UNIVERSITt! DE NICE
..
U. E. R. M. S. T.
T H ~ S E
j
préseptée
A .L'UNIVERSITt! DE NICE
. \\
..'"
pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE SPECIALITE
en
CHI~IE STRUCTPRALE
!.~-
,
par~
TAMSIR N'DIK~ WADE
Maitre ès.Science'
~~
cA
Diplômé d'Etucies Approfondies de Chimie Structurale Organique
Nouvelle voie de s'S":a.thèse et étu.de
par R. M. N. (1H et 19:11') de :fluorures be:a.z'S"liqu.es
et d'aD1i:a.es hUa-Ouorées 6ila-aroD1atiques
Soutenue le 13 Octobre 1972, devant la Commission d'Examen
M. R. GUEDJ, Professeur à la Faculté des Sciences de Nice, Président
Mme R. CAMAIN, Professeur à la Faculté des Sciences de Nice, Examinatrice
~.
MM. A. BROCHE, Professeur à la Faculté des Sciences de Nice, Examinateur
J. M. SURZUR, Professeur à la Faculté des Sciences de Marse!tle, ExaminateuI'
.~"",.
.-;"

---

UNIVERSITE DE NICE
UNITés D,ENSEIGNI:MCN"r ET DE Rt:CHCnCtiF. SCIENTIF'lQUCS ET OE Ld. U. T.
AD~:'L!NISIRATI01'~DE LdJNIVERSITE
ANNÉE UNIVERSITA!RE 1971 - 1972
.'
PRESIDENT DE L,UNIVERSITE
M.
JEAN-CLAÙOE DiSCJ-IAMPS -
PROF~SSEUR DE SCIENCES
ECONOMIQUES •
. .
. '.
YICE .. PRESIDEI'!TS
M. RENÉ GOURGEON - PROFESSEUR DE CHIRURGIE GéNÉRALE.
M. RENÉ DARS
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PROFEsseUR DE GÉOLOGIE STRUC7URALE.
M. PAUL GONNET
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MOOL:RNE.
M. RENÉ LEMAIRE
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ETUDIANT.
SECRFTAIRE GEJ~ERAL
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.SCIENCES THÉORI DUCS
OC CHIMIE.
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GtlAPl-I1 E.
PROFt::!:5EUIl I.Jr:
r-IO-
LOGIC ANIMALI:.

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LISTE
DU
PERS9NNEL ENSEIGNANT
DES UNITÉS D·EN5C1GNCMENT ET DE: RrCHEIlCHE SCIENTlrlQUES ET DE Ld. Ur T,
(ANNÉE UNIVERSITAIRE 1971 - 1972)
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..
..
.
'
~.. ~
"
" , , ' ".. "
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14
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PIIYSIQUE THÉORIQUE
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PHYSIQUE
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TE SOUL MAUR 1CE
PHYSIQUE
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THOlvlEL GÉRARD
GÉOLOGIE
- M.
VANDAMME ROGER
CHIMIE

---

A V A N T
-
PRO P 0 S
Ce. bta.vetU. a été .6 ug9éAé pM Mo n..6ie.uJt te. PItO 0e.M 2.uJt
R. GUEVJ, qu'i.e. tJtouve. ici t'e.xplte..6.6ion de. to~e. ma lte.conna..i.6.6ance. pouJt
m'avo.iJt accu~ dan..6 .6on LaboJtato.iJte. et pouJt t'aide. bie.nve..<..e..e.a.n.te. qu'i.e.
m'a accoltdée. duJtan.t me..6 .tJtavaux de. lte.che.Jtche..
Je. 1te.me.Jtcie. Madame. te. Plt0ne.Me.UJt CAMAIN pouJt
t'honne.UJt qu'e.t.e.e. m'a oa.i.t e.n acce.ptant de. juge.Jt ce. truavetU..
Je. Jz.t'.mvz.cie. Mon..6ie.UJt te. Plt00e.Me.UJt SURZUR qui a
bien voulu acce.pte.Jt de. pMticipe.Jt à. ta. cJu:.,.üque. de. ce.mémo.iJte. pM .6a
pltu e.nce. au J uJtlf •
Qu'i.e. me. .6 oU p~ d' e.xpJt.ime.Jt ici à. Mon..6ie.UJt
te. Plto 0e.M e.uJt BROCHE toute. ma gJta..tUude. poUJt ta. .6 ympa..thie. qu'i.e. a bie.n
voulu me. témoigne.Jt et poUJt avo.iJt acce.pté de. paJt..t,{.cipe.Jt à. ta. eJt.Ui.que.
de. ce..t:te. thè.6 e..
Je. tie.M à. 1te.me.Jtc.ie.Jt êga..f.e.me.n.t te. VO&P.uJt L. PHI LUPS
du LaboJta..to.iJte. de. Mon..6ie.UJt .le. Plt00e6.6e.Wl BARTON - Impe.Jt.ia..e. CoUe.ge. -
LONDRES, qui a bie.n voulu ltéa.LL6e.Jt te..6 me6ulte6 .6pe.c..btMc.opique..6 R.M.N.

---

du Muolt, ain6-i.. que. MOn6-i..e.UIt te. PltO oeJ...6 e.UIt AZZARO 'lu-<.. a. p~ que. te..6
e.rtJte.g-i...6bteme.nt..6 .6pe.c..bz.a.ux de. .ta. R.M.N. du pltoton .6o-i..e.rz..t e.ooe.c..tué.6 da.n6
.6 0 n La.b0 Jta..to -i..Jte. •
J'a.dJte..6.6e. a.u.6.6-i.. mM 1te.me.Jté),e.me.rz.U à. Ma.demo-i...6e.Ue.
Ve.rz.-i...6 e. VORVAUX do nt te. c.o nc.ouM 2.0 Mc.a.c.e. e.t .6 pon.fLtné me. out d'une.
gJta.nde. u.:ti.U.té pOUlt ta. da.c..ty1.ogJta.plU.e. de. c.e.t ouvJta.ge..
E9a.ieme.nt me.Jtu à. Ag nè.6 do nt 1.a. 9e.rz..t-i..Ue..6.6 e. a. été
mL6e. .6-i.. .6ouve.nt à. c.on.tJt-i..bution pe.rz.da.nt .ta. ltéda.c.Uon de. c.e. mémo-i..Jte..
En Mn que. taU6 c.e.liX qu-<..o nt .6 u 0a.-i..Jte. Ité9ne.Jt une.
a.mb..ta..nc.e. a.gltéa.b1.e. a.u La.boJta..to-i..Jte. .6 o-i..e.nt 1te.me.Jtué.6.

---

SOM MAI R E
Pages
INTRODUCTION
1
CHAPI1RE l -
10
Synthèse et identification des fluorures.
CHAPITRE II -
41
Synthèse des amines 8-fluorées 8-aromatiques,
CHAPI'IRE III -
50
Etude des données spectrales de la résonance magnétique
nucléaire du fluor
CHAPITRE IV _. .•••••...•..•.•..•••.•••••.••..•••.•..•...•.
59
Partie expérimentale
CONCLUSION GENERALE .................................. ...
70
~
BIBLIOGRAPHIE
SPEC'IRES

---

1 N T R 0 vue T ION
Pratiquement inexplorée il y a seulement une trentaine
d'années, la chimie du fluor est passée d'une "curiosité de laboratoire"
à un rôle de tout premier plan.
On peut distinguer trois grands axes selon
lesquels
se développe cette chimie organique particulière du fluor :
- domaine industriel
- domaine physico-chimique
- domaine biochimique.
- Domaine industriel
Le plus exploité jusqu'à présent, il est lié à des appli-
cations particulièrement intéressantes et nous citerons pour mémoire celles
de la Dupont de Nemours, avec notamment des produits vulgarisés tels que
les teflons et les fréons. Le polytétrafluoroéthylène, connu sous des noms
commerciaux divers tels que téflon, fluon, algoflon doit son application
au fait qu'il résiste bien à la température et à la plupar~ des agents
chimiques les plus agressifs. Lee "fréons" (composés polych,lorofluorés ~ aux
températures ~'ébullition relativement faibles) sont associés à de nombreuses
applications parmi lesquelles nous relevons celles des fluides frigog~nes
et ce grâce à leurs propriétés physico-chimiques (fluides ininflammables
et chimiquement neutres).

---

- 2 -
<
- Domaine physico-chimique
La petite taille de l'atome de fluor qui implique une
très grande électronégativité, ~onfère aux molécules fluorées des propriétés
souvent qualifiées d'''anormales'', par rapport aux autres halogènes: ainsi,
lorsque l'on soumet les halogénures d'alkoyle à des réactions de déshalo-
génation, on constate que les dérivés fluorés sont les plus lents ; il en
est ae même du comportement très particulier de HF tant en milieu anhydre
qu'en milieux acqueux •..•
Ce domaine physico-chimique dispose pour le moins d'un
outil efficace : la réso~ance magnétique nucléaire du fluor (moment de
spin de 19F = 1/2 et moment quadrupolaire nul).
- Domaine biologique
Les substances monofluorées peuvent lêtre soit toxiques,
comme le méthane fluoro-phosphonate ou sarin qui est un pesticide virulent,
soit médicalement bénéfiques comme les corticostéroïdes fluorés en 9 a ou
6 a (exemple la Triamcinolone).
o
CHr~-O-CH/CH3
~
"CH 3
, Sarin
Triamcinolone

---

- 3 -
A l'heure actuelle, on a peu d:élp.ments pour déterminer
les raisons de l'''activité'', au sens biologique du terme; on entrevoit
toutefois UI!e corrélation entre la structure et les propriétés biologigues.
En effet, les biochimistes ont pu montrer que le fluor,
relativement petit, est "semblable" à un atome d'hydrogène (les rayons de
Van der Waals sont respectivement pour le fluor, le chlore et l'hydrogène
o
o
o
1,35 A
1,80 A
1,2 A ) et trompe les processus biologiques qui
permettent d'acheminer l'acide acétique dans le cycle de KREBS
(76)
Ainsi, la substitution d'un acide pdr un fluor ne change pas la géométrie
de la molécule, mais modifie, par contre, sensiblement la densité électro-
nique, ce qui influence les réactions enzymatiques .
. L'intérêt des recherches sur l'activité biologique des
produi ts fluorés est basé· .Sl.:.r un deuxième princive qui veut que si on
substitue un atome de chlore, de brome, d'iode .•. par un atome de fluor,
l'activité biologique de ces composés est considérablement accrue.
Paradoxalement, on peut noter que l'accumulation de
plusieurs fluors au sein d'une molécule n'exalte paS l'activité de ces
composés.
Les travaux de recherche entrepris dans notre laboratoire
s'orientent plus précisément vers la synthèse de composés monofluorés
pouvant présenter une activité thérapeutique.

---

- 4 -
Les composés que IlOUS étudions, c'est-à-dire les amines
secondaires ou tertiaires B_fluoré~s B_aromatiques s'apparentent par leurs
structures à la famille des syrrpélthomimétiques dans laquelle figurent divers
produits naturels ou de synthèse dérivés de la B phényléthylamine.
Rappelons que l'amphétamine, la phénéthylamine, l'adrénaline
et les composés analogues (fig. 1)
ont suscité durant cp.s vingt dernières
années un intérêt sans cesse croissant du fait de leurs propriét6s pharm~-
"ceutiques (10), (12), (38), (55), (75), (94) ; (plus de 1500 composés de ce
type sont connus). Les activités anti-adrénergétiques èe plus de 400 composés
ont été énumérés par ULLOYT et KERWIN (77).
x
Fig. 1
x = H, OH
NH ,
CF , Alkyle
etc
2
3
y
= H,
OH ,
N.H 2 ' ~tc
Z
= OH, Alkoxy, halogène
= H, -QI 3' Alkyl.

---

- 5 -
Composés -:
X
y
Z
R1
R2
R3
Adrénaline
OH
Op'
OH
H
C~
H
Ephédrine
H
H
OH
H
CH3
1
C~
Amphétamine
H
H
H
"
fi
H
C~
Parmi les nombreuses propriétés~ nous citerons le fait
que l'amphétamine est un grand anorexigène, que les dérivés ethérés (Z = Ra)
à amines tertiaires ont plusieurs propriétés, notamment: antidépressives,
antihistaminiques, vasodilatateurs et analgésiques ; les dérivés halogènes
(Z = I~ d~ Br~ Cl) aussi ont des activités antiadrénergiques (antidépressifs)
(75)~ (77).
Une autre propriété intéressante de ce type de composés
est le pouvoir d'anesthésie locale. Ce pouvoir provient de l'existence
dans la molécule' d'un centre lipophile (le phényle)~ d'un centre hydrophile
(l'atome d'azote en présence de HC1.), d'un moment dipolaire (C - Z) et
d'un squelette hydrocarboné au nombre d'atomes de carbone bien déterminé
(92), (93).
@-
+
R 1
CI
O .
CH-CHrNH ,
l
'R
Z
2
fig. 2

---

- 6 -
Insistons sur le fait que l'objectif poursuivi dans ce
travail concerne l'introduction d'un atome de fluor en
a du cycle benzé-
nique, en espérant ainsi exalter l'activité pharmacodynamique Jes amines
corr~spondantes non fluorées. C2rtains auteurs ont essayé, par différentes
m~thodes, d'atteindre cet objectif.
Nous relevons, ainsi, une tentative négative de substitu-
tion d'un atome de brome par un fluor dans la NN_diméthyl bromo-2 phényl-2
éthylamine, à l'aide de différentes fluorures métalliques
(cf. (78) réf. 6).
D'autre part, en travaillant sur une molécule déjà fluorée
CHAPMAN et ses collaborateurs aboutissent/après une longue série de réactions,
à la fluoro-l phényl-l diméthylamino-2 éthane (78).
Enfin, Jullien, Baklouti et Aranda utilisent l'action du
fluorhydrate de méthylamine sur l'epoxystyrène, la séquence étant:
epoxyde ---. fluorhydrine ---t fluorochlorure ----.~fluoroamine
(72), (82).
Mais, il n'en demeure pas moins que les séquences utilisées
nécessitent une mise en oeuvre difficile et des conditions énergétiques
importantes (cf. chapitre 1).
Ainsi, en raison de la fragilité (aptitude à la polyméri-
sation et tendance à former des produits d'élimination) des dérivés du
styrène, le problème reste posé de l'obtention de ces amines fluorées.
Le remplacement de l'hydroxyle dans des conditions douces,
par le pr?cédé suivant
,nous a paru particuiièrement intéressant

---

- 7-
@-CH-CHZCI _C_I_S_iM_e....;;3__-tJf» @-~H-CH2CI
•
1
OH
OSiMe 3
@-
R1R2NH
/R 1
--->~
.
CH-CHrN,
.
~
R 2
Pourquoi cette méthode ? Si on considère les différents
réactifs de fluoration, on peut, en première approxi~ation, dire qu'ils
sont beaucoup plus nombreux
que les réactifs chlorés par exemple, et
qu'ils se prêtent difficilement à une classification structurale (90)
Dans l'état actuel de nos connaissances sur la chimie du fluor, les
réactifs fluorés utilisés sont classés sur des bases expérimentales,
empiriques et technologiques. On est ainsi amené à distinguer cinq caté-
gories de réaction
impliquent des réactifs de moins en moins "énergiques"
selon qu'ils permettent
1. le l~mplacement d'~~ atome d'hydrogène par un fluor.

---

- 8 -
2. L'addition sur une double liaison éthylénique et sur les noyaux aroma-
tiques.
Exemple: SbF , N F , NOF, SF
HN0 , HF BF , COF , XF (X ~ Br, H ou F) .••
3
2 4
4
3
3
2
3. Le remplacement d'un hydroxyle (ou de OS02R) par un fluor.
Exemple: KF, CsF, RbF, (CHFCI - CF2)3N •..
4. La substitution d'un halogène pal' un fluor.
Lxemple : KF, CsF ••.
S. Le remplacement d'un groupement amino aromatique (-NH ) par un fluor.
2
Exemple: BF H •.••
4
Ces différentes réactions nécessitent des conditions éner-
gétiques plus ou moins importantes et font souvent appel à des procédés
expérimentaux peu comm~des.
D'autre part, les mécanismes sont généralement
peu connus et les réactio~s qui empruntent des voies passant par un
carbo-
cation sont à proscrire puisqu'elles entrainent la formation d'oléfines et
de polymères (surtout pour les dérivés du styrène).
Toutes ces considérations, et celles que nous développerons
ultérieurement, nous ont amenés à utiliser le phényltétrafluoropllosphorane
comme agent fluorant pour la synthèse de fluorures benzyliques. Nous avons
ainsi obtenu les fluorochlorures à partir des alkoxysilanes S_chlorés
correspondants, puis nous avons remplacé le chlore par une série d'amines
cycliques ; les S_fl~loroamines ne sont pas, à notre connaissance, signalées
dans la littérature.

---

- 9 -
Les différentes réactions ont été suivies grace à la
chromatographie en phase vapeur et liquide, et à la" spectrométrie
infra-rouge, masse et résonance magnétique nucléaire.
Les chapitres l et II sont consacrés à ce travail de
synthèse, tandis que dans le chapitre lIT, nous avons discuté les données
spectrales de ré~onance magnétique nucléaire du fluor qui nous ont permis,
dans une certaine mesure, de déterminer les proportions des différents
rotamères.

---

- 10 -
CHAPITRE 1
SYNTHESE ET IVENTIFICATION VES FLUORURES
L'introduction d'un seul atome dé fluor, en une position
donnée, au sein d'une molécule organique, reste assez délicate, en"particu-
lier lorsqu'on veut substituer un groupement hydrnxyle par un atome de fluor.
Néanmoins, certains auteurs ont apporté une contribution
à la solution de ce type de problème
cn utilisant, en particulier, la
trifluoro-1,1,2 chloro-2 triéthylamine.(4), (81).
Toutefois, il est souvent difficile de conserver l'atome
de fluor ~ors de réactions ultérieures, surtout lorsqu'il s'agit de fluor
benzylique du type ~CHF-R. L'échelle qualitative de stabilité des molécules
fluorées suit approximativement la séquence suivante :
/
= C
>
- CH r
>
>
~CHr-R
'r
~
2
La conséquence étant qu'il existe peu de travaux associés
à la synthèse de dérivés fluorochlorés à fluor benzylique ; on peut néan-
moins citer ceux de Jullien
Baklouti et Aranda(72)~(82) qui signalent
l'obtention de composés de formule : ~CHr-R avec cependant des produits
résultant de réactions secondaires d'éliminations.

---

- 11 -
3H F, N Me3
)-
HENBERT et WRIGLEY signalent d'autre part la possibilité
d'utiliser BF
pour synthétiser ce type de composés tout en admettant que
3
le processus envisagé reste à clarifier (19).
R
0
R
intramoléculaire
'c~d +
ou intermoléculaire
Rr
'R
.;
R OBtiR
)
'1
t
C-C-R
R/
F
Enfin de récents travaux de SCHMUTZLER évoquant la réacti-
vité et la géométrie de fluorophosphoranes permettent d'envisager l'emploi
de ces réactifs comme agents fluorants, essentiellement pour substituer

---

- 12 -
un groupement OH par un atome de fluor (42), (50), (59).
Cette idée maîtresse est de première importance pour
deux raisons
- d'une part, parce que la fonction hydroxyl~ est
facilement accessible ;
- d'autre part, les méthodes de fluoraticn qui permettent
le passage de C-OH à C-F restent assez limitées, peu courantes et nécessi-
tent souvent des conditions expérimentales dont la mise en oeuvre est
difficile et qui peuvent en outre altérer les produits (exemple : formation
de produits de polymérisation dans le cas de l'utilisation de KF, à
200 oC,
en présence de sulfolane ... ).
Exploitant ces résultats fragmentaires, nous nous sommes
proposés de synthétiser une série de composés fluorochlorés en utilisant
le phényltétrafluorophosphorane comme agent de fluoration, la séquence
réactionnelle pouvant être ainsi résumée :
1
J
~H3
1
-C-OH
-C';""O-Si-CH
-C-F
3
J
1
1
1
CH 3

---

- 13 -
i
1
,
t
l
1
Celle-ci im9lique l'obtention
t
!i
1°) d'alcools chlorés benzyliques
!
1
i
2°) de
silanes correspondants
r
1
t
3°) de
composés fl~orés chlorés.
l
La synthèse et la réactivité d~s.amines fluorées SGront
abordées au chapitre II.
1
i
1i1

---

- 14 -
A -
OBTENTION DES ALCOOLS
a- Synthèse
Pour des raisons de stabilité des fluorures benzyliques,
le choix des alcools reste important.
Nos essais se sont limités, dans ces conditions, aux
échantillons suivants
1_
4 -
2 -

---

- 15 -
Les trois premiers, qui sont des produits commerciaux
Aldrich, ont subi les opérations classiques de purification (distillation
et chromatographie en phase gazeuse et sur plaque) et ont été ~échés
soi-
gneusement.
Les trois derniers ont été obtenus à partir des cétones
correspondantes par réduction au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium.
Les réactions, suivies en chromatographie en phase vapeur
et liquide, conduisent à des rendements corrects, relevés dans le tableau l
et qui avoisinent
80 %.
b- Identification des alcools
- Le chloro-2
phényl-l
éthailol:
L'action de AILiH
sur l' achloroacétophénone (solide
4
lacrymogène) conduit, avec un rendement de l'ordre de 90 %, à l'alcool
correspondant (liquide très dense).
Les données infra-rouge, disparition de la band~
VC = 0 = 1695 cm -1 au profit de celle de vOH à 3400 cm -1, confirment
cette transformation,
de même que celles de la
•
R.M.N., qui se présentent
comme suit :
• Lu l>pectJtu OM été e.Vteg.0~btu .6uJl. un appaJtei.e. VaJL.i.an, a la. ~Jtéquc-nc.e
de 60 mégaheJt:tz, c.hamp de 14000 gaul>.6.
Lei.> 9W.6emeM~ ~quel.> (8) c.omp:té.6 a po.JLÜJt de .ta ltaie du :tébLamé:thy.t-
l>Uane p!U...6e c.omme zéJto de Jté.6éJte.nc.e, .lon:t e.xplt-ûnu en. heJt:tz a !:.. 7 Hz.

---

- 16 -
Aspect des pics
oppm
nombre de H
protons
cor:>espondants
1 triplet
3,45
2
d
singulet
3,87
1
c
quadruplet
4,66
1
b
singulet
7,18
5
a
- Le chloro-2
parafluorophényl-1
éthanol
Il est obtenu par réduction de l'a-chloro parafluoroacéto-
phénone avec un rendement de 75 %.
En infra-rouge, on constate la disparition de la bande du
carbonyle à 1700 cm -1 et l'apparition de celle qui correspond à la vibration
de l'hydroxyle à 3300 cm -1 (large).

---

- 17 - 1
1
Le spectre R.M.N. du silane obtenu (§ suivant) après
la réaction avec le chlorure de trimethylsilane confirme la structure
de cet alcool.
- Le dichloro-2 , 2
phényl-l
éthanol
Il s'obtient par réaction de l'à,a-dichloroacétophénone
avec un rendement quantitatif.
L'alcool pur est sous forme de cristaux blancs, alors
qne la cétone est liquide. Er. infra-rouge, on observe deux bandes de vibra-
tion pour 1 'hydroxyle à
\\1 OH associé 3480 cm -1 (large) et
\\1 (OH)
libre
-1·
3560 cm
(fine). L'allure du spectre R.M.N. se présente comme suit
Aspect des pics
éppm
nombre de H
H correspondants
doublet
4,67
1
b
doublet
4,78
1
d
singulet
3,27
1
c
singulet
7,29
5
a
Signalons que les achlorocétones de départ peuvent être
obtenus par action àu didzométhane sur le chlorure d'acide
correspondant.
Nous avons pu ainsi synthétiser l'achloroacétophénone avec un rendement
de 70 %.

---

- 18 -
B - 3YNTHESE ET IDENTIFICATION DES ALKOXYTRIMETBYLSILANES
a- Synthèse
La réactivité des alcools vis à vis du tétrachlorosilane
et .du chlorure de triméthylsilyle a été longuement étudiée (5), (16), (100).
Cette technique, en particulier, est utilisée pour doser par chromatographie
en phase vapeur les stérols qu'on transforme e~ alkoxysiJanes. Si on ne
prend pas de précautions adéquates, on obtient soit le chlorure correspondant
soit, avec un mauvais rendement, l'alkoxysilane.
1
R-OH
+ CISi(CH 3)3
2
1~_3-----+~
l
Ainsi GERRARD et KILBURN en piégeant l'acide chlorhydrique
sous forme de chlorhydrate de pyridium, ont considérablement amélioré la
synthèse de l'alkoxysilane, en déplaçant l'équilibre dans le sens 1(16).
Nous avons appliqué cette technique aux alcools mentionnés
ci-dessus, en travaillant dans de l'éther anhydre à 0 oc et en présence
d'un excès de pyridine et de chlo~ure de triméthylsil~le. Les rendement~
obtenus.
pratiquement quantitatifs,
sont ré~umés dans le tableau 1
notons que la pr~sence d'un groupement électron
attracteur
en a du
groupement hydroxyle favorise ce type de réaction.

---

TABLEAU 1
RENVEMENTS EN ALCOOLS ET ALKOXYTRIMETHYLSILANES
.
J
Cétones
Alcools
Rdts
Alkoxys,i 1a n es
Rdts
~
%
I:/((/~///;/
~-CH-CH
1
3
/ / /'
,1
,.'
/
/
~'
1/ '/ / /~
1 /
./,
/ "
. ~
/ /
/
/
% cP-CH-CH
/. , / '
/
/ '
1
3
/ " / . /
. / / / , /
88
( / / ......
/ / . /
/
OH
OSi Me 3
/
/ . /
/.' / /
P CI cP-C H- cP
.
OH
~
~#/;:;i;
P CI ct>-CH-cP.
1 .
C~
1
95
OSi Me 3
q>-CH- CH
CI
CP-CH -CH CI
~
2
J.
2
.. '
4>·CO-CH CI
OH
90
OSiMe
95
2
3
ep-CH-CH CI
-
~-CH-CH CI
1
•
2
1
z
ep-cO-eH CI 2
95
98
OH
OSi Me 3
P F ~-CH-CH2CI
,
p f ep~H'-CH 2CI
p F ct>-CO.-C H CI
75
2
OH
OSiMe
96
3
~//:1~~
:0/
4>- ÇH- cp
90
1
/
W/
ep-CH-4l
~
/ / /
OH
//;1
OSiMe3
/'// /
1
;:
-
,.....
ID

---

- 20 -
Rcmarquon5 par ailleurs que cette réaction est stéréo-
spécifique: c'est une substitution nucléophile du chlore par un alcoxy
au niveau de l'atome de silicium; le passage de l'alcool au Bilane s'accom-
pagne donc d'une rétention de configuration.
Enfin, insistons sur le fait que l'alkoxysilane s'hydrolyse
facilement pour ~edonner l'alcool initial.
b- Identification des Alkoxytriméthysilanes
En infra-rouge, il y a disparition de la bande d'absorption
de l' hydroxyle : \\) (OH) à 3400 cm - 1
et apparition de celle de la vibra-
tion de valence : ') Si-CH
à 1250 cm - 1 (intense) très caractéristique.
3
En R.M.N., on peut remarquer le pic correspondant
aux protons du triméthysilyle proche de celui du T.M.S.
L'aspect des spectres R.M.N. se présente comme suit
(Méthyl-phényl) méthoxy J - triméthylsilane

---

"\\
- 21 -11,
~!1i~
Il est obtenu à partir de l'alcool correspondant
i~;
avec un rendement de 88 %.
~
l
f
R.M.N.
~
protons
Aspect du pic
ôppm
nombre de H
correspondants
1 singulet
0,05
9
c
1 doublet
1,36
3
d
1 quadruplet
4,8
1
b
1 singulet
7,25
5
a
(Diphénylméthoxy) - triméthylsilane
Obtenu à partir du benzydrol avec un rendement de 90 %
R.M.N.
protons
Aspect du pic
ôppm
nombre de H
correspondants
singulet
0,05
9
c
singulet
5,7
1
b
singulet
7,22
10
a

---

l1
-22 -1!
1
,
[(parachloroPhénYl-PhénYl) mét1'wxy]
- triméthylsilane
CI@~C~@
1
OSi(CH 3)3
~
On l'obtient à partir du parachlorobenzydrol (solide)
avec un rendement de
90 %.
R.M.N.
1
protons
Aspect du pic
ôppm
nombre de H
correspondants
1 singulet
0,05
9
c
1 singulet
5,7
1
b
massif
7,2
9
a
[(chloro-2 phényl-l) éthoxy]
- triméthylsilane

---

- 23 -
1
1
r
i
1
Le rendement est de 95 %
!
1
R.M.N.
i
Aspect du pic
prutons
èppm
nombre de H
1
correspondants
1
singulet
0,05
9
c
1
doublet
3,46
2
d
1
triplet
4,75
1
b
1
singulet
7,25
5
a
-
[<chloro-2 parafluorophényl-l) éthoxy J - triméthylsilane
Le rendement est de 96 %.
Les données R.M.N. sont résumées ci-après

---

- 24 -
1
,
1
Aspect du pic
ôppm
nombre de H
protons
correspondants
1
singulet
0,05
9
c
1
doublet
1
3,5
2
d
.
f,
,
i
triplet
4,8
1
b
t
multiplet
7,2
4
a
1
!
i
t
_
[(Dichlor0-2,2 phényl-l) éthoxy ~ - triméthylsilane
!
!1
1
1
1
!
1
i
!
1
1
1
1
1
Le rendement est quantitatif
f
R.M.N.
f
Aspect du pic
ôppm
nombre de H
protons
correspondants
sipgulet
0,05
9
c
doublet
4,82
1
b
doublet
5,6
1
d
1
singulet
7,2
5
a
l1

---

- 25
C -
SYNTHESE DES FLUORURES
On sait l'intérêt qui s'attache au tétrafluorure de soufre
comme fluorant 8électif des groupements carbonyles, carboxyles et hydro-
xyles(29),(47).Cependant, l'utilisation de ce réactif suppose un certain
nombre de précautions, car il est environ deux fois plus toxique que le
Ph~sgène' et nécessite l'emploi d'un matériel spécial (Monnel) résistant
à la corrosion et à la pression,-à des températures comprises entre 100 oC
et 200 oC. Pour pallier au moins partiellement
ces inconvénients,
certains auteurs ont employé le phényl tri fluorure de soufre (~8)
Il est toutefois encore nécessai~e d'opérer à des températures de l'ordre
de 100 oC.
Signalons que les réactifs SeF1+ (89)
et BrF
(37)
utilisés dans quelques cas particuliers, ne présentent
3
pas d'avantages comparés à SF1+.
Tout récemment, MATHEY et BENSOAM
(96) ont mis
au point un procédé de fluoration des groupements carbonylés par l'emploi
de l'hexafluorure de molybdène (MOF ) qui évite ainsi l'utilisation de
6
composés fortement toxiques; les rendements étant de l'ordre de 17 %
à 55 %.
En nous inspirant de ces considérations (emploi de
réactif sélectif sans danger de manipulation), nous avons cherché à
mettre au point un procédé de fluoration des groupements hydroxyles,
ne présentant pas les inconvénients signal€s
ci-dessus.
f
t
1

---

li
- 26 -
!1
1
Ainsi par leur analogie avec SF , les phosphor?nes,
4
en particulier ~PF4' ont retenu notre attention bien que leur action
1
sur les aldéhydes et les cétones (qui n'est pas l'objet de notre étude),
conduit à des produits polymérisés (59) (cf. (99) réf. 2).
Ce choix nous a été suggéré par les travaux de SCHMUTZLER
qui signale
la formation du fluorure de tertiobutyle lors de l'étude des
réactions d'échange entre les phosphoranes et les alkoxytriméthylsilanes
(42) (50) (59).
En effet, on a pu constater,par comparaison avec d'autres
réactifs,que l'emploi de ~PF4 présente un certain nombre d'avantages
expérimentaux
non négligeables. Les principaux étant l'utilisation d'un
réactif liquid9, assez facilement accessible, la rapidité et la sélecti-
vité de la réactinn, l'absence de tout chauffage et l'utilisation d'un
matériel en verre.
Par ailleurs, ~PF4 est parfaitement adapté à l'objectif
que nous nous sommes fixés (substituer un hydroxyle benzy-
lique par un atome de fluor)et ce, essentiellement pour deux raisons
1 - les composés benzyliques (ou ~-aromatiques), qui ont
tendance à conduire à des réactions d'éliminations et de polymérisations~
sont incompatibles avec les réactifs classiques de monofluoration.
2 - Les alcools correspondants sont facilement accessibles.
leur transformation en alkoxysilanes se fait aisément.
Avant d'aborder l'aspect purement réactionnel, il nous
a paru intéressant de rappeler, les principales méthodes de synthèse

---

- 27 -
de ~PF4' ainsi que la géométrie de ce dérivé afin de pouvoir, d'une part
1
justifier l'intérêt de l'utilisation de ce composé, d'autre part comprendre;1,
les mécanismes qui sont rattachés aux réactions que nous allons évoquer:
l - SYNTHE SE ET STRUCTURE DU PHENYLTETRAFLUOROPHOSPHORANE
a- Synthèse
Diverses méthodes d'obtention de ~PF4 sont décrites
àans la littérature, parmi lesquelles quatre ont r·etenu notre attention.
1
1 - Action du trifluorure d'antimoine sur le
i1
phényltétrad~iorofluorophosphorane (22) (40) (41) (51) (241
L'action de la dichlorophénylphosphine (~pe12)
sur le chlore conduit au phényltétrachlorophosphorane (~PC14) qui réagit
vigoureusemp.nt en présence de tri fluorure d'antimoine (SbF ) pour
3
donner ~PF4.
.
SbFJ
'*'PF
j
t
- - -..... epPCI 4 - - - -..... 't'
4
t
2 - Action du tétrafluorure de soufre (SF4)~
l'acid~
1
phénylphosphonique (~PO(OH)2)(31), (32).
4!i

---

- 28 -
3 - Addition d~ trifluorure d'arsenic sur
la dichlorophénylphosphine (42), (59).
+
_ _ _---.. 3 t1> P F 4
+ 2 As CI 3 + 2 ·As
4 - Addition du trifluorure d'antimoine sur
la dichlorophénylphosphine (42), (59).
_ _ _--.. 3 cp P F4 ~ 2 Sb CI 3 +
2 Sb
i1
La quatri~me réaction nous a semblé la plus adéquate,
f
compte tenu des conditions douces dans lesquelles elle s'effectue, tandis
1
~
que· dans la première, l'attaque de SbF
par ~PC14 est tr~s vigoureuse.
1
3
La seconde réaction présente l'inconvénient d'utiliser
1
Sf
dont l'emploi a été co~~enté précédemment; tandis que dans la troi-
4
1
i1
sième synth~se, la présence de trichlorure d'arsenic pose des problèmes
de séparation (Eb
mm : ~PF4 = 135 oC, ASC1
= 131°C).
1
760
3
!
!
Notons que la dichlorophénylphosphine, produit commercial,
1
peut être obtenu par l'action de la trichlorophosphine sur le benzène,
j
en présence de chlorure d'aluminium (59).
1
1
1
l
j

---

- 29 -
,
i
r,
if
!
Les détails expérimentaux suivants méritent d'~tre
!
1
notés pour la synthèse de ~PF4'
l
~
i1
a) Le trifluorure d'antimoine et la dichlorophénylphosphine sont hygros-
1
,
copiques, d'où la nécessité de les sécher et de travailler sous atmos-
phère d'azote.
b) Le phényltétrafluorophospho~ane
est particulièrement sensible à l'eau
,
(vapeurs blanches à l'air). Il peut conduire à l'acide phénylphospho-
i
1
nique dans des conditions d'hydrolyse plus vigoureuses.
1
f
4> Pf
_ _
H......
_ _H--Ioz'--O_.... 4> PO F2
~PO{OH)F
2 0
_ _> <t> P010H)21
4
-F H
i
-FH
-FH
f'1'
f
r
fi
c) On peut utiliser pour la synthèse et la conservation de ~PF4 du
!~
matériel en verre.
!
1
b- Quelques indications sur la structure de ~PF4
SCHMUTZLER et ses collaborateurs
(70) (50)
se
1
sont
particulièrement intéressés à la géométrie des phosphoranes. La
1
théorie de la liaison de valence, basée sur une moindre gêne stérique entre
1
substituants suggère pour ~PF4 soit une structure à pyramide tétragonale
,
à base carrée avec le phényle axial, soit une bipyramide trigonale, le
....
phényle étant é~uatorial.
1
1
!1
1

---

- 30 -1
1
r
!
Les spectres R.M.N. (19r ) réalisés à 56,4 Mc (résolution
1
de 0,3 c/sec) qui décèlent un seul type de fluor, sont en accord avec
(t
l'existence de la forme pyramidale à base carrée.
f
1
1
•~~,
1~
1
l P\\"
1
Par contre, la diffraction électronique, l'infra-rouge ainsi!
que des études basées sur
la constante diélectrique, sont en faveur
1
1
de la forme pyramide trigonale.
!f!t!
!~
1
i
Pour concilier ces résultats apparemment contradictoires,
1
1
BERRY suggère un échange intramoléculaire entre les deux configuràtions
!
possibles (30)
1
a-( ..,.
1
1
e ---....-:-
1
1
\\\\
\\\\
1
1
1

---

- 31 -
II - REACTIVITE DE ~PF4 AVEC LES DIFFERENTS ALKOXYSILANES
a- Synthèse des fluorures
La transformation des alcools en fluorures à l'aide
de ~PF4 a été tentée dans une première étape. Les essais ont été peu
convaincants dans la mesure où les rendements en fluorures sont relati-
vement faibles, surtout lorsqu'on augmente la ·température, ce qui favo-
rise la formation de produits d'élimination.
Notons d'ailleurs que l'action analogue de ~2PF3 sur les
alcools a été décrite par un certain nombre d'auteurs (86) •
les rendements étant, là aussi, médiocres, les conditions expérimentales
laborieuses.
~PF4 réagit par contre instantanément à des températures
comprises entre - la °C'et + 25 oc avec les alkoxysilanes pour conduire
aux fluorures correspondants. Il semble toutefois que la présence d'un
groupement attracteur d'électrons en a du groupement siloxy soit détermi-
nante dans ce type de synthèse. Les raisons qui sont attachées à cette
influence seront analysées lors de la dj.SCl;l,ssion_sur le mécanisme.
En ce qui concerne l'utilisation d'un solvant, le benzène
s'avère être le meilleur pour des raisons de solubilité; les opérations
ultérieures s'accordant tout à fait avec un tel choix. Néanmoins, des
essais ont été tentés sans solvant ou avec le tétrachlorure de carbone,
le chlorure de méthylène et le chloroforme. Il semble que le choix du
solvant.n'influe pas sur le cours de la réaction. Cependant, il nous
parait intéressant de signaler la nécessité de détruire les acides présents

---

l
-
32 -
1
TABLEAU 11
!1!!
RENVEMENTS EN FLUORURES
1
[
j
t
Alkoxysi lanes
Fluorures
Rdts %
ct>'CH-CH
4>-CH-CH
0
1
3
F
3.
OSiMe3
CI Cp-CH-CP
. Cl 4>- CH - cP
0
P
1
P
1
OSiMe
F
3
-
$-
cP-CH-CH CI
CH-CH CI
95
-
t
. 2
1
2
OSiMe
F .
ct>-CH- CH CI
cP-CH-CHCI-
2
1
.
100
1
2
F
OSiMe1
p FcP-Çti- CH CI
pF cP-CH-CH-CI
97
2
,
2
OSiMe
F
3
-
CP-rH-~
~-CH-ep
0
1
OSiMe3
F
. '
. .

---

- 33 -
dans le milieu
avant de distiller le mélange réactionnel; ces derniers
favorisant la formation d'oléfines et d'acide fluorhydrique; Jans le
cas contraire, on obtient 40 % de chlorostyrène cis et 60 % de trans.
Si de telles conditions sont respectées (présence d'un
gl.'oupement attracteur d'électrons, utilisation du benzène, neutralisation
des acides par une sol~tion concentrée de bicarbonate de soude), on obtient
pour les différents alkoxytriméthylsilanes les fluorures correspondants,
dont les rendements sont indiqués dans le tableau II
b- Identification des fluorures
Les r~actions ont été suivies par chromatographie,
en phase vape~r, sur une colonne apolaire SE 30 silicone (20 %) sur
brique (maille 45/60) et une colonne polaire Ucon Polar 50 HB 2000 (20 %),
sur brique (maille 42/60).
En infr.a-rouge, on constate la disparition de la bande
-
1
v Si - CH
à 1250 cm
-. Dans ce cas, l'absence de bandes est plus signi-
3
ficative que la présence de bandes d'absorption v C - F (situées dans une
zone peu caractéristique).
Les caractéristiques R.M.N. des
dérivés fluorochlorés
sont les suivantes :
- Ch1oro-2 fl~cro-1 phényl-1 éthane

---

- 34 -
Le spectre R.M.N. du proton se présente comme suit
déplacement
protons
Aspect
Nombre de H
chimique
correspondants
1
multiplet
3,6
2
c
triplet
5,78
1
b
quadruplet
5,02 ~)
singulet
7,23
5
a
La R.M.N. du fluor se présente sous forme d'un multiplet
(à 8 pics principaux) ~ 16,30 ppm.par rapport'à C F
pris comme référence
6 6
interne (voir spectre
nO 4 a).
Chloro 2 fluoro l parafluorophényl-l éthane
En R.M.N. du proton, on a
déplacement
protons
Nombre de H
Aspect
chimique
correspondants
multiplet
3,7
2
c
2 multiplets
5,5
1
b
centrés sur
1 multiplet
7,2
4
a

---

- 35 -
- Dichloro-2,2 fluoro-1 phényl-1 éthane
©l~
o b e-
CH....cH CI Z
r
F
Spectre R.M.N. du proton.
déplacement
protons
Aspect
Nombre d·e H
chimique
correspondants
1 multiplet
5,lj.
2
b + c
1 singulet
7 ,32
5
a
Les signaux associés au fluor sortent à 171,08 p.p.m.
par rapport à CFC1
pris comme zéro de référence (le solvant étant le
3
c - Discussion sur le mécanisme
Les résultats sont à l'heure actuelle trop fragmentaires
pour pouvoir avancer d'une manière rigoureuse un mécanisme de l'action
de $PFlj. sur les alkoxysilanes. Néanmoins de nombreuses indications expé-
1:
rimentales développées ci-après et surtout les analogies évoquées par ~e nom1
f
breux auteurs entre SFlj. et $PFlj. suggè~ent le processus suivant dans lequel
on peut distinguer les voies a et b.
~1
1
1

---

- 36 -
C H
6
s PF3"r
.. ..
~
~
R- 0- SiMe3
l
~
intramo1éculaire
~P 4F intermo1èculaire

---

- 37 -
En effet :
_On sait que les réactions de Sf
avec les groupements
4
carbonylés sont considérablement favorisés par la présence d'un acide
de Lewis comme Hf ou Bf ,
3
Bien que l'action de Sf
sur les cétones ne soit pas
4
complètement élucidée, la première des deux possibilités exprimée3
ci -dessous a la faveur de nombreux auteurs, (29)', (96).
Première possibilité
(1
1-
\\ C=o
+
/
\\+
-
C-01BF3
/~F-5f3

---

--38 -
Deuxième possibilité
...
- - -.... SF
BF
J
4
'\\ d~ r~
\\
C=O
--~~ .......C-O-SF
/
+
3
+
.
1
F
•
+
- la formation quasi instantanée de Me SiF, signalée également par
3
SCHMUTZLER est un bon 'accord avec ce mécanisme ; remarquons que la
présence de ~POF2 da~s le mélange réactionnel implique la réaction
globale :
C6Hs~H'CH2CI + cPPF
~C6Hr ~H-CH2CI + M~Si F
4
OSiMe3
f
+ cp POF2
- la formation de complexes entre PF
et les éthers
(70 b)
et
S
la réaction de ~PF4 sur les amines secondaires
(70 c)
sont
des arguments en faveur de cet intermédiair~~~détectéen résonance
magnétique nucléaire par ~CHl-'iUTZLER"~).

---

- 39 -
+
- Des mécanismes du type SN
qui impliquent évidemment la
l
formation d'un carbocation, sont à exclure du fait de la présence insi-
gnifiante de produits d'élimination; de même, des essais réali3és dans
des solvants polaires (chloroforme, chlorure de méthylène) et apolaires
(benzène, tétrachlorure de carbone) ont montré que la nature du solvant
est sans influence sur l'obtention des fluorures.
Ce fait est incompa-
tible avec un processus SN •
l
~ Cette dernière constatation s'accorde mal avec un méca-
nisme du type SN
' d'autant plus qu'en travaillant en présence de métha-
2
nol et bien que le groupement méthoxy soit plus nucléophile que F
, l a
formation de fluorure l'emporte de loin sur celle des dérivés méthoxy.
Sur l'influence des groupements électrons attracteurs en a du
triméthylsiloxy
Nous savons que les molécules substit~ées en a par un
ou deux atollies de chlore peuvent être transformées -=:n flucrures tandis
qu'il n'en
est
pas de même pour les dérivés non substitués et les
alkoxytriméthylsilanes des benzydroles et phényléthanol.

---

- 40 -
La présence d'un groupement attracteur d'électrons semble
donc être une condition nécessaire pour synthétiser ces fluorures benzy-'
liques à partir des alkoxysilanes.
Les alkoxysilanes du benzydrol et du phényléttanol
conduisent respectivement :
- l'un à.des produits de condensation éthérés (~2CHOCH~2)'
- l'autre à des dérivés d'élimination (styrène~
de condensation
et des produits polymérisés.
Dans ces deux cas, la formaticn du carbocation, du fait
de l'absence de chlore, l'emporte probablement sur les n.écanismes
concertés envisagés.
Conclusion
. Le phényltétrafluorophosphorane apparait comme un réactif
de choix, ne nécessitant pas
des conditions particulières pou~
un hydroxyle par un atome de fluor-; les principaux avantages étant
l'utilisation d'un réactif liquide, la rapidité, la sélectivité de la
réaction, l'absence de tout chauffage et l'utilisation
de
matériel
en verre.

---

- 41 -
CHAPITRE 11
SYNTHESE VES AMINES 6 FLUOREES 6 AROMATIQUES
Plusieurs voies d'accès aux amines poly ou perfluorées
ont été décrites dans la littérature ; citons pour mémoire
l'addition de l'ammoniac ou d'une amine (priwaire ou secondaire)
sur les dérivés éthyléniques
(4), (28).
- l'alcoylation de l'ammoniac ou d'une amine (primaire ou secondaire) (1)
(cf. (82) réf. 24).
- la réduct ion des dérivés fluorés nitrés
( 14 )._
- la fluoration électrolytique des amines
(9).
Par contre, à notre connaissance, les synthèses concernant
i.
les 6_fluoroamines 6_aromatiques ont été peu étudiées/probablement en raison ..
1·
de leur difficulté d'obtention
(33), (78), (82).
rj
La méthode d 'HOFtiANN , à l'inverse des autres techniques
telles que celles de GABRIEL, CURTIUS, GAUTHIER, LEUCKART, MIGNONAC ..•
nous a paru particulièrement adaptée à nos besoins, et ce d'autant plus
que la présence du chlore favorise la fixation du fluor 'en Cl de celui -ci.

---

- 42 -
A - PROPRIETES DES DERIVES CHLORES Ct FLUORES
Il est bien connu que l'action directe de l'ammoniac sur
les dérivés halogènes donne un mélange de produits d'élimination, d'amine
primaire,
secondaire>
tertiai:('e et de sel d'ammonium quaternaire.
De même, l'action d'une amine sur un halogènure conduit à des amines à
de~ré de substit~tion supérieur, ainsi qu'au sel d'ammonium.
D'autre' part, la présence d'un fluor en Ct de l'halogène
peut modifier considérablement les propriétés dè l 'halogènure, et créer en
outre un c~ntre actif supplémentaire.
On peut donc s'attendre à priori à deux types de
substitution (celle effectuée sur l'atome de fluor et celle sur l'atome
de chlore) et à deux modes d'élimination.
Cependant la grande différence de réactivité des fluorures
et des chlorures laissent espérer la possibilité de trouver des conditions
dans lesquelles seul le chlore est attaqué; en effet, les dérivés fluorés
organiques apparaissent comme particulièrement "inertes". Lorsqu'on
soumet les dérivés halogènes à des réactions de déshalogénation
(hydrolyse, hydrolyse alcaline ••• dans différents solvants), on constate
que les fluorures sont toujours les plus lents (S).
5
On estime à 10
le rapport des vitesses de solvolyse
àes dérivés chlorés sur les dérivés fluorés. Ce même rapport entre
dérivés bromés/chlorés est compris entre 25 et 60, selon le mécanisme
et le solvant dans lequel est engagé le couple considéré. Notons que pour
expliquer cette différence de réactivité, il fdut teni~ compte des charges

---

- 43 -
nettes portées par chacun des halogènes et surtout de leur taille variable.
La singularité du fluor tient essentiellement de sa petite taille.
PaJta11.ète.me.nt, on pe.ut noteJt que. ta. vUe.-6~e. de. ~otvotlf~e. de.-6 nfuoJLuJte.-6
e.n milie.u bew.-tque. e.-6t paJtUc.uUèJLe.me.n.t naJ..bte., c.ompaJtée. à c.e.Ue. JLéa.-Wée.
e.r. milie.u ac..-tde..
En effet, la"petite taille du fluor accentue le phénomène
de solvatation en milieu acide ainsi que l'indique le processus suivant
suggéré par CHAPMAN et LEVY
(8):
- - - - - - - . . . ROH
+ H~O
Ceci est confirmé par le fait que l'affinité des fluorures
pour i'acide de Lewis AICl
rend la réaction "de FRIEDEL et CRAFT plus
3
rapide pour les fluorures que pour les chlorures correspondants
(57)
e
RF
+ AI CI _._--....
F AI CI
3
3
<±>
•
H

---

- 44 -
Ces considérations laissent prévoir que le fluor sera
peu labile en milieu basique et rapidement substitué en milieu acide
la réaction d' HOF!1ANH
ne
de ...-rai t
s'effectuer en principe que sur
l'atome de chlore du fluorochlorure correspondant.
Ceci est confirmé par les faits expérimentaux suivants
_ en présence d'ammoniac, le chloro-2 fluoro-l phényl-l éthane conduit
à 60 % d'amines fluorés et à 20 %de produits d'élimination
(~CHr = CH ) après 36 heures de contact et à 100 oC ;
2
_d'autre part, avec les amines cycliques secondaires, à 90 oC pendant
20 heures, la réaction d'HOrMANN
ne s'effectue que sur le chlore,
alors qu'en présence des acides ~pr4 et ~por2 à 85 oC pendant 30 minutes
(non extraits du mélange réactionnel), ce même fluorochlorure est entiè-
rement transformé en chlorostyrène.
Ce. pa.6.6age. ôfuoltoehloltuJLe..6 - - . ôfuolto-2
amine..6, pM
Itempla.eeme.n.t CÜJl.e.c;t du ehloJo..e., appaJta1t eomme. une. mUhode. btè..6 eommode.
d'aeeè..6 à. eeô amine..6 ; eJ:. c.e. d'autant pfu.6 que. ta plté6 e.nc.e. du ôfuolt
inhibe. la. ôoltma.:Uon du .6el d'ammonJ..um quate.Jtnwe..
La réaction peut s'écrire:
@-~H-CH2-CI + HO
F
'0
HN
@-~H-C"';-O +
F

---

TABLEAU 111
RENVEMENTS EN
AMINES B-FLUOREES
Amines
Fluoro_2 a.mines
Rdts
Amines
Fluoro_2 amines
Rdts
'"
%
CH'3
HO
@-.~H-CHrNJ
76
HoH' @-:H-CH2N~ 75
HO
@-~H-CHzN~ . 79
F
HNJH' @-~H-eHf"NJ-CH' 75 1
.
F
•
1
HNc:J @-~H-CHf"N~ 47 HO
~~H-eH2NJ 67
F
F
~
HN
0
@-
r \\
o ~H-CHf"N'-.J0 75 HO
F~îH-CH2N~ 70
~
F
H'Q
H C
3
HN
<O>-fH-CH.Q
68
F
1
+:
U1

---

-
1+6 -
Cette absence de sel d'ammonium peut être justifiée par
le caractère fortement électronéeatif èe l'atome de fluor qui rend
l'amine fluorée beaucoup moins nucléophile que l'amine initiale.
Ainsi, sur le ~lan expérimental le mélange du fluoro-
chloro et d'amine en excès (2,5 moles pour 1 mole) est maintenu à 90 Oc
pendant 20 heures. Les rendements en fluoroamines B aromatiques sont
satisfaisants et avoisinent 80 % (Tableau III). On ne constate pas de
produits résultant
d'une réaction d'élimination ou de substitution d'un
atome de fluor.
B - IDENTIFICATION DES AMINES FLUOREES.
Les différents produits synthétisés ont été séparés
par chromatographie en phase liquide, et identifiés par R.M.N. (du proton
et du fluor).
Nous notons ci-après (Tableaux IV et V) les déplacements
chimiques des différents protons du fluor, ainsi que les valeurs des
constantes de couplage.

---

TABLEAU IV
~
-J
VEPLACEMENTS CHIMIQUES
e.xpJL.im~ e.n p.p.m., a paJt:t.iJt du LM.S. pJti.6 c.omme. Jt.é.6éJt.e.nc.e. -tnteltne..
(~ : ~-tngute.t ; d : doub.te.t ; t : Wp.te.t ; q : quaMup.te.t ; m : muWp.te.tl
Amines
.f' fluorées
OL.
b
1
c...
cl
e.
,
~
@CWCH2NJ
5,90q
7,225
3,01 m
2,.57 m
1,70 m
a...
5.0 9 q
F b c. et. e.
©l~H;H;{J~
5,84q
7,225
2 79
,
m 242
,
m 140
,
m.
4-
5,04q
F
<>l
e..
:~-'
@ /CH.N~ . 7,225 5,Sm . 3,.60 m 272
,
m 1,53 s
CH
c.
4
e
,
i.
cl.
A-
F
@'t'
5,94 q
..... CH N .
2
0
7,22 5
2,90 m 2,50 m
3,60 t ,
9H~
c.
~
.
5,13 q
a...
.
F
<>l.
e
-
_J

---

~
, .'
'
(
TABLEAU IV l~uLte)
1,
~
cL
e-
Amines !J
fluorées
c::l.
l
-
~
H3C1
592q
o ~H:CH,,'(J~ 7.22 $,
2,84 m
2,501"1
1 40m
,
0,70m
513 q
tt..-
F
aL-
~
CH,
o /CH,NJ..f
5,92 q
CH
,
,
,
c,..
7 22 5',
2 a6 m 2 50m
2,63 m
1 00
,
m
cc.-
1
~
cL
e.
5,13 q
F
-MI
©.. CH'NJ-CH'
5,91 q
7,22 5
2,83 m 200m
1,38 m 0,85 m
CH'"
e..
f
,
~
1..8--
e-
5,01 q
F
~
F"©LCH--CHe'0
5 ,08 q
,
. 7
22 m
3 10
,
m
2,57 m 1,73 m
~ t
~
...
F
t:L
5,90 q
r - -
-
F'@ CH--CH..'NJe .7,22 m 5,12q 2 ,90 r.n 247m
,
l' ,46 m
a...
} -t-
oL
e.-
5,90 q
F
+:
co
l
,
~ te 6pectne de ma66e de Ce6 compo~~ ~ont en acco~d avec te~ ~denti6~catlon R.M.N. Ic6.Chap.IV).
,......
...•..-._,_.,-_.~--,~~,

---

TABLEAU V
- 49 -
•
VONNEES SPECTRALES R.M.N. du 19 F
(le..6 dét'Jla.c.emevt:U c.hùniqueo .oont ùl.cüqué.o en t'J. t'J. m., t'JaJt Jtat'Jt'JOIl.:t à. Ci 6 t'JW c.omme
zéJto de Jté6éJtenc.el
Rapport
Composés
: <p
2
3
p pm
J FH
des
~
'f'
C H-CH-CH CI
1
6
5 1
2
F
16,30
47
22
17
1,21
15,08
Mal
résolu
15,87
48
28,5
19,5
1,46
t - - - - - - - - - - 4 - - - - -
15,65
48
29
19,25
1.51
,
15,,82
48
29
19
1,53
15,79
'475
,
28,5
19
1,50
-
,-
nd
15,46
Complexe
2
ordre .
..
lu donnée..6 R.M.~J. 19r du cUc.f11..oJto-2,2 ôluoJto-l t'Jhé.nut-l éthane et du a.utJte..6
ror.inu 6luoJté.e..6, Jté.a..U...6éu da.n6 de6 c.onetU<.on.o cü.66éJte.YLtu, .oon:t noté.u da.rt.J.:,
le Chap-UAe IV.

---

- 50 -
CHAPITRE 111
ANALYSE VES VONNEES SPECTRALES VE RESONANCE
• ••
MAGNETIQUE NUCLEAIRE VU fLUOR
Une étude complète par résonance magnétique nucléaire du fluo
des fluorochlorures peut être entreprise sur la base d'un système
fortement couplé du type général ABCX déjà analysé (64).
Il n'en est pas de même pour les amines 8 fluorées
8 aromatiques où une partie du multiplet corresponoant au groupement
méthylène, relié au carbone fluoré, est masquée par le massif des
hydrogènes d~ cycle (cf. spectres hors texte).
Toutefois les données de R.M.N. du 19 F peuvent être
discutées en vue de déterminer, dans une certaine mesure, les propor-
tions des différents isomères de rotation des échantillons fluorés .
• NOU6 n' avort.6 pu JtéaLi...6e.Jt que. deA .6 pe.c:tJte!.> d'un c.e.JttaJJt nombJte.
d ' éc.hant<ilo M .6 yn:théw é.6, du 6a..U: de!.> cü66-i.c.u1:té.f.. p!l.a.ÛqueA
d'ac.c.è6 a ta R.M.N. du 6tuoJt~
.
• • NOU6 Jte.meJLUOrt.6 le. Vode.uJt PHI LLIPS du LabolULto-i.Jte. du. PJt0oeA.6e.uJt
BARTON, Impwal CoUe.ge., LondJi.e6, li. qu-i. noU.6 de.vort.6 c.e!.> e.Me.g-i..6teme.n.t6
.6 pe.c.tJutux.

---

- 51 -
A - ETUDE DES CONSTANTES DE COWLAGE
Une approximation au premier ordre du spectre R.M.N.
du fluor du chloro-2 fluoro-1 phényl-l éthane et des amines 8 fluorées
fournit les différentes constantes de couplage du fluor avec l'hydrogène
géminé
d'une part, et les hydrogènes vicinaux d'autre part.
Toutefois, une telle approximation s'avère impossible
pour le dérivé fluoré de la pyrrolidine, du fait de la mauvaise résolu-
tion des signaux associés au fluor, et pour celui de la morpholine dont
le spectre du fluor est particulièrement complexe.
Il est cependant permis de penser que l'équilibre confor-
mationnel de ces échantillons n'est pas fondamentalement différent de
celui des autres amines fluorées étudiées.
Il est généralement admis (courbe de Karplus) que les
3
constantes de· couplage
J
entre les protons ou fluors portés par les
atomes de carbone vicinaux à hybridation
sP3
ou
sP2
dépendait
essentiellement de leur angle dièdre 41 (21), (50), (74), (80).

---

- 52 -
Ces constantes de couplage vicinal sont souvent utilisées
pour déterminer les proportions de conformères pour un composé donné.
En effet :
D'une part, cette constante est maximum lorsq~e les
noyaux sont
décalés anti
et relativement faible s'ils sont décalés
gauche ..
__ D'autre part, POPLE et BOOTH ont émis l'hypothèse
(souvent vérifiée) que la valeur observée de la constante de couplage
de deux noyaux est une valeur moyenne à laquelle participent les diffé-
rentes conformations proportion~ellement à leurs populations respec-
tives (26), (60).
Ces considérations nous amènent à formuler, en nous
appuyant sur les projections de NEWMAN des différents ~omposés fluorés,
les remarques suivantes
Hb
Z
He
Hb
Z
He
F
Ha
F
Ha
He
Z
Hb
"
III
Fig. 3

---

- 53 -
- Si le conformère l est prépondérant, les constantes de couplage
vicindl
3JFH
et
b
:3 JFH c auront une valeur relativement faible
(voisine de celle d'un
3JFH ) cis ; leur rapport sera de l'ordre
de l'unité.
Si le conformère II pour lequel F et lib
sont décalés anti, est
prépondérant, les constantes de couplage
et
seront
nettement différentes et leur rapport rel~tivement élevé.
- La même remarque s'impose si la forme III est prépondérante.
Ces trois possibilités correspondent à des cas limites
en fait, il faut envisager les combinaisons l + II, l + III, II + III
et l + II + III.
Dans les combinaisons l + II et l + III, une des valeurs
des constantes de couplage sera sensiblement égale à celle d'un
3JFH cis
et ~'autre intermédiaire entre celle d'un
3JFH cis et celle d'un
3·JFH trans.
En ce qui concerne la combinaison l + II + III, les
valeurs des deux constantes de couplage seront voisines d'un
3JFH cis.
Par contre si la forme l est négligeable devant la somme
des populations de II + III, les valeurs des constantes seront comprises
entre celles d'un couplage cis et celles d'un trans et leur rapport
sensiblement égal à l'unité.
En nous appuyant sur ces considérations, discutables
peut-être, mais communément admises, il est possible sur la base des
valeurs des constaBtes de couplage expérimentales de distinguer qualita-
tivement la ou les formes stables présentes dans le milieu.

---

- 54 -
Pour le chloro-2 fluoro-1 phényl-1 éthane (Z
= Cl)
les valeurs expérimentales (tableau IV) correspondent respectivement
à 22 cps et 17 cps.
Ces valeurs, comparées à celles d'un 3JFH (30 cps pour
ce type de composé (82), (74)
et 3,JFH cis (~9 cps) sont en accord avec la.
prédominance nes conformères II ou III. Il est même permis de penser
que le conformère II est plus stable que III.
En effet, trois exigences, en partie contradict~ire,
entrent en jeu dans la stabilisation des différents conformères, à
savoir :
1 - les forces de répulsion
stériques entre groupements volumineux
(chlore-phényle)
2 - la tendance pour deux dipoles C-F et C-Cl à s'orienter antiparallè-
lement : (44), (69) ;
3 - une attraction du type Van der Waals entre le chlore et le fluor,
att~action constatée par SCHEPPARD et ABRAHAM (25), (73).
Le conformère II, compatible avec les points 1 et 3,
est celui pour lequel les forces de répulsion
chlore-phényle sont mini-
males.
Pour les amines B fluorées (
Z
= amines cycliques), il
e~t raisonnable de penser que les considérations d'ordre stérique
sont déterminantes.

---

- 55 -
On constate, en effet (Tableau V), d'une part que le
rapport des constantes de couplage vicinal (1,46 à 1,58 cps) est rela-
tivement élevé, d'autre part qu'une des valeurs ( ~ 30 cps) de ces
mêmes constantes est voisine de celle d'un couplage trans (on relève,
par exemple, la valeur très élevée de 43 cps pour le fluorur~ de
cyclohexyle
(58)
/
composé dépourvu de substituants électronégatifs
en 0, lesquels généralement diminuent cette constante) (54), (56).
Ces valeurs, conformément à l'analyse précédente,
impliquent que l'une des formes II ou III l'emporte sur les deux autres
une approche basée sur les considérations stériques suggère lè prédomi-
nance du conformère II.
B - ETUDE DE DEPLACE}ŒNT CHIMIQUE DU FLUOR
Le découplage des protons voisins de l'atome de fluor
permet de mesurer le déplacement chimique de ce dernier. On constate
(tableau V) que ces déplacements chimiques se situent dans la zone des
fluorures à fluor secondaire (entre 7 et 37 p.p.m. par rapport au C F
6 6
pris comme zéro de référence).
Les composés que nous étudions sont du type
~CHFCH2Z et l'un des problèmes posé. est celui d'expliquer les varia-
tions des différents déplacements chimiques.
SAIKA et SLIGHTER ont montré par une approche théorique
que cette valeur dépendait essentiellement d'un terme local paramagné-
tique (c'est-à~dire donnant un déplacement chimique vers les cha~ps
faibles), terme qui augmente avec le caractère covalent de la liaison

---

- 56 -
dans laquelle le fluor est engagé. Elle dépend donc en définitive des
effets inductifs des substituants (11), (18).
On constate, en effet, que les signaux associés au
fluor
pour le fluorochlorure, apparaissent à des champs plus faibles
que ceux correspondant
aux amines fluorées.
Mais, dans la série des amines ·fluorées synthétisèes,
les effets inductifs
sont sensiblement équivalents, de sorte que les
variations du déplacement chimique du fluor sont liées essentiellement
aux modifications structurales et d'anisotropie diamagnétique.
Un deuxième problème est lié à l'existence de deux
valeurs du déplacement chimique pour la 8_fluorophénéthyl-1 méthyl-3
pipéridine. ~près un examen de modèles moléculaires et une comparaison
avec les différentes ami~es, nous les avons attribuées à la présence
possible des deux isomères ci-dessous.
H
F,' 1 ,'cP
c ~~
.
H'C;)
Fig. 4

---

- 57 -
N
, , , ,
d
f
.
...
~ d'
d
otons qu une etu e cor:. ormatlonnelle
approron le
es
cycles des différentes amines par la R.M.N. du fluor (par l'intermédiaire
du déplacement chimique) nécessiterait un travail à basse température
en effet, celle-ci ne distingue pas, à 31°C, les différents isomères
optiques présents, du fait de la conversion rapide d'une forme chaise
à l'autre (voie A), et de la gra~de vitesse de rétention de l'azote
(voie B).
Pour la pipéridine 1-4 disubstituée, par exemple, on a
R
A
\\\\
~N/R
>
FJN
.!
•
H
~N
,
,
.
R
R:;
4> CHFCHr
Fig. 5
.... Vu étudu bMée.J.> .6Wt la. R.M.N. du pJtotOI1, la. me.J.>Ulte du moment cU.poWJte
et l'il1oJta-Jtouge. ont moYL:tJr..é qu'un .6ub.6titual1t volumine.ux.6Wt l'azote.
du déJtivô...6 de la. pipéJticU.l1e .6e .t/'tOuve. pJtéoéJr..e.ntie.Ue.me.n.-t e.11 P0.6w..OI1
~qua.toJtia..te. (20), (67), (79), (87), (91).

---

- 58 -
CONCLUSION
Les spectres R.M.N. du 19r du èhloro-2 fluorc-l
phényl-l éthane et ceux des anlines fluorées permettent, dans une certaine
mesure, de discuter les équilibres conformationnels de ces composés,
et ce, grâce à l'analyse des différentes constantes de couplage vicinal.
Les formes stabilisées correspondent - semble-t-il -
à celles où le phényle occuperait préférentiellement une position anti
par rapport au sUbstituant (amino ou chloro).
L'étude des déplacements chimiques révèle, en particulier',
l'existence de deux formes isomériques pour la B-fluorophénéthyl-l
méthyl-3 pipéridine.

---

- 59 -
•
CHAPITRE IV
PARTIE EXPERIMENTALE
Les techniques de séparation et d'identification
suivantes ont été employées :
1- La chromatographie en phase gazeuse
Les réactions ont été suivies par C.P.V. sur un
appareil Aerograph A 700 muni d'un détecteur à catha:r.'omètre
gaz vecteur: hydrogène.
Nous avons utilisé un ensemble de colonne de longueurs
variables et à phases stationnaires différentes:
- Ucon Polar 50 HB 2000 (20 %) sur brique, maille 42/60,
- Silicone SE 30 (20 %) sur brique, maille 45/60,
- Carbowax 20 Malcaline (20 %) sur brique, maille 42/60,
- Silicone GESF 96 (20 %) sur brique, maille 45/60,
- QF
(20 %) sur brique, maille 42/60.
1
2- La chromatographie en phase liguide
Elle a 'été essentiellement utilisée pour déceler
et purifier les dîfférentes amines fluorées.
Conjointement, des plaques à gel de silice F 254
(épaisseur 0,25 mm) et àes colonnes (diamètre 1 cm~. hallteur 30 cm)

---

- 60 -
remplies de gel de silice "Woelml: ont permis d'isoler les fluoroamines
parmi les différents éluants utilisés, le mélange benzène_méthanol
(rapport 9/1) s'est r·évélé plus adapté à la séparation de ces amines
i
fluorées.
3- La spectrométrie infra-rouge
Les enregistrements spectraux ont été réalisés au
Laboratoire sur un spectrophotomètre à réseau et à double faisceau de
Leitz (Wetzlar). Les solvants utilisés sont le tétrachlorure de carbone
et le chloroforme.
4- La résonance magnétique nucléaire
Les spectres R.M.N. ont été effectués sur un appareil
Varian à la fréquence de 60 MHZ' le solvant utilisé étant le tétrachlorure
de carbone.
Les déplacements chimiques (6), comptés à partir de
la raie du tétraméthylsilane prise comme zéro de référence, sont exprimés
en p.p.m.
5- La spectroscopie de masse
Les spectres de masse ont été réalisés sur un appareil
A.E.r. MS 9/ sous une accélérations électroniques de 70 eV.
A - SYNTHESE DE L'aCHLOROACETOPHENONE (7)
Le chlorure de l'acide benzoïque réagit ~vec le diazométhane
diazométhane pour donner la diazoacétophénone, dont la décomposition
par l'acide chlorhydrique conduit à l'achloroacétophénone.

---

- 51 -
a- Synthèse du diazométhane (95), (98)
b- Obtention de la diazoacétophénone
On dispose d'un ballon à 3 tubulures muni d'un
agitateur, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre.
Une solution de chlorure de propionyle dans de l'éther
anhydre est ajoutée goutte à goutte à une solution éthérée de Qiazométhane
dans les proportions suivantes :
. un mole de chlorure d'acide pour deux moles de diazométhane.
La température est maintenue. voisine de 0 oC. L'addition
terminée, on abandonne trois heures à 0 ° (puis dix heures à température
ambiante).
Le changement de coloration (pas3age du jaune au vert)
est l'indice de la transformation du diazocétone.
La solution est directement utilisée, du fait du
danger d'explosion que présente la distillation.
c- Synthèse de la chlorcacétophénone
Une solution d'acide chlorhydrique pur (23 0 B) dans
de l'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte à la diazocétone, refroidie
à nouveau à 0 oC (dans les proportions suivantes: 15 cc d'acide chlorhy-
drique pour 5 g de diazométhane). On laisse lentement revenir à tempéra-
ture arriliiante et abandonne ôinsi jusqu'à la fin du dégagement gazeux
(deux à trois heures).
La solution devient incolore et fortement lacrymogène.

---

- 62 -
On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, on
re~ristallise ensuite dans de l'éther anhydre;
F = 56,5 oC, rendement: 70 %.
B - SYNTHE SE DES ALCOOLS (6), (:14), .( 97 )
Dans un ballon à trois tubulures de 500 ml, muni
d'un
réfrigérant, d'u~e ampoule à brome et d'un agitateur, est introduit
0,12 mole
d'hydrure d'al~~inium et de lithium en suspension dans de
l'éther anhydre.
On ajoute goutte à goutte une solution de 0,25 mole
de cétone dans le même solvant de façon à maintenir un léger reflux
de l'éther. Après l'additiùn, on laisse le reflux durant une heure ou
deux, en s'assurant que toute la cétone a bien réagi.
On détruit l'excès d'hydrure par addition d'acétate
d'éthyle; la solution est enfin neutralisée par une solution diluée
(10 %) d'acide chlorhydrique.
On décante la phase éthérée, puis on sèche sur sulfate
de sodium. Après évaporation des produits volatils, on distille l'alcool
obtenu; les rendements sont de'l'ordre de 75 à 90 %.
Les produits sont identifiés par I.R. et R.M.N. du
proton (cf. Chapitre 1).
- Le chloro-2 phényl-1 éthanol
Après deux heures de réaction à 50 oC, on obtient
un rendement de 90 %.
Eb/O,6 mm = 88 oC.

---

- 63 -
- Le chloro-2 parafluorophényl-l éthanol
On chauffe trois heures à 60 oC. Rendement
75 %
- Le dichloro-2 phényl-l éthanol
On opère à 50 oC pendant deux heures.
Rdt
95 %
Eb
109 °C/1,5 mm
F
52,5 oC
C - SYNTHE SE DES ALKOXYSILANES (16)
On utilise un ballon de 250 ml à 4 tubulures, muni d'une
ampoule à brome à double parois (permettant une réfrigération du silane),
d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre.
On ajoute 0,2 moles de chlorure de tri~~thylsilane dans
100 ml d'éther anhydre (à 10 oC environ) à une solution de 0,19 moles
d'alcool et 0,2 moles de pyridine dans le meme solvant à 0 oC. Il faut
s'assurer que la température n'excède pas 15 - 20 oC.
On abandonne le mélange une nuit à température
on filtre rapidement à froid sur verre frité et on évapore l'éther
on reprend le résidu par du benzène et filtre à nouveau (cette dernière
opération a pour but de supprimer le chlorhydrate de pyriùinium).
Après évaporation du benzène, on distille l'alkoxysilane. "Les rendements
sont pratiquement quantitatifs.
L'identification des produits est basée sur la R.M.N.
et l'infra-rouge (cf. Chapitre l du proton).

---

- 64 -
_ (Phényl-l éthoxy)-triméthylsilane
Rdt
88 %
Eh
78 °C/2,6 mm
_ (D iphénylméthoxy)_ triméthylsilane
Rdt
90 %
Eh
115 °C/l mm
--EParachloroph~·nyI-phényl)~méthoxyJ
triméthylsilane
Rdt
95 %
Eh
167 °C/3,3 mm
- nChloro-2
lsilane
Rdt
95 %
Eh
113 °C/l mm
- [(Chloro-2
arafluoro
lsilane
Rdt
96 %
Eh·
91 °C/l,8 mm
-
(Dir.hloro-2,7 PhénYl-l)-éthOXY]
- triméthylsilane
Rdt
98 %
Eh
98 °C/3,7 mm
D - SYNTHESE DES FLUORURES
a- Préparation du phényltétrafluorophosphorane
On introduit 18 g
de dichlorophénylphosphine dans
.- un hallon à quatre tubulures, muni d'un thermomètre, d'un agitateur

---

- 65 -
et d'un réfrigérant surmonté d'une garde à chlorure de calcium.
On ajoute, par petites portions, 24 g de trifluorure
d'antimoine préalablement broyée et séchée; la température ne doit pas
excéder 40 à 60 oC. A la fin de l'addition, on maintient l'agitation
pendant une heure à 60 oC. I,e réfrigérant est remplacé par un dispositif
dE' distillation sous vide. On fractionne le mélange et ne retient que
la partie qui se situe à 60 Oc sous 70 mm. Le 'rendement est pra~iquement
quantitatif.
On peut conserver 4>PF
dans du matériel en verre bien
4
qu'il attaque très légèrement celui-ci. La conservation peut s'effectuer
de préférence dans un matériel en acier inoxydable.
b- Synthèse des fluorures
Dans un ballon à 3 tubulures muni d'un réfrigérant,
d'une ampoule à brome et d'un agitateur, on introduit 0,1 mole d'alko-
xytriméthylsilane en solution dans 100 ml de benzène anhydre.
Une solution de phényltétrafluorophosphorane
(0,11 mole) dans le même solvant est ajoutée goutte à goutte. On maintient
l'agitation pendant une heure après l'addition, puis on verse goutte à
goutte 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de soude.
On transvase avec précaution le tout dans une ampoule
à décanter et on agite (doucement au début, à cause de l'important
dégagement gazeux), puis énergiquement pour éliminer toutes les substances
minérales (4)POF
étant difficilement hydrolysée). On décante la phase
2
organique, et on recommence cette même opération de manière à neutraliser
entièrement les acides formés.

---

- 66 -
On sèche ensuite sur sulfate de magnésium, filtre et
évapore le benzène, et distille rapidement le fluorure obtenu sous vide.
Les fluorures sont identifiés
par' R.M.N. du proton
et du fluor (cf. Chapitre I).
~(Phényl-l éthoxy)~triméthylsilane
donne un mélange de styrène, de Di-(méthyl-ph€nyl)
méthyle éther (~(CH3)CHOCH(CH3)~) et identifiés par R.M.N. et de
produits polymérisés.
Bes dérivés du type benzydrol donnent principalement des produits de
condensation du même type (~2CHOCH~2)'
Ces composés sont identifiés en R.M.N. et spectroscopie
de masse.
Le chloro-2 fluoro-l phényl-l éthane est obtenu avec un rendement de 95 %
Eb
78 °C/2 mm
Le chloro-2 fluoro-l parafluorophényl-l éthane
Rdt:
97 %
Le dichloro-2,2 fluo"'o-l phényl-l éthane:
Eb = 93 °C/2,4 mm
Le rendement est quantitatif. En R.M.N. du 19F , on a un
multiplet qui sort à 171,68 p.p.m. par rapport à CFCI3•
E - SYNTHESE DES AMINES 8_FLUOREES 8.AROMATIQUES
On introduit dans un erlenmeyer de 25 ml muni d'un
p~tit agitateur, un mélange d'excès d'amine (environ 2,5 moles d'amine
pour un mole de fluorure). Le tout est porté à 100 oC pendant une vingtaine
d'heures.

---

- 67 -
Après refroidissement, on ajoute de l'éther ou du
tétrachlorure de carbone puis on filtre. On garde le filtrat et on
lave le solide avec un mélang~ de Cc1
et d'une solution saturée de
4
bicarbonate de soude.
Puis on joint la phase organiqu~ au filtrat précédent
on évapore ensuite solvant et amine initiale.
L'amine B fluorée est alors isolée par chromatographie
sur une colonne remplie de gel de silice. L'éluant utilisé est un
mélange de benzène et de méthanol (rapport 9/1).
Les rendements sont de l'ordre de 50 à 80 %.
Les composés sont identifiés par R.M.N. du proton
et du fluor (cf. spectres et Chapitre III), spectroscopie de masse
et microanalyse.
Produits obtenus :
- a~fluorophénéthyl-l pyrrolidine
Un gramme de fluorure maintenu en présence de deux
grammes d'amine à 90 oC, pendant vingt heures, donne 0,93 g d'amines
fluorées.
Rdt
76 %
- Analyse élémentaire
calculé
% C = 74,6
%H = 8,29
% N = 7,25
trouvé
%C=73,4
% H = 8,02
%N = 6,8

---

- 68 -
- Spectroscopie de masse
pic de base
mie
= 84 (correspond à la coupure benzylique :
CH2.=~.
- B.fluorophénéthyl-l pipéridine
Après vingt heures à 90 oC, on obtient 1,1 g d'amine
fluorée
à partir de 1 g de chlorofluoro.
Rdt
79 %
- B_fluorophénéthyl-4 morpholine
On laisse vingt heures à 90 oC.
Rdt
75 %
- B-fluorophénéthyl-1 méthyl-2 pipéridine
On chauffe à 90 oC pendant 24 heures.
Rdt
68 %
- B_fluorophénéthyl-1 méthyl-3 pipéridine
On chauffe pendant 17 heures à 90 oC.
Rdt
75 %
- B_fluorophénéthyl-1 méthyl-4 pipéridine
On chauffe pendant 15 à 17 heures à 90 qC.
Rdt
75 %

---

- 69 -
- En spectroscopie de masse
• pic moléculaire
mie
= 221
pic de base
mie
= 112
(ce qui correspond à l'ion
(t\\.=OHj
B-fluorophénéthyl-1 hexaméthylène imine
On chauffe pendant 20 heures à 90 oC.
Rdt
47 %
En R.M.N. du fluor, on a un multiplet à 175,77 p.p.m.
~
au-dessus de crC1
pris comme référence interne (solvant: acétone).
3
-B~paradifluorophénéthyl-1pyrrolidine
Obtenu dans les mêmes conditions que précédemment
Rdt
67 %
En R.M.N. du fluor, on aùIl multiplet à 110 p.p.m. et
un autre à 170 p.p.. m. au-dessus de CrC1
(solvant: acétone).
3
- B_paradifluorophénéthyl-1 pipéridine
Mêmes conditions que les deux précédentes réactions.
Rdt
70 %.

---

- 70 -
CON C LUS ION
Ce sujet, qui entre dans un cadre plus vaste
concernant les applications biologiques des dérivés fluorés o~ganiques,
est lié à un double principe :
1 - Les rayons de Van der Waals du fluor et de
o
0
l'hydrogène étant assez voisins ( 1,35 A
et '1,20 A ), la substitution
d'un atome d'hydrogène par un atome de fluor ne change pas la géométrie
de la molécule, mais modifie par contre la densité électronique, ce
qui a pour effet d'influe~cer les réactions enzymatiques.
2 - Lorsqu'on substitue un atome de chlore, brome
ou d'iode
par un atome de fluor, l'activité pharmacodynamique
des composés est considérablement accrue.
Dans ce contexte, nous avons essayé de mettre au
point une méthode de synthèse permettant d'accèder aux amines B-fluorées
B-aromatiques. Ces composés qui s'apparentent aux dérivés de l'adrénaline
ont été peu étudiés, probablement en raison de leurs difficultés d'obten-
tion, bien que les applications biologiques des dérivés monofluorés
organiques semblent être de première importance.

---

- 71'-
Le phényltétrafluorophosphorane s'est révélé être un
réactif de choix pour remplacer un hydroxyle par un atome de fluor,
et ce pour trois raisons :
c'est un liquide facilement accessible, dont la manipulation et
la conservation présentent peu de difficulté ; la toxicité est
bien moindr~ que celle des réactifs analogues (SF , HF .•• ).
4
- La réaction est rapide
elle s'effectue à température ordinaire.
- La réaction est sélective et ne fournit pratiquement pas de produits
secondaires.
~PF4 semble jouer, dans la chimie du fluor, un rôle
comparable à celui des acides de Lewis (SOC1 , PBr
•...• ) couramment
2
3
utilisés pour substituer un hydroxyle par un chlore ou un brome.
Dès. lors, la séquence qui nous a permis d'atteindre
ces amines fluorées peut être ainsi résumée :
La présence de substituants électronégatifs près du
centre réactif apparait comme une condition nécessaire d'obtention
des fluorures benzyliques qui ont la réputation d'être instables.
La dernière étape de la séquence mentionnée ci-dessus
(passage des fluorochlorures aux amines 6-fluorées B-aromatiques)

---

- 72 -
se fait aisément par la réactior. d'Hofmann qui intervient uniquement
au niveau de l'atome de chlore. Bien mieux, nous constatons que les
deux dernières étapes (fluoration du groupement triméthylsiloxy et
réaction d'Hofrnann) se complètent parfaitement; en effet, "la présence
du chlore permet la fixation d'un atome de fluer sur le substrat,
tandis que celle de l'atome de fluor inhibe la formation du sel
d'ammonium quaternaire.
Les amines ainsi obtenues avec des rendements satisfai-
sants ne sont pas à notre connaissance décrites dans la littérature.
L'analyse des résultats expérimentaux, liée à l'analogie
de ~PF4 et de 5F , nous a permis de discuter ces réactiùns et de proposer
4
des mécanismes.
Ces différentes réactions ont été suivies grâce aux
méthodes physiques classiques: spectrométrie infra-rouge, spectro-
métrie de masse, Résonance Magnétique Nucléaire du proton et du fluor.
Accessoirement, nous avons apporté une contribution
à l'étude des conformères grâce à l'analyse des données spectrales
19
de R.M.N. du
F.

---

- 73 -
B l B L l 0 G R A PHI E
1 - SWARTS, Bull. Acad. Roy. Belg., 1904, 762, p. 955
2 - GRAYMORE, J. chem. Soc., 1947, p. 116
3 - SHERMAN et BOLHOFER, J. amer. chem. Soc., 1950, 72, p. 2789
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et R.H. Jr LAFFERTY, J. amer. chem. Soc., 1950, ~, p. 3646
5 - GERRARD et WOODHEAD, J. chem. Soc., 1951, p. 519
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8 - N.B. CHAPMAN et J.L. LEVY, J. chem. Soc., 1952, p. 1673
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Brit. J. Pharmacol., 1953, ~, p. 54-61
11 - A. SAIKA et C.P. SLICHTER, J. chem. Soc., 1954, ~, p. 26
12
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the pharmacological activity of the 2-haloethylamines",
Brit. J. Pharmacol., 1954, ~, p. 68-75
13 - A.L. HENNE et J.J. STEWART, J. amer. chem. Soc., 1955, 77, p. 1901
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1967, p. 1024
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99 - H. KOOP et R. SCHMUTZLE1, J. Fluorine Chem., 1971/1972, l, p. 252-254
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101 - G. GUEDJ, R. NABET, T. WADE, C.R. Acad. Sc. Paris, série C, t. 274
p. 1317-1320

---

QUELQUES VOCUMENTS SPECTROGRAPHIQUES
RESONN1CE MAŒ1ETIQUE NUCLEAIRE DU FLUOR ET DU PROTON
-
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1 a : R.H.N.
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-
chloro-2 phényl-l éthanol
- 1 b :
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Gchloro-2 phénYl-l)-éthoxyJ -triméthylsilane
- 2 a
"
dichloro-2,2 phényl-l éthanol
- 2 b
"
[Cdichloro-2,2 phényl-l)-éthoxyJ -triméthylsilane
- 3 a
"
[C parachlorophény I-phényl) ~méthoxy]
-triméthylsilane
- 4 a
R.M.N.
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chloro-2 fluoro-l phényl~l éthane
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-
- 4 b
R.H.N.
H
- 5 a
R.H.N. 19r}
S-fluorophénéthyl-l pyrrolidine
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- 5 b : R. H. N.
F
- 6 a : °R.H.N.
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S-fluorophénéthyl-l pipéridine
l
6 b : R.M.N.
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- 7 a : R.M.N.
r
19
] - B-fluorophénéthyl-l morpholine
l
- 7 b : R.M.N.
H
- 8 a : R. M. N.
r J-
19
B-flllorophé~éthyl-l méthyl-3 pipéridine
l
8 b : R.M.N.
H
- 9 a
R. M. N. 19r ] - B-fl11orophénéthyl-l méthyl-4 pipéridine
l
- 9 b
R.M.N.
H
-10 a
R.M.N.
l H
B-paradifluorophénéthyl-l pipéridine
--
l
-10 b :
R.M.N.
H
S-paradifluorophénéthyl-l pyrrolidine

---

SPEC1ROPHOTOMETRIE INFRA-ROUGE
-1.1 a ~
chloro-2 phényl-1 éthanol
-11.b
[Cchloro-2 phényl-1)-éthoxy J -triméthylsilane
-12 a
chloro-2 fluoro-1 phén~Tl-1 éthane
-12 b
6-fluorophénéthyl-1 pipéridine
SPEC1ROMETRIE DE MASSE
-13 S-fluorophénéthyl-1 pyrrolidine
-!4 S-fluorophénéthyl-l pipéridine

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