ACADEMIE DE MONTPELUER
UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC
THESE
présentée à ('Université des Sciences et Techniques du Languedoq
pour obtenir le Diplôme de DOCTORAT
Spécialité: CHIMIE ORGANIQUE, MINERALE, ANALYTIQUE, INDUSTRIELLE)
POLYMERES A PENDANTS CHIRAUX:
UNE NOUVELLE METHODOLOGIE DANS LA SYNTHESE
ASYMETRIQUE SUPPORTEE D'AMINOACIDES.
par
Jean KOUDOU
Soutenue le 11 Juillet 1988 devant le Jury composé de :
MM.
R.
JACQUIER
Président
P.
DUHAMEL
J.
MARTINEZ
Ph.
VIALLEFONT
Atelier Duplication

---

"Ne
vous
donnez pas
pour but
d'être
quelque
chose,
mais
d'être quelqu'un."
v. HUGO
A la mémoire de mon père,
A ma mère,
en témoignage de ma reconnaissance et
de mon affection profonde
A mon épouse Jeanine,
A mes enfants,
Martial,
Josiane, Carmen et guylène
A mes frêres et soeurs,
A tous ceux qui me sont chers

---

A Monsieur le Professeur JACQUIER,
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques
du Languedoc
A Monsieur le Professeur DUHAMEL,
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques
de Rouen
A Monsieur le Professeur VIALLEFONT
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques
du Languedoc
Directeur de l'Unité Associée au CNRS 468
A Monsieur MARTINEZ,
Directeur de Recherches au C.N.R.S. Montpellier.

---

AVANT - PROPOS
Avant
d'exposer
ce
travail,
je tiens à exprimer ma
profonde
gratitude
à
Monsieur
le
Professeur
JACQUIER,
pour
l'honneur
qu'il
m'a
fait
en
m'acceptant
au
nombre
de
ses
chercheurs.
La haute
qualité
de
son
enseignement,
sa
grande
rigueur
scientifique et son sens critique,
resteront pqur moi un
exemple.
Je suis très honoré par la présence dans
ce
jury
de
Monsieur le professeur DUHAMEL qui a accepté de juger ce travail,
qu'il trouve ici l'expression de mes sincères remerciements.
Je remercie vivement Monsieur MARTINEZ,
Directeur
de
recherches
au CNRS, pour l'honneur qu'il me fait en acceptant de
participer ~ ce jury.
Je suis particulièrement heureux de voir dans mon jury
Monsieur
le
Professeur
VIALLEFONT,
dont
j'ai
eu
l'occasion
d'apprécier les hautes qualités d'enseignement,
et pour l'honneur
qu'il me fait en acceptant d'être rapporteur de ce travail. Qu'il
soit assuré de ma reconnaissance.
Il
m'est
particulièrement
agréable
de
remercier
Monsieur DAUNIS, Directeur de recherches au CNRS, qui a dirigé ce
travail avec une attention constante
et
une
grande
compétence
scientifique.
Sa
capacité à débrouiller les difficultés de tout
genre rencontrées au cours de cette recherche,
son
dynamisme
et
sa bonne humeur demeureront pour moi un exemple ..
Je
remercie
également Mademoiselle C~LMES, Chargé de
recherches au CNRS, pour sa sympathie et
sa
contribution
à
la
réalisation de ce manuscrit.

---

Je
remercie également Monsieur VERDUCCI, Directeur de
recherches au CNRS et Madame ROUMESTANT,
Chargé de recherches
au
CNRS,
avec
lesquels j'ai pu avoir de nombreuses discussions qui
ont permis un enrichissement de ce travail.
Je
ne
saurai
oublier
Monsieur
LAZARO,
Chargé
de
recherches
au CNRS,
pour m'avoir guidé pendant mon année de DEA.
Qu'il en soit remercié.
Je
remercie
également
Mademoiselle
BOT
et
Madame
LORCA,
pour la réalisation d'une partie de ce manuscrit.
Mes
remerciements
vont enfin à tous mes camarades de
laboratoire, pour leur soutien moral et la sympathie qu'ils m'ont
toujours témoignés.

---

INTRODUCTION
Le
travail que nous présentons entre dans le cadre de
nouveaux thèmes de recherche de l'U.A. 468 sur la préparation
de
nouveaux
supports
insolubles
et
leur utilisation en synthèse
organique, que ce soit dans le domaine de la synthèse
peptidique
ou dans celui de la synthèse asymétrique.
Le
but
qui avait été fixé, était la mise en évidence
d'une nouvelle méthodologie de synthèse asymétrique utilisant des
supports
insolubles
à
pendants chiraux. Ces pendants chiraux,
enveloppant le
substrat
prochiral,
devraient
conduire
à
des
effets
d'induction
asymétrique comp~ables à ceux observés lors
de réactions conduites dans des solvants chiraux, mais
avec
une
amplitude
plus
importante dûe à une immobilit~ moléculaire plus
grande.
Notre unité de recherche étant axée sur la synthèse et
l'étude
physicochimique
d'aminoàcides,
les premières réactions
qui ont
été
choisies
pour
tester
l'efficacité
des
supports
préparés,
ont été l'alkylation asymétrique de bases de Sch~ff de
la glycine et la déprotonation
asymétrique
d'aminoacides
en
effet,
les
résultats
pouvaient être facilement comparés à ceux
obtenus parallèlement en phase homogène dans notre laboratoire.
Le travail que nous
présentons
se
divise
en
trois
parties:
la première, la plus importante, décrit les nouveaux polymères
à
pendants
chiraux
que nous avons préparés et leur utilisation
dans la réaction d'alkylation asymétrique de bases de
Schiff
de

---

2
la glycine;
la deuxième partie démontre leur intérêt dans la
réaction
de
reprotonation asymétrique d'aminoacides.
Enfin, dans la dernière partie, nous donnons deux méthodes
de
modification
de
nos
supports
afin
d'en
améliorer
encore la
qualité.

---

3
PREMIERE PARTIE
POLYMERES A PENDANTS CHIRAUX
REACTIONS D'ALKYLATION ASYMETRIQUE

---

4
INTRODUCTION
Depuis l'introduction par Merrifield
en
1963
de
la
technique
de
la
phase
solide
pour
effectuer la synthèse de
peptides (1),
son champ d'applications à la
synthèse
organique
n'a cèssé de s'élargir (2-5). Mais les supports initiaux de type
polystyrènique présentent un certain nombre d'inconvénients,
en
particulier
leur
caractère
hydrophobe
et leur faible taux de
gonflement
dans
les
solvants
organiques
peuvent
être
en
désaccord
avec
le
bon
déroulement de la synthèse de composés
hydrophiles tels les peptides ou les oligonucléotides.
Ainsi
à
la fin des années 1970 une nouvelle catégorie
de supports a été proposée par différents auteurs;
ces
nouveaux
supports,
de
nature
polyacrylamide,
sont compatibles avec une
trés large gamme 'de solvants organiques ainsi qu'avec
l'eau
et
possédent
rles
taux
de
gonflement
bien supérieurs à ceux des
supports polystyréniques, de l'ordre de 10 à 20 contre 2 à 3.
Il
a
été
proposé
en
particulier
dans
notre
laboratoire
un
polyacrylamide réticulé et fonctionnalisé qui a été utilisé avec
succés par différents groupes pour la synthèse peptidique,
comme
échangeur d'ions ou comme supports de catalyseurs (6-15).
Parallèlement
il
s'est developpé dans notre unité de
recherche une méthode efficace de synthèse énantiospécifique d~
-aminoacides
dont
la
production
a été rendue nécessaire pour
réaliser des synthèses d'analogues et d'homologues de
séquences
peptidiques d'activité biologique précise.
Les molécules liées à des polymères
insolubles
ayant
une
mobilité
moléculaire
très
inférieure
à
celle des mêmes
molécules en solution,
la phase solide pouvait
donc
constituer
un
milieu favorable à une bonne induction asymétrique;
il s'est
donc créé dans notre
laboratoire
une
recherche
axée
sur
la
synthése
asymétrique
utilisant les propriétés de polymères,
la
premiére utilisation abordée étant la synthèse
asymétrique
d'~

---

5
-am noacides.
Parmi les différentes
méthodes
de
synthèse
énantio
spécifique
d'd.-aminoacides
conduisant
à
d'excellents
excés
énantiomèriques,
la réaction d'alkylation asymétrique
de
bases
de
Schiff
chirales
de
dérivés
de
la
glycine constitue une
methode de choix simple. Nous n'avons pas retenu
les
réactions
dont, le principe repose sur l'alkylation,
par un agent contenant
un -nucléofuge chiral,
d'une base de Schiff achirale
d'un
ester
de
la
glycine ou d'un aminoacide (16-17);
cette technique peut
certainement être adaptée à la phase solide,
aucune
étude
dans
ce sens n'a encore été publiée.
Dans
ce
travail
nous
avons
choisi
d'examiner les
réactions d'alkylation
d'aminoacides
utilisant
des
bases
de
Schiff
chirales.
Nous
rappelons
ci-dessous
les
principaux
résultats de la littérature.
Le principe consiste à alkyler à basse température,
généralement
de l'ordre de -70°C à -80 c
-80 C,
l'anion d'un ester
d' ~-aminoacide
qui
a
été préalablement lié sous forme de base de Schiff à une
cétone chirale qui sert d'inducteur d'asymétrie.
Kolb
et
Barth
ont
par
exemple
obtenu
des
excés
énantiomèriques variant de 15% à 81%
lors
de
l'alkylation
de
divers aminoesters racémiques liés sous forme de bases de Schiff
à
la (S)-diméthoxyméthyl-l méthoxyméthyl-2 pyrrolidine (18-19).
Rl.
1
H2N-CH-C02CH~
+
D,L
H~O+
a
*' Rl.
,Rl.
------~>~
N
CH20CH~ + H3N-C-C02H,Cl-
1
+
1
H
R2
R

---

6
SchOllkopf
et
coll
(20)
ont
obtenu
des
excés
énantiomèriques
compris
entre
44% et 83% par utilisation d'un
dérivé du D-galacto-pyranose pour former
les
bases
de
Schiff
chirales de l'alaninate de méthyle racémique.
cr,
/CH-COOCH,
N~
'eÀ~
Yarnada
et
coll.
(21)
ont
préféré utiliser dans un
premier temps comme inducteur d'asymétrie la (-)
menthone
pour
former
la
base
de
Schiff
chirale de l'alaninate de t-butyle
racémique;
mais
les .excés
énantiomèriques
des
aminoacides
obtenus
restent
inférieurs
à
30%. L'avantage de cet inducteur
par
rapport
au
précédent,
réside
dans
la
possibilité
de
réutiliser sans transformation la cétone chirale.
C I-l a
1
N - <;: - coz t- B I.l.
R
o
!
Ces mêmes auteurs ont ensuite tenté l'alkylation asymétrique
du
glycinate
de
t-butyle
en
utilisant
la
(IS~2S,5S) hydroxy-2
pinanone-3 comme
cétone
chirale,
dans
les
mêmes
conditions
réactionnelles
que précédemment; si les rendements chimiques en
aminoacides sont du même ordre de grandeur (entre
50%
et
80%)
par
contre
les
excés
énantiomèriques ont fortement progressé
puisqu'ils varient entre 66% et 83% (22,23). Ce résultat est
la

---

7
conséquence
de
la
formation
d'un
dianion
qui résulte de la
présence d'une fonction OH sur l'inducteur d'asymétrie
qui
par
complexation
supplémentaire avec le substrat prochiral, diminue
la mobilité relative de l'inducteur et du substrat.
6]0
R
1
H2N-CH-C02tBu
•
L'utilisation de l'hydroxy-2 pinanone-3
comme
cétone
chirale
dans
la
réaction
d'alkylation
de
la
glycine a été
largement développée dans notre groupe de recherche(24726);
il a
été
constaté
que
même
lorsque l'énantioselectivité n'est pas
totale
il
est
possible
d'obtenir
chaque
aminoacide
énantiomériquement
pur,
car
les bases de Schiff épiméres sont
suffisamment stables
pour
être
s~parées
par
chromatographie
(24,26).
De
plus
la
préparation
simple
de
l'autre épimère
(lR,2R,5R) hydroxy-2 pinanone-3 permet d'atteindre
de
la
même
façon l'autre configuration de l'aminoacide cible.
L'hydroxy-2 pinanone-3 a aussi été utilisé avec succés
par
d'autres auteurs pour préparer la L-(C~~-3) alanine (27) et
des aminoacides phosphonobutyriques (28).
+
Mclntosh et coll.
(29,30) pensant
que
l'énantioselectivité
de
l'hydroxy-2
pinanone-3
résulte
de
l'encombrement stérique du
groupe diméthyle qui s'oppose à l'attaque de l'électrophile
par

---

8
la
face
qui
contient
ce groupe, ont proposé l'utilisation du
(IR)
camphre
comme
cétone
chirale;
en
effet
ce
composé,
possédant
un pont diméthyle plus proche du centre négatif de la
base de Schiff;
devrait
être
plus
efficace.
L'expérience
a
montré
que
les
excés énantiomèriques des aminoacides préparés
selon
cette
méthode
sont
très
variables
puisque,
selon
l'électrophile,
ils s'étagent de 0% à 98%.
On constate que ces réactions d'alkylation de bases de
Schiff chirales
d'esters
de
la
glycine
conduisent
dans
la
plupart
des
cas
à
des
excés
énantiomèriques
convenables;
pourtant deux inconvénients peuve~t modérer le succés
de
cette
méthode:
- les réaètions doivent avoir lieu à basse température,
entre
-70° et -80°, pour conduire à une bonne énantiospécificité,
- en fin de réaction,
après hydrolyse de la base de Schiff,
il
faut
séparer
souvent par chromatographie,
la cétone chirale de
l'aminoacide formé.
Ces
deux
contraintes
rendent
difficile
une
extrapolation à
grande échelle de cette méthode.
L'utilisation
d'une
phase
solide
devrait
faire
disparaître ces
deux
inconvénients.
En
effet
si
la
cétone
chirale
est un polymère insoluble,
sa séparation finale se fera
rapidement par simple filtration et elle pourra être directement
réutilisée.
De plus,
il est possible d'envisager de conduire la
réaction à
température
moins
basse
qu'en
solution
tout
en
conservant
une
bonne
énantiospécificité,
car
la
mobilité
moléculaire à l'intérieur d'une matrice polymèrique
rigide
est
réduite.
Les
exemples de(synthèse asymétrique assistée par des
polymères sont nombreux dans la littérature (31,32); des
phases

---

9
chirales
telles
des po1yaminoacides (33), des polyamines (34),
des copo1ymères d'alcaloïdes (35) et des po1yacry1ates (36)
ont
été
utilisées
dans
différents
types
de
réactions
comme
catalyseurs
po1ymèriques
réticulés
ou
linéaires.
D'autres
catalyseurs
ont
été obtenus par accrochage sur du po1ystyréne,
de molécules chirales telles que des alcaloïdes (37), des amines
tertiaires
(38)
ou
des
hydroxy-3
hydantoïnes
(39);
des
réductions asymétriques ont aussi été
éffectuées
à
l'aide
de
dérivés
po1ymèriques
amine-borane
(40),
dihydro-1,4
nicotinamides (41),
a1cool-A1LiH4
(32,42)
et
pro1inol-borane
( 43 ) .
Des réactions d'hydrogénation catalytique ont été
induites
par
des
complexes
optiquement
actifs
du rhodium supportés.par du
polystyrène
(44,45);
des
catalyseurs
supportés
phosphine
chirale-nickel
ont
été
utilisés
pour
former
de
maniére
asymétrique une simple liaison C-C (46).
En
dehors
du domaine catalytique,
il existe fort peu
d'exemples d'utilisation de polymères chiraux pour la production
de
molécules asymétriques; le principe exploité jusqu'à présent
consiste à rendre chiral un polymère achira1 par
dérivatisation
chirale
du
bras
fonctionna1isé
d'un
polymère
achira1;
la
molécule à
transformer,
possédant
un
centre
prochira1,
est
ensuite
liée
de
maniére covalente au nouveau centre chiral du
bras du polymère qui
sert
d'inducteur
d'asymétrie,
selon
le
schema suivant:
B
0-- X + A""
;>
Gr-A""
~ Polymère achira1
A\\= molécule bifonctionne11e chirale
B
= molécule prochira1e
Nous
rappelons
ci
dessous
les
résultats
de
la
littérature dans ce domaine.
Kawana
et
Emoto
(47)
ont
dérivatis~
l'alcool
trity1ique
supporté
par l'~-D-Xylofuranose. L'~-D-Xylofuranose
supporté obtenu protégé en position 1,2 a servi d'ancrage par sa

---

10
Il AcCl
21
HOC~H20
H 1 0
o
. . . . . - - - - - - - - - - - - - - I @ - C O C O C l
COOH
1
+ H,Cë6ï0H
H,C(6ï0H
31 KOH
4) Hi'
R-(-)-

---

----------,_.~,'-.----~----,,-,,------------------------
11
fonction alcool en 3 au chlorure de
l'acide
phénylglyoxylique,
sur lequel est-ensuite réalisée une réaction de Grignard.
L'acide atrolactique est obtenu
avec
des
rendements
chimique
et
optique
respectivement
de
78%
et
68%.
La même
réaction réalisée en solution dans les
mêmes
conditions,
mais
avec
l'assistance
de
l'homologue
soluble,
produit
l'acide
atrolactique
avec
des
rendements
chimique
et
optique
plus
faibles,
respectivement 68% et 53% ee.
Le polymère chiral,
recyclé et réutilisé dans la
même
réaction,
a
conduit à l'acide atrolactique avec des rendements
chimique de 73% et optique de 58%.
On
remarque que le rendement chimique est meilleur en
phase hétérogène qu'en solution à cause de la simplification des
opérations
de
purification
des
produits
mais
les
excés
énantiomériques sont aussi meilleurs par utilisation de la phase
solide
qu'en
solution,
peut
être
à
cause de l'encombrement
stérique du support qui est un facteur favorable
à
l'induction
asymétrique.
Mc Manus et coll.(48) ont synthétisé des acides et des
esters, possédant un carbone
asymétrique
en
position«
sur
support
de
Merrifield
en utilisant la technique mise au point
par Meyers en phase homogène.
Le
cycle
oxazoline
possède
un
double rôle : il contient le centre chiral du polymère inducteur
et il est substrat de la réaction.

---

12
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-e-
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1
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N
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+
U
u

---

13
La trans (4S,5S) éthyl-2
hydroxyméthyl-4
phényl-5
oxazoline-2
est
attachée
sur
une résine de Merrifield;
le polymère chiral
résultant est ensuite alkylé
par
le
chlorure
de
benzyle
en
présence
de
n-butyl
lithium
pour
conduire
à
une
nouvelle
oxazoline supportée qui est éthanolysée en S(+) méthyl-2 phényl-
3
propionate
d'éthyle avec un rendement chimique de 45% et une
pureté optique de 56%; cet excés énantiomèrique
est
légérement
infèrieur
à celui obtenu lors d'une réaction semblable en phase
homogéne (65%).
On constate là encore que si l'utilisation de
la
phase
solide
n'apporte
aucune amélioration sur le plan de la pureté optique,
par contre la synthèse est beaucoup plus rapide
qu'en
solution
et
le rendement chimique supérieur illustre bien la facilité de
purification du produit cible par rapport à la phase homogène.
Une
étude
plus
systématique
de
la
recherche
des
facteurs influençant l'induction asymétrique
par
des
supports
chiraux a été réalisée par deux équipes canadiennes;
la réaction
test choisie dans les deux cas est l'alkylation
asymétrique
de
la
cyclohexanone,
les rendements chimiques et optiques ont dans
chaque
cas
été
comparés
avec
ceux
résultant
de
réactions
semblables réalisées en solution.
Leznoff et coll.
(49) ont préparé
un
support
chiral
par attachement d'un amino-alcool optiquement actif,
protégé sur
sa fonction amine,
sur une résine chlorométhylée de
Merrifield.
Après clivage du groupement phtalimide protecteur,
les fonctions
amines libérées ont servi
d'ancrage
à
la
cyclohexanone
sous
forme de base de Schiff supportée;
l'alkylation est réalisée par
des halogénures d'alkyles en présence d'une base forte
(LDA)
à
différentes températures.
La cyclohexanone alkylée en position 2
est libérée du support par hydrolyse acide;
le support
récupéré
peut être réutilisé.
Nous avons rassemblé dans le tableau l
ci-dèssous les différents
résultats obtenus en phase homogéne et sur support à différentes
températures.

---

14
Q:l C6H6
Q:l
\\~ 0 ~ tamis molécula ire
"
®-Q-CK-z OCH
i
2-
2
-N=O
CH2R
(1) LiNPr
i-
2
(2)
CH)I
o
Cf
a R=H;

---

15
Toc
Base de Schiff
Rdt%
ee%
20
Polymère
87
94
Solution
62
49
0
Polymère
50
94
Solution
97
96
-78
Polymère
72
98
Solution
58
85 )
- Tableau l
-
On remarque que dans les
mêmes
conditions
de
température
on
obtient
de
meilleurs
rendements chimiques lorsque la réaction
est
conduite
sur
support;
ceci
est
certaipement
dû
à
la
simplification des manipulations de purification.
Le maintien de
la pureté optique lorsquB la réaction est réalisée sur support à
température
ambiante
illustre
bien
la
faible
mobilité
moléculaire à l'intérieur de la matrice polymèrique.
Plus
récemment
Fréchet
et
coll.(50) ont réalisé la
même réaction d'alkylation asymétrique de la cyclohexanone qui a
été
au
préalable
liée
au
bras
chiral
d'un polystyrène; ce
polymère est obtenu parcopolymèrisation de
la
p-vinylphényl-l
éthylamine
optiqueme~t
active
avec
le
styrène et le divinyl
benzène; après alkylation par l'iodure de méthyle,
ces
auteurs
isolent la méthyl-2 cyclohexanone avec une pureté optique de 58%
et de 60% selon que la réaction ait été conduite à 0° ou à-78°.

---

16
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'?'

---

17
Nous proposons dans
ce
travail
une
approche
à
la
synthèse
asymétrique
supportée
totalement différente de celle
exploitée dans la littérature jusqu'à présent.
Nous
nous
proposons
tout
d'abord
de
remplacer
la nature
polystyrénique
hydrophobe
des
supports
asymétriques
de
la .
littérature (47-50) par des polyacrylamides qui sont compatibles
avec une bien plus grande gamme de solvants,
ce
qui
les
rend
performants
aussi
bien
dans
les solvants organiques que dans
l'eau,
comme cela a été montré dans notre laboratoire (6-8).
D'autre
part
nous pensons exploiter un principe nouveau:
les
centres d'asymétrie seront introduits sur la matrice
elle
même
et
non
sur
le
bras
fonctionnalisé;
le substrat prochiral se
trouve alors dans l'environnement chiral du polymère
sans
être
directement
lié
aux
centres
d'asymétrie. Cette particularité
rend le support totalement polyvalent puisqu'il est possible
de
transformer
la
fonction portée par le bras pour l'adapter à la
molécule prochirale à fixer sans risque
d'altérer
les
centres
d'asymétrie.
Dans
le
cas
pr~cis
de
la
réaction
d'alkylation
asymétrique
de
la
glycine,
que nous nous proposons d'étudier
comme réaction test de l'efficacité de nos supports,
le substrat
prochiral
est lié au poly~ère par un bras achiral sous forme de
base de Schiff, mais se ~rouve dans l'environnement
chiral
des
groupes pendants du pOlymère ( voir la figure ci-dessous).
~
= Pendants chiraux
X
= Substrat prochiral
~ = Chaînes polymèriques

---

18
Nous
pensons
que les facteurs tels que les éffets de
proximité,
le volume important de
la
matrice
polymèrique,
la
complexation
possible
du
substrat
avec
les pendants chiraux
ainsi que la mobilité
réduite
du
substrat
lié
au
polymère,
doivent
favoriser
une
induction
énantiospécifique
bien
supérieure
à
celle
résultant
de
l'utilisation
de
solvants
chiraux
dans
des réactions en phase homogéne; on sait que dans
ce dernier cas les excés énantiomèriques obtenus sont
toujours
faibles,
très souvent inférieurs à 20% (51-53).
Pour
obtenir
un
polymère
répondant
aux
critéres
définis ci-dessus,
il faut copolymèriser trois monomères:
- un monomère de maille,
qui représente environ 80% du
polymère et qui va donc conférer
ses
propriétés
physiques
au
support; ce monomère doit porter le ou les centres d'asymétrie.
- un agent de réticulation, qui représente environ 10%
de
l'ensemble
du
polymère,
qui
sert
à
relier
les chaines
polymèriques entre elles afin de rendre
le
support
totalement
insoluble dans tous les solvants.
- un monomère qui représente,
dans
les
cas
étudiés
ici,
environ
10%
de
l'ens?mble
des
monomères,
portant une
fonction qui servira à'11er la ~01écule prochirale au support.
La
fonction
choisie
est
le groupe benzaldéhyde qui permet de
lier la glycine sous forme de base de
Schiff,
le
monomère
de
fonctionnalisation portera donc une fonction carbonylée.
Le
premier
polymère
préparé
!
résulte
de
la
copolymèrisation entre:
-
le (5) N-méthyl N-(méthyl-l)benzyl acrylamide
comme
agent de maille chiral 1.
-
le p-(N-acryloyl N-méthyl) amino benzaldéhyde
comme
agent de fonctionnalisation ~.
-
le
N,N'-diméthyl
éthylene
bisacrylamide
comme

---

1~
agent de réticulation J.
L'agent de maille chiral l
est obtenu selon le schéma suivant
à
partir de la (R) ou (S) méthyl-2 benzylamine,
successivement par
formylation de l'amine,
réduction du groupe formyle puis
action
du chlorure d'acryloyle,
avec un rendement global de 85%.
CH3
CH3
AlLiH4
J
1
H2N-CH-C6Hs
------~~~
HN-CH-C6H~
1
CHa
CH2=CH-COCl
a
CH3
Il
1
CH2=CH-C-N-CH-C6Hs
1
CH3
l
L'agent de fonctionnalisation 2
est· préparé
à
partir
du
N-
méthyl
formanilide,
successivement
par réaction de Vilsmeier-
Haack (54) qui conduit au p-méthylamino benzaldéhyde puis action
du chlorure d'acryloyle, selon le schema suivant:
POCl3/PCls
\\
}~-CHa
">
}~-CHa
CH3
~ 0'
CH2=CH-C-~ ~ h CHa
CH3
L'agent de réticulation J est préparé
par
action
du
chlorure
d'acryloyle sur la N,N'diméthyl éthylénediamine (55).
CH2=CH-COCl
o
0
Il
1\\
H3C-NH-CH2-CH2-NH-CH3
~
CH2=CH-C-N-CH2-CH2-N-C-CH=CH2
1
1
CH3
CH3
J
Nous
avons
dans
un
premier
temps -copolyffièrisé
l'agent
de
fonctionnalisation sous sa forme protégée
2b
car
les
dérivés
carbonylés
peuvent
avoir
une vitesse de polymérisation faible
(56);
nous
avons
constaté
cependant
que
le
taux
de
fonctionnalisation de la résine formée i
était identique, que la
fonction
aldéhyde
soit
ou
non
protégée
au
cours
de
la

---

20
polymérisation.
La réaction de copolymèrisation radicalaire peut
être
réalisée
soit
en milieu bydroalcoolique â température ambiante
en
utilisant
le
couple
persulfate
d'ammonium-tétraméthyl
éthylènediamine
comme initiateur, soit en milieu organique â la
température de reflux du THF en utilisant
l'azoisobutyronitrile
(AIBN);
cette derniére méthode est en général plus rapide. Dans
les deux cas
la résine obtenue doit être
broyée
puis
tamisée
pour
ne retenir que les particules dont le diamétre est compris
entre O,08mm et O,20mm;
les rendements de polymérisation sont de
l'ordre de 80% â 90%.
Dans
le
cas
du
support
résultant
de
la
copolyrnèrisation
de
l'agent
de
fonctionnalisation sous forme
protégé 2b,
la déprotection de la fonction aldéhyde est réalisée
par
traitement
par
une solution aqueuse de H2S04 â 5% dans un
mélange
dioxanne-eau;
la
présence
du
dioxanne
permet
une
meilleure pénétration du support par le solvant.
Les fonctions aldèhydes
de
la
résine
sont
ensuite
dosées selon la méthode de Bryant et Smith (57) par action d'une
solution de chlohydrate d'hydroxylamine et titrage par. la
soude
.
du
HCl
libéré
lors
de
la
formation
de l'oxime. Toutes les
résines préparées dans ce travail sont réticulées
entre
8%
et
10%,
les taux de fonctionnalisation se situent entre 0,9 et 1,1
milliéquivalents de fonctions aldéhydes par
gramme
de
support
sec.
Chaque
fonction
aldéhyde se trouve ainsi statistiquement
entourée par 3 â 4 pendants chiraux.
La résine est ensuite traitée par une solution de deux
équivalents de glycinate de t-butyle en présence d'une
catalyse
acide
(BF3/Et20)
pour
former
la base de Schiff ; le choix de
l'ester t-butylique au lieu de l'ester méthylique repose sur
un
encombrement
stérique
plus important donc plus favorable à une
bonne énantiospécificité et sur la possibilité d'hydrolyse acide
simultanée en fin de réaction de la base de Schiff et de l'ester
t-butylique pour libérer l'aminoacide désiré en une seule étape.
La .réaction
d'alkylation
de
la
base de Schiff supportée est
réalisée dans les mêmes conditions qu'en phase
homogéne
(-78°,
solvant:
THF):
après
traitement par le LDA,
l'entité négative
formée
est
alkylée
par
l'iodure
de
méthyle,
l'iodure

---

21
d'isopropyle ou le bromure de benzyle.
t
11
~ CHO + H.2N-CH2-C0.2tBu
0-- CH=N-CH2-C02tBu
l/LDA
* .
R
H30·
..
œR
--....:;>~ 0--
1
0-- CH=N-tH-C02tBU --'» 0-'-CHO + H3N-CH-C02H
. 2/RX
~
1.
•
Après
filtration
la
résine
est
hydrolysée par une
solution de HCl IN,
et l'acide aminé formé est facilement séparé
de
l'aldéhyde
chirale
par
simple
filtration;
il est ensuite
purifié par
transformation
en
dérivé
di-triméthylsilylé
par
traitement
par
l'hexaméthyldisilazane
(HMDS)
afin
de
le
débarasser des traces de chlorure de lithium, et hydrolysé.
Les
rendements
chimiques
et
les
excés
énantiomèriques
des
aminoacides obtenus
(alanine,
valine
et
phénylalanine)
sont
rapportés dans le tableau 2
Résine
RX
Rdt%
ee%
r.CH3
68
21
i
IiPr
67
20
Br-Bzl
58
15
- Tableau 2 -
Les
résines
préparées
à
partir des méthyl-2 benzyl
amines
énantiomères
conduisent
avec
les
mêmes
rendements
chimiques aux aminoacides correspondants, mais de configurations
inverses, avec les mêmes excés énantiomèriques.
On
constate
à
la
lecture
du
tableau 2 que si les
rendements chimiques
(entre
60%
et
70%)
sont
tout
à
fait
comparables
à
ceux
issus de réactions semblables conduites en
phase
homogéne,
par
contre
les
excés
énantiomériques
sont
faibles (environ 20%).
Ce résultat démontre néanmoins que
cette
nouvelle
possibilité
d'induction asymétrique est praticable mais doit être améliorée.
Pour tenter d'augmenter l'induction
asymétrique
nous
avons
remplacé
le
pendant
chiral
par un cycle, plus rigide,
possédant
un
centre
d'asymétrie;
.. pour
cela
nous
avons

---

22
,.,1'.
copolymèrisé
le
même
agent de fonctionnalisation ~ et le même
agent de réticulation J. avec le N-acryloyl diméthyl
prolinamide
â
qui est préparé par action du chlorure d'acryloyle sur le (S)
N,N'-diméthyl prolinamide.
-
+
CH2=CH-COCl
~CHO
Q
La résine 6
obtenue possédè le même taux de
réticulation
(9%)
et
le
m~me
taux
de
fonctionnalisation
(1 mequivlg) que les
supports précédents. Après traitement par
le
glycinate
de
t-
butyle pour former la base de Schiff et alkylation par les mêmes
agents dans les mêmes conditions (THF,
LDA,
-78°),
on isole
les
trois
aminoacides
(alanine,
valine et phénylalanine) avec des
rendements chimiques d'environ 60% et des excés
énantiomériques
situés entre 17% et 20%,
résultats tout à fait semblables à ceux
obtenus avec les résines précédentes (Tableau 3).
Dans
ce
cas
encore
l'agent
de
maille
de
configuration
(S)
conduit aux
aminoacides de configuration (S) tandis que
le
prolinamide
de
configuration (R) conduit aux aminoacides de configuration (R).
Résine
RX
Rdt%
ee%
ICH3
62
20
Q
IiPr
60
18
Br-Bzl
55
17
- Tableau 3 -
L'un des moyens d'augmenter l'induction asymétrique
du
support
est de complexer l'entité négative formée,par action de la base,
avec ~es pendants chiraux qui l'entourent
afin
de
les
rendre
solidaires.
Dans
le cas des supports de premlere génération 1,
ce type de complexation est difficile à imaginer;
dans
le
cas

---

23
des
supports
suivants Q,
cette complexation si elle a lieu est
certainement de très faible intensité puisqu'elle devrait mettre
en
jeu
les fonctions amides du prolinamide qui ne représentent
qu'une faible partie
de
l'ensemble
des
fonctions
amides
du
support.
J-~-}J
O=C-N(CH3)2
L'
~
~.l,
-----v CH=N~ ./' 0
C=C
..
H/
"OtBu
Afin
de
créer une liaison entre la maille chirale et
le substrat,
il a été préparé dans notre
laboratoire
(59)
une
nouvelle
résine
~
(schématisée
page
suivante),
possédant
toujours
les
mêmes
agents
de
fonctionnalisation
l
et
de
réticulation
J,
mais dont le nouvel agent de maille,
la (S) N-
acryloyl méthoxyméthyl-2 pyrrolidine 1 peut grace à sa
fonction
éther se complexer avec l'anion de la base de Schiff.
L'agent
de
maille
1
est
obtenu
par
action
du
chlorure
d'acryloyle sur é~Ja
(S)
méthoxyméthyl-2
pyrrolidine
cette
é~Ja
(S)
méthoxyméthyl-2
pyrrolidine
dernière
a déjà préparée par Seebach
et coll.(60)
à partir du
prolinol par
protection de
la
fonction
amine par le
groupe

---

24
CH
~ N'l
CH
~
2=CH -c-
2=CH
H
CH20CH3
°Il
°ri
CH2=CH-C -N + CH
2=CH-C -N +
Z )2 - N - C-CH=CH
Z )2 - N - C
2
1
1
CH
01
3
3
3
Copotymérisat i on
+CH -f
-7H
2 -f
2
H+)x-----+-
H
CH 2
ly
CH2 -CH+l
2
z-
-CH+l
- -
z- -
1
C=O
C=0
C
C=O
1
1
1
LJCH20CHJ~
N -CH3
LJCH20CHJ~ CH,
> .
HC-N
3
1
C=O
CHO
/
CH)-
/
m
- f CH
f 2
Représentation schématique d.e la résine ~

---

formyle,alkylation de la fonction alcool par ICH3 en présence de
NaH puis traitement pendant 12h dans une
solution
de
soude
à
reflux
pour
enlever
le groupe formyle;
le rendement global de
cette suite de réaction ne dépasse pas 35%.
Ce
composé Z peut
être
préparé
avec un bien meilleur rendement (90%) à partir du
prolinol, succèssivement par protection de la fonction amine par
le
groupe· BOC,' méthylation par le diazométhane en présence de
BF3jEt20 et déprotection par l'acide trifluoroacétique.
NaHjICH3
R /1
>
H~-}J
>-
R
H-C-~
H~-}J
CH20H
CH20CH3
KOH
HN)J
CH2=CH-COCI
HN)J
0ÇJ
Il
CH2=CH-C-
l
CH20CH3
BOC-}J
TFA
CH2=CH-COCl
0ÇJ
>
>-
>
"
CH2=CH-C-N
l
CH20CH3
Après
copolymérisation
on
obtient un support fonctionnalisé à
1,1 méquivjg; on forme ensuite la base de Schiff qui est alkylée
comme
précédemment.
Les
résultats
sont
rassemblés
dans
le
tableau 4.
On
constate
que
si
les
rendements
chimiques en aminoacides
préparés sont très voisins de ceux obtenus précédemment,
il y
a
par
contre
une
forte
augmentation de l'induction asymétrique
puisque les excés énantiomériques passent de 20%
à
60%;
cette

---

26
augmentation
résulte
uniquement du remplacement sur le pendant
chiral de la fonction diméthylamide par le groupe méthoxyméthyle
susceptible de se complexer.
Résine
RX
Rdt%
ee%
ICH3
58
61
~
IiPr
62
63
~
IiPr
62
Br-Bzl
53
57
- Tableau 4 -
Afin de renforcer encore cette complexation nous avons
remplacé
à
son
tour
le groupe méthoxyméthyle par la fonction
hydroxyméthyle dont le
sel
de
lithium
peut
aussi
complexer
l'anion de la base de Schiff.
tJ~
Li-O-CH2
,
Li-O-CH2
\\
\\
\\
1
Li
-{ }CH=~-" )0
'C=C
H / '
"OtBu
Nous
avons
effectué
la
polymérisation
radicalaire des mêmes
monomères l
et J avec le N-acryloyl prolinol qui est
facilement
. préparé
par
action
du
chlorure
d'acryloyle
sur
le N,O-bis
(triméthylsilyl)
prolinol
préparé
in
situ.
Le
polymère
10
toujours
réticulé
à
9%
et
possédant
1
mequiv
de fonction
aldéhyde par
gramme,
est
traité
comme
précédemment
par
le
glycinate de t-butyle puis est alkylé à-78°.
l'fil CH2=CH-COCI
HN(SiMe3)2 ~ Me3Si- ~
>
CH20SiMe3

---

27
Par action de l'iodure de méthyle et de l'iodure d'isopropyle on
obtient respectivement
l'alanine
et
la
valine,
toujours
de
configuration (S) avec des excés énantiomériques très proches de
90%, plus élevés que dans les cas précédents (tableau 5).
Résine
RX
Rdt%
ee%
lQ.
ICH3
75
88
IiPr
77
89
- Tableau 5 -
Lorsqu'on
utilise
la
résine
résultant
de
l'utilisation
du
prolinol
de configuration inverse (R), on isole les aminoacides
de configuration (R).
Nous
avons
atteint
par
cette
méthode
des
excès
énantiomériques très voisins de ceux en général obtenus en phase
homogène
dans
les mêmes
conditions
sévères
de
températures
(-78°C)
; mais contrairement à la phase homogène,
la rigidité du
squelette polymérique devrait permettre de conserver,
au
moins
partiellement
l'énantiosélectivité
lorsque
les réactions sont
réalisées à température ambiante. Pour le
vérifier
nous
avons
refait
à
température ambiante les mêmes réactions d'alkylation
en utilisant les deux supports les plus performants ~ et lQ. Les
Résine
RX
Rdt%
ee%
~
ICH3
~
87
55
IiPr
83
56
1Q
ICH3
85
82
IiPr
84
84
- Tableau 6 -

---

28
résultats
rassemblés
dans le tableau 6 mettent en évidence une
augmentation du rendement chimique qui devient supérieur
à
80%
et
une
faible
baisse de 5 à 7% des excès énantiomériques
ce
résultat est tout à fait remarquable puisque dans le cas
de
la
résine la plus performante lQ,
les excès énantiomériques restent
supérieurs à 80~ (Tableau 6).
Il faut aussi noter que ces supports peuvent être très
facilement réutilisés sans altération notable de leurs qualités;
en éffet après lavage abondant pour éliminer les
sels
minéraux
qui
peuvent
rester
piégés
à
l'intérieur de la matrice, nous
avons réutilisé quatre fois le dernier support
~o
sans
pouvoir
noter
de
diminution du taux de fonctionnalisation du polymère,
ni du rendement chimique
de
la
réaction
d'alkylation
ni
de
l'excés énantiomèrique de l'aminoacide préparé.
Lors
de
réactions d'alkylations semblables réalisées
en
phase
homogéne,
il
a
été
mis
en
évidence
l'existence
d'agrégats
diméres
ou
tétramères,
qui
seraient
les espéces
réagissantes,
et dont la structure
est
liée
à
la
nature
du
.solvant
(61-67).
Il a été aussi montré recemment dans certains
cas que l'importance de la réactivité de chaque anion n'est
pas
obligatoirement
liée
à la présence ou non d'agrégats de paires
d'ions puisqu'elle peut augmenter ou décroitre
avec
le
nombre
d'agrégations (68).
Dans
le
cas
de
l'alkylation
de
bases
de
Schiff
supportées de la glycine,
il est difficile d'envisager
comme en
phase homogéne la formation
d'agrégats
de
paires
d'ions;
en
éffet
chaque
entité
anionique
posséde
une
mobilité réduite
puisqu'elle est liée au polymère et qu'elle est
statistiquement
isolée des autres entités anioniques par au moins trois pendants
chiraux,
les
chaines
polymèriques
et
les
chaines
de
réticulation.
La présence ou non d'agrégats de paires d'ions ne
parait donc pas être un facteur
déterminant
dans
la
réaction
d'alkylation des bases de Schiff de la glycine.
Nous
avons
tenté
d'améliorer
encore
les
excés
énantiomètiqu~S précédents en échangeant le cation
lithium
par

---

29
le
titane.
En effet divers exemples de la littérature montrent
que
l'utili~ation
de
complexes
ates
obtenus
à
partir
de
Ti(OiPr)4,Ti(NEt2)4
ou
ClTi(OiPr)3
conduit
à
de
fortes
augmentations .des excés énantiomériques,
la
réactivité
et
la
sélectivité variant en fonction de la nature du ligand du titane
(69,70). Nous avons
donc
traité
la
base
de
Schiff
lithiée
supportée
~e -.laglycine par Ti(OiPr)4 qui paraft conduira aux
meilleurs résultats (70); mais en
fin
de
synthèse
les
excés
énantiomériques
des
aminoacides
obtenus ne sont pas modifiés,
certainement
à
cause
de
la
difficulté
d'échange
Li-Ti
à
l'intérieur
de
la
matrice
polymérique,
due à l'encombrement
stéri~ue très important.

---

30
Conclusion.
En.
conclusion
de cette partie, on constate que cette
nouvelle approche de la
synthèse
asymétrique
d'aminoacides
à
l'aide
de
nouveaux
polymères
à
pendants
chiraux
présente
plusieurs avantages :
- Utilisation d'un axiliaire chiral poiymérique
peu
coûteux,
de
préparation
aisée,
très
facilement
séparable
en
fin de
synthèse, par simple filtration,
du produit de réaction.
- Méthode efficace qui conduit à de bons excès énantiomériques
grâce
à
une complexation entre la maille chirale et l'anion de
la base de Schiff) qui les rend solidaires.
La présence du groupe
amide
attracteur
d'électrons
en position para du benzaldéhyde
doit
favoriser
cette
complexation
au
détriment
d'une
complexation interne de l'énolate (71).
Réaction
ayant
lieu
à
température
ambiante
sans perte
notable d'énantiospécificité.
- ·Possibilité de réutiliser le
polymère
sans
diminution
du
rendement chimique ou de l'excès énantiomérique.

---

~l
PARTIE EXPERIMENTALE
Les
spectres
de
RMN
du Proton ont été enregistrés sur les
spectromètres Varian T60 et Varian EM 390 du Laboratoire
de
Mesures
Physiques de l'USTL. La multiplicité des signaux est indiquée par une
lettre minuscule : s = singulet
d = doublet ; t = triplet
q
=
quadruplet; m = multiplet.
- Les points de fusion, non corrigés, ont été pris en capillaire
avec un appareil Buchi.
Les
pouvoirs
rotatoires
ont
été
mesurés
à
l'aide
d'un
polarimètre Perkin-Elmer 241 réglé sur la raie D du Sodium.
Les
spectres
infrarouges
ont été enregistrés à l'aide d'un
spectrophotomètre Perkin-Elmer 298.
- Les spectres de masse ont été obtenus par impact
électronique
ou
selon. la
technique FAB à l'aide d'un appareil JEOL JMS DX300 du
laboratoire de mesures physiques.
Synthèse de (S) N-Méthyl N-(rnéthyl-l) benzyl acrylamide 1
(S) N-formyl N-(méthy1-1) benzy1amine
On ajoute à O°C, très lentement par petites
fractions
0,1
mole
de
borohydrure de Sodium (3,8 g) à 30 ml d'acide formique 98%.
Le mélange est ensuite chauffé à reflux pendant 3 heures.
On
ajoute

---

32
0,02
mole
de
(5)(-) méthyl-l benzylamine (2,47 g) et le reflux est
prolongé encore 3 heures. Après retour
à
température
ambiante,
on
basifie le milieu par une solution de soude 2N, à O°C, sous agitation
jusqu'à PH=8 on extrait par du chlorure de méthylène (3 fois 100 ml);
on
sèche ensuite sur Na2S0. puis on évapore; le produit obtenu, une
huile jaune, est'utilisé sans purification.
Rendement : 98%
Rlll-PH (CDCb) (~ppm)': 1,37 (d, 3H, CH3-) 5,11 (q, lH, CH)
7,28
(s,5H,'Harom.)
I.R. (CH2Cb)': l660cm- 1
l660cm-
(C=O)
l525cm- 1
l525cm-
(N-H)
CS) N-méthyl N-Cméthyl-l) benzylamine
1ère méthode:
On ajoute rapidement 0,9 g de AlLiH4
à
une
solution
de 18,65 mmoles d'amide (2,78 g) dans 140 ml de THF anhydre
et on porte à reflux 14
heures
sous
azote.
On
décompose
l'excés
d'hydrure
par
de
l'éther
humide
à O°C. On ajoute au milieu 64 ml
d'acide sulfurique
10%
(préalablement
refroidit
à
O°C).La
phase
aqueuse
est
ensuite
amenée à PH=8,4 par addition de soude 2N avant
d'être extraite à l'ether (3x 100ml).Aprés lavage à l'eau et
séchage
sur
MgSO., on obtient le produit recherché par évaporation sous vide
de la phase ethérée.
Rendement : 74%
Eb. = 41°c
42°c
(CI( ]0= -74°
(c = 1 benzène)
RMN 1
RMN H (CDCla)(6 ppm) : 1,37 (d, 3H, CH3) 2,34 (s, 3H, CH3-N)3,67
(q, lH CH) 7,37 (s, SH, H arom.)
2éme méthode :A une suspension de 39 mmoles de AlLiH. (1,48
g) dans 50 ml de THF anhydre et refroidie
à
O°C
par
un
bain
de
glace,
on
ajoute
goutte
à
goutte, en agitant, une solution de 39
mmoles
(5,81
g)
d'amide
sous
azote.
Après
addition,
on
agite
doucement et on porte à reflux pendant 6 heures. On refroidit ensuite
le milieu à O°C avant d'ajouter 50 ml d'eau
pour
détruire
l'excés
d'hydrure.
On laisse agiter une 1/2 heure à température ambiante. On
ajoute de l'éther et on élimine les sels par
filtration
(lavage
du

---

33
précipité
par
ltether(
4 x 100 ml)). La phase organique est séchée
par du carbonate de .sodium,avant
d'être
évaporéee
sous
vide.
Le
produit est assez pur pour une utilisation ultérieure.
Rendement : 97%
Constantes physiques identiques à celles données ci dessus
(S) N-Méthyl N-(méthyl-l) benzyl acrylamide
A une solution agitée de 54 mmoles d'amine (7,30 g) dans 90
ml de benzène anhydre on ajoute 1,1 eq de
triéthylamine
(8,34
ml),
puis
entre
O°C et 5°C, goutte à goutte, 1,1 équivalents de chlorure
d'acryloyle (4,98 ml)( On vérifie que la température ne
dépasse
pas
10°C).L'agitation
est poursuivie 3 heures à température ambiante. On
filtre ensuite
le chlorhydrate de triéthylarnmonium formé,on
lave
5
fois
avec
40
ml
de
benzène
le
précipité
et
on
évapore
le
solvant.L'huile incolore obtenue est utilisée sans purification.
Rendement : 100%
"Eb1 = 123°C
-
124°C
[ « ]0 = -223° (c = 1 benzène)
RMtPH (CDCb) (~ppm) : l,54 (d, 3H, CH3-) 2,74 (s, 3H,CH3-N)
5,6 - 6,7 (m, 3H, CH2 =.cH-) 7,34 (s, 5H, Harom.).
Analyses: C12H1SNO Calculé
C :76,15
H :7,99
N: 7,40
Trouvé
76,37
7,83
7,20
Synthèse du p-(N-Acryloyl N-méthyl) amino benzaldehyde 2a
, -
p-(N-Méthyllamino benzaldéhyde
.
On mélange en agitant à température ambiante
60
g
de
N-
.\\
méthylformanilide
(0,4 mole) et 70 g de POCl3 (0,4 mole), on observe
une augmentation de la température. On laisse revenir
à
température
ambiante
puis
on
ajoute
90
g
de PCls (0,4 mole).L'agitation est
poursuivie jusqu'à homogénéité (une nuit). On distille le POC13 sous
..
,
.

---

34
vide
(20mm
Hg)
en· instillant
de
l'azote
et
en
chauffant
graduellement
jusqu'à
70°C.
On
laisse
agiter encore pendant à 12
heures puis la masse visqueuse obtenue est dissoute dans
un
mélange
eau-glace,
la solution est rendue basique (pH = 9 à Il) par addition
d'une
solution
saturée
de
NaOH.
On
élimine
ensuite
la
N-
méthylformaniline
formée
par
entraînement
à la vapeur
pendant 30
minutes envIron. La
solution
résiduelle
est
extraite
à
l'éther,
séchée
sur
Na2S04,
évaporée
puis l'huile résiduelle est distillée
sous vide.
Rendement
60%
Eb15 = l85-l87°C
Litt.(59)
Eb15 = 185°c-187°c
RMN1H (CDC13) (6ppm) :2,8(d,3H,CH3-N) 6,5 -7,8 (q, 4H,H arom.)
p-(N-Acryloyl N-méthyllarnino benzaldéhyde 2a
A une solution de l2,07g de p-(N-méthyl)amino
benzaldéhyde
(89 mmoles) dans 150 ml de benzène anhydre, on ajoute 1,1 équivalents
de triéthylamine (13,8ml : 98 mmoles). On ajoute ensuite lentement, à
-5°C, une solution de 8,15 g de chlorure d'acryloyle (98 mmoles) dans
.
15 ml de benzène anhydre (la température ne doit pas
dépasser
5°C).
On
agite
encore
pendant
24
heures
à
température ambiante et on
évapore. Le résidu huileux jaune est purifiè sur
colonne
de
silice
(éluant CH2C12, Rf = 0,66), Litt.(59).
Rendement : 95%
RMN lH (CDC13)
~ ppm: 3,45 (s,3H,N-CH3) 5,5 -6,7 (m,3H,CH2=CH-)
7,23 - 8,17 (m, 4H, Harom) 9,2 (s, lH, -CHO)
Analyse: CllHl102N
Cal%
C 69,82
H 5,86
N 7,40
Tr%
C 69,72
H 5,98
N 7,31
Synthèse de l'acétal du p-(N-Acryloyl N-méthyl)amino benzaldehyde
A une
solution de 14,47 g de p-(N-acryloyl N-méthyl)arnino
benzaldéhyde (76 mmoles) dans 100 ml de benzène
anhydre,
on
ajoute

---

35
6,43
g
d'éthylène
glycol
(84 mmoles) et quelques cristaux d'acide
paratoluéne sulfonique. On porte
à
reflux
pendant
48
heures
en
éliminant
l'eau
formée
à
l'aide d'une trappe à eau. On évapore le
benzène et l'huile est purifiée par chromatographie sur gel d'alumine
neutre. Eluant CH2C12, Rf = 0,86
Rendement : 90%
RMN 1H
(COCb) (cS ppm) :3,37 (s,3H, N-CH3) 4,1 (s, 4H, (CH2)x2)
5,4 - 6,4 (m,3H, CH2 = CH-) 7,06 - 7,73 (m, 4H, C6H6)
Synthèse du N.N'-diméthyl éthylène bisacrylamide J
Selon (55), on ajoute goutte à goutte à un mélange de 8,8
g
de
sym-diméthyléthylénediamine(O,l
mole) dans 75 ml de
CH2C12
anhydre
etde 30 ml de triéthylamine (0,2 mole) refroidi à -10°C, une solution
de
18
g de chlorure d'acryloyle (0,2 mole) dans 40 ml de CH2C12, en
agitant et ne ~renant soin que la température
ne
dépasse
pas
5°C.
Après
addition,
on
agite
2
heures
supplémentaires à température
ambiante, puis on évapore le solvant. On reprend le résidu
avec
100
ml
d'hexane
et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé. La
solution est évaporé
et
l'huile
dense
obtenue
est
purifiée
sur
colonne d'alumine neutre (éluant CH2C12
R~= 0,77).
Rendement : 64%
RMN 1H (COC13) (h ppm) : 3,06 (s, 3H,CH3-N) 3,62 (s, 2H, -CH2-N)
5,68 - 6,9 (m, 3H, CH2 = CH-)
,.
N-acryloyl N',N'-dirnéthyl prolinamide
~
A une solution refroidie à 0° de
chlorure
d'acryloyle
(21
mmoles,
1,9lg) dans 10ml de benzéne anhydre, on ajoute lentement une solution
de N,N-diméthyl prolinamide (58)(21
mmoles,
3g)
et
de
NEt3
(21
mmoles,
2,13g)
dans
15ml
de
benzéne,
la
température
restant
inférieure à 5°C. On filtre, le filtrat est évaporé pour
donner
une
huile. Rdt = 82%; [~]0=-70,53° (c = 1,12; Ethanol)
RMN
1H
COCb
6(ppm);
2,0
(m,4H,CH2);
3,60
(m,2H,CH2N);
3,0
(d,6H,CH3N), 4,80 (t,lH,CH); 5,6-6,4 (m;3H,CH2=CH)

---

36
" 1
Synthèse de la (S) N-Acryloyl méthoxyméthyl-2-pyrrolidine
(S) Pyrrolidineméthanol-2
Selon
(72), on ajoute lentement à O°C la L-proline (20 g :
0,17 mole) à une suspension agitée de LiAlH. (20g : 0,53
mole)
dans
350
ml
de
THF
anhydre.
Le
mélange
est ensuite chauffé à reflux
pendant 120 heures. On laisse revenir A température ambiante avant de
traiter,
à
O°C,
le
mélange
réactionnel
avec
120
ml
d'eau. On
filtre,on lave le résidu plusieurs fois avec du THF et on évapore
le
solvant
l'huile
dense
obtenue
subit
d'abord
une distillation
azéotropique avec du benzène puis est distillée sous vide. On obtient
une huile incolore.
Rendement : 71%
Ebo.s = 62°C-65°C
Litt.(59)
Eb. = 81°c-85°c
RMNJ.H (CDCb) ($ ppm) : 1,33-2,10 (m, 4H, 2 CH2-), 2,73-3,73
(m,
5H, H2C-O, H-C-N, H2C-N-), 3,87 (s, 2H, H-N
,H-O-C
[0<]0 = +3,2 (C=2, CH30H)
(S)N-BOC Pyrrolidineméthanol-2
Selon
(59), on ajoute lentement et en refroidissant A O°C,
une solution de 23,9 g de bicarbonate
de
dit-Butyle
(BOC20)
(98,8
rnrnoles)
dans
100
ml
de
dioxanne-l,4
à une solution de 9 g de L-
Pyrrolidineméthanol-2 (89,8, mmoles) dans 200 ml'de
dioxanne-l,4.
On
laisse
agiter
une
nuit
A température ambiante, puis on évapore le
solvant sous vide. L'huile est chromatographiée sur colonne d'alumine
neutre: Rf = 0,64 (CH2C12jCH30H 9:1).
Rendement : 98%
RMNJ.H (CDC13) :(~ ppm) : 1,47 (s,9H,BOC), 1,66-2,17 (M,4H,2CH2-)
3,00-4,00 (m, 5H, CH2-N, H-C-N, CH2-0)
[01,]0 = -30°,0 (C = 1,C6H6)

---

37
(5) N-BOC Méthoxyméthyl-2 Pyrrolidine
lére méthode:
On
ajoute
par petites portions à O°C, 3 g
d'hydrure de sodium (0,125 mole), à un mélange de 20,1 g de (5) N-BOC
pyrrolidine-méthanol-2
(0,103 mole) et de 21,1 g d'iodure de méthyle
(0,15 mole) dans 300 ml de THF anhydre,
puiS
on
chauffe
à
reflux
pendant
1 h. Aprés refroidissement on ajoute une solution saturée de
chlorure de sodium, on extrait 3 fois par du dichlorométhane,on
lave
à
l'eau,
puis
on
sèche
la phase organique sur sulfate de sodium.
Après évaporation du solvant l'huile est purifiée par chromatographie
sur gel de silice, éluant: CH2C12-Ether (1-1), Rf = 0,87.
Rendement : 83%
RWPH (CnCb) (b ppm)
: l,50 (s, 9H, BOC) 1,8 - 2,07 (m,4H,CH2)
3,3 (s, CH3-0) 3,0 - 3,93 (m, 5H, -CH2-0, -CH2N, -CH-N)
[ol]o= -65°,0 (C=l,C6H6);
Litt.(59) [~]o = -65°,0
(C=l,C6H6)
2éme
méthode:
A une
solution
de
2 g
de
(5)
N-BOC
pyrrodilin~éthanol-2
(10 rnrnoles) dans 30 ml d'éther anhydre refroidi
à
5°C,
on
ajoute
en
agitant
50
ml
d'une
solution
éthérée de
diazométhane (contenant l,26g: 30 mmoles)
ainsi
que
puis
quelques
gouttes de BF3/Et20, un dégagement d'azote se fait,instantanément. On
continue l'agitation pendant une 1/2 heure à 5°C
puis
une
heure
à
température
ambiante, on évapore l'éther;
l'huile jaune obtenue est
séchée sous vide et est utilisée sans
purification
supplémentaire.
Rendement : 95%
Rf = 0,87 (CH2C12/éther 5:5)
Constantes physiques identiques à celles données ci dessus
Trifluroacétate de la (S) Méthoxyméthyl-2 pyrrolidine
On ajoute à une solution de 19 de (5) N-BOC méthoxyrnéthyl-2
Pyrrolidine dans 10 ml de CH2C12 anhydre, 50 ml d'une solution de TFA
à 30% dans CH2C12, on agite pendant 30 minutes
puis
on
évapore
le
solvant ; une huile jaune orange est recueillie.
Rendement: 98%
Rf=O,48 (CH2C12/éther 5:5) gel de silice
RMWH
(COCb)
(6 ppm)
: 1,83 - 2,51· (m, 4H, -CH2-) 3,4 (s,3H,
OCH3) 3,16 - 4,3 (m, 5H, CH2N-, CH-N, CH2-0-)

---

38
(S) N-Acryloyl méthoxyméthyl-2 pyrrolidine
A une
solution
de
Il,5
g du trifluoroacétate de la (S)
méthoxyméthyl-2 pyrrolidine (0,1 mole) dans 100 ml de CH2C12 anhydre,
on
ajoute 2,2 équivalents de triéthylamine (31 ml) et on refroidit à
-10°C. On ajoute lentement
pendant
45
minutes
en
agitant
et
en
maintenant
la
température
en
dessous
de
DoC,
une solution de 2
équivalents de
chlorure
d'acryloyle (16,6 ml; 0,2 mole) dans 20
ml
de
CH2C12,
puis on agite à température ambiante pendant deux heures
supplémentaires. On filtre ensuite le chlorhydrate
de
triéthylamine
formé,
on
lave
à lleau (deux fois), avec une solution de NaOH 0,5N
(une fois), encore à l'eau (deux fois); on sèche
sur
Na2S04,
avant
d'évaporer le solvant et de distiller le résidu.
Rendement : 78%
Ebo.45. 95°C - 97°C
Litt.(59) Eb1.4 = 114°C - 116°C
RMN 1H
(d ppm) : 1,5 - 2,2 (m, 4H, 2(-CH2) 3,4 (s, 3H, CH3-0-)
3,26-4,7(m,5H, -CH20-,-CH2-N,-CH-N) 5,5 - 6,7 (m, 3H,-CH= CH2)
[«]0 = -67°,0 (C = l, C6H6)
Synthèse de la (S) N-acryloyl hydroxyméthyl-2-pyrrolidine 1
Dans un ballon à 3 tubulures de 250 ml contenant un mélange
de
92 mmoles de L-Prolinol (9,33 g), 0,18 mole de Et3N (26 ml soit 2
équivalents)
et 120 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte
pendant 15 minutes, 0,18 mole de chlorotriméthylsilane (24
ml)
dans
45
ml de benzène. On porte à reflux 2 heures et ensuite on filtre le
mélange pour se débarrasser
de
chlorhydrate
de
triéthylammonium.
Après
un
balayage
d'azote, on ajoute dans le milieu refroidi à O°C
une solution de 92 mmoles de chlorure d 1
d acryloyle (8,53 g
7,7
ml)
dans
20
ml de benzène, puis on laisse agiter 3 heures à température
ambiante. On évapore le solvant,on
ajoute
de
l'alcool
95%,
après
quelques
minutes
d'agitation
on
évapore et on distille le produit
brut sous vide.
Rendement
65%
Eb6 = 145° - 147°
[0(.]0 = -48° (C = 1 Benzène)
RMN 1H
($ ppm) : (COC13) 1,98 (m,4H,-CH2-) 3~44 -
3,9
(m,5H,

---

39
N-CH2,-N-CH,-CH2-0)4,l-4,57 (m,lH,-CH) 5,6 - 6,67 ( m,3H-CH=CH2)
Réaction de copolyIDérisation: méthode générale de copolymérisation en
solution
Exemple
cas
de
la résine Sb:Elle est obtenue par copoly-
mérisation des monomères l, l et 1
On place dans un erlenmeyer de
150
ml
un
mélange
des
trois
monomères :
-9,5g de l'agent de maille l (Mwm=l69g, nm=56,2mmoles)
-l,65g de l'agent de réticulation J (Mwr=l96g, nr=S.4-mmoles)
-3,S5g de l'agent de fonctionnalisation
2b
(Mw~=233g,
n~=16,5-
mmoles)
On
ajoute
30
ml
de
THF
anhydre,
et
2 9 d'AlEN. Après
homogénéisation au sonic~teur quelques minutes, on chauffe 20 minutes
à
l'aide
d'un
bain
d'huile
à
70c
70 C;,
on
augmente
ensuite
progessivernent
la
température
jusqu'à
110cC
où
la
poly-
mérisation
a
lieu.On
maintient
alors
un
reflux à SOcC pendant 1
heure. Aprés filtration on broie la masse formée en fines particules,
puis
on
lave abondamment par de l'éthanol, du dichlorométhane et de
l'éther. La résine est séchée sous vide sur P205 avant d'être tamisée
en fines particules(diamêtre 0.OS-0.2 mm).·
Rendement : 90%
Les caractéristiques de la résine ainsi préparée sont
nr
*taux de réticulation: ---------------- xlOO=10,35
n~ x l~
*taux de fonctionnalisation:-------------- =l,lmeq/g

---

40
Hydrolyse"de la fonction acétal de la résine
On place 13 g de la résine ~ dans
330
ml
d'une
solution
d'acide
sulfurique
5%
contenant
100
ml
de
dioxanne.
On
agite
lentement pendant 3 heures. On lave
ensuite
abondamment
la
résine
avec
un
mélange
eau-dioxanne (jusqu'à neutralité), à l'éthanol, au
CH2C12 , à l'éther et on sèche sous vide en présence de P205.
Dosage des fonctions carbonylées de la résine
*Méthode de Bryant et Smith modifiée
(58)
On mesure le pH initial (pHi) d'une solution de 500
mg
de
chlorhydrate
d'hydroxylamine
(7,5
mmoles)
dans 20 ml d'un mélange
eau-dioxanne (1/1). On ajoute 300 mg de résine
et
observe
aussitôt
une
diminuation
de pH, on rajuste à pHi par addition d'une solution
de soude 0,1 N. On note le volume total V nécessaire pour
revenir
à
pHi
au
bout
de
5 heures. Le taux de fonctions carbonylées Tee (en
meq/g de résine) est égal à :
V x 0,1
Tee =
ou
V = volume additionnel de NaOH O,lN nécessaire
P
pour revenir à pHi au bout de 5 heures(en
cm3
cm ).
p = poids de la résine dosée (en g)
= poids de la résine dosée (en
On trouve Tee = 0,97 meq/g
*Dosage suivant Sola et coll (73).
Une solution de 500 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine (7,5
mmoles) dans 20 ml d'eau distillée est thérmostatée à 60e
60 c. On mesure
le pHi (initial) puis on ajoute 300 mg de résine,à doser. Le
mélange
est
maintenu
à
60e
60 C sous
agitation
magnétique.
Le pH du milieu
diminue; on le rajuste continuellement par
addition
d'une
solution

---

41
titrée
de
soude
D,IN.
On
note
le volume total V nécessaire pour
revenir à pHi ce qui demande environ 60 minutes.
Les résulats obtenus par les deux méthodes de
dosage
sont
identiques;
Tc-a = 0,93 meq/g
Copolymérisation sans protection de la fonction aldéhyde
Nous
avons
préparé
les
deux
résines
(8a
et 10 ) sans
protéger la fonction aldéhyde au
préalable,
en
gardant
les
mêmes
conditions
réactionnelles
et
les
mêmes proportions des différents
monomères que précedemrnent. Si la polymérisation a
été
plus
lente,
par contre les taux de fonctionnalisations sont restés voisins.
- Résine 8a: rendement
85%
Tc-a= 0,97 meq/g
- Résine 10: rendement
87%
Tc-a= 0,95 meq/g
Synthèse des esters t-Butyligues des Arninoacides
Ester t-Butylique de la glycine
N-Benzyloxycarbonyl glycine
,.
Selon
(74),
à
une
solution· refroidie
à
O°C
et
sous
agitation
magnétique
de
20 mmoles de glycine (1,5 g) dans 10 ml de
NaOH 2N on ajoute doucement un mélange de 23 rnrnoles de chloroformiate
de
benzyle
(4
g) et de 15 ml de soude 2N. On laisse agiter pendant
une heure environ. Aprés lavage par de l'éther (2x25 ml), la solution
aqueuse
est
acidifiée
jusqu'à
PH = 3-5
par une solution d'acide
chlorhydrique 6N. On sépare l'huile formée et
on
extrait
la
phase
aqueuse
par
100
ml
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont
rassemblées, lavées à l'eau
et sèchées
sur
Na2S04.Le
solvant
est
évaporé
et
le
résidu
est
recristallisé
dans
le mélange acétate
d'éthyle - éther de Pétrole.

---

42
Rendement : 92%
F=115°-117°C
R1'ftP H (J ppm) (CDCb )
3,97 (s, 2H, -CH2-) 5,06 (s, 2H, CH2-
7,3 (s, 5H, H arom.)
Ester t-butyligue de la N-benzyloxycarbQnylglycine
Selon
(75), à une solution de 53 mmo1es de Z-G1y (11,17 g)
dans 250 ml de THF anhydre on ajoute, sous agitation magnétique et
à
température
ambiante,
58
rnrnoles
de
DCC
(12,24
g), 58 mmoles de
tertiobutanol (6 ml) et 0,58 rnrnoles
de
DMAP
(0,65
g);
on
laisse
agiter
24
heures
à température ambiante.Aprés avoir éliminé la DCU
par filtration et évaporé le THF, le résidu est repris par du CH2C12.
Plusieurs
lavages
sont alors effectués: lavage à lleau(3x50ml), par
une solution dIacide acétique 5%(3x50ml) et encore· à
l'eau(3x50ml).
La phase organique est enfin séchée sur MgSO. avant d'être concentrée
sous vide. On reprend par un minimum d'AcOEt pour précipiter le reste
de DCU (30ron au froid). On évapore, le résidu obtenu ne contient plus
de DCU.
Rendement
90%
IOOPH
(ô ppm) (CDCb) : l,50 (s, 9H, -tBu-) 3·,97 (s, 2H, -CH2-)
5,20 (s, 2H, -CH2 ) 7,44 (s, 5H, H arom.)
Déprotection de la fonction amine de la N-Z-Gly-OtBu
Deux méthodes de déprotection
ont
été
utilisées.
Si
la
première
est
longue
et
incomplète,
la
deuxième
est
rapide
et
quanti tati ve.
1ère méthode:
On ajoute 2,26 g de Pd sur charbon 10% à une
solution
agitée
de
23,4 mmoles de Z~G1Y-OtBu dans 270 ml d'éthanol
absolu. On fait passer de l'hydrogène à pression normale
pendant
30
heures.
On
filtre sur célite le mélange, on évapore puis on purifie
par
chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12).
Rendement : 70%

---

43
2éme
méthode: Par adaptation de la méthode (76), on ajoute
dans un ballon de 500 ml, un mélange de
23,4
mmoles
de
Z-GlY-OtBu
soit 6,2 g , 250 ml d'éthanol absolu et 120 ml de cyclohexène, 3,11 g
de Pd sur charbon.à 10%. On porte à reflux pendant 3 heures doucement
sous
agitation magnétique. On refroidit à température ambiante avant
de filtrer, on lave ensuite par l'éthanol absolu, puis on évapore
le
solvant
à
50~c
au
rotavapor.
On sèche sous vide et on obtient un
produit pur sans
autre
purification
nécessaire.
Le
Pd/C
a
été
récupéré et réutilisé 3 fois.
Rendement : 82%
RMN1H (~ ppm) (CDC13) : l,48(s, 9H, tBu-) 3,42 (s, 2H, -CH2- )
Ester t-Butylique des D et L-Alanines
Selon (77), à une suspension de
25
mmoles
d'acide
aminé
(2,25
g)
dans
50
ml
de
dioxanne-l,4,
on ajoute lentement
5 ml
d'acide sulfurique concentré
, on observe une dissolution totale
de
l'aminoacide.
La
solution
est
placée dans un ballon surmonté d'un
système plongeant de réfrigération à -15c
-15 C. On refroidit la
solution
à
-15c
-15 C et on ajoute
alors lentement 40 ml d'isobutène pur liquide.
L'agitation est poursuivie à
température ambiante pendant 20
heures
en maintenant le reflux d'isobuténe.
On ajoute le mélange réactionnel à une solution refroidie
à
ÛCC
de
160
ml d'ACOEt et 160 ml d'eau et 8 ml de NaOH 5N. On ajuste le PH à
9 avant d'extraire 2 fois
par
l'acétate
d'éthyle,
on
sèche
sur
Na2S0.
et
on évapore enfin'l'AcOEt. On obtient une huile claire qui
est utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement : 80%
RMN1H
(dPpm) (CDC13)
1,30 (d, 3H, -CH3) 1,47 (s,
9H,
tBu-)
3,45 (d, lH, - CH-)
Formation des bases de Schiff
A une suspension agitée de 7 g de résine
(environ
7
meq)
dans
l50ml
de
Benzène
anhydre, on ajoute 2 équivalents d'ester-t-
butylique d'aminoacide, quelques gouttes de BF3/Et20 puis on augmente

---

44
progressivement le
chauffage du
milieu
réactionnel et
on porte
à
reflux pendant 24 heures en éliminant l'eau au fur et à mesure
grâce
à
une
trappe
à
eau
de
Dean-Stark.
On laisse revenir à température ambiante avant de filtrer
la
résine
puis
on lave avec du dichlorométhane et de l'éther anhydre. On sèche
enfin sous vide poussé en présence de P205.
Méthode Générale d'alkylation Asymétriquede la base de Schiff
Préparation du n-Butyllithium
A une
suspension
de
4
g de lithium (0,6 mole) finement
coupé dans 40 ml d'éther anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute à
-lO°C
une
solution
de
27
ml de bromobutane (0,2 mole) dans 20 ml
d'éther anhydre. Après addition,
on
agite
encore
une
heure
sous
atmosphère
d'azote
à
O°C.
La solution obtenue est conservée à 4°C
dans un flacon étanche.
Dosage de la solution de n-Butyllithium
On
ajoute
1 ml
de
la solution de BuLi préparée à 20 ml
d'une solution d'iode 0,25 équiv. dans le toluène (3,17 g d 1
d I2/l00 ml
de
toluène)
et
on
dose
par retour au thiosulfate de sodium 0,1 N
juqu'à disparition de la coloration rouge d'iode.
(0,25 x 20) - (0,1 x X)
Titre de BuLi =
(molarité)
2 x V
x = volume en ml de Na2S203 O,lN nécessaire
V = volume en ml de la solution de BuLi (V = 1)

---

45
Préparation du diisopropyl amidure de lithium (LDAl
A une solution refroidie A OOC de 2,2 g de diisopropylamine
(20 mmoles) dans 30 ml de THF anhydre, on ajoute goutte
à
goutte
1
équivalent
de
solution de BuLi dans l'éther, préparée précedernrnent,
et agite sous atmosphère d'azote A O°C pendant 30 minutes.
Alkylation de la base de Schiff supportée
A une suspension sous atmosphère d'azote de 13,86 g de base
de Sthiff supportée
(11,6
mmoles)
dans
200
ml
de
THF
anhydre
refroidi
par
un mélange azote liquide - méthanol A -78°C, on ajoute
goutte A goutte, sous azote, une
solution
contenant
75
mmoles
de
LDA.Après
une
1/2
heure A -7S o
-7S C, on remonte A -15°C et on poursuit
l'agitation pendant une heure.
L'ensemble est ensuite refroidi à nouveau à 7a o
7a C avant d'ajouter
goutte A goutte deux équivalents d'halogénure d'alkyle (11,6 mmoles x
2 = 23,2 mmoles)
on abandonne
une heure A cette température, . puis
on laisse
A température ambiante
une nuit en agitant.
La
résine,
est
filtrée
et
lavée
successivement par du THF anhydre, du CH2C12
anhydre, de l'éther anhydre avant d'être
sèchée sous vide sur P205.
Hydrolyse de la base de Shiff supportée
On
agite
pendant
4
heures
A température ambiante, une
suspension de la résine précédente (73,74 rnrnoles) dans 170
ml
d'une
~olution d'acide chlorhydrique l,4N. On filtre la résine et on
lave
A l'eau, A l'éthanol, au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé,
le
résidu
est
lavé
A l'acétone et est récrista1lisé une fois dans du
méthanol.On ajoute au chlorhydrate diacide aminé obtenu
précédernent,
un excés d'hexaméthyldisilazane (10 ml : 50 rnrnoles). On laisse agiter
30 minutes. On filtre les traces de sel, ajoute au filtrat 20
ml
de
méthanol
et
agite
10
minutes supplémentaires. On évapore et sèche
l'acide aminé obtenu sous vide poussé.

---

46
Recyclage de la résine
Après
clivage
de
la
base de Schiff, la résine est lavée
abondamment à l'eau, à l'éthanol, au dichlorométhane, puis à l'éther.
On
sèche
ensuite
sous
vide
en
présence de P20S. Le dosage de la
résine recyclée se fait comme précédemment. On note
au
maximum
une
perte de 6% après une utilisation.
Alkylation
du
glycinate
de t-butyle supporté à 20 D
20 C en présence de
tétra-isopropylate de titane
A une
suspension de Il mmoles de base de Schiff supportée
dans 200 ml de THF anhydre à 20D
20 C on ajoute, goutte
à
goutte,
sous
atmosphère
d'azote, 75 mmoles de LDA. Après une heure d'agitation on
ajoute, goutte à
goutte,
un
équivalent
de
tétra-isopropylate
de
titane.
Après
30
minutes
d'agitation
on
ajoute,
sous
azote, 2
équivalents d'halogénure d'alkyle et on laisse agiter toute une nuit.
On
filtre la résine, on lav~ au THF, au CH2Clz, à l'éther anhydre et
on sèche sous vide sur P20S.
Le
clivage
de la base de Schiff, la récupération du produit de
la réaction et le recyclage de la résine se font comme précédemment.
Résultat
Pas
de
changement
en
excés
énantiomérique
à
20 D
20 C:
ee=82,5%.
Rendement
60%

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76
G.Anantharamaiah et K.Sivanandaiah,
J.Chem.Soc.Perkin 1,1977,
490
77
M.Thorsen,
T.Andersen,
U.Pedersen,
B.Yde
et
S.Lawesson,
Tetrahedron,
1985,il,5633

---

51
.,.,
DEUXIEME PARTIE
REACTIONS DE REPROTONATION ASYMETRIQUE

---

52
Devant le
succés
obtenu
par
l'utilisation
de
nos
nouveaux
supports
à
pendants
chiraux
pour
l'alkylation
asymétrique de la glycine,
il nous a paru interessant
d'éprouver
leur
efficacité
dans
la
réaction
de
protonation asymétrique
d'aminoacides. En effet,
l'activité
biologique
des
aminoacides
étant
liée
à
leur
configuration,
il
est
nécessaire
de les
préparer sous une forme optiquement pure, ce qui demande la
mise
au
point
de
méthodes
de synthèse stéréosélectives. Lorsque la
stéréosélectivité
est
incomplète,
il
existe
de
nombreuses
méthodes
de
séparation
des
énantiomères
des
aminoacides;
malheureusement
ces
méthodes
conduisent
à
l'élimination
de
l'énantiomère
non
désiré,
ce
qui
diminue
le rendement de la
synthèse.
La
réaction
de
protonation asymétrique constitue en
principe
une
méthode
beaucoup
plus
intéressante
puisqu'elle
présente
l'avantage
de
transformer
directement
l'isomère non
désiré en la forme recherchée, ce qui conduit à une
augmentation
du rendement chimique en produit actif.
Comme l'ont souligné Duhamel et coll. dans une mise au
point
récente
(1),
"si
l'atome
d'hydrogéne a été fréquemment
introduit en synthèse asymétrique sous formé d'anion
hydrure
ou
sous
une
forme
de
dihydrogéne
moléculaire,
les réactions de
transfert asymétrique du proton ne sont
apparues
que
récemment
dans la littérature".
Selon
lzumi
(2)
les
réactions
de
protonation
asymétrique peuvent être réalisées selon deux méthodologies:
a) soit
l'inducteur
chiral
d'asymétrie
est
porté
par
le
réactif
ou
par
le
catalyseur ou par le milieu réactionnel; la
réaction produit
deux
énantiomères
et
se
déroule
alors
par

---

53
différentiation énantiofaciale.
b) soit le centre chiral induisant l'asymétrie est
situé
sur
le
substrat
prochiral;
la
réaction
produit
deux
diastéréo-
isomères, elle a lieu par différentiation diastéréofaciale.
Ces deux méthodologies ont été utilisées pour réaliser
la
protonation
aSYmétrique
d'aminoacides,
mais
fort
peu
d'exemples ont été publiés dans la littérature.
La
première
méthodologie,
réaction énantiofaciale,
a
été largement étudiée par Duhamel et coll (3-8) sous
le
nom
de
réaction
PAC/NEN.
Elle est schématisée ci-dessous; trois atomes
ou groupes d'atomes conduisent à la formation d'un nouveau centre
chiral: ils peuvent être un groupe chiral ç, achiral ~,
prochiral
Sp2 ou Sp3
E,
nucléophile
ou
nucléofuge
N,
électrophile
ou
électrofuge
g.
La
substitution
nucléophile
d'un nucléofuge N
chiral ç par un nucléophile N prochiral E peut conduire
à
trois
possibilités
de
synthèse
d'aminoacides (6),
comme le montre le
tableau ci-dessous.
p
•
A
C
Chi r .1.
Nucleolug.'
e.e. ::
.;,9
N
E
N
X
~(\\
·0
~(\\
'Y\\,
e
'Y\\,
70
0
1
R
N
--
..
~
o~o
)(rr. --H -'- X
CH )(rr.
- - H
- ' -
CH
90
O~
3
L...
L /
0
~(.
Il
x:~ 7\\
x:~
Il
H)(~ CH .!.~X·
0
1--
,
H)(~ CH .!.~X·
1--
,
•
0
CH,D
L-P/
CH3X:: ~
0':><
L-P/
CH3X:: ~
III
~H CH,-. :N ..!. •
I-X
CH/
~O
23
\\
III
~H CH, I-X
•
"
/0
.~.-CH/
~O
\\
-. :N ..!.
•
"
c,H,O .~.-
c,H,O
p~
CH,
~ /
0
CH~

---

54
Duhamel
et
coll
utilisent pour la protonation d'une
base de la base de Schiff d'un amino-ester
(alaninate,
valinate
ou
phenylglycinate),
divers
acides
chiraux parmi lesquels les
acides diacyltartriques permettent de
nombreuses
variations
au
niveau du groupement acyle.
1
1
1
1
/1H
t
R'--yl'OH
R'y'lOR' __
o
__ R'......
R' t)~
2
T OR
NH,
NH,C/
X-:;::::.N
Les mêmes auteurs ont montré que différents facteurs
influencent
favorablement la sélectivité de la réaction:
-
l'encombrement du groupe acyle dans la mesure où
ce
groupe
est rigide et situé le plus prés possible du squelette tartrique.
-
l'encombrement le plus faible possible de l'ester.
la nature des substitutions portées par le cycle aromatique
de l'aldéhyde servant à former la base
de
Schiff:
les
groupes
donneurs
d'électrons favorisent la sélectivité de la protonation
alors que les groupes attracteurs sont défavorables.
la
nature
de
la
base qui sert à arracher le proton . La
diisopropylamine conduit aux meilleurs
résultats;
ceci
met
en
évidence
une
interaction
importante
entre l'amine libérée par
l'amidure et l'énolate de lithium de la base de Schiff.
La
méthode
(a)
a
été
exploitée par Boche et Schrott (9) pour
préparer des N-diméthyl amino-esters.
La
deuxiéme
méthodologie,
réaction diastéréofaciale,
est illustrée par le travail de Schôllkopf et coll (la)
qui
ont
réalisé
l'enrichissement
énantiomérique
d'aminoacides
par
protonation asymétrique de l'anion
de
bislactimes
préparés
à

---

55
partir de la (S) valine et d'aminoacides racémiques.
~,'(N~ OMe
~X~YOMe
LDA.,
MeO ANAR
MeO
N~ R
*
Aucun essai de reprotonation asymétrique d'aminoacides
utilisant des polymères chiraux n'a, à
notre
connaissance,
été
publié
jusqu'à
présent
dans la littérature. Le seul exemple de
polymère chiral
impliqué
dans
une
réaction
de
reprotonation
asymètrique
a
été réalisé par Leznoff et coll en 1982 (11). Ces
auteurs ont lié une base de Schiff de la
méthyl-2
cyclohexanone
racémique à du polystyrène réticulé par l'intermédiaire d'un bras
contenant un centre chiral. Après
déprotonation
par
le
LDA
à
-78°C
et
reprotonation
par différents agents,
ils observent un
enrichissement énantiomèrique variant
de
22%
à
90%
selon
la
nature du bras chiral du polymère.
0
H
0
H
~~--~CH2-0-CH2;t-NH2 + "
p~Nb LDA
+
"
p~Nb
cr
~
cr
cr
CH2R
HA
R = CH3 ou C6H5
D,L

---

56
Résultats
Le
support dont nous avons testé l'efficacité dans la
réaction
de
reprotonation
asymétrique
d'aminoacides,
est
le
polymère
~
décrit plus haut résultant de la copolymérisation de
la (S) N-acryloyl méthoxymethyl-2 pyrrolidine l, du p-(N-acryloyl
N-méthyl)
amino
benzaldéhyde
~
et
du
N,N'-diméthyl
éthylènediamine bisacrylamide 1 .
+ CH2 -~H +)x------t-
+)
(HZ -7H ly
CH2 -CH lz
1
C=O
C=O
C=O
1
1
1
1
N -CH3
aCH20CH3
~CH3
>
)
HC-N
3
1
C=O
CHO
1
CH)
/
m
- tCH
t
2
Nous
avons
ensuite
traité
successivement, selon un
mode opératoire semblable à celui utilisé
lors
de
la
réaction
d'alkylation de la glycine,
deux aminoesters racemiques:
le (D,L)
alaninate de t-butyle et le (D,L)
phénylalaninate
de
t-butyle.
L'aminoester
est
lié
au polymère ~ par formation d'une base de
Schiff qui est déprotonée à -78°c par le LDA
la
reprotonation
s'effectue ensuite à la même température par addition d'eau.

---

57
..·1
"
o CH3
R
R
1
10"
f::\\ Il
f::\\
1 .
~ C-N _' CHO + H2N-CH-C02tBu
~ C-N _' CHO +
----'»&CH = N-CH-C02tBu
!l
..
R
.
R
1
1
®-CH = N-C-C02tBu
= N-CH-C02tBu
®-cH
e "
L'ensemble polymère-substrat est alors traité par une solution de
HCl
IN;
on isole par filtration le chlorhydrate de l'aminoacide
qui est purifié comme précédemment par traitement avec
le
HMDS.
Le
support
après
lavage
peut
être directement réutilisé. Les
résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1.
AA initial
AA obtenu
Rdt%
ee%
O,L Ala-OtBu
0 Ala
95
55
O,L Phe-OtBu
0 Phe
91
49
Tableau 1
Ce tableau appelle plusieurs commentaires.
Tout
d'abord on constatequ~ les rendements chimiques
sont de 30 à 35% plus élevés que ceux observés lors des réactions
d'alkylation
de
la glycine (60% environ). On constate aussi que
le produit majoritaire obtenu est de configuration
D
alors
que
dans
la
réaction
d'alkylation
de
la
glycine,
le
produit
,
majoritaire était de configuration L. Ceci montre
que
dans
les
deux
réactions,
l'électrophile, H ou R, attaque la même faCè de
l'anion de la base de Schiff.
Afin de mieux comprendre le déroulement de la réaction
nous avons traité dans les mêmes conditions chaque énantiomère de
l'alaninate
de
t-butyle, pris comme exemple. Les résultats sont
rassemblés dans le tableau 2.

---

58
AA initial
AA obtenu
ee%
L-Ala-OtBu
D-Ala
Il
D-Ala-OtBu
D-Ala
100
Tableau 2
Les
deux
énantiomères ont un comportement différent,
la configuration du dérivé D n'a pas été modifiée,
par contre
le
dérivé
L
a
vu sa configuration inversée: 55,5% de dérivé L ont
été transformés en dérivé D,
ce qui est tout
à
fait
en
accord
avec le résultat du tableau 1.
Cette différence de comportement entre les deux bases
de
Schiff
énantiomères peut avoir plusieurs origines
- formation préférentielle de la base Schiff de
configuration
D
à
partir
du mélange racémique d'aminoesters,
possibilité qui
constituerait une méthode de dédoublement ciné~ique du mélange
mais
l'hydrolyse
de
la
base
de
Schiff
préparée à partir du
mélange racémique d'aminoesters,
redonne
le
mélange
racémique
d'aminoacides, ce qui élimine cette hypothèse.
impossibilité
de
déprotoner
la
base
de
Schiff
de
l'aminoester
de
configuration
D;
mais
l'action
de D20 après
traitement par le LDA conduit à la D-2 alanine dont le méthyle se
présente
en
RMN
sous
forme
d'un singulet. L'incorporation du
deutérium est dans ce cas presque totale (supérieure à
90%),
ce
qui prouve la formation d'une entité anionique.
formation
après
action
du
LDA
d'entités
anioniques
,différentes
selon
la
configuration
de
l'aminoester
mis
en
réaction.
Duhamel et coll (5) ont montré, en phase homogéne,
que
la présence d'un groupe donneur d'électrons
en position para
du
benzadéhyde utilisé pour former la base de Schiff de l'aminoester
(structure 1) renforce la sélectivité de la
protonation
par
un
donneur
chiral;
par
contre,' un
groupe attracteur d'électrons
(structure II) est défavorable à de hautes sélectivités.

---

59
R1
R
OR 2
OR
R1
OR2
,
. ,
" /
"
,
" /
H
C=C
H
C=C
"
H
C=C
H
. ,
N/
/
C = N/
= ...
/0
C
/0
= N
=
...
"O-Li
...
"
fi "Li
fi l
P
l
II
Lorsque la réaction est effectuée sur sur support, on trouve
sur
le
bras
fonctionna1isé
un
groupe
amide,
fortement attracteur
d'é1ectrons,situé en position para de l'imine,
ce qui diminue
la
probabilité
de
coodination
N-Li
de
type
1.
Par
contre
la
structure de type
II
favoriserait
la
coordination
Li-pendant
chiral,
ce qui conduirait à la formation de deux coordinats non-
. planaires distints,
fonction
de
la
configuration
initiale
de
l'alanine mise en jeu.
)7;;~'J"
Ainsi les deux intermédiaires anioniques conserveraient au
moins
,partiellement la stéréochimie de 1 t
1 a1aninate initial. Ce résultat
est tout à fait contraire à ce qui est généralement observé
dans
j
la littérature et en particulier aux résultats de Duhamel et coll
j
(5)
qui
constatent
que,
lors
de
la
reprotonation
des
N-
benzy1idène
phény1g1ycinates
de méthyle RS et R,
la méta11ation
s'effectue sans "mémoire" du produit de départ,
en
accord
avec
une
structure
plane
de
1 1
1 éno1ate.
Pourtant
il
a été montré
i
récemment dans notre groupe (13) lors de l'alkylation de bases de
.1
Schiff
chirales d'arninoacides, que la réactivité est étroitement
liée à la stéréochimie du produit de départ.
J
...;
J

---

60
En
conclusion,
la
protonation
asymétrique
d1aminoacides liés à un support possédant des
pendants
chiraux,
conduit à des résultats intéressants tant sur le plan fondamental
que sur le plan pratique:
mise
en évidence d'entités anioniques différentes selon la
configuration de l'aminoacide initial.
inversion
de
la
configuration
de
l'énantiomère
L
et
rétention de configuration de l'énantiomère D.
D'autres développements sont en cours d'étude:
possibilité
d'effectuer
sur
support
plusieurs
cycles
succéssifs
de
déprotonation-reprotonation
afin
d'inverser
totalement
la
configuration,
opération
plus
difficilement
réalisable en phase homogéne.
modification
de
la
nature
du
donneur
de
proton
afin
d'augmenter
encore
la
stéréosélectivité;
deux
publications
(11,12)
ont
en
effet
montré
que
la
stéréoselectivité varie
fortement avec. la nature du donneur· de
protons,
toutes
choses
étant égales par ailleurs.
- modification du pendant chiral, en partïculier remplacer
la
méthoxyméthyl-2 pyrrolidine par l'hydroxyméthyl-2 pyrrolidine qui
conduit à de meilleures énantiosélectivités
dans
les
réactions
d'alkylation asymétrique examinées dans la partie précédente.
- essais de reprotonation à t'empérature ambiante.

---

61
- BIBLIOGRAPHIE -
1
L.
Duhamel,
P.
Duhamel, J-C. Launay et J-C. P1aquevent,
Bull. Soc. Chim. Fr.,
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II,
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2
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Izumi et A. Tai, Stereodifferentiating Reactions; The
Nature of Asymmetric Reactions, Academie Press, New-York,
1977.
3
L.
Duhamel et J-C. P1aquevent, J. Amer. Chem. Soc.,
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4
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Duhamel et J-C. P1aquevent, Tetrahedron Letters, 1980,
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5
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Fr., 1982,
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Duhamel, J-Y Va1not et J. Eddine, Tetrahedron Letters,
1982, 23,
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7
P. Duhamel,
J. Eddine et J.Y. Va1not, Tetrahedron 1etters,
1984, 25,
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Duhamel,
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Fouquay
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Letters,
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9 - G. Boche et W. Schrott, Tetrahedron Letters,
1982, 23, 5403.
10 - U. Scho11kopf, Communication personnelle,
Rennes,
1982.
11
- C. McArthur, J. Jiang et C. Leznoff, Canad.
J. Chem., 1982,
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12
U.
Gerlach
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S. Hünig , Tetrahedron 1etters, 1987, 28,
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13
A. El Achqar, M-L Roumestant et P. Via11efont, Tetrahedron
1etters, 1988, 29, 2441.

---

62
TROISIEME PARTIE
SUPPORTS MODIFIES
NOUVEAUX AGENTS DE FONCTIONNALISATION

---

63
L'un
des
facteurs
importants pour obtenir une bonne
induction asymétrique est
la
nécessité
d'une
faible
mobilité
moléculaire du substrat prochiral.
Lors de l'utilisation des supports précédents,
(Schema
1)
cette
mobilité
moléculaire
a
été
diminuée
grace
à
l'établissement d'une coordination entre le sel de lithium de
la
base de Schiff et le pendant chiral.
\\CH2 -fH+lx-------f-CHl
2
-~H Iy
I
CHz -CH+lz-
-CH+l
- -
z- -
1
C=O
C=0
C
C::O
1
1
1
1
l
N -CH3
l
LrCH20 R
~CH
"S
~C-N1
R.::H ou. CH
C=O
3
CHO
1
CHI-
1
m
-tCHl
- Schema 1 -
Une autre possibilité consiste à mieux
immobiliser
le
substrat
prochiral
sur
le
polymère. Il a été vu dans la première partie
qu'en phase homogène l'encombrement stérique de la cétone çhirale
n'est
pas
suffisant
pour
induire une bonne énantiosélectivité
lors de l'alkylation de la glycine. Mclntosh et coll (1,2) ont en
général
obtenu
de
moins
bons
excés
énantiomériques
par
utilisation du
(IR)
camphre
que
d'autres
auteurs
(4-7)
qui
utilisent
l'hydr~xy-2
pinanone-3, bien que le pont diméthyle du
camphre soit plus près du centre prochiral que dans le cas de
la

---

64
pinanone.
Il est probable que
le
groupe
OH
sous
forme
d'alcoolate
de
lithium,
se
coordine
avec un centre nucléophile de la base de
Schiff, augmentant ainsi la rigidité de l'ensemble.
Nous
avons tenté d'améliorer les qualités d'inducteur
d'asymétrie des supports précédents en introduisant sur le
cycle
aromatique
du
benzaldéhyde
du bras fonctionnalisé une fonction
OCH3 ou OH apte à se coordiner avec l'entité anionique et/ou avec
le
pendant
chiral
afin
de
créer
un
réseau
de
coodination
emprisonnant le substrat prochiral.
Ce chapitre est donc consacré à la préparation de deux
nouveaux
agents
de
fonctionnalisation
qui
pourront
être
copolymérisés avec un agent de maille chiral (soit la
N-acryloyl
méthoxyméthyl-2
pyrrolidine soit avec le N-acryloyl prolinol) et
le
N,N'-diméthyléthyléne
bisacrylamide
comme
agent
de
réticulation.
~Q
CH2=CH-C-~ ~
/; CHO
~Q
CH2=CH-C-~ ~
/;
~Q
CH2=CH-C-~ ~
/; CHO
~Q
CH2=CH-C-~ ~
/;
CH3
CH3
OCH3
OH
Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4 méthoxy-2 benzaldéhyde
..- .
Le produit de départ choisi
est
un
produit
commercial
peu
onéreux: l'acide amino-4 salicylique 1.
La méthylation de 1 par le sulfate de méthyle en
présence
de
KOH
selon
(8)
conduit au composé diméthylé correspondant 1; le
dérivé N-méthylé aurait pü être
obtenu
par
formylation
suivie
d'une
réduction;
malheureusement tous les essais de formylation
de 1 ont .$choué, ce composé soit n'est pas altéré soit se dégrade
lorsque: les
conditions
réactionnelles
deviennent sévéres. Par
contre le chlorure d'acétyle
conduit
facilement
au
dérivé
N-

---

65
.. ~
"
-
~OCH'
cod
~OCH'
1
. - + - -
qaCH' O:oCH' (;çoCH,
O:oCH'
1
. - + - -
~
.
I~
1
---..
I~
-
I~
1
---..
-
~
.
~
~
NH-CHO
NHl
NH. COCH3
NHl
NH. COCH
NH- COCH 3
~
J:
7
6
~
J:
7
1
- t
1
-
)
O:oH
1
---..
<5~c~ Ç(~CH3 qOCH,
<5~c~ Ç(~CH3
1
---..
1
~
I~
~
~
I~
h
~
~
I~
h
~
~
NHz.
~H2.
NH.COCH
~H2.
3
NH.CHt, CH3
t , CH
.i
%
3
!
.i
%
3
"OCH)
CHO
5
..
~OCH3
I~
1
~
h-
çr~:'H' (;ç0CH'
5
..
~OCH3
1
~
~
h-
çr~:'H'
1
,qILiH;-
~
.i NI+ Boe'
1.Q N~- Boe
NH· Boe
.i NI+ Boe'
1.Q N~- Boe
:!1
,:' .
CHO
CHO·
CHO
ÇroCH3 ÇroCH, ÇroCH3
rCH3
ÇroCH3 ÇroCH,
CHO·
ÇroCH
rCH3 >-
1:
I~
1: TFA> I~
>
I~
~
Boe_ N- CH3
NH· CH3
CH3·tJ-C.-CW=CHz.
Il
-12.
Cl
-12.
13
-14

---

66
acétylé
J
qui sous l'action de A1LiH4, même dans des conditions
douces, subit une réduction totale en N-éthyl éthoxy-2 toluéne ~.
Contrairement
à 1, l'acide méthoxy-2 amino-4 benzoïque ~, obtenu
par saponification de 1, est facilement formylé en Q. Toutes
les
tentatives
d'obtention
du
chlorure
d'acide correspondant, qui
aurait pû être réduit en
benzaldéhyde,
ont
toujours
échouées;
seuls des goudrons ont été isolés.
Nous avons tenté d'obtenir le
chlorure
d'acide
semblable
~
à
~artir
du
dérivé N-acétylé 1, résultant de la saponification de
J, par action du
chlorure
d'oxalyle
en
présence
de
DMF.
La
réduction
de
~ dans des conditions douces à -78 c
-78 C par l'hydrure
de tri-(t-butoxy) aluminium et de 'lithium (LTBA),
conduit
à
des
mélanges complexes que nous n'avons pû identifier.
Pour générer la fonction aldéhyde qui parait difficile
à
obtenir
à partir des chlorures d'acide,
nous avons utilisé la
méthode de Nahm et Weinreb (9),
adaptée par Castro et
coll
(la)
aux
aminoacides,
qui consiste à réduire par AlLiH4 le dérivé N-
i
1
méthoxy N-méthyl carboxamide.
1
,
!
Après
avoir
protégé
la
fonction amine de ~ par le groupe Boc,
1
1
nous avons couplé la N-méthoxy N-méthyl amine
soit
par
le
BOP
j
soit
par
le
couple
DCCjDMAP,
les deux réactions produisant le
1
même rendement de 85%.
1
La
réduction
de
la
par
A1LiH4
à
OcC dans l'éther conduit à
1
l'amino-4 méthoxy-2 benzaldéhyde N-protégé 11 avec
un
rendement
1
t
de
71%.
Ce
dernier
composé
est
ensuite
méthylé par ICH3 en
!
!
présence
d'hydrure
de
sodium
puis
la
fonction
amine
est
déprotégée
par
une solution d'acide trifluoroacétique.
L'action
du chlorure d'acroyle dans les conditions habituelles conduit
au
composé
cible
l i
avec un rendement global, à partir de l'acide
amino-4 hydroxy~2 benzoïque de 21% pour 7 étapes.
Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4 hydroxy-2 benzaldéhyde
Le
produit
de
départ
est
comme prédemment l'acide amino-4
hydroxy-2 benzoïque commercial l, qui a été
traité
d'une
façon

---

67
qO"
I~
..
.&
WH!
21°"
I~
,. 21o~.
I~
WH!
21°"
I~
,.
NH-Boe
N H- Boc.
i.
'1S'
-16
.... OCH
....
3
C.HO
~
çr~~~
CHO
1.&
A~ ~OH
~O~BIlM5
~
çr~~~
1.&
A~ ~OH
')
'h
""H- Boe
NH- Boe
NH- Boe
-17
18
-19
CHO
CHO
CHO
Çro'BOM5
~ 1 ~
. ~
.&
TFA
'~O"
1
~
.
)
~OH
~
.&
TFA
'~O" ) 'ô
~c. ~·CH!.
NH'CH~
CH
c:.-C.-l= CHz.
.:' .
3 -N- c:.-C.-l=
3 -N- ..,
..
0
20
21
20
22

---

68
semblable
au
cas
précédent.
Nous
avons
tout d'abord protégé
successivement la fonction
amine
par
le
groupe
Boc
puis
la
fonction
phénol par le groupe acétyle afin de pouvoir coupler la
fonction acide de l
avec la N-méthoxy N-méthyl amine en
présence
du
couple
DCC/DMAP; le carboxamide obtenu 11 est ensuite réduit
comme précédemment par AlLiH4 en
benzaldéhyde correspondant ~.
Afin
de
pouvoir
introduire
le substituant méthyle sur l'atome
d'azote,
il est nécéssaire de protéger la fonction
phénol
ce
que
nous
avons fait à l'aide du chloro t-butyl diméthyl silane.
Le composé 12 est
alors
méthylé
par
l'iodure
de
méthyle
en
présence
d'hydrure de sodium, puis les deux groupes protecteurs,
Boc et tBTMS
sont
simultannement
enlevés
par
traitement
par
l'acide
trifluoroacétique.
Afind'acyler
sélectivement
la
fonction amine régénérée,
il est nécéssaire de traiter I l par
le
chloro
triméthyl
silane
afin
d'éviter la réaction du chlorure
d'acryloyle sur la fonction phénol. Le composé 22
a
été
obtenu
dans
une suite de sept réactions avec un rendement global de 15%
à partir de l'acide amino-4 hydroxy-2 benzoïque l
de départ.
Réactions de copolymèrisation
Chacun
des deux agents de fonctionnalisation l i et 22
que nous venons de préparer a été copolymèrisé avec
soit
la
N-
acryloyl
méthoxyméthyl-2 pyrrolidine soit le N-acryloyl prolinol
comme agent de maille chiral, et avec le
N,N'-diméthyl
éthylène
bisacrylamide
comme
agent
de
réticulation.
Les
réactions de
copolymèrisation ont eu lieu comme précédemment
dans
le
THF
à
70°C avec l'AIBN comme initiateur de radicàux.
Les quatre résines
ont été obtenues
avec
des
rendements
de
85-90%;
elles
sont
réticulées
à
10% et fonctionnalisées à environ 1 milliéquivalent
de fonction aldéhyde par gramme de support sec

---

69
CONCLUSION
L'efficacité de ces supports n'a pû encore être testée
et
comparée à celle des supports décrits dans la premiére partie
de ce travail; néanmoins ce résultat montre le large éventail
de
possibilités ,que nous avons à notre disposition pour préparer un
support parfaitement adapté à la synthèse asymétrique supportée.

---

70
PARTIE EXPERIMENTALE
Amino-4 méthoxy-2 benzoate de méthyle 1
A une solution de 32,6 mmoles de l'acide amino-4 salicyque
(5 g) dans
300
ml
d'acétone
anhydre,
on
ajoute
sous
agitation
magnétique
4,39
g de KOH en pastilles. On ajoute ensuite pendant 20
minutes 8,54 ml de sulfate de diméthyle. Après 3
heures,
on
ajoute
pendant
30
minutes
2,44
ml
d'acide
acétique.
On
concentre
au
rotavapor à température ambiante. On ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle
et
244
ml
d'une
solution
de
bicarbonate
de sodium 5%. La phase
organique est extraite ensuite par du bicarbonate de sodium 5%
(3
x
244
ml),
puis
est
lavée
par
180
ml d'eau. On sèche sur Na2S04,
évapore et recristallise dans un mélange- acétate
d'éthyle-éther
de
pétrole.
Rendement.: 86%
F = 150° - 151°C
Litt(8) :
F = l55°"l56°C
RMN 1
RMN H (COC13)
(~ppm)
3,87 (d, 6H, -OCH3, -C -OCH3) 6,33 - 7,8 (m,
3H, H arom.)
Acétamino-4 méthoxy-2 benzoate de méthyle J
:' .
A un
mélange agité de 43,42 mmoles de l'amino-4 méthoxy-2
benzoate de méthyle~,
(7,86 g), de 2,2 équivalents de
triéthylamine
(13
ml), de 300 ml de THF anhydre, on ajoute à O°C, 2 équivalents de
chlorure d'acétyle (6 ml) dans 20
ml
de
THF.
Après
addition,
on
chauffe
à
reflux
pendant une heure, avec agitation. Après retour à
température ambiante, on filtre
le
chlorhydrate
de
triéthylamine,
évapore
le
THF,
reprend le résidu brut dans 300 ml de CH2C12, lave
deux fois avec 80 ml d'HCl 5% et 3 fois avec 60 ml
d'eau.
On
sèche
7
.i.(,A'i.. '·~··
7
.i.(,A'i..

---

71
sur
Na2S04 puis évapore, le produit obtenu est suffisamment pur pour
être utilisé ultérieurement sans purification.
Rendement : 88%
RMN 1H CDCb (3 ppm): 2,18 (s, 3H, CH3-C
) 3,87 (d, 6H, CH3-0, CH3-
C02-) 7,1 - 8,0(m, 3H, 3 H arom.)
Ethylamino-4 méthoxy-2 toluéne i
A une suspension de 87 mmoles de AlLiH4 (3,3g) dans SOml de
THF anhydre refroidie à O°C et agitée, on ajoute goutte à goutte sous
i!
atmosphère d'azote 38 mmoles (8,46g)
de
J dans
SOml
de
THF.
On
1
, ,
On
,
chauffe
à
reflux
pendant 6h, refroidit à O°C, ajoute lentement Sml
d'eau, 3,Sml d'une solution de NaOH IN puis lSml d'eau. Le gel
formé
est
extrait
par
de
l'éther qui est séché sur Na2S04 et le solvant
évaporé conduit à une huile.
Rendement : 71%
RMN
1H
CDCb
(dppm); 1,23 (t,3H,CH3); 2,13 (s.'3H,CH3-C6H5); 3,18
(q,2H,CH2); 3,83 (s,3H,CH30); 6,07-7,17 (m,3H,H arom.)
Acide amino-4 méthoxy-2 benzoïque â
A un mélange agité de 1,S g de KOH, lS ml de
méthanol,
6
ml
d'eau, on ajoute 12,48 mmoles (2,26 g) du composé 1. On chauffe à
reflux pendant deux heures. Après retour à température
ambiante,
on
filtre,
on évapore le méthanol au rotavapor, ajoute 10 ml d'eau puis
ramène à pH = 4 par une solution d'acide chlorhydrique 3N. On
filtre
les
cristaux
qui
sont
lavés
par
un
peu
d'eau,
ajoute S ml de
méthanol, chauffe au bain marie, puis refroidit par de l'eau
glacée.
Les cristaux sont lavés avec très peu de méthanol.
Rendement: 89%
F = 1490
149
=
-
lSO°C
Litt(8) F
l49°-lSüoC
RMN 1H (COCb)
(~ppm): 3,84 (s, 3H,-OCH3) 6,1 -7,9 (m, 3H, Harom.)

---

72
Acide formamido-4 méthoxy-2 benzoïque Q
1
On
traite
l,88g
du
composé a soit 10,38 mmoles par 9 ml
d'acide formique à 98% à
reflux
pendant
deux
heures.
On
évapore
ensuite
l'excés
d'acide
formique au rotavapor, puis, on triture le
produit brut avec 2 ml d'acide chlorhydriqUe 10 % refroidi à OOC.
On
décante,
on
lave
avec
de
l'eau (2x50 ml), avec plusieurs fois de
l'ether (4x50 ml), on ajoute 20 ml d'eau, on extrait par du CH2C12
3xlOO ml),on sèche sur MgS04 et on évapore. 'On obtient une huile.
Rendement: 84 %
RMN1H (COC13)
(d ppm) : 3,68 (s,3H,CH30-): 6,43-7,33 (m,3H,H arom.)
8,26 (s,lH,N-H): 8,57 (s,lH,H-CO-)
Acide acétamido-4 méthoxy-2 benzoïque 1
Mode opératoire: voir préparatio~ produit a
On
recristallise
le
brut dans le mélange acétate d1éthyle-éther de
Pétrole. On sèche le produit sous vide' poussé sur P20S.
Rendement : 74%
RMN lH COC13
(~ppm): 2,17 (s, 3H, CH3CO-) 3,98 (s, 3H, CH3-0) 7,0 -
8,0 (m, 3H, H arom.)
Chlorure d'acétamido-4 méthoxY-2 benzoyle ~
On agite pendant 30 minutes à DoC un mélange de 35,7 mmoles
de
chlorure
d'oxalyle
(4,6
ml),
2
équivalents
de
N,N
l
-diméthylformamide (5,23 g = 5,5 ml), 80 ml
de
CH2C12
anhydre.
On
l
ajoute,
goutte
à
goutte
à
O°c,
un
mélange 35,35 mmoles d'acide
l
acétamido-4 méthoxy-2 benzoïque (7,39 g), 35,35
mmoles
de
Et3N
(5
l
ml), 40 ml de CH2C12, 40 ml de DMF. On lave 4 fois à l'éther anhydre,
l
ajoute du dioxanne anhydre et on filtre le chlorhydrate de
l
(
•

---

73
triéthylamonium et évapore. On obtient une huile brune.
Rendement : 55%
RMN ~H (CDC13) (ô ppm): 2,17 (s, 3H, CH3CO); 4,0 (s, 3H, OCH3);
7,17
- 8,24 (m, 3H, H arom.)
Acide Boc-amino-4 méthoxy-2 benzoïque ~
16,36 g
(98 mmoles)
d'acide
arnino-4 méthoxy-2 benzoïque
sont placés en solution dans 290 ml d'un mélange
dioxanne-eau
(2/1)
et 98 ml d'une solution de soude lN, le tout à O°C. 33 g (0,147 mole)
de BOC20 sont ajoutés à O°C. On laisse agiter
pendant
72
heures
à
température
ambiante
en
maintenant
le
PH
à
9.
Le dioxanne est
concentré sous pression réduite, la solution aqueuse est refroidie
à
O°C
après
extraction
2 fois à l'éther, 100 ml d'AcOEt sont ensuite
ajoutés tout en agitant. On acidifie
le
mélange
par
une
solution
diluée
de
KHSO. jusqu'à PH = 3. La phase aqueuse est décantée, puis
extraite par deux fois 200 ml d'AcOEt.
Les
extraits
sont
lavés
à
l'eau,
séchés
sur
Na2S0.,
filtrés
puis concentrés. On obtient un
solide que l'on recristallise dans CCI •.
Rendement : 75%
F = 163° - 164°C
RMN
~H
CDC13 (~ ppm)
l,55 (s, 9H, BOC) 3,97 (s, 3H, OCH3) 7,00 -
8,00 (m, 3H, H arom.)
Analyse: C13H~7N05
Cal%: C: 58,42; H: 6,41; N: 5,24
Tr.%: C: 58,34; H:·6,28; N: 5,17
N-Méthoxy
N-méthyl-arnide
de l'acide Boc-arnino-4 méthoxy-2 benzoïque
~
l .
1ère méthode
.
A une
solution
de
l'arninoacide
protégé (3,017 g : 11,3
mmoles) dans 40 ml de
CH2C12
anhydre,
on
ajoute
Il,3
mmoles
de

---

74
triéthylamine
(1,143
g),
5 g (11,3 mmoles) de BOP, puis 30 minutes
plus tard, suivi de 12,43
mmoles
(1,21
g)
du
chlorhydrate
de
N
méthyl-N
méthoxy
d'ammonium
et
de
12,43
mmoles
(1,26
g)
de
triéthylamine." On laisse agiter deux heures. On maintient le PH = 7,
en
ajoutant
quelques
gouttes
de
Et3N
si
nécessaire pour que la
réaction soit complète.On dilue le milieu réactionnel dans 250 ml
de
CHzClz et la lave successivement à une solution d'acide chlorhydrique
3N (3x30 ml) une solution de NaHC03 saturée (3x30 ml) et une solution
saturée
de
NaCl (3x30 ml). On sèche la phase organique sur MgS04 et
évapore le solvant. Le résidu est ensuite chromatographié sur gel
de
silice.
1
2éme methode
1
On
mélange,
dans
150
ml
CH2C12 anhydre, 8,95 g d'amino
1
acide protégé (33,52 mmoles, 7,74 g de DCC (36,68 mmoles), 0,65 g
de
,,
DMAP,
3,58
g
de
chlorhydrate diamine (36,68 mmoles), et 3,84 g de
,
Et3N(38 mmoles). On laisse agiter pendant 24
heures
à
température
1
r
ambiante.
On
filtre
l'excés
de
DCU
et
le
chlorhydrate
de
triéthylammonium, on extrait la phase organique par l'eau (3x30
ml),
r
par
de
l'acide
acétique
5% (3x30 ml) et encore par de l'eau (3x30
ml). On sèche la phase organique par MgS04. On évapore le solvant. On
reprend
par
un
minimum d'acétate d'éthyle, laisse au réfrigérateur
pendant 1/2 heure. On filtre le reste de DCU, évapore et purifie
par
chromatographie sur gel de silice.
Rendement: 85%
Rf = 0,79 (MeOH-CHzC12, 5-95)
F = 50° - 51°C
RIDPH CDCb
(e5 ppm) : l,55 (s, 9H, BaC) 3,33 (s, 3H, CH3-N) 3,66 (s,
3H, N-O-CH3) 6,77 - 7,56 (Sm, 3H, H arom.)
Analyse: C15H2ZN20S; Cal% C: 58,05; H: 7,15; N: 9,03
Tr.% C: 57,90; H: 7,26; N: 9,21
Boc-amino-4 méthoxy-2 'benzaldéhyde 11
A une solution
agitée
de
l'amide
précédente
38
mmoles

---

75
(11,81 g) dans 300 ml d'éther anhydre, on ajoute, à O°C, 47,62 mmoles
(1,8
g)
de
AILiH4.
La
réduction
s'achève
après
20
minutes
d'agitation.
On
hydrolyse
le
milieu
par
une
solution
d'hydrogénosqlfate de Potassium (9 g/ 190
ml
d'eau)
à
O°C
et
on
ajoute
200
ml d'éther. La phase aqueuse est séparée et extraite par
de l'éther (3x50 ml). On combine les, phases organiques et on leslave
successiv~ent
avec
de
l'HCl 3N (3x20 ml), une solution de NaHC03
(3x20 ml) de NaCl saturée (3x20 ml). On sèche sur MgS04, évapore,
on
obtient
une huile visqueuse qui après séchage sous vide poussé donne
des aiguilles jaunes.
Rendement : 71%
F = 45 0
45
-
46°C
RMN 1
RMN H
1 CDC13 (~ppm): l,53 (s,9H, BOC); 3,93 (s,3H, -OCR3); 6,67-7,66
(m,3R, H arom); 9,10 (s,lH ,-CHO)
IR (CC14) cm- 1
cm- : 3445, 2945, 1740, 1690, 1225, 1160
Analyse: C13H17N04; Cal%. C: 62,14; H: 6,82; N: 5,57
Tr.%
C: 62,08; H: 7,03; N: 5,36
N-Boc N-méthyl amino-4 méthoxy-2 benzald~hyde 11
i
\\
l'
A une solution agitée de l'amine précédente 26 mmoles (6,51
1
1
g) dans 60 ml de THF anhydre, on ajoute à OoC, de l'iodure de méthyle
1
Il
31
mmoles
(4,46 g), puis par petites portions, 26 mmoles de NaH 60%
,1
dans la paraffine (1,03 g). On
laisse
agiter
pendant
une
nuit
à
1
dans la paraffine (1,03 g). On
laisse
agiter
pendant
une
nuit
1
température
ambiante. On ajoute 25 ml d'eau, hydrolyse à O°C par une
solution d'acide citrique IN jusqu'à pH ~ 3; On extrait par deux fois
1
100 ml de CH2C12, puis on sèche la phase organique sur MgS04. L'huile
'i
•
obtenue est cnromatographiée sur gel de silice.
Rendement
80%
Rf = 0,87 (MeOH /CH2C12. 1/9)
[
RMN1
RMN H
1
CDC13
(~ppm) : 1.53 (s, 9H, BOC); 3,38 (s, 3H. CH3-N); 4.03
[
(s. 3H. CH3-0); 6,9 - 8.0 (m. 3H. H arom.)
[
[
[
[
[

---

76
N-Acryloyl N-méthyl amino-4 méthoxy-2 benzaldéhyde l i
On
traite à température ambiante pendant 40 minutes, 12,22
mmoles d'amine protégée par 130 ml d'une solution de TFA à
30%
dans
CH2C12
anhydre:
on
évapore,
on
reprend
par 100 ml de CH2C12, on
refroidit à O°C, on amène à pH 8 avec
la
triéthylamine,
on
ajoute
13,44
mmoles
supplémentaires
de
triéthylamine
(1.36
g)
puis on
refroidit à O°C. On ajoute goutte à
goutte
sans
dépasser
10°C.
2
équivalents
de
chlorure d'acryloyle soit 2,26 g en solution dans 20
ml de CH2C12; après 20h à température ambiante. on rajoute 200 ml
de
CH2C12.
extrait
par deux fois 50 ml d'eau. une fois par 50 ml d'une
solution saturée de NaCl. on sèche les phases organiques sur
Na2504,
on
évapore
et purifie par chromatographie ~ur gel d'alumine neutre:
\\
J'
éluant CH2C12.
Rendement = 80%
R~ = 0,83
(CH2C12)
RMN
l.H,
COCb,
(~ ppm): 3,43 (s, 3H. CH3-N): 3,98 (s. 3H. CH30);
5,50-8,16 (m. 6H, H arom. et CH2=CH-CO); 10,53 (s, lH, CHO).
Acide Boc-amino-4 hydroxy-2 benzoïque 15
16 g (0,104 mole) de l'acide
amino-4
hydroxy-2
benzoïque
sont
placés
en solution dans 300 ml d'un mélange dioxanne-eau (2-1)
35,25 g de BOC20 sont ajoutés
à
DoC.
Le
mélange
réactionnel
est
laissé
sous
agitation
pendant 72 heures à température ambiante, en
maintenant le pH du milieu à 9. Le dioxanne est alors concentré
sous
pression
réduit~,
la
solution
aqueuse
est refroidie à O°C. après
extraction par l'éther( deux fois
50
ml)
100
ml
d'ACOEt
sont
ajoutés
sous
agitation
le
mélange
est
acidifié à PH = 3 par une
solution diluée de KHSO•• La phase aqueuse est décantée puis extraite
deux
fois
200 ml d'acétate d'éthyle, les extraits sont lavés par 50
ml d'eau, séchés sur Na2S0., filtrés puis concentrés. On
obtient
un
solide qu'on peut recristalliser dans CCI •.
Rendement : 74%
F = 158° - 160°C
RMN l.H COC13
(~ppm): 1,48 (s, 9H, BOC); 6,9 - 7,9 (m, 3H, H arom.)

---

77
,
Analyse: C12H1SNOs; Cal%: C: 56,91; H: 5,97; N: 5,53
,;
Tr.%: C: 56,82; H: 5,73; N: 5,32
Acidè Boc-amino-4 Acétoxy-2 benzoïque lQ
A une
solution
agitée
de l'aminoacide protégé précédent
0,114
mole
(28,8
g)
dans
150
ml
de
THF
anhydre,
on
ajoute
successivement
0,17
mole
de Et3N (1,5 eq) soit 24 ml, ( 0,125 mole)
d'anhydre acétique (1,1 eq) soit 13,11 g et 0,2 g de DMAP. On
laisse
agiter 4 heures à température ambiante. On évapore le THF, on reprend
par 200 ml de CH2C12, on lave avec deux fois 50 ml d'eau,
deux
fois
avec 50 ml de solution d'acide acétique 5%, puis deux fois avec 50 ml
d'eau.
On
sèche
sur
Na2S04
et
recristallise
dans
le
mélange
ACOEt/éther
de
pétrole. Le produit se présente sous forme de poudre
!
blanche.
~
Rendement: 70%
F = 170° - 172°C
~
RMN
1H CDC13
(a ppm) : 1,53 (s, 9H, BaC) 2,30 (s, 3H, CH3-CO) 7,16
~ 8,16 (m, 3H, H arom.)
Analyse
C14H17N06; Cal%: C: 56,94; H: 5,80; N: 4,74
Tr.%: C: 56,78; H: 5,94; N: 4,83
1
~1
N-Méthoxy N-méthyl N Boc-amino-4 acétoxy-2 benzamide 11
i
N-Méthoxy N-méthyl N
i
' Boc-amino-4 acétoxy-2 benzamide
~
On mélange 16,17 g d'acide précédent (54,8 mmoles), 12,5
g
(59,98
mmoles)
de
DCC,
5,85 g (59,98 mmoles) de chlorhydrate de N
méthyl ammonium, 6,28 g (62,13 mmoles) de Et3N et 0,65 g de DMAP dans
200
ml de CH2C12. On laisse agiter 24 heures à température ambiante.
On filtre l'excés de DCU et de chlorhydrate de
triéthylamrnonium.
On
~.
lave par 3x30 ml d'eau, 3x30 ml d'acide acétique 5% et 3x30 ml d'eau.
~.
On sèche sur MgS04 et évapore. On reprend par un
minimum
d'acétate
d'éthyle;
on laisse reposer 1/2 heure au réfrigérateur. On filtre le
r
reste de DCU, on évapore ensuite le solvant pour recueillir une huile
r
(

---

78
brune
que
l'on
purifie
par
chromatographie sur gel de silice. On
conserve le produit au réfrigérateur.
Rendement: 93%
Rf = 0,74
(ACOEt/Hexane, 2/1)
F = 54°
55°C
RMN lH CDCb (b ppm) : 1,53 (s, 9H, BOC) 2,26 (s, 3H,
CH3-CO)
3,23
(s, 3H, CH30") 6,86 - 7,66 (m, 3H, H arom.)
Analyse: C16H22N206
Cal%: C: 56,79; H: 6,55; N: 8,28
Tr.%: C: 56,85; H: 6,48; N: 8,37
Boc-amino-4 hydroxy-2 benzaldéhyde 18
On mélange à O°C, 60,87 rnmoles Ode AlLiH.
(2,31
g)
à
une
solution agitée de 34,79 mmoles d'amide précédent soit 11,76 dans 300
ml de THF anhydre. Après 20 minutes d'agitation à O°C,
on
hydrolyse
le milieu
par une solution d'hydrogénosulfate de potassium (9 g/190
ml d'eau) toujours à O°C. On ajoute ensuite 200 ml d'éther; la phase
aqueuse
est séparée et extraite par 150 ml d'éther. On lave la phase
organique par 60 ml
d'une
solution
saturée
d'hYdrogénosulfate
de
potassium,
puis
par
2x60
ml
de
solution
saturée de chlorure de
sodium. On évapore le solvant, reprend le résidu par 100 ml d'acétate
d'éthyle,
décante,
sèche
par Na2S0., filtre et évapore. Le produit
brut est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Rendement: 86%
Rf = 0,49 (CH2Cl2)
F = 103° - 105°C
Analyse: C12Hl~~04
Cal%: C: 60,75; H: 6,37; N: 5,90
tr.%: C: 60,66; H: 6,54; N: 5,92
RMN lH CDCh
(~ppm)
1,53(5, 9H, BOC) 9,74 (s, lH, -CHO) 6,83 -
7,63 (m, 3H, H arom.)

---

79
Boc-amino-4 t-butyldiméthylsilyloxy-2 benzaldéhyde ~
A une, solution agitée de 30,17 mmoles (7,15g) d'aldéhyde ~
dans
150
ml
de
CH2CL2
anhydre,
on
ajoute
successivement
1,5
équivalents
de
Et3N
(45,25mmoles:
7ml
), 1 équivalent de TBDMSC1
(30,17 mrnole~: 4,64g) dans 20ml de CH2C12 goutte à goutte et un
peu
de
DMAP.On
laisse
agiter 24 heures à température ambiante. On lave
avec
3 fois 40ml d'eau. On sèche sur Na2S04, on filtre, on
évapore.
On obtient une huile dense qu'on utilise directement.
rendement: 90 %
RMN 1
RMN H (CDC13) (d ppm): O,10(s,6H,Si(CH3)2); 0,90 (s,9H,t-Bu-Si); l,50
(s,9H,Boc); 6,83-7,33(m,3H,H arom.)
N-Méthylamino-4 hydroxy-2 benzaldéhyde Il
A une solution refroidie à O°C, de 30,17 mmoles du
composé
~
(soit
19,59g
dans
100ml
de
THF
anhydre,
on
ajoute
1,5
équivalents d'iodure de méthyle ( 45,25 mmoles: 6,49g) et par petites
portions
1
équivalent
de
NaH 60% dans la paraffine( 30,17 mmoles:
1,2g). On laisse agiter ensuite,18 heures à température ambiante.
On
règle
le
pH
entre
3
à 4 par une solution d'acide citrique IN. On
ajoute 200ml de CH2C12, on décante, puis on lave
par 30ml d'eau
et
30ml
d'une
solution
saturée
de
chlorure
de sodium. On sèche sur
Na2S04 puis on évapore avant de passer à ia déprotection.
, Au
produit
brut
obtenu,
on ajoute 320m1 d'une solution de TFA 30%
dans du CH2C12 anhydre qu'on laisse agiter pendant 40mn à température
ambiante.
On
évapore,
on
ajoute
100ml d'acétate d'éthyle et 50ml
d'eau; on refroidit à O°C on ramène à un
pH
voisin
de
8
par
une
solution
de
NaOH
2N.
On décante, on extrait par AcOEt (2x50ml) on
mélange les
phases
organiques
avant
de
sécher
sur
Na2S04.Aprés
évaporation
on
triture dans l'hexane, on décante et le produit brut
est purifié par chromatographie sur gel de silice.
1
est purifié par chromatographie sur gel de
1
Rendement: 65%
Rr = 0,48 (AcOEt / Hexane:
4/1)
1
1
L

---

80
RMN 1
RMN H (COCb)
(fJ ppm)
: 3,40(d,3H,CH3-N); 3,92 (q,lH,H-N ); 10,38
(s,lH,CHO )
IR (CH2C12;cm- 1
(CH2C12;cm-
) :
3380,2890,1655,1605,1395,1345.
(N-Acry1oy1 N-méthy1amino)-4 sa1icyb1déhyde 11
A une
solution refroidie à O°C de 30,13 mmo1es du composé
21 (4,55g) dans 200m1 de benzène et sous agitation; on
ajoute
60,26
mmo1es
de
triéthy1amine
(6,lg
8,5m1)et
goutte
à
goutte,
60,26mmo1es de chlorure
de
triméthy1si1y1e
(6,55g)
dans
20m1
de
benzène. On laisse agiter 24 heures à température ambiante, on filtre
on évapore le benzène. On
traite
le
produit
brut
par
50m1
d'un
mélange
méthanol-eau à 10% pendant 30mn. On évapore, on reprend par
100m1 de CH2C12. on décante et on sèche sur Na2S04. Aprés évaporation
le
produit
brut
et
purifié
par chromatographie sur gel d'alumine
neutre.
Rendement
62%
. RMlPH (COCb) (6 ppm) : 3,43 (s,3H,CH3-N); 5,50-8,23 (m,6H,CH2=CH-CO-
et H arom.);10,55 (s,lH,CHO)
Exemple de réaction decopo1ymérisation
On mélange
l,77g
(11,42mmo1es)
de
N-acry1oy1
pro1ino1,
O,29g
(l,49mmo1es)
de
N,N-diméthy1éthy1ène
bisacry1amide
et O,6g
. ':
.
(2,93mmo1es) de l'agent de fonctionna1isation 22
dans
15m1
de
THF
anhydre
contenant
0,5g
d'AIBN. Aprés homogénéisation au sonicateur
quelques
minutes,
on
chauffe
à
reflux
et
on
maintient
cette
température pendant une heure. On refroidit, on casse la masse formée
et on la lave abondamment à l'eau,à l'éthanol et à l'éther. La résine
est
séchée
sous vide sur P205 puis est tamisée pour ne retenir
que
les particules de diamètre compris entre 0,08 et 0,20 mm. Son taux de
fonctionnalisation est de 1 méquiv./g en fonction aldéhyde.
Rendement : 84%
•
Hi ..,.
..

---

81
- BIBLIOGRAPHIE -
1 J.McIntosh"et R.Leavitt, Tetrahedron Lett.,1986,27,3839
2 J.Mclntosh et P.Mishra,
Canad. J. Chem.,1986,64,726
3 S-I.Yamada,
T.Oguri et T.Shioiri, J. Chem. Soc. Chem.
Commun.,
1976,136
4 T.Oguri, N.Kawai,
T.Shioiri et S-I.Yamada, Chem. Pharm.
Bull.,
1978,26,803
5 J.Bajgrowicz,
B.Cossec,
C.Pigiere, R.Jacquier et P.Via11efont,
Tetrahedron Lett.,1983,24,3721;
ibid.,1984,25,1789
6 J.Bajgrowicz,
A.E1Achqar,
M-L.Roumestant,
C.Pigiere
et
P.Via11efont, Heterocyc1es,
1986,24,2165
7 R.Jacquier,
F.Ouazzani,
M-L.Roumestant
et
P.Via11efont,
Phosphor. Su1fur., 1988,36,73
8 OE Patent Schrift 326.638; Chem. Abstr.,
1971,75,35468j
9 S.Nahm et S.Weinreb,
Tetrahedron Lett.,1981,22,3815
.
Lett.,1981,22,3815
10 J.Fehrentz et B.Castro, Synthesis,1883,676

---

82
CONCLUSION
Le travail que nous avons présenté avait pour
but
la
mise
en
évidence
d'une
nouvelle
méthodologie
de
synthèse
asymétrique utilisant des supports insolubles à pendants chiraux.
Nous
avons
tout
d'abord
remplacé
la
nature
polystyrénique hydrophobe des quelques supports asymétriques déjà
publiés
dans
la
littérature
par
des
polyacrylamides
qui
présentent une compatibilité avec une beaucoup plus grande
gamme
de solvants.
D'autre part
les
centres
d'asymétrie
ne
sont
pas
introduits
de
manière traditionnelle par dérivatisation chirale
du bras d'un polymère achiral ; mais dans
ce
nouveau
principe.
ils
sont
portés par la matrice elle-même. Le substrat prochiral
se trouve ainsi dans l'environnement chiral des pendants, sans· y
être
directement
liés
cette
particularité
permet
la
modification à volonté de la fonctionnalisation
des
bras,
sans
risque d'altération des centres d'asymétrie.
Nous
avons
montré,
en
prenant
comme
exemple
la
réaction
d'alkylation
asymétrique
d'aminoacides,
que
cette
nouvelle méthodologie est tout à
fait
performante
et
présente
certains
avantages
sur
les
réactions
semblables conduites en
phase homogène.
L'auxiliaire
chiral polymérique est peu couteux et
de préparation aisée, il est très facilement séparable en fin
de
synthèse du produit de réaction, par simple filtration.
- C'est une
méthode
qui
conduit
à
de
bons
excès
énantiomériques même à température ambiante.
- Le polymère, auxiliaire chiral, peut être
réutilisé
sans
diminution
du
rendement
chimique
ou
de
l'excès
énantiomérique.

---

83
Dans
le
cas
de
la
réaction
de
reprotonation
asymétrique
d'aminoacides
nous
avons
mis
en
évidence
un
comportement
original
inversion
de
la
configuration
d'un
énantiomère et rétention de celle de
l'autre
énantiomère
ce
résultat
semble
montrer
l'existence
d'entités
anioniques
différentes selon la configuration de l'aminoacide initial.
Ce
travail
constitue
donc
une
première
étape
de
l'utilisation de cette nouvelle méthodologie.
Des modifications de structure du polymère, comparables à
celles
qui
ont
été
exposées
dans
la
dernière partie de ce travail,
devraient conduire
à
des
excès
énantiomériques
plus
élevés.
Différents
substrats,
autres que les aminoacides, doivent aussi
être examinés.
Il
faut
remarquer
enfin,
que
l'enchaînement
de
plusieurs
réactions
de
reprotonation asymétrique d'aminoacides
devraient conduire à la transformation d'un mélange racémique
en
un seul énantiomère. De même la combinaison réaction d'alkylation
de la glycine -
réaction
de
reprotonation,
devrait
permettre
d'isoler un seul énantiomère.

---

J
•
.,
. ,
.
]
.
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION
1
PREMIERE PARTIE : Polymères à pendants chiraux,
)
réactions d'alkylation asymétrique
3
-
Introduction
4
- Résul tats
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
17
- Conclusion
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
30
- Partie Expérimentale
31
- .Bibl iographie
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
47
DEUXIEME PARTIE: Réactions de reprotonation asymétrique
51
-
Introduction
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .,. . . . . . . 52
- Résultats
56
- Bibliographie
61
TROISIEME PARTIE: Supports modifiés,
nouveaux agents
de fonctionnalisation
. . • . . . . . . . . . . . . . . .
62
-
Introduction
63
- Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4
méthoxy-2 benzaldéhyde
64
- Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4
hydroxy-2 benzaldéhyde
66
- Réactions de copolymérisation
68
- Partie Expérimentale
70
- Bibl iographie
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
81
CONCLUSION
82

---

d ,
~ "
-ANNEE
.1.988
NOM DE L'AUTEUR
Jean }(OUDOU
UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC
MONTPELLIER II
•
RESUME
Le but du travail consiste à développer
une
nouvelle
méthodologie
de
synthèse
asymétrique
à
l'aide
de
polymères
polyacryliques fonctionnalisés
à
pendants
chiraux.
DifféLents
.. _.
types
de
polymères
ont
été
synthétisés e~'utilisés dans deux
réactions tests
l'alkylation asymétrique
de
bases
de
Schiff
supportèes
de
la
glycine
et
la
reprotonation
asymétrique
d' aminoacides,
Le~' réactions peuvent être condui tes ·à température
ambiante avec d' exc.elleatsexcès ' énantiomériques. - Une comparaison
est faite avec les mêmes téactions réaii,sées en phase homogène,
'MOTS~CLES :',
,/
PùLYMERISATION'RADICALAIRE
r
....
l
....
SUPPORTS POLYÀCRYLIQUES
SYNTHESE ASYMETRIQUE
'., ."
ALKYLATION
ENANTIOSELECTIVITE
DERACEM18ATION
BASES DE SC:U FF
cl.. -AMINOACIDES

---