics of intravenous theophylline
Clin. Pharmacol. Ther.,
14,
509-513,
1973.
65.
MITENKO P.A., OGILVIE R.I.
Rational intravernous doses of theophylline
New-England Journal of Medecine,
289,
600-603,
1973.
66.
MOELA J.M., BROliN H.H.,
SWIFF T.
Fluorometric measurement of theophylline.
Clin. Chem., ~' 1835-1837, 1979.
67.
NEESE A.L., SOYKA L.F.
Developpement of a radioimmunoassay for theophylline.
Application to studies in premature infant.
Clïn. Pharmacol. Ther.,
21,
633-641,
1977.
68.
PFEIFER H.J.,GRENBALT D.J.
Clinical Toxicity of theophylline in relation to cigarette
smoking.
Chest.,
73,
455-459,
1978.

---

-
144 -
69.
PFEIFER H. J .,
GRENNB.ll.LT
O. J ., FRIEDMAN P.
Effect of antibiotics on theophylline kinetics in humans.
Clinical Pharmacology and Therapeutics
(Abstract),
~' 124-125, 1978.
70.
PIAFSKY K.M.,
SITAR O.S.
Theophylline kinetics in acute pulmonary edema
Clin. Pharmacol. Ther., ~' 310-316,
1977.
71.
POLLOCK J.,
KIECHEL F., COOPER O., ~fEINBERGER M.
Relationship
of serum theophylline concentration to
inhibition of exercise induced bronchospasm
and comparison
with cromolyn.
Pediatries,
60,
840-844,
1977.
72.
RIOOLFO A.S., KOHLSTAEO
K.G.
A simplified method for the rectal instillation of
theophylline.
Am.
J.
f-1ed.
SeL,
237,
585-589,
1959.
73.
ROCKLIN R.E.,
SHEFFER A.L.,
GREINEOER O.K., MELMON K.L.
Generation of antigen s?ecific suppresor cells during
allergy
desensitization.
N.
Engl. J. Med.,
302,
1213-1219,
1980
C·
74.
SCHACK J.A., WAXLER S.H.
An ultraviolet spectrophotometric method
for the
determination of theophylline and theobromine in blood
and tissues.
J.
Pharmacol. Exp.
Ther.,
97,
283-291,
1949.

---

-
145 -
75.
SCHIER G.M., THO-GAN I.E.
Micro estimation of plasma theophylline by gas liquid
chromatography with on colum butylation and nitrogen
specifie detection.
J. Chromatogr.,
182, 232-236,
1980
76.
SCHWERTNER H.A.,
LUDDEN T.M., WALLACE J.E.
Determination of theophylline in plasma by electron-
capture .gas chromatography.
Anal.
Chem.,~, 1875-1878, 1976.
77.
~ ~
H.A., WALLACE J.E., BLUM K.
Improved
ultraviolet spectrophotometric of serum
theophylline.
Clin. Chem., ~,
360-365, 1978.
78.
SOLDIN S.J., HI~L J.G.
A rapid micro method
for measuring theophylline in serum
by reversed phase HPLC.
Clin. Biochem.,
10, 74-77,
1977.
79.
SY-·~SSI J.P., AUBERT C., CANO J.P., DURAND A.
Determination of theophylline by HPLC.
J. Liquid. Chromatogr., i, 97-107, 1981.
80.
TAYLOR B., NORMAN A.P., ORGEL H.A.,
STOCKES C.R.
Transient IgA deficiency and pathogenesis of infantile
atopy.
Lancet, ~, 111-113, 1973.

---

-
146 -
81.
TAYLOR W., HENDELES L.,
wcINBERGER M.
The interaction of phenytoin and theophylline
(Abstract)
Drug.
Intell.
Pharm.,
14,
638,
1980.
82.
TCHfu~RAN Meless T.
La théophylline dans le traitement de l'asthme chez le
noir africain.
Thèse de Doctorat en Médecine N°
510, Abidjan 1983.
th
83.
The USP 19
Rev., MACK Publishing.
Easton,
Pa.
pp.
651,
765,
1975.
84.
TURCANT A., CAILLEUX P.
Seperation of xanthine derivatives by HPLC and application
to plasma analysis.
J. Liquid Chromatogr., l,
1537-1547,
1980.
85.
VICUNA N., MC NAY J.L.,
LUDDEN T.M.
Impaired
theophylline clearance in patients with
corpulmonale.
Br. J. Clin.
Pharmacol", 2, 33-37, 1979.
86.
WAGNER J.G.
Fundamentals of clinical pharmacokinetics
Drug Entelligence.
Publ.
Inc. Hamilton,
Illinois,
1975.
87.
WAXLER S.H.,
SCHACK J.A.
Administration of aminophylline
J.
A.M.A.,
143, 736-739,
1950.

---

-
147 -
88.
WEINBERGER M., BRONSKY E.A.
Evaluation of oral bronchodilator
theraphy in ast~~atic
children.
Journal of Pediatries, 84,
421-427,
1974.
89.
WEINBERGER M., BRONSKY E.A.
Interaction of ephedrine and theophylline.
Clinical Pharmacology and therapeutics, lI, 585-592, 1975.
90.
WEINBERGER M., GINCHANSKY E.
Dose dependant
kinetics of theophylline disposition in
asthmatic children.
J. Pediatr., 2l, 820-824, 1977.
91.
WEINBERGER M. HENDELES L.
Role of dialysis in the management of theophylline
toxicity.
Dev.
Pharmacol. Ther., !' 26-30, 1980.
92.
WEINBERGER M.,HENDELES L.,
BIGHLEY L.
Relationship
of product formulation to absorption of
oral theophylline~
N.
Engl. J. Med.,
299, 852-857,
1978.
~
93.
WEINBERGERG M.,HUDGEL D.
Inhibition of theophylline clearance by troleandomycin
J. Allergy Clin.
Immunol.,
~,
228-231,
1977.

---

-
148 -
94.
WEINBERGER M.,
RIEGELMAN.
Rational use of theophylline for bronchodilatation
New England Journal of Medecine,
291,
151-153,
1974.
95.
WELLING P.G.,
LYONS
L.,CRAIG W.A.
Influence of diet and fluid on bioavailibility of
theophylline.
Clin. Pharmacol. Ther., !l, 475-480, 1975.
96.
WYATT R., WEINBERGER M., HENDELES L.
Oral theophylline dosage for the management of chronic
asthma.
J. Pediatr., ~, 125-130, 1978.
97.
YURCHAK A.A., JUSKO W.J.
Theophylline secret~on into
breast milk.
Pediatries,
57,
518-520,
19~6~
-
' \\ -,~ -,'
'1
~
~
<~\\
tx
98.
F~~~~t-~::~)
ZWILLICH C.W., SUTTON se~ur~s
~àlllts.
Theophylline induced
in
'\\/ '---
~ './
'-
Annals of Internal Medecin~4-7~7, 1975.

---