UNIVERSITE PAUL SABATIEP, TOULOUSE
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIOUES
Année Universitaire' 1984-1985
>-~,.
Thèse ne 10
it.i l4FRI?,.
ci .
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THESE
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pour le DOCTORAT DE TROISIEME CYCLE ES SCIENë;&S~/AfEUTIQUES
,~. &~
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Spécialité
Pharmacie industrielle (Option biopharmacle) -
. e\\.\\{
-.'
':_.)up_~n
présentée et soutenue publiquement le 30 septembre 7985
,
PAR
.
Alain MAGBI
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...;".,.\\.,
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OPTIMISATION D'UNE THEOPHYLLINE
A LIBERA TION PROLONGEE ET
COMPARAISON A QUELQUES SPECIALITES
JURY
MM R ROUFFIAC
Président
M. JACOB
Assesseur
J. OUSTRIN
Assesseur
F. RODRIGUEZ
Assesseur
N. BENKADDOUR
Invité
·.
A la. mémo-iAe. de. mon pèJr..e.,
A ma. mèJte.,
e.n Jte.c.onna,.,{...6.6anc.e. de. tou.t c.e. qu.' e.U.e. a. 6a.i..:t pou.Jt moL
] e. la. JteJne.Jtc.i...e. po u.Jt .6 a pa.ü..e.nc.e. et .6 on c.ou.Jtag e. •
A toUl. lu mie.n.6 e.n Côte. d' IvaJ.Jr..e.
ave.c. mon aU e.cUon .6.<.nc.èJr..e..
A mu be.allX..-pMe.n:t.6 et le.u.Jt 6J....t6
pou.Jt le..wr... 9e..n.:t,.{llU.6 e. et le.u.Jt .6 ou..t-<.en moJr..ai..
Qu.' ili ve.u.il1..e.r.:t Men tJwu.ve.ft -tci un témo-tgnage. ~e. mon hnme.n.se.
a66e.ction.
A ma éenme. pou.Jt .6 a cU6 po nJ..bil,.U.é , .6 a c.omplté.he.n..o-tOn et .6 ari. .6 ou.:ti.e.n peJtmane..n..t
et.6a.n6
6ai.U..e.., et à. nO:0'te 6il.6 Damie.n,
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Monô~~ le ~06e64~ R. ROUFFIAC
Plt06U4ewt de phaJuna.c<.e galéyûque à l'UniVeJL6Ué Pa.uf. Saba.:-..i.en
Vo U.6 YI.OU.6 a.v ez 6a.i.;t W1 :tJtè..5 gJta.Yl.d ho l'lfl.eu/t. en a.c.cep-
tant d' êtAe no:tJte ptLu~de.n.t de t1tù e.
VOU.6 n.oM a.vez g~dé et 60Juné a.vec -<.ntetU.gence. et
compétence cl.a.n6 la. Ité~a.û.on de ce t/ta.va.a.
Soyez a.44U!l.é de no:tJte gtr..atitude et no:tJte plto6or..d
1te6pe.ct.
MoYL.6~e.wr. le. pItOne64ewt M. JACOB
Plto ne64 ewt de ph.a.tuna.c.i.e galénique à. la. 6a.cLi.f.té de ph.aJr.ma.c<.e
de MontpelUen
NOM 40rrrnu :tJtè6 content et ~ en4,wle à. f... r honneJ.LJt
que V01.L4 YI.OM 6a.lie6 de pa!!f".1.upen a.u. j uJUj de
ce:t:te .thùe.
No1.L4 UOM JLe171eJtcMl1.6 .tIt.è.6 6..tncèJtement.
MOn4~ewt le PM6e64ewt J. OUSTR.IN
PltOne64e.tVl. à l' Un-iueJUJUé Pa.u1. Saba:U.eJr.
No1.L4 40rmtU heuJteJ.V' de UO(L6 c.ompteJt. pcVtTn.-L lel> mem-
bltu de no:tJte j UlUJ •
Veu",iUez tJt.ouueJt ~u .e. 1 upltu4-i..on de notlte ItUpec.-
tueU6 e a.dmiJc.a;ti.on •
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MOn6~~ F. ROVRIGUEZ
Ma...U'r.e. de. c.onn éJte.nc.e6 de. phevunaue. ga1.é.n.i.que. à. i' U.u.VeM.{;té.
pa.u..e. Sa.bCLtieA
NoU!.l ~ amme6 br.è.6 h~e.u.x et br.è.6 ~ en6 -<.bic. à. i' ho n-
n~ que. vOLU. noLU. 6a..au d'ac.c.epte/!. de. jugeA n.o-
br.e. tJr.a.vail a.u.quel v0 U!.l av e.z .taJr..g eme.n.t c.0 n.tJr.-i.bué. •
MOn6~~ N. BENKAVVOUR
noU!.l a aA.r1é. pe.nda.nt c.e. tJr.a.vaA.i.. a.vec. be.a.u.c.oup de.
~ ympa,thie. et de. b~e.n ve..i.Ua.nc.e •
Q.u' ~ ~oil aMU!l.é. de. no:t!te. gJta.nd.e. e6:ti.rne. e.:t de.
n.obLe. 'fYto6on.d.e. Jt.e.c.on~~a.nc.e..
A Ma.d.ame. CASTEX, q~ no~ a. p~ de. Jt.é.a.t.U. eJt ce. :t1t.a.vcU1..
Q.u 'ili ~ o~e.n:t a.6~ u.Jt.u de. n.o:t!te. pJt.O nond.e. ~ ympa;tJUe.
e.:t Jt.e.conna..i.6~ anc.e. •
'::. '.
"
SOMMAIRE
Pages
INTRODUCTION...........................................................
1
CHAPITRE 1 : ËTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
4
1.1. GENERALITES ...........••..............••.......•.............
5
1.2. LES FORMES SOLIDES A LIBERATION MODIFIEE .....•...•.•...•.... J 5
1.2.1. Définition .....••.•..................•..•.............!
5
----------
1.2.2. ~~~_Qiff~r~~!~_!~E~~_Q~_li~~r~!iQ~_~QQifi~~_~_~~r!ir
d'une forme solide orale..............................
6
------------------------
1.2.3. ~y~~!~9~~_~Li~S2~Y~~i~~!L~~LfQr~L~Ql1Q~LLli~~-
ration roodifiée
7
---------------
a) Avantages
b) inconvénients
1.3. LES MATRICES HYDROPHILES
8
8
1.3.2. Définition ...................•.•...•...•...........•...
9
1.3.4. ~~s~~i~~~_~!_Si~~!ig~~_Q~_li~~r~!iQ~
Il
1.3.4.1. Mécanisme
Il
1.3.4.2. Cinétique
14
: .
1.3.5. ~~~_f~S!~~C~_~Q~!r2!~~~_!~_E~~~Q~~~~_~~_!!~~~~~2~~_~~
la matrice
17
----------
1.3.5.1. Les facteurs d'origine technologique
lB
1.3.5.1.1. La force de compression
18
1.3.5.1.2. La géométrie de la matrice
Z1
1.3.5.2. Les constituants
22
Pages
1.3.5.2.1. Solubilité du principe actif
22
1.3.5.2.2. Modification de pH
24
1.3.5.2.3. Rôle des lubrifiants
25
1.3.5.2.4. Les excipients de la matrice hydrophile
26
1.3.5.3. Les facteurs environnants
29
1.3.5.3.1.Influence du stockage: l'humidité
29
1.3.5.3.2. Rôle du milieu de dissolution
29
32
1.3.6. ~~~~r:~~~_~~_~r:~~r:!~~~~_q':.~_~~~':~<:'E;,~_~:t~':Cl~~il~~
1.3.7. Conclusion
32
CHAPITRE II : ËTUDE EXPËRIMENTALE
34
II.1. INTRODUCTION
35
II.2. MATERIELS ET METHODES
35
IL 2. 1. Ma téri el s
35
11.2.1.1. La théophylline
35
II.2.1.1.1. Introduction
35
II.2.1.1.2. Etùde physico-chimique
36
II.2.1.1.3. Etude pharmacologique
38
','
11.2.1.1.4. Posologie
40
II.2.1.1.5. Elimination et demi-vie (t1/2)
42
II.2.1.1.6. Toxicité de la théophylline
46
II.2.1.1.7. Précautions d'emploi
47
II.2.1.2. Les formes à libération modifiée de théophyl-
line
48
11.2.1.3. Excipients. util isés
51
II.2.1.4. Appareillages
51
II.2.2·~~~bQ9~~
54
11.2.2.1. Fonnulation
54
11.2.2.1.1. Généralités
54
•.
Pages
II.2.2.1.2. La méthode de BOX et HUNTER
56
II.2.2.1.3. Plan expérimental composite, centré,
orthogonal et rotatif à trois variables à cinq niveaux: application à
la préparation de formules de théophylline à libération modifiée à ma-
trice hydrophile
58
II.2.2.1.3.1. Choix des variables indépendantes et
dépendantes
58
II.2.2.1.3.2. Choix des niveaux de base des varia-
bles indépendantes et de leurs intervalles d'étude
61
II.2.2.2. Fabrication
64
II.2.2.2.1. Les opérations avant compression
64
II.2.2.2.2. La compression et les tests post-cam-
i
pression
65
II.2.2.3. Etude de la libération in vitro
66
II.2.2.3.1. Généralités
66
II.2.2.3.2. Méthode de dissolution
67
II.3. RESULTATS ET DISCUSSION
70
II.3.1. Çi~~!ig~~~_~~_~i~~Ql~!iQ~_~~~_~e~~i~li!~~
70
II.3.2. 8~~~1!~!~_~Q~~~r~~~!_1~~_fQ~~1~~_~~_el~~
82
II.3.3. ~~ili~~~iQ~_~~_!:~~~!l~~_~!!i~i~~~~iQ~~~!!~_eQ~~
l~i~~~~e~~~~~!~Œ_Q~~_~~~~l!~!~
95
II.3.3.1. Etude des corrélations entre les variables
95
II.3.3.2. Etude des formules
99
II.3.4. Analyse des résultats du plan expérimental
107
------------------------------------------
II.3.4.;. Introduction
107
II.3.4.2. Etude de la validité des modèles
107
II.3.4.2.1. Analyse des résidus
107
II.3.4.2.2. Analyse de la régression
IG>9
"11.3.4.3. Etude des modèles
111
11.3.4.3.1. Action des variables indépendantes
111
Pages
II.3.4.3.2. Etude de la surface de réponse
117
II.3.4.3.2.1. Les courbes combinées
117
II.3.4.3.2.2. Les courbes d'isoréponse
H7
II.3.4.3.2.3. Les surfaces d'isoréponse
117
II.3.4.3.2.4. Interprétation de ces graphiques
H7
II.3.5. ~~~b~r~b~_9~_I~_fe~~I~_2Q~i~i~~~
138
II.3.6. Conclusion
142
II.4. ETUDE IN VIVO
144
II.4.1. ~~!~ri~I~_~~_~~~bQ9~
144
II .4.1.1. Matériels
144
II.4.1 .1 .1. Apparei 11 ages
144
II.4.1.1.2. Les formules util isées
144
II.4.1.2. Méthode
145
II.4.1 .2.1. Sujets
145
II.4.1.2.2. Protocole expérimental
146
II.4.1.2.3. Prélèvements et dosages
146
II.4.2. Résultats
149
---------
161
II.4.3. ~~~I~~~_9~~_r~~~I~~~~
II.4.3.1. Etude des cinétiques
161
II.4.3.2. Etablissement des paramètres pharmacociné-
tiques
161
II.4.3.3. Etude statistique
167
11.4.3.3.1. Analyse de la variance
167
II.4.3.3.1 .1. Effectuée directement sur les concentra-
tions
167
à 1h
4h, 8h, 12h et 23h
J
II.4.3.3.1.2. Effectuée sur chacun des paramètres phar-
macocinétiques précédents
188
II.4.3.3.2. Analyse en composantes principales effectuée
Sur les cinétiques moyennes
222
.'
INTRODUCTION
~;f~~~""""""",...,."...,,;'
- 2 -
La théophylline, depuis très longtemps et jusqu'à nos jours, cons-
titue un des médicaments les plus largement utilisés dans le traitement de
l'asthme et de certaines affections cardiopulmonaires.
L'étude de cette molécule, dans ces dernières années, a connu un
essor prodigieux pour deux raisons essentielles
• La première raison est que cette molécule n'est pJus soumise
à un brevet, donc facilement disponible sur le marché .
• La deuxième raison, de loin la ~lus importante, est liée aux
règles à observer en clinique humaine chez les asthmatiques; à savoir comment
équilibrer un malade tout en évitant certaines réactions fâcheuses, c'est-à-
dire comment réaliser une posologie adaptée chez les différentes catégories
de malades selon le type de formulation en fonction de la voie d'administra-
tion ?
En un· mot, comment arriver à mettre les malades à l'abri des cri-
ses éventuelles?
Depuis longtemps, lion sait soigner d'une manière très efficace
l'état de mal asthmatique lors de crises aigües, grâce à une panoplie de mé-
dicaments à action rapide, tels que les bronchodilateurs : les 32 -stimulants
adrénergiques ...
Le problème posé restait comment soigner les crises chroniques?
La réponse est fournie par les cliniciens, qui ont montré que
lorsque le malade avait une concentration plasmatique efficace, se situant
dans la zone thérapeutique pendant un temps assez long, tout risque de crise
était écarté.
De cette constatation est née l'idée de réaliser des médicaments
à formulation appropriée, qui pourraient concourir au maintien de la concen-
tration plasmatique thérapeutique efficace, grâce à leur libération modifiée
dans le temps.
- 3 -
C'est donc à partir de ces investigations que, pour améliorer
le confort du malade asthmatique, plusieurs formules de théophylline à li-
bération modifiée dites IIformes retards Il ont été él aborées.
Dans ce travail, nous avons essayé de mettre au point une formu-
le solide orale optimisée de théophylline à libération modifiée, à matrice
hydrophile, et répondant à l 'objectif que nous nous sommes. fixé (80 %de li-
bération du principe actif en huit heures).
.,
Cette étude a été conduite grâce à la méthode ,de BOX et HUNTER.
Pour cela, nous avons soumis les vingt formules obtenues à partir de notre
plan expérimental à une étude in vitro (test de dis$olution, test de dureté,
test du temps de dél i tement), suivie d'une analyse informatique des résul tats
pour obtenir une formule à libération modifiée optimisée.
Cette étude a été couplée à une étude in vivo en carré latin,
réalisée sur cinq individus sains et volontaires. Elle a impliqué les for-
mules suivantes :
- la formule optimisée
une formule plus rapide du plan expérimental présentant un mi-
nimum d'écart en dissolution in vitro entre 60 et 120 tr/mn
- deux spécialités du commerce (ARMOPHILLINE ~ , THEOSTAT ~)
- et une solution de théophylline réalisée extemporanément avant
1a pri se.
Cette étude in vivo nous a ainsi permis de définir les différents
paramètres pharmacocinétiques, donc d'évaluer la validité de notre modèle
expérimental.
...
...: .:~.-,';:,
" . "
.
----~._~--------------
CHAP ITRE I
ËTUDE BIBLIOGRAPHIQUE
r
-
:J
-
1.1. GENERALITES
la possibilité de ralentir la libérôtior. d' J'l pr~;lcipe ac:if
est un problème depuis longtemps étudié par les cherchE_rs des industries
pharmaceuti ques .
Pour les formes contenant des principes èct:fs è demi-vie ~iolo
gique courte, ils ont réalisé différentes formulations:
e Les formes enrobées.
Ici, l'enrobage peut être à sol ubil i té pH
dépendant ou perméable suivant l'effet désiré par le ga- énistE .
• Les formes matrices, formes que nous déve'oppercns plus loin.
La libération retardée est souvent souhaité~ dans le traitement
des malades ambulatoires, ou soumis à un traitement â lcng terme. Cette libé-
ration se définit surtout par des critères de vitesse e: de quantité de prin-
cipe actif libéré pendant une période donnée. Ce concep: de libération, de
nos jours. connaît un essor particulier pour les fonnes du type comprimé.
La réal isation de ces formes s'avère souven: très dél i cate à
cause de la multiplicité des excipients associés dans ure mê~e formule, tels
que les dérivés cellulosiques, le saccharose, le glUCOSE, lapolyvidone,
l'amidon de maïs etc ... (Exemple: cas du O-ilatrane 0) et ceile-ci exige
parfois un matériel très sophistiqué.
Pour des raisons pratiques, nous avons adopt~ la solution des
formes à matrice hydrophile; car elle nous parait la pl JS simple à mettre
en oeuvre technologiquement, et présente l'avantage de ne faire intervenir
des excipients dont l'innocuité parait bien établie (11, 12, 39, 107).
1.2. LES FORMES SOLIDES A LIBERATION i~OOIFIEE
1.2.1. Définition
Pour LE HIR (98), ".tell c.omph.A..me.!:> à. übétt.ati..cl'. moc:.--~~ée., .6e. déM-
rUJz..a;.e,nt pW;tô:t c.orrrne de!:> c.omp.'U.m~ eJvwbé.6 ou n.on., .6-i.rrrP.~t!..6 O~ à. p~'<'VJ./....6·
- 6 -
c.ou.c.hu dorLt leA adjuvr1.YLtA e-t le. mode. de. 6abJUc.ation !.leJta..<.e.nt c.ho-w~ de. 6a.-
ç.on à. modJ.QJ.eJt, géné.Jr..a1.emmt c1.aJt6 le. !.le.M d'une. pltolonga;t[on, la. ü..béte.a-tJ..on
du ou deA yYU.ncJ..pe-6 a.c..ti.6.6 ciaJ1.6 le :tube dJ.guû6".
Il slagit don~ d'un processus de régulation de la libération,
que lion s'efforce de cortrôler dans le temps.
1.2.2. ~~~_~iff~!:~,!~~_!~~~~_q~_li~~!:~!iQ~_~QQifi~~_~_e~!:!i!:_ç!~~Œ~
forme solide orale
------------------
Les formes ainsi définies répondent à plusieurs types de libé-
ration selon les cinétiques plasmatiques obtenues
• La libération modifiée donnant lieu à une action soutenue
"sustained realease".
Ici la forme galénique, dans un premier temps, libère une dose
suffisante du principe actif "loading dose ll pour l'obtention d'une réponse
pharmacologique rapide et efficace; puis dans un deuxième temps, les libéra-
tions ultérieures se feront d'une manière régulière et constante afin de
maintenir la réponse pharmacologique antérieure identique pendant une pério-
de donnée. On parle de dose de maintenance ou "maintenance dose".
• La libération modifiée donnant lieu à une action prolongée
"prolonged action". Dans ce cas, la libération du principe actif se fait
plus lentement. En conclusion, on observera une diminution significative de
l'importance du pic de concentration plasmatique.
• La libération du principe actif peut aussi donner lieu à une
action du type répétitif "repeat action". Ici la libération se déroule en
plusieurs étapes bien distinctes les unes des autres. En un mot, il y a
"
libération initiale d'une dose équivalente à la dose usuelle et après un cer-
tain temps, libération de la même dose, et ainsi de suite .
• La véritable libération d'ordre zéro, dans laquelle la quantité
de principe actif libérée dans l'unité de temps est pratiquement constante
tout le long du transit, qui ne peut être réalisée avec les formes convention-
nelles, mais qui est pratiquement atteinte avec les systèmes de type l'pompe
osmotique".
- 7 -
1.2.3. Avantaaes et inconvénients des formE: solides ~ libêration
----------------------------------------------------------
modifiée
(11, 107)
--------
a) ~~gQtg~~~
~ Meilleure utilisation de la posologie:
- amélioration de l'effet thérapeuticue et réduction des
effets indésirables ;
- amélioration du confort des malades en réduisant le nom-
bre de prises par 24 heures ;
réduction des fluctuations des taux plasmatiques chez
1es ma l.ades
- augmentation de la durée d'action des principes actifs
présentant une demi-vie très courte (moins de 6 heures) ;
- programmation de l'action pharmacologique dans le temps
exemple
les contraceptifs oraux etc ....
~ Protection du ou des principe(s) actif(s) contrE l'action du
suc gastrique, ou de l'action enzymatique du tractus intestinal.
coût,
- difficulté de réaliser une désin~oxi~ation en cas d'intoxication,
- possibilité de développement de certaines formes d'ulcération
des voies digestives supérieures,
-altération possible de la biodisponibilitê,
- risque de surdosage possible pour les principes actifs ayant
un index thérapeutique faible,
- suivant la taille des comprimés, difficultés d'ingestion. Exem-
ple quand la quantité de principe actif excède 0,5 gramrrp-,
- la cinétique de libération du principe actif dépend de l'inté-
grité de la prise.
- 8 -
- limite d'application aux seules molécules présentant des pro-
priétés spécifiques (physico-chimiques et pharmacocinétiques).
Il est à rappeler que ce type de formulation exige du ou des
principe(s) actif(s)
- une bonne stabilité durant le transit gastro intestinal,
- une bonne diffusibilité.
Il faut aussi tenir compte de la solubilité du (des) principe(s)
actif(s) qui peut être variable selon les pH·
1.3. LES MATRICES HYDROPHILES
Les excipients, pendant très longtemps, ont été considérés comme
de simples substances "véhicules ll
inertes, associées au(x) principe(s) ac-
tif(s), et se prêtant aisément aux diverses manipulations consécutives a
l'obtention des différentes formes galéniques, voire les facilitant.
De nos jours, il est bien établi que les excipients peuvent don-
ner lieu à trois types d'interactions avec le ou les principe(s) actif(s)
auxquels ils sont associés. Ce sont (157) :
• Les interactions chimiques: Dans les formes solides telles
que cachets, gélules ou comprimés, en raison de l'absence de solvant, ces
interactions furent longtemps considérées comme peu probables. Maintenant,
on sait avec certitude que les réactions chimiques se produisent en propor-
tions non négligeables, et cela peut aboutir à une diminution de l'activité
de la préparation par suite de la dégradation du principe actif .
• Les interactions physiques: Elles se manifestent au niveau des
phénomènes d' absorpti on, donc ell es entraînent une dimi nution de l a quantité
de.principe actif disponible. Cela peut être parfois utile pour permettre
une libération progressive du principe actif.
o Les interactions biologiques: Elles sont extrêmement nombreu-
ses et leurs effets sont très importants. Les principaux sont:
- 9 -
"
- effet sur la vitesse du transit du principe actif à l'inté-
rieur du tractus gastro-intestinal
- effet sur le transfert membranaire du principe actif.
Ces diverses interactions aboutissent à un effet sur la biodis-
ponibilité, c'est-à-dire modification de façon considérable de la quantité
du principe actif réellement mise à la disposition de l'organisme et de la
vitesse à laquelle se fait cette mise à disposition.
Aujourd'hui, ces propriétés spécifiques des excipients servent
dans les industries phannaceutiques à llamélioration du médicament.
En général, dans les préparations galéniques, les excipients
sont amenés à jouer un triple rôle (157) :
- dans tous les cas, permettre une bonne libération du ou des
principes actifs afin que le médicament puisse jouer son rôle thérapeutique
- contribuer aussi à la bonne conservation du médicament, c'est-
a-dire garantir la stabilité du principe actif.
- enfin, faciliter une fabrication économique, ce qui sous-entend
que ces excipients doivent avoir des propriétés physiques permettant de les
manipuler aisément, et que leur propre prix de revient doit être aussi bas
que possible.
1.3.2. Définition (39,107)
----------
On entend par matrice hydrophile, une sorte de IIsupport" du ou
des principes actifs, constitué d'excipients polymériques fonnés de liants
présentant une mouil1abilitê capable de donner avec l'eau un système gélifié,
plus ou moins inerte, fonnant des réseaux servant à piéger le ou les princi-
pes actifs.
(29, 39)
Les matières
premières ayant des propriétés gélifiantes, utili-
sées pour la réalisation des matrices hydrophiles, sont diverses. Leurs cri-
- 10 -
têres de choix font appel a trois propriétés fondamentales
- vitesse de gonflement et d'absorption d'eau
- viscosité
- compati bil i té
On peut les regrouper en plusieurs classes selon leur nature ou
origine respective :
• Les dérivés cellulosiques (dérivés semi-synthétiques de la cel-
lulose)
- la méthylcellulose
- l'hydroxy éthyl cellulose
- l 'hydroxy propyl cellulose
- la carQo~YR~~thyl cellulose
A'\\.·
-1/ \\.tÀ
l'hy~ro~y-propy10méthyl cellulose
{..,t;
\\s..,\\
-<-
C
::\\
La pl us uti~l~ slé~e1i11; hYGlr~~xy propyl méthyl ce" ul ose qui pré-
senterait une me~ lleu~e~~~~~ibry~.a'~c 1es électrolytes que 1a mêthyl
cellulose, une Vlscoslte ~t>.J,.nf-lueQpee par les vanatlons de pH et qUl peut
,rne{Jl~u~
être comprimée directement ave'c-le principe actif sans granulation préalable.
Cependant la méthyl cellulose, de viscosité basse ou élevée, donne une matri-
ce résistante; mais dont la couche gélifiée se détacherait plus facilement
sous agitation dans le milieu de dissolution.
• Les polysaccharides non cellulosiques
Ce sont surtout des galactomannes provenant de différentes gommes
végétales (gomme guar, gomme de caroube, gomme arabique, gomme de sterculia, ... )
et d'algues (alginates, agar-agar, carragheen).
• Les dérivés vinyliques:
- polyvinyl pyrrolidones (PVP)
- les dérivés carboxyvinyliques (carboprils)
De nos jours, l'artifice pennettant de modifier la libération d'un
principe actif donné, peut faire appel, outre les matières premières hydrophi-
l es citées pl us haut, à d'autres types de substances :
- 11 -
• Pour les matrices hydrophobes :
- cires (cire de carnauba)
- alcools gras
- aci des gras
- huiles hydrogénées
- glycérides (Précirol)
• Pour les matrices minérales :
Ici deux sortes de composants seront obligatoirement associées
- Ciment (excipient pulvérulant minéral)
- oxychlorure de magnésium
- ciment phosphate
- ciment aluminocalcique
- sulfate de calcium
- Liant:
- éthyl cellulose
- PVP
- zéine
- gl uten
1.3.4. ~~~~~i~~~_~!_~i~~~ig~~_~~_li~~~~!iQ~
1.3.4.1. Mécanisme
Avant d'aborder ce chapitre, il nous a semblé indispensable de
définir ce que lion doit entendre par les mots suivants: Uaction:! et uli-
bération u ; car ces deux termes résument bien l'efficacité des formes à libé-
ration modifiée que l'on réalise avec les matrices hydrophiles.
Selon S. SfGOT-CHICQ et co11.(149)
: U l"la~ol1" po.JtaU Ulte ne-
Uée à .ta. c..OI1c..e.nVta.tiOI1 ~ma..tique me..6UJt.ée. C' e..6.:t dOI1c.. wze l1o.:tum phMmac..o-
cA..n.Wque é..:ta.bUe .,{n iJ..i...vo. Af..oItlJ que .ta. ".ü.b~·r.a_t.um" .6 e.J1..O.,{;t p.f.u6 en !tappoJz..:t
avec.. .ta. tloJune ga1.éiUque elle-même. EUe e..6.:t paIL c..ol1.6éque.nt éta.büe ~aJt du
é-tudu mené. e..6 .,{n vi.:ttto en il0 11c..ü.o 11 de..6 cJU..;tèA U
dé..6 bté..6 " .
- 12 -
Depuis 1962, date du premier brevet sur les matrices hydrophiles,
de nombreuses études ont étë menées, dont les plus importantes sont relati-
ves au mécanisme de libération de ces nouvelles fonnes thérapeutiques. De
nos jours, une kyrielle de publications s'efforcent toutes de nous donner un
modèle simplifié de ce mécanisme.
Il a été établi que le mécanisme de libération d'un ou des prin-
cipes à partir dlune forme matrice hydrophile se déroulerait suivant un pro-
cessus en plusieurs étapes consécutives ou simultanées:
• Dans un premier t~TIpS, le contact de la fonne matrice hydrophi-
le avec le milieu de dissolution se solde par une libération instantanée plus
ou moins importante du principe actif avant la formation de la gélification
de l a matrice.
LI importance de cette dose initiale libérée dépendra essentielle-
ment dlun certain nombre de facteurs dont les plus importants seraient:
- la solubilité du principe actif et la dimension des par-
ticules,
- les conditions de pénétration du milieu de dissolution,
voire la perméabilité de la matrice,
- et la vitesse de gélification qui suivra cette libéra-
tion initiale du principe actif .
• Dans un deuxième temps, la forme matrice hydrophile va être pé-
nétrée par le milieu de dissolution principalement au niveau des pores, à
travers la couche gélifiée se fonnant progressivement. Il en résulte que le
fluide emmagasiné dans la matrice, va dissoudre le principe actif, qui sera
alors libéré par diffusion à travers la couche hydratée.
On r~arque alors que la faible porosité au départ de la matrice
(à 1 'état sec ou humecté) devient très élevée, non seulement à cause de lles-
pace laissé libre par les constituants solubilisés de la matrice, mais aussi
par modification de la structure du réseau formé par les macromolécules.
- 13 -
D'après CHRISTENSON et DALE cités par LAPIDUS et LORDI (93),
l' hydratation de la surface du comprimé ou de l a matrice aboutirait à une
barrière hydratée relativement imperméable.
Des études entreprises sur les matrices à base de cire montrent
que les comprimés. durant les'premières heures de dissolution, restent immo-
biles dans les réacteurs. Mais malheureusement par la suite. ils commencent
à subir des mouvements de rotation du fait que leur densité s'approche de
celle du milieu de dissolution. Ici les comprimés gardent leur forme et ne
-
"
subissent pas d'érosion à cause de la nature des excipients de la matrice
( 63) .
La libération du principe actif dans le milieu de dissolution
se fait généralement par un mécanisme de diffusion lente décrit par les équa-
tions de FICK. La diffusion est alors le facteur le plus important contri-
buant à la libération dans ce système (93. 149).
J = - D dc
ex
où
J = le flux de matière diffusante (mol ou g/cm 2 /s)
D = coefficient de 9iffusion du principe actif (cm 2 /s)
C = concentration en substance diffusante (mol/cm 3 ou g/cm 3 )
x = distance de diffusion
t = temps de diffusion
~= gradient de concentration en principe actif existant au ni-
veau de la zone diffusionnelle entre deux points distants de
dx.
Cette équation est utilisée pour décrire une diffusion dans un
état stationnaire. cas: où la concentration du principe actif à l'interface
dispositif-milieu de dissolution est considérée constante.
Dans le cas dlune situation diffusionnelle en régime non station-
naire (concentration variant dans le temps) on aura;
- 14 -
Si la diffusion se fait préférentiellement au niveau des pores pour un sys-
tème poreux, le coefficient de diffusion utilisé sera un coefficient de dif- '
fusion effectif De défini comme suit:
l::
D = D.
-
e
lW T
où
D.
= coefficient de diffusion du principe actif dans le milieu
lW
de dissolution (eau ou fluide biologiques)
l::
= porosité du système poreux
et
T
= tortuosité du système poreux.
Si la diffusion est réalisée au travers d'un système non poreux, exemple:
gel, polymère hautement réticulé ... , la diffusion du principe actif a donc
lieu dans les espaces intermoléculaires.
D représente alors le coefficient de diffusion du principe actif
à travers la structure du polymère (149). Mais d'autres processus peuvent in-
tervenir, ainsi dans le liquide gastro-intestinal, on peut observer que la
libération du ou des principes actifs peut être consécutive à un phénomène
d'érosion ou de dégradation progressive du corps du comprimé.
Dans ce cas, la libération du principe actif est obtenue quand
la barrière du comprimé est usée. Une surface nouvelle ou fraîche du compri-
mé est par la suite exposée au milieu de dissolution, et la barrière est ain-
si renouvelée. Le comprimé (matrice) sera alors décrit comme ayant une désin-
tégration lente plutôt qu·une dissolution.
Ilappara,t que le polymère, qui forme une couche hydratée moins
sensible à l'érosion et à la dissolution, peut montrer un phénomène de retard
de la libération du principe actif.
I.3.4.2. Cinétique
La libération du principe actif à partir d'une matrice hydrophile
a été, pour la première fois, décrite par LAPIDUS et LORD! (93, 94) en utili-
- 15 -
sant les équations de HIGUCHI relatives aux pommades et aux matrices inertes.
Ces deux auteurs ont démontré que ces équations s'appliquaient
aussi et avec une très bonne approximation aux matrices ~ydrophiles. Ils re-
marquent que la quantité de principe actif libéré est une fonction linéaire
de la racine carrée du temps; et que cette quantité, selon les cas, peut
être donnée par les expressions suivantes:
• Le principe actif dans la matrice a une solubilité limitée,
c'est-à-dire qulil est incomplètement dissous quand le polymère est hydraté.
La libération, dans ce cas, commencera à partir de la solution
saturée, et lion peut alors écrire
où
q = quantité du principe actif libéré au temps t
qo = quantité initiale de principe actif dans la matrice
s - surface effective de diffusion
v = volume effectif de la matrice hydratée
Cs = sol ubi lité du principe-actif dans le mi lieu de dissolution
e:: = porosité de la matrice hydratée
D' = coefficient apparent de diffusion dans la matrice hydratée
o = coefficient de diffusion
avec
DI
0
où
T
T = tortuosité de la matrice hydratée .
• Quand le principe actif est complètement dissous dans la matri-
ce hydratée, lléquation précédente donne llexpression suivante .-
q
[2
=
q
(~ ~I
0
)(
) t ]
1/2
L'application de cette formule conduit parfois à des écarts importants par
rapport aux résultats expérimentaux. C'est ce qui se passe lorsqu'on travaille
dans des conditions imparfaites selon HIGUCHI (73).
- 16 -
Ces deux formules ne sont applicables que pour une libération
à partir d'une surface plane unique, et reposant sur l 'hypothèse d'une dif-
fusion à l'équilibre. Or le système matrice hydratée est en permanente évo-
lution, en raison des différentes étapes du processus de libération. Les mo-
difications structurelles ~robables peuvent donc entrainer des déviations
par rapport à ces lois.
Variation des paramètres au cours de la libération
d'après VENTOURAS (29)~
Paramètres
Modification au cours
Inf1uence sur la
du temps
libération
+
+
0
-
-
-
T
+
DI
+
+
E:
+
+
Cs
0
0
V
+
-
S
+
+
+
q/V
-
-
S/V
-
-
o + pas de changement
Légende
+ + augmentati.on
-
+
diminution
~ D'après VENTOURAS cités par SURI et DOELKER (29)
- 17 -
En ne tenant pas compte des variations des termes de ces équa-
tions durant le processus de libération, il est possible de déterminer les
quantités libérées, et de calculer les paramètres de la relation linéaire
suivante :
q = Bx + C
où
x = t 1/ 2
B = vitesse de libération
et
C = concentration en principe actif de la matrice.
Cette dernière équation permet de linéariser le profil de la li-
bération en négligeant le degré de solubilisation a l'intérieur de la matri-
ce. Elle permet de calculer le temps de latence extrapolé t
de la libéra-
o
tion (temps nécessaire à l 'établissement des conditions quasi stationnaires
de la libération), et le temps nécessaire à la libération de 50% du princi-
pe actif (t
%)
50
(144).
matri ce
La cinétique de libération des matrices hydrophiles élaborée par
LAPIOUS et LORDId'après les équations de HIGUCHI (93,94), montre des varia-
tions plus ou moins importantes lors des expérimentations in vitro ou in vivo.
Ces variations observées de la quantité du ou des principes actifs
libérés sont dues à une fluctuation intervenant au niveau de certains facteurs
essentiellement d'origine technologique; mais pouvant aussi se situer au ni-
veau des constituants et de l'environnement immédiat de la matrice étudiée.
j.
Clest la fluctuation de ces facteurs qui con~t.ôle et règle à
différents niveaux la libération du principe actif à part)r de la matrice.
Une ~aitrise et une éva l uati on correcte de 1,\\ !~i nci dence de ces va-
riations, conduiront, bien sûr, à la mise au point de fo~mes pharmaceutiques
présentant ,une biodispqnibilité acceptable et très proche des prévisions théo-
riques.
- 18 -
Ces différentes variations donneront lieu! des effets favora-
bles ou défavorables selon les cas.
Dans l'étude qui suit, nous essaierons de donner une évaluation
plus ou moins exhaustive de ces facteurs, et surtout de montrer T'importance
de leur impact dans le mécanisme de libération de la matrice.
1.3.5.1. Les facteurs d'origine technologiqu~_
1.3.5.1.1. La force de compression
La variation de la force de compression peut intervenir au niveau
de la dureté et de la porosité de la matrice, qui, elles-mêmes, peuvent agir
sur la vitesse de libération.
Cell e-ci dépend de l a force de compression mais aussi de l 'épai s-
seur. En général, la dureté d'un comprimé augmente quand son épaisseur dimi-
. nue., Cette augmentation retarde la dissolution dans le cas des matrices et
non des comprimés simples, car la présence d1un désintégrant comme l 1 amidon
donnerait plutôt lieu! un effet contraire; car ici les comprimés en plus de
leur dureté sembleraient posséder assez de pores pour permettre la pénétra-
tion capillaire du solvant, ce qui occasionnerait l'éclatement (105).
JACOB et PLEIN (15S)~ dans leurs études sur les comprimés de
phénobarbital, montrent que le taux de dissolution diminue avec l'augmenta-
tion de la dureté; et ils ont même noté avec les comprimés de triamtérène
! la fois un maximum et un minimum de taux de dissolution en fonction de la
dureté. MARLOWE et SHANGRAW (105) ont montré que dans une formulation conte-
nant dll lactose "spray dried" même en présence de désintégrant (amidon), la
dureté avait une influence faible sur la dissolution.
Malgré ces constatations, selon ces mêmes auteurs, la dureté ne
semblerait pas être un facteur très important sur le mécanisme de libération,
bien que l'interaction liant-dureté soit extrêmement significative.
-----------------------------------------------------------------------------
lt JACOB et PLEIN cités par SMITH et coll. (155)
- 19 -
La granulation et la nature du liant peuvent modifier la dureté
de façon significative pour une même force de compression. Le meilleur ré-
sultat est obtenu avec la méthyl-cellulose (166).
La porosité d'une matrice peut changer avec la force de compres-
sion, selon que l'on a affaire à un excipient élastique ou plastique (chloru-
re de polyvinyle ou polyéthylène). Les élastiques donnent des pores plus
grands que les plastiques (50).
Selon la distribution des pores sur une matrice, la pénétration
de celle-ci par le solvant de dissolution varie. On remarque qu'à faible
pression un certain nombre de pores seulement seront pénétrés, alors qu'à
forte pression le pourcentage des pores pénétrés sera élevé (154).
LAPIDUS et LORDI (93) ont démontré que le mécanisme de libération
dépend non seulement de la diffusion à l'extérieur, mais aussi du changement
dans la porosité dû à l'élimination du principe actif à partir de la matrice
du comprimé.
La première équation d~, HIGUCHI :
q = [0 ETC S ( 2Qo _ E Cs)t ] 1/2
y -
peut être modifiée par l'introduction d'une relation linéaire entre la concen-
tration du principe actif et la porosité, en supposant que la porosité initia-
le est négligeable. On aura alors:
w
S ~ DK Cs
r
= W ( )
(2
KC)
:rn " 0 V
T
-
s
t
où
W =
r
quantité de principe actif libérée dans le temps t
W
o = l a dose
S = surface effective de diffusion
v = volume effectif de la matrice
K = paramètre de conversion de la concentration de principe ac-
tif dans le comprimé en fraction volumique (wo/v) correspondante
- 20 -
D = coefficient de diffusion du principe actif dans le milieu de
libération
E = porosité du comprimé (matrice)
qo/v = concentration du principe actif dans la matrice
C = solubilité du principe actif dans le milieu de libération.
s
N.B.
Cette équation est établ ie si qo» E Cs'
Dans le cas d'une matrice insoluble, la constante K représente
le volume spécifique du principe actif. Mais K peut être considéré comme
étant la fraction de volume de polymère hydraté remplacée par unité de poids
du principe actif. La constante/~9-Sêrta'~~~éqUiValent
au produit du volume
spéci fi que du pri nC"Ï pe acti f 6/de~Prop~'Y:~~'on de vol ume de l' hydrate à la
matri ce non hydratée. Donc 1'~r~pl,aQ~m,gnt \\dQ: po1ymère par un diluant i nso-
"-'
\\~_.__ ) m
1uble ou soluble peut occasio\\:ne,r une augmen~a,tion ,du taux de libération du
principe actif (cela est contr~~.dans""""1~çy&~4d'une matrice inerte).
~o,_. __ . (,.~'/
~~
En fait, la relation entre les taux de dissolution des principes
actifs à partir des comprimés et la force de compression utilisée n'est pas
bien définie.
Des études effectuées donnent une variété de résultats qui ne
conduisent pas tous à une interprétation simple ou directe.
GANDERTON, HADGRAFT et col1*(155) trouvent un maximum de taux
de dissolution pour une valeur déterminée de la force de compression.
SALOMON (145) montre-que le~- forces de co~~ression très différen-
tes ne modifient pas la vitesse de libération du chlorure de sodium dans les
matrices d'hydroxy propyl méthyl cellulose, par contre les temps de latence
et de demi-libération, quant à eux, diminuent avec l'accroissement de la for-
ce de compression.
*~
D'après 1es travaux de ARMSTRONG et GR l FF ITHS (155) qui ont me-
suré la surface spécifique à partir de différentes granulations en fonction
de la force de compression, il existe un maximum pour chaque granulation. 115
------------------------------------------------------------------------------
* GANDERTON, HADGRAFT et coll cités par SMITH et coll (155)
*~ ARMSTRONG et GRIFFITHS cités par SMITH et coll (155)
,'" ,.'"
- 21 -
affirment qu'une granulation donnée est essentielle dans une formulation
pour déterminer les paramètres de compression qui peuvent assurer une bio-
disponibilité adéquate.
L'influence de la force de compression sur la vitesse de libéra-
'.
tion est relativement peu importante avec les matrices hydrophiles si, et
seulement si cette force est suffisante pour faire éviter une désagrégation
partielle ou totale de la matrice. Si par ailleurs, les matrices sont moins
comprimées, elles s'hydratent plus vite, car la pénétration initiale du mi-
lieu de dissolution est favorisée par le grand diamètre des pores. Cela pro-
voque plus rapidement une gélification du polymère hydrophile, ce qui va
freiner, par la suite, l'afflux de solvant de dissolution (145, 167).
La force de compression agirait indirectement sur la libération
par l'intermédiaire de la porosité de la matrice, en affectant le diamètre
moyen des pores. Il existerait une relation non linéaire entre cette force
et la proportion des pores de la matrice (63, 155). La force de compression
ne constitue donc pas un facteur majeur agissant sur la libération du princi-
pe actif.
1.3.5.1.2. La géométrie de la matrice
D'après les travaux de LAZARUS, PAGLIERY et LACHMAN (96), la
géométrie peut affecter le facteur de tortuosité qui a une influence inver-
se sur le taux de libération.
Pour T. HIGUCHI et DESAI, SINGH et coll, dans le mécanisme de
libération à partir d'une matrice homogène de type sphérique, la fraction
de principe actif libérée par unité de temps est inversement proportionnel-
le au carré du rayon de la sphère et à la concentration du principe actif,
mais aussi directement proportionnelle à la solubilité et à la diffusibili-
té du principe actif (73, 49).
Chez GOODHART, Mc COY et NINGER (63), les données sur la libéra-'
tion du principe actif à partir d'une simple face du comprimé comparées à
celles de la libération à partir de la totalité du comprimé exposé, indi-
quent que la libération du principe actif est proportionnelle à la totalité
- 22 -
-1/2
de la surface. Normalement, la vitesse de libération, exprimée en mg mn
est indépendante de 1 lépaisseur du comprimé.
Selon SALOMON, VUAGNAT, DOELKER et SURI (145), les variations
que lion peut observer, peuvent s'expliquer comme suit: la plus grande quan~
tité de matière hydrophile contenue dans la matrice la plus épaisse mobilise~
un plus grand volume de solvant pour hydrater le gélifiant, au détriment de
la dissolution du' principe actif. Par la suite s'établissent des conditions
quasi-stationnaires amenant une vitesse de libération identique, indépen-
damment de l'épaisseur du comprimé.
LAPIDUS et LORDI (94) quant à eux remarquent que, aussi longtemps
que l'intégrité du polymère hydraté de la matrice était maintenue, la libé-
ration du prirtcipe actif était une diffusion contrôlée.
1.3.5.2. Les constituants
1.3.5.2.1. Solubilité du principe actif
La solubilité du principe actif est un paramètre important dans
le mécanisme de libération. Elle peut constituer parfois un facteur limitant
dans le processus d'absorp~ion. in vivo. La dissolution du principe actif, se-
lon MARLOWE et SHANGRAN (105) à partir de comprimés à matrice, n'est pas ex-
clusivement dépendante de 1leffet d'un seul composant ou d'un produit spé-
cifique, mais serait plutôt le résultat de llinteraction de beaucoup de va-
riables.
Pour LAPIDU~ et LORDr (93), la dissolution ne peut se produire
très bien que si la vitesse d'hydratation est rapide pour la matrice (cas
de 1'hydroxy propyl méthyl cellulose) ; et seulement si 11 hydratation est
réalisée efficacement et d'une manière complète. Ceci comparativement à une
matrice qui aurait une hydratation lente par rapport à la dissolution du
principe actif.
SINGH, DESAI et coll (153), en travaillant en dissolution sur
un système ayant deux principes actifs différents, ont observé que si on a
deux principes actifs présentant une même solubilité et une même concentra-
- 23 -
tion, le principe actif qui a le coefficient de diffusion élevé déplacerait
plus rapidement son front. Alors qu'à la même concentration et à des coeffi-
cients de diffusion identiques, ce sera plutôt le principe actif le plus so-
luble qui pourrait avoir, cette fois-ci, un déplacement plus rapide de son
front.
, . ' -
1
Ils notent enfin, que si les deux priricipes actifs avaient une
solubilité et un coefficient de diffusion identiques, le principe actif
présent à faible concentration aurait un déplacement plus rapide de son
front.
Quant à LAZARUS, PAGLIERY et LACHMAN (96), ils ont trouvé que
le taux de libération était directement dépendant de la solubilité, aussi
bien que de la concentration du principe actif.
Selon A. STAMM (157), le principe actif est libéré de façon d'au-
tant plus rapide que les liquides peuvent mieux venir le dissoudre.
Lors de ses études sur la dissolution du principe actif, il a
observé qu'un lit de poudre peu perméable. oppose une forte résistance à la
progression du fluide dissolvant; et que la perméabilité du lit de poudre
est sous la dépendance du degré de tassement des particules qui le consti-
tuent. Mais, il note qu'un lit de poudre sera peu perméable lorsque les par-
ticules sont de petite taille (3.à 8 ]..Im). Au fur et à mesure que la taille
des particules augmente, la perméabilité du lit augmente également.
SAMYN et JUNG (146), quant à eux disent que lorsqu'une poudre
est faiblement tassée (tassement normal), la libération du principe actif
est rapide, par contre un tassement intense entraîne une libération lente
du principe actif. Le tassement change donc la porosité du lit de poudre et
la proportion d'espaces vides existants.
Pour BURI et DOELKER (29), si la loi classique qui consiste à
augmenter la Vitesse de dissolution par accroissement de la surface de con-
tact principe actif- milieu de libération est parfois contrôlée, ce n'est pas
toujours le cas.
- 24 -
Les études de VENTOURAS, BOUCHERAT et BURI (167) sur la Vincami-
ne montrent une diminution de la vitesse de dissolution avec l'augmentation
de la taille de ses particules. Pourtant, certains auteurs observent que plus
la taille du principe actif augmente, plus la porosité de la matrice renfer-
mant ce principe actif au~mente a cause des espaces interparticulaires im-
portants créés. La pénétration du milieu de dissolution et la diffusibilité
du principe actif dissous seront favorisées.
LAZARUS, PAGLIERY et LACHMAN (96), pensent que les facteurs cri-
tiques qui affectent le taux de libération d'une drogue sont sa concentra-
,
tion, la taille de ses particules et celle de ses granulés dans la matrice.
Selon ces mêmes auteurs, quand la concentration en principe actif
augmente, la proportion matrice/principe actif diminue, résultat: on aura
une moindre protection du principe actif contre l'attaque des fluides des mi-
lieux de dissolution. La dissolution du principe actif sera alors plus marquée
quand sa concentration augmente dans la matrice.
Ils remarquent d'une part que l'accroissement de la taille cris-
talline du principe actif augmente le taux de libération a concentration et
taille de granulés constantes. Et que d'autre part, a concentration et tail-
le cristalline du principe actif constantes, le taux de libération augmente
quand les granulés du principe actif dans la matrice deviennent plus petits.
En résumé, ils ont conclu que la taille cristalline et la con-
centration de la drogue dans la matrice sont approximativement équivalentes,
en ce qui concerne leur influence sur le mécanisme de libération, alors que
la taille des granulés aurait un effet moindre dans l'ensemble.
De nos jours, un certain nombre de manipulations peuvent permet-
tre d'améliorer la dissolution, voire les profils de la cinétique de libé-
ration du principe actif.
I.3.5.2.2. Modification de pH
Les acides, de par leurs propriétés-: acidité, solubilité, dif-
fusibilité ou de par leur action sur la gélification, sont susceptibles d'in-
- 25 -
tervenir sur le processus de libération. Selon BURI et DOELKER (29). pour la
vincamine. l'acidification permet non seulement d'obtenir une dissolution sa~
tisfaisante. mais aussi de rendre la libération peu sensible aux variations
de pH des milieux de libération.
L'utilisation et l'intérêt de ~odifier le pH au sein de la matri-
ce hydrophile ont été étudiés par VENTOURAS. BURI et BOUCHERAT (167. 168).
Ils ont observé que l'adjonction d'un acide organique (acide succinique, tar-
trique.
~xalique... ) dans la matrice permet de supprimer ou de diminuer for-
tement le rôle des différents pH du tractus gastro-intestinal sur la libéra-
tion des principes actifs tels que la vincamine, la drotavérine, la quinidi-
ne, etc ...
Les quantités respectives d'acide incorporé et de principe actif
ainsi que les valeurs de dissolution de ces deux constituants jouent un rôle
important dans l'optimisation de la libération.
En effet en réalisant une étude de libération d'une substance ba-
sique faible dans un milieu tamponné (pH = 7), en fonction à'une quantité
croissante d'acide dans la matrice et dans le temps (exemple: vincamine +
acide succinique) ; ils remarquent que la quantité de principe actif libérée
évolue avec l'augmentation de la quantité d'acide. Ici, les profils de disso-
lution obtenus résulteraient d'actions conjuguées de l'acidification interne
de la matrice, de l'influence de l'acide sur le temps de gélification. de la
porosité initiale et finale due à l'adjuvant soluble et de l'épuisement de
l'acide interne.
~
1.3.5.2.3. Role des lubrifiants
Quelle est l'incidence des adjuvants lubrifiants sur le mécanis-
me de libération ?,La réponse est donnée par les deux expérimentations sui-
'.
vantes :
-
-
• MARLOWE et SHANGRAW (105), en étudiant l'action des lubrifiants
, hydrophiles tels que la DL-Leucine~ le polyéthylène glycol 4000 et du benzoate
de cal~ium sur la cinétique de libération du principe actif, constatent qu'il
y a une augmentation de la dissolution vis-à-vis des formules conventionnelles
à base de stéarates (lubrifiants,hydrophobesY.
- 26 -
• SAMYN et JUNG (146), en appréciant la vitesse de dissolution
d'un,~olorant contenu dans des gélules a base de lactose et de stéarate de
magnésium, notent la nette influence du stéarate de magnésium. Ils remar-
quent que la dissolution est rapide avec le lactose pur, alors qu1elle est
retardée par l'addition du stéarate de magnésium. De nos jours, l'influence
des lubrifiants hydrophobes est telle que 1 Ion a essayé de mettre a profit
1eurs propri étés pour réal i ser' des préparations "retards" telles que 1es for-
mes a matrice hydrophile (cf. notre travail expérimental).
I.3.5.2.4. Les excipients de la matrice hydrophile
Les excipients, servant a réaliser les matrices hydrophiles, pos-
sèdent des propriétés qui aident au contrôle du mécanisme de libération. Il
est donc important de tenir compte de la variabilité des propriétés des dif-
";'
férents types d'excipients, lors des manipulations.
SALOMON, DOEL KER et SURI (144) ont noté que la teneur en excipient
hydrophile agit sur la vitesse de libération du principe actif. Celle-ci aug-
mente lorsque le pourcentage en matière hydrophile diminue; car la surface
effective occupée par le principe actif a la surface de la matrice augmente.
La confirmation de cette affirmation est obtenue lorsqu'on tient
compte de la fraction de surface (F) occupée par le principe actif, calculée
par NELSON.
Exemple du chlorure de potassium (Kcl) dans une matrice d'hydroxy
propyl méthyl cellulose (HPMC) :
PKCl
~
FKcl = ....----~
PKcl
PHPMC
- : r - +,...--
uKcl
dHPMC
où
PKcl = poids de KCl
dKcl = densité réel 1e de Kcl
PHPMC = poids de HPMC
d
= densité réelle de HPMC.
HPMC
27 -
D'après SALOMON et coll, plus la viscosité de l'excipient est
élevée à la surface de la matrice, plus la pénétration du milieu ,de dissolu-
tion est retardée, en raison de la plus grande difficulté rencontrée par ce
dernier pour pénétrer llintérieur du comprimé ou de la matrice. Il y aura
une augmentation du temps nécessaire à l'obtention des conditions de libéra-
tion stationnaires.
!
HUBER, DALE et CHRISTENSON (75), quant à eux observent que les
comprlmes à base d'hydroxy propyl méthyl cellulose et d'acide nicotinique
ont un temps de désintégration proportionnel au pourcentage de l'excipient
de la matrice.
Quand la concentration de l'excipient est augmentée, le temps de
désintégration l lest aussi. Mais ce comportement peut être différent quanti-
tativement avec différents principes actifs et différents excipients de ma-
trice.
D'après eux, les excipients qui s'hydratent rapidement et conve-
nablement à la température du corps sont essentiellement le carboxy méthyl
cellulose de sodium et l'hydroxy propyl méthyl cellulose.
Le mécanisme de gonflement des polymères carboxyvinyliques
(exemple
carbopol) explique l'influence du pH sur la gélification.
En solution aqueuse, sous leur !orme acide, tels qu'ils sont dis-
ponibles dans le commerce, ils ont une tendance d'ionisation faible. La neu-
tralisation par la soude provoque une ionisation élevée des groupescarboxy-
les conduisant à l'accroissement de la viscosité (29).
SURI et DOEL KER (29) indiquent que dans le cadre des médicaments
~libération prolongée, une autre propriété des carbopols peut être associée
.~ celle de l'agent gélifiant: en tant que polyélectrolyte hYdrosoluble, le
carbopol acide peut être neutralisé directement par une substance médicamen-
teuse basique, ce qui est susceptible de modifier encore la vitesse de libé-
ration de la substance active.
- 28 -
Ainsi HUDSON, en fabricant un polysel avec la chlorpheniramine,
a réalisé,·des comprimés à libération retardée avec diffusion du principe ac-
tif à travers une barrière gélifiée.
BURI et DOELKER remarqu~ryt que les simples variations de la tail-
le des particules des excipients de .matrice peuvent entraîner des différen-
ces de porosité ou des dimensions des comprimés ou encore provoquent une dé-
sagrégation.
LAPIDUS et LORDI (94) constatent que la tortuosité de la matrice
était un facteur non négligeable sur la cinétique de libération. Ils démon-
trent qu'en milieu acide, la tortuosité était très basse à cause de la dimi-
nution de la viscosité du gel due à la faible liaison des molécules d'eau et
à l'effet de la dissolution du principe actif.
Mais en présence d'électrolytes, le phénomène d'hydratation se
fait mal, car les ions issus des électrolytes réduisent l'activité hydratante
de l'eau. Résultat: la tortuosité se trouve augmentée. D'après ces mêmes
auteurs, la tortuosité d'un gel est une fonction inverse de la concentration
du polymère: ainsi, si l'on augmente la quantité du principe actif par rap-
port à celle du polymère, on peut s'attendre à ce que la tortuosité décrois-
se. Alors qU'à de plus faibles concentrations de principe actif. la tortuo-
sité demeure pratiquement constante ; ce qui peut se traduire parfois par le
maintien de la linéarité de la cinétique obtenue.
En travaillant sur le salicylate de sodium et la chlorphéniramine.
ils constatent que la diminution de la tortuosité doit être due à la grande
capacité de l'ion sodium. comparé à l'ion du chlorphéniramine à hydrater le
polymère.
Lors de leurs travaux. LAPIDUS et LORDI se sont aperçus que la
~ortuosité peut être fonction de l'hydratation et de la structure du gel. Ce
facteur pourrait être influencé par l'air piégé dans la matrice ainsi que
par la présence de diluant.
- 29 -
1.3.5.3. Les facteurs environnants
1.3.5.3.1. Influence du stockage: l'humidité
Les agents gélifiants, à cause de leur propriété hygroscopique,
sont sensibles à 1'humidité. D'où l'intérêt de leur conditionnement en milieu
étanche. Car l'augmentation du volume des comprimés par fixation d'eau, en-
traînant un début d'hydratation, peut être à l'origine d'une altération de
la cinétique de. libération (29).
STAMM (157) remarque que l'absorption d'eau par les excipients
n'est pas toujours un caractère favorable, car la présence d'humidité dans
une formule solide peut faciliter la dégradation du principe actif, et en-
traîner une certaine prise en masse de la poudre.
Il constate que l'excipient qui absorbe le moins d'eau est le
lactose, puisque jusqu'à une humidité relative de l'ordre de 80 %, l'absorp-
tion est quasi nulle. Il en conclut que c'est avec lelac-tose que se pose.
le moins de problèmes de stockage et de conservation.
1.3.5.3.2. Rôle du milieu de dissolution
Selon LAPIDUS et LORDI (94), seuls le coefficient de diffusion
et le facteur de tortuosité peuvent être affectés par une augmentation de
température. Cela est dû à la sensibilité de la viscosité aux variations de
température.
e h~~_~ff~!~_Q~~_!~~eQŒ~
DESAI, SIMONELLI et HIGUCHI (48) ont étudié ces effets. Ils re-
marquent que lors de la dissolution du comprimé de s~]icylate de sodium dans
une solution d'acide chlorhydrique, on a la formation,d'un sel de sodium et
d'acide libre qui diminue la libération. Ils notent que cette altération est
heureusement non significative. Donc in vivo, la libération en milieu gas-
trique (acide) et intestinal (alcalin) peut être identique. D'après eux, la
- 30 -
dissolution en milieu acide chlorhydrique peut donner une cinétique de li-
bération en "s" qui est d'ailleurs reproductible .
.;-."
Lorsqu'on met une poudre hydrosoluble contenant un principe actif
au contact de l'eau, cette poudre peut êtr~ instantanément mouillée. Chaque
particule de la poudre est alors entourée d'eau et la libération du principe
actif commence immédiatement. Si, au contraire, cette poudre est hydrophobe,
le mouillage se fait très mal et la libération du principe actif n'intervient
que très lentement.
Les facteurs qui contrôlent l'entrée du milieu de dissolution
dans une matrice sont
- l'angle de contact milieu de dissolution- surface de la matrice.
Cet angle mesure la mouillabilité. Si l'angle est nul, le mouillage est par-
fait, par contre s'il est supérieur à 90° le mouillage n'est pas réalisé.
La mouillabilité est surtout influencée par l'addition d'agents
lubrifiants hydrophobes dans la formulation.
Exemple: La vitesse de pénétration du solvant de dissolution voi-
-------
re la mouillabilité est maximum pour un lit de poudre formé de lactose pur.
Elle est diminuée au fur et à mesure que l'on ajoute à ce même lactose des
quantités croissantes (1 %,2 %,5 %) de stéarate de magnésium (157).
STAMM (157) constate que la dissolution du principe actif peut
être améliorée par l'addition de 0,8 %de polysorbate 80, en compensation
des effets d'un éventuel lubrifiant. Il affirme, cependant que les surfac-
tants (tensio-actifs) ne sont pas toujours favorables à la dissolution. Il
note que l'addition de 0,6 %de dioctyl sulfo-succinate de sodium, dans le
milieu de dissolution, donne de mauvais résultats.
DESAI, SIMONELLI et HIGUCHI (48) recommandent même d'adapter le
choix de l'excipient de la matrice, lors de la formulation, à la tension de
surface du liquide gastrique et intestinal qui varie largement.
- 31 -
L'addition de tensio-actïfs dans le milieu de dissolution facili-
te donc la pénétration par modification de l'angle de contact du milieu de
dissolution avec la matrice (SINGH~ DESAI et coll (154)).
Ces auteurs estiment que l'angle de contact ou la mouillabilité
est plus importante que'la tension superficielle dans la détermination de la
pénétration du milieu de dissolution.
La pénétration du milieu de dissolution~ dont dépend la dissolu-
tion du principe actif et la désintégration du comprimé (matrice), est donnée
par l'équation de WASHBURN (1431 Cette équation fait intervenir le rayon du
pore de la matrice.
L2
= 2Ry Cos e t
Kon
où
L = distance de pénétration du liquide (milieu de dissolution)
R = rayon "hydraulique"(= surface de section/périmètre de sec-
tion du pore = porosité/surface spécifique des pores)
y
= tension superficielle du liquide
e = angl e de contact matri ce - mi lieu de di sso l uti on
K = constante
o
n
- viscosité du milieu de dissolution pénétrant dans la matrice
t
= temps de pénétration.
La vitesse de pénétration du milieu de dissolution est fonction
de la taille des pores (SELKIRK et GANDERTON~ 1970 (143)).
SALOMON et DOELKER (143) constatent que~ bien que la vitesse de
pénétration du milieu de dissolution soit faible pour les pores de petHe
taille, on observe une participation importante d'une plus grande part~e du
réseau poreux au phénomène de pénétration.
Alors que pour les pores de grande taille, malgré une vitesse de
pénétration plus rapide, la pénétration exclut les régions du réseau de pores
plus foins dont l'ai,r ne peut s'échapper.
----------------------------------------------------------------------------
t WASHBURN, SELKIRK et GANDERTON cités par SALAMON et DOELKER (143)
- 32 -
Le ~rocédé des matrices hydrophiles offre différents avantages
• La teneur en agent gélifiant peut permettre d'adapter la vi-
tesse de libération aux caractéristiques désirée~ ou souhaitées.
"LepH du système gélifié (micro-pH ou pH interne de la matri-
ce) peut être modifié par des adjuvants tels que_ les acides organiques.
-
Exemple: Pour les bases peu solubles (vincamine, quinidine ... ). la dissolu-
tion sera améliorée. d'oO souvent une meilleure biodisponibilité.·
• Les variables physiologiques (le pH et la mobilité du tractus
gastro-intestinal, la force ionique et la composition des liquides digestifs)
n'affectent pas la libération. dans la mesure d'une formulation correcte.
C'est à dire si l'on fait un choix approprié de l'agent gélifiant et une for-
mulation adaptée aux propriétés physico-chimiques de la substance active.
• La quantité libérée suit une relation linéaire si elle est ex-
primée en fonction de la racine carrée du temps, ou ne s'en écarte que fai-
blement pour une formulation jugée correcte.
• De nombreux excipients, utilisés dans leur formulation, sont
connus pour leur bonne tolérance.
1.3.7. Conclusion
----------
Notre conclusion sur l'étude des matrices hydrophiles, nous
l'empruntons à SAMBA et coll (29f. Ils ont défini les mécanismes qui contrô-
lent la cinétique de libération du sulfate de quinidine incorporé dans dif-
férents systèmes gélifiés. Ils concluent que: "deux J'Yt0c.e.J.>~UÂ c.onc.o~s,
la. pé.nUlttLÜoYl du. rn.ilie.u. de. di..Molu.:ti..oYl e;t la. v,aeMe. de. di66U6.{on de. la.
~ u.b~tanc.e. mé.d.{.c.ameJU:e.U6 e. diM au.te. da.n.6 le. gel, ~ arU: l e"s 6a.UQ.L1!L6 qu..{. ftègl en;t
ta. Ubé.Jr.a;t(on, paJt c.on..t!te., lu> v.{;te.J.>~U de. géU6i.c.a;twn e;t de. d.{.Mo.eu..tJ..on ne.
MrU: pM détvr.rni.rta.ntu".
En outre, il est important de remarquer que la vitesse de libéra-
tion du principe actif n'est pas affectée par la force de compression, la
granulométrie 'ou l'épaisseur de la matrice hydrophile. Par contre, le temps
----------------~-~-----------------------------------
-----------------------
t
SAMBA et coll cités par BURI et DOELKER (29)
- 33 -
de latence, c'est-~-dire le temps nécessaire à l'établissement de conditions
quasi stationnaires, varie avec tous ces facteurs envisagés.
Il croît avec une augmentation de l'épaisseur de la matrice,
alors que sa valeur diminue pour une force de compression ou une taille de
particules de principe actif supérieures. Ces changements seront imputables
à des variations d~ la quantité initiale de milieu de dissolution absorbé
par la matrice, dues elles-mêmes à des différences de structure de la matrice.
~~~~PJ~'
taille des pores, composition de la surface ...
Enfin, notre deuxième importante conclusion sera donnée par
SINGH, S.J. DESAI, A.P. SIMDNELLI et W.I. HIGUCHI (154) qui disent que la
situation idéale pour une matrice serait d'avoir une pénétration complète
(facteur important au même titre que la diffusion d'après BAMBA et coll) et
des taux de perméation suffisamment rapides dans un milieu de dissolution
sans effet de pression et de surfactant, produisant une solubilité maximale
du principe actif dépendante d'une tortuosité faible.
CHAPITRE II
ËTUDE EXPËRIMENTALE
- 35 -
l LI. INTRODUCTION
L'étude que nous entreprenons se propose de mettre au point, par
l'intermédiaire d'une méthode d'optimisation statistique informatisée, une
formule optimisée de théophylline a libération modifiée, obéissant a un cer-
tain nombre d'objectifs que nous nous sommes fixés, a savoir obtention d'une
libération du principe actif de 80 %en huit heures et 20 %en une heure.
Nous avons étendu notre étude in vitro à quelques spécialités à
libération prolongée de théophylline dont certaines nous serviront de réfé-
rence ; et à l'étude de l' i nfl uence de la vari ati on du pH sur le phénomène
de dissolution.
Cette experlence a été couplée avec une étude in vivo, réalisée
sur un total de cinq formules incluant la formule optimisée. Ce couplage nous
a permis entre autres d'évaluer le comportement de notre formule optimisée,
selon les milieux et conditions d'étude, et par rapport à d'autres formules
de référence associées. Cette étude nous a aussi permis d'appréhender les li-
mites objectives de l'étude in vitro comparée à l'étude in vivo.
II.2. MATERIELS ET METHODES
II.2.1. Matériels
II.2.1.1. La théophylline
II.2.1.1.1. Introduction
La théophylline est une base xanthique. A l'état naturel, elle
est essentiellement rencontrée dans les plantes telles que le théier, le ca-
féier ...
où elle se trouve associée à d'autres bases xanthiques dont la
théobromine et la caféine.
C'est en 1888 qu'a été réalisé son isolement et son identifiqa-
tion des autres bases xanthiques.
Son activité bronchodilatatrice a été indiquée pour la première
fois par HIRSH cité par RODRIGUEZ (135, 136).
- 36 -
Autrefois, en médecine traditionnelle, seules ses propriétés
excitantes appréciées expliquaient son emploi. Ce nlest que plus tard, à la
suite de travaux sur son effet bronchodilatateur, qu'on 1la utilisée dans le
tr;aitement de l'asthme où elle a supplanté l'usage de la caféine.
Les premières spécialités à base de théophylline et l'étude de
son efficacité thérapeutique sur le syndrome asthmatique n'ont réellement
vu le jour que vers le début du XXème siècle. En ce qui concerne les'études
pha~lacocinétiques~ elles sont plus récentes et elles ont été motivées par
les nombreux accidents d'intoxication constatés chez les malades traités.,
De nos jours, ces meilleures connaissances ont permis une utili-
sation rationnelle et efficace de la théophylline dans le traitement de la
crise obstructive, mais aussi dans la prévention des manifestations du syn-
drome asthmatique en minimisant au maximum les risques d'intoxication cou-
rants autrefois.
II.2.1.1.2. Etude physico-chimique
o
1-3-diméthylxanthine (théophylline)
La théophylline est un isomère chimique de la théobromine. C'est
une poudre blanche cristalline de saveur amère et inodore.
Elle existe sous deux qualités différentes:
- 37 -
- la théophylline monohydratée de PM = 198
- la théophylline anhydre de PM = 180.
Ces deux qualités de théophylline présentent une température de
fusion (point de fusion) comprise entre 270°C et 274°C. Elles présentent une
solubilité variable suivant le type de solvant. On note aussi qu'elles sont
très -solubles dans l'ammoniaque et les liqueurs alcalines, relativement solu-
bles
dans l'éthanol, alors qu'elles le sont peu dans l'eau et leI chlorofor-
me et très peu dans l'éther.
~~~l})el~
- 1 part dans 120 parts d1eau
- 1 part dans
80 parts d'alcool (éthanol)
- 1 part dans 110 parts de chlorofonne.
Les travaux sur la constante de vitesse intrinsèque de dissolu-
tion ont montré que le type anhydre était légèrement plus soluble que le ty-
pe monohydraté. RODRIGUEZ (135), MASRI (107).
La théophylline présente les coefficients de partage suivants
- hep tane jeau
0,02
- chloroforme/eau
0,3
La théophylline est donc faiblement lipophile.
A 25°C, les valeurs des constantes d'ionisation de la théophylli-
ne sont
Ka = 1,69.10-9 }
-14
- WINDHOLZ (173)
Kb = 1,9.10
La théophylline a une absorbance spécifique (E1 %1
) de 580 avec
0, cm
un maximum d'absorption en UV (ultraviolet) voisin de 274 nm. C'est à cette
longueur d'onde qu'on fera son dosage.
- 38 -
II.Z.1.1.3. Etude pharmacologique
La théophylline est une drogue spasmolytique comme la papavérine.
les Bz-stimulants adrénergiques et les prostaglandines El et E .
Z
On note cependant que l'effet des xanthines. dont la théophylline
se différencie un peu de celui des Bz-stimulants.
En présence de concentrations croissantes d'agents muscarlnlques
(~~~~~l~ : le carbachol). la puissance et le degré du pouvoir relaxant des
S2-stimulants. agissant sur les B-adrénorécepteurs agonistes. sont réduits
graduellement, VAN DEN BRINK (Z3), BUCKNER et SAINI (Z8), CfDONNELL et
WANSTALL (lZl). Leur site d'action est différent. KARLSSON et PERSSON (85)
montrent qu'en présence ou en l'absence d'isoprénaline (stimulant de l'ade-
nyl-cyclase), l'action de 1a théophy1line n'est pas affectée au niveau de la
cellule mastocytaire ou basophile.
e Mécanisme d'action:
La théophylline agirait, par inhibition de la phosphodiestérase
(transformant l 'AMten5~MP ). sur le taux intracellulaire d'AMP
des cellu-
c
les mastocytaires ou basophiles localisées au niveau de la musculature lisse.
B~~~l!~! : on aura une augmentation d'AMPc qui empêche la dégra-
nulation cellulaire. donc la libération des médiateurs bronchoconstricteurs
(~~~~el~ : histamine, slow-Reacting Substance of Anaphylaxis = SRSA).
Ce mécanisme est aujourd'hui largement contesté par la plupart
des auteurs.
NB
ATP = Adenosine triphosphate
AMP
= Adenosine monophos-
c
phate cyclique.
o Mode d'aétion
La théophylline est un bronchodilatateur des muscles lisses bron-
chiques. Elle s'oppose aux effets de nombreux médiateurs bronchoconstricteurs
(~~~~el~ : Histamine ... )
- 39 -
Son effet relaxant intéresse aussi d'autres muscles lisses à lo-
calisation diverse: muscles lisses des voies urinaires et biliaires. Au ni-
veau du système urinaire, s'ajoute à l'effet relaxant musculaire une proprié-
té diurétique et natriurétique propres à la molécule. C~s deux propriétés
résultent de la double action de la théophylline au niveau glomérulaire et
tubulaire. La théophylline est aussi
- un stimulant central : analeptique respiratoire, psychostimu-
lant, agent convulsivant à fortes doses ;
- un stimulant cardiaque: vasodilatation coronarienne, augmenta-
tion des besoins en oxygène du muscle cardiaque. La théophylline est consi-
dérée comme un coronarodilatateur llmalin".
La théophylline présente des effets métaboliques importants:
- stimul~ la synthèse intestinale des glycoprotéines et peut con-
trôler la production des glycoprotéines localisées à la surface intestinale
selon FDRSTNER et coll cités par NAKAMURA et. con (116)
- la théophylline est un agent bloquant des Pl purinorécepteurs
des nerfs adrénergiques au niveau pulmonaire chez le lapin d'après BURNSTOCK
cité par KATSURAGI et SU (86)
- diminue le taux de la S-aminolevulinique synthétase et protège
le cytochrome P-45D (impliqué dans son métabolisme) chez les rats traités
par l'allylisopropylacétamide (127)
- inhibe la calcitonine chez le rat d'expérience. Ce qui peut
donner l'ostéoporose observée parfois ;
• augmente la libération des catécholamines et de l'insuline;
on pense que cette modification de la sécrétion hormonale résulte d'une inhi-
.
bition de l'inactivité du 3'-S'-adénosine monophosphate cyclique par la théo-
phylline (8Q, 165) ;
- la théophylline, sous sa forme aminophylline administrée en IV,
freine la réponse hormonale à l'insuline et l'hypoglycémie (165) ;
- 40 -
- altère le taux de calcium dans les fractions subcellulaires du
cortex cérébral de rat (125)
- llaction de la théophyl1ine serait potassium- dépendante, pro-
bablement en interférant dans le métabolisme calcique, HUIZINGA et DENHERTOG
(76) ;
- La théophylline stimule la libération des acides gras a partir
du tissu adipeux et augmente le taux des triglycérides du foie. Cela est dû
a l'activité lipasique du tissu adipeux AMP - dépendante. Ainsi l'activité
c
de cette enzyme augmente par stimulation de l 'adényl-cyclase et inhibition
de la phosphodiestérase. Cette hypothèse est vérifiée par l'expérience sui-
vante :
. administration simultanée de la théophylline et de l'adréna-
line ; on aura une augmentation du taux' d'AMP
qui se traduit par l'accrois-
c
sement de l'activité lipasique ;
. administration de l'uridine di phosphate glucose: diminution du
taux dlAMP
on aura une activité antilipémiante aboutissant a la protec-
c
tiQn du tissu adipeux (PINELLI, COLOMBO, FUMAGALLI et TOFANETTI (128).
Entre autres, la théophylline diminue le nombre de cellules éosi-
nophiles (165), pourrait augmenter les facteurs II et V de la coagulation
(135, 136).
Dans les études in vitro, la théophylline inhiberait la toxine
botulinique (165).
II.2.1.1.4. Posologie
La dose initiale conseillée, selon MITENKO et OGILVIE (114) est
de 5,6 mg/kg/prise. Cette dose sera administrée par injection intraveineuse'
lente (20 a 30 mn), pour avoir une concentration plasmatique voisine de 10
)..Igjml .
Selon eux, une dose de maintenance de 0,90 mg/kg/h permettra de.
maintenir cette concentration efficace dans la zone thérapeutique.
- 41 -
De nombreux travaux ont montré que cette dose de maintenance
était élevée, ce qu'observent d'ailleurs PIAFSKY et OGILVIE (126), chez les
personnes ayant une insuffisance cardiaque et des maladies pulmonaires. Ils
demandent que cette dose soit réduite.
WESTERFIELD, CARDER et LIGHT (172) conseillent de ramener cette
dose de maintenance a 0;50 mg/kg/ho
Dosage intraveineux de l'aminophylline (79 a 80 %de théophylline)
t Dose de maintenance initiale
----------------------------
enfant 1 a 9 ans
------------~~ 0,8 mg/kg/h
- enfant > 9 ans
---------~p
0,625 mg/kg/h
- adultes
----------------__ 0, 5 mg/ kgf h.
- insuffisance cardiaque ----_a 0,2 mg/kg/h
- insuffisance hépatique ------.a 0,2 mg/kg/h
Même a ces doses de ma~ntenance on peut parfois avoir des effets
toxiques. On conseille généralement de réduire cette dose de maintenance chez
les personnes âgées et les malades obèses chez qui le poids idéal doit servir
de base dans le calcul de la dose.
D'une manière générale, pour avoir une théophyllinémie presque
constante, il serait souhaitable d'avoir une absorption d'ordre zéro dont la
vitesse Ko serait égale a K VdC
(107).
e
ss
La poselogie conventionnelle de la théophylline est de la mg/kgf
24h (la), mais elle peut varier d'après certains auteurs, du fait de la va-
riabilité de la phannacocinétique selon les sujets.
Quant aux concentrations plasmatiques efficaces, elles sont très
variables selon le but recherché (135, 136) :
- effet bronchodilatateur optimal
on aura
- 42 -
10-20 ~g/ml, BOHADANA et coll (16)
. 10-15 llg/ml, OGILVIE (123), WEINBERGER (170), DE BUC
et coll (46), HENDELES et coll (72), BLAIVE et coll (15).
traitement de l'apnée du nouveau-né
3 llg/ml, KATZ et coll (87), MEYERS et coll (112)
7 llg/ml, LATINI (95), LAGERCRANTZ et coll (92), SaURIN
et coll (l8) ,.
. 9 llg/ml, TEJANI et coll (162).
La plupart des auteurs s'accordent à dire que, pour une concen-
tration plasmatique supérieure à 20 llg/ml, la toxicité apparait. Il existe
quelques controverses en ce qui concerne ce seuil .
11.2.1.1.5. Elimination et demi-vie (t / )
1 2
• Elimination
La théophylline est éliminée, en grande partie, sous sa forme
métabolisée par les voies urinaires. On note néanmoins une élimination sa-
livaire et urinaire faibles sous forme inchangée.
L1élimination est mesurée par la clairance qui représente le
volume de sang débarrassé du produit par minute. Elle est limitée par. le
métaboli sme .
f
Clairance salivaire
Elle intéresse uniquement la théophylline inchangée qui est re-
trouvée dans les proportions suivantes par rapport à la concentration plas-
matique
- 1,734, LEVY, ELLIS, KOYSOOKO (99) ; 1,43, RODRIGUEZ
(135) chez les enfants asthmatiques ou 1,49, KOYSOOKO, ELLIS, LEVY (90).
Cette variation serait peut être liée aux fluctuations interin-
dividuelles.
- 43 -
- 1,925, KOYSOOKO, ELLIS, LEVY (90) ; 1,3 à 1,4 environ,
RODRIGUEZ (135) chez les adultes normaux. HENDELES et coll (71), recomman-
dent d'être très prudent en ce qui co~cerne ce rapport, chez les patients
âgés présentant une insuffisance pulmonaire.
La théophylline éliminée dans la salive peut être réabsorbée au
niveau s'tomacal et intestinal.
~ Clairance rénale
C'est, de loin, la clairance la plus importante. Selon DAN-SHYA
TANG-LIU, WILLIAMS et RIEGELMAN (43), chez l' horrone on aura :
- 3-MX
+
~ 200 mllmn
- I-MUA
+
~ 375 mllmn
- 1-3-DMUA + ~ 377 mllmn
N.B.
3-MX
= 3-méthylxanthine
I-MUA
= I-méthyl acide urique
1-3-DMUA = 1-3-diméthyl acide urique
Ce· sont les métabolites de la théophyl·line éliminés par les-uri-
nes. Ces auteurs en outre, remarquent que cette clairance des trois métabo-
lites est largement plus importante que celle obtenue après filtration glo-
mérulaire. Ils pensent donc qu'un mécanisme sécrétoire interviendrait.
La clairance de la théophylline, selon VAN DELLEN (165), est len-
te, de 1'ordre de 2,78 à 8,5 ml/mn. Mais elle augmente quand la concentra-
tion plasmatique s'accroit, du fait de la propriété stimulante de la diurèse
de la théophylline.
Elle est donc fortement dépendante du fl ux urinaire, et du taux
de formation de 3-MX, d'après MONKS, CALDWELL et SMITH cités par DAN-SHYA
TANG-LIU et coll (43).
Selon KOCK-WESER, GREENBLATT et OGILVIE cités par VAN DELL EN (165),
l'élimination de la théophylline peut dépendre à la fois de deux types de
cinétiques'
- 44 -
- une cinétique de premier ordre, non linéaire, donnant une
clairance dose-dépendante, ceci aux fortes concentrations plasmatiques;
- et une cinétique d'ordre zéro, linéaire, se traduisant par une
clairance dose-indépendante, obtenue aux concentrations plasmatiques faibles.
DAN-SHYA TANG-LIU et coll (43) fixent ces concentrations au-dessous de 0,27
).lgjml.
ELLIS et coll (53), ZASKE et coll (175) constatent que la clai-
rance totale de la théophylline, chez les enfants,'est plus élevée que celle
des adultes. Hypothèse qu'approuvent JUSKO et coll (83) en disant que la
clairance totale diminue avec l'accroissement de l'âge du sujet.
Quant à BAUER et BLOUIN (8), ils rejettent cette hypothèse, en
montrant que la corrélation observée entre ces deux paramètres est faible.
WEINBERGER et GINCHANSKY (171), KADLEC et coll (84) constatent
que l'élimination de la théophylline chez les enfants jeunes ne serait pas
toujours proportionnelle à la concentration plasmatique, car le mécanisme
d'élimination peut être saturé chez ces derniers.
La clairance de la théophylline demeure inchangée chez les femmes
gestantes, malgré l'augmentation du volume de distribution. Par contr'e, elle
peut changer dans le temps chez une même personne saine. Cette intra-varia-
bilité peut être mise au compte du changement du régime alimentaire (165).
En thérapeutique, si atteindre une concentration efficace pour
un principe actif donné constitue une obsession chez le clinicien; prolon-
ger la durée de vie de ce principe demeure un problème majeur. Ce dernier
paramètre permettra d'optimiser l'efficacité du traitement.
D'une manière générale, l'efficacité d'un principe actif est me-
surée par la demi-vie biologique. Elle représente le temps correspondant à
une diminution de moitié de l'efficacité.
- 45 -
En ce qui concerne la théophyTline, la demi-vie plasmatique est
très variable. Elle est:
.normal
- chez l'adulte
et
----~a de 2,9 à 12,8h soit en
{ "asthmati que
moyenne S,8h, JENNE et coll (79), MITENKO et coll (114), ELLIS et coll (53).
- chez les enfants + de 1,4 à 7,9 soit en moyenne 3,69h, LEVY
et coll (100), ELLIS et coll (53), LOUGHNAN et coll (102), OGILVIE (122).
Se1on ROSEN et coll (139), 1es valeurs moyennes de 1a demi -vi e
chez les enfants sont:
- nouveau-né
+ 19,9h
- enfants 3 à 23 mois + 4,4h
- enfants 23 mois>
+
3,7h
On constate que la demi-vie chez les nouveau-nés ~st importante. Cela est lié
à l'immaturité hépatique; alors que chez les personnes âgées, l'augmentation
de la demi-vie est en rapport avec la diminution de l'activité enzymatique
hépatique.
En dehors de ces variations inter-individuelles, la demi-vie de
la théophylline peut être aussi sujette à des variations intra-individuelles
dépendant d'un nombre considérable de facteurs:
- les insuffisances cardiaques et hépatiques, les infections vira-
les ou le cytochrome P-450 dépendant du système mono-oxygéna se participant
au métabolisme de la théophylline est déprimé, les pneumonies et la fièvre
augmentent la demi-vie (59, 165) ;
- les médicaments hépatotoxiques (~~~~Ql~ : les antibiotiques
macrolides : ERYTHROMYCINE, T.A.O) et la vaccination (vaccin de la grippe)
d'après RENTON et coll (132) augmentent la demi-vie;
- 46 -
- les barbituriques (phénobarbital par exemple) et les substances
polycycliques -de la fumée des cigarettes stimulent les enzymes hépatiques.,
et diminuent la demi-vie de la théophylline.
les fumeurs tolèrent donc facilement les fortes doses de théo-
phylline par rapport aux non fumeurs, R~FF, SANTAlS, MENILLET, COUSSA, SAL-
TIEl et CHRETIEN (141).
N.B. : Certains auteurs pensent que la demi~vie de la théophyl-
line peut varier selon la race. Cette variation serait en rapport avec l'in-
constance des enzymes métabolisant la théophylline.
II.2.1.1.6. Toxicité de la théophylline
Elle survient généralement aux concentrations plasmatiques supé-
rieures à 20 Wg/ml.
Les manifestations organiques consécutives à l'intoxication sont
di verses
~ Au niveau gastro-intestinal, les effets les plus courants
sont
- nausée
- anorexie
- vomissements
- diarrhée
- etc ••.
o Au niveau cardiaque, on note souvent :
- une tachycardie supraventriculaire, LOUGHNAN et Mc
NAMARA (lOI)
- une arrhythmie
- une diminution du seuil de fibrillation ventriculai-
re, VAN DELLEN (165).
, ."
,
.'
- 47 -
• Au niveau du système nerveux
- agitation
- tremblements
convulsions
- !T'aux "de tête
- insomnies.
L'intoxication peut aussi donner une hypersensibilité non spéci-
fique, unè hypokaliémie, Mc CLEAVE, PHILIPS et VIDIG (108) et des irritabi-
lités.
La désintoxication de la théophylline est réalisée par une hémo-
dialyse avec la résine ou par perfusion avec du charbon activé.
II.2.1.1.7. Précautions d'emploi
Dans une théophyllinothérapie, il est indispensable d'adapter
la posologie à chaque malade, à cause de la grande variabil ité pharmacociné-
tique de cette molécule.
La prudence est conseillée dans les cas suivants:
- atteintes hépatiques, en particulier dans la cirrhose hépati-
que,
- chez les prématurés présentant une irranaturation hépatique,
- chez les personnes âgées ayant une activité enzymâtique dimi-
nuée,
- chez les personnes sous traiten~nt
~~~~~l~
ERYTHROMYCINE,
T.A.O., les médicaments hépatotoxiques,
- chez les fenmes en ç,es.tation pouvant intoxiquer leurs enfants
"in utero", et celles sous contrë.!:~lp·tifs oraux fumant,
- chez les insuffisances cardiaques.
Dans tous ces cas, les sujets présentent des risques de surdosa-
ge.
- 48 -
IL2.L2. Les formes à libération modif"ÎÈ~e dè théopl'lyliine
Ces formes sont utilisées dans les traitements à long terme. Elles
donnent de fa ibl es fi uctuations desconcentrations pl asm:ltiques par rapport
aux formes rap·;des. Elles per'mettent de minimiser les E'·.ffets ;,ecClndaifes 'car-
diaques le plus souvent graves comparativement aux fOt'mc~; rapides.
Elles sont bien absorbées par la muqueuse gastro-intestinale dans
des proportions allant de 81 à 103 % (135).
leur biodisponibilité est plus lente que celle des fOl~mes rapides;
car elles mettent assez de temps pour ~tteindre la concentration maximum ef-
ficace. Elles sont corrrnod(~s pour les malades car leur prise journalière (24 heu-
res) est de deux au maximum. Ce sont des formes indispensables au traitement
des patients ayant une clairance importante pour la théophyll Ines CONARD,
JERNBERG, WONG, MILOON et F~ENCH (41).
En France~ un cer.tain nombre de ces formes sont c()[;,n9Y·cial":s2~s,.
On peut les classer en plusieurs catégories suivant leur présentation et la
nature de leurs excipients
• Comprimés :
- matrice hydrophile: THEOSTAT ~
- à base d'acétophtalate de cellulose, pH-dépendant
THEOLAIR L.A.(§)
- à base de po~ethacryl ates (Eudragit)
THEOPHYLL INE
BRUNEAU L.P.~
• Gélules sous forme de microgranule? à base de
tn\\
- gomme 1aque : CETRAPHYLLINE L.A. ~'
ARMOPHYLLINE ®
THEOPEX INE ®
- polyméthacrylates (Eurl/agit)
EUPHYLLINE L.A. ®
DILATRANE A. P.
®
et récerrment DILATRANE 24 H ®
i.
• ,..
~:
...
.....
'
,.
.',
- 49 -
Pârmi 'ces spécialités, nous avons retenu les suivantes pour unE
étude de dissolution :
...• ARMOPHYLLINE ® : 200, 100 et 50 mg (Laboratoire A'RMOUR-MJNT.:AGU)
qsp 1 géiul E
•
•
- théophylline anhydre: 200 ou 100 mg
- Excipients : - amidon de mais
- glucose
- saccharose
- éthylcellulose
. qsp 1 gé1ul E
- eudragit L
,
- polyvidone-excipieht
- talc
- indigotine
• EUPHYLLINE L.A. ® : 300, 100 ou 50 mg (Laboratoire VALP?~~)
- théophyllinê anhydre: 300, 100 ou 50 mg
- excipients : - saccharose
- amidon de mais
- polyvidone-excipient
- éthylcellulose
- acide stéarique
- 50 -
- eudragi t L et S
qsp 1 gélule
- triacétine
- indigotine
- jaune de quinoléine
- oxyde de titane
- gélatine
• THEOLAIR L.A. ® : 175 mg (Laboratoire RIKER)
- théophylline anhydre: 175 mg
- excipients : - lactose
- acétophtalate de cellulose} qsp 1 co~p.
- stéarate de magnésium
• THEOPEXINE ® : 250. 125 ou 60 mg (Laboratoire DIVISION SYN:HE-
MEDICA)
- théophylline anhydre: 250, 125 ou 60 mg
- excipients : - saccharose
- amidon de mais
- acide stéarique
- gomme laque
- talc
- gélatine
qsp l gélule
- oxyde de titane
- érythrosine
- oxyde de fer rouge
- oxyde de fer noir
- indigotine
• THEOSTAT ~ : 300 mg (Laboratoire
,
,~
~
SI~B~0)
- monohydratë de théophylline, quantité correspondante
en théophylline anhydre à 300 mg/comprimé
- 53 -
xème édition. Sert à tester la désintégration des comprimés.
• Appareil de mesure de friabilité
De chez ERWEKA, type TAP. Sert à évaluer l'effritement des com-
primés pendant un
temps de cinq minutes.
• Appareil de mesure de l'humidité
--------------------------------
NOVASINA HUMIDAT-IC1. Mesure l 'humidité relative du mélange de
poudre à comprimer.
N.B. : Pour une bonne compression, l'humidité relative doit être
de 40 à 45 %.
Type RETAC 3D. Sert à apprécier le degré de lubrification du mé-
lange de poudre à comprimer et donc indirectement le remplissage de la matri-
ce de la machine de compression.
• Etuve
Type FLEKTRO HELIOS.
Utilisée pour le séchage du mélange obtenu après granulation par
voie humide.
Modèle SEIBOLD WIEN. Sert dans la préparation des différentes
solutions tampons utilisées en dissolution.
• Cuve à ultrasons
Modèle P-SELECTA n° 81742, type 512. Sert à dégazer la phase
mobile utilisée pour le dosage en HPLC (chromatographie liquide haute per-
formance ou haute pression) et à décolmater la sonde de prélèvement utilisée
dans la dissolution.
- 54 -
- Pour le traitement informatique des résultats, on dis-
pose d1un calculateur HEWLETT PACKARD 30 et d'un APPLE III (étude d'optimi-
sation), puis d'un APPLE Ile (pour le traitement des résultats du~dosage en
HPLC) •
- Un spectrophotomètre (BECN~N modèle 24) utilisé pour
le dosage en dissolution et le titrage des étalons de dosage.
-'Une centrifugeùse (JOUAN C400) servant ~ centrifuger
les prélèvements avant le dosage en HPLC.
- HPlC (chromatographie liquide haute performance) de
chez WATERS ASSOCIATIVES, modèle 440. Utilisée pour les dosages de l'étude
in' vivo. Cette-dernière est connectée avec une table traçante (type GMNISCR:BE
RECORDER) et avec un APPLE Ile donnant les résultats du dosage instantanément
à partir des mesures de la surface du pic du produit dosé.
- Appareil pour dissolution : OISSOlUTEST de chez PROLAGO,
doté de six postes et à palettes tournantes.
- Un jeu de tamis normalisés (normes AFNOR) servant à
l'étude granulométrique du mélange à comprimer.
II.2.2. Méthodes
11.2.2.1. Formulation
11.2.2. 1. 1. Généralités
A tout point de vue, en pharma,cie galénique, le chercheur, con-
fronté à la mise au point d'une formule, est amené à résoudre différents
problèmes dont le plus important est celui de l'optimisation.
Il doit mettre en oeuvre un procédé simple de fabrication per-
mettant une meilleure association des excipients et des principes actifs.
Ceci afin d'obtenir un produit fini répondant à des qualités acceptables, à
- 55 -
savoir l'uniformité de poids et de dosage, la stabilité, la biodisponibilité,
la dureté, le temps de délitement etc ..••
En un mot, la formule réalisée doit obéir aux multiples contrain-
tes technologiques (ê~~'l)el~ : comprimabilité du mélange excipient - principe
actif pour une force de compression donnée ••• ) et pratiques, à savoir garantir
une permanence des propriétés du pr1n~!pe actif (ou des principes actifs) lors
d'un usage thérapeutique chez le malade.
Pour réaliser cette étude, le galéniste est confronté à deux ty-
pes de va ri ab les
- les variables indépendantes qu'il pourra contrôler au
cours de son expérimentation ;
- les variables dépendantes ou de réponse non contrôlables
qui résultent du contrôle des variables indépendantes.
C'est donc de l'optimisation de la relation entre ces deux groupes
de variables, que résultera la 'combinaison des niveaux des variables permet-
tant d'aboutir au meilleur résultat (12, 66).
Les d~fférentes valeurs que prennent les résultats (variables ré-
ponse) en fonction des niveaux des facteurs contrôlés (variables indépendan-
tes) s~ trouvent sur une surface de réponse dont l'expression mathématique
exacte est inconnue.
Une approximation de cette surface de réponse permettra donc la
connaissance de l'effet des différentes variables, voire la détermination de
la formule optimale.
Plusieurs méthodes statistiques que l'on peut classer en deux
groupes sont proposées :
o
Les méthodes statistiques qui exigent la construction d'un mo-
dèle d'approche de l'équation réelle de la surface de réponse:
~ les plans factoriels, DAVIES (45), NEWTON et RAZZa (119)
- 56 -
- 1a méthode de BOX et WILSON (21)
- les polynômes inverses de NELDER (118).
"
• Les méthodes statistiques qui utnisent, sans la déterminer,
la surface réelle de réponse pour conduire verstes conditions optimales
(méthodes servallt essentiel1ement d~ns la rech~rche de l'optimum) :
- la méthode simpliciale de SPENDLEY et coll (156). Cet-
te méthode ne fait appel à aucun modèle.
Ici, l'expérimentateur détennine un nouveau point expérimental à
partir de l'information obtenue en se déplaçant sur la surface de réponse
réelle. Cette méthode est appliquée quand les variables indépendantes con-
trôlables par l'expérimentateur sont en nombre restreint et à effets additifs
- la méthode de BOX et DRAPER (19), uti1 isée essentiel-
lement dans l'amélioration des procédés industriels.
Pour nos travaux. nous avons utilisé la méthode de SOX et HUNTER.
Cette méthode est une des plus appropriées quand le nombre d'expérimentations
devient élevé et les interactions entre variables complexes.
II.2.2.1.2. La méthode de BOX et HUNTER (20)
o Principe
--------
C'est une des méthodes statistiques qui permet de décrire d'une
manière la plus approchée possible la surface réelle de réponse d'un modèle.
La mise en oeuvre de cette méthode consiste à utiliser un plan expérimental
composite, centré, orthogonal et rotatif. Les points expérimentaux sont équi-
distants par rapport à l'origine (points situés sur une circonférence).
C'est un plan composite d'analyse de variance à facteurs ou va-
riables contrôlées. Dans notre étude, nous avons choisi trois variables con-
trôlées (indépendantes) à cinq niveaux: -Ct, -1,0, +1, +a, avec:L:: 1,682.
Ce plan ainsi constitué nous donne un total de vingt points ex-
périmentaux (vingt expériences) répartis comme suit:
- 51 -
- excipients
- hydroxypropyl méthyl cellulose
basse viscosité
- hydroxypropyl méthyl cellulose
haute viscosité
qsp 1
comprimé
- lactose
- stéarate de magnésium
- silice colloïdale
II.2.1.3. Excipients utilisés
• I~étol ose
Nous avons utilisé le métolose SM 4000 (Ë) lot n° 13014. Il est
utilisé comme liant hydrophile .
• Lactose
Utilisé surtout comme diluant. C'est une poudre blanche cristal-
line de saveur légèrement sucrée. possédant un pouvoir réducteur. soluble
dans l'eau et pratiquement insoluble dans l'alcool. Nous avons utilisé le
lactose codex (pharmacopée IXème édition) de chez GIFREF: et BARBEZAT lot
nO 3170.
Sert comme lubrifiant du mélange à comprimer. Celui utilisé
était un stéarate codex de chez DUBOIS et Fils.
II.2.1.4. Appareillages
Elles nous ont servi pour peser les différents composants de
la formulation et de vérifier. pendant la compression. l'uniformité de poids
des comprimés fabriqués (balance de précision SARTORIUS).
Deux sortes :
- 52 -
- un mélangeur cubique utilisé pour la lubrification du
mélange à comprimer (INDOLA type SRMV 354/N12)
- un mélangeur malaxeur du type planétaire (KENWOOD) ser-
vant dans la granula~ion par voie humide.
• Granu'l ateur
Type FREWITT MGL 6A n° 107025.
Sert à granuler le mélange obtenu à partir des différents compo-
sants de la formule. Cette granulation est réal isée par l'action d'un rotor
central oscillant sur une grille à ouverture de maille variable (ouverture
de maille de 2,5 mm avec un diamètre de fils de 1 mm, et ouverture de maille
de 1 mm avec un diamètre de fils de 0,65 mm).
• Machine à comprimer (13)
Clest une machine alternative de chez KORSH, type EKOO. équipée
de jauges de contrainte VICHAY, et couplée avec un système informatique dcn-
nant 1es mesures i ns tantanées des paramètres des comprimés fabri qués et 1e
travail de la machine pendant la compression: épaisseur du comprimé, pro-
fondeur de la matrice, force maximale d'éjection du comprimé, travail du cy-
cl e etc •••
Le travail du cycle peut être schématisé grâce à une table tra-
çante HEWLETT PACKARD 7015 B X-Y RECORDER ou sur un oscilloscope HEWLETT
PACKARD 1222 A.
En outre, l'ensemble des valeurs des différents paramètres rela-
tifs à la fabrication du comprimé (ou des comprimés) sera donnée sur une
console TELEVIDEO modèle 912C.
• Appareil de STOCKES (Dynamomètre de STûCKES)
-------------------
Sert à quantifier la dureté des comprimés fabriqués.
Oe chez ERWEKA, type ZT 3U, conforme à la pharmacopée française
- 57 -
n
- 2
: noyau de base, corre:,f:londant à l a méthode de la
plus grande pente de BOX et WILSON (21), avec cGn~inaison aux niveaux -1 et
+1.
- 2n
expérimentations réaliséËs aux niveaux extrêmes
+ a et - a .
n= 3 (nombre de variables indépendantes ou contrôlées)
Soit pour 2n + 2n un total de quatorze expériences à réaliser
à quatre niveaux
-1, +1, - a et +a •
- et six expériences à réal iser au niveau zéro (niveaL:
de base) des variables indépendantes.
A l'aide des résultats expérimentaux, il est possible d'établir
l'équation de régression de la surface de réponse réelle sur laquelle se dé-
place la variable réponse en fonction des niveaux de facteurs ou variables
étudiées.
L'équation obtenue n'est autre qu'une équation de régression Jl1Jl-
tiple, polynôme du second degré du type:
y. = valeur de la variable réponse
,
b. = coefficients de régression du polynôme du second degré
,
X. = niveau de la variable
,
indépendante
b = ordonnée à l 'origine
0
A partir de cette équation, les conditions expérimentales qui
conduiront à l'obtention d'un optimum de la variable réponse, seront déter-
minées parla résolution du système d'équations formé à partir des dérivés
partielles de Y par rapport à chaque variable X.•
,
• Buts et intérêts de cette méthode
La méthode de BOX et HUNTER constitue une méthode relativement
- 58 -
simple à mettre en oeuvre, permettant à tout point de vue d'économiser le
temps et de diminuer le coüt de revient de l'expérimentation, en réduisant
le nombre d'expériences à réaliser, tout en opérant sur la totalité des fac-
teurs à étudier.
Ce qui 1 !(1ppose à ltt méthode classique où, pour arriver à une
formulation adéquate, le galéniste était amené à faire varier successivement
un seul facteur (variable indépendante) à la fois (les autres étant gardés
constants) jusqu'à ce qu'il n1y ait plus d'amélioration notable de l'effet
désiré voire de la variable réponse souhaitée.
Cette méthode a aussi l'intérêt de prendre en compte les inte-
ractions entre les variables. Elle concourt donc à la réalisation de pro-
duits finis présentant des qualités acceptables. L'informatisation a permis
son développement en pharmacie industrielle.
II.2.2.1.3. Plan expérimental composite, centré, ortho-
gonal et rotatif à trois variables à cinq niveaux : applica~ion à la pré pa:
ration de formules de théophylline à 1ibération modifiée à ~atrice hydrophile
II.2.2.1.3.1. Choix des variables indépendantes et dé-
pendantes
Nous nous sommes proposé d'étudier, grâce à ce plan expérimental
(cf. tableau 1), l'influence des trois variables dites indépendantes:
- Xl = taux de métolose (METOLOSE SM 4000 ~ ), polymère ayant
le rôle de liant dans la formulation;
- X = taux de théophylline, principe actif entr~nt dans la for-
2
G
mulation ;
- X3 = force de compression, force nécessaire à l'obtention des
comprimés à partir d'une formulation donnée du plan expérimental ;
sur vingt trois variables dépendantes ou réponses (Yl à Y ),
23
toutes résultant du contrôle des variables indépendantes. Ces variables dé-
pendantes ou réponses se définissent comme suit :
- 59 -
y
=
travail du cycle (en J)
1
- Y
=
dureté (en Kgf)
2
Y3
=
friabilité (en %)
- Y
=
temps de délitement (en mn)
4
- YS
=
pourcentage dissous en
heure ~ 60 tt/mn
Y
=
pourcentage dissous en 5 heures ~ 60 tr/mn
6
- Y
=
pourcentage dissous en 8 heures à 60 tr/mn
7
Y
=
quantité libérée en 1 heure ~ 60 tr/mn (en mg)
a
- Yg = quantité libérée en 8 heures .à 60 tr/mn (en mg)
2
Y
=
surface sous la courbe en 5 heures à 60 tr/mn (en cm )
,0
2
- Y11 =
surface sous la courbe en 8 heures à 60 tr/mn (en cm )
- Y,2 = écart à 5 heures par rapport à la libération d'ordre zéro
en 5 heures, à 60 tr/mn
écart à a heures par rapport à la libération d'ordre zéro
en 8 heures, à 60 tr/mn
- y14 =
épaisseur des comprimés (en mm)
- Y'5 =
pourcentage dissous en
heure à 120 tr/mn
- Y,6 = pourcentage dissous en 5 heures à 120 tr/mn
-. Y17 =
pourcentage dissous en 8 heures à 120 tr/mn
- Y,8 = quantité libérée en 1 heure à 120 tr/mn (en mg)
- Y,9 = quantité libérée en 8 heures à 120 tr/mn (en mg)
- Y
écart
20 =
à 5 heures par rapport à la libération d'ordre zéro
en 5 heures à 120 tr/mn
- Y21 = écart à 8 heures par rapport à la libération d'ordre zéro
en 8 heures à 120 tr/mn
Y22 = différence entre la vitesse maximum et la vitesse minimum
à 60 tr/mn
- Y23 = différence entre la vitesse maximum et la vitesse minimum
à 120 tr/mn.
- 60 -
TABLEft.U l
Plan expérimental composite, centré orthogonal et rotatif
de trois variables à cinq niveaux
(20 expériences)
Variables
Xl
X
X
2
3
Formul es
.,
,
..
1
-1
-,
-1
2
1
-1
-1
3
-1
1
-1
1
4
1
1
1
-1
1
5
-1
-1
1
6
1
-1
1
)
7
1
-1
1
1
1
1
- - - - - 1 -
i
8
1
1
1
1
9
-1,682
0
0
1
10
1,682
0
a
1
1
1
1
)
11
a
-1 ,682
a
1
1
j
12
0
1
1 ,682
a
1
1
1
1
1
1
1
13
a
a
-1,682
i
1
14
a
a
1 ,682
1
15
a
1
0
0
i
,
16
!
a
a
a
1
1
,
i
)
a
i
a
1
17
a
1
1
1
18
a
i
a
a
1
1
1
19
a
i
a
a
20
a
a
0
1
i
1
- 61 -
Pour chaque variable X , fixer un niveau de base 0j et un accrois-
j
sement U••
J
Expérimenter avec la dose 0j + U • Xj' .les X étant donnés par
j
j
le tableau 1. La réalisation des vingt expériences (formules) se fera dans
un ordre détennjné par un tirage ay· sort.
Quant aux résultats (Yi)' ils doivent être présentés dans l'ordre
défini par le tableau l~ On parlera alors d'une méthode à essais planifiés.
II.2.2.1.3.2. Choix des niveaux de base des variables
indépendantes et de leurs intervalles d'étude
Pour chacune des variables indépendantes que nous nous sommes
fixé de contrôler au cours de l'expérimentation, un niveau de base en unités
réelles et un pas de variation (intervalle d'étude) ont été déterminés grâ-
ce à des expériences préliminaires. Au cours de celle-ci un certain nombre
de problèmes technologiques ont été analysés (test de comprimabilité, marge
de comprimabilité, comportement en dissolution. temps de·dé~itement, dureté
etc ... ) afin d'obtenir un modèle si possible autour de l ;optimum, et avoir,
dans tous les cas, des formules dont la fabrication est technologiquement
pos si b1e.
Ici, ce choix est capital pOIJr la suite de l'expérimentation. En
effet si l'on prend des intervalles d'étude trop étroits, on risque de mas-.
quer l'effet de certaines variables. S'ils sont trop grands, cela exige un
modèle supérieur au quadratique pour décrire la surface de réponse.
Les variables indépendantes (en unités réelles (U.R.) et expé-
rimentales (U.E.)) :
• Variable
X1 = METOLOSE SM 4000 CE) (en mg)
U. E.
-1,682
-1
°
+1
+1,682
1
U.R.
6,954
9
12
15
17,0%
( IT'Pj )
- 62 -
• Variable X = Théophylline (en mg)
2
1
U.E.
-1 ,682
-1
a
+1
+1,682
.
U.R.
116
150
_ 200
250
284
(mg)
1)
Variable X = Force de compression (F) (en daN = déca - Newton)
3
-1 ,682
-1
0
+1
+1,682
U.E.
1
F-1,682
F-1
F
F+t
F+1,682
1
1
1
U.R.
363,6
500
700
9ÛO
1036,4
(daN)
1
Soit le tableau récapitulatif des variables indépendantes et leurs niveaux
en unités expérimentales (U.E.) et en unités réelles (U.R.) suivant:
TABLEAU II
1
~~U.E.) -1,682
-1
0
+1
+1 ,682
1
Variables indépendantes en U.R.) __
1
1
,
1
METOLOSE SM 4000 (])
X,
6,954
9
12
15
17) 046
(en mg)
r
Théophyll ;ne
X
t 16
150
200
250
284
2
(en mg)
1
Force de compression
X3
363,6
500
700
900
1036,4
(en daN)
1
D'après le plan expérimental (tableau 1), on aura le tab1eau III (traduc-
tion quantitative du tableau 1) suivant:
- 63 -
TABL EAU III
Variables indépendantes
Taux du
1
Taux du polymère !Taux du principe
Force de com-
dil uant
Poids
FORMULES
(mg)
actif (mg)
pression (daN)
1t
(Lactose)
total
Xl
X
1
2
X3
(mg)
(mg)
1
.1
1
l
9
!
150
500
216
375
i
1
2
15
1
150
500
216
381
1
t
3
9
250
500
116
375
;
1
4
15
1
250
500
116
381
1
1
1
'1
1
5
i
9
150
900
216
375
1
1
1
1 6 *
15
150
900
216
381
1
7
9
i
250
900
116
375
1
1
1
1
8
15
250
900
116
381
\\
1
1
9
!
6,954
200
700
166
372,954
1
la
17,046
200
700
166
383,046
11
12
i
116
700
250
378
;
12
12
284
700
82
378
1
13
12
200 .
363,·6
166
378
1
i
14
12
200
1036,4
166
j78
1
1
15
12
,
200
700
166
378
1
16
1
12
200
700
166
378
1
17
12
i
200
700
166
378
t
18
12
200
700
166
378
1
19
12
200
700
166
378
.---,
20
12
200
700
166
378
* formule utilisée pour l'étude in vivo
N.B.
taux de diluant (lactose) + taux de principe actif (théophylline) = 366 mg
On déterminera donc facilement le taux lactose après avoir fixé la valeur
de la variable indépendante X .
2
- 64 -
II.2.2.2. F3brication
En exécution de notre plan expérimental (tableau I), le tableau
III nous fournit les proportions en poids des différents composants (théo-
phylline, métolose et lactose) entrant dans la composition de chaque for-
mule.
II.2.2.2.1. Les opérations avant compression
Elles sont diverses et de plusieurs ordres:
- tirage au sort qui définira l'ordre de réal isation de
chaque forfl'U le,
- pesée des différents composants et mélange de ces der-
niers dans le récipient où l'on réalise la granulation par voie humide (prJ-
cédé choisi pour l'expérimentation),
- la granulation par voie humide: cette opération consis-
te à réaliser, à partir du mélange ~ sec des différents composants, un mé-
lange homogène, grâce à un mélangeur de type planétaire KENWOOO.
Dans un premier temps, les trois composants sont mélangés à sec
pendant au moins 15 minutes à faible vitesse, afin d'éviter la projection
des poudres. Puis dans un deuxième temps, à des intervalles de temps régu-
liers, on procède à un humectage du mélange sec à l'aide d'une solution
hydra-alcoolique (eau distillée-éthanol 95° : Sa/50 ; V/V) jusqu'à l'ob-
tention d'un mélange de consistance convenable (pas trop humide et pas trop
sèche) .
- Précalibrage : le produit obtenu est passé sur un gra-
nulateur à rotor oscillant, équipé d'une grille ayant une ouverture de
_ ma i 11 e de 2, 5 rrm,
- Séchage: les granulés issus du précal ibrage sont mis
à sécher à l'étuve pendant au moins 24 heures, afin d'obtenir une humidité
rèlative de 40 à 45 %.
- Calibrage': 1es granul és séchés ( '.:: 40 % HR) sont pas-
sés sur une grille d'ouverture de 1 mm.
- 65 -
La totalité du granul~ a été utilisée pour la compression. La
variable granulométrique nia pas été retenue pour l'optimisation car des
travaux antérieurs avaient indiqué qu'elle intervenait peu.
- Contrôle de 1'écoulement:de la poudre: avant la com-
pression, le mélange est passé à travers un entonnoir secoué au moyen de
l'appareil RETAC. Le temps de l'écoulement est mesuré sur 50 ml (cf. tableau
IX).
II.2.2.2.2. La compression et les tests post-compression
La compression constitue l'ultime opération, qui nous permettra
de mettre en forme chaque formulation définie par le plan expérimental (ta-
bleau O.
Outre les informations obtenues de la compression, nous avons ef-
fectué les tests de contrôle sur le poids, la dureté, les valeurs de la
friabilité et du temps de délitement.
- Uniformité de poids
tous les comprlmes présentant
un écart moyen de ! 5 % du poids théorique par comprimé défini par le plan
expérimental sont acceptés.
- Dureté: elle est effectuée sur cinq comprimés (valeur
moyenne et écart-type sur cinq comprimés).
Friabilité: elle est mesurée simultanément sur trois
comprimés d'une même formule. Ils sont pesés avant et après leur passage
de cinq minutes dans un appareil approprié (ERWEKA type TAP). Le rapport
différence de poids
poids initial
exprimé en pourcentage, donne le degré de friabilité ..
- Temps de délitement : six comprimés d'une même formu-
le sont portés en même temps dans un bain-marie (37°C! 0,5) d'eau distil-
lée, dans le dispositif à six tubes soumis à un mouvement vertical norma-
lisé par la pharlT'.acopée française. On notera, par la suite, le temps de dis-
- 66 -
parition de chaque comprimé dans les différents tubes. Le temps de dispari-
tion moyen et l'écart-type sont établis sur les six comprimés utilisés.
N.B. : Tous ces test~ sont réalisés séparément dans le temps Sur
chaque formule du plan expérimental . Les comprimés impliqués dans un même
test doivent néc~~ssairement provenir d'une même formule.
II.2.2.3. Etude de la libération in vitro
II.2.2.3.1. Généralités
L'essai de dissolution a pour but de déterminer in vitro la plus
ou moins grande aptitude des formes solides à laisser passer en solution
dans un milieu déterminé le ou les principes actifs qu'elles contiennent.
C'est un test quantitatif comparativement aux autres tests. Il
permet donc au galéniste de prévoir l'importance du phénomène d'absorption
in vivo du ou des principes actifs étudiés dans sa formulation.
Il offre la possibilité de s'assurer de la libération et de la
dissolution du ou des principes actifs. En un mot ce test permet de tester
la validité de la formulation.
Le passage en solution du ou des principes est apprécié par le
dosage des échantillons prélevés dans le milieu de dissolution. La dissolu-
tion est réalisée dans des conditions "SINK", c'est-à-dire que la concen-
tration instantanée est toujours faible par rapport à la concentration à
saturation.
Ce sont des conditions où le volume total du milieu de dissolu-
tion tamponné est suffisant pour permettre une dissolution totale du prin-
cipe actif sans relargage de ce dernier. Nos essais seront considérés comme
satisfaisants si on a passage en solution d'une proportion donnée de prin-
cipe actif dans les intervalles de temps prescrits.
~~~~Ql~ : 20 %en 1 heure
80 % en 8 heures.
- 67 -
II.2.2.3.2. Méthode de dissolution
Cette étude de libération a été réalisée sur le dissolutest
couplé à un spectrophotomètre servant à mesurer le~ DO (densités optiques)
du milieu de dissolution. et à un0 pompe péristalt~que pour effectuer les
prélèvements à intervalles de temps réguliers du milieu à doser (ISMATEC
type MP4)'
o Conditions expérimentales
-------------------------
- température du milieu de dissolution = 37°C! 0,5
- vitesse d1agitation
nous avons travaillé à plusieurs
vitesses
-
60! 1 tr/mn
120 ! 1 tr/mn
Cf:S deux vitesses sont util isées pour l'ensenble du plan expéri-
mental et de la formule optimale finale.
+
- et 90 - 1 tr/mn pour la formule optimale fi-
nale et la formule n° 6 du plan expérimental.
1
- les prélèvements ont été effectués une demi-heure
t
après le début de l'expérience. puis toutes les heures pendant huit heures.
1
- le dosage a été effectué en UV (ultraviolet) à 274 nm.
,1
1
f
• Les milieux liquides utilisés
!j
- solution acide de pH ~ 1,2
- NaCl
: 2g
- HCl (N) : 75 ml
- eau distillée qsp
litre
- solution alcaline de pH ~ 12
- 68 -
- ilaOH(N)
150 ml
- eau distillée qsp 1 litre
• Le processus est résumé sur le tableau ci-dessous
"'
1
Temps (h)
1
pH
Volume du milieu de
1
dissolution (en litre)
1
1
1
1
1
Milieu acide
0-2
1 ?
0,5
~-
1
1
r,li l ; eu ae ide
2-4
5,6
0,75
1
+
i
1
milieu alcalin
4-8
7,4
1
1
1
Le volume du milieu de dissolution, évoluant de 0,5 à 11, est
toujours suffisant pour rester en cor.dition "SINK".
Cette méthode de dissolution est une variante de la méthode de
POOLE (1:29), particul ièrement bien adaptée à l'étude des formes à libération
prolongée.
Dans tous les os, à 1a fin du temps nécessaire à l'expérience,
les restes de comprimé dans le mil ieu de dissolution seront écrasés en vue
de l'obtention d'une dissolution totale du principe actif (100 % de disso-
lution).
Cela est indispensable pour évaluer le pourcentage du principe
actif dissous à chaque intervalle du temps de dosage, et pour apprécier le
dosage par comprimé (détermination de la quantité totale de principe actif
par comprimé).
On réalise ainsi le controle de l'uniformité du dosage des com-
primés et indirectement celui des opé~ations de mélange des différents com-
posants de la formulation.
- 69 -
Dans un seul cas (pour l'étude de l 'EUPHYLLINE). nous avons uti-
l isé la ITJéthode du "HALF-CHANGE METHOD" : Cette méthode est basée sur une
"méthode de remplacement par moitié" qui consiste à remplacer la moitié du
liquide d'épreuve par un volume égal du milieu neuf de pH plus élevé. On
réalise. de ce fait. un gradient de pH simulant celui en présence duquel la
forme galénique se trouvera placée in vivo. Ici le milieu de dissolution
restera constant en volume durant l'opération de dissolution (8 heures dans
notre étude).
Durée (h)
Volume prélevé
Volume ajouté
pH obtenu
volume
et pH
et pH
(en litre)
0
500 ml pH = 1,3
1.3
0.5
1
1
1
.
1
250 ml pH = 1.3
250 ml pH = 7.3
2.2
0.5
1
1
i
2
250 ml pH = 2.2
250 ml pH = 7,3
6.45
0.5
1
,
1
1
3
250 ml pH = 6,45
250 ml pH
1
= 7,3
6,9
0.5
4
250 ml pH = 6.9
250 ml pH = 7.3
7.1
0.5
5
250 ml pH
7,1
250 ml pH = 7,3
7.2
1
=
0.5
6
250 ml pH :: 7,1
250 ml pH :: 7,3
7,3
0,5
7
250 ml pH = 7,3
250 ml pH = 7,3
7.33
0,5
LB
250 ml pH = 7.33
0,5
.....-
Les milieux liquides utilisés pour cette méthode HALF-CHANGE
sont
• Solution acide de pH ~ '.3 : 0,05 (milieu gastrique artificiel
USP)
- NaCl
: 2g
- 70 -
- HCl concentré
7 Jill
- eau distillée
300 ml
- ~laOH(N) qsp pH = 1,3
- compléter à 1 litre
+
• Sol~tion alcaline de pH ~ 7,3
0,05 (milieu intestinal artifi-
c i el USP)
- P0 H K (P0 H Na)
: 0,87 mg
4 Z
4 Z
- eau distillée qsp 25 ml
dissoudre puis ajouter:
- NaOH O,ZN
190 ml
- eau distillée
700 ml
- ajuster au pH 7,3 avec HC1(N)
- compléter à
litre
II.3. RESULTATS ET DISCUSSION
Elles sont présentées sur les figures 1 à 15 et les tableaux IV,
V, VI et VIL
Sur le tableau IV sont présentés les résultats concernant les
essais à 60 tr/mn des spécialités.
Les caractères retenus à 1h, 5h et 3h sont:
- les pourcentages et quantités dissoutes (1ère et 2ème colonne)
- la vitesse moyenne exprimée en quantité dissoute par heure
(3ème colonne)
- l'écart-type du pourcentage dissous.
Le tableau V de présentation identique concerne les essais ~
120 tr/mn.
Les tableaux VI et VII concernent les paramètres suivants
60 tr/r"n __
YLLÎNE SOng loi,ETOO1
{__=.
120trfrm.....
fig 3
,d~5OU~ ARtv1OA-fYLLiNE XDrng lotET1X>
J60 tr/rTY') __ fig 1
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-
pHt2
_ PH56
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901r/mn.-.
90 tr/mn --
j S. 222.82SCm2
s .. 263625Cm2
1s'~
2
25:f.;25Cm
f5'. 273.90Cnl2
S·.249,225cm2
r
5·~2?1.575 Cm
lO:orrpsl,hl
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DiLATRANE 200mg 101006 {60 lr/rTln __
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Missous ARMOPHYLLlNE1OOTlg IctETO~O
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F?H 7,4
120 Irll'nn ...... •
\\120tr/mn ......
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90Ir/mn--
JS319QSOCm2
lS'.201,3OC m2
S :24832SCm2
{ S' • 25785Crrf
S·• 254,17SCm2
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1
1
1
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TABLEAU IV (60 tr/mn)
- - - - - - - - -
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1 hèure
5 heures
8 heures
,
-
%
Quantité
Ecart-type
%
Quantité
Ecart-type
%
Quantité
Fonnules
_
_
[cad.-type
dissous
libérée
Vi tesse
% dissous dissous
1'; bérée
Vitesse
% dissous dissous
libérée
Vi tesse
% dissous
of---.
- - - - - - - - - - ._--_.-
- - - " - ' -
-
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Anno-
200
24.86
49,11
49,11
0.25
95.54
188.74
97.14
0.40
98,30
194.20
0.64
0.41
.-
. - - - - - - - - - . - - - -f - - - - . - . - - - - - - -
, - - - - - -
- ~ - - -
phyll1ne
100
19,31
20.06
20,06
0.27
92.69
96,26
52.. 13
0,28
96,19
99.89
0,40
0.27
---~--
. - f - . - - - - -------- - - - - ._._-_._- -
50
14.00
6,71
6.71
3,00
79.30
38.82
20.53
8.00
91.10
44.60
0.29
5.60
' f - - -
1 - - - -
- - - - - - - - --,----- f - - - - - -
200
11.26
20.15
20.15
0.35
56.10
100.40
18.42
0,92
81.36
145.63
13.05
0.89
Dil a trahe
- -
100
9.79
9.11
9.11
0.43
62.87
58,50
11.48
3.83
87.30
81.26
5.81
1.93
300
8.30
24.74
24.74
0.80
70.80
209.45
83.2.~
1.70
97.20
287.44
0.86
0.50
Euphyll1ne
iOO
6.60
6,84
6.84
1.80
84.00
86.49
52,79
9,20
95.50
f - . - .
98.39
0.17
0.60
50
6.90
3.49
3.49
2.20
88.40
45.89
27.55
7.00
95.00
49.25
0.09
5.20
-
- - _ . - - - - - _ . _..
Thêol ai r
lCp
16.60
28.84
28.84
1.50
65.40
113.79
.40,45
8.40
98.10
171.24
8.51
2.40
175
2 x
21.30
35.78
35.78
0.60
74.00
124.48
47.59
4.60
99.90
168.33
1.15
0.10
1/2Cp
250
18.70
46.49
46.49
0.37
80.79
200.86
66.03
1.21
98.24
244.26
12.53
0.31
-
Thêopex1ne
125
19.02
22.70
22.70.
0.43
93.41
111.49
41.15
0.96
98.17
117.18
1.15
0.09
- - - f--
- -
60
23.03
13.85
13.85
0.60
95.70
57.53
20.37
1.33
99.72
59.94
0.23
0.28
..
..
-- -----'.-
Théostat
lCo
14.80
42.42
42,42
0.30 .
61.80
174.08
25.97
2.00
83.70
236.32
16,78
4.90
- - - - - f-.
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1--'
300
2 x
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44,45
44,45
1.50
57,20
162.93
1/2Cp
24.18
,
4,60.
80,00
227 .53
20.40
1.00
1
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- .
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......
(Jl
"
TABLEAU V '(120 tr/mn)
~
1 heure
5 heures
8 heun~s
- - - ,
.
Quanti t é .
Ecart-type
Quantité
Ecart-type
Quantité
Ecart-type
fonnules
Xdissous
Vitesse
% dlSS0US libérée
Vltesse. %dissous od~ssous libérée
Vitesse
%dissous
libérée
~ dissous
_ . _ ~
200
27,69
55,09
55,09
0,65
97,43
193,85
94,63
0,49
99,02
197,01
0,51
0,10
Arulo-
100
23,35
22,56
22,56
0,96
94,06
90,86
49,05
0,94
99,41
96,03
1,26
1,02
phyll1ne
- -
50
22,88
11.47
11.47
0,96
91,74
45,98
23,61
3,61
99,55
49,89
0,75
0,39
~Oo
13,40
24,40
24,40
0,52
59,08
107,65
17,22
Oilatrane
1.66
82,4Û
150.12
12,07
1,79
100
12,65
11,90
Il,90
0,64
63,02
59,31
10,09
2,59
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82,Oi'
6,21
1.81
-
300
13,79
39,86
39,86
0,42
89,27
258,10
109,44 .
1,12
99,15
286,67
0,52
0,41
- - - - -
Euphylline
100
lO,tH
10,74
10,14
0,74
94,05
93,51
54,B9
0,32
98,44
97,87
0,86
O,b7
-
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50
10,55
5,60
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97,07
51,49
0,29
D,55
- - -
lhéolair
lep
19,92
33,71
33,71
0.20
92,05
155,75
59,54
1, 63
99,05
167,59
0,23
0,15
-
- - - - -
175
2 x
25,25
42,35
42,35
0,33
98,80
165,69
13,49
0,12
99,35
166,61
0,17
0,21
/2Cp
- - - - - .
250
26,78 '
66,47
66.47
D,57
91,02
225,92
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0,21
99,09
245,9B
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D,57
-
Théopexint:
125
26.74
32,82
32,82
1,11
95,32
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37,61
0,77
99,63 . 122,30
0,86
0,64
----_._- ~._--f---.
60
20,21
12,lB
12,18
0,31
97,24
58,62
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2,33
99,81
60,17
0.29
0,16
-
1---.-
Théostat
1C~
15,24
44,45
44,45
0,51
60,55
176!61
30,70
0,98
86,14
251,26
21,27
1,44
300
2 x
19,17
55,38
55,38
0,43
77 ,84
224,83
35,13
D,54
93,48
270,00
10,92
0,57
/2Cp
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TABLEAU VI (60 tr/mn)
--
~ S5
E
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5
5
S8
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Fonnules
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-
200
105.975
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0.570
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0.530
,
Anoo-
-
100
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94.425
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0.400
248.325
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0.440
,
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50
79.275
11.775
0.170
222.825
50.025
0,290
Dn
200
78.150
10.650
0.160
190,500
17,700
0,100
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100
83.100
15.600
0.230
206.700
33.900
0,200
300
75.225
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0.110
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0.300
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50
70.200
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222.000
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0.280
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1Cp
78.750
11.250
0.170
218.400
45.600
0.260
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2 x
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27.300
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245.250
72.450
0,420
1/2Cp
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102.300
34.800
0,520
248.400
75.600
0,440
-
Théopex ine 125
111.450
43.950
0.650
267.300
94.500
0.550
60
118.125
50.625
0.750
277.575
104.775
0.610
Théostat
1Cp
89.325
21,825
0,320
208,725
35.925
0.210
300
2 x
84.900
17 .400
0.260
196,650
23.850
0.140
1/2Cp
--.J
--.J
TABLEAU VII (120 tr/mn)
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E
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5
S
S8
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_,
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114.450
46,950
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273.900
101.100
0.590
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100
100.650
33,150
0.490
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85.050
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_...
--
50
100.425
32.925
0.490
255.825
83.025
0.480
200
85.500
18.000
0.270
201,300
28.500
0,160
Dllatrane
100
87,975
20,475
0.300
210.975
38.175
0.220
-..--
300
95.775
28.275
0.420
253.125
80.325
0.460
-
-
Euphylline 100
79.875
12.375
0.180
236,775
63,975
0.370
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-
--
-- - - - - _ . _ - - - - - -.-
50
82.425
14.925
0.220
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64.575
0,370
-- - - - -
- - - -
Thèolair
lCp
102,300
34.800
0.520
260,400
87.600
0,510
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2 x
145.125
77 .625
, 1.150
305.775
132.975
0,770
1/2Cp
250
127.800
60.300
0.890
281.700
108.900
0.630
-
. - - - - - .• -->
Thêopexine 125
128.850
61,350
0.910
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114.300
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60
112.050
44,550
0.660
272.400
99i 6OO
0.580
1Cp
87,525
20,025
0.300
207.525
34.725
0.200
Théostat
2 x
115.275
47,775
0,710
255.675
82,875
0.480
300
1/2Cp
-..
CD
- 79 -
S5
surface à S heures
Sa
surface à 8 heures
ES
écart par rapport à la libération d'ordre zéro èn S heures
en faisant la différence des surfaces
E : écart par rapport à la libération d'ordre zéro en a heures
a
en faisant la différence des surfaces
ç
R
rapport écart ES/surface d'ordre zéro à S heures
S
Ra
rapport écart Ea/surface d'ordre zéro à 8 heures.
La surface sous la courbe a été calculée par la méthode des tra-
pèzes.
Nous pouvons remarquer que
- les formes microgranules (figures 1,2,3,4, S, 6,7,8, 11,
12 et 13) sont pH-dépendantes, mis à part DILATRANE (figures 4 et S) qui a
une cinétique de libération pratiquement d'ordre zéro non pH-dépendante.
Elles sont toutes très peu sensibles à l 'agitation du milieu de dissolution
à l'exception d'ARMOPHYLLINE SO, d'EUPHYLLINE et de THEOPEXINE à dosage éle-
vé (figures 6 et 11), chez lesquelles apparaît une légère différence. On
note aussi que la THEOPEXINE (figures 11,12 et 13) a un pourcentage de li-
bération important à pH 1,2 et 5,6 par rapport aux autres formes à micro-
granules.
L'influence du pH sur la vitesse de dissolution a été étudiée de
façon plus détaillée sur l 1 EUPHYLLINE (figures 16 à 23). La comparaison de
la méthode du HALF-CHANGE et notre méthode à 3 pH, dans laquelle on âfait
varier le pH final de 6,9 à 7,25, indique une similitude des résultats ob-
tenus avec les deux méthodes tant que le pH le plus élevé est inférieur à
7,25 et ensuite l'écart augmente avec le pH.
On peut s'interroger sur la méthode la plus proche de l lin vivo •
• Les formes comprimés :
- THEOLAIR : sensible à l'agitation et au pH du milieu de
- 80 -
a
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EUPHYLLINE 300mg Id 53B2-3L3, 100lr/rrn
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fig 21
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- 82 -
dissolution (figure 9). Cette sensibilité est accrue quand les comprimés
sont divisés (figure 10).
THEOSTAT : pas sensible à l'agitation et au pH du mi-
lieu de dissolution. Il donne une cinétique de libération d'ordre zéro (fi-
gure 14). On remarque néanmoins que sa sensibilité' à la vites~e d'agitation
devient nette quand les comprimés sont divisés (figure 15). "
Dans tous les cas, toute division des formes comprimés accentue
l'influence de la vitesse d'agitation sur leur cinétique de libération.
Nous pouvons donc recommander qu'il est préférable en thérapeu-
tique d'administrer ces formulations sous forme de comprimés entiers, afin
d'éviter toute altération de leur cinétique de libération.
Pour notre étude expérimentale in vivo, nous avons choisi comme
formules de référence
- THEOSTAT à cause de sa cinétique de libération d'ordre zéro
invariante avec le pH du milieu de dissolution
- et ARMOPHYLLINE parce qu'elle constitue l'une des premières for-
mes à microgranules à libération prolongée classiques commercialisées en
France.
Ces choix nous permettront donc, entre autres, de mieux situer
la cinétique de libération de notre formule optimale et surtout d'apprécier
la fiabilité de notre formulation.
Le tableau VIII fournit les paramètres mesurés au cours de la
compression, à savoir
- travail du cycle = énergie réellement utilisée pour la forma-
tion du comprimé (Y,) ;
- travail de retour élastique
énergie perdue sous forme de
déformation élastique et restituée après compression ;
r- 83 ;..
TABLEAU VI II
~ Distance de Travail du Travail de Travail
Formul es
.~.
tassement
cycl e (J)
retour
fnactif
(mm)
YI
él asti que (J)
..J J)
~
or' ~
1
0,20
3,59
0,23
3,97
2
0,20
3,68
'0,26
3,91
3
0,10
3,76
0,28
4,67
4
0,20
4,12
0,.27
5,59
5
0,10
6,11
0,78
9,79
6
0,20
6,03
0,77
7,27
7
0,20
6,14 ".
'0,57
6,33
8
0,10
6,24
0,79
10,29
9
0,20
4,64
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5,00
10
0,10
5,14
0,41
1
7,58
11
0,20
5,06
0,40
5,59
12
0,10
5,28
0,49
7,78
13
0,10
2,88
0,14
3,37
14
0,10
7,57
0,38
10,26
15
0,10
4,88
0,48
6,24
16
0,10
5,04
0,47
7,46
"
!
17
0,10
5,01
0,49
7,51
1
R ,
0,10
4,78
0,49
6,29
19
0,10
5,12
0,32
6,34
20
0,20
5,03
0,48
5,58
·,84 •
• trava,il inactif : énerg~e perdue au cours de la montée de la
pression par frottement des particules.
Le tabJeau IX .indique les valeurs des paramètres physiques mesu-
.
;
;
' . '
-'.,.
,rés sur lescomprimés
ainsi que la vitesse d'écoulement du mélange ayant
t
servi à l~s;préparer.
~estableaux suivants: X XI
XII et XIII concernent les résul-
t
t
tats d~ dissolution
présentés aussi soùs forme de .figures (figures 24 il 43).
t
'-~~':;'
-;~.
TABLEAU IX
~ -~ . . ~~-'- - - - - - - - - - _ .
. . - _ . _ - - - . -
~ Temps Dureté (kg) Y2 Friabilité (%) Y Temps de délitement (mn) Y
3
4
EpaisseUl' (null) Y14
d'écoulement
--
'Formules
'
(en s)
D
Sd
r-
d
Sd
E
Sd
_ .
~._---------_.._----_._- ...--------_._---
1
4
8,00
0,71
0,34
78,00
4,43
2,90
0,01
2
4
7,60
0,42
. 0,63
58,50
1,87
3,02
0,03
-
-
3
3
10,90
D,55
0,71
107,33
2,16
2,89
0,02
---
. _ - - -
-
- . _ - - -
~---_.
4
4
12,10
0,65
0,48
140,50
5,96
3,16
0,23
- - _ . - - -
5
4
12,10
0,96
D,53
90,33
1,86
2,73
0,03
-- --
6
4
10,80
0,45
0,49
71,50
3,08
2,78
0,04
.-
7
3
15,50
0,71
0,37
143,83
4,83
2,76
0,03
8
4
15,30
D,57
0,45
136,17
4,02
2,77
0,02
9
4
Il,40
0,65
0.59
96,83
3,71
2,77
0,02
. _ - - - - -
co
lFI
10
4
12,30
0,97
D,52
113,17
4,49
2,90
0,003
..
11
4
8,40
0,55
0,64
47,67
3,56
2,91
0,02
12
4
15,10
0,74
0,48
179,00
8,37
2,87
0,02
13
4
7,00
D,50
0,72
51,50
4,09
3,13
0,04
_ .
14
4
15,60
1,14
0,47
116,83
5,34
2,75
. 0,03
.
15
4
10,80
0,27
D,53
95,00
4,92
.:\\
2,85
0,02
-
16
1
4
Il,20
0,57'
D,55
100,00
4,02
2,79
0,02
17
4
Il,00
0~65
D,57
94,00
4,96
2,85
0,02
18
4
Il,00
0,61
D,57
95,00
5,15
2,86
0,03
19
4
Il,00
0,76
D,57
97,50
3,60
2,80
0,01
20
4
10,90
0,74
D,58
97,83
5,67
2,86
0,02
_ . _ - -----_._--- -.--~-
-_.- ------------'-.._--_._---- ---._-_._-._- _____._A ._-----_._..~
' ..
TABLEAU X (60 tr/mn)
"
'J
."
, .
1".
~
1 heure
. 5 heure~
8 heure~
QUa'iïfiU
. - -
.
Quantité
Ecart-type :t dissou Quantité
Ecart-type
Viteue
t dissous li ~é ée Vitesse cart-type
Formules
tdlsS0US
libérée
Vitesse
:t dissous
r/
Y6
libérée
:t dissouS
Y7
% di~sous
,
.
1
23,94
34,67
34,67
1,18
17 ,61
112,41
25,86
1,85
97,42
141,12
2,90
0,54
2
45,12
65,86
65,86
4,53
94,32
137,7J
10,14
2,83
99,53
145,35
0,78
0,073
3
17,77
41,58
41,58
1,22
51,24
119,86
17,42
3,43
68,82
160,98
n,O? 1
4,84
- -
4
19,34
47,70
47,70
l,53
55,97
138,02
26,19
3,19
75,49
186,18 1 13,51 .1
.; ,1 S
5
24,23
34,24
34,24
1,19
64,85
91,64
15,84
4,73
85,79
122,16
6,90
3,65
6
22,97
31,98
31,98
1,09
75,47
105,09
23,26
6,42
98,14
136,67
5,75
l,53
7
18,38
43,29
43,29
1,70
43,90
103,39
12,83
2,92
60,14
141,64
12,93
6,19
8
16,81
36,29
36,29
1,34
44,80
90,72
14,03
2,71
60,34
130,29
10,40
4,30
9
19,28
35,49
35,49
1,36
53,86
S:i,17
13,70
6,15
74,54
137,24
11,44
8,06
co
en
10 -
20,64
39,07
39,07
1,84
65,52
124,00
21,32
5,00
87 ,~·6
165,55
Il,55
5,13
11
34,91
313,71
38,71
2,19
98,01
103,62
9,93
1, 19
99,79
110,60
0,09
0,16
- -
12
15,83
43,09
43,09
0,49
42,06
114,51
17 ,29
1,20
56,13
152,132
10,91
1,86
, - - -
13
26,12
50,72
50,72
1,99
82,52
lliC,23
25,17
4,44
97,62
189,57
3,65
0,53
- - - - - - ----.
, - - '
. _ . -
14
18,04
34,33
34,33
1,03
48,70
!i2,65
12,50
4,06
66,79
127 ,04
11,15
5,12
f-'
15
21,64
41,136
41,86
l,54
66,85
Id,26
20,21
5,39
87,34
168,91
11,01
5,06
-
16
23,20
44,57
44,57
"
1,45
66,70
128,13
20,55
1,94
87,00
167.13
8,26
4.13
-
-- - - - -
17
22,56
44,07
44 ,07
1,09
65,63
12iJ.19
20.78
4,50
86,35
168,65
10,81
4,52
.•
18
23,32
45.26
45,26
l,50
72,20
140,14
2.1,11
3,80
92,23
179,05
9,68
3,43--
19
23,00
44,18
44,18
0,90
66,20
127,17
19,23
2,58
86.00
165,21
7,69
4,15
20
23,03
44,44
44,44
1,38
64,96
125,35
19.96
3,19
86,03
166,00
Il,69
4,01
~r
,.
\\,.
[
TABLEAU XII (60 tr/mn)
~;j'
1
.,
~ S5
E
R
E
R
Formules
.
5
5
S8
8
8
(Y 10)
(Y 12 ) .,
(Y 11)
(Y 13)
;"'('
1
112.875
45.375
0.670
260.025
87.225
0.500
2
178.275
110.775
1.640
336.525
163.725
0.950
3
82.500
15.000
0.220
180.000
7.250
0.040
4
87.825
20.325
0.300
195.675
22.875
0.130
5
105.300
37.800
0.560
230.250
57.450
0.330
.'
:
..
....
•
'c"
,_.,
. 0.47'0
6
109.725
42.225
0.630
254.175
81.375 .
'.-: '
" .
7
75.225
7.725
0.110
159.375
-10.065
-0.060
...... &.::..>r';
8
74.100
6.600
0.100
159.900
-13.140
-0.080
-i
9
88.425
20.925
0.310
190.275
17.475
0.100
.'
00
ex>
10
100.875
33.375
0.490
226.125
53.325
0.310
~- :). ~':
0
11
169.275
101.775
1.510
330.075
157.275
0.910
12
69.600
2.100
0.030
149.850
-22.950
-0.130
13
128.175
60.675
0.900
277.725
104.925
0.610
'..
14
80.550
13.050
0.190
.174 •450
1.650
0.010
15
104.775
37.275
0.550
230.925
58.125
0.340
16
105.150
37.650
0.560
230.700
57.900
0.340
17
104.175
36.675
0.540
228.525
55.725
0.320
18
112.950
45.450
0.670
247.950
75.150
0.430
19
105.225
37.725
0.560
230.325
57.525
0.330
~,
20
104.775
37.275
0.550
228.075
55.275
0.320
r.
_'.~ _
~
1O
'."
7:•.: ..::",'.
TABLEAU XI (120 tr/mn)
~
1 heure
5 heures
8 heures
- - ; -
Fonnules
% dIssous
Quantité
Ecart-type %dissou QuantIté
Ecart-type %di ssou Quant i té
Ecart-type
Y15
1ib~rée
Vitesse
:t dissous
Y
1ibérée
Vi tesse
:t dissous
Y17
lib~rée Vitesse ~ dissous
16
18
' 1 <l
1
35,34
50,08
50,08
1,23
98,26
139,26
l,50
0,28
98,62
139,77
D,DO
0,28
2
61,58
91.55
91,55
2.96
97,14
144.43
2,79
0.35
97,87
145,51
0.34
0.29
3
22,57
52,41
52,41
1,32
91, 17
211.78
35,36
0.41
98.98
229.95
0.41
0, \\0
4
26,4~
63,65
63.65
. 0.95
90,88
218,68
25,70
0,47
911.66
237.41
1,49
0,11
--
. ''''''
5
32,29
46.00
46,00
3,56
97.59
139.08
6.80
0.23
98,19
139.94
0.12
0,12
6
29.40
42.41
42,41
2,89
96,41
139,08
1,93
0,53
97.17
140.17
0.35
0,37
7
17.10
39.63
39.63
1,02
69,32
160.63
42,61
1.39
93,45
216.55
12.59
2.21
8
18.78
40.52
40.52
0.86
80,99
174,71
44,41
3,81
97,53
210.40
6,67
0.82
00
-...,
9
30,68
56.68
56.68
5,22
98,11
181,21
6,93
0,64
98,90
182,67
0,13
1,28
10
26,44
50,23
50,23
1,07
94.32
179.20
22.77
1,95
100.00
190.00
0,34
0,00
Il
66.30
76.75
76.75
3,67
96,67
1\\ 1.90
2,24
0,37
97.52
112.87
0,23
0,09
- - - - - -----
12
18.88
50.66
50.66
1,37
69,11
187,01
41,58
4,22
93.57
251,04
14.211
1.85
13
47,69
90,89
90,89
6,19
97,74
186,26
2,73
0,16
97 ,89
186.55
0,00 ~21
- - -
-_._---
14
18,76
36.35
36,35
0,75
87.87
170,23
27,38
2,55
97,74
189,37
I,!lii j
0.25
15
36.78
71,38
71.38
6.46
96,86
188,04
6,23
0,35
97,66
189,60
0,58
0,19
16
26.99
51.84
51,84
0,91
90.19
173,22
2\\.7\\
1.08
97.49
\\87,24
1.72
0,35
17
29,88
58,74
58,74
1,18
96,08
188,85
12,99
1,19
98,07
192,76
0.41
0.17
18
37.49
72,41
72.41
2,77
97,36
188.10
10.22
0.55
98,22
189,77
0.17
0,02
19
21.33
40,14
40,14
0,50 .
93,80
176,55
32.33
0.51
98.44
185,29
0,46
0.32
20
33.19
64,00
64,00
0.81
96,79
186,67
13,35
l,Il
98.73
190,40
0.34
0,96
TABLEAU XIII (120 tr/mn)
- ~
~ S5
E
R
R
5
5
S8
E8
8
Fonnules
(Y20)
(Y 21 )
1
183,150
115,650
1,710
342,900
170,100
0,980
2
209,475
141,975
2,100
367,425
194,625
1,130
3
129,825
62,325
0,920
287,025
114,225
0,660
- - - -
4
145,5bO
78,000
1,160
301,200
128,400
0,740
5
177,750
110,250
1,630
336,600
163,800
0,950
6
175,125
107,625
1,590
331,875
159,075
0,920
-
;
7
92,025
24,525
0,360
226,275
53,475
0,310
8
107,550
40,050
0,590
256,050
83,250
0,480
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107,475
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334,725
161,925
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10
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81.900
1,210
309,300
136,500
0,790
11
' 213,075
145,575
2.160
370.575
197,775
1,140
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29,850
0,440
232,500
59,700
0,350
13
198.450
130,950
1,940
356,850
184,050
1,070
14
119,850
52.350
0,780
273,150
100,350
0,580
15
180.150
112,650
1.670
337,650
164,850
0,950
16
147,525
80,025
1,190
301,275
128,475
0,740
17
166,050
98,550
1,460
324,150
151,350
0,880
18
177.825
110,325
1,630
336,525
163,725
0,950
19
131,250
63,750
0,940
289,050
116.250
0,670
20
169,500
102,000
1.510
328,200
155,400
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- 95 -
II.3.3. ~~ili~~~iQŒ_Q~_1:~Œ~1~~~_~~1~i2i~Q~iQQQ~11~_~Q~r_l:iQ
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II.3.3.1. Etude des corrélations entre les variables
La matrice des corrélations (tableau XIV) et le graphique (figure
44) représentant 1lanalyse en composantes principales (ACP) selon les axes
F et F
1
2t de contribution respective 64 t 12 % et 15 %t permettent de tirer
les remarques suivantes:
1°) Un certain nombre de paramètres de dissolution mesurés en
pourcentage sont fortement corrélés entre eux. Ce sont
- les pourcentages dissous en :
1h t 5h, ah à 60 tr/mn
Y5~Y6t Y7
1h, 5h, ah à 120 tr/mn
Y15 t Y16 t Y17 ..
Ils sont regroupés dans le quadrant inférieur droit avec:
- la surface sous la courbe à 5h et à ah à 60 tr/mn
Y10t Y11
- et 1es éca rts
- à 5h à 60 tr/mn
Y12
- à Bh à 60 tr/mn
Y13
- à 5h à 120 tr/mn
Y20
- à ah à 120 tr/mn
Y21
- 96 -
TABlEAU XIV
MATRICE DES CORRELATIONS
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Y
Y
Y
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Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
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0
0.82 ..0.61 ..Q7'I .D.n Q13- Q51 ..0.7" .0.71 .Q74 .D.7" 0,12 .QS7 ·0.63
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1
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- non significatif
- 97 -
ANALYSE EN COMPOSANTES PRÎNciPIu.Es
[ACP]-.
fiG. 44
.f.
.,
- 98 -
En conséquence, nous ne conserverons que l'un ou l'autre de ces
paramètres dans les études ultérieures, en particulier le pourcentage dissous
à ah à 60 tr/mn que nous avions choisi au départ comme critère.
2°) Les paramètres de dissoi~tion mesurés en quantité se trouvent
groupés dans le quadrant inférieur gauche
- quant ité libérée :
- à 1h à 60 tr/mn
Ya
- à ah à 60 tr/mn
Yg
- à 1h à 120 tr/mn
Y18
- avec les différences de vitesse: Y
et Y , ainsi
22
23
que Y (friabilité) et Y
(épaisseur)
3
14
3°) Le temps de désagrégation (Y
quadrant supérieur gauche)
4
présente des corrélations intéressantes avec les paramètres de dissolution.
- il est corrélé positivement avec Y , quantité dissou-
19
te en ah à t20 tr/mn, et non corrélé avec Y (quantité dissoute en 8h à
9
60 tr/mn). Cela parait indiquer que plus la quantité de théophylline est
importante, plus la matrice est résistante;
- il est corrélé négativement au pourcentage libéré en ah
à 60 tr/mn (Y ) et faiblement au pourcentage libéré en ah à 120 tr/mn (Y
).
7
17
On peut donc penser que dans ce dernier cas le processus est très rapide et
que le phénomène de libération n'est plus linéaire
- il est corrélé négativement à la quantité libérée en 1h
Autrement dit, ce sont les formes au temps de désagrégation le
plus long qui libèrent la quantité la plus faible en 1h et la plus forte
en ah, dans l'essai à 120 tr/mn.
Ces corrélations, qui ne paraissent pas toujours évidentes, s'ex-
pliquent par·le fait que les formes à temps de désagrégation les plus élevés
correspondent aux doses de théophylline les plus fortes.
- 99 -
On peut remarquer que :
- les quantités libérées à 1h aux deux vitesses (60 et
120 tr/mn) sont liées entre elles (Y8' Y ) et celles obtenues
18
à 8h (Y9,
Y19) sont encore moyennement liées;
!
- par contre les pourcentages ne sont pas liés aux quan-
1
l
tités libérées à 8h, car ils dépendent aussi de la dose, alors que les pour-
!f·
!
centages et les quantités libérées en 1h sont liés, car la dose intervient
peu.
II.3.3.2. Etude des formules
Elle a été réalisée au moyen de l'analyse en composantes princi-
pales effectuée en retenant un nombre réduit de variables, celles qui nous
ont paru les plus intéressantes.
1°) Classement des formules (individus en fonction de leurs pro-
j,
priétés de
. 1
j
- dureté (Y2)
- temps de désagrégation (Y )
4
pourcentage dissous à 8h à 60 tr/mn (Y )
7
f
1
(Cf. figure 45)
1
î
N.B. On retrouve ici, en ce qui concerne les variables une forte
corrélation négative entre Y et Y , Y et Y et positive entre Y et Y .
2
7
4
7
2
4
La répartition des points selon l'axe 1 est liée à la vitesse de libération
de gauche vers la droite, diminution du pourcentage dissous à 8h. Les for-
1
mes les plus rapides sont situées à gauche, les plus lentes à droite. Cette
if
répartition coïncide à peu près avec la quantité de théophylline: les for-
i
mes à faible taux de théophylline à gauche et celles à taux élevé à droite.
1
Le taux de métolose ne parait pas avoir d'influence.
1
r
2°) Classement des formules en fonction des propriétés de
1
i
!
- dureté (Y )
2
J
- temps de désagrégation (Y )
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3
11
•
14
1
- 101 -
- pourcentage dissous en 1h à 120 tr/mn (Y15)
(cf. figure 46)
La répartition des points formules est pratiquement identique A
celle obtenue dans la figure 45, confirmant la bonne corrélation établie
entre ces deux tests.
3°) Etude de l'influence de chacun des facteurs de formulation
sur les propriétés de libération.
Elle a été réalisée au moyen d1analyses en composantes principa-
les effectuées sur les variables suivantes:
- deux variables indépendantes sur trois
- une variable réponse dont nous voulions étudier la
dépendance vis-A-vis de la troisième variable indépendante.
Dans certaines de ces analyses en composantes principales, nous-
avons aussi introduit en quatrième variable la quantité de lactose, qui n'est
pas une véritable variable indépendante puisqu1elle est liée à la quantité
de théophylline.
Sa dépendance se manifeste par sa position diamétralement oppo-
sée à la théophylline et sa présence ne modifie en rien la répartition des
points.
• Influence du taux de métolose sur le pourcentage dissous:
La figure 47 représente le graphique d'analyse en composantes
principales avec pour variables:
~ trois paramètres de formulation
- la théophylline
- le lactose
la force de compression
~ et un paramètre (variable) réponse
le pourcentage
dissous à 8h à la vitesse de 60 tr/mn (Y ).
7
- 102 -
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- 103 -
Les points représentatifs des individus (formules) possédant des
valeurs identiques pour ces trois mêmes paramètres de formulation devraient
être confondus, sauf si le paramètre métolose, non représenté ici, joue un
rôle dans le pourcentage dissous.
On constate en fait que les points 1 et 2, 7 et 8 sont confondus
et les points 3, 4 et 5, 6 sont proches. Donc, le taux de métolose n'influe
pratiquement pas sur la vitesse de dissolution à 60 tr/mn.
• Influence du métolose sur le temps de délitement
Une analyse en composantes principales analogue, faite en rem-
plaçant le pourcentage dissous par le temps de désagrégation (cf. figure 48)
indique aussi qulil n'influe pas sur ce dernier.
• Influence des doses de théophylline et de lactose
a) sur le pourcentage dissous à 8h à 60 tr/mn (Y7)
(cf. figure 49)
Les distances apparaissant entre les points 1 et 3, 2 et 4,5 et 7,
6 et 8, et 11, 12 et 15 confirment le rôle important des quantités respecti-
ves de théophyl.l ine et de lactose ..déjà indiqué. par MASRI (107).
Llaugmentation du taux de théophylline ralentit la vitesse de li-
bération.
b) sur le temps de désagrégation (Y4) :
La figure 50 présente également des écarts importants entre les
points 1 et 3, 2 et 4, 5 et 7, 6 et 8, 11, 12 et 15 montrant une action
identique sur le temps de désagrégation.
• Influence de la force de compression
a) sur le pourcentage dissous en 8h à 60 tr/mn (Y )
7
(cf. figure 51)
Les proximités des points 1 et 5,2 et 6,3 et 7,4 et 8qui re-
104
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x,
Z.LACTOSE
i" THÉOPH't'u.iNE X2
1.
6. "II. DtssouS EN IH A OOtT Imn
'Cs
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......
12
3
11
:·,··s··.
. .
.......
e
- 106 -
présentent des fonnules ne différant que par la force de compression, indi-
quent un rôle très faible ou inexistant de celle-ci sur cette variable répon-
se, sauf peut être au voisinage du point central (fonnule 15).
b) sur le pourcentage dissous en 1h à 60 tr/mn (Y5) :
D'après la figure 52, l'action ne se fait pas sentir~ sauf curieu-
sement pour les formules 2 et 6, peut être parce qu'elles sont 1es plus ri-
ches en métolose (15 mg), ce qui laisserait supposer que l'action de la pres-
sion pourrait apparaître pour certains types de formules.
c) sur le temps de désagrégation (Y ) (cf. figure 53)
4
On peut constater ici l'absence d'influence (cf. les points:
1 et 5, 2 et 6, 4 et 8, 3 et 7) excepté un très léger écart au voisinage du
point central, difficile à interpréter.
\\, ~TClOSE
X,
te THÉOPH'f1..1JNE X:t
1. l.AC"fOSE
6. TflIPS DE
DËSAGRÊGATIQN
~
10
......
.....
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15
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-2
12
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..
: 3
:
-
.
•
)
- 107 -
11.3.4.1. Introduction
Le plan d'optimisation permet de représenter chaque variable dé-
pendante (réponse) par un modèl e mathématique correspondant a. 'une régression
multiple de second ordre (cf. chapitre II.2.2.1.2.). Ici nous nous proposons
d'étudier la validité de ce modèle et les résultats qui s'en dégagent, et
qui nous permettront, d'une part, de définlr l'action propre de chacune des
variables indépendantes, ainsi que les interactions, sur les variables ré-
ponse et d'autre part d'étudier le degré de leur liaison.
Lors de l'étude des différents modèles (variables dépendantes)
et en accord avec les résultats de l'analyse en composantes principales,
nous n'avons retenu que seize variables sur les vingt trois étudiées.
II.3.4.2. Etude de la validité des modèles ..
II.3.4.2.1. Analyse des résidus
Pour voir si le modèle mathématique décrit bien le modèle -ex-
périmental, nous avons procédé à une étude des résidus représentant la dif-
férence entre les résultats expérimentaux observés et ceux obtenus ou esti-
més d'après l'équation de régression. Un test U est alors fait sur l'écart
le plus grand par rapport à l'erreur résiduelle.
On conclura à une bonne adéquation entre les modèles expérimental
et mathématique lorsque cet écart n'est pas significatif.
C'est le cas pour l'ensemble des résultats étudiés (cf. tableau XV).
!
,,:{-
-....;:
TABLEAU XV : TEST DE LA VALIDITE DU MODELE : Etude des résidus (Test U)
Modèle
YI
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
2
3
Y
4
5
6
7
8
Y
Y
9
lO
11
12
Le résidu le plus grand
0,301
0,735
0,101
18,090
3,887
5,063
4,762
5,021
9,883
11 ,402
15,130
11 ,402
D.l. (Degré de Liberté)
10
10
10
10
10
10
10
10
10 .
10,
10
10
U
1,64
1,60
1,10
1,62
1,49
1,56
1.24
1,63
1,27
1,36
1,57
1,36
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
l'
Suite
~
Y
Y
Y
Y
l3
Y14
Y15
Y16
Y17
18
Y19
20
Y21
Y22
23
17,950
0,039
7,399
2,475
1,314 12,433
7,979 17,905 18,842
5,489
12,883
.....
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
a
co
1,49
1.04
1,02
0,87
1,41
1,04
1,73
1,04
1,04
1,38
1,04
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
u = Résidu le plus grand
lUi ~ 1,96 ~ Différence Significative (S) Modèle non valide
~{SfE
lUi ->
lIT
1 lUi < 1,96 + Différence Non Significative (NS) Modèle valide
~ 6:t = Ecart-type de la Résiduelle Générale
- 109 -
II.3.4.2.2. Analyse de la régression
-.."
Cette étude correspond au second volet de l'étude de validité du
modèle.
Elle est faite par une analyse de l'équation de régression totale
et de ses différents termes par le test F (test de FISCHER de la compar~i
son des variances) par rapport à l'erreur résiduelle générale (cf.' tableau
XVI). On note que pour
- la régression totale: seules la friabilité (Y3) et la quantité
libérée en 1h à 120 tr/mn (Y
) sont mal représentées par notre modèle ma-
18
thématique.
On peut donc penser que cette mauvaise représentation serait de
préférence liée à une erreur expérimentale. Car le choix des niveaux des
variables indépendantes, pouvant aussi être incriminé, s'avèr~ bien convenir
à la plupart des variables réponse:
- les termes du 1er ordre
la friabilité (Y3) constitue la seu-
le variable réponse encore mal décrite par notre modèle mathématique ;
- les termes du 2ème ordre : le modèle mathématique décrit bien
les différents modèles.
D'une manière générale, on peut dire que l'équation de régres-
sion quadratique utilisée donne une très bonne représentation de nos diffé-
rents modèles.
TEST DE LA VALIDITE DU MODELE PAR LIETUDE DE LA VARIANCE DE LA REGRESSION TOTALE, :DtS
.l'
TI:::RMES/DU
,
lér ORDRE
ET DU 2ème ORDRE PAR RAPPORT A LA RESIDUELLE GENERALE (TEST F)' :';"
Valeurs
VALEURS OBSERVEES DE F
critiques de F
Y2
Y3
V4
Y5
Y6
.Y7
Y8
Y9
(seuil 5%)
,.
Régression totale
9
63,048
1,232
16,663
12,617
47,927
27,221
11,510
15,526
F
Résiduelle générale
10
0,05 = 3,020
S
NS
S
S
' S
S
S
S
Terme du 1er ordre
3
183,733
1,761
45,277
27,504
136,238
76,140
16,353
28,274
._,
Résiduelle générale
10 FO,05 = 3,708
S
NS
S
S
S
S
S
S
Terme du 2ème ordre
6
16,233
5,804
14,131
31,041
22,631
16,570
54,533
54,916
Résiduelle générale
10 FO,05 = 3,217
S
S
S
S
S
S
S
S
1-'
1-'
F
<F
'0
ObS
O,05+ Différence Non Significative (NS)+ Modèle non valide
Fobs ~ Fo,05+ Différence Significative (S)
+
Modèle valide
Y
Y
Y
Suite
15
16
Y17
Y18
19
Y22
'Y 23
6,060
19,106
5,034
2,865
123,302
10,561
3,460
S
S
S
NS
S
S
S
15,448
39,343
4,981
6,939
364,056
17,674
9,111
S
S
S
S
S
S
S
-
8,196
53,924
30,360
4,968
17,548
42,028
3,807
S
S
S
S
S
S
S
TABLEAU XVI
- 111 -
II.3.4.3. Etude des modèles
II.3.4.3.'. Action des variables indépendantes (t~bleau
XVII)
Elle est donnée par la signification de la valeur de chaque coef-
ficient de la régression simple pondérant chacuné;des variables.
La dureté est influencée, dans le sens de la réponse, respective-
ment par la force de compression (X 3) et le taux de théophylline (X ). l'in-
2
fluence de l'interaction des variables indépendantes ne se manifeste pas.
Aucune variable indépendante n'influence la friabilité dans le
domaine d'étude que nous nous sommes fixé ( < , %). Toutefols le seuil de
signification est très proche pour la force de compression (X ).
3
Le temps de délitement est influencé, dans le sens de la répon-
se, par le taux de théophylline (X ) et la force de compression (X ), avec
2
3
une action prépondérante du taux de théophylline.
Le taux de théophylline (X ) a une influence prépondérante, dans
2
le sens opposé à la réponse, sur YS par rapport à la force de compression
(X3). Le taux de métolose (X,) a une action positive sur la réponse.
L'influence de l'interaction des variables indépendantes est né-
gative respectivement pour X, et X , X, et X et positive pour X et X .
3
2
2
3
• g~~Qê_Q~_~QQ§lê_gQ~rçêD~~9§_gj~~QY~~§D_§b_~_§Q_~rLIDD (Y6)
•
le taux de théophylline (X ) et la force de compression (X )
2
3
agissent fortement sur Y6 dans le sens opposé à la réponse, avec une action
- 112 -
','
prépondérante du taux de théophylline. Le taux de métolose (X,) a une action
favorable sur la variable réponse Y •
6
Seuls les taux .de théophylline et de métolose donnent entre eux
une action significative défavorable à la réponse, action qui serait peut-
être lié'e au rapport entre ces deux composants majeurs dans la matrice.
o Etude du rn9dèle pourcentage dissous en Bh à 60 tr/mn (Y )
----------------------------------------------------
7
Le taux de théophylline (X ) et la force de compression (X ) in-
2
3
fluencent le pourcentage dissous en Bh à 60 tr/mn dans le sens opposé à la
réponse, avec une prédominance de l'action du taux de théophylline.
L'action du taux de métolose (X,) est favorable à la réponse.
Aucune influence de l'interaction des variables indépendantes nlest notée.
o Etude du modèle quantité libérée en 'h à 60 tr/mn (Y )
-------------------------------------------------
B
Seule la force de compression (X ) et le taux de métolose agis-
3
sent en sens inverse sur YB' avec une action prépondérante de la force de
compression sur le taux de métolose.
L'action combinée des variables indépendantes est significati-
ve, négative respectivement pour X, et X3, X, et X et positive pour X
2
2 et
Xr
La quantité libérée varie dans le sens opposé à la force de com-
pression et dans le même sens que le taux de théophylline et le taux de mé-
tolose, avec une prédominance de l'action du taux de théophylline.
~ É~~9~_9~_~~9~~~_~P~j~~~~!_E~~_~9~P!j~~~(Y'4)
Seuls la force de compression (X ) et le taux de métolose (X,)
3
exercent une action sur la variable réponse Y'4.
La force de compression agit dans le sens opposé à la réponse
contrairement au taux de métolose.
- 113 -
L1interaction entre les variables indépendantes Xl et X est si-
3
gnificative. On peut donc conclure que l'épaisseur des comprimés est dépen-
dante de la force de compression et de la quantité de métolose .
• Etude du modèle pourcentagedi~sous en lh à 120 tr/mn (Y1S)
-----------------------------------------------------
Le taux de théophylline (X ) et la force de csmpression (X )
2
3
agissent sur Y
dans le sens opposé à la réponse, avec une prépondérance
15
de l'action du taux de théophylline.
• ~!~~~_~~_~9~~~~_e~~~~~~~~~:_~2~~~~~_:~_~~_~_!~~_!~~~~ (Y 16 )
Seuls le taux de théophylline (X ) et la force de compression
2
(X ) agissent dans le sens opposé à la réponse, avec une prédominance de
3
l'action du taux de théophylline,
Seule l'interaction entre les variables indépendantes X et X
2
3
est si gn ifi ca t ive, ce qu i confi nne l'absence de l' i nfl uence du taux de mé-
tolose (X,) sur cette variable réponse Y
,
16
• ~!~9~-9~_~9E~1~_pg~!~~~!~~~_9j~~9~~_~~_?~_~_~~9_~~!~~ (Y 17 )
Le taux de théophylline (X ) et la force de compression (X )
2
3
agissent dans le sens opposé à la réponse,
Seule la force de compression (X ) présente une action signifi-
3
cative défavorable à Y '
1S
• S~~Qê-9~_~Q9~1~_g~~~!i~~_li~~!~~_~~_ê~_~_1~Q_!~{~~ (Y 19 )
Le taux de théophylline (X ) et la force de compression (X ) agis-
2
3
sent sur Y'9' avec une action très prépondérante du taux de théophylline dans
le sens de la réponse.
L'influence de l'interaction des variables indépendantes X et
2
X est
3
à noter,
- 114 -
e Etude du modèle différence de vitesse à 60 tr/mn (Y
)
2Z
-------------.--_.~-------------------------------
Toutes les variables indépendantes ainsi que leurs interactions
ont une influence significative. avec une action prédominante de la force
de compression •
• Etude du modèle différence de vitesse à 120 tr/mn (Y ~)
-------------------------------------------------
2J
Seuls la force de compression (X ) et le taux de théophylline (;<2)
3
agissent sur Y
dans le sens opposé à la réponse. avec une prédominance de
23
l'action de la force dè compression.
Seule l'interaction entre les variables indépendantes Xz et X3
intervient de façon significative. Cela confirme l'action déjà notée pour
ces deux variables à 60 tr/mn.
À partir de cette étude des modèl es, on peut remarquer que:
- la force de compression (X ) a une action positive sur la du-
3
reté. et négative sur les autres variables réponse.
Son interaction avec X (taux de théophylline) présente une in-
2
fluence positive sur les variables YS' Ya• Y et Y et négative sur Y
22
23
16
et Y • Son interaction avec X, (taux de métolose)' présente une influ~nce
19
uniquement négative sur YS' YS' Y14 et Y22 •
On constate donc que l'action de la force de compression sur la
vitesse de libération est principalement sous la dépendance du taux de
théophylline et non du taux de métolose.
- le taux de théophylline (X ) n'a aucune action sur la friabi-
Z
lité. l'épaisseur et les quantités libérées en 1h à 60 et 120 tr/mn (Ya et
Y1a) mais la dureté (Y ) et les quantités libérées en 8h
Z
à 60 et 1Z0 tr/mn
(Yg et Y ) évoluent dans le même sens que lui. les autres variables répon-
19
se évoluant en sens inverse.
·-
Variables
Coeffi cients de régressi on mul tiple
Coe ffi cient de
corrélation
Répon!i e
-
mu l tl pl e
B
BI
0
l 8
B
B
2
6
3
BU
B22
33
12
BU
623
P=R
.
Y2
10,99
0.059
1.94
2.16
0.28
0.24
0.083
0.34. ' -0,29
0.062
C>< 0.48 . 15.69
2.30 . I-----c---
----
17 .46
2.01
0,69
2,08
t
-1.77
0,38
0,99
NS
S
S
S
NS
NS
NS
NS
NS
f----~
0.56 -0.0013
-0.018
-0,054
-0.017
-0,015
-0.0031
-0.05
-0.0025 -0,052
----
-----
._---_. f - - - - ----- -------- ----
t
X
- - - ~ -
-0,052
-0,73
-2.18
-O. II
-0,64
-0,13
-1.54
-0,076
-l,51
0,72
1 - - - - ~ -
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
. -
Y4
96.48
1.07
32.98
12,25
3,44
6.39
-3,91
7,98
-5.02
0,85
t
[X 0,35 10,92 4,06
1.17
2,17
-1,33
2,02
-1.27
. 0,22
0,97
-
NS
S
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
YS
22.75
1.62
-5.57
-2.74
-0.76
1.15
-0.015
-2.49
-3,19
2,49
- - c-_
.-.
.-.
-2.69-
t
X 2,30 -7.89 -3,87 -1.11 1.67 -0,022
-3.46
2,70
0,96
ln
--._---
S
S
S
NS
NS
NS
S
S
Sc
Y6
67,14
3,85
-15,41
-7.83
-2.93
0.73
-0,83
-2.71
-1,24
1,64
t
LX 4.39 -17.59 -8.94 -3,43 0,87 -0.98 -2,37 -1,083 1.43
0,99
. _ - - - - . _ - - - ._--_. - - - - . - - - -
S
S
S
S
NS
NS
S
NS
NS
1 .
y
87.47
3.15
-13 .88
-6.49
-2.14
-3,21
-l, II
-0,95
0.47
-1.35
_ 1
------_. .
.._._---
: __...•-_.._-
_~_
------ - - - _ .
- - - -
3,05
-13,41
t
A
- - - - - - _ . ~
-6.27
-2.12
-3.19
-1,69
-0,70
0.34
-0,99
0,98
~ . _ -1 - - .
S
S
S
NS
S
NS
NS
NS
NS
Y8
44.00
2,49
0,69
'-5,24
-1,99
-0,71
-0,13
-3,73
-5.82
3,08
'.
f - - ' - - r - ' - - ' 1 - - - - --_._~f-----.
._ - -
2,99
t
[X
0.83
-6.28
-2,44
-0,87
-0,16
-3,42
-5,34
2,82
0,95
-
-
- - -
S
NS
S
S
NS
NS
S
S
S
Y
169.17
5,87
10.60
-15.23
-6,33
-13,29
-3.89
-0,61
-3.28
-5.95
... _...-- 2
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2.83
0.049
0.006
-0.11
-0.003
0.016
0.034
0.014
-0.041
-0.014
X
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- - - '
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4.77
0.59
-11.19
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1.62
3.39
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-1.02
0.97
t
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- -
S
NS
S
fiS
NS
S
NS
S
NS
'(15
31.09
1.59
-11.24
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-0.16
-2.22
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2.76
1 - - . _ -
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t
X o,iü- -5.71 -3.61 -0.94 1.64 -0-;083 -0.86
1.07
0.92
- - - - - _ .
NS
S
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
'(16
95.19
0.19
-7.49
-3.64
0.31
-4.29
- 0.89
1.71
1.49
-3.79
. _ - - c -
L>< 0,26 -9-;i1~75 0.42 -5.74
1.70--1-------_. ..- -.._-
-1,19
1.48
-3.78
0,97
t
NS
S
S
NS
S
NS
NS
NS
S
'(17
98.10
0.28
-0.72
-0.59
0.47
-0.91
-0.10
0.69
0.52
-0,69
t
L>( 1.12 -2.B7 -2.34 1.93 -3.69 -0.42 2,09
1. 57
-2,09
0,90
NS
S
S
NS
S
NS
NS
NS
NS
......
VIA
59.98
2,87
-5.69
-13.24
-3,70
-0,08
-0.11
-3.22
-6.93
2.16
......
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X 0,89--1-----_'_'
m
-4.11
-1,18
-1.64
t
-1,77
-0.02
-0,03
-0.76
0,51
0.85
..-
- _ . _ -
- - . _ - - -
NS
NS
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
'(19
189.26
1.43
41,09
-2.99
-1.58
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II.3.4.3.2. Etude de la surface de réponse
II.3.4.3.2.1. Les courbes combinées (figures 54 à 69)
Elles sont obtenues, pour chaque modèle, à partir de l'équation
de régression à trois variables X! X et X (cf. chapitre II.2.2.1.2.),
1
2
3
en fixant deux des variables au niveau zéro et en faisant varier la troi-
sième.
Ces courbes servent à visualiser l'action d'une variable indé-
pendante sur la variable réponse.
II.3.4.3.2.2. Les courbes d'isoréponse (figures 70a à 85a)
Elles montrent l'action conjuguée de deux variables indépendantes
sur la variable réponse, la troisième variable étant gardée constante.
11.3.4.3.2.3. Les surfaces d'isoréponse (figures 70b à 85b)
Ce sont des tr'acés en trois dimensions vi5ual isant l'action conju-
guée de deux variables indépendantes sur la variable réponse étudiée, la
troisième variable étant maintenue constante.
II.3.4.3.2.4. Interprétation de ces graphiques
Ils confirment l'étude des modèles (chapitre II.3.4.3) effectuée
ci-dessus.
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- 138 -
Cette recherche s'appuie sur l'influence des variables indépen-
dantes sur les variabJes réponse examinées dans les étude.5 précédentes (cf.
l'analyse multidimensionnelle (ACP). les courbes combinées et d1isoréponse
et l'étude des différents modèles).
Notre étude d'optimisation a été réalisée sous différent::;'3 con'
traintes
• Contraintes technologiques:
- dureté des compri~s ~ 7 Kgf
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- friabilité des comprimés
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< 1 %
• Contraintes d'objectifs:
- temps de délitement suffisamment long
- pourcentage dissous otJ libéré en 8h de l'ordre de 80 %.
Ces contraintes étant hiérarchisées dans l'ordre suivant : Y7
(pourcentage dissous en ah ~à 60 tr/mn) t Y (temps de délitement), Y (dureté)
4
Z
t
Y3 (friabi1ité) .•• t le pourcentage dissous co~stitue la variable r~ponse pri-
mordiale. Car le but de nos travaux est la réal isation des formul es à 1ibéra-
tian modifiée pouvant restituer 80 % de leur dose de principe actif en 8 heu-
res.
C'est donc à partir de cette variable réponse (Y7
) que nous
80 %
avons envisagé de déterminer les combinaisons de niveaux des variables indé-
pendantes (X,. X et X ) donnant les meilleures formulations possibles de
2
3
qualités optimales acceptables et technologiquement réalisables obéissant
aux différentes contraintes fixées et définissant ainsi un volume de solu-
tions optimales (cf. tableau XVIII).
TABLEAU XVIII: VOlUME DES SOLUTIONS
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X
X
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
2
3
Y7
Y4
2
Y3
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Y8
9
15
16
17
Y18
Y19
Y22
23
14
-2,28
-2,28
0
79,19
111,46 10,87
0,19
20,79
67,98
3,35
26,41
48,48
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-1,32
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16,57
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0.44
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28.01
101.SC 100.31 40.42
148,67 16.26
41.96
2.75
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0
79.97
98.25 ,11.19
0,47
18,14
55.95
29.36 129.40
26,55
99.93
99,86 42.74
160.61 18,82
43.78
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0
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0.49
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56,41
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98,92
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98,63 11,24
0.51
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56.74
33.67 141.05
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172.92 22,64
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0
79.95
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56,92
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2.81
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« Formule optlmisêe retenue pour ]'êtude in vivo
;.:
- 140 -
le choix de la combinaison de niveaux des variables indépendantes
Xl - X pour X fixé au niveau de base (force de compression maintenue au ni-
2
3
veau de base), nous a étéJourni par des essais de calculs préliminaires.
Nous avons constaté que seule cette combinaison donnait des so-
lutions dans le domaine fixé par les limites des niveaux que nous avons choi-
sis au départ, clest-à-dire (-3, +3) pour Xl' (-3, +3) pour X et (-2, +2)
2
pour X •
3
Les combinaiso~s de niveaux des variables indépendantes X -X
et
l
3
X -X
nous donnent uniquement des solutions pour les valeurs de niveau supé-
2 3
rieures à ces limites. C1est ce qui a motivé leur non prise en compte dans
la détermination de la formule optimale finale.
Pour conforter les données de nos calculs dans la recherche de
la formule optimale, nous pouvons rappeler que la force de compression pré-
sente, en général, une influence négligeable sur le phénomène de libération
des matrices hydrophiles, donc sur le poùrcentage de principe actif libéré.
Cette hypothèse est vérifiée seulement si la force de compression est à un
niveau suffisant pour qulil nly ait pàs une désagrégation trop rapide des
comprimés (cf. étude bibliographique).
On note aussi. lors de nos travaux, que la dureté (Y2) est très
liée à la force de compression (X ), et carrelée significativement au taux
3
de théophylline (X ) avec qui elle évolue parallèlement (cf. courbes combi-
2
nées figures 54 à 69).
- 141 -
Au vu de nos résultats (étude in vitro et l'ACP), on peut donc
conclure d1une part que le niveau de base (700 daN) de la force compression
p.~t approprié pour la réalisation de nos formules à libératio~prolongée,
cü d1autre part qu'en optimisant essentiellement notre fonnul~ en fonction
de X (taux de métolosel et X
t
2 (taux de théophylline) pour une force de com-
pression de 700 daN, nous ne perdons pas en rigueur, du fait de la faible
influence de la force de compression sur ces types de préparations.
Dans la détermination de notre volume de solutions, nous avons,
entre autre, essayé dans l'ordre, de maximiser le temps de délitement, la
dureté, les pourcentages dissous en 8 heures, en 1 heure et en 5 heures, et
de minimiser la friabilité et la différence du pourcentage dissous en 8 heu-
res à 6Œ tr/mn et t20 tr/mn .
• Caractéristiques de la formule optimale retenue (voir tableaux
XIX et XX)
On remarque dans tous les cas que la formule optimale estimée
par le modèle mathématique s'écarte très peu de celle observée, réalisée
lors de nos travaux .
• Composition par comprimé
- théophylline (X )
2
224 mg
- métolose SM 4000 (X,)
11,28 mg
- lactose
142 mg
stéarate de magnésium (0,5 X) : 1,13 mg
- 142 -
La réalisation de ce comprimé est effec~uée sous ~ne pression
de 700.20 daN (niveau de base de la force de compression X ). Chaque com-
3
primé a :
- une épaisseur moyenne
= 2,81 : 0,001 mm
- un poids unitaire moyen =380 : 19 mg (: 5 %)
"
Cette méthode d1optimisation statistique a l'intérêt d'être ri-
goureuse, simple, très pratique et peu onéreuse en ce qui concerne le nombre
d'essais à réaliser pour atteindre les conditions optimales souhaitées.
Selon les travaux de BENKADDOUR et coll (12), cette méthode d1op-
timisation statistique, d'après la technique de BOX et HUNTER, permet sur-
tout d'avoir une connaissance meilleure et plus approfondie des interactions
entre les variables indépendantes et de l'influence de ces mêmes variables
sur chacune des variables réponse, voire le processus qui régit le type de
formui"at'ion cl base de matrice hydroph il e.
Ils notent, entre autres, que l'inconvénient majeur de cette mé-
thode réside dans le choix des différentes variables indépendantes et sur-
tout de leurs intervalles d'étude.
DI après eux : ".e..' e.xpé/ue.nce e.mpJ./1.ique du gai.ê.n0.':.te à. c.e n.iveau
l.e.6te. toujouJtJ -ûtcLi.-6pe.n6ab.te.".
FORMULE OPTIMISEE THEORIQUE RETENUE
Variables indépendantes
U.E. (Unité Expérimental e)
U.R. (Un Hé Rée 11 e)
Xl
-0,24
11 ,28
(mg)
1
1
X
0,48
224
2
(mg)
X
a
700
3
daN
TABLEAU XIX
,j'
TABLEAU XX : FORMULES OPTIMISEES ESTIMEE (Théorique) et OBSERVEE (Expérimentale)
Variables - Réponse
Y2
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
3
4
5
6
8
9
14
7 80%
Fonnule optimisée théorique
II,94
0,56
112,81
20,20
59,13
79,30
43,89
169,49
2,83
Formule optimisée expéri-
mentale
12
0,45
129,67
18,20
50,48
70,87
39,80
146,26
2,81
Résidu
0,06
0,11
16,86
2,00
8,65
8,43
4,09
23,23
0.02
.....
-
~
w
Sui te
Y15
Y16
Y
V
V
17
18
Y19
22
V23
- -
26,19
90,37
97,43
56,70
207,90
32,45
53,86
-
25,69
92,13
98,43
55,29
211,90
30,14
54,43
0,50
1,76
1,00
1,41
4.00
2,31
0,57
- - - - - - - - -
--- -----~._-----
- 144 -
II.4. ETUDE IN VIVO
II.4.1. Matériels et méthode
11.4.1.1. Matériels
rI.4.1. t .1. Appareillages
Nous avons utilisé un chrorratographe en phase l iqu'ide haute per-
formance, WATERS Modèle 440, équipé de :
- un spectrophotomètre ultraviolet (U.V) A double détection aux
longueurs d 'onde suivantes : 254 nm et 200 nm,
- une pompe WATERS de type 6000A à débit variable. Pour nos tra-
vaux, nous avons utilisé un débit de 0,8 mljmn ;
- une colonne (30 cm de long sur 4 mm de diamètre) contenant une
phase adsorbante greffée C
(L1CHROSORB
MERCK) ayant une granulomé-
18
RP C18
trie de 7 microns.
Le garnissage de cette colonne est réalisé grâce à un appareil
de remplissage des colonnes de TOUZART et ~AT1GNON.
Pour ce faire, la phase adsorbante est préalablement dispersée
dans du tétrachlorure de carbone et versée dans la colonne vide dont l'ex-
trémité inférieure est fermée.
Le tassement de la phase adsorbante dans la colonne est effec-
tué par du méthanol sous pression croissante (pression maximale 400 à 450
ba rs) •
Ce chro~tographe en phase 1iquide haute perfonnance (HPLC) a
été couplé A un ordinateur (APPLE Ile), pour le calcul des résultats à par-
tir de la surface des pics de dosage •
. II.4.1.1.2. Les formules utilisées
Notre expérirr~ntation in vivo a impliqué les cinq formules sui-
vantes
- 145 -
e
Formules de référence ou témoins
- ARMOPHYLLINE ® 200 mg
} cf. chapitre 1I. 2.1. 2.
- THEOSTAT ®
- SOLUTION DE THEOPHYLLINE
- théophylline anhydre
400 mg
- eau
Solution à préparer extemporanément avant la prise .
• Formules à tester :
- Formule optimisée
C'est la formule optimale finale de notre étude d'optimisation
(cf. chapitre II.3.5.)
- Formule n° 6
Formule de notre plan expérimental présentant un minimum d1écart
entre 60 et 120 tr/mn en test de dissolution.
- théophylline anhydre
150 mg
- métolose SM 4000
15 mg
- lactose
216 mg
- stéarate de magnésium (0,5 %)
1,19 mg
11. 4. 1.2. Méthode
11.4.1.2.1. Sujets
Nous avons travaillé sur cinq sujets d'âge moyen: 25, 8 ans et
de poids moyen: 74, 78 kg, sains, volontai~es et de sexe masculin.
Ce sont :
AA
28 ans, 55 kg
MA
28 ans, 85 kg
BN
25 ans, 88 kg
FS
25 ans, 75 kg
WN
23 ans, 71 kg
- 146 -
L'étuJ(~ préal~~ri:e àes constantes bïologique.s chez ces st.Jjets den··
ne des résul tats normaux. Néanmoins ~ il a été noté que 1es sujets. P.,A et 'WN
présentent un taux élevé de bil'ïrubine totale (11 !Tl9/1 so'it 18~79 ]Jmmol/l)
(:c que I~N a un taux àe transami nase SGPï très él evé (69 mi 11 i ~.J /m1 ) -par rap-
\\Jort è. la normale (0 à 40 nril1i ~l/ml). POUl' ces deux sujets,.,r.!n peut slat-'
't:elldre à une petite altération du phénomène de métabolisatic.'n de la théophyl-
l 'j ne.
D'ailll~IH'S cela a été confirmé au cours de l'expér-ience, car ils
ont manifesté quel~ues signes de surdosage (~!~~elê! : insomnie, diarrhée,
t~·emblement,••• ) probablerllent en rapport avec une mauvaise métabo1isation
de la théophylline (cf. fiches d'analyses médicales en annexe).
II.4.1.2.2. Protocole expérimental
Notre expérimentation a été réalisée selon un procédé p~anifié
le "carré LATIW QI.! "LÎ\\TIN Square" établ i en for,ction des individus et des
sé~nces d' expéri ~?l1ce.
C'est un protocole basé sur la notion de plan d'expérimentation
effectué de façon randomisée (tableau XXI).
Cette méthode ct;étude nous permettra de faire ressortir les va-
~'iabilités inter-formules et inter-individuelles.
Les posologies utilisées pour ce plan d'étude sont répertbriées
par le tableau XXII.
II.4.1.2.3. Prélèvements et dosages
Le m'ilieu biologique de dosage utilisé est formé par la salive
exempte de toutes sécrétions bronchiques.
Cette salive est recueillie, à des intervalles de temps réguliers,
dans des tubes à hémolyse, et est centrifugée à 5000 tr/mn pendant environ
deux minutes afin de récu9érer le surnageant que l'on utilise pour le dosage.
Le solvant de dosage utilise une phase mobile constituée par le
mélange suivant:
- 147 -
TABLEAU XXI
,"
-
..,.
~ AA
MA
SN
FS
WM
Séance
1
1
II
l
III
IV
V
1
2
IV
V
II
' 1
III
l
1
1
1
1
1
3
V
IV
l
II
III
..
1
4
l
III
IV
V
II
1
1
5
III
II
V
l
IV
i
Carré latin (plan d'étude)
Légende :
l
Armophylline : 600 mg/p/j
II
Solution de Théophylline
400 mg!p/j
III
Théostat : 600 mg/p/j
IV
Formule optimisée : 672 mg/p/j
V
Formule n° 6 : 500 mg/p/j
TABLEAU XXII
~ Formules
Armophylline
Solution Théophylline
Formule nO 6
Formule optimisée
Théostat
Sujets
~
600
400
600
672
600
._'
Poids (kg mg/p/j
~
AA
55
10,91
7,27
10,91
12,22
10,91
::l
0
....,
MA
85
7,06
4,70
7,06
7,90
~~
7,06
.~
i
.......
.......
BN
88
6,82
4,54
6,82
7,64
+:>0
co
FS
75
8,00
5,33
8,00
8,96
~~
8,00
~I
WM
71
8,45
5,63
8,45
9,46
8,45
,
'"
- 149 -
KH P0
RP. O,05M
66.5 ml
2 4
- Formami de RP
11,5 ml
Méthanol RP
22 ml
Le pH de cette solution extemporanément préparée est de 5,8. Sa
"
.
conservation est limitée à 48 heures à cause de l'instabilité du formamide
en solution aqueuse (135).
Le dosage a été effectué sur un total de 350 prélèvements salivai-
res répartis comme suit:
25 prélèvements au temps zéro (avant la prise des formules)~
se'it 5 prélèvements par individu a,'raison d'un prélèvement pàr formule
- et 325 prélèvements effectués au cours de l'expérimentation.
Soit 65 prélèvements par individu à raison de 13 par formule testée.
Ces dosages ont été réalisés par rapport à un étalon externe
constitué par une solution de théophylline de, concentration 10,2 Wg/ml\\ Les
résultats des concentrations des différent~ échantillons salivaires, expri-
més en \\Jg/ml, ontêté calculés à partir de la surface des pics de dosage
de la théophylline par rapport à celle au piè de l'étalon externe utilisé
(tableaux XXllla à XXllle).
Les concentrations salivaires vraies (~g/ml), les concentrations
moyennes par formule et les moyennes corrigées sont indiquées sur les ta··
beaux XXllla à XXllle.
Les cinétiques individuelles formule par formule sont présentées
sur les figures 86 à 90 et sujet par sujet sur les figllres 91 à 95.
La figure 96 présente les cinétiques moyennes corrigées pour cha-
que fonnule.
!
-~
TABLEAU XXlll a - ARMOPHYLLINE
- - - - - -
1
Temps (h)
1
2
3
4
5
6
7
8
10
12
13
23
AA
2,08
5,80
9,10
9,60
9,60
9,30
Il,50
7.90
7,10
5.90
5,80
2,90
- - - - - -------
MA
0,73
1,90
2,70
2,60
2,70
3,10
3,70
4,50
7,80
4,60
4,50
1,30
--
-
ON
0,79
1,80
2,98
3,60
4,30
4,60
5.20
5,30
5,90
5,80
2,90
1,70
..
-
--
rs
2,62
5,10
9,70
9,00
8,50
8,20
8,10
6,40
5,10
4,50
2,80
1,00
WM
2,82
5,35
8,28
9,62
9,50
8,50
7,40
5,50
4.60
2,95
4,00
1,00
. _ "
Moyenne
1.80
3,98
6,50
6,90
6,90
6,70
7,20
5,90
6,10
4,90
4,00
1,60
.-
..
--
.- - - - - - - - - '
"
......
tri
~
0
..
TABLEAU XXIll b - Solution de THEOPHYLLINE
-_.~
--
, . - - -
----._,-._---
Temps(h)
1
2
3
4
5
6
7
8
10
12
13
23
"
_.
--------- --_._.__.-
- - - - - - - - _.. -".._-"----- <---
AA
8,30
6,80
6,30
6,00
5,70
5,40
5,20
4,30
4,40
3,50
3,40
l,50
- f . - - - - - - . 1 - - - - - - - -
. -
r-------.-.----- . _ - - -
MA
5,60 .
4,50
4,00
3,40
2,90
2,30
2,30
1,50
1,30
1,10
0,80
0,60
_o.
.
- .
'.-
BN
5,40
5,10
4,10
4,30
3,90
3,50
3,20
3,40
2,90
1,80
1,00
0,50
- - ' -._--_.~-
-- ,--_._-.- - - - - - - -
F5
7,80
1
6,00
6,10
5,20
4,60
4,10
3,90
3,00
2,70
1, 10
1,10
0,50
WM
Il,20
6,80
6,40
5,60
5,00
4,60
4,60
3,60
3,20
2,90
2,20
1,70
;
- - - - - - _..
Moyenne
7,60
5,80
5,40
4,90
4,40
4,00
3,80
3,10
2,90
2,10
1 ,70
1.00
" - - - ' - - - _ . - - - -
Moyenne
corrigée
Il,40
8,70
8,10
7,30
6,60
6,00
5,70
4,60
4,30
3,10
2,50
l,50
J
-
~
( f i
~
TABLEAU
XXI II
-
Formule n° 6
c
-""'._--_.-
Temps (h)
1
2
3
4
5
6
7
8
10
12
13
23
AA
3.90
8.50
9.30
9. 40.~
9.70
Il.00
8.60
8.10
6.90
3.30
2.90
2.70
MA
0.90
6.40
6,20
7.10
6.80
5.00
5.40
4.70
4.00
3.90
3,20
0.80
BN
0.40
1.60
8,00
7.60
8.90
7,90
6,20
6.30
6.30
5.00
3,80
1.40
-
FS
3,90
5.50
7,10
7.10
7.20
7.60
7.10
7.10
5.00
3 ;t>l1
3.00
0.70
---
.. - r-
.-
~----'------ --'--~_.~_.
-
WM
2,80
~.~lQ . . 7,50
7
.'
J BO
..
7.30
7.50
6.70
.'
7.30.
4.50.
3.80
.3,00
1.40
-
-_.---
Moyenne
L,40
5.60
7.60
7.BO
8.00
7,80
6.80
6,70
5,30
3.90
3,20
1,20
"
'1'-
........
"
Ul
N
.~
"
TABLEAU XXIII d - Formule optimisée
~ -
- - . _ . --
Temps (h)
l
2
3
4
5
7
8
10
12
13
23
-
.._-_.
__._--
.. ._.--
.
. ----
..
._-"
- - - - - - - , , ~~._
~----.
~
AA
3,50
5,10
4,80
6,40
5,80
7,20
7,30
8,30
5,30
6,30
7,40
6,10
:}
- _ . _ - ~-----
-
--~---~~-,~
MA
0,40
4,90
9,90
7,30
7,00
6,60
6,50
4,90
4,00
2,90
2,80
1,80
_ _
o .
BN
0,40
0,90
2,20
2,60
10,30
Il,60
12,60
Il,80
Il,00
9,00
5,70
3,30
~~.'
FS
3,20
6,50
7,20
7,BO
7,50
7,20
5,BO
5,60
3,50
3,20
2,90
1,00
WM
4,20
6,00
8,20
8,90
9,00
8,90
8,50
8,80
7,50
6,00
5,10
2,60
Moyenne
2,30
4,70
6,50
6,60 .
7,90
8,30
8,10
7,90
6,30
5,50
4,80
3.00
Moyenne
corrigée
2,10
4,20
5,80
5,90
7,10
7,50
7,30
7,10
5,70
4,90
4,30
2,70
.'
....
U1
W
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,~,,:1.+} ,
TABLEAU XXIIl
-
THEOSTAT
e
-_._-
Temps (h)
l
2
3
4
5
6
7
8
la
12
13
23
M
2,50
3,00
4,00
5,40
6,20
7,80
7,50
7,70
7,80
7,40
7,50
5,70
,
,
~._--.
MA
1,70
3,50
5,00
4,90
4,90
4,90
4,60
4,50
3,80
3,20
2,90
0,60
BN
2.80
3,50
3.50
3,40
3,30
4,00
5.00
3,90
3.90
4,20
4,50
l,50
FS
3.60
4.90
5,90
6.40
6.20
5,50
5.40
5,60
4,SO
3,10
2,20
0,70
-
- -
.
._--_.-
WM
0,60
2,90
3,6U
~.70
4.50
4.00
4.00
3.50
3.40
3,40
3.00
1.70
"
-----
Moyenne
2,20
3,60
4.40
5,20
5,00
5,40
5.30
5,00
4.70
4.30
4,00
2.00
......
~~
Ul
i i
+=-
...."
- 155 -
M.
MA
BN.
F5. ----
WM.····
fig:S6
coocel\\~rc'\\or<'ug/ml)
fAA.
d
Solution
MA
_
de
B.N.
Théophyl\\ine \\ FS.
\\. Wrv1.
........
fig.87
1
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- 156 -
: ~
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10
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.............
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....-....
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o . . . .
- 157 -
concertratiorl (}.Jg /ml)
n
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17
ta
-
MA ---
Tht?ostGt BN."'---
FS. ----
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conct?r1troticm~g/ml) .
~l.a
armophyllir)El
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~. théo~y~jne
j
AA . Théostat
-
• 1
Formule opr;misét? -
1
FormulE' n'6
.~••
j
.1\\
l
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...... \\
..:
l
' .
\\
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..'jl..---......I ~•• \\
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•• !
• 1
• •
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- • • • • _ _
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1
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1
1
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l:I
17
- 158 -
Fig 92
l
Concentmion(wg/rnJ )
arrnoph'y' ire
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I f
1
1
sol. rhéophyiJlne
i
MA. Théostat
I·i
Formuleoptlmi5ée _
Formule n'6
.....
,
.~ .
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fê~,.......,,--r-r--r--.--;;,~'IOA~tllïi-,SI--·Ii1l\\.·_-· __·--_·----.---.--'-
--·:~.-••;-11"---_.Terr,pSi,h)
(or:T,ophy:l:r,~
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BN !Théostat
) FcrmuJe oor,rY'ls,ie _
l FormulE' n'·Q
••••
- 159 -
fig ~
~oncentrotion(>Jg/ ml)
ormophylline
I l
'.1.
s.ol. théophyUine
Theos.tat
F.S.
Formule optimisée
FOmïu/e n'6
....
fig 95
Concentration (ug/ml)
a~rnophyili~
sol thÉ'Ophylllne
Théostat
WM.
Formule optimisée -
Formule ~6
••••.
;
;
1
J:-.../
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.. Terrp~hJ
,
i
10
12.,
..
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la
Il
- 160 -
1. .:-.-
.concE'ntrarion (~g/rnl)
ArmcphYlline
) FOnl\\uJe ni 6
__._
r~l'1.
Courbes»
FOrm..J!eophmisée
_
sa
14
m~eslThé05~at
.••.•
Solurion de
Théophyil ine
fig 96
f\\
11
1\\
41
J
, .
$
i
• J
.;
J
;
1
'0
- 161 -
II.4.3.1. Etude des cinétiques (cf. figures 86 à 96)
L'examen des cinétiques individuelles et des cinétiques moyennes
permet de classer celles-ci.
La solution de théophylline (II) fournit une cinétique nettement
différente des autres et beaucoup plus rapide (t
=
max
1h). Les quatre autres
formules (l, III, IV et V) ne se différencient pas nettement par leur
tmax
(moyenne entre 5 et 7h). Il ne semble guère y avoir de différence en ce qui
concerne les surfaces sous la courbe, excepté pour le THEOSTAT (III) qui pa-
raît donner des concentrations plus faibles.
L'examen des cinétiques individuelles formule par formule (figures
86 à 90) montre une certaine parenté d'allure pour les trois formules:
THEOSTAT, formule optimisée et formule n° 6, qui appartiennent au même type
de forme, alors qu'ARMOPHYLLINE présente des variations individuelles du
t
beaucoup plus grandes (3h
max
à 10h).
-
II.4.3.2. Etablissement des paramètres pharmacocinétiques
Nous avons effectué le calcul du modèle selon un monocompartiment,
généralement admis dans le cas de la théophylline, au moyen d'un programme
réalisé au laboratoire sur APPLE III. Ce programme nous fournit les paramè-
tres suivants:
- Ke
- Co
o
- Vd 1 =r-o
- S
(aire à 1 1 i nfin i)
co
- St (aire au dernier temps de prélèvement)
o
Vd 2 = Re x Sco
- clairance = Ke x Vd 2
- MRT
(mean residence time à l'infini)
co
- MRTt (mean residence time au dernier temps de prélèvement)
TABLEAU
_ _ _ _ XXIV a - AA
Paramètres
Clairance
Mrt
Vdrt
h
Aire
Nrt
Vdrt
K
Vd
' Ai re 23h
23h
23
co
co
<Xl
e
2
Fonnules
Annophyll i ne
0.076
0.810
126.746
0.062
9.798
33.542
161.500
15.453
179.724
Solution Théophylline
0,072
0.900
124.347
0.065
8.632
35.633
152.875
13 ,894
185,354
r-'
cr.
N
-
Fonnul e n° 6
0,085
0,840
110,678
0,071
8,891
37.224
139.846
14,292
169,123
Fonnule optimisée
0,059
1,380
117,676
0,026
12.007
44.719
376,353
55.180
2707,616
Théostat
0,024
1,180
132,356
0,029
12,090
40.028
345,744
44,031
1677,719
TABLEAU XXIV
-
MA
b
Paramètres
K
Vd
,,;,.
2
Ai re 23h
Cl ai rance
Mrt 23h
Vdrt 23h
Aire
Mrt
Vdrt
Formul es
e
00
00
00
Armophyll ine
0,129
0,620
110,382
0,080
10,844
24,090
124,612
13,114
68,148
Sol ution Théophylline
0,110
0,960
82,766
0,106
7,059
36,395
94,389
10.143
109,861
.....
O'l
W
Formule n° 6
0,110
0,730
113,739
0,080
8,591
25,743
124,052
10,546
72,622
Formule optimisée
0,086
0,850
109,747
0,073
9,082
35,367
136,076
14.011
155,620
Théostat
0,104
0,920
95,751
0,096
8,777
23,981
103,918
10,650
70,482
TABLEAU XXIV
-
BN
c
~
1
K
Vd
e
2
~ Ai re
Clairance
Mrt
Vdrt
Aire
-j'kt
23h
23h
23h
Vdrt
Formules
00
.
00
00
Armophylline
0,094
0,770
111,686
0,072
10,530
30,300
138,305
14,985
129,700
t - '
(J)
Solution Théophylline
0,112
0,730
112,555
û,002
7,205
27,513
122,350
9,182
76,533
.ç::..
1--
-
Fonnule n° 6
0,099
0,610
143,504
0,061
9,363
26,593
164,2~8
12,363
98,398
Formule optimisée
0,087
0,490
185,406
0,042
10,866
27,795
234,983
15,847
142,535
Théostat
0,069
0,990
113,930
0,068
10,348
31,733
145,795
16,280
196,475
"
,
TABLEAU XXIV , -
FS
d
Paramètres
~
K
Aire
Clairance
Mrt
Vdrt
Aire
Mrt
Vdrt
Formules
e
Vd2
23h
23h
23h
. '.'
00
00
00
,
Armophylline
0,118
0,640
122,687
0,075
8,164
25,176
133,284
10,017
68,659
.J ~~~
.......
Solution Théophylline
0,129
0,670
107,880
0,087
6,484
26,204
115,141
8,014
63,276
0"1
U1
..
.', ~ ~.'
Formule n° 6
0,145
0,570
114,250
0,083
8,086
23,039
120,267
9,177
46,824
Formule optimisée
0,112
0,830
96,373
0,094
8,193
28,061
106,287
10,402
80,270
Théostat
0,121
0,810
94,437
0,098
8,065
24,963
101,655
9,711
63,477
- - - -
- -
- - - -
- - - -
"
TABLEAU XXIV
- WM
e
~ K
Ji\\ire
Clairance
Mrt
Vdrt
Aire
Mrt
Vdrt
e
Vd 2
23h
23h
23h
00
OCl
0Cl
Fonnul es
--~
Armophylline
0,120
0,640
120,503
0,077
8,418
25,600
130,356
10,150
65,567
1
....
en
Solution Théophylline
0,067
0,770
149,556
0,051
8,309
41,972
181,705
13,190
0'1
190,410
1
Formule n° 6
0.101
0,770
112,248
0,078
8,630
30.032
128,599.
11,712
103.798
-_.
Formule optimisée
0,073
0,770
139,482
0,056
9,561
33,369
177 ,020
15,307
188,538
Théostat
0,055
1,560
79,822
0,086
10,314
36,294
116,261
19,967
331,849
:
,...
\\
\\J
,
- 167 -
- VDRT 00 (variance disposition residence time à l'infini)
- VDRT
(variance disposition residence time au dernier temps de
t
pré1èvement) .
Parmi ces paramètres. nous avons retenu ceux qui nous paraissent
les plus intéressants. Ce sont:
- Ke (h-1)
- Vd
(l/kg)
2
- Aire (mg/l/h)
- MRT (h)
- VDRT (h 2)
1
- et la clairance (1/h- /kg)
Les tableaux XXIVa à XXIVe représentent les valeurs de ces para-
mètres pour chaque individu et les différentes formules.
II.4.3.3. Etude statistique
II.4.3.3.1. Analyse de la variance
II.4.3.3.1.1. Effectuée directement sur les concentra-
tions à 1h, 4h, 8h, 12h et 23h (cf. tableaux XXVa à XXVe)
Nous avons réalisé à partir des résultats du "carré LATIN" :
- Dans un premier temps, un test F (test F de FISCHER de compa-
raison des variances) aux seuils 5 %et 1 %.
Ce test montre qu'il existe une différence (Fobservé > Fcritique)
pour les formules (traitements) aux concentrations à 1h, 8h. 12h et 23h, et
pour les individus (colonnes) aux concentrations à 1h, 4h, 8h, 12h et 23h
(cf. tableaux XXVf à XXVj).
- Dans un deuxième temps, un test t (test de Student de comparai-
son des moyennes) a été effectué uniquement pour tous les tests F significa-
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TABLEAU XXV
- Ih
_ _ _ _a._ _
~ AA
MA
BN
fS
WM
TOTAUX
Séances
,
1
B»30
0,73
2,BO
3,20
2,BO
17,B3
II
1
III
IV
V
2
3»50
0,90
5,40
3,60
2,82
16,22
IV
V
II
III
1
3
3»90
0,40
0,79
7,BO
0,60
13.49
V
IV
1
II
III
......
0 )
co
4
2,OB
1,70
0,40
3,90
11,20
19,2B
1
III
IV
V
II
5
2,50
5,60
0,40
2,62
4,20
15,32
III
II
V
1
IV
TOTAUX
20,28
9»33
9,79
21,12
21,62
B2,14
TABLEAU XXV
-
4h
b
~
Sujets
Séances
AA
MA
BN
FS
WM
TOTAUX
-
1
6,00
2,60
3,40
7,BO
7,BO
27,60
II
1
III
IV
V
-
2
6,40
7,10
4,30
6,40
9,62
33,B2
IV
V
II
III
1
3
9,40
7,30
3,60
5,20
5,70
31,20
V
IV
1
II
III
.......
(J)
'-D
4
9,60
4,90
2,60
7,10
5,60
29,BO
1
III
IV
V
II
5
5,40
3,40
7,60
9,00
B,90
34,30
III
II
V
1
IV
TOTAUX
36,BO
25,30
21,50
35,50
37,62
156,72
TABLEAU XXV
-
8h
c
~~
Séances
AA
MA
BN
fS
WM
TOTAUX
1
4,30
4,50
3,90
5,60
7,30
25,60
II
1
lU
IV
V
2
8,30
4,70
3,40
5,60
5,50
27,50
IV
V
II
III
1
3
8,10
4,90
~i, 30
3,00
3,50
24,80
V
IV
1
II
III
l - '
'-l
a
4
7,90
4,50
Il.80
7,10
3,60
34,90
1
III
IV
V
II
5
7.70
l,50
6,30
6,40
8,80
30,70
III
II
V
1
IV
TOTAUX
36,30
20.10
30.70
27,70
28.70
143.50
t-
';
i
TABLEAU XXV
-
12h
d
~ AA
MA
BN
FS
WM
TOTAUX
Séances
_
1
3,50
4,60
4,20
3,20
3,BO
19,30
II
1
III
IV
V
- -
2
6,30
3.90
I,BO
3,10
3,95
19,05
IV
V
II
III
1
3
3,30
2,90
5,BO
1,10
3,40
16,50
V
IV
1
II
III
......
.......,
......
4
5,90
3,20
9,00
3,50
2,90
24,50
1
III
IV
V
II
5
7,40
1,10
5,00
4,50
6,00
24,00
III
II
..
V
1
IV
,1
TOTAUX
26,40
15,70
25.80
15,40
20,05
103.35
TABLEAU XXV
-
23h
e
~ AA
MA
BN
FS
WM
TOTAUX
Séances
1
1,50
1,30
1.50
1.00
1,40
6.70
II
1
III
IV
V
2
6,10
0.80
0.50
0,70
1.00
9,10
IV
V
II
]:'11
1
3
2.70
1.80
1,70
0.50
1.70
8,40
V
IV
1
II
III
.....
.....,
N
4
2.90
0.60
3.30
0.70
1,70
9,20
1
III
IV
V
II
5
5,70
0,60
1,40
1.00
2.60
11,30
III
II
V
1
IV
-
TOTAUX
18.90
5,10
8.40
3,90
8.40
44.70
'",
\\
TABLEAU XXV
-
Ih
f
_..
ddl
Sommes des
Cal~ré moyen
Fobs
F
FO,05
carrés
(variance)
.0,01
Lignes
4
4,001
1,000
0,606
5,412
3,259
Colonnes
4
31,651
7,913
4,793
5,412
3,259
.....
Tra itement
4
120,631
30,158
18,266
"
w
5,412
3,259
Erreur
12
19,808
.1 ,651
Totaux
24
176,091
'
,
."1".'
.......:-~' ..-.....:""'..;ll:::-~~":"~~ ...~:...,.;:;U"" ...~"'·~:·'.':"'...""-...... _~· .........,,.,.. ...............,.,-, ._.",._,,,"--... ,........~
,,""""'.-_'01'1O ..;4_....,.........,~."', •.-"....._........,•.,.... ~ __.• ,~'", ....:~""'.,~,__>,~t·- ..;,~,t,
TABLEAU XXV
-
4h
9
Sommes des
ddl
Carré moyen
Fobs
FO,Ol
F0,05
carrés
(vat'iance)
Lignes
4
6,258
1,565
0,544
5,412
3,259
-
'Colo'1nes
4
43,973
10,993
3,820
5,412
3,259
.......
-..1
+:>
Traitement
4
29,679
7,420
2,578
5,412
3,259
Erreur
12
34,538
2,878
Totaux
24
114,448
, -
l'.
TABLEAU XXV
-
8h
h
Sommes des
Carré moyen
F
ddl
obs
FO,OI
FO,OS
carrés
(variance)
---
-
Lignes
4
13,740
3,435
2,236
5,412
3,259
Colonnes
4
27,344
6,836
4,450
5,412
3,259
.......
.......
.Tra itement
4
63,400
15,850
10,319
5,412
3,259
(JI
.•..
Erreur
12
18,436
1, 536
Totaux
24
122,920
__ ... _
....,
__ v.·_ ._.._ .__
,__"'<,_•. _. __,.•.
.._..._
•••.-__•.•_ .•.
__.•_
..
.. _
~
.,"_~_
_~_.
._,,_~._
._."_~
~
_ ~ _ .
~._~
TABLEAU XXVi
-
12h
Sommes des
Carré moyen
F
ddl
obs
FO,Ol
Fo,05
carrés
(variance)
Lignes
4
9,529
2,382
1,820
5,412
3,259
Colonnes
4
22,401
5,600
4,278
5,412
3,259
......
.......
Ol
Traitement
4
33,835
8,459
6,462
5,412
3,259
Erreur
12
15,708
1.309
Totaux
24
81,473
l-
TABLEAU XXV.
-
23h
J
ddl
Sommes des
Carré moyen
Fobs
FO,Ol
FO,05
carrés
(variance)
Lignes
4
2,194
0,548
' 0,713
5,412
3,259
Colonnes
4
27,986
6,996
9,097
5,412
3,259
......
Traitement
4
11,582
2,895
3,765
5,412
3,259
-..,j
-..,j
'." ~;..":
Erreur
12
9,224
0,769
Totaux
24
50,986
.
- 178 -
tifs, c'est-à-dire lorsqu'il existe une différence significative entre-les
variances voire une différence inter-individuelle ou inter-formule.
Nous avons donc été amené à faire un test de Student sur:
- les concentrations des formules à 1h, 8h, 12h,et 23h, afin
d'apprécier l-a variabilité de la concentration réalisée aux différentes r
heures par chacune des formules testées (cf. tableaux XXVk à XXVm)
- les concentrations chez les sujets d'expérience à 1h, 4h, 8h,
12h et 23h, dans le but de faire ressortir leur variabilité inter-indivi-
duelle suivant la concentration obtenue à ces différentes heures pour cha-
que formule (cf. tableaux XXV
à XXV).
n
p
•~~~~:_~::_!~~~~::: (tableaux _XXVk à XXVm)
~ 1 heure :
-------
La formule II (solution de théophylline) diffère nettement des
autres formules, qui présentent entre elles des différences non significati-
ves.
Ces formules se répartissent en :
- II (solution de théophylline)
- f, III, IV et V (A~~OPHYLLINE, THEOSTAT, formule
optimisée et formule n° 6)
Leur classification suivant une concentration décroissante est
II, V, IV, III et 1.
~ 8 heures
--------
La formule II diffère de toutes les autres. On a une réparti-
tion en
- II
- l, III, IV et V, avec III plus proche de l que de V.
On note aussi que les formules 1 et III s'écartent sensiblement
de IV, car cette dernière est plus lente que les précédentes, surtout par
- 179 -
rapport a la formule III (cf. tableau XXVm, au seuil 1 1). leur classifi-
cation suivant une concentration décroissante est: IV, V, 1, III et II.
~ 19_Qg~rg~ :
la formule II diffère des autres formules, mais elle se rappro-
che de la formule V relativement rapide et s'écarte 'nettement de IV. Ces
.~-
formules se répartissent comme suit:
- II
- 1, III, IV et V.
leur classification suivant une concentration décroissante est
IV, 1, III, V et 11.
~ 23 heures
---------
On a une différence nette entre les formules II et IV, avec une
répartition des formules suivantes :
- II
- 1, III, IV et V.
On note néanmoins que la formule IV s'écarte très peu de 1 et
V et est proche de III. leur classification suivant une concentration dé-
croissante est: IV, III, 1, V et II.
En conclusion, on remarque que la variabilité inter-formule est
forte, mais on a néanmoins une répartition bien distincte des formules
- II
- 1, III, IV et V.
,.
Le deuxième groupe représente des formes a libération plus ou
moins prolongée. Dans ce groupe, la formule V présente une libération plus
rapide que les autres.
le test F effectué aux seuils 5 %et 1 %montre que la différen-
ce importante entre ces formules à 1h, ah et 12h (tableaux XXV f à ~XVh) sles-
TABLEAU XXVk
Données pour la comparaison des traitements
".
Temps
Annophyll i ne
Solution Théophylline
Théostat
Formule optimisée
Fonnule n° 6
( h)
( 1)
(II )
(III)
(IV)
(V)
9,040 *
38,300
11,200
11,700
11,900
1
,
1,808 t*
7,660
2,240
2,340
2,380
1-
-
z:
29.600 lt
15,800
25,200
39,400
33.500
t - '
LU
co
a
:E
8
;
LU
5,920 :U
3,160
5.040
7.880
6,700
1-
.....
c:(
24,750*
10,400
21,300
27,400
19,500
Cl::
1-
12
i
4,950 *t
2,080
4,260
5,480
3,900
7.900 ;1:
4,800
10.200
14,800
7,000
23
-
1.580**
0.96
2,040
2,960
.
1,400
.
,
t
Somme des concentra ti ons pa r formul e
C
t
t ·
LC
U'
oncen ra , on moyenne = __
,
n
TAOLEAU XXV,
Comparaison des traitements (test à 5 %)
1-II
1-II 1
I-IV
I-V
II-III
II-IV
II-V
III-IV
1II-V
IV-V
1
Différence
-5,B52
-0,432
-0,532
-0;572
5,420
5,320
5,2BO
-0,100
-0,140
-0,040
1h
Test
S
NS
NS
NS
S
S
S
NS
NS
NS
Di fférence
2,760
O,BBO
-1,960
-0,7BO
1,BBO
-4,720
-3,540
-2,B40
-1,660
1, IBO
Bh
Test
S
NS
S
NS
S
S
S
S
NS
NS
"
~"r
Di fférence
2,B70
0,690
-0,530
1,050
-2,lBO
-3,400
-1,B20
-1,220
0,360
1,5BO
1--'
co
12h
1--'
Test
S
NS
NS
NS
S
S
S
NS
NS
S
Di fférence
0,620
-0,460
-1,3BO
0, IBO
-l,OBO
-2,000
-0,440
-0,920
0,640
1,560
23h
Test
NS
NS
S
NS
NS
8
NS
NS
NS
S
t o,05
1h
= 1,771
to,oS
Bh
= 1,70B
{ Itcri tiquel > différence + NS
ddl = 12
J
t O,05 12h = 1,577
ItcritiqUel~ différence ~ S
t O,05 23h = 1,20B
TABLEAU XXVIII
Comparaison des traitements (test à 1 %)
1 - II
1 - III
1 - IV
1 - V
II - 1L
II -IV
II - V
III-IV
1II - V
IV - V
Différence
-5,852
-0,432
-0,532
-0,572
5,420
5,320
5,280
-0,100
-0,140
-0,040
1h
Test
S
NS
NS
NS
S
S
S
NS
NS
NS
Différence
2,760
0,880
-1,960
~0,780
1,880
-4,720
-3,540
-2,840
-1~660
1,180
' 0 _ ' - - .
8h
Test
S
NS
NS
NS
NS
S
S
S
NS
NS
1--'
Différence
2,870
0,690
-0,530
1,050
-2,180
-3,400
-1,820
-1,220
0,360
1,580
OJ
N
12h
Test
S
NS
NS
NS
NS
S
NS
NS
NS
NS
Di fférence
0,620
-0,460
-1,380
0,180
-1,080
-2,000
-0,440
-0,920
0,640
1,560
23h
Test
NS
NS
NS
NS
NS
S
NS
NS
NS
NS
t o,Ol 1h = 2,483
t O,Ol 8h = 2,395
lit "t" 1> différence +, NS
ddl ::: 12
J
cn lque
t O,Ol 12h = 2,211
jt
. t·
1:S; différence + S
....
cn l que
.\\
t O,Ol 23h = 1,694
TABLEAU XXV n
Données pour la comparaison des sujets
Temps
AA
MA
BN
FS
WM
(h)
t
20,280
9,330
9,790
21,120
21,620
1
u
4,056
1,866
1,958
4,224
4,324
·36, 800 ~
25,300
21,500
35,500
37,620
4
t~
7,360
5,060
4,300
7,100
7,524
......
co
w
t
VI
36,300
20,100
30,700
27,700
28,700
w
8
j-~ ..
z::
-,~;.~
z::
7,260*l
4,020
6,140
5,540
5,740
0
---J
26,400 t
0
15,700
25,800
15,400
20,050
u
12
U
5,280
3,140
5,160
3,080
4,010
t
18,900
5,100
8,400
3,900
8,400
23
u
3,780
1,020
1,680
0,780
1,680
t
Somme des concentrations par sujet
t t Moyenne par sujet
IALiLI:_AU "AV O
Comparaison entre sujets (test à 5 %)
- -
AA
AA
AA
AA
MA
MA
MA
BN
BN
FS
MA
BN
FS
WM
BN
FS
WM
FS
WM
WM
Di fférence
2,190
2,098
-0,168
-0,268
-0,092
-2,358
-2,458
-2,266
-2,366
: -0,100
1h
Test
S
S
NS
NS
NS
S
S
S
S
NS
Di fférence
2,300
3,060
0,260
-0,164
0,760
-2,040
-2,464
-2,800
-3,224
-0,424
4h
Test
NS
S
NS
NS
NS
NS
S
S
S
NS
Di fférence
3,240
1,120
1,720
1,520
-2,120
-1,520
-1,720
0,600
0,400
-0,200
8h
Test
S
NS
S
NS
S
NS
S
NS
1
NS
NS
.......
co
~
Différence
2,140
0,120
2,200
1,270
-2,020
0,060
-0,870
2,080
1,150
-0,930
12h
Test
S
NS
S
N5
5
NS
NS
S
NS
NS
Di fférence
2,760
2,100
3,000
2,100
-0,660
0,240
-0,660
0,900
0,000
-0,900
23h
Test
5
S
" , '
S
S
N5
NS
NS
NS
NS
NS
. ' .,
t o,05 1h = 1,771
, t O,05 12h = 1,577
1 t
. t'
1
> différence -+ NS
cn lque
ddl = 12 , t O,05 4h = 2,338
,
t O,05 23h = 1,208.
Itcritiquel s différence -+ S
t-
t O,05 8h = 1,708
,
\\
\\
TABLEAU XXVp
Comparaison entre sujets (test à 1 %)
AA .
AA
AA
AA
~1A
MA
MA
BN
BN
FS
MA
BN
FS
WM
BN
FS
WM
FS
WM
WM
Différence
l2H90, .
2,098
-0,168
-0,268
-0,092
-2,358
-2,458
-2,266
-2,366
-0,100
lh
Test
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
Différence
2,300
3,060
0,260
-0,164
0,760
-2,040
-2,464
-2,800
-3,224
-0,424
4h
Test
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
Différence
3,240
1,120
1,720
1,520
-2,120
-1,520
-1,720
0,600
0,400
-0,200
8h
.....
Test
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS .
NS
NS
NS
ex:>
0'1
:~~
Différence
2,140
O~ 120
2,200
1,270
-2,020
0,060
-0,870
2,080
1,150
-0,930
l2h
Test
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
Di fférence
2,760
2,100
3,000
2,100
-0,660
0,240
-0,660
0,900
0,000
-0,900
23h
Test
S
S
S
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
.-tÜ;cOl 1h = 2,483
;
tO,Ol 12h
= 2,211
lit "t" 1> diffèrence + NS
crl lque
ddl = 12
1 tO,Ol 4h
= 3,278
;
to,Ol 23h
= 1,694
jt
"t"
1 5
différence ~ S
cn lque
t O,Ol 8h = 2,395
- 186 -
,-
tompe pratiquement à 23h (tableau XXV j ) , alors qu'elle est absente à 4h
(tableau XXV ) , car les concentrations des différentes formules sont alors
g
voi s ines.
lt l_b~~!:~ :
Les sujets se répartissent en deux groupes
- AA, FS et WM
- MA et SN
Leur classification suivant la valeur décroissante de la concen-
tration réalisée en 1 heure est: WM, FS, AA, BN et MA.
lt 4 heures :
On a une répartition des sujets en deux groupes
- AA, FS et WM
- BN et MA.
Leur classification suivant la valeur décroissante de la concen-
tration à 4 heures est: WM, AA, FS, MA et BN.
lt §J!~~!:~~ :
Les sujets se répartissent en deux groupes
-MA
- AA, SN, WM et FS
Le sujet FS slapprochant aussi de MA.
Leur classification suivant la concentration décroissante à 8
heures est : AA, SN, WM, FS et MA.
lt 12 heures :
---------
On a une répartition :
- 187 -
- AA et BN
- MA, FS et WM.
Le sujet WM est plus proche de MA que de FS. Quant à BN, il cons-
titue un sujet intermédiaire voisin respectivement de AA et WM.
Leur classification suivant la concentration décroissante à '12
heures est: AA, SN, WM, MA et FS.
JI;
23 heures
---------
On trouve
- AA
- MA, BN, FS et WM.
Leur classification suivant la concentration décroissante à 23
heures est: AA, SN, WM, MA et FS.
De cette étude des sujets, on peu.t conclure: l'existence d'un
groupe homogène très fort formé par MA et FS qui ne diffèrent qu'au début
(1 heure) (cf. tableau XXV )'
o
Les sujets AA èt WM ne présentent de différence qu'à 23 heures
(tableaux XXV
et XXV )' Leur position doit être mise en relation avec
o
p
leurs constantes biologiques.
Quant au rapprochement de WM et FS, il peut être mis au compte
de leur poids sensiblement voisin (71 et 75 kg).
En ce qui concerne le sujet SN, ses petites différences a~ec MA
et FS e't son rapprochement avec AA pourraient être 1iés à des problèmes de
<"t"
transit' gastro-intestinal.
~. ,".
- 188 -
II.4.3.3.1.2. Effectuée sur chacun des paramètres pharma-
cocinétiques précédents (cf. tableaux XXVI
et XXVII
)
a à XXVI f
a à XXVII c
Le test F de comparaison des variûnces a été effectué aux seuils
....
5 %et 1 % sur les paramètres pharmacocinétiques suivants:
- Ke
- AIRrt00
- Vd2
- Clairance
- MRTco
- et VDRT
Jt
Ainsi que AIRE
, MRT
et VDRT
h.
23h
23h
23
Il est significatif (Fobservé> Fcritique) pour
- les formes (traitements) en ce qui concerne
Ke, Vd
(ta-
2
bleaux XXVI
et XXVI ) et MRT
(tableau XXVII ) ;
g
h
23h
e
- les individus (colonnes) pour Ke, Aire
(ta-
oo '
clairance, MRToo
bleaux XXVI , XXVIi' XXVI
et XXVI ), MRT
et VDRT
(tableaux XXVII
g
j
k
23h
23h
e
et XXVII ).
f
Pour ces tests F significatifs. nous avons effectué un test de
Student de comparaison des moyennes, dans le but de réaliser une étude
discriminante des formules et des individus de notre expérimentation.
Jt corrigée de façon à la ramener à la dose de 600 mg pour toutes les formules
- 189 -
~ Ke :
On a une répartition des formules en deux groupes
- l, II et V, avec l plus proche de V que de II
- III et IV.
Leur classification suivant la valeur décroissante de la vites-
se d'élimination (Ke) est: V, l, II, IV et III.
Non significative pour la comparaison des variances en ce qui
concerne les formules (tableau XXVIi).
Les formules se répartissent en
- l, II, IV et V
- III, qui est cependant proche de IV.
Leur classification suivant la valeur décroissante du volume
de distribution (Vd ) est: III, IV, 'II, V et 1.
2
- Clairance:
---------
Non significative pour le test F (tableau XXVl )
j
- MRT00
Non significatif pour le test F (tableau XXVl )
k
- 190 -
- VDRT00
Non significatif pour le test F (tableau XXVI 1)
- AI RE
:
23h
-------
Ce paramètre est non significatif pour le test de comparaison
des variances (tableau XXVll d).
- MRT23h :
La comparaison des moyennes effectuée sur ce paramètre réalise
une répartition des formules en deux principaux groupes
- Illet IV
- II et V
La formule l est un intermédiaire plus proche du groupe formé
par les formules III et IV que celui de II et V. Cela est aussi confirmé
par l'étude au seuil 1 % (tableau XXVIl ).
h
La classifjcation de ces formules suivant la valeur décroissante
du MRT23h est : IV~ III, l, V et II.
- VDRT23h :
-------
Paramètre non significatif pour le test F de comparaison des
variances (tableauXXVllf ).
En résumé, les seuls paramètres significativement différents
sont
Ke, Vd
et MRT
2
23h •
Les formules étudiées peuvent être considérées cowme bioéquiva-
lentes du point de vue quantitatif.
- 191 -
Par contre, du point de vue de la vitesse d'absorption, le MRT
,
23h
permet de caractériser deux groupes
- un groupe lent constitué par les formules III et IV
(Théostat et formule optimisée),
- un groupe plus rapide formé par les fonnules II et V
(solution de théophylline et formule n° 6), l 'ARMOPHYLLINE occupant une po-
sition intermédiaire.
Ce classement est confirmé au niveau du Ke dont la variation
est probablement à attribuer à l'influence plus ou moins prolongée de
l'absorption.
Le MRT
se révèle ici le paramètre le plus sélectif, alors que
23h
le MRT
ne permet pas de différencier les formules, probablement à cause
co
de l'erreur de l'extrapolation lors de son calcul.
et XXVII.)
J
- Ke :
On a une variabilité inter-individuelle importante, avec néan-
moins une répartition suivante
-M
- MA, BN, FS et WM
Leur classification suivant la valeur décroissante de la vitesse
d'élimination (Ke) est: FS, MA, BN, WM et M.
- 192 -
- AIRE ça
Les sujets se répartissent en
-M
- MA, FS, BN et WM
En fait, le sujet BN est intermédiaire, mais plus proche du grou-
pe formé par MA, FS et WM que de AA.
L~ur classification suivant la valeur décroissante de 1 'aire
est
oo
AA, SN, WM, MA et FS.
- Vd 2
Ce paramètre est non significatif pour le test F de comparaison
des variances (tableau XXVI ).
h
- Çl~ir2!}s~ :
Pour ce paramètre, les sujets se regroupent suivant la réparti-
tion en
-AA
- MA, FS et WM
Le sujet SN est un intermédiaire plus proche du groupe MA, FS
et WM que de AA, à cause de sa différence non significative avec WM.
Leur classification suivant la valeur décroissante de la clai-
rance est MA, FS, WM, BN et AA.
- MRTco :
On a une répartition des individus en
-AA
MA, SN, FS et WM
avec BN plus proche de WM que de MA et FS.
- 193 -
Leur classification suivant la valeur décroissante du MRT
est
<Xl
AA, WM, BN, MA et FS.
- VDRToo
Paramètre non significatif pour le test F de comparaison des
variances (tableau XXVI 1).
- AIRE23h
-------
Pas significative pour le test F de comparaison des variances
(tableau XXVlI ).
d
- MRT 23h :
------
On a une répartition des individus comme suit
- AA
- MA, FS et WM
Quant au sujet BN, il constitue un intermédiaire plus proche
de AA que du groupe formé par MA, FS et WM.
Leur ,classification suivant la valeur décroissante du MRT23h
est
AA, BN, WM, MA et FS.
- VDRT23h
-------
Les sujets, pour ce paramètre, se répartissent en
- AA
- t-.1A, BN et FS
WM est un sUJet intermédiaire plus proche de AA.
Leur classification en fonction de la valeur décroissante du
VDRT23h est: AA, WM, MA, BN et FS.
A partir de cette analyse des sujets de l'expérience, on re-
marque que
- 194 -
L
~-~-
- Dans tous les cas, le sujet AA slécarte nettement de MA, FS
et WM. Son isolement serait en rapport avec son poids faible (55 kg) et
sa taille, et surtout avec une éventuelle insuffisance hépatique (cf. cha-
pitre II.4.1.2.1. et fiche d'analyses médicales en Annexe), donc avec des
probl~mes de concentration plasmatique de ce principe actif.
- Dans le groupe MA, FS, WM et SN, les individus MA et FS, com-
me dans l'étude des concentrations à 1h, 4h, 8h, 12h et 23h (cf. chapitre
II.4.3.3.1.1) forment un sous-groupe très homogène du groupe MA, FS et WM~
Pour le sujet BN, ses faibles différences avec le groupe MA, FS
et Wt4 et sa parenté (ou son rapprochement) avec M seraient plutôt liées à
des problèmes de transit gastro-intestinal déjà notés dans l'étude des con-
centrations (cf. chapitre II.4.3.3.1.1).
e
TABLEAU XXVl
-
Ke
a
~ AA
MA
BN
FS
WM
TOTAUX
Séances
1
0,072
0,129
0,069
0,112
0,101
0,483
II
1
III
IV
V
2
0,059
0,110
0,112
0,121
0,120
0,522
IV
V
II
III
1
3
0,085
0,086
0,094
0,129
0,055
0,449
V
VI
1
II
III
......
\\0
tT1
4
0,076
0,104
0,087
0,145
0,067
0,479
1
III
IV
V
II
5
0,024
0,110
0,099
0,118
0,073
0,424
III
II
V
1
IV
TOTAUX
0,316
0,539
0,461
0,625
0,416
2,357
,~~ .
, _ _""'."',....."
,_ _.. _f:',F _ _-...,,._,,_.... ~_... ,,. _ _~ _••
,.
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'
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_ _.,
_ _ ••• ~
.' __ •
TABLEAU XXVl b - Vd2
~
Séances
AA
MA
BN
fS
WM
Totaux
1
1
Ot 900.
Ot 62O
0,990
Ot 830
0,770
4 t 110
II
I
III
IV
V
2
1t 380
Ot 73 O
Ot 73O
0,810
Ot 64O
4,290
IV
V
II
III
1
3
Ot 84O
Ot 85O
0,770
Ot 67 O
1,560
4,690
V
IV
1
II
III
1--'
\\.Q
0"1
4
0,810
Ot 92 O
Ot 49O
0,570
0,770
3t 560
1
III
IV
V
II
5
1,180
Ot 96O
Ot 61O
0,640
Ot 77O
4,160
III
II
V
I
IV
Totaux
5t 110
4 t080
3t 590
3t 520
4 t51O
20 t810
TABLEAU XXVI
- AIRE
c
00
~ AA
Séances
MA
BN
FS
WM
TOTAUX
1
152,875
124,612
145,795
106,287
128,599
658,168
II
1
III
IV
V
2
376,353
124,052
122,350
101,655
130,356
854,766
IV
V
Il
Il]
1
3
139,846
136,076
138,305
115,141
116,261
645,629
V
IV
1
II
III
'-'
\\0
......,
4
1
161,500
103,918
234,983
120,267
181,705
802,373
1
III
IV
V
II
5
345,744
94,389
164,258
133,284
177 ,020
914,695
III
Il
V
1
IV
"
TOTAUX
1176,318
583,047
805,691
576,634
733,941
3875,631
TABLEAU XXVl d - CLAIRANCE
~ AA
MA
BN
FS
Séances
WM
TOTAUX
1
0,065
0,080
0,068
0,094
0,078
0,385
II
1
III
IV
V .
2
0,026
0,,080
0.082
0,098
D,On
0,363
IV
V
II
III
1
3
0,071
0,073
0,072
0,087
0,086
0,389
V
IV
1
II
III
~
u:>
co
4
0,062
0,096
0,042
0,083
0,051
0,334
1
III
IV
V
II
5
0,029
0,106
0,061
0,075
0,056
0,327
III
II
V
1
IV
TOTAUX
0,253
0,435
0,325
0,437
0,348
1,798
'"\\1
TABLEAU XXVl
-
Mrt
e
oo
~~ AA
MA
BN
FS
WM
TOTAUX
Séances
1
13 ,894
13,114
16,280
10,402
11,712
65,402
II
l
III
IV
V
2
55,180
10,546
9,182
9,711
10,150
94,769
IV
V
II
III
l
3
14,292
14,011
14,985
8,014
19,967
71,269
V
IV
l
II
III
~
~
~
4
15,453
10,650
15,847
9,177
13,190
64,317
l
III
IV
V
II
5
44,031
10,143
12,363
10,017
15,307
91,861
III
II
V
l
IV
TOTAUX
142,850
58,464
68,657
47,321
70,326
387.618
TABLEAU XXVl
-
Vdrt~
f
~ AA
MA
BN
fS
WM
TOTAUX
Séances
1
185,354
68,148
196,475
80,270
103,798
634,045
II
1
III
IV
V
2
2707,616
72,622
76,533
63,477
65,567
2985,815
IV
V
II
III
!
3
169,123
155,620
129,700
63,276
331,849
849,568
V
IV
1
II
III
N
o
o
4
179,724
70,482
142,535
46,824
190,410
629,975
1
III
IV
V
II
5
1677,719
109,861
98,398
68,659
188,538
2143,175
III
Il
V
1
IV
TOTAUX
4919,536,
476,733
643,641
322,506
880,162
7242,758
TABLEAU XXVI
-
K
g
e
Sonmes des
Carré moyen
Fobs
FO,Ol
FO,05
ddl
carrés
(variance)
Lignes
4
0,0012
0,0003
2,000
5,412
3,259
Colonnes
4
0, 0112
0,0028
18,667
5,412
3,259
N
o
......
Traitement
4
0,0046
0, 0011
7,333
5,412
3,259
Erreur
12
0,0018
0,00015
TOTAUX
24
0,0188
TABLEAU XXVl
-
Vd
h
2
Sommes des
Carré moyen
ddl
Fobs
FO,Ol
FO,05
carrés
(variance)
Lignes
4
0,1320
0,0330
0,9510
5,412
3,259
~
Colonnes
4
0,3530
0,0880
2,5360
5,412
3,259
N
o
N
Tra itement
4
0,5210
0,1302
3,7522
5,412
3,259
Erreur
12
0,4167
0,0347
-
Totaux
24
1,4227
,
,..
TABLEAU XXVIi
-
AIREco
ddl
Sommes des
Carré moyen
Fobs
FO,Ol
Fo,05
carrés
(variance)
Lignes
4 '
11402,622
2850,655
0,949
5,412
3,259
Colonl)es
4
47975,770
11993,943
3,993
5,412
3,259
Traitement
N
4
19160,880
4790,220
1,594
5,412
3,259
a
w
."'"
Erreur
12
36040,848
3003,404
,.
.
Totaux
24
114580,120
.
"
~;~..;.:.:.:,.;;-; . . .
---.__ .,.. _._~",... -~• . _ ...".~.- -
., .~ -"" ~-'-" ... ~~,.._.--,.~.----'-...'~.. ,.•• "_..... ,."' •.•>._.,,, ..,.~.-,',"-""'-'•. ~.".-
TABLEAU XXVl
-
CLAIRANCE
j
Somnes des
Carré moyen
ddl
F
FO,Ol
FO,05
carrés
(variance)
obs
~ignes
4
0,0010
0,0002
1,000
5,412
3,259
"
Colonnes
4
0,0052
0,0013
6,500
5,412
3,259
N
Traitement
4
0,0016
0,0004
2,000
5,412
3,259
o
-'"
Erreur
12
0,0021
0,0002
"
Totaux
24
0,0099
, i '
TABLEAU XXVl
-
Mrt
k
oo
Sommes des
Ca rré moyen
ddl
Fobs
FO,Ol
FO,05
carrés
(variance)
Lignes
4
172,686
43,172
0,559
5,412
3,259
Colonnes
4
1134,685
283,671
3,674
5,412
3,259
Trai tement
4
547,997
136,999
N
1,774
5,412
3,259
a
U1
Erreur
12
926,502
77,208
Totaux
24
2781,870
TABLEAU XXVI l - Vdrtco
Sonunes des
Carré moyen
ddl
Fobs
FOs 01
FOs 05
carrés
(vari ance)
Lignes
4
907485,820
226871,460
0.843
5.412
3.259
Colonnes
4
3046113.700
761528 s440
2.829
5.412
3.259
N
Traitement
4
1320184.800
330046.200
1.226
5.412
3.259
a
0>
Erreur
12
3229936.000
269161.330
.
..-
Totaux
24
8503720.300
~
,
TABLEAU XXVI m
Oonnées pour la comparaison des traitements
Paramètres
Annophyll ine
Solution Théophylline
Théostat
Formule optimisée
Formule n° 6
(1)
( II)
(1 II)
(IV)
(V)
0,537 :l
0,490
0,373
0,417
0,540
K
.,
e
- N
1-
0,107 --
0,098
0,075
0,083
0,108
o
z
.......
w
~
W
1-
......
3,480 :l
4,030
5,460
4,320
c(
3,520
0::
1-
Vd 2
--
0,696 ltlt
0,806
1,092
.0,864
0,704
:l Somme par fonnul e
u Valeur moyenne par fonnule
--~''"-~ '~--.--'-~~'"'' _.'-"-.~'--
'~~"~.''I-''''''~ _ •• _._._,
•
TABLEAU XXVI
(K, Vd )
n . e
2
Comparaison entre formules
1 - II
1 - 1II
1 - IV
1 - V
11-111
II - IV
II - V
1II - IV
III - V
IV - V
Di fférence
0,009
0,032
0,024
-0,001
0,023
0,015
-0,010
-0,008
-0,033
-0,025
'
.
Ke
~
Test
NS
S .
S
NS
NS
NS
NS
NS
S
S
..-t
r -
.,....
:::J
Différence
-0,110
-0,396
-0,168 ~
-0,008
-0,286
-0,058
0,102
0,228
0,388
0,160
Q)
V'l
Vd 2
Test
NS
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
S
. NS
Différence
0,009
0,032
0,024
-0,001
0,023
0,015
-0,010
-0,008
-0,033
-0,025
Ke
test
NS
S
S
NS
S
NS
NS
NS
S
S
~
LO
r -
.,....
Différence
-0,110
-0,396
-0,168
-0,008
-0,286
-0,058
0,102
0,228
0,388
0,160
:::J
Q)
V'l
Vd 2
Test
NS
S
NS
NS
S
NS
NS
NS
S
NS
t
+
K
o al K = a 024
,
e
'
"0,05
e = 0,017
ddl = 12
Iltcritiquel> di~férence -+ NS
ItcritiQUel' di~fêrence ~ S
t
l'ù
O,Ol Vd 2 = 0,360
t O,05 Vd 2 =O,257
o
00
;
TABLEAU XXVl o
Données pour la comparaison des sujets
Pàramètres
AA
M,A
BN
FS
~oJM
_.
0.316-
0.539
p.461
0.625
0.416
K
1
e
0. 063lJ:1;
0.103
0.092
0.125
0.083
1176.318l
. . .
583.047
805.691
576.634
'733.941
V')
Aire
N
o
I.D
lLl
00
z:
235,264 ll
116,609
,161.138
115,327
146.788
l
"
·.·7
1
z:
0
0.253-
0,435
0,325
0,437
-'
0.348
0
Cl ai rance
u
0,051 u
0,087
0,065
..-
0,087
0,070
142,850~
58.464
i 68,657
47,321
70,326
Mrtoo
28.570t~
11,693
13.731
9,464
14.065
-
-
l
Somme par sujet
l~ Moyenne par sujet
TABLEAU XXVI P
Comparaison entre sujets (test à 5 %)
AA
AA
AA
AA
MA
MA
MA
BN
BN
1
fS
MA.
BN
FS
~M
BN
FS
WM
FS
lij~' ..
.
WM
Différence
-0,045
-0.029
-0.062
-0.020
0.016
-0,017
0.025
-0.033
0.009
0,042
Ke
Test
S
S
S
S
NS
S
S
S
NS
S
Différence
118,655
74.126
119.937 . 88.476 -44.529
1.282
30.179
45.811
14.350
31,461
Aire00
Test
S
NS
S
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
N
Différence
-0,036
-0,014
-0.036
-0.019
0.022
0.000
0.017
-0.022
-0.005
0,017
1--'
a
Clairanc
Test
S
NS
S
S
S
NS
NS
S
NS
NS
Différence
16.877
14.839
19.106
14.505
-2.038
2.229
-2.372
4.267
-0,334
-4.601
Mrt00
Test
S
S
S
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
t O•05 K = 0.017
e
. tO~05 Clairance = 0.019
!!tcritiqUel> différence + NS
ddl = 12
t O•05 Aire = 75.525
t
= 12.109
'( It
oo
O•05 Mrt
.
Cfitiq'uel ~ di,fférence -~ S
oo
'J
TABLEAU XXVl q
Comparaison entre sujets (test à 1 %)
..
AA
AA
AA
AA
MA
MA
MA'
SN
SN
FS
MA
SN
FS
WM
BN
FS
WM
FS
WM
WM
,
Différence
-0,045
-0,029
-0,062
"'-0,020
0,016
-0,017
0,025
-0,033
0,009
0,042
Ke
Test
S
S
S
NS
NS
NS
S
S
NS
S
Di fférence
118,655
74.126
119.937
88.476 -44;529
1,282 -30,179
45,811
14.350
-31.461
Aire
00
Test
S
NS
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
N
Différence
-0,036
-0,014
-0,036
-0,019
0,022
0,000
0.017
-0,022
-0,005
0.017
~
~
Clairance
Test
S
NS
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
Différence
16,877
14,839
19,106
14.505
-2,038
2,229
-2,372
4,267
-0,334
-4,601
-
MrtCXI
Test
NS
NS
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
t
t
ddl
O,ol Ke
= 0,024
= 12
O,ol Clairance = 0,027
t o 01 Aire = 105 888
t
= 16,977
lltèrit,ique/>. différence -+ NS
,
00
"
O,Ol Mrtoo
ItcritiqUelS différence -+ S
TABLEAU XXVll
-
AIRE
a
23h
~. AA
Séances
MA
BN
FS
WM
TOTAUX
1
124,347
110,382
113,930
96,373
112,248
557,280
II
1 .
III
IV
V
2
117 ,676
113,739
112,555
94,437
120,503
558,910
IV
V
II
III
1
\\'
3 .
110,678
109,747
111,686
107,880
79,822
519,813
V
IV
1
II
III
N
1-'
N
4
126,746
95,751
185,406
114,250
149,556
671,709
1
III
IV
V
II
5
132.356
82,766
143,504
122,687
139,482
620,795
III
II
V
1
IV
TOTAUX
611,803
512,385
667,081
535.627
601,611
2928,507
-
- -
,..
,
TABLEAU XXVll
-
Mrt
b
23h
~ AA
MA
BN
FS
WM
TOTAUX
Séances
1
8,632
10,844
10,348
8,193
8,630
46,647
II
1
III
IV
V
2
12,007
8,591
7.205
8,065
8,418
44,286
IV
V
II
III
1
3
8,891
9,082
10,530
6,484
10,314
45,301
V
IV
1
II
III
r-;
.....
w
4
9,798
8,777
10,866
8.086
8,309
45,836
1
III
IV
V
II
5
12,090
7,059
·9,363
8,164
9,561
46,237
III
II
V
1
IV
,.
TOTAUX
51,418
44.353
48,312
38,992
45,232
228,307
. '
i!
1.
TABLEAU XXVll
-
Vdrt
c
23h
~ AA
MA
BN
Séances
FS
WM
TOTAUX
1
35,633
24,090
31,733
28,061
30,032
149,549
II
1
III
IV
V
..
2
44,719
25,743
27,513
24,963
25,600
148,538
IV
V
Il
III
1
3
37,224
35,367
30,300
26,204
36,294
165,389
V
IV
1
II
III
N
~
+:>
4
33,542
23,981
2/,795
23,039
41,972
150,329
l
III
IV
V
Il
-
5
40,028
36,395
26,593
25,176
33,369
161,561
III
II
V
1
IV
TOTAUX
191,146
145,576
143,934
127,443
167,267
775,366
~
l
i
;
TABLEAU XXVll
-
Aire
d
23h
Sommes des
ddl
Carré moyen
Fobs
FO,OI
FO,05
carrés
(variance)
Lignes
4
2899,140
724,785
2,257
5,412
3,259
Co lonnes -
4
3087,956
771,989
.
2,404
5,412
3,259
N
1--'
Traitement
4
1794,710
448,677
1,397
5,412
3,259
01
Erreur
12
3852,718
321,060
!
Totaux
24
11634,524
TABLEAU XXVll
-
Mrt
e
23h
ddl
Sommes des
Carré moyen
F
FO,Ol
Fa,05
carrés
(variance)
obs
Lignes
4
0,671
0,168
0,185
5,412
3,259
Colonnes
4
17,309
4,327
4,771
5,412
3,259
N
Tra itement
4
......
20.840
5,210
5,744
5,412
3,259
())
Erreur
12
10,886
0,907
Totaux
24
49,706
l
t-.
,,
\\
TABLEAU XXVI m
Données pour la comparaison des traitements
Paramètres
Armophyll i ne
Solution Théophylline
Théostat
Formule optimisée
Formule n° 6
( 1)
( Il)
(1 Il)
(IV)
(V)
0,537 t
0,490
0,373
0,417
0,540
Ke
N
t-
0, 107 ~~
0,098
0,075
0,083
0,108
a
z
......
w
::::E
w
t-
......
3,480 t
4,030
5,460
4,320
3,520
~
c:::
t-
Vd2
--
0,696 ~~
0,806
1,092
.0,864
0,704
~ Somme par formule
l t Valeur moyenne par fOmlule
~ ..
~.
--
TABLEAU XXVll
-
Vdrt
c
23h
-
~ AA
Séances
MA
BN
FS
WM
TOTAUX
1
35,633
24,090
31,733
28,061
30,032
149,549
II
1
III
IV
V
.
..~
2
44,719
25,743
27,513
24,963
25,600
148,538
IV
V
II
III
1
3
37,224
35,367
30,300
26,204
36,294
165,389
V
IV
1
Il
III
N
- -
1-'
oP
4
33,542
23,981
2/,795
23,039
41,972
150,329
l
III
IV
V
Il
-
5
40,028
36,395
26,593
25,176
33,369
161,561
III
II
V
1
IV
TOTAUX
191,146
145,576
143,934
127,443
167,267
775,366
'"
•
TABLEAU XXVII
-
Vdrt
f
23h
F _
ddl
Sommes des
Carré moyen
F
Fa_al
O 05
carrés
(variance)
obs
Lignes
4
48,848
12,212
0,700
5,412
3_259
Colonnes
4
485,529
121,382
6,955
5,412
3,259
- p
N
....
......,
Traitement
4
157,784
39,446
2,260
5,412
3,259
Erreur
12
209,423
17,452
Totaux
24
901,584
TABLEAU XXVII g
Données pour l a comparai son des traitements
~
p'aramètre
Armophylline
Solution Théophylline
Théostat
Formule optimisée
Formule n° 6
( 1)
( II)
( II 1)
(IV)
(V)
+'
c
47
ClJ
~ 754 ~
37,689
49,594
49,709
43,561
E
ClJ
Mrt 23h
+'
U
'r-
9,551
7,538
9,919
9,942
8,712
<0
~
1--
t
Sonune des MRT pa r formul e
~~ Moyenne par formule
,.
N
......
co
TABLEAU XXVll h
Comparaison entre traitements
1 - II
1 - 1II
1 - IV
1 - V
11- III II - IV
II - V
1II - IV
III - V
IV- V
Di fférence
2,013
-Ot 368
-0,391
Ot 839
-2 t381
-2,404
-1,174
-0,023
1,207
1,230
<t'\\
t"rt
..-l
23h
.-
.....
Test
S
NS
NS
NS
S
S
NS
NS
NS
NS
:J
QJ
VI
Différence
2t013
-0,368
-0,391
0,839
-2,381
-2,404
-1,174
-0,023
1,207
1,230
~
'Mrt
LO
23h
.-
.,...
Test
S
NS
NS
NS
S
S
NS
NS
NS
NS
:J
cu
VI
t
Mrt
= I
Ot01
23h
t840
différence -+- NS
lite rit;que 1>
dttl = 12
1
t
Mrt
= I
Ot05
23h
t 312
Itcriti que.' ~ di fférence + S
N
......
I.D
TABLEAU XXV IIi
Données pour la comparaison des sujets
Paramètres
AA
MA
BN
FS
wH
- -
51 t418 ~
44 353
48
~-
t
t 312
38,992
45 t232
Mrt 23h
(/)
~~
l..LJ
z
10 t284
8 t871
9 662
7,798
t
9,046
z
0
-
- - ..
.~
. .--
---l
..
0
u
191 t 146 ;1(
145 t 576
143 t934
127 t443
167 t 267
Vdrt 23h
.-
38.229 u
29,115
28 t 787
25,489
33,453
~ Somme par sujet
~l Moyenne par sujet
~
N
N
o
TABLEAU XXVII j
Comparaison entre les sujets
AA
AA
AA
AA
MA
MA
MA
BN
BN
FS
MA
BN
FS
WM
BN
FS
WM
FS
WM
WM
Différence
1,413
0,622
2,486
1,238
-0,791
1,073
-0,175
1,864
0,616
-1,248
Mrt 23h
ti-S!
Test
NS
NS
S
NS
NS
NS
NS
S
NS
NS
.-<
r -
.~
Différence
9,114
9,442
12,740
4,776
0,328
3,626
-4,338
3,298
-4,666
-7,964
::1
<1J
V>
Vdrt 23h
Test
S
S
S
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
Différence
1,413
0,622
2,486
1,238
-0,791· 1,073
-0,175
1,864
0,616
-1,248
Mrt 23h
Test
S
NS
S
NS
NS
NS
NS
S
NS
NS
~
U"l
r -
Différence
9,114
.~
9,442
12,740
4,776
0,328
3,626
-4,338
3,298.
-4,666
-7,964
::1
<1J
V>
Vdrt23h
Test
S
S
S
NS
NS
NS
I~S
NS
NS
S
t O,ol Mrt23h . = 1,840
;
t O,05 Mrt23h = 1,312
ltcriti quel> différence ~ NS
ddl = 12
jItcritiquel ~ différence~· S
t O,ol Vdrt23h = 8,072
t O,05 Vdrt23h = 5,757
N
N
.......
- 222 -
L - -
II.4.3.3.2. Analyse en composantes principales effectuée
s~r les cinétiques moyennes
Nous avons effectué deux analyses en composantes principales (ACP)
sur les cinq cinétiques moyennes (formules) en utilisant pour variables soit
les trois paramètres St' MRT
(t
t
= 23 heures) et Ke, soit quatre paramètres :
les trois précédents plus VDRT
(cf. figures 97 et 98) .
t
• DISCUSSION
Les graphiques correspondants sont présentés sur les figures
97 et 98. On constate que l'axe 1 est défini par St' alors que le MRT
et~
t
Ke définissent l'axe 2 (figure 97).
La variable VDRT
présente une très grande corrélation avec le
t
MRT
(figure 98) et n'apporte pas de supplément d'information pour le clas-
t
sement des cinétiques (figures 97 et 98).·
La répartition des points représentant les cinétiques montre que
1 IARMOPHYLLINE, la formule n° 6 et la solution de théophylline constituent
un groupe plus ou moins concentré dans la partie gauche du graphique (région
correspondant aux Ke et MRT faibles), alors que la formule optimisée et
THEOSTAT s'isolent nettement dans la partie droite (formules les plus len-
- 223 -
1sOI..LrrioN· DE 'THÉQPHVl..ÙNE
2 FoRMULE oPTiMiSÉE
fi9.97
3THÉOSTAT
4 ARMQPHVLLÎNE
J. AÏREl!\\> }
2 UIO,..
t :23h
.mn It
'
5 FoRMULE N'l6
3.Ke
1.
2
",
4
3
..•2
!!>
1
3
- 224 -
1 SOLUTioN
DE THÉOPHyu;ae
L
__ ._
2 FORMULE
OPTNisÉE
3 THÉOSTAT
1. AIRE (St)
4 ARMOPHYLLN:
Î. MATt
t:23h
5 FORNUlE
flt' 6
3. Ke
4. VDRTt
1 •
2
4
.2
·It
1
3
- 225 -
1 SOLUTioN DE
THÉOPHYLliNE
. . ,
fiQ.99
2 FORMULE OPTIMISEE
3 THÉOSTAT
4 ARMOPHYLLÏNE
5 FORMULE
N° 6
.1
2
3.
5
1
.2
3
- 226 -
tes) se séparant entre eux selon l'axe 1 (biodisponibilité plus élevée pour
la formule optimisée que pour THEOSTAT).
L'analyse en composantes principales. effectuée sur les cinq ci-
.nétiques moyennes avec pour variables AIRE;,."
MRT
et Ke. ne ,modjfie pas
oo
aussi la répartition de ces cinétiques (cf. figure 99).
On peut donc conclure que l'analyse en composantes principales
pour les variables AIRE
et MRT
oo
oo •
met mieux en évidence la variabilité inter-
formule que l'analyse des variances.
II.4.3.4. Conclusion
Tous les tests utilisés dans notre étude in vivo sont concordants
...... ,
et permettent de dire que les formules testées sont bioéquivalentes quanti-
tativement. Leur classification suivant leur vitesse de libération est:
V, l, III et IV (formule n° 6, ARMOPHYLLINE, THEOSTAT et formule optimisée).
Les formules III et IV sont voisines.
Cel a répond aux objectUs que nous nous sommes fixés, car notre
formule optimisée est très proche des formules commercialisées.
II.4.3.5. Corrélations in vivo-in vitro
Nous avons recherché sans succès des corrélations entre certains
paramètres in vivo: Tmax ' Cmax ' MRT, déterminés sur les cinétiques moyennes
et le T %de dissolution
50
à 60, 90 et 120 tr/mn calculé sur les courbes
moyennes de dissolution.
a) Nous avons alors envisagé de comparer le MDT (mean dissolu-
tion time) in vivo au MOT in vitro calculé selon GRAFFNER et coll (65) .
• Calcul du MDT in vivo
Le MDT d'une forme solide (comprimé par exemple) in vivo est
fourni par la relation:
(MOT)c = (MAT)c - (MAT)solution
MAT : mean absorption time ; c = comprimé
- 227 -
D'autre part
(MAT)solution = (MRT)solution - (MRT)iv
(MDT)c = (MRT)c - (MRT)solution
Le MDT de chacune des quatre formes solides a donc été calculé
par différence des MRT (cf. tableau XXVIII) •
• Calcul des MDTSh in vitro
.
S '
1 t dO dt
o
Of
Il est fourni par le rapport 108 ~ dt
~ représente le pourcentage dissous dans l'intervalle de temps (1 heure)
(cf. tableau XXVIII) •
• Corrélations
Le graphique (figure 101) indique une corrélation linéaire entre
le MDTShin'vitroà 90 tr/mn et MDT23h in vivo. Il n'y a auc~necorrélation
si l'on considère les vitesses de 60 et 120 tr/mn.
b) Nous avons recherché également une corrélation entre le MDT 23h
in vivo et le MDTSh in vitro calculé directement sur les pourcentages non
dissous suivant le rapport :
8
f t(100 - O%)dt
o
8
f (100 - 0%)dt
o
Ce deuxième paramètre qui fournit des valeurs différentes pour
t
le MDT
présente également une bonne corrélation avec le MDT
in vivo
t
23h
(cf. figure 102).
TABLEAU XXVIII
~ Armophylline Théostat Formuleoptimisée Formulen°6
Paramètres
MDT
in vivo
1,78
2,54
23h
2,50
0,90
MOT
in vitro
60 tr/mn
3,53
3,74
3,40
8h
3,63
(selon
90 tr/mn
3,44
4,1.1
3,84
' 2,92
"
GRAFFNER)
120 tr/mn
3,39
3,87
2,82
2,19
N
N
(X)
MDT
in vitro
60 tr/mn
2,53
3,27
3,67
2,78
8h
(% non
90 tr/mn
2,49
3,31
3,10
2,20
dissous)
120 tr/mn
2,43
3,26
2,17
1,98
( + )
MRT
in vivo
9,48
10,24
10,22
8,59
23h
,
(+)
Calculé sur les cinétiques moyennes,
~
1
\\
~
MD~3HiNViW
:0-
" . ' ,
, , " . , .
- 229 -
fig. 101
4
3
form·opt.•
2
r :0.98
y :1.46 X -3.29
1
O~--r----~--::----_--.,.----""
2
3
5
MllTaH iNviTRo
(selon ~R)
MUf iN vivo
23H
90tr/mn
fig. 102
3
r :0.96
y =1.43 ~ -2.03
2
ARmo.•
1
.
0'----~1--~---"-3- - - .--'T-5--MD~TSH iN VITRO
( ", non Dissous J
.
MRT23H iN VIVO
fig. 103
- 230 -
10
':Q98
y : 1.47 X + 4.36
.
0
1
2
3
4
5
;.
MOTaH iN VITRO
( selon
GRAFFNER)
•
MR~3H iN VIVO
fiQ.1Q4
for~. ()pt.•
10
Théost
ARmo..
9Otr/mn
r =0.96
y : t44x + 5.63
1
2
- 231 -
c) Nous avons aussi mis en évidence une corrélation linéaire
entre le MRT
in vivo et le MDT
in vitro calculé de l'une ou l'autre
23h
8h
façon (cf. figures 103 et 104).
II.5. CONCLUSION
Les matrices hydrophiles constituent une forme de choix parmi
les formes à libération modifiée.
Elles utilisent des matières premières de faible toxicité et
leur usage dans les formulations fait appel à des techniqlJes de fabrication
simples et rapides.
Leurs propriétés physico-chimiques, en particulier leur pouvoir
gélifiant et leur mécanisme de libération en principe pH-non dépendant
participent à la bonne régulation de la mise à disposition du (des) princi-
pe(s) actif(s) dans l'organisme.
Ces propriétés concourent donc à la réduction des fluctuations
trop importantes des concentrations plasmatiques de la substance active
dues au métabolisme. Elles contribuent ainsi à l 'optimisation de l'effica-
cité _thérapeutique.
Tout cela explique, de nos jours, dans la rationalisation théra-.
peutique d'un certain nombre de principes actifs autrefois difficiles à
manipuler, tels la théophylline dans le traitement du syndrome asthmatique,·
l'emploi sans cesse croissant de ces excipients dans de nombreuses spécia-
lités.
Dans notre expérimentation, nous avons réalisé vingt formules
suivant un plan factoriel et une étude d'optimisation statistique selon
la méthode de BOX et HUNTER.
Des études comparatives in vivo-in vitro réalisées sur la for-
mule optimale obtenue, une formule plus rapide présentant un minimum d'écart
de libération entre 60 et 120 tr/mn de notre plan expérimental, une~lu
tion de théophylline et deux spécialités du commerce (ARMOPHYLLINE ~ et
THEOSTAT ~ ) nous ont permis de tirer les enseignements suivants :
.,.._----- ...'-
_..
.~.
~.
~ .'
'. ".,
- 232 -
- Les matrices hydrophiles pennettent une maîtrise satisfëfi"Sante
de la libération de la théophylline;
- La méthode d'optimisation utilisée fournit des préparations
de niveau qualité très satisfaisant et conformes avec l'objectif fixé. Sa
mi se en oeuvre et sa réal i sa ti on sont si tnp'} es et e11 e pennet dé' rédu i re le
nombre d'expériences à effectuer. de comprendre les mécanismes régissant
l'évolution des paramètres étudiés et dl a,ttei ndre rapi dement l •optimum.
Cependant. sa manipulation reste tout de même délicate. En effet,
le choix des niveaux expérimentaux des variables indépendantes (variables
contrôlées par l'expérimentateur) demeure Ui" problème majeur, pour lequel
1a compétence du galéniste constitue un facteur détenninant et primordial.
- La vitesse d'agitation 90 tr/mn, dans l'étude de libération ln'
vitro, semble plus proche de la réalité in vivo, car les corrélations:
MDT23h in vivo - MDTSh in vitro et MRT
in vivo - MDT
23h
Sh in vitro effectuées
sont fortement significatives (r = 0,96 ou 0,98).
Selon notre experl~nce, nous pensons qu'une vitesse de 75 ou SO
tr/mn donnerait des corrélations encore meilleures. On remarque que les
corrélations in vivo - in vitro étudiées pour une vitesse de 90 tr/mn donnent~
dans tous les cas, le rang d'ordre suivant: fonnule n° 6, ARMOPHYLLINE, for-
mule optimisée et THEOSTAT. Cela serait à mettre en rapport avec la conclu-
sion des tests d'analyses des résultats in vivo, en ce qui concerne le clas-
sement suivant la vitesse de libération des formules utilisées.
On note que notre formule optimisée, quoique présentant une plus
grande sensibilité à l'agitation in vitro que THEOSTAT, montre un comporte-
ment très voisin in vivo et semblerait présenter une biodisponibilité su-
périeure.
L'ADMINISTRATEUR PROVISOIRE
II Septembre 1985
BIBLIOGRAPHIE
- 234 -
1 - ABD ALBARY A.t VALLNER J.J. t WHITWORTH C.W.
Binding of Xanthine derivatives to human serum albumin as a fonction of
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DE BIOLOGIE MEDICALE
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- Optimi sati on dl une théophy11 i ne à
libération p~olongée et comparaison à ~uelques spécialités. -
272 ff., i11. ; tabl.
Th. : D. Pharm.
Toulouse 3
1985, 10
Résumé: Dans ce travail, l'auteur présente une étude bibliographi-
que des formes à action prolongée, plus particulièrement axée sur
les matrices hydrophiles. Les travaux expérimentaux, décrits dans
la deuxième partie, concernant des préparations à base de théophyl-
line sont ~xposés successivement
.
1°) La préparation et les essais de vingt formules de comprimés réa-
lisés selon un plan factoriel.
2°) Une étude d'optimisation selon la méthode de BOX et HUNTER.
3°) Une étude comparative de la libératiQ.p à partir de~ specialités
comme~cialisées en FRAliCE (ARMOPHYLLlliE ~, DILATRAtlE ~A.P., EUPHYL-
UNE (Ji) L.A., THEOLAIR CID, THEOPEXINE Q:9 et THEOSTAT Q9 ) .
®
4°) Une étud~ in vivo concernant deux spécialités (A,RMOPHYLLINE
et THEOSTAT®), deux formules originales (FORMULE OPTH·1ISEE et FOR-
MULE N° 6 du plan expérimental) et une solution de Théophylline.
Sur cette étude, une recherche de corrélations in vivo- in vitro a
été réalisée.
L'auteur montre que les matrices hydrophiles permettent d'obtenir,
avec des moyens simples, une maîtrise satisfaisante de la libération
de la théophylline et que les méthodes d'optimisation allégent la
mi se au poi nt de ces formules, tout en assurant la mei 11 eUt'e qualité
t----.l.-
po.=-s si ble.
r~OTS-CLES
- Théophylline
- Matrice hydrophile
- Optimisation
- formp ret3rd
JURY
Président
R. ROUFFIAC
Membres
F. RODRIGUEZ
M. JACOB
J. OUSïRIN
Invité
N. BENKADDOUR
DATE DE SOUTENANCE
30 septembre 1985
TOULOUSE : COREP, 1985
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