RÉPUBUQUE DE CÔTE-D'IVOIRE
UNION - DISCIPUNE -TRAVAIL
MINISTÈRE DE l'ÉDVCATION NATIONALE
-~=""'""--
: CONSEIL AFRJCAI~T--= ---- ~
. POUR L'ENSE!GNE~1
MALGACHE
. C. A NI E S
.J ENT SUPERJEUR
.
'
, , -
OUAGAD
J.
..-\\rt-;' 'e'
fJ
a
~
:.
OUGOU
" t '
,
'.jJ' lUu'
4'nn~
FACULTE
ce
MEDeCINE _Cn~-~.~_jsti~_ sous ;)'ij. d~fô: ',0,' §,' "
ANNEE
1983 - 1984
N510
~,
3~~= -~=-lAc~THEOPHYlt!NE -DANS LE TRAITEMENT DE l'ASTHME
.
CHEZ LE NOIR AFRiCAIN
- BIODISPONIBILITE
- ADAPTATION POSOLOGIQUE
- EFFICACITE THERAPEUTIQUE
- METHODE P~PIDE DE DOSAGE
THESE
Pour le Doctorat en Médecine
(DIPLOHE D'ETAT)
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 14 DECEMBRE 1983 PAR
Meless Théophile TCHAMRAN
c·
né le 18 Novembre 1952 à PANDAH
( DABOU -
R e l )
MEMBRES DU JURY
Président
Honsieur le Professeur COULIBALY Nagbélé
(Abidjan)
Assesseurs
Monsieur le Professeur EBEN l'UJssr Errrnanuei (Carœrmm)
Monsieur le Professeur KETEKOJ Sié Ferdinand
Codirecteur ( Abidjan ),
Monsieur le Professeur YAPO Abbé Etierffie
Codirecteur ( Abidjan ).
Mnnsieur le Professeur BÀMR~ Moriféré
Codirecteur ( Abidjan ).
,if:. I~ ,.'
'""
.C:.".
..\\.,.. .
LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT
DE LA FACULTE DE MEDECINE
1983-1984
J) 0 yen
: !'-1. YM'i eN] -:'\\ NGi\\ TF An t 0 j 11 C'
PROFESSEURS
~'fvl.
ALLANGBA
KoHi
Chirurgie
PSSI ADOU
Jérôme
Pédiatrie
AITI A
Yao Roger
Hépato-Gastro-Entérologie
AYE
Hippolyte
Clinique de Maladies
Infect ieuses
BEDA
Yao Bernard
Médecine Interne
BERTRAND
Edmond
Clinique Cardiologique
roN'DURA.i~1l
Alain
Anesthésie-Réanimation
OJRN"ET
Lucien
Chirurgie Générale
OJULIBALY
Nagbélé
Pneumo-Phtisiologie
DIARRA
Samba
Gy~écologie-Obstétrique
DJlBO
William
Chrirurgie Traumatologique
et Ort hopédique
ESSOH l\\D!'vfEL
Paul
Pédiatrie
mE
l'\\rnbroise
O.R.L.
mE
~1arcel
,Anatomie Pathologique
GUESSENND
. Kouadio Georges
~'lédecine Sociale
KEBE
Mémel J.B.
Anatomie-Chirurgie
LE GUYADER
Armand
Anatomie-Chirurgie-Urologie
SANGARE
Souleymane
Ophtalmologie
.
SANGARET
Malick
Gynécologie-Obstétrique
VlLASffi
Jacob
Odonto-Stomatologie
yANGNI - A~GATE
imtoine
Chrirurgie
PROFESSEURS PSSOCIES
/'.1\\1.
CABAN1'J'ES
Raymond
Hémato-Immunologie
DUGlASSIN
Marcel
Bactériologi e
GIORDAI\\D
CJ1Tistian
Neurologie
HAEFF1\\TER
Georges
O.R.L.
HAlERA
Hax
Psychiatrie
PROFESSEURS EN SERV 1CE [XTltA.JORU] NA] RE
~1.
HEROI N
Pierre
Dermatologie
- 2 -
~f\\1.
.ASSALE
N'dri
Parasitologie
BN,1BA
O.R.t.
PJJl-DUSSOU
Kouadio
G)~écologie-Obstétrique
BR-FTTES
Jean-Phi 1ippe
Gynécologi e-Obstét rique
mULI Bi\\1Y
André'
Chd rurgie
mWPPLI - PJJN\\
KhlasSY Phi lippe
/\\natomie - Chi rur gie - Gênér ale
DACD AKRI BI
August in
Anatomie Pathologique
DJEDJE
And ré -Théodore
Radiologie
DJEDJE
~1ady
Chirurgie Urologique
El-DUMAN
Annand
Histologie-Embryologie-
Cytogénétique
EKRA
.A1ain
Cardiologie
KADIO
Auguste
Maladies Infectieuses
KA!\\JGA
Miessan
ChirurgIe Générale
'JŒTEKOU
Siè Ferdinand
Biochimie
KOUAME
Konan
Pédiatrie
KOUASSI
Manassé
Stomatologie
LDNSDORFER
JeaTl
Physiologie
~1.AJ\\JLAN
Kassi
Hépato-Gastro-Entérologie
METRAS
Dominique
Chirurgie Thoracique et
Cardio-Vasculaire
Mme
MORtIER
Geneviève
Histologie-Embryologie-
Cyto géhét ique
M-1.
N' DRI
KoHi Dominique
Anesthésie-Réanimation
ODI
Assarnoi
Cardiologie
OUAITARA
Kouamé
Chirurgie Thoracique et
Cardio-Vasculaire
ROUX
Constant
Chirurgie Infantile
C·
SOUBEYRbJ'ID
Jacques
Médecine Interne
WAOTA
Coulibaly
Chirurgie Traumatologique
et Orthopédique
~tne
vŒLFFENS- EKRA
Christiane
G~écologie-Obstétrique
~1.
YAO-DJE
Christophe
Ou rurgie-Urologie
o-JEFS DE TRi\\VAUX
Mf\\1 .
BESSARD
Gennain
Phannaco 10gie
PJJUTROS-TON]
Fernand
Physiologie-Exploration
Fanct ionne lIe
TEI\\
Dai gœkpo
Irrnmmo-I-ëmato logie
~1rne
FERLY- THER ] 20L
~'Iadele i ne
Parsitologie
- 3 -
,t\\SSIST.A.J~TS DE FACULTE-CHEFS DECLINl Q~ DES f-DPITAUX
~1)\\1.
ABY
Blaguet
Radi.o-Diagnostic
:'\\DAMA
Fan)'
O.R.L.
ADJOBI
E110h
Gynécologie
AJJOH
Adoh
Cardiologie
,cV) Zl\\,XO
Kossj
Gynécologie
AKA KROO
Florent
Pédiatrie
AI\\DOH
Joseph
Pédiatrie
AN)MA
~1athieu
Gynécologie
AOUSSI
Eba
Maladies Infectieuses
ASSA
Alou
Stomatologie
BAH
Zézé
Chiurugie Générale
BASSIT
Assad
Chirurgie Générale
BENIE
Tha Michel
Gynécologie-Obstétrique
MeUe
BI NLI N-nADI E
Renée
Anesthésie-Réanimation
HH.
BISSAQ.JEN'E
Emmanuel
Maladies Infectieuses
IDA
Yapo Félix
NelITologie
IDUCHEZ
Paul
Médecine Interne
O\\J..1ARA
Benoît
Médecine Interne
CDFFI
Sylvain
Anesthésie-Réanimation
DELJ\\FOSSE
Charles
Psychiatrie
DI ALLO
,~adou
1'-1édecine Interne
DJA~'HAN
Yao
Gynécologie-Obstétrique
00 RECD
Anicet
Pédiatrie Médicale
ECHHtA.NE
Kouassi
Chirurgie Générale
EHOUO
Florent
O. R. L.
FADIGA
Dougoutiki
Pneumo-Phtisiologie
~1elle
FAL
/trame
Chirurgie
f\\'lM.
FAKRY
Khaled
O.R.L.
GADEGBEl\\1J
Samuel
St omato 10gie
GAUDET
Dja
tvlédecine l nt erne
GNEBEI
Roger
Gynécologie
GNJNSAHE
Apolinaire
Anes thés ie - Ré a..rlÎ.mat ion
~'hne
I-DUENJU
Yve li ne
Pédiatrie
~f\\1.
H'JUPl-DUET
Kouakou
Gynécologie -Obstét rique
KACDU
Guikahué
Cardiologie
KAmO
Ri chard
Chirurgie Générale
- 4 -
ASSISTMlTS DE FAOJLTE-CHEFS DE CLINIQUES DES I-DPJTAUX
(SUITE)
~'fvl.
KANGA
JeaJl-~'lari e
Dennatologie
KANG.J\\
Diékouadio
Pédiatrie
KASSAJ'-tmU
Salami
Anatomie Chirurgie
KATf\\ KEKE
Joseph
Urologie
KEITA
Chei ck
Opht almologie
KEITA
Kader
Radiologie
KHJURY
Joseph
Chirurgie Générale
KOHl
Konan Julien
Médecine Sociale
KOHl
Kouakou
Anesthésie-Réanimation
KONE
Nohou
G)~écologie-Obstétrique
KOU<\\KOU
Firmin
Gynécologie
KOUAKOU
N'zué
Médecine Interne
KOUASSI
Beugré
Neurologie
, KOU.ASSI
Jean Claude
Chirurgie Générale et
Traumatologique
LA\\1BIN
Yves
Chirurgie Générale et
TralID1atologique
WKROU
Lohourignon
Médecine Interne
MALEOMEO
Jean-Pierre
Chirurgie
MANZAN
Konan
Urologie
iI1GR<\\KOR
Anthony
An,atomie Chirurgie
MI.G"JONSIN
David
Anesthésie-Ré~Dimation
MOBIOT
Mandou
Chirurgie
t>ûREAU
Jacques
Maladies Infectieuses
N'IYJRI
Raymond
Cardiologie
N'DRI
N'guessan
Médecine
Nt GUESSAN
Henri
Chirurgie Générale
N'GUESSAN
Konan
Anatomie-Chirurgie
NI Af\\1KEY
Ezani
Médecine Interne
ODEHOURI
Koudou
Maladies Infectieuses
OUATTARA
Noël
Radiologie-Biophysique
OULAJ
Soumahoro
Pédiatrie
PI Qlffi\\lt\\L
Hichel
Neurologie
PLO
Kouié
Pédiatrie
SAFEDE
Koné
Ophtalmologie
- s -
ASSISTAl\\TS DE FACULTE-G!EFS DE CLINIQUE DES HJPITAUX (SU1TE)
M.
SANGARE
Ibrahima
Chirurgie Générale
Jltne
TAGLIANTE-SARACINü Janine
Maladies Infectieuses
Mvl.
TI AffiH-KOUADIO
Georges
Gynécologie-Obstétrique
TIOJLAT
Rooer
f\\lédecine Interne
b
~tne
Tlf\\lI TE
Ad joua
Pédiatrie
filme
TOURE
Kharidiata
Gy~écologie-Obstétrique
f\\!vÎ.
TOURE
Stanislas
Chirurgie Générale
TOurOU
Toussaint
Médecine
TRAORE-TURQUIN
Henri
Chirurgie Générale
VARANGO
Guy
Chirurgie Cénérale
YAPI
Achy
Pneumo-Phtisiologie
f\\1elle
YOFFOU
Liliane
Ophtalmologie
ASSISTANl'S DE FACULTE - ASSISTANTS DES t-DPITAUX
M-1.
ABISSEY
Agba
Hémato- ImmLLTJ.ologie
OOGUI
Pascal
Physiologie
Mne
DOSSO~ BRETI N
Mireille
Bactériologie
rvtvl.
EDOH
Vincent
Bactériologie
IDNDE
Michel
,4natomie Pathologique
\\.
KPLE
Faget Paul
Immuno-Hématologie
N'QJESSAN
Isaïe
Biochimie
OTAYECK
Alfred
Physiologie
ROLt..J"ID
Georges
Anatomie-Organogenèse
SANGARE
Pmadou
Maladies du Sang
SESS
Daniel
Biochimie
S(J\\lPD
Mambo
Immuno-Hématologie
YAO
Toutoukllo
Immuno-Hématologie
co
MJ\\ITRES-ASSI ST,ANfS MOl\\{)-APPARTENANTS
f\\tne
rossa
Yolande
Physiologie
Jline
HOUVET
Danie lle
Biochimie
M.
PALOMOO
Robert
Biophysique
CHEF DE TRAVAUX JllONO-l\\.PPARTENANT
BUERLE
Marie-France
Biochimi e
- (, -
,t\\.SSIST.A..1'rrS f\\lONO-APPARTENANTS
Hémat 010 gie
Melle
ANET
Justine
ImmLffio-Hématologie
~1c lle
FERl\\1EY
Laurence
Paras i to] ogie
j\\1.
KONF
~10USS3
Biochimie
~'1
VALERY
Jean
CHARGES DE CDURS
Mme
ACDH
Bernadette
Chimie
Physique
tvf\\1.
roGUI
Vincent
RA.,~CUREL
René
Mathématiques
-'
SEUL DEVANT L'UNIVERS,
L'HOMME CONTINUE A SE POSER
LA QUESTION DE SAVOIR QUELLE EST SA VERITABLE
MISSION SUR LA TERRE.
o
A
ASSERI ET À TOUTE SA FAMILLE
A
YOKO ET À TOUTE SA FAMILLE
A
BIROB ET À TOUTE SA FAMILLE
A
NANA YOKO ET A TOUTE SA FAMILLE
A TOUS LEURS AMIS.
Vous incQrnez
la
lumi~re
Grâce à vous
j'Qi pu découvrir
l'Univers
CQché et son immensité.
Vous m'Qvez enseigné
lQ
sQgesse,
la
pQtience,
l'Qmour du
prochQin,
les
mQnifestations du
pouvoir de
l'esprit.
Vous Qvez
fQit de moi un viritQble
citoyen de
lQ Terre en m'ouvrQnt
l'esprit.
Je
respecterai fid~lement les secrets
que vous m'avez
livrés et
je
protegerai
l'image du nom que vous m'avez donné.·
A vous d'aboj·d mes
meiHt?UiY;S
pensées
'.
de reconnaissance à
lQ
fois
de
fils
et d' Homme.
A TOUS LES SAINTS DE LA TERRE
Les ppemiers m'ont apprIs ci vous
conno{tpe et à collaborer avec
vous,
à partagep votre
joie
avec vous.
Ecoutez ma voix.
Vous qui avez
su mettre votpe
Intelligence au
service de
l'Humanité et su constpuire ce
monde.
Ecoutez ma voix.
Libépez erocore une
fois
votre
esprit au service de
l'Huma-
nité qui en a tant besoin.
A MA
MERE
Ce qut [ait
Za valeur d'un~
flaque
d'eau,
ce
sont
tes
Tl871I.<plïoJOs
qui
la cOUVrent.
Attention! Voyageur imprudent
qui veut la
traverser ci pieds.
o Chère Mère
De ton vivant flaque
d'eau tu
seras
et moi n~nuphar je serai.
A i'10N
EPOUSE
Mon
"BIJOU"
L'id~e simplement de penser ci
toi me r~jouit)
et
le mal que
j'ai pu te
faire me désole.
Tu es
la première manifesta-
tion d'un amour infini .
. .
Un mo nde
de bon heu r
s 1 ~ t end
o
désormais à perte de vue
devant
toi.
Toute
ta philo-
sophie consistera à m'appri-
voiser chaque
jour davantage.
A toi
seule
toute ma personne.
A NOS
ENFANTS
La
saGesse
n'est DOS
une fZczAr
o
~
~
que
l'on peut cueilZir faciZement.
Le
temps prend le
temps de
nous
façonner
selon notre vraie nature.
A MES
ONCLES
Vos
conseiZs,
votre dévouement,
votre esprit de
toZérance
n'ont
jamais cessé de m'inspirer.
A MES
TANTES
Le respect et
l'amour dont
.7r:
suis
l'objet
de
votrq
pat't
n'ont
jamais connu de
faille.
Très
tôt vOùs vous êtes
intéressées
a ma vie et dès lors vous n'avez jamais
cessé de
la protégep jalousement.
Votpe dévouement est
le
peflet-même
d'une
famille
unie.
Souffpez que
"le
ppemiep fils" que
je peppésente poup vous baise vos
pieds et vous procupe enfin
la
joie
aù coeup.
A MES
- COUSINS
- COUSINES
- NEUYEUX
- NIÈCES.
La ploésepvot-ton de soi-meme est 20
ppemièpe
loi de
la natupe.
Celui qui en bataille connait
la mopt,
plus
jamais
ne vit
poup combattpe encope.
A MON BEAU-PERE
A MA
BELLE-MERE
Auprès de vous j'oublie tout.
Savez-vous pourquoi
?
C'est
l'expression d'une admiration
profonde née d'une coexistence
pacifique.
A MES BEAUX-FRERES
A
MES BELLES-SOEURS
Qui patiente,
l'ombre
l'atteindpa.
AU RËVÉREND PASTEUR
LEGBEDJI ET A TOUTE SA FAMILLE
Les richesses humaines so~t infinies.
Notr~ voyage très bref sup la Terpe
,
ne nous permet pas de
les conna~t~e
tout~s, car il faut du temps et du
courage.
Permette~ mo~ de me
jouindre en pensée à Vous.
AU DOCTEUR
SESS DANIEl
S'iZ était permis à
Z 'Homme
de
8e
chnisir ici-bas un
Dieu et un P~re avant de
naitre
;
c'est toi que
j'aurai
choisi pour être à la
fois
mon Pèré et mon Dieu.
A MONSIEUR SILATH AGNËRO
Ce que vous avez
fait
pouY' mo~
sur cette Terre
n'a pas de
pY'L:r.
Et même s'il y en avait,
je
ne serai pas capable de
payer.
Mais
lorsque ma
langue se
taira
.je dirai à
tous
les Saints que
j'ai rencontré,
au cours de
mon voyage sur la Terre,
des
Hommes qui sont sinc~res dans
leurs pensées et dans
leurs
gestes.
AU DOCTEUR LE
GROHOUAN TAPE
A VIVIANE
Mes meilleurs sentiments
de reconnaissance.
AU PROFESSEUR HOUSSOU KOUAKOU
ET À TOUTE SA FAMILLE
J'ai
trouvé en vous
- un père
- un conseilZer sincèr2
- un enseignant
convaincu et
toujours
animé.
Vos conseils en effet m'ont
l,
permis de
pendloe
dur à
la recherche.
Et voiZà
aujourd'hui
j'en suis ravis.
nU DOCTEUR
COULIBALY SABALI
c.
Mes meilleures pensées
d'amitié et de coZZaborateur
sincère.
A MONSIEUR
GBARY SËRAPHIN
A MONSIEUR
OBY DAMASE
A MON SIE UR
GNAGNE JÉRÔME
AU DOCTEUR
DE MEL DÉSIRÉ
AU DOCTEUR GBARY RAPHAËL
AU DOCTEUR BARTHES LASME
AU DOCTEUR SESS M1BRO ISE
Je
ne
sava&s pas qu'au beau
milieu du
fleuve
de
la réussite
on me percerait de
plusieurs
trous
la barque.
J'ai eu malheureusement
a m'occuper trop souvent de sa
réparation.
C'est pourquoi
j'ai mis
tant de
temps pour vous réjoindre.
Mais finalement ~uelle immense joie
de
nous retrouver tous ensemble pour
chanter et danser à
l'unisson.
AU DOCTEUR FADIGA A,
AU DOCTEUR ADOU
AU DOCTEUR LAMARQUE
AU DOCTEU R YAP 1
AU DOCTEUR ISAIE
Pour certains
-
les conseils m'ont été très utiles
Pour d'autres
-
l'aide matérielle m'a permis d'évoluer
Pour d'autres enfin
-
la chaleur et
la permanence des
contacts
humains ont redressé ma conscience
des
faits
et guidé.
A
RAPHAEL
Ce travail est le fruit de
ton
C: 0 n,:' 0 il P S •
A
Mme
NORA GOLAN
une fleur
A
Mme
HOUVET
A
Mr.
DIOMANE
Mme
BUERLE
Mr.
TOURE
Mme
TAPE
Mme
RUTIL GINETTE
Mme
KOUADIO
Mr.
JOSEPH
Mme
LASSEY
Mme
KOUADIO CHRISTINE
Mme
NICOLES
Mme
AMANI RUTH
Mlle MARIE
Mr.
MAMADOU "ENNEMI"
Mr.
VALERY
Ml'.
J'A J'A
KOUROUMA
Mr.
MEIBO Pau l
Mme
MANU ELISABETH
Mr.
FRANCOIS
Mme
DA SYLVA
Mr.
SOUMAHORO
Mr.
YAO POKOU
Mr.
KAFILOU
Mr.
KONAN KOUASSI
Mr.
MARCEL
/v!r.
AKE MAMBO
Mme VIRGINE
Mme ADELE
Mr.
CISSE
A MONSIEUR ADOU ATCHORY
A MADAME
YOUJ
Vo~s m'avRz mis sur le chemin
de
la
sagesse et permis de
suivre
avec vous
les manifestations
du Pouvoir de
l'Invisible.
Avec vous on peut dire
vraiment qu '" en Afrique un
vieillard qui meurt est une
bibliothèque qui prend feu".
A MONSIEUR GNAGNE DE FÉLIX
A MONSIEUR ALEXANDRE YEDESS
A MONSIEUR DE PHILIPPE
La v&e est une Ecole et une
des
plus dures.
La mienne a
été
particulièrement dure,
mais finalement
j'en suis
heureux.
A- ALICE AGNEl ET MR. AYO
Notre reconnaissance.
PJJ PROFESSEUR LDNSOORFER ET MADA!''E LDNSDORFER
Il pst gY'and temps que vous aye?
6cho d8
ce
qui
88
dit
autour
de votY'e personne
: un Homme qui
a le
temps d'~couter son subalterne
et de
paY'tager quelquefois avec
lui
ses peines,
s'inscrit en Ma{tY'e
inconiest~
devant
l u i . Vous êtes
d~jà longtemps sur nette voie.
AU PROFESSEUR
KEBE MEÎ~El
AU PROFESSEUR
ESSOH NOMEl
AU DOCTEIIR
YEDO YEDES
AU DOCTEUR
PIERRE DBlE
AU DOCTEUR
~1AX l MSElly
vous êtes constamment
notre
source d'inspiration.
C>
Au DOCTEUR KA FANA COULIBALY (IN MEMORIAM)
VOlAS
m'avez donné
le
goûT; de
la
phoj'il'acologù?
Vo//'s m'ove" adopté..
comnl2
votre
fils.
Et comme
un P~rp
trop préoccupé par la réussite
de
son
fi ls, . le
temps -ùous a surpris
- i
en chemin.
Impuissants devant
les
contrefaçons décidées par
l'Eternel,
nous deme~rons cependant convaincus
que
vous vivez encore parmi
nous.
A MONSIEUR ANDRË MELEDJE ET
À TOUTE SA FAMILLE.
Notre
profond respect.
A LA POPULATION DE PANDAH
Il
faut
se convaincre
7
,
•
aesorma1"S
qu'une
seule case n'a
jamais
réussi à élever un homme.
L'homme c'est
l'oeuvre de
toute
une communauté.
A TOUTE LA "FAMILLEI/ DE L'Ë.COLE
DE PHARMACIE D'ABIDJAN
ET EN PARTICULIER A SA DIRECTRICE ...
LE PROFESSEUR 1. FOURASTE
Un
souhait: une collaboration sincère
et itroite entre
les deux "grandes familles"
c'est-à-dire celle de
l'Ecole de
Pharmacie
et celle de
la Faculté de Midecine,
car
cette collaboration est plus que
jamais
nicessaire pour une Côte d'Ivoire meilleure.
A TOUS CEUX DE L'
IRMA
En particulier
;
- A son Directeur,
Monsieur TOURE SALIOU
- A Monsieur LAMINE KONATE
- A Monsieur BLATTO Albert
- A Monsieu.r GAFAROU
- A Moons ieuy' FOFANA
Notre reconnaissance infinie.
Nou.s
souhaitons une collabo-
ration encore plus étroite.
A NOTRE
PARRAIN
LE DOCTEUR BALLA KEITA
Mi n L:3 t r e de
{,' Ed il c: a t ion
Nat i.o n ù le
et de
la Recherche Scientifique.
Les
jours naissent et meurent mois ne se
ressemblent point.
Les hommes naissent et meurent,
ma&8 ceux dont
l'oeuvre est universellement attendue
sont rares.
La sagesse peut conduire dIa
faiblesse.
L'humilité d la bassesse.
Mais
la vanité,
elle peut conduire d la violence.
L'homme a six ennémis qui
le
guettent en permanence,
ce
sont
la
luxure,
la
jalousie,
l'envie,
l ' i g n0 Y' an ce div i ne,
l' 0 r gue u 7: l ,
l a van 1: té.
Celui qui,
précisement saura
leur résister,
sera
le véritable Maitre de
l'Univers.
Nous
pensons que vous pouvez parce que vous êtes
déjd sur le chemin.
Ce
travail est
le v6tre.
Veuillez
trouver ici,
ainsi que
ceux qui vous
sont intimes,
l'expression du respect d'un
humble mortel qu& vous admire.
A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE
Monsieup le Prof~sseur COULIBALY NGgb~li.
-
Chef du Service de
Pneumophtisiologie du CHU
de Cocody.
- Officier de
llOrdre
National de
Côte d'Ivoire
- Chevalier de
l'Ordre de
la Sant~ Publiq~e de
Côte d'Ivoire
-
Chevalier de
l'Ordre
National du M~rite Français
- Chevalier des
Palmes Acad~miques
- ~xpert OMS pour la tuberculbse et les
maladies respiratoires
-
Président en exercice de
la R~gion Afrique de
l'Union Internationale contre
la Tuberculose.
Nous avons b~néfici~ tout au long de nos ~tudes m~dicales
de
la valeur de votre enseignement et en plus,
comme
pour
courronner tout cela,
vous avez accept~ la pr~sidence
de notre thèse.
Veuillez
trouver ici
l'expression de
notre profonde
reconnaissance.
~NOTRE MArTRE ET JUGE
~10NSIEUR LE PROFESSEUR EBE~J f10USSI E~1r1ANUEL
,
ce
vot~p enseignement.
Celui qui v6us a entendu entretenir des
étudiants
sur une matière qui est
la
v6tre
se souviendra
longtemps encore
de
vous parce qu'il aura été profondement
marqué par la richesse des informations et
la
simplicité du
langage de communication.
Il n'y a pas que votre physique qui inspire
de
l'admiration;
il y a aussi
l'esprit
merveilleusement combiné à ce corps.
Très
tôt vous nous donniez
le goût de
la
pharmacologie
tout en souhaitant que des vocations
se dégagent des
étudiants dont vous avez
la
lourde charge de
former.
Nous Vous
rassurons que
nous n'avons pas perdu cela de vue.
Pour courronner votre souhait vous nous
proposiez ce
sujet
; et malgré
les inombrables
missions d'enseignement vous dégagiez un temps
pour venir suivre vous-même
sur place ce travaiî.
Qu'il vous soit permis de
goûter le premier au
bonheur de ce
travail qui est le
fruit
de
votre
inspiration.
Veuillez
trouver ici,
cher Ma~tre l'expression
c
de notre profond respect.
A NOTRE MAiTRE ET JUGE
MONSIEUR LE PROFESSEUR AGRËGË KETEKOU SIE FERDINAND
-
Professeur Agrégé de Biochimie Médicale
Chef du Service de Biochimie Médicale à la
Faculté de Médecine d'Abidjan
.Lauréat du prix Georges KASSI de
la Fonda-
tion Nestlé pour la recherche en nutrition
(1968).
Vous excellez en modestie,
car très tôt vous aVez été
nourri aux Ecritures Saintes.
Qui vous a vu et connu,
reconnait votre élève à
travers cette identité sociale.
Veuillez accepter,
cher Maitre,
l'expression de notre
profond respect.
A NOTRE MArTRE ET JUGE
MONSIEUR LE PROFESSEUR ETIENNE ABBE YAPO
-
Professeur Agrégé de Biochimie à l'EcoZe de
Pharmacie
-
Biologiste des
Hôpitaux
-
Chef du Service de Biochimie Médicale CHU de
Cocody -
Institut
Pasteur
- Membre de
la Société Française de Biologie
Clinique
Lauréat du prix de thèse Roger OSTEUX
Membre de
la Société Médicale de
Côte d'Ivoire
-
Membre de
la Société de Biologie Clinique de
Côte d'Ivoire
-
Membre de
Z'Association Internationale
des
Enseignants de Pharmacie.
Si une
telZe entreprise a pu démarrer après une
longue
période de
tergiversation,
c'est gr6ce ci vous.
Vous
le
savez bien.
II n'est point besoin de vous
le rappeler,
car c'est vous qui aviez pu nous mettre enfin sur la
voie qui devait nous conduire aux premie~s résultats.
Ensuite vous avez suivi avec un intérêt
sans cesse
renouvelé,
l'évolution des travaux qui allaient
aujourd'hui connaitre leur dénouement.
Plus que cela,
vous recelez en vous le secret de
la
rigueur scientifique,
de
l'efficacité au travail,
doubli d'une
telle bonté de coeur que plus d'un
étudiant,
comme moi,
auront certainement
l'occasion
d'apprécier.
Veuillez
trouver ici,
cher Maitre,
l'expression de
notre profonde reconnaissance.
A NOTRE MAITRE ET JUGE
MONSIEUR LE PROFESSEUR MORIF~RÉ BAMBA
Docteur d'Etat ès Sciences Pharmaceutiques,
Professeur Agrégé de Pharmacie galénique et
Biopharmacie et de Législation Pharmnceutique.
- Chef du Laboratoire de Pharmacie Galénique et
Biopha~~acie de l'Ecole de Pharmacie d'Abidjan,
- Membre du Comité Scientifique de
l'Association
Française des Enseignants de Pharmacie
Galénique et Biopharmacie.
"La seule chose qui paie ci coup
sar c'est le travail"
bien accompLi qui procure
la joie au coeur.
C'est un
exemple de conseils que vous n'avez cessé de nous
prodiguer.
Si une
telle entreprise a p~ connaitre le jour.
c'est aussi gr8ce ci vous,
car non seulement vous
nous aviez pr€té
votre
laboratoire,
ce qui nous a
premis de
préparer sur place
les formes galéniques
dont nous avions besoin,
mais aussi vous nous
aviez
prodigué,
tout au long de ce travail,
des conseils
qu&
n'ont cessé de nous guidé dans nos reflexions.
Nous avons trouvé en vous un homme entreprenant et
capable de beaucoup de chos~~ Vous démeurez pour nous
un conseiller sincère et disponible à tout moment.
Veuillez
trouver ici,
cher Maitre,
l'expression de
notre profonde reconnaissance.
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PAGES
AVANT PROPOS
.
*
1NTRODUCTION GËNtRALE
9
CHAPITRE 1
*
REVUE GËNËRALE DE LA LITTËRATURE
-
L'ASTHME
....•.....•.•..•......•....••.•.•...••....•. 16
- LES APPROGiES THERAPEUTIQUES DE L' ASTI-ME ••..••..••..•. 29
-
LA THEOPHyLLINE .••.••.•••••••..•..•.••......•.••..• 49
CHAPITRE II
['ARTIE EXPËRIMENTALE
1.
ELABORATION D'UNE TECHNIQUE ANALYTIQUE DESTINEE
AU OOSAGE DE LA THIDPHYLLINE PLASMATIQUE
- A. Introduction - Justification
115
- B. Description de la technique
J 18
- C. Mode d'étalonnage et expression des résultats
J23
- D. Critères de qualitê de la technique analytique
J29
- E. Discussion
J 33
II.
APPLI CL\\TION DE LA TEŒNIQUE ANALYTIQUE AL' ETUDE
PHf.\\R'-1AmClNETIQUE DE LA TIIEOPHYLLINE PLASMATIQUE
- A. Définition du protocole eÀ~rimental
J 37
CHAPITRE III
*
TRAITEMENT NUMËRIQUE ET EXPLOITATION
DES DONNEES DE L'ÉTUDE
- A. Cas des administrations par la voie
intra-veineuse
.1 Ll 1
.; Al.
Modélisation
.1 41
- AZ.
Traitement et exploitation du modèle
.141
-
B.
Cas des administrations par la voie orale
.1 4S
- Bl.
Modélisation
.145
- B2.
Traitement et exploitation du modèle
146
PAGES
*
RÉSULTATS GLOBAUX
- A.
RËSULTATS FOURrnS PAR -LE TRAITEMENT
INFORMATIQUE DES DONNÉES EXPÉRIt"IENTALES
• ,',
-
Al.
Numériques
140
- A2.
Graphiques
161
-
B.
RESULTATS NlMERIQUES DE L' A.~YSE STATISTIQUE
DES PARAMETRES PHARJ\\'1J\\mCI~'ETIQUES CALCULES
.'... • .•
21 7
- Bl.
Sujets entre eux
218
- B2.
Fonnes médicamenteuses entre elles
236
*
INTERPRÉTATION ET DISCUSSION
258
CHAPITRE VI
* SCHËMAS THË RAPE UT l QUES ET ADAPT AT ION POSOLOG 1QUE
ASPEO' THFDRIQUE AVEC APPLICATION A LI\\ THBJPHYLLINE DANS
LE TRAITFMHH' DE LI ASTI-ME •...•....•.......•................. 2 69
*
CONCLUSION GÉNÉRALE ............•••.••.•........••. 279
*
BIBLIOGRAPHIE
•.•.••.••.• _
. . • . . • . • . . • • . . . . . . . . . . . . . . 285
*
ANNEXES
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1 -
1 - Justification du thème
Le travail dont VOICI les résultats est une
recherche de trois années - 1980-1983 - souvent longue-
ment paralysé par l'insuffisance des moyens matériels
et didactiques susceptibles d'accroftre la motivation.
Une raison pharmacologique, mais à gros
versant thérapeutique a d'abord dicté le choix de son
objet
: des variations importantes de théophyllinémie
sont observées entre des sujets asthmatiques recevant
pourtant des doses identiques de théophylline, au
point que la tendance thérapeutique actuelle est une
"personnalisation" des doses administrées.
L'apprécia-
tion de la concentration plasmatique de la théophylline
en vue d'établir une posologie efficace s'avère alors
nécessaire.
Mais la raison objective justifiant précise-
ment une étude pharmacocinétique de la théophylline
plasmatique en milieu africain a été guidée par le
retard de cette étude sur ce continent.
D'abord,~etard dans la prise de conscience
à l'étude de cette drogue chez nos asthmatiques
(qui pourtant l'utilisent quotidiennement) face à la
pléthore des travaux américains et européens sur la
théophyllinémie. Nous demeurons encore muets.
Il nous a donc paru nécessaire de reprendre
ce thème pour ôter le voile qui couvre encore l'asthma-
tique Noir Africain, précisement dans ce domaine et de
- 2 -
tenter,
au cours de ce même mouvement, d'apporter aux
cliniciens quelques points d'éclaircissement dans la
conception du traitement de cette affection.
Ensuite - car cela paraît capital en ce qUI
concerne la Côte d'Ivoire - en considérant ses origines
botaniques,
la théophylline est avant tout une subs-
tance naturelle extraite de plantes qui constituent
actuellement une des fiertés économiques de ce quartier
d'Afrique dont l'auteur est lui-même issu.
Enfin, retard dans la sensibilisation aux
problèmes thérapeutiques posés par cette affection
quand on sait que malgré l'amélioration des connais-
sances cliniques de l'asthme d'une part, et d'autre
part, malgré l'importance de l'arsenal thérapeutique
dont dispose le clinicien actuel, il serait regrettable
de constater une certaine légèreté dans la conduite à
tenir devant l'asthmatique, car c'est l'asthmatique qui,
plus que tout autre patient, a besoin d'une "prise en
charge globale" et non pas seulement au moment où ce
dernier est en crise.
2 - Probiématique et thèse
Les données primordiales de cette étude
sont les suivantes
:
- la théophylline est le médicament de base
non stéroïdien
du traitement de la crIse
d'asthme. Cependant, seuil thérapeutique
et seuil toxique sont difficiles à éta-
blir,cet état de chose crée une certaine
"théophyllinophobie" .
-
3 -
- L'efficacité de la forme orale est contes-
tée.
Les pneumologues préfèrent les formes
injectables et rectales. Quant aux
pédiatres ils se disent "théophylline
d'accord; mais prudence d'abord."
- A ces deux constats vient s'ajouter un
troisième, plus récent:
la variabilité
individuelle de la biodisponibilité de
la théophylline au seIn d'une population
d'asthmatiques recevant pourtant la même
dose.
De ce triple constat découle une série de
problèmes que nous nous proposons d'élucider et de
résoudre
:
* Premier problème: problème d'ordre pharmacocinétique
Face aux études précédentes
(américaines et
européennes) qui, somme toute, constituent un reflet
de la pharmacocinétique de la théophylline au sein d'une
population "blanche", la nôtre, bien qu'inscrite au
tableau de l'asthmatique, voudrait être, avant tout, un
reflet de'la pharmacocinétique de la théophylline au
sein d'une population "noire", notamment africaine.
* Deuxième problème: problème d'ordre thérapeutique
La fourchette thérapeutique (10-20 ~g/ml
soit 55,5 - 111 ~M) sûrement efficace et atoxique rappor-
tée par la littérature reste-t-elle la même quelle que
soit la "situation" dans laquelle pourrait se trouver
-
4 -
momentanement l'asthmatique:
- ~ituation marquée par
une crIse dyspnéique aiguë - situation marquée par
l'absence de crise, etc ... ]]
faut noter que dans cette
dernière hypothèse,
l'asthmatique est pratiquement
assimilable au sujet sain.
* Troisième problème: problème d'ordre galénique.
Les dragées de théophylline (Brlneau)
peuvent-elles assurer à nos asthmatiques une concentration
(
plasmatique suffisante? Autrement dit sont-elles biodis-
ponibles ?)
\\'
,\\:'-
' - 1 \\
* Vient enfin un quatrième problème
problème d'ordre
socio-économique.
Ce problème apparaît comme un prolongement
de la question asthme.
A la lumière des résultats qui auront été
dégagés, à l'issue de cette étude, peut-on définir une
raison socio-économique pouvant justifier l'utilisation
de la théophylline en tant que "mono-thérapie" symptoma-
tique et/ou préventive de l'asthme?
c·
Toutes ces questions nous ont permIS de
reconsidérer la place qu'occupe la théophylline dans le
concert des médicaments anti-asthmatiques pour en faire
un sujet de thèse dont voici le titre
:
- 5 -
LA THEOPHYLLINE DANS LE TRAITEMENT DE
L'ASTHME CHEZ LE NOIR AFRICAIN.
- Biodisponibilité
- Adaptation posologique
Efficacité thérapeutique
-
i
- Méthode rapide de dosage.
3 - Question de méthode et sources
La réponse à toutes les questions plus haut
soulevées ont imposé la mise en jeu et la collaboration
de quatre des principaux éléments de la démarche bio-
clinique à savoir :
1°)
Le recrutement des sujets,basé sur:
- la recherche des éléments du diagnostic
d'asthme;
- la définition des critères d'identifi-
cation des sujets propres à l'étude.
2°)
La réalisation des tests thérapeutiques
selon un protocole expérimental bien
dé fini.
3°)
L'analyse au laboratoire.
Les traitements physiques et chimiques aux-
quels ont été soumis les échantillons plas-
matiques recueillis apportent la solution
biologique aux problèmes posés.
-
6 -
4°) Enfin,
l'analy~e comparative des
résultats et leur interprétation à la
lumière des données de la littérature
propres à
vérifier l'hypothèse, achèvent
définitivement cette étude.
L'exposition des résultats de notre recher-
che s'articule en six mouvements
la revue générale de la littérature
asthme, approches thérapeutiques de
l'asthme, théophylline;
- l'étude expérimentale:
une technique analytique, son application;
- le traitement numérique et l'exploitation
des données de .l'étude
;
- les résultats globaux numériques et
graphiques
;
- l'interprétation et la discussion des
résultats
- les schémas thérapeutiques et l'adaptation
posologique
aspects théoriques,
application.
L'introduction situe l'importance de l'asthme
au sein des maladies chroniques en général et des
maladies respiratoires chroniques en particulier, et
campe la théophylline dans l'espace thérapeutique
anti-asthmatique.
* Dans la premlere partie entièrement consa-
crée aux généralités, nous tentons d'une part, de faire
-
7 -
une approche évolutive des différentes armes et astuces
thérapeutiques utilisées dans_le traitement de l'asthme,
d'autre part, nous essayons d'apporter le maximum d'in-
formations botaniques, chimiques et pharmacologiques
sur la théophylline, élément
fondamental de cette étude,
enfin sur l'asthme également qui en est ici la patho-
logie-cible.
* Dans la deuxième partie, nous tentons dans
un premler temps de mettre au point une technique ana-
lytique et d'appliquer, dans un deuxième temps - comme
pour assurer la progression vers notre objectif -
cette technique analytique à l'étude pharmacocinétique
de la théophylline plasmatique chez nos sujets.
* La troisième partie est
consacrée à l'ana-
lyse et à l'exploitation des données de l'étude par la
mise en oeuvre de logiciels performants et spécifiques.
* La quatrième partie est une exposition non
commentée des résultats.
* La cinquième partie est une étude compara-
tive des résultats et leur discussion à la lumière des
données de la littérature.
o
* Dans la sixième partie, nous abordons le
problème des schémas thérapeutiques et d'adaptation
poso1ogique sous l'angle purement théorique et, nous
tentons de l'enrichir par des exemples numériques
extraits de notre travail.
- s -
* Enfin,
comme conclusion, cette étude tire
les enseignements des travaux sur le terrain hospitalier
et au laboratoire avec un élargissement de la question
asthme aux problèmes médico-socio-économiques que ren-
contre de façon globale, l'asthmatique dans sa cité.
Comme cadres de travail, nos travaux ont été
menés conjointement dans cinq différents services :
- le Laboratoire de Recherches Biochimiques
de la Faculté de Médecine, cadre ou ont
connu le jour les premières idées ;
- le Service de Consultation de Pneumophti-
siologie a servi de cadre idéal pour la
réalisation des tests thérapeutiques à la
théophylline
;
- le Laboratoire de Recherches Biochimiques
de l'Ecole de Pharmacie a résolu pour
nous les problèmes inhérents à la mise au
point de la technique analytique et éga-
lement le traitement en série des échan-
tillons plasmatiques issus des sujets
;
- le Laboratoire de Recherches en Galénique
et Biopharmacie a permis de résoudre les
problèmes d'ordre galénique et fondamen-
talement cinétique ;
- Enfin l'Institut de Recherches Mathémati-
ques (IRMA) a permis d'effectuer l'analyse
et l'exploitation des données informa-
tiques de ce travail par la mise en oeuvre
de logiciels performants et spécifiques.
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-
9 -
Il peut paraître anachronique et même surpre-
nant - dans une époque de prodiges "bâtisseurs de molé-
cules", et où l'aspiration est à l a recherche du
médicament
idéal, "médicament èl \\TJsage humain", "sur
mesure", à tête chercheuse lTioléculajre" exactement adapté
à la cause de la maladie, comme la clé à la serrure, et à
la personne malade, et capable de se diriger de lui-même
vers le site précis du désordre biologique sans affecter
le reste de l'organisme - de parler d'un générique comme
la théophylline.
En réalité si nous en parlons aujourd'hui
comme s'il s'agissait d'un nouveau médicament, c'est que
la question a acquis un regain d'intérêt
(1), regain d'in-
térêt qui se situe essentiellement à trois niveaux:
- pharmacologique
;
pharmaceu tique
- thérapeutique.
En effet l'évolution générale de l'histoire de
la théophylline en thérapeutique ressemble à celle d'un
bon nombre de drogues, en ce sens que les raisons pre-
mleres qui ont motivé son utilisation en clinique humaine
étaient fondées sur son aspect pharmacodynamique : action
diuretique', action anti-spasmodique,
action sur le système
nerveux central, etc ...
De t 0 u tes ces act i on s, c e Il e qui are t e nu fi na -
lement l'attention est l'action anti-spasmodique, et
particulièrement l'action sur l'asthme. Cette action anti-
asthmatique a entraîné une large diffusion de ce produit
en clinique.
-
1 0 -
Cependant des inquiétudes démeuraient notam-
ment sur le mécanisme exact de~ette action et sur le
faible pourcentage de résorption gastro-intestinale liée
à s a fa i b les 0 1u b i ] i t é dan s I ' eau
(4 9 p.
1 0 0 s eu lem c nt
en raison de sa structure cristalline liée à l'existence
de ponts hydrogènes intermoléculaires et à son pKa
qui
est de 8,6).
Par conséquent on a vu se multiplier de
nombreux artifices galéniques pour améliorer son rende-
ment thérapeutique; ce qui a justifié également l'exis-
tence de nombreux dérivés commercialisés tels que
l'Arninophylline*, la Neutraphylline*, l'Etaphylline*, le
Trentadi 1*, etc ...
Par ces formes galéniques, l'on parvenait à
augmenter la solubilité et le ~~illT-è~n~age de résorption.
c~'-;~'~;:~
li !~~Cn<'nt.; n n \\ >:
Puis est apparue~la_nÛ~lfn !.d~,BIODISPONIBILITE,
.
~r \\~.
(,
et, comme toute vo l e nouve ~ leI en s CJ:-€-DC e., l'on a vou lu
.
. \\:" \\."
. . 1 .)
.
étendre cette notIon de bIo(;1,~~p0.rub-~1\\ttje au maXImum des
~/,I
e .'1"
drogues qui étaient disponible":s~~l~é'poque. Parmi les
premières drogues auxquelles a été appliquée cette notion
de biodisponibilité figuraient par exemple le chloramphé-
nicol et deux de ses dérivés: hémisuccinate et palmitate .
. L'excellence des résultats obtenus à partir de
ces premiers essais, a motivé l'élargissement de cette
notion à l'ensemble des formes pharmaceutiques déjà
existantes.
Mais quoiqu'il en soit, cette première appro-
che de la notion de biodisponibilité était quelque peu
EMPIRIQUE, car se référant largement à des modifications
plus ou moins arbitraires soit de la formule chimique
soit des excipients de formulation.
-
1 1 -
Il a fallu donc attendre l'avènement de la
PHARMACOCINETIQUE pour la préciser davantage et la
rendre plus rigoureuse par des modélisations mathéma-
tiques.
C'est dans ce cadre de l'évolution générale
de la pharmacothérapie qu'ont débuté les travaux rela-
tifs à la théophylline.
Les études pharmacocliniques récentes concer-
nant la théophylline ont profondement modifié la
connaissance de ce produit :
- sur le plan pharmacologique : découverte
de nouvelles propriétés et découverte de la
variabilité individuelle de la biodisponi-
bilité au sein d'une même population
d'asthmatiques
- sur le plan thérapeutique : élargissement
de l'éventail'des indications cliniques
sur le plan pharmaceutique : conception et
mise au point de nouvelles formes galéni-
ques.
Devant donc le foisonnement des travaux améri-
cains et européens, il nous a semblé nécessaire, en
raison du grand nombre d'asthmatiques qui résident dans
notre pays, de faire le point des connaissances acquises
jusqu'à ce jour en matière de théophylline, de les trans-
poser, de les vérifier si possible'et, si besoin est, de
proposer pour ce "grand médicament mal utilisé" (28) un
mode d'utilisation plus pratique, plus efficient, afin de
mieux traiter nos asthmatiques car l'asthme, le mot-même,
pour ceux qui en savent les contraintes, effraie.
-
1 2 -
Affection cosmopolite aux multiples
facettes,
l'asthme a fini par s'inscrire au tableau des affections
re spi rato i re s les plus gêna ntes du monde. Par ai 11 eurs il
jouit ù'une autre "réputation" qui n'est pas la moindre:
il fait désormais partie des cinq maladies chroniques
qui Tongent l'Humanité.
La prlse de conSClence en matière d'asthme a
évolué et elle a finalement eu raison d'une croyance
populaire qui fait dire que "l'asthme ne tue pas" et que
c'est un "brevet de longue vie".
Et pourtant, quoi de plus troublant, de plus
déséquilibrant, de plus étonnant, de plus incompréhensible
qu'une situation, une maladie qui, sans trève, sans cesse,
sans fin, oppresse, étouffe, éteint et menace à tout mo-
ment l'individu dans son existence "glob ale".
En effet elle touche le "tout" de l'homme à la
fois, c'est-à-dire toutes les sphères de l'Etre vivant
somatique, psychique, relationnelle,
"', parce que
c'est précisement l'affection qui par sa nature incom-
préhensible, sans distinction de race nl de classe,
obéissant seulement aux lois du caprlce, par sa chronicité
développe les plus angoissantes et les plus profondes
répercussions sur le corps et l'esprit des patients.
L'affection est donc trop complexe pour être
accessible à un seul praticien. D'où l'insatisfaction
quasi permanente du médecin face à cette maladie au plan
thérapeutique. La perturbation de l'affectivité développe
une sorte d'anxiété qui se manifeste chez l'asthmatique
par une inquiétude et une crainte souvent extrême de la
-
13 -
suffocation non seulement pendant
les épisodes de crIse
mais aussi en déhors de ceux-ci.
Cette anxlété permanente fait perdre au
patient sa liberté.
Il ne la perd pas seul d'ailleurs
il la perd en même temps que ceux des sphères parentale,
conjugale, familiale, professionnelle, etc ...
Il serait donc nécessaire de prendre en charge
l'asthmatique dans sa globalité et non pas partiellement
au moment où ce dernier a "soif d'air".
La perte de liberté, le risque de mort subite,
l'incertitude permanente dans laquelle vit l'asthmatique
expliquent la facilité avec laquelle ce dernier devient
"drogue-dépendant", c'est-à-dire, esclave de l'utilisation
des médicaments et le mal qu 1 il éprouve il leur résister:
tout ceci développe en lui, lorsque la situation empire,
des idées noires, des idées de suicide; en d'autres
termes des idées d'autolyse.
Dans ces conditions, il n'est point besoin
d'évoquer les motivations profondes du choix de cette af-
fection comme pathologie - centre d'intérêt de notre étude.
Cepenàant la notion d'asthme reste ambiguë
dans l'esprit du clinicien parce que les définitions de
l'asthme sont nombreuses. Alors comment reconnaître une
affection dont les définitions-mêmes trahissent l'impréci-
sion pathogénique
? il est évident que la multiplicité des
définitions peut conduire à la tergiversation diagnostique
et pis encore, thérapeutique.
-
1 4 -
Et pourtant Sl le traitement de l'asthme se
doit d'être avant tout étiologiqüe et préventif, le génie
évolutif de l'affection, quant ~ lui fait que les prati-
ciens sont amenés bien souvent, ~ faire appel très
largement ~ un traitement sympt6matique. Or, celui-ci ne
peut se concevoir en déhors des méthylxanthines, des
sympathomimétiques et bien entendu des corticoïdes.
Cependant,nul n'ignore les risques que com-
porte l'utilisation chronique ou abusiv~ de la cortico-
thérapie, même sous sa variante de microcorticothérapie
préconisée par certains auteurs
(45), des sympathomi-
métiques avec leur tachyphylaxie, leur bronchospasme
paradoxa 1 : en d' aut res termes leur tableau d' "asthme drogué"
laissant en définitive les méthyxanthines presque seules au
premier rang de l'arsenal thérapeutique anti-asthmatique.
Mais comme ces deux premiers groupes de pro-
duits,
l'efficacité des méthylxanthines n'est pas synonyme
d'inocuité. Cette efficacité, bien que frappante,
ne doit
pas hypnotiser au point de faire masquer certains effets
toxiques engendrés ~ des doses excessives ou parfois même
~ des doses "recommandées" d'où une certaine méfiance
vis-~-vis de l'utilisation de ce produit notamment dans la
sphère des pédiatres.
Dans le souci d'obtenir donc un meilleur rap-
port concentration-efficacité clinique sans que la pre-
mière représente un danger pour le patient,
les cliniciens
ont
recours, de plus en plus ~ la surveillance des
traitements par le dosage des médicaments dans les liquides
biologiques: c'est la notion de "dTugs monitoring" définie
par les anglo-saxons
(110).
-
1.S
-
La surveillance de la théophyllinémie par 12
dosage de celle-ci a fait
l'objet de"très nombreuses
publications au cours de ces dernières années.
En général ce dosage est pratiqué à l'ajde de
techniques plus ou moins sophistiquées parmi lesquelles
figurent:
des techniques chromatographiques, des techni-
ques immunologiques, des techniques
spectroscopiques.
- Devant le volume des travaux déjà effectués
ailleurs dans le monde, et vu le retard de cette étude sur
notre continent
;
- devant le nombre toujours croissant d'asthma-
tiques qUi fréquentent régulièrement nos formations sani-
taires
- devant la fréquence et la sévérité des crises
dyspnéiques dont souffrent ces asthmatiques
;
- enfin, devant les problèmes posés par l'in-
sertion sociale de ce groupe de patients;
nous allons essayer d'évaluer les paramètres
pharmacocinétiques de la théophylline, produit de base du
traitement symptômatique de la crise d'asthme avec l'es-
poir de contribuer à faciliter le contrôle clinico-
biologique de cette affection.
L'A S T H M E
- 16 -
Notre rappel sur l'asthme sera volontairement
axé sur la physiopathologie de -cette affection et non sur
la clinique; étant entendu que l'objectif principal est
dt'
tenter de mieux faire co!!!prendre le mécanisme des dro-
gues utilisées ou mieux encore) 'objectivité du choix
d'une thérapeutique anti-asthmatique.
Mais auparavant qu'est-ce que l'asthme?
Les définitions de l'asthme sont nombreuses
vouloir les recenser toutes est une utopie;
il n'yen a
pas encore qui soit universellement admise si bien que
tout discours sur ce sujet est malaisé.
Le mot asthme vient d'un mot grec qui signi-
fie:
être essouflé, avoir une respiration difficile et
bruyante.
Pasteur-Valéry-Radot définissent l'asthme
comme étant un accès de dyspnée paroxystique revenant à
intervalles plus ou moins rapprochés en ne laissant dans
les p~riodes intermédiaires aucune trace, et correspondant
anatomiquement à une sténose bronchiolaire, transitoire
que traduisent cliniquement les sibilances
(46).
Les diverses définitions de l'asthme éma-
nant - de la Ciba Conférence en 1959 - de l'Américain
Thoracic Society en 1962 - de l'Office Régional pour
l'Europe de l'OMS en 1974 - corroborent toutes le point
de vue de Pasteur-Valéry-Radot. Elles ont en commun:
une donnée clinique (la dyspnée paroxystique et
sibilante)
-
l i
-
- une donnée physiopathologique (le rétrécis-
sement plus ou moins étendu des petites voies
aériennes) avec pour conséquences, sur le plan
fonctionnel, un syndroi1lC' ohstructif réversible
spontanément ou sous l'effet des médicaments.
Mais même ainsi défini,
l'asthme soulève
une difficulté d'interprétation, notamment, des syndromes
cliniqueme~t apparentés comme par exemple la bronchite
spastique ou asthmatiforme de l'enfant et la bronchite
spastique de l'adulte.
Quant à Charpin (1968), il écrit f'l'asthme
est un syndrome clinique et fonctionnel
; il répond à des
causes et à des mécanismes si divers qu'on ne peut parler
de maladie asthmatique".
Et M.
Legrand de dire
: "dyspnée asthmati-
forme:
abus de langage" (93). Et si tant d "'asthmes"
n'en sont pas, comment reconnaître une affection dont les
définitions mêmes trahissent l'imprécision pathogénique ft ?
C'est pourquoi, pour prévenir des erreurs quotidiennes,
M.
Legrand,
toujours, préconise après son constat de
parler simplement de dyspnée paroxystique ou de bronchite
dyspnéisante".
Or, sous le vocable de dyspnée,
il faut entendre
toute sensation de gène qui vient "parasiter" l'excercice
normal de la fonction respiratoire, et ressentie de façon
pénible par le patient.
-
1 S -
Essai de
d~[inition :
L'affection ~ laquelle nous voulons donc
nous adresser ici peut être définie comme étant une "af-
fectlon génétique~) expressivité variable et Ol] acquIse,
caractérisée par une hyperréactivité des bronches due à
des facteurs irritatifs variés qui induisent un spasme
plus ou moins hétérogène qui entraîne d'importantes varia-
tions de la résistance à l'écoulement du gaz dans les
VOles aérophores intrapulmonaires, récidivant à l'occasion
et réversible spontanément ou sous l'effet d'une thérapeu-
tique à visée anti-bronchospastique".
M~cQnismes physiopathoZogiques de
Z'asthme.
Reposant donc sur ce fond d'hyperréactivité
bronchique,
l'asthme peut êt re causé, schémat iquement ,
par un réflexe ou par la libération locale de médiateurs
chimiques.
L'architectonie des VOles aérophores offre
des éléments de compréhension .
. En effet,
les VOles aérophores sont la
partie de l'appareil respiratoire affectée au transport
de l'air inspiré et expiré. Elles comprennent:
les voies
aérophores proprement dites:
larynx, trachée, bronches
et bronchioles, et les voies aériennes supérieures: naso-
pharynx et fosses nasales. Toutes ces structures vont
être impliquées dans l'asthme; mais plus important encore
est le rôle joué par les bronches et les bronchioles dans
le mécanisme du déclenchement de cette crise. En effet de
nombreuses structures bronchiques sont impliquées dans le
déclenchement de la crise d'asthme.
-
19 -
La muqueuse par l 'jntermédiaire de son épi-
théJ ium, est le lieu de synthèse du fluide bronchique
et par l'intermédiaire de son chorion composé d'une
cOlJchl' conjonctivo-élastiquc ct d'uTlC' couche importante
de muscles de Reissessen, est Je siège des cellules
inflammatoires. Mais c'est aUSSI le théâtre des conflits
antigène/anticorps
(Ag/Ac) et des unités contractiles,
c'est-à-dire, myosine et actine. C'est également à ce :0
niveau que résident les principaux récepteurs, c'est-à-
dire les macromolécules réagissant spécifiquement avec
les substances agonistes ;les antagonistes les bloquent.
La sous-muqueuse comprend une couche conjonctive qui
abrite .les glandes séro-muqueuses dont les sécrétions
viennent renforcer celles de l'épithélium. Ces sécrétions
peuvent parfois constituer anormalement de véritables
moules muqueux qui obstruent la lumière bro~cho-alvéo-
1 aire.
La couche conjonctive repose sur une cou-
che fibro-cartilagineuse sous-jacente.
Vient enfin une tunique adventice qUI cons-
titue le siège des cellules inflammatoires. Ces cellules
inflammatoi~es (lymphocytes en particulier) peuvent par-
fois migrer jusque dans l'épithélium créant de véritables
c'
thèques intra-épithéliales.
Le tissu cartilagineux n'est pas uniformé-
ment réparti de la bronche à la bronchiole. Ce tissu
s'amenuise à mesure que l'arborisation bronchique devient
plus fine.
Il disparaît pratiquement avant la naissance
de Ja bronchiole intralobulaire. C'est le contraire che:
les mammifères marins oD il
se poursuit jusqu'à la termi-
naison même de la bronchiole (421.
-
20 -
A c6té de ces structures, il faut ajouter les
\\
vaisseaux
(sanguins et lymphatiques),
les formations lym-
phoïdes et les nerfs.
Les nerfs sont fournis par le sym-
pathique encore appelé vague 011 IIX) ct le parasympathique
encore appelé pneumogastrique ou (X).
Ces nerfs appartiennent donc au système sym-
pathique et parasympathique.
Ils suivent les divisions
bronchiques et forment dans la couche externe de l'adven-
tice un premier plexus pourvu de petits ganglions.
De ce plexus partent des fibres motrices
(mus cIe s deR e i s ses sen), vas 0 mat r i c.. E?,s""'AB~·ù:-:e;x)C i t 0 - s é c ré -
~?f:«,\\'"
'r·v~
toires et des fibres sensitives qitî~\\S f6rmèn/'~à\\leur tour un
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~..
à de s terminaisons 1 i bre s in t ra- é~p'itH,é1 ia 1-e~\\' ;: celles - ci
~\\. ~c/} ------
,fi:J'"
confèrent aux bronches une trè s gr1~n~~;ib il i té.
Ce système nerveux autonome met en tension
des couples de n~urotransmetteurs qui sont pour le sympa-
thique,
l'adrénaline et la noradrénaline et pour le para-
sympathique, l'atropine et l'acétylcholine (13).
La crise d'asthme est la conséquence d'un
désordre intervenant plus précisément dans le fonctionne-
ment normal du segment intrapulmonaire des voies aéro-
phores comprenant bronches et bronchioles avec une
importance plus marquée au niveau de la bronchiole, c'est-
à-dire, du segment intralobulaire.
L'on impute actuellement la gène respira-
toire à trois éléments fondamentaux
-
21-
- un spasme hétérogène des générations bronchiques
CChristopherson (1933), Epstein et coll.
(1948),
de Despas et coll.
(1972),
Banatar et coll
(1975)
Antic et ~1aL'klem (l~!7b), jJ r éfau1 et Loll.
)(Î/91,
Bates et Jacqueline
(19S0)
- un oedème associé à une turgescence pariétale
- une hypersécrétion trachéo-bronchique réalisant
des bouchons muqueux, parfois de véritables
moules intra-bronchiques
(45).
Le phénomène broncho-moteur est au coeur même
du mécanisme du déclenchement de la crise d'asthme.
Les théories explicatives du mécanisme de la
crise d'asthme connaissent une évolution; elles sont
actuellement de deux ordres:
- la théorie réflexe,
- la théorie du (ou des) médiateur Cs)
L'innervation du poumon humain se prête bien
à l'hypothèse réflexe (98). La répartition de l'innerva-
tion des bronches rend possible trois types de réflexe
:
- le réflexe l'axone guidé par les récepteurs à
adaptation rapide, c'est-à-dire les récepteurs
à l'irritation,
- le réflexe court mettant en jeu les récepteurs,
le relai ganglionnaire et les fibres efférentes
post-ganglionnaires
;
- enfin le réflexe long passant par le pneumogas-
trique.
-
22
-
On incrimine les récepteurs à adaptation
lente
(récepteur à l'étirement) et pense aussi à l'exis-
tence de réflexe à récepteurs et voies afférentes à point
de dérart cxtra-hronchiqlJe.
De nombreuses expériences démontrent qu'il y
a effectivement bronchospasme réflexe en réponse à la sti-
mulation des récepteurs à adaptation rapide soit par
l'attouchement, l'inhalation de poussières ou de subs~
tances chimiques irritantes ou même de médiateurs incri-
minés dans l'asthme comme l'histamine.
Il existe aussi un réflexe vagal
(Charpin
1980), Lockart et Duroux
(1981).
Quant à la théorie du (ou des Médiateur(s)
elle reste encore valable dans son ensemble
(98)
, car
autant il est vrai que la régulatiDn de la bronchomotri-
cité est d'origine essentiellement nerveuse, autant elle
ne peut se réaliser de façon harmonieuse sans son support
humoral.
Trois groupes de facteurs assurent cette
régulation humorale. Ce sont:
1)- L'Adénosine monophosphate cyclique
(AMPc) qUl
joue le rôle de pivot, c'est-à-dire, règle à la
fois la contraction et la relaxation du muscle,
et contrôle la libération des autres médiateurs
chimiques
(Sutherland 1980). Son taux peut ~tre
modulé par certains enzymes notamment l'adényl-
cyclase et la phosphodicstérase.
2)- Les médiateurs systémiques proviennent quant à
eux de la d0granll]ation cles bélsophiles sangllins
- 23 -
et des mastocytes bronchopulmonairesà la suite du
challenge antigénique.
Leur rôle est prépondérant
dans les phénomènes de l'allergie immédiate. Ce
sont notamment
:
l'histamine qUI joue le rôle de "starter"
très puissant
- la sérotonine ou S-hydroxytryptamine ou
5-HT, d'action voisine de celle de l'his-
tamine ;
- la slow reacting substance of anaphylaxis
(SRS-A). Sa formule chimique qui, pendant
longtemps est restée énigmatique, a enfin
été définie: c'est le leucotriène C
- les kinines, issues du système de la
kallicréine ;
- le facteur chémotactique des éosinophiles
(ECFA) attire les éosinophiles et jouerait
un rôle dans le "balayage", la neutralisa-
tion des médiateurs à la fin de la réaction
(Charpin 1980)
- vient enfin le facteur chémotactique des
polynucléaires neutrophiles
(NCFA).
Par ailleurs, des travaux plus récents démon-
trent qu'en dehors de leur rôle dans la génèse de l'oedème,
et de l'inflammation dont ils sont pour la plupart respon-
sables, leur rôle effectif dans le bronchospasme est
minime (98), on cite en exemple celui joué par certains
autocoldes comme l'histamine.
Il existe un facteur qUI semble attirer
l'attention des chercheurs, c'est le facteur d'activation
des plaquettes
(P.',\\F).
-
24
-
Ce dernier est produit par les polynucléaires
neutrophiles et par les macrophages alvéolaires.
Il est
C3USt>
d'agrégation et d'activation plaquettajre.
Les plaquettes actjv(cc;
produisent;3 Jeur
tour des substances bronchoconstrictrices très actives
telles les endoperoxydes labiles.
Or, l'expérience montrerait que l'instil-
lation de PAF dans les bronches et la trachée
de babouin
déclencherait une bronchoconstriction quasi immédiate
associée à une chute du nombre des plaquettes circulantes.
Ce bronchospasme ne serait réversible que sous l'effet
d'agents
B -stimulants
(98).
Les auteurs affirment qu'il
n'est pas d'origine réflexe puisqu'il n'est pas prévenu
par l'atropine, ni par le traitement préalable par les
inhibiteurs non spécifiques de l:inflammation (A. Denjean,
B. Arnoux, R. Masse, Communication personnelle).
Par contre si une précaution a été prise par
l'administration de globuline anti-plaquettaire, ce bron-
chospasme n'a pas lieu mais toutefois, ce traitement ne
prévient pas un bronchospasme à immunoglobuline de
type E (IgE).
C·
3)- Les médiateurs d'action loco-régionale
Ces derniers, comme nous l'avons annoncé plus
haut, sont représentés par le système prosta-
glandine - tromboxane (49).
Les prostaglandines sont produites en abon-
dan c e dan sIe s po um 0 n s. Ces 0 n t des mé cl i a te urs à
courte portécJ.
Ce sont des substances lipidjql1es
..., c
-
L,)
-
issues d'acides gras essentiels, incorporées dans
les phospholipides des membranes cellulaires où
elles sont
stockées. Leur libération est fonction
des besoins de l'organisme.
JI en existe plusiers
variétés mais ce sont celles de la série Z synthé-
tisées au départ de l'acide arachidonique encore
appelé acide
éicosatétraénoîque qui sont les plus
importantes dans les phénomènes spastiques et
inflammatoires
ce sont les PGFZCl et les PGE
et
1
PGEZ'
Le système prostaglandine comporte deux voies
métaboliques au départ desquelles se situe l'acide
arac hidonique :
la première, la voie cyclooxygénasique,
fournit des molécules cyclisées, c'est-à-dire
les endopéroxydes labiles, précurseurs des
prostaglandines stables dont font partie les
PGFZCl
la deuxième, la voie lipoxygénasique, fournit
des dérivés non cyclisés, hydro-peroxydés ou
hydroxydés(HPETE) ou(HETE)abréviations de
hydroperoxyde ou hydroxyde de l'acide eicosa-
tetraénoîque en position variée: 5-11-12 et
1 5 .
Au départ du S-HPETE a été découverte une
VOle ,métabolique très importante : la voie de pro-
duction des leucotriènes dont un, en réagissant
avec la cystéine,aboutit au leucotri~ne C actuel-
lement assimilée au SRS.A.(P· 23 ),C'est ainsi que
s'explique le rôle
élsthmogene
de l'aspirine chez
certains asthmatiques latents (49). C'est donc par
déviation de la voie cyclooxygénasique vers sa
- 26 -
verSlon lipoxygénasique entraînant une production accrue
de SRS ..:\\ sous forme de
lellcotriène c.
-
27
-
Conclusion
L'asthme est un modèle clinique de réaction
ClTopiqllC,
dominé par trois composante:. pllysiopatholo-
gjqlJC~
- un spasme bronchiolaire,
- un oedème associé à une turgecence pariétale,
une hypers0crétion bronchique
Au centre de son mécanisme existe le broncho-
spasme dont le siège électif se situe au niveau du seg-
ment intralobulaire des bronches,
responsable de la
dyspnée et normalement réversible sans séquelles lorsque
la réaction allergique est pure.
La production du bronchospasme aurait une
origine double
- nerveuse (se faisant par le système sympathique
et parasympathique),
-
chimifjue
(se faisant par les médiateurs d'ac-
tion systémique ou loco-régionale). Dans ce cas
il faut noter le rôle prépondérant des prosta-
g~andines de la série F a . La libération des
2
médiateurs est modulée par les nucléotides
cycliques via les récepteurs membranaires.
o
Mais même vu sous cet angle, il ne faut pas
négliger le rôle de l'hérédité qui détermine une prédis-
position qui permet à l'affection, grâce aux facteurs
environnementaux appropriés, de s'extérioriser.
-
28 -
Toutes ces connaissances verront leur application
da."'1S ]es approches du
traitemE'nt de l'asthme que nous allons
voir au chapître suivant.
LES APPROCHES THËRAPEUTIQUES DE L'ASTHME
-
29 -
De ] 'homéopathie aux oeufs de caille, de
l'accupuncture aux plantes médicinales,
des bronchodila-
tateurs aux anti-allergiques couplés par moments d'une
antibiothérapie à large 5]1ectre qu'accompagne parfois :11]('
psychothérapie décisive,
enfin du thermalisme au clima-
tisme en passant
par le régime hygiéno-diététique, que de
chemin parcouru et surtout quel effort pour le patient qui
doit aller et venir sans
répit, d'un médecin à un autre,
dans l'espoir, bien vite déçu, de trouver celui qUI le
guérira définitivement.
Il est superflu d'insister sur le
fait qu'une telle démarche est généralement vouée à l'échec.
Ces "astuces thérapeutiques", ces "nuances", ces "retouches
intermi9ables" traduisent assez la complexité de l'effort
ainsi que la puissance de l'imagination de l'homme.
Cependant le problème de l'asthmatique est
demeuré entier à travers les âges.
Le traiteme~t de l'as-
thme constitue une question extrêmement vaste. On dispose
actuellement de très nombreux moyens thérapeutiques. Cette
richesse même de l'arsenal thérapeutique traduit la diffi-
culté de mise en oeuvre d'une thérapeutique décisive.
Maints schémas thérapeutiques existent en
matière d'a~thme - plus ou moins complexes - plus ou moins
adaptés à l'objectif dominant: prophylaxie, traitement
symptômatique, ou traitement de fond.
Mais le but visé
dans ce paragraphe consiste surtout à rappeler, ou mIeux
encore ~ offrir au lecteur une vue panoramique des astuces
et armes thérapeutiques utilisées de l'antiquité à nos
jours dans l'espoir de "maîtriser" l'asthme.
Parmi ces procédés thérapeutiques figurent
-
30 -
1°
-
L'homéopathie dont nous ne yavons pas grand chose
malS
qui
pourrait
rappeler de loin les procédés
de désensibilisation ou de
mithridatisation.
2° - Les oeufs de caille:utilisés sur une très grande
échelle en Europe de 1'.Est, en Pologne particulière-
ment et dans
l'Ouest de la France
(27).
Ce traitement consiste à prendre cinq oeufs de caille
le matin à jean pendant 9 jours et à répéter cette
même cure après 9 jours d'interruption. Le principe
actif de l'oeuf de caille serait l'ovomucofde.
Cette substance aurait une activité anti-protéinasique
notable et serait parfaitement inoffensive, à condi-
tion toutefois, que le patient ne soit pas lui-même
allergique à l'oeuf de caille
(27).
3° - L' accupuncture: D'aucuns, encore de nos jours conti-
nuent à la proposer aux asthmatiques. Mais l'effica-
cité de cette thérapeutique ne peut être objectivée
par une étude en double aveugle
(27).
4° - La phytothérapie
l'utilisation des plantes médici-
nales,
n'est pas en marge de cette panoplie thérapeu-
tique. Une plante de la famille des Asclépiadacées,
Tyliphora indica, est réputée aux Indes
(27).
Cette plante jouit de propriétés anti-asthmatiques
connues depuis des millénaires.
Les recherches entreprises ces dernières années ont
révélé qu'il existe dans cette plante une substance
"cromone like" intéressante. ~lais le berceau de la
phytothérapie anti-asthmatique reste indéniablement
l'Afrique.
Ce qui explique l'aflux des asthmatiques
-
:) 1 -
vers les tradi-praticiens, ces professionnels de la
médecine dite "traditionnelle"
plus communemcnt
c (~ nn Il::; SOli 5 1c nom de' 1 g LI é rIS 5 e urs 1 1 •
Le."
espèces 1es plus
COII]";)!il;!;l'll!
ut j J] s(c:-: cOlilprcnncnt
Borreria latifolia, spondias mombin, kalancoe crenata
etc ...
Tout ceci est très alléchant surtout à l' heure actuelle
où la phytothérapie connaît un regain d'intérêt.
5° - Les bronchodilatateurs : ils occupent une place
prépondérante dans le traitement symptômatique de
l'asthme car ils répondent mieux aux besoins de
l'~sthmatique pendant les épisodes de crise.
Les bronchodilatateurs se répartissent en quatre
grandes familles:
les bêta-mimétiques,
les antagonis-
tes parasympathiqlIes, les corticoïdes et enfin les
méthyl-xanthines.
Chaque famille est impliquée dans l'une des
VOles adrénergiques et/ou cholinergiques directes ou
réflexes
(17).
a) Les bronchodilatateurs empruntant
la VOle
adrénergique :
o
* Voie adrénergique ~ prédominance bêta
Les bêta-mémitiques ou mIeux encore les bêta-
sympatomimétiques désignent la noradrénaline et l'adrénalin~
deux hormones naturelles. La grande similitude chimique
entre les deux corps a posé pendant longtemps le problème
de leurs propriétés. L'adrénaline est ]a première hormone
isolée, dont
la structure a été particulièrement bien étu-
diée et
la synthèse réalisée voici déjà plus de 60 ans.
-
32 -
La noradrénaline est le précurseur de l'adrénaline;
toutes deux sont des catécholamines. L'adrénaline est ob-
t en li e par mé t hY] a tian deI a no rad ré na] i ne. EUe est de II x
foi5 plus élct:i\\'C que son précurseur léJ noradrénaline qui
est par con t r e 5 foi 5 plu S con c e nt r (c cl ans 1e pla 5 III a ; s i
bien que l'on a pu pensé que la noradrénaline est le média-
teur habituel et que l'adrénaline n'interviendrait que
secondairement lorsqu'un effort exceptionnel est demandé à
l'organisme (SIMONART A.1968) .L'adrenaline ou épinéphrine
ou lévorénine constitue l'isomère optique lévogyre de
l'alpha-méthylamino-bêta-dioxyphényl-éthanol produite par la
médullo-surrénale. C'est une substance extrêm~ment puissante
d'oD son r6le physiologique très important. Du fait de
l'extrême complexité de son action biologique (car elle
s'étend à trop d'organes)et du fait de la fugacité de celle-
ci, l'adrénaline est pe~ employée en médecine courante.
Pour atteindre un organe l'on devra fatalement
agIr sur tout l'organisme sauf, dans certaines circonstances
pathologiques aD l'une ou l'autre structure devient plus
sensible à l'adrénaline
c'est le cas notamment des muscles
lisses que l'adrénaline relâche, ceux-ci sont plus facile-
ment paralysés s'ils se trouvent dan~ un état de contraction
anormalement prononcée. Cette propriété a fait admettre
l'adrénaline' dans le traitement de l'asthme bronchique.
1,3 noradrénaline ou norépinéphrine ou lévarté-
rénol est libérée tout aussi bien par la médullo-surrénale
que par les terminaisons nerveuses sympathiques. Elle a des
propriétés indentiques à celles de l'adrénaline, malS quan-
titavement différentes si bien que la noradrénaline peut
bénéficier d'indications cliniques qui ne se recoupent pas
forcément avec (eUes de l'adrénaline.
-
33 -
En cl inique humaine on a pris l 'habitude de
dénommer sympathomimétiques des s~llbstélnces dérivées des
deux hormones naturelles. En effet beaucoup de substances
appéJrentécs Z1 J tadn'néJlinc ont une <1ct)on analogue lI1ai~
plus faible. Celles qui possèdent
2 groupements - OH sur
le noyau cyclique sont des catécholamines. Elles dérivent
du catéchol ou pyrocatéchol. Ce sont les dérivés les plus
stables. La position méta ou para du groupement -OH est
Im-
portante à connaître.
On a pu établir que la présence
d'un groupement-CH~ sur le deuxième atome de carbone de la
J
chaîne aliphatique confère à la molécule une J.1lus grande
résistance.
Toutes ces molécules de constitution plus ou
mOIns différentes auront des propriétés qui leur seront
propres. L'action de l'une sera plus énergique sur le coeur,
tandisqu'une autre sera surtout bronchodilatatrice, une
troisième enfin sera une action vasoconstrictrice puissante,
etc ... C'est par exemple le cas de la Tyramine ou P-Hydroxy-
phényl-éthylamine.
Donc grâce à une variante structurelle, telle
substance trouvera une indication spéciale, telle autre
sera mieux adaptée à des circonstances déterminées. La con-
ception la plus répandue du mode d'action de ces corps est
qu' ils excitent plus ou moins intensément, d'après leur con-
figuration,
les récepteurs qui sont sensibles à l'adrénaline
et/ou la noradrénaline.
Ainsi donc, on peut imaginer que les récepteurs
sont assez différents les uns des autres et que même au sein
des groupes a et
B définis par Alhquiste en 1968, on en
trouve encore qui ont une
sensibilité qui leur permet de
réagir avec des molécules vis-à-vis desquelles les autres
s II b s t a nc es son t
j n 5 e n s i b les.
-
34
-
Tout ceCI pourrait expl iquer les actions élec-
tives que l'on constate au sein ~e chaque famille.
Mais cela n'a pas été seulement une vue de l'esprit PU1S-
qU'il
lo
suite de]a théorie des n'cepteurs émise par
Alhquiste les idées ont considérablement évolué et de tra-
vaux en travaux l'on est amené avec Van Déripe et Moran
(1965)
et puis avec Lands et Coll.
(1967)
à admettre une
subdivision des e -récepteurs en deux sous-classes
8
et
Bz. Il en sera de même en 1977 avec langer qui va
1
distinguer au sein des récepteurs a des a -pjésynaptiques
des a -post-synaptiques et enfin des a -centraux (74).
Les idées ont encore évolué et ont fini par atteindre, en
1980,
ayec les travaux de Szentivanyi (51), une autre dimen-
sion chimique qui est celle de la mésomérie. En effet, dans
la conception de Szentivanyi tout se passe comme si les
récepteurs a et 8 ont un effet de conjugaison, c'est-à-dire
un effet mésomère. Cela veut dire que la configuration spa-
tiale des atomes du système reste la même, mais on passe
d'une structure à une autre par simple déplacement de
doublets électroniques; ce qUI fait "virer" soit vers la
forme a , soit vers la forme B, avec pour conséquence l' ap-
parition de propriétés distinctes ou l'exacerbation des
propriétés existantes
: c'est l' interconversion des récep-
teurs.
Cela veut dire tout simplement que le squelette chi-
mique du récepteur ne change pas.
Seul change,
la configu-
ration spatiale des électrons. A tout moment donc, en
<:
fonction de la nature du stimulus la "carte électronique"
du récepteur change. Ainsi donc,
sous l'influence du froid
ou de l'insuline, par exemple,les récepteurs virent vers
leur version a , par contre, sous l'action des corticoïdes,
ils virent vers leur structure
S .
La théorie des récepteurs - propre à faciliter
la compréhension - couplée aux propriétés physiologiques en
rapport
avec les transformations chimiques de ]a molécule
-
3S -
originelle d'adrénaline - a permis la naIssance de plu-
sieurs générations de
e, -sympathomimétiques. C'est aInSI
qu' on ~l
pli
passer d'une première génération de
'.' -:;ympatho1l\\jlJ1étiqucs comprcné1nt
]'isopréna]ine et
l 'orciprénaline à une deuxième génération de dérivés avec
- le salbutamol et
- la terbutaline.
D'effort de synthèse
en effort de synthèse,
on
en est actuellement à une troisième génération avec
- le fénotérol et
- le pirtubérol.
(tableau n O l
page suivante)
Quant à l'éphédrine,
autre bronchodilatateur,
elle a fait d'abord son entrée dans le traitement de
l'asthme en Chine. En effet, depuis des millénaires,
on
fait usage en Chine, contre l'asthme, de tiges d'éphédra
equisetina qui porte là-bas le nom de Ma-Huang
( SIMOK\\RT A. 1968). Les éphédras, notamment l'éphédra vulga-
rius,contiennent un alcacoïde,
l'éphédrine, qui se rappro-
che beaucoup de l'adrénaline et de la noradrénaline tant
par sa structure chimique que par ses propriétés pharmaco-
dynamiques. C'est le phényl-méthylamino-propanol. Et l'on
désigne par le nom générique d'éphédrines les composés
voisins. On en fait
actuellement
la synthèse.
Du fait de l'action globale sur l'ensemble des
récepteurs adrénergiques a et B, l'emploi de l'adrénaline
et de l' éphédrine 'a été sévèrement cri tiqué. L'accent
a
été surtout mis sur les accidents qu'elles pouvaient en-
gendrer : aggravation de la dyspnée après une première
phase d'amélioration,
(bronchospasme paradoxal),
rétention
et encombrement bronchique, nervosité extrême,
tachycardie,
tout cela dans un tableau dit de l'''asthme drogué"
(27,1471.
-
7l h
-
.. -_._----_
--_.- .. _ - -.•._--- ._~~-'---
;
r'
1
i
i
1
Tableau n01
F0 rm ul e s e t é vol ut ion cl ans
l 1 âge
des
sympathomimétiques
(illustration de
la page
35).
-
'57 -
Même avec les nouvelles générations de sympa-
thomimétiques, des risques similaires existent. C'est
pourquoi l'on conseille la prudence dans l'utilisation
de ces proclujts.
** Voie adrénergique à prédominance alpha.
Les alpha-bloquants:
les produits d'intérêt thérapeu-
tique qui empruntent cette voie constituent le groupe
des alpha-bloquants.
Ils apparaîssent comme des bloqueurs des récepteurs
a -adrénergiques, rendant ainsi la noradrénaline
incapable de réagir avec ces récepteurs. La phentola-
mine;,
l'indoramine,
la tJ1ymoxamine,
... en sont des
exemples .
•
b) Les bronchodilatateurs empruntant la voie
cholinergique directe.
Ces produits constituent la famille des
antagonistes parasympathiques.
Ils bloquent l'acétylcho-
line et, partant, tous les stimulants cholinergiques:
ce sont des anticholinergiques directs. Ces substances
sont représentées par les dérivés des tropéïnes, dont le
chef de ffle est l'atropine, c'est-à-dire, le tropate de
tropine. L'atropine résulte de la combinaison entre
l'acide tropique et la tropine. L'atropine existe dans
beaucoup de Solanées. Mais les plus importantes sont la
belladone, belle-dame ou morelle furieuse
(Atropa
belladona),
la jusquiame nOIre
(Hyocyamus niger) et ]a
stramoise (Datura stramonium)
Il faut
souligner que l'atropine et ses d&rivés
de s)~thèse ne sont plus guère utilisés dans le traitement
-
38 -
de l'asthme ~ cause de leurs effets défavorables sur la
viscosité des sécrétions bronchiques qui contrebalancent
fâcheusement
leur action bronchodilatatrice.
Cependant,
un nouveau produit de la même
famille,
le SCH
(;\\trovent*)
qui est encore à l'étude fJit
1000
l'objet d'investigation clinique (147).
c) Voie mixte
Ces produits empruntent, pour agir, aussi bien
la voie cholinergique réflexe que la voie adrénergique à
prédominance S . Ces produits sont représentés par les
corticofdes et
les méthylxanthincs.
1. - Les Corticoïdes :
Les effets bénéfiques des glucocorticoïdes sur la
crise dyspnéique de l'asthme sont connus depuis 1950,
date de leur première utilisation par Carryer (13).
Leur efficacité est incontestable. Mais les accidents
endocriniens, métaboliques, viscéraux et pro-infec-
tieux que leur
utilisation
engendre, ont fini par créer
une c.ertaine " cor ticophobie" réservant ces produits
aux cas graves où un complément thérapeutique efficace~
est indispensable
2.
- Les méthylxanthines
:
Les effets favorables des méthylxanthines sur le bron-
chospasme sont connus depuis 1937, date de leur
entrée dans la thérapeutique anti-asthmatique.
-
.~ 9 -
Les méthylxanthines d'intérêt médical sont la
caféfne,
la théobromine et la théophylline, mais
seule la théophylline est utilisée dans le trai-
tement de l'asthme. l.'utilisation de cc médic;]-
ment a soulevé et continue encore de nos jour~ ;1
soulever des problèmes thérapeutiques.
d) La voie cholinergique réflexe
Les produits qui entrent dans ce groupe sont
des anti-allergiques. Il empruntent la voie cholinergique
réflexe activée par la libération des médiateurs chimi-
ques d'action systémique ou loco-régionale,
responsables
des manifestations cliniques observées.
Il s'agit notamment
* d'inhibiteurs de la dégranulation mastocytaire, et
* d'anti-médiateurs.
Dans le traitement de l'asthme, comme dans
toute thérapeutique où cela est possible, l'accent peut
être mis sur l'un des trois niveaux:
- niveau r
traitement prophylactique
- niveau II
traitement symptômatique
- niveau III
traitement de fond.
C'est dans cette optique que certains produits
ont pu être indiqués dans l'asthme.
Ainsi donc, lorsque l'accent est mIS sur le
nIveau
de la stratégie anti-asthmatique, on fait
néces-
sairement appel à deux possibilités.
-
40 -
- l'éviction (ou suppression) de l'allergène,
- la désensibil isation "spéci fi que"
après
dépistage de l'allergène.
L' é vic t ion ou Jas u PlH e S 5 l 0 Il deI ' a lIe r gè 11 C
constitue le moyen thérapeutique le plus simple. S'il est
possible d'isoler l'allergène on peut l'éviter ou le sup-
primer. Dans ce cas l'isolement du patient de son écosys-
tème professionnel et/ou domestique, ou des écosystèmes
riches en allergènes responsables, constitue l'essentiel
de cette thérapeutique. Cet acte suffit parfois à venir
à bout de cette affection capricieuse.
La désensibilisation "spécifique" encore
appelée hyposensibilisation ou immunothérapie spécifique
fut utilisée pour la première fois en Angleterre
(en 1911)
par NOON puis par FREEMAN qui, considérant les allergènes
comme des toxines avaient eu l'idée par analogie avec les
vaccinations
d'en injecter de petites quantités afin
d'immuniser les sujets présentant une telle affection.
La désensibilisation englobe les produits qui inhibent la
formation des anticorps et aussi ceux qUI empêchent la
formation des complexes Ag-Ac à l'origine des manifesta-
tions atopiques.
C'est ainsi que certaines poussières de
maison co~me par exemple Stallergen* sont utilisées. On
pense que la désensibilisatiQD a des chances d'aider
certains asthmatiques à supporter leur asthme si toutefois
celui-ci est réellement
lié au contact avec l'allergène
incriminé. Mais il ne faut pas oublier qu'en ".asthmolo-
gie" la "polyétiologie" est la Tègle, la cause unique
l'''exception". Pal' conséouent
l
il serait bien difficile ,
VOlTe utopique, d'envisager le traitement d'un asthme par
cette seule arme.
-
4 1 -
On ignore tout du mécanisme de
la désensibili-
sation. Ce moyen thérapeutique fait l'objet d'assez âpres
discussions,
relatives ~ sa réelle efficacit6 alnSI qu'à
S 0 Tl
0 Ppo r 1 \\1 n i tc~
(' 1
;1
S (' S
ci a n i:,l' r~;
(1::; 1 .
L'accent peut être mIS sur une autre variante
de la prophylaxie qui a comme corollaire la mise au point
des moyens chimioprophylactiques actuels.
Les traitements
prophylactiques actuels jouissent
de l'appui de nombreux
produits chimiques, tous inhibiteurs de la dégranulation
et/ou antimédiateurs chimiques.
Dans cette rubrique, nous
trouvons
:
1 ° -
le cromoglycate disodique
(DSCG) qUI est une cromone
de
synthèse
(1965)
dérivée de la Khelline
(cTomone
naturelle de la plante Amni Visnaga)
(13).
Le DSCe
modifie les propriétés ioniques de la membrane cellu-
laire, empêchant ainsi l'extrusion et la libération
des granulations basophiles riches en médiateurs chi-
miques responsables des manifestations cliniques
observées. En tant que tel il apparaît comme un agent
stabilisant de la membrane mastocytaire
(mast cell
stabilizer)
(160).
Des étpdes plus récentes aurjient révélé que le DSee
possède également une petite activité bronchodilata-
trice
(13).
On estime en outre, qu' il
est atoxique. (schér.l3 n° 2)
2° - Le Kétotifène, quant à lui,
est
issu d'un groupe
tout ~ fait à part. I l s'agit d'un dérivé des
benzocyclothiophènes possédant ~ la fois des proprié-
tés anti-anaphylactiques et anti-histaminiques
(131.
Ce produit modifierait
les propriétés IonIques de
la membrane cellulaire des basophiles inhibant aInSI
leur dégranulation.
Et, CO!1l!1lC antimédiateur d'action
-
42
-
Na..- c,e'l<.
o
o
Formule du Cromoglycate disodique
(DSCC)
-
4:;
-
o
JJ
\\
HOOC.-CH
Schéma n03
Structurc chimiquc du
Kétot i fène.
-
44 -
systémique il bloquerait 19 fonction H, de l'hista-
mine, c'est donc un antihistaminique par excellence.
On lui reconnaît aussi des propriétés (anti-SRS.A),
c'est-à-dire 9nti-leucotrième C (13) et peut être
aussi une action anti-sérotonine.
Son utilisation
s'accompagne de somnolence et d'excès de prise pondé-
rale, ce qui grève un peu l'emploi de ce produit.
Dans cette même optique, nous pouvons citer la cimé-
tidine qui bloque non pas les récepteurs H, mais
plutdt la fonction H
de l'histamine. Un risque
2
majeur accompagne l'utilisation de ce produit:
c'est l'hypospermie ('3). (schéma n03)
Ces substances anti-allergiques abaissent le seuil
de la réponse bronchique induite par le challenge
antigénique; c'est pourquoi ils sont perçus comme
des bronchoprotecteurs.
3° - Les prostaglandines de la série E (E"
EZ) sont
ut i l i sée s ma i s e Il e s sont e ne 0 r e à l' es sai (160).
Elles le sont en tant qu'antimédiateurs d'action
loco-régionale dirigées
précisément contre leurs ho-
mologues
les prostaglandines de la série FZa
bronchoconstrictrices.
Les oorticoïdes et les méthylxanthines peuvent être
inclus au groupe des anti-allergiques
(28).
Enfin l'accent peut être mis sur le traitement de
fond. Le concept même de traitement de fond est dif-
ficile à défendre dans la mesure où l'asthme est un
terrain d'élection des "illusions thérapeutiques"
Q7). Les médicaments utilisés ne constituent qu'une
part infime du traitement: l'asthmatique a plut6t
besoin d'une prise en charge globale.
Il faut le com-
prendre pour mieux le traiter. Ce qui justifie l'em-
ploi de traitements adjuvants,notamment
:
-
45 -
- les moyens de lutt~ contre l'infection
et/ou l'infestation.
L'infection et l'infestation représentent deux
situation cliniques particulières qui imposent un traite-
ment approprié. L'infection suppose un traitement anti-
infectieux, tandis que l'infestation impose un traitement
anti-parasitaire.
L'antibiothérapie systêmatique est généralement
indiquée dans l'asthme en raison de la petite note infec-
tieuse qui accompagne presque toujours un asthme qui rede-
vient sympt6matique.
Cependant, l'infection, qu'elle
agisse par voie médiate ou par voie immédiate, c'est-à-
dire directement on indirectement par un relai immunolo-
gique, est tr~itée au besoin
- préventivement par des vaccinations
et curativement par des antibiotiques à
large spectre mais ùéryVés de toute propriété
allergisante confirmée.
Enfin, c'est parfois un déparasitage systémati-
que qui, en matière d'asthme, vient apporter la solution
au problème thérapeutique posé.
La composante psychoaffective de l'asthme est
justiciable d'un traitement psychoaffectif. Le traitement
des troubles psycho-affectifs dans l'asthme repose sur
l'utilisation des médicaments du terrain nerveux à savoir:
- barbituriques
;
- tranquillisants
- anxiolytiques
- et c ...
-
46 -
Mais plus important encore est le recours à la
psychothérapie. Dans ce cas, le patient est, volontiers,
confié au psychothérapeute ou au psychiatre qui saura
établir une relation franche entre son patient et lui.
Le principe général consiste à aider l'asthmatique à ex-
primer dans le champ de la parole ce qui n'a pu s'exprimer
que dans le champ du symptôme.
- Le traitement physique est utilisé.
Il s'agit de la kinésithérapie respiratoire,
c'est-à-dire, la rééducation respiratoire: travail des
muscles respiratoires, entraînement à l'effort, assou-
plissement de la cage thoracique. Le problème de la réédu-
cation respiratoire se pose de façon identique chez
l'enfant et chez l'adulte. En cas d'encombrement bronchi-
que, la rééducation est bénéfique, mais en cas de traite-
ment symptomatique bien conduit, bien équilibré, elle
devient parfaitement inutile
(27).
- Le thermalisme encore appelé cure thermale
et le climatisme aussi appelé cure climatique
sont deux moyens thérapeutiques en vogue .
. On dispose actuellement en France de stations
pour cures thermales telles que: Mont-Dore, la Bourboule,
Allevard, Saint-Honoré, Amélie-les-Bains. On y trouve
aussi des stations pour cures climatiques sous forme
de microclimats privilégiés, comme par exemple Amélie-
les ~ains. Mais c'est surtout aux établissements réservés
au climatisme d'altitude, tels que: Font-Romeu, Briançon,
Lozère, Sommail, etc ... que recourent les enfants.
Thermalisme et climatisme apparaîssent non pas
comme moyens thérapeutiques autonomes mais comme éléments
-
47
-
adjuvants, éléments de la syner~ie thérapeutique.
Enfin, le traitement de l'asthme ne saurait être efficace
si l'asthmatique ne prend garde lui-même ~ son hygi~ne de
vie et ~ ses activités physiques. C'est pourqoi le
recours aux règles d'hygiène de la vie lui est proposé.
Les conseils Hygiéno-diététiques qui lui sont souvent
prodigués lui sont hautement bénéfiques.
Ces conseils reposent sur :
- l'équilibre des temps d'activité et des
loisirs ;
- l'hygiène de l'habitat
- l'hygiène alimentaire
- la sobriété.
Un asthmatique doit absolument éviter les
orgies alimentaires qui constituents un danger immédiat
déclenchement de la crise dyspnélque, et ~ long terme,
excès de prise pondérale qui lui est également néfaste.
Dans ce cas, il appartient ~ l'asthmatique (adulte)d'assu-
mer lui-même sa propre police. Nous ne saurions terminer
ces approches thérapeutiques sans rappeler cette phrase
qUI nous est chère: l'asthmatique n'est pas un râté de
la société:
-
48
-
Schéma n"4
·------Place de 1a théophyll ine et des autres
médicarrents de l'asthme dans les voies
adrénergiques et cholinergiques de
l'activité bronchique.
- LA
THËOPHYLLINE
-
49 -
l - DEFINITION
La théopJlylline est un antispasmodique, un
puissant relaxant non spécifique dont l'effet s'exerce
électivement sur le muscle lisse. C'est un dérivé méthylé
de la xanthine, encore appelé dioxypurine, de formule
chimique très proche de celle de l'acide urique.
Alcaloide purique, la théophylline appar-
tient à la même famille chimique que la caféine et la
théobromine avec lesquelles elle a des propriétés pharma-
codynamiques identiques à l'exception de quelques lègères
différences quantitatives.
- sa -
L'histoire de la théophylline, tout comme celle
de la caféine et de
la théobromine auxquelles elle ~st le
plus souvent associée à l'état naturel dans les plantes,
est précédée par une phase de conceptions mythologiques.
Ce sont d'abord les propriétés excitantes de
ces produits qUI furent les premières à être remarquées
et utilisées par la médecine populaire.
La légende nous apprend en effet que, dans des
temps fort anciens, un jeune berger nommé KALDI faisait
paître
son troupeau de caprins sur une montagn8 aride du
Yémen en Arabie.
Or depuis quelques jours, KALDI avait remarqué
que, pendant la nuit, quelques-unes de ses chèvres dispa-
raissaient derrière la montagne pendant quelques heures
avant de revenir.
Et alors, au lieu de s'assoupir comme les
autres, elJes gambadaient et cabriolaient toute la nuit.
Même le VIeux bouc qui était de la partie semblait du
coup ragaillardi!
KALDI était inquiet parce qu'il pensait
que ses chèvres étaient possédées du diable.
Un soir, n'en pouvant plus, il les suivit pour
en avoir le coeur net. Arrivé en haut de la montagne, il
vit ses animaux brouter avec gourmandise de petites baies
rouges qui
se trouvaient sur un arbuste que KALD1 n'avait
jamais vu auparavant. Après quelques minutes de repas, les
-
S 1 -
chèvres - et le VIeux bouc bien-entendu - se mirent à
gambader et à cabrioler au clair de la lune.
Poussé par la curiosité,
KALDI
lui-même uJeil-
lit quelques baies, et les mangea avec beaucoup de plaisir.
Le résultat fut inattendu: tout comme les
chèvres, KALDI ne put s'endormir.
Il veilla toute la nuit
sur son troupeau. Quel bon berger
La gaieté inhabituelle de KALDI fut, depuis ce
jour, remarquée par le prieur du Couvent de Chehodet dont
dépendait le troupeau de chèvres.
A la question de savoir pourquoi cette gaieté
inhabituelle, KALDI ne put répondre qu'en conduisant le
moine jusqu'à l'arbre mystérieux. Et comme le jeune berger,
le prieur cueillit lui aussi quelques baies et les mangea.
Et tout de suite il se sentit ragaillardi, lui qUI était
pourtant habituellement impotent.
Malgré toute sa science, le prieur ne put don-
ner un nom'à cet arbuste;
les frères du Couvent non plus.
Finalement ils se décidèrent à implorer le
Seigneur Allah afin qu'il vienne les éclairer. Le prieur
plongea ensuite dans un profond sommeil et,
en songe, il
vit que Mahomet lui soufflait à l'oreille de faire bouil-
lir les baies qu'il a cueillies avec de l'eau puis de
boire le décocté. Ainsi,
il ne sentirait plus de fatigue
et il pourrait alors avoir l'esprit clair pour affronter
les longues nuits de prière.
Lorsqu'il sortit de son
-
S2
-
profond sommeil, le prieur s'empressa d'exécuter les con-
seils du Prophète, et de bon coeur,
il invita les autres
membres de la confrerie ~ boire avec lui
: ~ chacun il
servit une tasse de
la boisson maglque dont l 'ar6me embau-
mait toute la pièce.
Jamais Allah n'entendit, ce Jour là, de prières
aUSSI bien dites!
Ainsi donc serait née cette boisson stimulante
aujourd'hui répandue sur les cInq continents, "le divin
café dont l'aimable liqueur, sans altérer la tête, épanouit
le coeur"
(Delisle, 1780).
Bien vite l'habitude fut prIse au Couvent de
boire chaque soir après le repas, une tasse de cette bois-
son aux effets prodigieux qui aidait si bien les moin8s
dans l'accomplissement de leurs devoirs religieux; on
crut même qu'elle était une invention divine. Les moines
lui trouvèrent un nom:
KWA, en souvenir de KAVUSKAI,
grand roi persan de l'actuel Iran qui avait su se libérer
de la pesanteur pour s'élever dans les cieux sur un char
ailé! Ce KWA ou KAHWA, c'est l'ancêtre de notre café.
Il semble effectivement que le café étnit
connu bien avant notre ère en Arabie et en Abyssinie. Un
médecin arabe du nom de Rhasès l'aurait utilisé dès l'an
900 avant Jésus Christ. Mais on ne trouve sa véritable
trace qu'au XVIe siècle: à cette époque déjà on buvait du
café à Aàen et à Moka
(port du Yémen qUI devait laisser
son nom à une variété d'Arabica).
-
S3 -
Les arabes en répandirent l'usage sur le pour-
tour oriental du Bassin méditerranéen et principalement en
Turquie où il donna naissance à la boisson nationale:
1<.4HW/\\ .
Au XVIIe siècle, les vénitiens l'introdui-
sirent en Europe. Les premiers grains arrivèrent à Vénisc
en 1615, puis en France Cà Marseille en 1643 et à Paris
vers 1657). On en but à la cour du Roi Soleil en 1664.
Mais à cette époque le café se heurta à la
foudre, \\des médecins françai s du XVIJè siècle qui le charpè-
rent de tous les maux et en particulier de l'impuissance
masculine. Au XVIIIe siècle il ressucita et triompha des
réticences et des interdits; ce qui permit d'en rép~ndre
largement l'usage.
En dehors du café, la théophylline existe à
l'état naturel dans le théier, le maté, la kola, le Gua-
rana ... où elle est aussi généralement associée aux autres
bases xanthiques .
. Une autre verSlon de la légende nous conduit
au Jap~n? La légende japonaise nous apprend en effet que
"le théier vit le jour à l'endroit-même où Bouddha, de
craint~ de s'endormir au cours de ses prières, jeta
ses yeux".
Dès
l'an 150 avant l'ère chrétienne, on
retrouve en Chine, des traces écrites d'une utilisation
médicamenteuse du théier.
-
S4 -
Mais il faudra attendre jusqu'~ 1657 pour voir
pparaitre les premiers textes pharmaceutiques entièrement
onsélcrés au théier.
A la fin du XVIIe siècle, le Révérend Père de
Rhodes nous fait part de son expérience personnelle
:
"j'ai expérimenté dit-il que, quand j'étais obligé d'ouir
toute la nuit la confession de mes bons chrétiens, ce qUl
arrivait fréquemment,
je n'~vais qu'à prendre du thé à
l'heure que j'eusse commencé à dormir.
Je demeurais toute
la nuit sans être pressé de sommeil et le lendemain,
j'étais,. aussi frais que si j'eusse dormi à mon ordinaire.
Je pouvais faire cela plusieurs fois
la semaine sans en
être incommodé. Je voulus une fois le continuer pendant six
nuits successives, mais à la sixième,
je demeurais entiè-
rement épuisé".
En fait l'infusion utilisée renferme les t roi s
principes actifs et il faudra attendre 1827 pour le s VOIT
mentionnés sous le nom de théine COudry) puis identifiés
à la seule cafeine par MDlder et Jobst en 1838.
. Dès 1886 D.
(auvert nous fait part d'une étude
pharmacocinétique larvée puisqu'il affirme, dans les Nou-
e
veaux Eléments de Matière Médicale, que "la théine n'est
pas un aliment; elle passe rapidement dans les urines,
d'où sans doute les propriétés diuretiques du café et du
thé".
Mais c'est deux ans plus tard, précisement en
1888, que la théophyl]jne connaîtra son véritable avènement
En effet c'est ~ cette date qu'elle a été isolée des feuil-
les lll]
t11éicr par Kossel
en /),llemagne et identifiée Sc'Pél-
l'ement de la caféine et de 13 théobromine.
- ss -
A cette époque, seule la caféine était uti-
lisée contre l'asthme.
Puis] 'utilisation thérapeutique de la théo-
phylline va connaître une certaine évolution.
Les pion-
nIers de cette étude furent
:
d'abord HIRSH (131), à qUI l'on attribue les
premIers travaux relatifs à l'activité broncho-dilatatrice.
Mais dans son étude précisement, HIRSH fait intervenir la
théobromine dont le rôle lui semble déterminant devant
celui de la théophylline.
- ensuite, aux USA oD elle arriva cn 1930, elle fut
appliquée à la crise d'asthme en 1937. Les pionniers de
l'étude américaine furent HERJvlANN et AYNESWORTH (160) qui
rapportèrent le cas de seize patients traités avec succès
par de l'aminophylline intraveineuse.
Il faut noter d'ail-
leurs que c'est à cette même époque que sont apparues les
premIeres spécialités à base de théophylline, notamment
CThéophyllihe Bruneau*, Sédo carena*).
Après la deuxième guerre mondiale, la théophyl-
line entra dans la pharmacopée française.
Bien vite elle
y fut adop~ée et déjà en 1946 la première publication
française sur le traitement de la crise d'asthme connut le
jour. Dans ce même quartier d'Europe,
l'on rapporte que
chaque année plus de 10 millions de boites contenant cette
substance, sont prescrites.
Quant à son champ d'utilisation, ce fut d'a-
bord en tant que diurétique et anti-spasmodique qu'elle
fut employée, avant de s'imposer rapidement et définiti-
vement comme un nuissant bronchodilatateur.
-
56
-
Pendant près d'un quart de siècle, le suppo-
sitoire de théophylline est resté le traitement privilégié
de la crise dasthme.
Mais depllis, bien des travaux pharmacocliniques
ont été accomplis, travaux qui allaient permettre de déga-
ger des faits nouveaux relatifs à ce produit, et qui, à
leur tour, ont entrainé un regain d'intérêt et permis aux
pédiatres et aux pneumologues d'élargir leur rayon d'action.
- S7 -
III - LES SOURCES DE LA THEOPHYLLINE
La théophylline existe à l'état naturel dans
différentes plantes d'où 12]112 peut être extraite, notam-
ment par infusion ou par décoction. Mais on peut aussi
] 'obtenir par synthèse au laboratoire.
3.1.
Origines botani0ues de la théophylline
Elles sont nombreuses et permettent l'extrac-
tion de la théophylline par infusion, c'est-à-dire par
l'eau bouillante.
3.1.1.
Le Thé
: Jeunes feuil les du théier
- - - - - -
(Sternstroemiacées)
: Thea Sinensis ou Camelia Sinensis.
La composition chimique
de ces feuilles est caractérisée
par
la présence de
- Caféine
Principal alcacloîde dont la biosyn-
thèse a lieu dans les jeunes feuilles,
- Théophylline et Théobromine en
proportion plus
faibles.
- Adénine,
Tanins
: Les tanins ont une action défavorable
sur 1e tub e d i gest if.
Ils f a v 0 Tt'i sen t 1a
constipation. Mais comme ils ne passent
que très lentement dans l'eau d'infusion,
on peut les éviter, dans une certaine
mesure,
en arrêtant l'infusion après quel-
ques minutes,
- FI uor
30- 120 mg/kG de feuilles sèches
(7Sp.
100).
Le thé est une source très importante de
fluor.
DOll
] 1 intérêt
du thé dans le trai-
tement de ]a carie dentaire, la maladie
de BasedovJ ...
-
S8
-
Les principales régi..{)Ds productrices de thé
dans le monde sont
- L'ASSAM et
le LAOS S1amOlS 011 il pousse à l'état
sallv3gc,
- La CH1NE,
- Le JAPON,
- Le CEYLAN,
- L'
INDE,
- L'INDOCHINE
- La JAVA.
3.1.2.
~~_ç~g~
: Les graInes de diverses espèces
de Coffea
(Rubiacées), contiennent en effet la théophyl-
line. C'est le grand naturaliste Linné qui, en 1737, a
défini le genre Coffea qui comprend plus de sa espèces
réparties en deux groupes
les caféiers à café et les
caféiers dits botaniques. Parmis les premiers, ceux qUI
nous intéressent, c'est-à-dire les espèces les plus cou-
rantes sont :
- Coffea Arabica (ou Lyberica),
- Coifea
Congensis,
- Coffea Canephora robusta,
- Coffea Dawevrei excelsa.
Composition chimique
le grain de café vert contient,
outre la théophylline, des
- Glucides
(cellulose)
- Lipides,
- Protides (gluten),
- Tanins,
-
59 -
Sels minéraux,
-
01 i go - é 1 é men t s
( d 0 nl: s e u 1 l e f 1 u0 r
pré sen t e
quelque intérêt)
- Vj t 3 min es c s sc n t j c Il e men t r e p ré s (' n t ée s pa r 1a v j t a -
mine anti-pcl1agreuse encore appelée vitamine PP
ou niacine
: 27,72 mg/lOOg de café à 240°C (145). Mais
le caféol et la caféine restent de loin les consti-
tuants les plus importants du café.
On désigne par caféol ouccféone, l'ensemble
des constituants aromatiques qui, oxydés par la torréfac-
tion, donnent au café toute sa senteur et tout son goût.
Il est très volatil. C'est pourquoi il est recommandé de
boire le café pendant qu'il est encore chaud.
Il repré-
sente 0,05 % du grain sec.
La caféine est le pri~cipal alcaloïde du café.
Elle représente 0,75 à 3,21
% de la matière sèche. La
teneur du grain de café en caféine varie avec les espèces
et les crus.
Les prIncIpaux pays producteurs de café dans
le monde sont actuellement
§~_~~~~~9~~_~~_~~9
- le Bré sil
- le Vénézuela
- la Colombie
- le Pérou
~~_~~~~~9~~_Ç~~~~§!~
- l e 1>1 e x i que
- le Guatémala
-
60 -
la Côte d'Ivoire
-
le
Caméroun
- le Centrafrique
En Asie
- l'Inde
- l'Indonésie
En Océanie :
---------- .
- la Nouvelle Calédonie et
- Tahiti
3.1.3. ~~_§~~~~~§:
gralnes de Paullinia Cupana
CSapindacées) .
C'est une liane ligneuse qui croît dans le
bassin supérieur de l'Amazone, au Brésil. Le fruit est une
capsule renfermant habituellement une seule graine.
Composition Chimique
- Théophylline,
Théobromine: dans les jeunes feuilles et l'é-
corce des tiges,
- Caféine
dans la racine, les graines et la poudre
préparée au dépens des semences.
Teneur : 3 à 5 %.
3.1.4. Le t-1ate
Ilex paraguariensis Saint-Hi}
(Aquifoliacées).
-
61
-
Le maté, encore appe!é Yerba Maté, désigne
une espèce de houx,
le Câa, arbuste du Paraguay
qui croît également dans le nord de l'Argentine
et aussi dans le sud-ouest du Brésil.
Tout comme le café, le maté a donné le nom à
une boisson nationale stimulante, très appréciée de cer-
tains peuples d'Amérique du Sud.
Composition chimique
des jeunes feuilles
- Théophylline
Caféine encore appelée matéine
1,2à2%.
3.1.5.
La Kola
graines de diverses espèces de
kola
(Sterculiacées).
- Sterculia Nitida
,
- Sterculia Acuminata
sont les principales variétés qUI nous inté- ,"
ressent.
Le kolatier est un arbre originaire d'Afrique
Tropicale.
Il pousse à l'état sauvage en Afrique Occiden-
tale. La graine encore appelée noix de kola, est très uti-
(.
l i sée dan sIe Soudan an t i que, c ' est - à - d ire l' a c tue l Mal i 0 ù
elle a acquis une importance légendaire. Outre ses nom-
breuses applications aussi bien sociales, médicales
qu'ocultes elle est considérée par les braves indigènes de
cette contrée comme la noix du "guru",c'est-à-dire le
pouvoir de grâce de Dieu: c'est cette énergie qui monte
jusqu'au sommet de la tête où réside la spiritualité.
C'est en d'autres termes la noix qui
stimule l'esnrit.
Est - ce 1;1 \\l n e é b 3 \\l C 11 e d' exp 1 i c a t ion ?~ l' i n t e TI C e c: 0 mmer c ('
qUI
s'est
développé délns
l':lntiquité
et sc pcrnétuc encore'
de nos jours dans le Soudéln 311toll1' de cc prOdlJit ?
-
62
-
En tout cas 1 a gr..?i ne de kol a renferme en
moyenne:
1,5
à 2 % de kolatine
(ou caféine) et de théo-
bromine. Au premier rang des pays producteurs de kola dans
J (-> mondé se si tue 1 a Côte cl '] '1'0 ire.
3.1.6.
~~_~~~~~ : Fèves de diverses espèces
de cacaoyers du genre theobroma (Sterculiacées).
- Theobroma cacao, originaire d'Amérique Centrale,
- Theobroma leiocarpa, originaire de la Guyane Hol-
landaise,
Un Hybride ISSU de cette dernière espèces est
cultivé au Brésil et en Afrique.
Il représente en-
viron 80 % de la consommation mondiale de cacao.
Comvosition chimiou2
:
- - - '- - - - - - - - - - - , -
Théobromine
: 1 à 4 % dans la graine. Elle
représente la principale source d'extraction. La coque
fraîche ne renferme pas de théobromine.
Mais c'est au cours de la fermentation que
celle-ci passe dans la coque,
les graines laissant échap-
per un liquide riche en alcaloïde qui vient la mouiller.
3.2.
Orlgines synthétiques de la théophylline
Les possibilités de synthèse de la théophyl-
line au laboratoire sont également très nombreuses. Les
matières premières à partir desquelles cette synthèse est
possible sont
- La xanthine,
L'urée (ou la diméthyl
urée symétrique
méthode
de TRAUBE)
-
63
-
L'acide urIque,
L'acide cyanacétique,
- L'imino - 4 - dioxy - 2,6 - pyrimidine.
Nous développerons ce passage plus loin dans
le paragraphe consacré à la préparation du produit.
] v - CH H1J E
La
théophylline qui
appartient
~l la famille des
méthyl
-
xanthines est
]a diméthyl
-
1,3 xanthine dérivée
de
la purine.
Sa dénomination chimique précise est
: Diméthyl
1 ,3 -
dioxy -
2,6 purine.
Sa formule développée plane est
représentée
dans le schéma nOS
-
6S
-
o
5 - - - - - - - - - - N
... -
H
i
+
4
Schéma n° S
Formule développée plane
de la mol&cule de ThEophylline
-
() h
-
Pour faciliter la compréhension du lecteur,
nous présentons ~ la page suivante les
formules chimiques développées des corps
a p par en tés (s ch é man °6 ) .
- 68 -
2. Préparation
* Par extraction
?l partir des sources naturelles
le thé.
]) u f ait q li ' C 1J cne :-; Olt
P;{ ::;
s cu] c, P 3 r c c
qu'associée b la caféine et ~ la xanthine, et, du fait
qu'elle soit proportionnellment la moins importante, ce
n'est qu'exceptionnellement qu'on procède dans l'industrie
à l'extraction de la théophylline.
L'extraction-proprement dite s'effectue comme suit
on fait d'abord un extrait alcoolique des
feuilles de thé. Cet extrait alcoolique
laisse,
après séparation de la caféine, un
liquide qui renferme divers dérivés
xanthiques, parmI
lesquels
la théophylline.
On traite ensuite ce liquide par le nitrate
d'argent ammoniacal qui précipite ces bases
sous forme
de composés argentiques.
Le précipité est séparé, puis décomposé par
l'acide
sulfhydrique, qui libère un mélange
de xanth:"ne insoluble et de théophylline
restant (n solution.
On additio ne aux eaux-mères du chlorure
mercurique et du carbo ate de sodium.
Il se forme un
o
prtcipité qui est isol
puis traité à nouveau par l'acide
sulfhydrique
qUI libè e la théophylline.
On termine
l'opération par une cristallisation
purificatrice.
Il faut n' ter qu'en fonction de l'origine
de la matière premièr
utilisée,
les étapes d'extraction
peuvent subir d'impor/antes modifications.
!
J
-
69
-
* Par
_ _ _ _ synthèse
_ L
_
1.
a
A partir de
]a caféine
Dans certaines conJitions,
]e
groupement
méthyle
(- CH 3 ) en position 7 du noyau peut
être transformé en chlorure de méthyle
(-
CH
Cl).
Z
Par chauffage de ce produit en milieu acqueux
on réalise un processus inverse de la chloro-
méthylation qui se traduit par une déméthyla-
tion de l'azote avec départ de Hel et de formol.
Ainsi la caféine constitue actuellement la
deuxième source principale de matières pre-
mières nécessaires 3 la synthèse de la théo-
phylline dans le monde
(34).
Elle peut être réalisée à partir de clifférents
corps suivant divers procédés.
1.
Synthèse à partir de l'urée
(voir tableau 7 )
el1e
est réalisée en plusieurs étapes.
1.1.
D' abord synthèse de l' imino - 4 dioxy -
2,6
pyrimidine.
L'urée condensée avec l'ester cyanacétique
conduit à la cyanacétyl -
urée,
laquelle se cyclise, en
milieu alcalin,
en imino -
4 dioxy -
2,6 pyrimidine.
Ce
corps est au départ des voies de synthèse des méthyl
xanthines via l'urée.
-
7Ci
-
o
il
C
Ra"" '1/12-
('2.)
c~~
~ster
cY<lr)OIcii'9 ue
Synthèse il partir de l'Urée.
-
ï 1 -
1 . 2 .
Passage ensuite ~ la xanthine
il est
réabsé
-
soit directement ~ partir de 1 'imino -
il d i 0 x v -
.2. l,
Ji)" 1 i ln i d i il C
;
-
:::.oit
indirectement
3 partir du àiamino -
4,5 uracile via l'acide imino - 6 vio-
lurique.
1.3.
Enfin passage aux différentes llléthyl xan-
thines et en particulier 8 la théophylline.
Le rendement de la synthèse de la théophylline
dans ces conditions est plut6t faible en raIson de l'ordre
de méthylations de type 3,
7,
1.
Par contre, en effect U3n~ la méthylation avant
la fermeture du noyau pentagonal de l 'imino - 4, dioxy -
2,6 pyrimidine ou bien du dérivé monoformylé,
l'ordre des
méthyl-ations devient 1,
3,
7 (parce que l'atome d'azote en
position 4 du noyau est iminé) et le rendement obtenu est
meilleur.
2.
Sy~th-ès~
à parti r de
la diméthylurée symétrique
(méthode de TRAUBEi
En utilisant la diméthylurée symétrique on
ohtient la diméthyl - 1,3 imino- 4, dioxy- 2,6 pyrimidine.
Ce corps constitue act1lellement
la premlere
source de synthèse de la théophylline au lahoratoire.
-
72 -
3.
Synthèse
~ partir de l'acide urique.
La substance utilisée comme matière première
Jans
cc cas
cst précisement
l'aciJ(
ùlmc'thyl
-
1,3 unquC'
-
-
7~
-
Conclusion
La théophv]]inc l'st
avant
tOllt
un produit
nature]
qui
peut être ohtenu,
J101amJnent
par extraction;i
partir du théier, mais aussi
par synthèse.
Dans ce cas,
la diméthyl- 1,3 imino - 4,
dioxy -
2,6 pyrimidine et la caféine sont actuellement au
prernlçr rang de l'origine synthétique de la théophylline.
-
74 -
3.
Propriétés physico-chimiques de la théophylline
La théophylline existe sous formes
- anhydre:
C_ HoG- \\4
: PM lS0,2.
/
0 ! .
- monohydratée
: C~ H
OH) : PM
S
198,2.
/
~
La connaissance des propriétés physico-
chimiques de la théophylline a un intérêt pratique
indéniable pour son irentification et son dosage.
- La théophylline anhydre est une poudre
cristalline blanche, de saveur faiblement amère.
- En cristallisant avec une molécule d'eau,
elle donne la théophylline monohydratée
constituée par de fines aiguilles inco-
lores et inodores. Dans les 2 cas, la théo-
phylline est caractérisée par un
- point de fusion lente
PKa
- PKb
13.
Composé amphotère,
la théophylline est à la
fois un alcaloïde et un acide faible
(34). Peu soluble dans
l'eau fro~de (1 partie pour 127 à 25°C), elle est par
contre
facilement soluble dans
l'eau bouillante, ainsi que
c·
dans les solutions d'hydroxydes alcalins, dans l'ammo-
niaque et dans les acides minéraux.
Peu soluble dans le chloroforme et dans J'étha-
nol à 90° (1 partie pour 80) à froid,
la théophylline l'est
encore moins dans l'éther éthylique. La solubilité dans
l'éthanol est, par contre, meilleure à chaud.
- ïS -
Elle
précipite en présence d'acétate mercu-
rIque en milieu neutre ou en mil1eu acide pour donner un sel
mercurIque.
Elle
se combine avec certaines amInes pour
donner des composés soubles.
Elle admet des réactions de substitutions en
général ~ur l'azote en position 7
et / ou sur la carbone
en position 8. Cette substitution est réalisée le plus sou-
vent par des radicaux alcool
acide, amIno -
alcool,
ether . . .
pour donner naissance à des nouveaux corps dont les
propriétés suscitent des indications différentes. Nous les
verrons
plus loin dans les formes pharmaceutiques.
-
76 -
v - PHARMACOLOGIE
La résorption (pénétraction du médicament
dans le secteur sanguin) est fonction de la forme galénique,
de la voie d'administration et de l'individu.
- Par la voie intraveineuse la résorption est
directe, totale et la rapidité d'action indé-
niable.
- Par la voie intra-musculaire, elle est égale-
ment totale, mais l'action est moins rapide.
Elle est de surcroit très douloureuse; c'est
pourquoi elle n'est pas couramment utilisée.
- Par la voie orale, la résorption est bonne.
Certains auteurs l'estiment à 9S % de la dose
totale administrée
(28). La vitesse de résor-
ption est fonction de la forme galénique uti-
lisée. En général elle est très rapide pour
les solutions hydroalcooliques et les comprI-
més nus.
Elle commencerait d'ailleurs très
t6t dans l'estomac. Les concentration sériques
thérapeutiques sont atteintes en quinze
minutes avec les émulsions
(huile/eau et eau/
huile) et en soixante minutes avec les solu-
tions aqueuses, alcooliques et hydroalcoo-
liques.
Pel' os,
la résorption est encore plus rapide
quand la théophylline est prise à jean. Elle
est par contre retardée par l'ingestion simul-
tanée d'aliments.
- 77 -
- Par la voie rectale
la résorption est sujette
J
~ d'énormes fluctuations.
On signale qu'elle
n'est fiable que par lavement (tableau nOS
Les sllpposi toi res sont
résorbés de façon i l'ré-
gulière et imprévisible. Avant la cinquième ou
la sixième heure,
il n'y a pas de taux sérique
décélable.
Enfin la VOle rectale est incommode dans la
période active de la journée et aussi lorsque les besoins
d'exonération fécale sont impérieux et fréquents. On pré-
fère la réserver aux sujets qui vomissent.
2.- Transport dans le sanE.
Chez l'adulte, tout comme chez le nouveau-né,
la théophylline circule essentiellement dans le compar-
timent plasmatique en étant fixée, dans une proportion de
50 ~ 60 % ~ l'albumine. Cette liaison protéique qui est de
l'ordre de 36 % chez le nouveau-né, et de 56 % chez
l'adulte normal, est réversible.
La fraction pharmacologi-
quement active est celle qUl n'est pas fixée aux protelnes
c'est cette fraction qUI est susceptible de diffuser dans
les tissus cibles.
3.
- Distribution et diffusion
La distribution de la théophylline est bonne.
Elle se fait partout (érythocytes (108), salives, lait
maternel ~ partir du compartiment central constitué par le
plasma.
La diffusion tissulaire est faci~itée par la lipo-
s~luhilité de la molécule.
_.... -
- - - - - -
TE~lPS APRES
VOIE
ORALE
VOIE
ORALE
.
LA PRISE
SUJET
AYANT
SUPPOSITOIRE
LAVEMENT
SUJET
A
JEUN
MANGE
1/-1
8 , 7
1 ,4
3,5
S ,4
H
2
8 , 1
4 , 5
4 , 7
S ,4
H
4
6 , 6
7 , 7
4 ,4
4 , 3
1
l__-
- - - -
1
1
- -
l"ABLEAU N° 8
(onccntratjonsplasmatiques d'aminophylline après une dose
de 500mg.
(Concentration moyenne en mg/l)
*
:
Cette présentation n'est utilisée qu'aux Etats-Unis.
---J
00
-
79
-
Celle-ci traverse la barrière hémo-méningée
pour apparaître dans le liquidE céphalo-rachidien
; la
barrière hémo-placentaire pour se retrouver dans le sang
foetal
d'où sa présence dans ]e sang cordonnaI chez
]p
nouveau-né avant toute administration du produit
(17,
2~).
4.
- Concentration plasmatique
La concentration plasmatique de la théophyl-
line varie énormément selon l'individu et son état physio-
logique ou pathologique et aussi selon certains facteurs
exogèn~s d'origine alimentaire ou médicamenteuse.
La
demi-vie biologique du produit évolue entre 4 et 9 heures
chez l'adulte saIn (28). Elle est plus courte chez l'en-
fant de 2 ~ 6 ans, mais s'allonge progressivement pour at-
teindre la valeur adulte vers l'âge de 15 ou16 ans. Elle
est par contre très longue
(30 heures) chez le prématuré
ou le nouveau-né (15).
5.
- Biotransformation (schémas n° 9a
et 9b)
La théophylline étant une base purique médi-
camenteuse' , son métabolisme est aisement réalisé par l'or-
~
ganisme
parce que celui-ci
est
équipé d'un système enzy-
matique destiné à assurer l'élimination de produits
semblables issus du catabolisme des nucléoprotéines
(110).
Ce métabolisme est essentiellement hépatique.
Il varIe selon le sujet, son espèce animale, son sexe,
son âge,
son état physiologique ou pathologique.
Il
obéit à deux systèmes enzymatiques
-
Un
système' oxydatif, dominant, qUI aboutit
chez
-
8(J -
les espèces inférie~res, aux acides puriques
ct à l'allantoîne.
Cc système serait un système
enzymatique microsomique commun aux stéroSdes
ct
composé de trois
fJeteurs
(110)
- Une homoprotéine,
le cytochrome P4S0 qUI fixe le
monoxyùe de carbone,
- Une réductase NADH - dépendante,
- et la phosphatidylcholine.
La concentration en cytochrome P450 serait
fortement influencée par cetaines substances médicamen-
teuses comme les barbituriques
(131,
155). Chez l'espèce
humaine, en ce qui concerne la théophylline, trois voies
métaboliques sont actuellement bien individualisées
(23)
la voie de la N
- méthylation,
7
- la voie de la N-
déméthylation,
- la VOle de la C-
oxydation.
5.1.
La N
- méthylation est spécifique aux
7
prématurés. Elle n'existe que chez eux mais pas chez
l'adulte.
Elle transforme plus de 50 % de la théophyl-
line administrée en caféine sous l'influence de la N_ -
1
méthylase.
Chick et Stern rapportent que l'activité N-
méthylase existe chez le foetus humain et chez l'enfant
car chez eux la biosynthèse du surfactant pulmonaire,
ainsi que la
N- méthylation de la noradrénaline, sont déjà
possibles.
-
81
-
Schéma n°
Sa
- - - - - - - - - -
N. MÉTHyLASE
- - - - - - - - -
----~
\\
\\
\\
0 \\ 0
1\\
":()Q'" \\ ~"-:61~H
o
Y
N
N
0
NH
~,
\\\\ i
M -tefX
M- 3·1·x
\\
M&f .. x
\\
:Y
c. oxyDATION
oIl
X-N/"-N-X
/
1
1
o~~"o
N
N
,
H
x
ACIDE~ M~THyL URIQ(lFS
Schéma n° 1§.: Schéma
-
des voies métaboliques.
-
82
-
S . 2 .
La VOl e deI a N_- dé mé th Y1 a t ion a 1 i eu
uniquement dans l'organisme mature sous l'influence de la
N- déméthylase.
Elle aboutit aux monométhylxanthines
(notam-
ment
:;,- monométhylxantincs,
1 -
monométhylxanthine) qui
sont appelées ~ s'oxyder. Chez l'homme d'ailleurs,
la
déméthylation des méthylxanthines étant un processus très
difficile ~ réaliser celles-ci sont en conséquence plus
facilement oxydées
(en position 8) que déméthylées
(110).
Q
Notons, en outre, que le catabolisme de la caf~ine, qui
nécessite généralement une ou deux déméthylations,
four-
nit de la théophylline
(23)
ce qui représente, pour
l'organisme, une autre source d'apport de théophylline.
Cette remarque est importante à retenir parce que la con-
centration plasmatique de théophylline peut être notablement
modifiée;
surtout chez des sujets qui consomment de façon
concomittente des préparationsou boissons à base de ca-
féine.
5.3.
La VOle de la C. oxydation.
Avec ou sans déméthylation,
la théophylline
est oxydée, dans le foie, en acides
méthyluriques.
Les prin-
cipaux catabolites de la théophylline issus de cette voie
oxydative 60nt donc
L'acide
1,
3, diméthylurique
38
90
à 4S
%.
L'acide
1, monométhylurique
1 - 0
l
"
à
2S
L
- La 3, méthylxanthine est
le seul catabolite es-
sentiel, constamment retrouvé dans le plasme.
Ce constat témoigT'erait, une fois de plus, que
la N
- déméthylation est la principale voie
1
catabolique.
La 3- méthylxanthine n'a, semble-t-
il, aucune action sur le coeur ni
sur le systhème
nerveux central
(11 ()).
-
8:) -
b.
Excrétion et élimination
Chez le prématuré, ]a théophylline est éli-
min~e cn grande partie sans hiotransformation, c'est-~
dIre SOUS forme inchangée.
Chez l'adulte par contre, seulement 7 à 1 0 0'0
de la théophyll ine administrée sont éliminés
en nature et
le reste sous forme de dérivés oxydés avec ou sans démé-
thylation.
Les principaux émonctoires de la théophylline
son t constitués par les urines, la salive, le lait mater-
ne l,
1e liquide céphalo-rachidien.
La déméthylation n'étant que partielle,
n'aboutit jamais à la production d'acide urique. Ce qui
autorise son utilisation même chez les goutteux (110).
Notons enfin que la cinétique d'élimination
de la théophylline est liée à la dose administrée
(17).
-
84
-
TlJEDPHyLLIN El
THEOBROMINE
1(3 l)MX
~
1 \\
! \\\\
\\
\\
1
\\
/ '
t
~/
1
~
\\
3MX
\\
1MX
1
1Mx
.--.
/
1
/
/
1
lv
3J DMU
"" .",.",
Schéma n° Slb
:
Schéma mét abolique des bases xant hiques.
(D.\\1X) diméthYl xanthine
(~1X) méthyJxant hine;
(D\\fLl) diméth),rurique;
(J'.1U) méthyl urique.
- ss -
B - PHARMACODYNAJl1] E
1.
- Mécanisme d'action sur le bronchosn3sme
+
Le mécanisme d'actioll de
la théophyllJlll:
est, de façon générale, celui
des méthylxanthines.
Le méca-
nIsme précis n'est pas encore parfaitement élucidé. Cepen-
dant,
le dénominateur commun de cette action semble être
l'Adénosine Monophosphate cyclique intracellulaire
(AMPc).
Mais avant d'aborder la question proprement
dite sur la levée du bronchospasme,
il nous paraît indis-
pensable de rappeler d'abord le mécanisme suivant lequel
ce bronchospasme se produit et les facteurs qui y
interfèrent.
Nous aborderons donc la question dans le
contexte général de la contraction musculaire
(muscles
lisses, muscles striés)
avant de la restreindre à la
sphère bronchique.
1.1.
Relation entre ion calcium intracellu-
laire et contraction musculaire.
La contraction musculaire est sous la dépen-
dance des mouvements transmembranaires de l'ion
calcium
intracytoplasmique, de l'ATP et du système régulateur
troponine -tropomyosine
. Dans le muscle au repos,
l'ion
calcium est normalement stocké à l'intérieur des citernes
dur é tic u l um s arc 0 pla s mi que
(9 5 ) ( s C 11 é man 0 1r)J
Au nIveau du complexe protéinique troponine-
t r 0 po In Y0 sin e i n L t' r vie n t
1p cal c i t 1In.
T1 i TI ter vie n t
en tan t
VOIE oloLiNERaf(}U€
VOIE
ADItf:..Nfll.f'r(Qt.l.€.
JII<"&:TF
~
J::~l,>JZ:I~loI~LJ~& .5/TES RF-CEPrEU,R,S
MEM8RANE
C€LLUL4IRE
/+!Jf!NrL c yc IASE
IWf!NyLcycLf:1SE
1
?.,
ATP.aSf
•
'- A-r p
>3 5 ~
~
ADP
'AMPe
~
1
~
>5'AMP
1
J'H o~PHo DI E STE ft ASE
o
CA++ fi X el
~fy, <:----------
RELAXATION
' -
Su.r
le. R~r\\'cu~
7'
1Jfi~
CON TRACT/oN
l\\.I m .
t!
Dans ce cas le sys tème
/tCT'N€
troponine-tropomyosine
sy.sT~!V1E TROPONINE_
inhibe la fonnation des
TROPOMV051NE
:;>1
ponts actine-myosine et
en
MyOSINE
:J'
la contr8cti.on ne se
jlrodui t ras.
Oans ce cas les pont s se fannent et la
contraction se produit.
T::lbleau n° 10
L'augmentation de la concentration int ra-cclI ulai re
-- - - - --._----_._------
J'J\\ivll' cyclique rclftchc la fibre (lissc).Lc~; ions calciLnn se
fi.xcnt ~I cc moment sur Je réticullOl\\ cncloplasmique.
,
- 8Î -
que !!1édiateur. Sa présence autorise le glissement des
myofilaments et l'interaction actine-myosine.
~ l'origine
du raccourcissement du saycomère.
Lor s que l' ion ca] c i um est
fi xé sur 1e ré t i -
culum endoplasmique,
le système troponine-tropomyosine
inhibe la formation des ponts actine-myosine et le relâ-
chement musculaire se produit. Par contre lorsque les
ions calcium libres cytoplasmi4ues
(qu'ils soient d'ori-
gIne extracellulaire ou mitochondriale)se fixent sur la
troponine, la contraction musculaire se produit.
L'adénosine Triphosphate-ase (ATP-ase) en
transformant l'Adénosine Triphosphate en Adénosine
Diphosphate (ADP) fournit
l'énergie nécessaire au pro-
cessus contractile. Le renouvellement du stock de
calcium intracellulaire est assuré par la pompe ~
calcium. On estime que la concentration de cet ion al-
calino terreux divalent intracellulaire dans le muscle
-7
au r e p 0 ses t deI' 0 r d r e d e 5. 1 0
Ivl,
tan dis que 1a con -
r
centration suffisante pour favoriser la contraction
6
musculaire 'est
de 5.10-
M. Ce mécanisme décrit est
aussi valable pour la production du bronchospasme.
2.2. 8~1~!i2~_~~!E~_~~~~2~~~~_~~~~_~2~22b2~
Eb~!~_~l~!~9~~_~!_~2~!E~~!~2~_~~~~~1~iI~
Avant d'aborder cette question nous rappel-
lerons d'abord la structure, la synthèse et le r6le de
ce nucléotide.
-
81)
-
\\
N
1
N
o
o
1
1
H
,
1
3'
0'
Pl
1
~
0 - - - - -
OH
OH
OH
1
1
.
A b J ? N O S I N E ,
)
ACIDE ADENyL/{)UE
(9- (3- D- R"80 'FURA"-IÛsyL AtJEMINE
OU At>fNOJ/N[ St MONOPHOS?/-iATE
l
1
\\
Aljf~ /-.lOS/NE _ 3' Y C.-JcL'L<Uf: MDNOp+f0SPHA'! 1
-~
.. ----~._---
1 .-~
1
_
(~M p)
(~M P_C )
= C'AMP
-------- ...-_..-.--_._----
- - - - - - - - - . _ .__.------------~--------
_Slhél~ncll
Les rapports entre }'.i\\i\\'lPC et }'NIP sont très étroits.
les fonnules ci -dessus rendent compte de cette
similitude.
-
S 9 -
2.
3.
-
La Structure
L'adénosine 3'5' monophosphate cyclique ou
'J ' S'
J\\:-1 r
l' y l' 11 q li e
0 U
.n. ~'1 p c y c 1 1q li e t 01 1t
l- 0 urt,
est LI n cl i f' ~ -
ter entre les hydroxyles 3'
ct
S'
du ribose de ) 'adénosine
et l'acide phosphorique.
Sa structure chimique développée
plane est caractérisée par (schéma nOn)
la présence d'une base purique:
l'adénine
- le ribose lié à l'adénine par une liaison
iminc Nq - C' 1
- et une molécule d'acide phosphorique estéri-
fiant
2 fonctions
alcools en C'3 et C'_ du ribose.
~
L'AMP cyclique est issu de
l'ATP [adénosine
triphosphate).
Sa biosynthèse a lieu dans le microsome en
présence d'ion magnésium.
Sa production est stimulée par le
système bêta-sympathique et par les prostaglandines de la
série E (144).
La réaction de synthèse est catalysée par
l'adénylcyclase dont
le pH optimum d'activité se situe
entre 7,2 et 8,3.
L'adénylcyclase est présente dans tous
les tissus de l'organisme, sauf dans les érythrocytes
anucléés.
c
C'est un complexe protelnique différent de
la plupart des protéines sur lesquelles vont se fixer les
neuro-médiateurs et
les hormones susceptibles de l'activer.
Elle est localisée sur la face interne de la membrane cel-
lulaire. Elle comprend deux sous-unités.
- une" sou."--unité catalytique" et,
- une CTP-binding protein de poids moléculaire
42.()()(I
-
91) -
La réaction qui transforme l'ATP en AMP
cyclique est schématisée de la façon suivantp.
:
~J) p
ACT i V ( T l S PH fi P- MAC 0 LO G 1QUE. S
RTP. a..5e.
Pno~p~odLe.51:::~l'"o.~ ( P.DE)
\\J>
RMP
(-:>' 5/ A M P )
(5'RMP)
l'AMP cyclique est détruite par rupture de la liaison ester
en position 3'
en se transformant en S'
AMP.
La réaction
d'hydrolyse de l'AMP cyclique en AMP serait catalysée par
une métalloenzyme
: la phosphodiestérase dont l'action
nécessite la présence de l'ion
magnésium.
S TI"'1ULU5
------7
BLANbl:i.5
MEtvlBRAME
CELLuLAIRE
EuDoCRINES
CJ)
-7>ph..:.Sp&..o ~ Glyco9inoly~~
.JLyIQSIl
ach'lie.
Ci)
, LipQse -----'7 Lipolyse
/~- .-. -',
HORMONés
NERF
P(;LüT~jNE -
ADENyL- 1-
3' 5'L\\MP
- ?
Po Ly pëp.
~I
_ _-+1----''> EntrÙl duCJtt~ad;va[lcn
1
5 yM P-'"
H-' QuE
CATécJ-10l.
>C.ycLA5E' 1
-
cordiogue
J
KiNASE.
cyc.L1CJ.UE.
~
J
1 <;
Ci)
l //Œ~Y
p~ 05 p~Odl(.,stVLO-Se
'
i
1
t1
4
ATP S'AMP i
çap~ati"n
J
-:;> Rel.:lxar;oo
•
duCA't'+
m.I;55lZ
1
t " ....
1 •. 1
1
p ..... ~
_
1 oc. '\\lOllon: m10l0l30 ~
lI.~h·c.u.L~"" o."d"p\\"'-I ..... "~,
1
I~HI2,ITIDN •
M~TJlrLXAN rH/NE 5
(i>,J VITRO)
Sc h (- III ~i
n° 1 2
Rô lep hYs i
-_._-_._---
0 log i Ci lll'
con cep t ion du sec 0 nd III e s s age r
(et actions métaboliques induites par l'activation
de l'adénylcyclase).
2. c.
- Le Rô l e
En fait
l'AMP cyclique n'a qu'un rôle:
celui
de
c.;rU)\\'J) ~H:SS!\\(;Ei~ (SIJTHL:RLi\\i"D).
Ll' premier messager c't.1nt
cOllstitué par les hormones polypeptidiques,
les catécho-
lamines.
Ce second messager est intracellulaire (schéma n012)
La particularité de son rôle est d'être MULTlORlGlNEL,
c'est-à-dire réceptionnant les informations venant de par-
tout et,
MJLTIFOCAL, c.'est-à-dire les canalisant selon les
besoins de ~'organisme vers les sites métaboliques néces-
siteux.
Lorsque le premIer messager parvient au récepteur
spécifique situé à la face externe de la membrane cellu-
laire, j l se produit un mécanisme de couplage avec l'adényl-
cyclase. Ensuite l'adénylcyclase,
tout en assurant la
transformRTjon de l'ATP en AMP cyclique, communique à ce
dernier l'information reçue.
Celui-ci se charge ensuite
d'orienter le messager vers son site précis.Ce rôle de second mes-
sager, comme nous venons de le voi r, confère à l' A~lP
cyclique d'importantes propriétés physiologiques dont par
exemple la stimulation cardiaque -
le transport de l'eau -
les effets centraux des activateurs de l'adénylcyclase
(catécholamines, dopamine, histamine et certaines hormones)-
les effets sécrétoires
(sécrétions gastriques provoquées par
l'histamine, sécrétions de certaines hormones:
thyroxine,
LH,TSH,
iniuline, parathormone, calcitonine) etc ...
L'AMP cyclique est donc une plaque toutnante
c'est elle qui est
~ l'origine des réactions de phosphory-
lation d'enzymes par activation de la protéine kinase
(fig.13).
Sa concentration intracellulaire est en rapport
direct avec ses activités
activités métaboliques
(métabo-
lisme protidique,
glucidique,
lipidique)
- activités méca-
nIques -activités sécrétoires.
- - - - - - ' . - - - _
-
Ir:
Récepteur
Face externe
(7.
t
'"~Membrane
Mécanisme de couplage
cellulaire
, t
Adenylcycl 'lS~
Face i n t e r n e /
. ' .
------ ----_. - - - - - - - - - - - - -- _._.-
ATP . __t_>- At-1Pcyc liq ue
~
, . .
p
, .
.
Prote~ne k~nase - - ->- rote~ne k~nase
inactive
active
\\
-
-
. . . . .
' .
. . -_.
-.
.,---_._-,,---
AH
ADP
ADP
ATP
t
--t ADP
+
+
+
+
+
.
._.----~
Pl10 S P ho ry l as e k]_ nas e "'_.
_ Phos pho rylas e kinase
Glycogène synthétase.-+Glycogène synthétase
Lipase --:> Lipase-P
inactive
active
inactive
active
inactive
active
Pl10sphatase
ATP
ADP
UDPG
1,> UDP
Triglycérides
;, l\\cides GLas Li.br(
+
1
+
.,..
+
+
+
Clycé ro l
Phüsphorylase
Phosphorylase-P
Glycogène
Glycogène
-
.
~
-
initial
"élargi"
lnact~ve
Pl
1
active
10Sp latase
f
pi + Glycogène --;> Glucose-l-Phosphate
lGI"COPhOSPhomu,as.
Glucose-6-phosphate
1
1
Glucose-6-phosphatase
t
Glucose+Pi
Figure n013
Actions métaboliques induites paL l'activation de l'adénylcyclase
- 94 -
L'élévation du taux ~!AMP cyclique intracellu-
laire précède la réponse physiologique ou pharmacologique.
Mais e]l~ est inhibée en même temps que la réponse (méca-
nique,
sécrc5toirC' ou métabolique) par des substances spéci-
fiques.
Ces substances assurent le maintien de la concen-
t r a tj 0 n i n t r ace 11 u 1air e d' A~1 Pey c 1 i que no t am men t par i nh i -
bition de la phosphodiestérase.Tout ell produisant l'action
physiologique, l'AMP cyclique potentialise celle des
activateurs de l'adénylcyclase.
Il agit en synergie antagoniste avec le 3'5'
GMP cyclique qui est un
autre nucléotide cyclique dans
lequel la guanine remplace l'adénine.
La stimulation du
transport du glucose résulterait semble-t-il, de la dimi-
nution du rapport 3'5' AMP cyclique /3'5'
GMP cyclique.
Dans le processus de la contraction musculaire, on s'aper-
çoit que lorque la concentration intracellulaire de 1 'A~1P
cyclique augmente, sa liaison aux protéines intracellu-
laires augmente grâce ~ l'ATP-ase membranaire calcium
dépendante qui apauvrit le milieu intracytoplasmique en
calcium. Ainsi, il apparaît clairement que le métabolisme
de l'AMPc est au coeur-même du problème de la contraction
musculaire en général et de la bronchomotricité en
particu1 ier..
c·
Deux possibilités théorique s'offrent pour
moduler la concentration intracellulaire de l'AMP cyclique.
11 s'agit
- d'une part, de l'activation du système adényl-
cyclase, ce qui entrainerait une augmentation
linéaire de la production de l'AMP cyclique.
[eci
est possible avec tous les activateurs
de la voie adrénergique;
- d'autre p;:Jrt, de l'inJlibition du catabolis-
me deI' A~'1I) c Ycl i q li e , ce qui
~ n t r Cl i n C:' r él j t
son
- 95 -
augmentation exponent-ielle.
Cela est pos-
sible avec tou~ les inlïihi"':Eurs de la phos-
phodiestérélse.
Ce tour d'llOrizon hOLis permet enfin d'aborder
réellement le problème du mécanisme d'action de la théo-
phylline.
La connaissance du mode d'action des méthyl-
xanthines en général, et de la théophylline en particulier,
reste encore en partie hypothétique. Plusieurs hyprithèses
ont ainsi été émises
(131)
* La première longtemps admise,
rattache
l'action myorelaxante de la théophylline ~
l'inhibition compétitive de la phosphodies-
térase. Cette inhibition aurait pour consé-
quence l'augmentation de l'AMP cyclique. Mais
en réalité elle n'a jamais été démontrée ln
vivo.
Il semble
même que in vitro les taux
sériques nécessaires ~ cette inhibition soient
si élevés que l'on ne puisse les atteindre en
clinique humaine sans risque d'intoxication
algue.
* La deuxième hypothèse rattache l'action de la
théophylline ~ l'antagonisme avec Itad~nosine
(AMPc)
résultant de la libération d'histamine
par les mastocytes et qui pourrait augmenter
ou diminuer les concentratioffi d'adénylcyclase
* La troisième rattache l'action de la théophyl-
line essentiellement à une potentialisation
de l'action de l'adrénaline sur les sites hêta-
adrénergiques
02
le plus souvent).
i
La quatrième hypothèse rattache l'action de
la théophylline à une intervention sur le
système 3'S'
gllélnine monophosphate cyclique,
- 96 -
lui-m&me influencé _par l'ion calcium intra-
cellulaire.
*
La cinquième expliq\\lC' l'action de la théophyl-
line par une action :our les variations ùe
concentrations du caliulIJ intracellulaire
(KOLBECK 1979).
* La sixième hypothèse tente d'expliquer l'ac-
tion de la théophylline par l'inhibition de
la phosphatase
alcaline.
* Enfin, la septième, tente d'expliquer l'action
de la théophylline par le blocage compétitif
des prostaglandines de la série F
alpha-bron-
Z
choconstrictrices qui
sont elles-mêmes
activatrices de la synthèse du GMP cyclique.
Ra p pel 0 n s q \\1e 1e s PGF2 a 1p li a - con s tri c tri ces
sont des médiateurs chimiques locaux et non
pas systémiques, dont la libération est con-
temporaine de telle de l'histamine mais dont
la demie-vie est plus longue. Cette
libération de
PGF Z 0: serait suivie par celle des PGE (El et
E ) qui interviendraient secondairement pour
Z
limiter le bronchospasme.
Enfin,
la dernière hypothèse présenterait sur
la première l'avantage d'entrainer une action
~ fâible concentration de théophylline.
- 97 -
AU TOTAL
M~me si aucune de ces hypothèses
ne parait
entièrement satisfaisante,
il semble s'en dégager un point
commun qui
est J'inhibition dl) bronchospasme;
De plus,
J'on
relit
éltll1lettrc: LjllC le m0t3Dol isnlL' de ]' J\\~'lP cycle est
au coeur du problème de la bronchomotricité: les effets
pharmacologiques observés à la suite de l'administration
de
théophylline ne sont, en réalité qu'une EXALTATION des
propriétés physiologiques de l'AMPcycle cellulaire. Le pro-
blème qui demeure donc est de savoir par quel mécanisme
la
concentration intracel~ulaire de l'AMPcyclique (ou mieux
encore sa liaison a~ protéines intracellulaires) se trouve
précisément déclenchée lors de l'administration de
théophylline.
A ce sujet, deux hypothèses se dégagent
- la première fait penser à une action de type
médiat, c'est-à-dire différée, nécessitant un
relai
;
la deuxième est une action par VOle immédiate
due 2 lac 0 mp l ex a t ion de l a th é 0 PhYIl in e à
l'AMPcyclique.
Il semblerait que la premlere hypothèse
serait la plus probable et cette action de la théophylline
s'exercerait à deux niveaux:
* un niveau réflexe, visant
à rétablir le déséqui-
libre produit au niveau des récepteurs membra-
naires parasympathiques,
(c'est-à-dire de type
présidés par l'acétylcholine et
l'atro-
pine), et symathiques
(c'est-à-dire de type Q
présidés
par l'adrénaline et la noradrénaJine).
-
98 -
* un nIveau sanguin,
emrêchant la libération
locale d'endopéroxydes stables notamment les
PGFZCi. engendrée par les plaquettes circulé1ntes,
eJJes-mêmes activées par le facteur activateur
des plaquettes issu des polynécléaires neutro-
philes.
Cette action de la théophylline résulterait
de l'activation des récepteurs membranaires, activation qui
nécessite de l'énergie qui sera fournie grâce à l'ATP-ase
membranaire elle-même calcium dépendante (13, 135, 136).
Cette hypothèse expliquerait la diversité des actions
pharmacologiques observées avec la théophylline. Dans ces
conditions, il apparait impossible d'attribuer le mécanisme
d'action de la théophylline à un facteur biochimique isolé,
mais à tout un cortège de facteurs mis en jeu et influencés
à
l'intérieur de ce relai.
Cette hypothèse a, sur les
autres, l'avantage d'expliquer la non spécificité de l'ac~
tion de la théophylline.
En fin l' a c t ion dom i n a n te deI' AJ·1 Pey c l i que
cellulaire lors de l'administration de la théophylline
pourrait être perçue comme la résultante d'une
réaction en
chaîne.
L'intensité de l'action dépendrait de la
richesse de l'organe en récepteurs,
de la vitesse et de
la concentration avec lesquelles la théophylline parvien-
drait aux récepteurs.
-
9 q -
2.
Eropl~jé!és pharmacoJogiques
Les propriétés pharmacologiques de la théo-
phylline résultent de l'augmentation de l'AMP cyclique
cellulaire. Miech et Coll.
(1980) ont démontré que la théo-
phylline augmente la liaison de l'AMP cyclique aux
protéines intracellulaires.
Les actions sont nombreuses et
s'exercent, dans l'organi~me, à différents niveaux:
2.1.
- Action sur la musculature
Elle porte aussi bien sur les muscles lisses
que sur les muscles squelettiques.
2.1.a.
Action sur les muscles lisses
Il s'agit d'une action relaxante, antis-
pasmodique qUl s'exerce sur les muscles lisses des vais-
seaux sangulns, du tractus gastro intestinal,des voies
billiaires, des uretères, de l'utérus, de la vessie et sur-
tout des bronches normales et des bronches contractées.
Cette action au niveau des bronches porte sur les muscles de
REISSESSEN.
De type essentiellement musculotrope a~pé
cifique, c'est-à-dire totalement indépendante de l'agent
bronchoconstricteur en cause, cette action confère à la
théophylline une efficacité manifeste dans les phénomènes
bronchospastiques.
2.l.b. Action sur les muscles striés
Il s'agit au contraire d'une action
stimulante
la théophylline augmente la contraction du
-
100 -
muscle strié tout en diminuant ~a fatigabilité. Elle faci-
lite la transmission neuro-musculaire.
2.2.
- Action sur le coeur et ses vaisseaux
L'action sur le coeur a deux composantes
- l'une directe, portant sur le myo-
carde lui-même,
- l'autre indirecte, portant sur les
vaisseaux coronaires.
L'action myocardique directe est une action stimu-
lante, c'est-à-dire une action analeptique avec,
en particulier un effet inotrope positif et un
effet chronotrope positif.
Chez certains sujets l'on note parfois un effet
chronotrope négatif. L'effet inotrope positif
dépend de l'ion calcium.
Il n'a pas lieu dans un
mileu dépourvu de calcium, mais il est accru dans
un mileu appauvrI en calcium.
L'influence du cal-
CIum sur les mouvements transmembranaires se pro-
duit si le coeur bât, mais non quand il est arrêté.
Cette action cardio-analeptique a pour conséquence
l'augmentation de la force contractile accompagnée
d'une augmentation du débit cardiaque et aussi de
la consommation d'oxygène.
L'action indirecte est au contraire une action
vasodilatatrice.
Elle est plus précisément une
action coronarodilatatrice. La théophylline
"ouvre" les vaisseaux coronaires et accroît la
consommation d'oxygène par le myocarde.
Ce qUI a
fait admettre initialement ce produit dans le
-
1 01
-
traitement de l'insuffis-ctnce coronaire. Chez le
coronarIen pourtant, l'apport en oxygène peut
s'avérer insuffisant, c'est pourquoi la théophyl-
line a été rangée parmi
les vasodilatateurs coro-
nariens "malins". En effet avec la théophylline
l'augmentation des besoins en oxygènes dépasse les
apports.
L'on conçoit donc aisément avec H. SCHMITT
(135
,
136)
qu'envisager un traitement des corona-
rites par la. théophylline est "illogique".
Il s'agi t d'une action 'ir3sodilatatrice
muscu-
lotrope s'exerçant ~ tous les niveaux (pulmonaire, coro-
naire, mésentérique, périphérique)
à l'exception du
territoire cérébral ou l'on observe une vasoconstriction
(J. MURDOCH RITCHIE).
Dans le secteur périphérique, par exemple,
son action est sollicitée pour renforcer celle de la nico-
tine dans une préparation appelée complamine*. L'action sur
la pression" artérielle est variable.
Elle dépend de
l'intensité de la vasodilatation périphérique et de la
"stimulation" des centres. A dose thérapeutique les résis-
tances périphériques diminuent par action centrale sympa-
tholytique, mais l'action cardiaque inotrope positif et
chronotrope positif l'emportent:
le résultat, c'est
l'élévation de la tension artérielle. A très forte dose
au contraire, l'effet vasodilatateur périphérique l'em-
porte Sur l'action cardiaque:
le résultat, c'est la
baisse de la tension artérielle.
- 1(12 -
2.4.
- Action
_ _ _ _ _ _ _ sur
_ _ _ _ le
_ _ _ s~stème
_ L
nerveux central_
La théophylline exerce une action psycho-
analeptique, mais celle-ci reste quantitativement inf~
rleure ~ celle engendrée par la caféine. Cette action
sur le système nerveux central est une action stimulante
étagée;
l'intégration des différents étages est dose
-
dépendante. A faible dose elle couvre l'ensemble du cortex,
facilite l'idéation et combat la fatigue. A dose moyenne,
elle s'étend jusqu'au bulbe, stimule les centres respira-
toires en abaissant le seuil de sensibilité au gaz carbo-
nIque. Cette propriété avait été déjà mise à profit en 1927
par VOG~L (34) dans le traitement du rythme
de CHEYNES-
STOKES.
Récemment elle a été reprise par certains pédia-
tres dans le traitement de l'apnée idiopathique du
prématuré
(15, 36). A forte dose, elle couvrel~ensemble
du système nerveux central y compris la moelle. Elle faci-
lite les réflexes monosynaptiques et donne des convulsions
cloniques.
La mort
survient
à la phase toxique.
2.5. - Action sur la diurèse
Il s'agit d'une diurèse chloruro-sodée
importante, mais brève.
Elle est essentiellement due à la
vasodilatation
rénale portant sur les artérioles afféTentes
du glomérule, et à l'action analeptique cardiaque.
2.6.
- Action sur la fonction ventilatoire
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Il s'agit d'une action analeptique.
C'est le résultat de ]a stimulation des centres respira-
toires, de la vasodilatation pulmonaire et de la broncho-
relaxation.
-
1 0 j
-
2 . 7 . a .
Actions sécrétoires
* Sécrétion biliaire:
la théophylline facilite
la sécrétion biliaire
c'est un cholérétique.
C'est en cela qu'elle peut, au même titre que
la caféine, être classée parmi les produits
digestes.
* Sécrétion gastrique
la théophylline stimule
la sécrétion acide de l'estomac et pourrait
donc jouer un rôle dans la génèse de l'ulcère
gastrique. Mais ceci reste à démontrer.
* Sécrétions hormonales
la théophylline inter-
vient dans la sécrétion de certaines hormones:
thyroxine, LH, TSH, insuline, parahtormone,
calci tanine ...
Enfin, elle facilite la libération des caté-
cholamines surrénaliennes (135, 136).
Elle n'a pas d'effet sur la sécrétion sali-
vaire.
2.7.b.
Action sur la ciliature bron-
La théophylline stimule les battements
ciliaires de l'épithélium bronchique et assure le nettoyage
des bronches
(28).
Ces actions intéressent le métabolisme de
base
et le métabolisme intermédiaire.
-
104
-
La théophylline au~mente le métabolisme
basal
500 mg de théophylline assure une augmentation
de 10 à 25 % du métabolisme basal.
Cette augmentation
s'observe entre la première et
la troisième heure après
l'administration du produit. Au niveau du métabolisme
intermédiaire on observe une baisse de l'uréogénèse, un
accroissement de la créatininurie. A concentration suffi-
sante elle agit sur le métabolisme des catécholamines.
Elle stimule la lipolyse, la glycogénolyse, la néoglyc~
génèse, etc ...
2.7.d.
- Action sur la régulation acido-basique:
la théophylline provoque souvent un déséquilibre acido-
basique chez l'asthmatique, ce qui peut modifier la toxi-
cité de cette substance, car l'acidification diminue la
liaison aux protéines plasmatiques et augmenre la con-
centration de la fraction diffusible.
La théophylline a une action anti-hémorra-
gIque. Elle raccourcit le temps de coagulation par acti-
vation des facteurs II et V. D'autre part elle améliore
( ,
le taux de prothrombine et de fibrin?gène. A ce titre,
elle peut être considérée comme un protecteur hépatique.
C'est un antagoniste des dérivés coumariniques.
-
lOS
-
2.7 . f.
Action immunologigue
- - - - - - - - - - - - - - -
-
- -
Il s'agit d'une action anti-allergique.
La
théophyl] inc augmente la sécrét j on cl' immunoglübul ines par
les lymphocytes,
protège les mastocytes et
les basophiles
en inhibant partiellement leur dégranulation
lors du chal-
lenge
antégénique. Ainsi
elle inhibe la libération d'his-
tamine par les basophiles sensibilisés.
A ce titre la théophyllirie peut
être vue
comme un " an ti-allergique" préventif (28).
Cet aspect théorique a déj~ été démontré
in-vitro et, chez le rat. Mais l'extrapolation à l'homme
bénéficie encore du doute.
Il n'y a pas d'action tératogène chez 1 'homme.
L'action mutagénétique n'a pas été recherchée avec la
théophylline mais seulement avec la caféine et la théobro-
mine.
La littérature nous apprend que la caféine provoque
des cassures chromosomiques chez les asticots et chez les
micro-organismes présents à l'intérieur des fruits à partir
desquels on l'extrait.
Il en est de même chez l'homme. Mais
on observe cela avec les concentrés de caféine et non pas
avec les doses couramment utilisées en thérapeutiques, ni
avec les doses absorbées au cours des breuvagesde café, de
thé, de kola ou de cacao. Des observations plus récentes
montrent que le taux des délétions chromosomiques dues ~
la caféine ne dépasse guère les taux naturellement obser-
vés.
La caféine ne semble donc pas présenter de danger pour
l'homme.
-
1 06
-
AU
TOTAL
L'on peut dire que ]a théophylline possède
:1
cl l' ::; d C' gré 5 dive r s ] e s mê mes n i v C' 3 II X cl 1 a c t ion que ] c s
autres dérivés xanthiques.
La présence du noyau puriquE'
engendre l'exacerbation des propriétés diurétiques de ]a
molécule d'urée incluse dans la formule.
La position
l-N-méthyl conditionne l'action excitante sur le système
nerveux cen~ral. La position 7-N-méthyl conditionne l'ac-
tion cardiotonique (110).
C>
-
1 0 Î
-
C - TOXICOLOGIE
PHARMACOVIGILANCE
L'étude toxicologique fait état
d'une part, d'expérimentations animales
Toxicité aiguë,
Toxicité à moyen et long terme,
Toxicité péri et post-natale,
Etude tératologique et fonction de
reproduction ;
d'autre part, d'observations cliniques chez
1°) - La toxicité à moyen terme de la théophylline a
été étudiée par l'administrations réitérées du
produit. Cette étude n'a révélé aucune anomalie
pondérale, aucune anomalie du comportement gré-
gaire, ni de la consommation d'aliment, ni de
l'histologie en rapport avec le traitement.
2°) - La toxicité aigue de la théophylline révèle des
DLSO assez voisines d'une espèce animale à une
autre.
Ces DLSO sont plus élevées chez l'ani-
mal adulte que chez l'animal jeune. Les signes de
toxicité précédant la mort sont essentiellement
d'origine centrale.
3°) - Chez l'homme l'intoxication algue est un ac-
cident très rare chez l'adulte, mais pratique-
ment réservé à l'enfant.
Les doses toxiques sont
difficiles à établir avec précision parce que les
frontières entre effets secondaires et effets
toxiques sont mal définies.
Il existe une corrélation étroite entre concen-
tration plasmatique et effet pharmacologique.
- 108 -
- chez l'adulte, l'effet anti-bronchospastique
commence à poindre à 8 ~g/ml soit 44,4 ~M (28).
Il est optimum entre
la et 20 wg/ml soit
55,S et 111 uM. Au-del~,
il ne se renforce
point.
Les effets secondaires suivent les
mêmes règles de proportionnalité.
- chez l'enfant, la concentration plasmatique
efficace se situe entre 4 et 12 wg/ml
; soit
entre 22 et 66 wM. Une concentration plasma-
tique de l'ordre de 50 ~g/ml soit 277,4 wM
est épileptogène à coup sûr chez l'enfant.
Les stigmates d'intoxication à la théophylline ob-
servés chez l'adulte et chez l'enfant se résument à deux
tableaux
* Les stigmates nerveux
- agitation,
- hyper excitabilité,
- état confusionnel,
- anxiété,
* Les stigmates digestifs
- nausées,
- vomissements,
- diarrhée et météorisme abdominal.
Les circonstances de survenue de ces accidents
toxiques sont souvent les mêmes
: infraction aux règles
d'administration des médicaments par la voie intraveineuse,
erreurs thérapeutiques
(surdosages), associations médica-
menteuses dangéreuses.
Si la situation persiste, on peut
observer des crises convulsives qui peuvent évoluer en état
de mal convulsif, des vomissements très importants, de la
tachycardie et une hyperthermie qui est le reflet d'lin état
-
1 09 -
d e dés y cl rat a t ion a i guë. Les s t i gJil a tes b i 0 log i que s d' i n t 0 -
xication méritent
également d'être répertoriés.
Il
s'agit d'une éventuelle élévation des transaminases
(TGO,
TGP), d'une modification de la formule sanguine, d'une
albuminurie, des troubles ioniques et de la crase san-
guine (17).
Enfin,
les associations médicamenteuses à
risques et les facteurs
influençant la cinétilue d'élimi-
nation de la théophylline méritent d'être connues
: 1.
Associations à risque
Il Y a risque de surdosage en associant la
théophylline avec
:
1.1.
-
Les macrolides
Ces derniers, bloqueraient l'ARN de transfert
et provoqueraient ainsi une chute jusqu'à 50 p.
100 de la
clairance de la théophylline.
Cette interaction a été signalée avec
- l'oléandomycine,
- le triacéotyl-oléandomycine CTi\\O*),
- l'érythromycine (Erythrocine*),
- la josamycine (Josacine*),
- la midécamycine (Médécacine*).
Mais certains travaux (115,119,131,155)
démontrent qu'il y a purement et simplement contradiction.
1.2. - Les
_ _ _ _ tétracyclines
_ _ _ _ _ _ L
_
(éventuellement)
-
1 1 0
-
1.3.
-
L'allopurinol
tZyloric*) par inhibition
de la xanthine
oxydase.
1 . 4.
- Lac i mé t i d i n (-'
( 0J 0a g a rn e t * J par an t a go -
nisme au niveau des récepteurs H
de
J
'-
l'histamine.
1.5.
- Le phénobarbital, mais les avis sont
partagés
(131).
1.6. - L'Halothane, parce qu'induisant l'arythmie
cardiaque par l'inhibition du rapport Na+ membranaire. Or
K+
la théophylline favorise considérablement cette induction.
On pense aussi que la théophylline induit l'arythmie par
augmentation des acides gras libres
(131).
1.7.
-
Il Y a risque de potentialisation des effets
cardiaques avec les stimulants adrénergiques
(3 -stimulants
(en général)
: éphédrine, adrénaline,
isoprénaline, salbutamol, terbutaline.
1.8.
- Les corticoîdes
à fortes doses ces
produits augmentent la clairance de la théophylline (1~1),
et en diminuent l'efficacité.
la néonatalité, à cause de la N-méthylation
hépatique,
- l'âge,
- certains états pathologiques:
insuffisance
hépatiqul' sévère, hypoalbuminémie,
-
1 1 1 -
insuffisance cardiaq~e aiguë, insuffisance
rénale,
fièvre et infections respiratoires.
Ces deux derniers facteurs augmentent la demi-
VIe
plasmatique de la théophylline par acidose
qUI réduit l'espace de diffusion (55).
Il n'y a pas de véritable anti-dote en cas
d'intoxication. La seule conduite à tenir logique consiste
en une réani~ation en milieu hospitalier couplée d'une
dialyse péritonéale.
Notons enfin qu'en cas d'intoxication massive
par la théophylline, la cinétique d'élimination du toxique
semble évoluer selon un mode biphasique admettant ainsi
deux demi-vies
- l'une plus longue, de plus de 10 heures,
- l'autre classique, d'environ 5 heures
(17).
Remarques
Contrairement à ce que l'on constate avec
certains
médicaments utilisés dans le traitement de
o
l'asthme, comme c'est le cas par exemple avec les sympa-
thomimétiques, la théophylline n'entraine pas de broncho-
spasme paradoxal à l'arrêt du trai tement.
Ct est un avantage
réel. De plus, il n'y a pas d'effet "Hit and run" , c'est-
à-dire l'absence de persistance de l'effet pharmacologique
après l'élimination totale du produit.
Il faut ajouter à
cela que la théophylline n'ayant aucun effet tératogène
actuellement démontré chez 1 'homme,
est le seul produit
qui peut être conseillé dans l'asthme même au cours de la
grossesse (Weinstein,
19791.
-
1 12
-
o - POSOLOGIE ET MODE D'EMPLOI
Posologie fixée par le CODEX
:
- adulte
200
~ 500 mg/24h en 3 prises.
enfant
deux règles de prudence édic-
tées par les pédiatres
avant 3 ans
pas de théophylline,
après 3 ans
pas plus de
10mg/kg/24 heures en 3 prises
Il faut noter qu'en fonction de la spécialité
choisie,
les variations posologiques peuvent être consi-
dérables.
A la lumière des travaux pharmaco-cliniques
récents
(15,23,28,34,36),
il ressort que:
1°) La théophylline peut être administrée aux
nécessiteux qu'ils soient matures ou immatures.
2°) Lorsque le dosage de la théophylline est pos-
sible, il faut faire un réajustement posolo-
gIque en fonction des valeurs de concentration
·trouvées en suivant les indications d'Hendeless
( 28) .
C·
3°) Lorsque le dosage de la théophyllinémie n'est
pas possible, alors on propose
* chez
l'adulte
13mg/kg/24h en 3 ou 4
prIses avec une dose de change ini-
tiale
de Smg/kg,
* chez
l'enfant
(quel que soi t son âge)
18mg/kg/24h en 3 ou 4 prises avec une
dose de charge intiale de 7mg/kg.
- 11 3 -
Ces posologies standard devront, bien
entendu, être réajustées en fonction des interférences
connué'S afin de mIeux codifier et suivre le traitement.
E - INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONS
La théophylline est considérée à l'heure
actuellè comme le plus puissant bronchodilatateur de type
musculotrope. A ce titre, son indication semble parfai-
tement justifiée dans les états dyspnéique idiopatiques et
dans les spasmes bronchiques quelles que soient leu~
origines.
Les principole0 indications
sont ainsi
1°) En pneumologie:
la crIse d'asthme bronchique,
2°) En néonatalogie:
l'apnée idiopatique du préma-
turé, la respiration de
CHEn\\'ES- STOKES,
3°) En pédiatrie
le risque de mort subite du
nourrISson.
Sensibilité connue à un excipient de formu-
lation. Mais en réalité,
il n'y a pas de contre-indication
absolue à la théophylline.
Elle peut être administrée à
tout le monde, même à des enfants de moins de trois ans
-
1 1 4 -
chez qUI elle était autrefois fOrmellement déconseillée
par les pédiatres.
Il y a seulement des précautions ~
prendre.
Compte tenu de sa méthylation en caféine chez le
prémat llré et le nouveall-né,
l' essent icI
c' est de prat iquer
un dosage sanguin simultané des deux drogues chez ces
sujets soumis à un traitement ~ la théophylline, car elles
additionnent leurs effets et deviennent ainsi plus toxiques.
Cette règle de prudence est capitale pour éviter les effets
secondaires dangéreux dûs surtout à l'accumulation de la
caféine dont le catabolisme est plus lent. En dehors de ce
danger lié à la synergie potentialisatrice avec la caféine,
l'attention reste constamment attirée sur les facteurs
susceptibles d'influer sur la demi-vie de la théophylline,
notamment,
les facteurs pathologiques et les facteurs
médicamenteux.
I, ËLABORATION D'UNE TECHNIQUE ANALYTIQUE DESTINËE
AU DOSAGE DE LA THËOPHYLLINE PLASMATIQUE
-
1 1 5 -
A -
INTRODUCTION A LA METHODE-ET JUSTIFICATION
Dans le cadre de la surveillJnce de l'asthme
ou de la dyspnée idiopathique du nouveau-né et du préma-
turé, la détermination répétée de la théophyllinémie
constitue un élément indispensable permettant d'appré-
cier la corrélation bioclinique.
De très nombreuses méthodes ont été proposées
pour effectuer ce dosage
; ce qui rend compte non seule-
ment des progrès technologiques réalisés mais aussi des
écueils souvent rencontrés par les utilisateurs.
Actuellement les principales techniques uti-
lisées se subdivisent en trois groupes
(16)
:
*
les méthodes chromatographiques
chromatographie en couche mince
- chromatographie liquide haute performance;
- chromatographie en phase gazeuse
;
- chromatographie en phase gazeuse-
spectrométrie de masse.
Ces méthodes chromatographiques sont habi-
tuellement perçues comme des méthodes efficaces et
C'
spécifiques; mais on leur reproche parfois d'être insuf-
fisamment orthogonales, c'est-à-dire, faisant appel, lors
des étapes d'extraction, de purification, de dérivation
et de quantification à des propriétés physico-chimiques
de nature tout à fait différentes, et perspicaces, c' est-
à-dire,ihÇ.ap,9.:bles de mettre en évidence dans un mélange
de
substances,
le ou les groupes de composés recherchés
(15,16).
- 116 -
* Les méthodes immunologiques :
La variété radio-immunologique est réputée
hautemeqt sensible, mais sa mise en oeuvre est très déli-
cate et nécessite de plus un équipement lourd, onéreux
et une autorisation spéciale pour l'utilisation des
radio-isotopes. Enfin il faut ajouter que parfois cette
méthode n'est pas à l'abri d'interférences avec d'autres
substances.
La variété immuno-enzymatique apparaît comme
une méthode spécifique, de réalisation assez aisée, mais
parfois sujette à des erreurs dues à la présence soit
d'inhibiteurs de l'enzyme, soit de molécules de configu-
ration analogue à celle
des substances à doser.
* Les méthodes spectroscopiques
- spectrophotométrie dans l'ultra-violet
- spectrofluorescence.
Confrontés à l'étude pharmacocinétique de la
théophylline dans le cadre de ce travail, nous nous
sommes particulièrement intéressés aux méthodes spectro-
photométriques dans l'ultra-violet, les seules qui nous
étaient accessibles dans leur réalisation.
C'est ainsi qu'au cours des nombreux essais
préliminaires que nous avons effectués au laboratoire,
nous avons passé en revue la plupart de ces méthodes
spectrophotométriqucs dont le principe général repose
sur :
- 117 -
- la libération de la théophylline (fixée)
par défécation protéinique
en milieu
légèrement acide
- l'extraction par un mélange de solvants
organIques
(en général chloroforme-isopro-
panol)
- la réextraction purificatrice en milieu
basique suivie d'une lecture dans l'ultra-
violet.
La méthode de Peter Jatlow (78) et celle de
Quattrochi (126) qui requièrent une quantité trop impor-
tante de plasma (2 à 3 ml) et de réactifs
(solvants
organiques notamment) n'ont pas retenu notre attention
pour une telle étude pharmacocinétique qui nécessite plu-
sieurs prélèvements sanguins.
La méthode de Renu ~Oysook0 (87) nous a
semblé manquer de spécificité parcequ'elle comporte
aux environs de 270 nm un pic parasite susceptible de
perturber profondement la qualité des réponses
à
275 nm.
Cela semble lié au pH trop alcalin (pH = 14)
de l'extr~it final.
La technique de Gerhard Levy est une micromé-
thode applicable à l'enfant; elle permet en effet de
déterminer la théophylline dans la salive puis d'en dé-
duire sa concentration dans le sang, ce qui évite les
prises de sang.
- 118 -
Parallèlement nous avons rencontré de nom-
breuses difficultés à la fois dans l'exécution mais aussi
dans l'acquisition du matériel technique.
Face i1 ces difficultés, il nous () semblé utile
de proposer une méthode spectrophotométrique nouvelle,
dérivée des précédentes, dont la mise en oeuvre soit plus
adaptée à nos conditions de travail caractérisées par de
nombreuses prises de sang chez le même individu:
au total 46 p~élèvements si le patient subit l'ensemble
des trois tests !
Mais avant d'appliquer cette micro-méthode à
l'étude cinétique de la théophylline, ses principaux cri-
tères Ide qualité ont été réévalués ,"
lB - DESCRIPTION DE LA TEGJNIQUE ANALî'TIQUE
La méthode analytique proposée se présente
comme suit
1. Le Principe
Il est fondé sur les propriétés physico-
chimiques de la théophylline
- absence d'ionisation en milieu légèrement
acide
(pH
6,8)
- une certaine sélectivité d'extraction par
le mélange organique chloroforme-isopro-
pano 1 ;
- sélectivité d'extraction en milieu alcalin
de pH
10 -
10.3
;
absorption de la théophylline à 275 nm.
- 119 -
Ainsi après dépro~éinisation du plasma par
une substance optiquement inactive dans l'ultra-violet,
en l'occurence par le sulfate d'ammonium 4M( pH : 6,8)
la théophylline libérée de ses liaisons avec les pro-
téines sanguines est extraite successivement par un
mélange de chloroforme-isopropanol
(19 v/1v), puis par
une solution alcaline mixte de sulfate d'ammonium
(0,057 M) et d'hydroxyde de sodium (0,100 M) de
pH 1 0 -
1 0 , 3 •
Enfin l' absorbance
(DO) de 1 ' extrait final
est lue au spectrophotomètre dans l'ultra-violet à 275 nm,
et la~concentration en théophylline déterminée par rap-
port à une gamme étalon de théophylline dissoute dans la
solution alcaline mixte précitée.
La longueur d'onde 2iS nm correspond au maxi-
mum d'absorption de la théophylline.
2 - Matériels, réactifs et produits divers
tubes à extraction, type vacutainer
(16x100 mm) en verre pyrex, munis de
bouchons en caoutchouc inattaquable
par le mélange organique
.
- 120 -
- pipettes de 1 ; 5 et 10 ml
- agitateur type "balancelle" modèle prag-
matica
;
- fillre~ en papH'r
\\'VhatJllan 41
ashless
- entonnoirs en verre pyrex à longue tige
- supports pour entonnoirs
(Brand)
- portoirs pour tubes à extraction
- propipettes (Brand)
- centrifugeuse modèle labofuge 6000-Heraeus
;
- spectrophotomètre UV visible modèle Beckman 35
double faisceaux équipé d'un enrégis-
treur et d'un système de remplissage
automatique.
- So lu t ion A = SO 4 (NH 4) 2 4l\\1( pH 6,8).
- Réactif
B
CHC1 /CH
3
3 CH
(OH)CH 3
(19v)
(lv)
- Solution C
S04(NH4)2
/
NaOH
/
H20 pHl0-l0,3
(O,05ïM)
(0, 1OO~1) (1 oOOml)
- Théophylline anhydre
(SIGMA). Elle a servi
à préparer la solution étalop aqueuse de
théophylline.
40 mg/l00 ml
(soit 2220 uM)
dans la solution C.
- Plasma humain fourni pa~ la Banque de Sang:
10 ml de la solution étalon aqueuse de théo-
phylline soigneusement p1'éle,vés
à
l'aide
d'une pipette jaugée de 10 ml
sont intro-
duits dans une fiole jaugée de 100 ml.
En portant ensuite le niveau à 100 avec le
plasma indemne de théophylline, puis en
-
121
-
mélangeant soigneus~ment, on obtient la
solution étalon plasmatique (étalon primaire)
titrant 40 ~g/ml
soit 222 UM.
Ensuite à partir de cette solution étalon
plasmatique préparer des dilutions successives avec le
même plasma pour obtenir finalement des échantillons de
o - 55,5 - 111 et 222 ~M.
Le reste de cette néosolution étalon plasma-
tique de théophylline a été répartit à raison de 1,5 ml
dan s des tub es
à
hé mo 1 y sep a r fa i te men t
1 a v é s,
dé gr ais s é s
et séchés.
Il faut éviter en outre le contact des tubes
avec toute source de carbone asymétrique. Cette précau-
tion est capitale pour la qualité des réponses.
Les échantillons ainsi préparés sont hermé-
tiquement fermés et conservés pendant plusieurs mois au
congélateur.
Ils ont servi de témoins au cours de chaque
manipulation, ce qui aura permis d'apprécier la réproduc-
tibilité intersérielle de la nouvelle méthode proposée.
Chaque échantillon plasmatique à doser est
t ra i té
de la façon suivante
*
Première étape
introduire 0,5 ml de plasma dans un tube à
extraction
- 122 -
- ensuite ajouter 0,5 ml de solution de
sulfate d'ammonium 4M (solution A) en
évitant de laisser couler le réactif sur
les parois internes du tube
;
- mélanger par agitation manuelle.
Les pro-
téines sont dénaturées et la théophylline
libérée dans
le surnageant.
* Deuxième étape :
- sans transvaser, ajouter 10 ml du mélange
chloroforme-isopropanol (réactif B)
fermer le tube à l'aide d'un bouchon de
caoutchouc inattaquable par le mélange de
solvants organiques utilisés
;
ensuite agiter pendant cinq minutes à
l'aide de l'agitateur "balancelle"
;
- filtrer le contenu à l'aide d'un filtre en
papier Whatman 41 ashless.
* Troisième étape
- recueillir 7 ml de phase organique dans un
autre tube à extraction du même modèle, y
ajouter 3 ml de la solution mixte de sul-
fate d'ammonium et d'hydroxyde de sodium
(solution C).
- agiter pendant 10 mn à l'aide de l'agi-
tateur "balancelle"
centrifuger pendant
10 mn à 2400 tours
par minute;
-
l27l
-
- sortir le tube
; _prélever délicatement une
fraction de la phase organique et
;
- procéder à la lecture spectrophotomètriquc
dans l'ultra-violet ~ 275 nm contre un blanc
réactif constitué par la solution C.
C
1'-10DE D'ETLONNAGE ET EXPRESSION DES RESUL TATS
C.l
Mode d'étalonnage
Premier temps opératoire:
- Vérification de l'évolution de l'absorbance
de la théophylline (en fonction de sa concentration
variant de 0 à 222 ~M ; ceci s'effectue grâce à la solu-
bilisation directe de la théophylline dans le milieu C
(Sulfate d'ammonium + Hydroxyde de Sodiuw).
La lecture se fait directement à 275 nm (étalon direct).
( Of. ab 1 eau
n ° 14 ) .
Deuxième temps opératoire :
- Extraction et purification selon le mode
opératoire précédemment décrit.
Troisième temps
:
- Réalisation de la courbe d'étalonnage à par-
tir du "plasma étalon"
théophylliné
(étalon-extrait).
Chaque point de la courbe ainsi obtenue correspond à la
moyenne de dix déterminations (tableau n 0 15, courbe 16).
-
1 24
-
Série
(IJM)
Absorbance moyenne
(Iro) 1
o
0--'--0_°_°
1
r--"
i
-._---_._---~
1
55, 5
0,600
1
\\
1 1 1
1 , 200
222
2,400
Tableau n014: Evolution de l'absorbance de
la
Théophylline dans
l'étalon direct
(Solution C).
~'" Absorbance LOO
Coefficient
Pourcent age
=
Ecart-type
m~eIU1e
de variation
de
(SD)
00
ID
- 0,035
en %(CV%)
récupération
0
0,035
0,000
0,004
11 ,43
-
1
1
1
55,5
0, 14 1
0, 11 0
0,007
4,96
78,60
111
~, 272
0,240
0,003
1 , 10
85, ïO
222
0,492
0,460
0,012
2,44
82,10
1
Tableau'n° 15
Evolution de l 'absorbancc de la
Théophylline dans l'étalon e:x"t rait.
("J
X
0,J
lf)
:-<
,-...)
\\I:)
'Ü
C
Cl
,:::;
G
"ce >.
\\
(s ('i'J
\\
I3E
\\ \\
""\\\\ \\
\\ \\
\\ \\ \\
Q)
Cl)
"
( f 1;
m
,,
C
~è
c
0
\\ ,
........
\\
0
.j..J
'Ill
\\\\
-0
K3
..0
~
::J
0
U
C·
(S J
\\D
SS
0
~ 1
C
'J,
r~
,
.0
\\ ,
:-
-
~
0
u
\\ \\ \\"\\
1
~,
ln
'-'
!SI
ln
!SI
ln
!SI
-
N
N
-
-
tsi
tsi
-
1 26
-
C. 1. 2.
Les courbes obtenues sont linéaires.
La première,
réalisée à partir de l'étalon direct, est
de la forme
y = ax
; la seconde,
à partir de
l'étalon
extrait, est de la forme
y
= ax + b.
En défalquant la valeur résiduelle du
"b 1 an c"
(val eu r cor r i gé e),
l' é qua t ion pre n d l a f 0 rm e
y'
=
a ' x ; ce qui no us perm et de dé fin i r 1er a pp 0 r t e x i s -
tant entre les coefficients linéaires.
Les concentration d'essai étant les mêmes
dans les deux cas, nous obtenons: y/y'
=
a/a'
=
k
c te .
L'analyse numérique des résultats montre que
a = 0,060;
a'
= 0,012. Ceci nous permet de préciser
l'équation des droites
11: y
0,06 x
.6/ : y'
=
0,012 x
et la valeur de la constante: k = s.
(x = teneur en théophylline). Autrement dit, au regard
de l'étalon direct, le facteur 5 apparaît comme le facteur
de correction. Le résultat de tout dosage de la théophyl-
linémie par cette méthode doit absolument être multiplié
par K pour obtenir la concentration plasmatique réelle.
Par ailleurs,
les mêmes résultats
(tab. n° 15)
ont rernlJs d'éva]llcr
le
pourcentage de récupération de ]a
Illéthock
(Jont
nous verrons plus
loins
lé' J!lode' dc' c;~lclJ!)
pour chacun des points étudiés. Nous ohtenons ainsi un pour-
centage moyen de récupération de 82 ~ 7. p. 100. Ce qUl
peut être jugé satisfaisant et témoigne
(nous y reviendrons
plus
loin) d'une bonne justesse (exactitude) de la méthode
proposée.
-
127 -
C.2.
Expression des résultats de la méthode
En raIson essentiellement de la linéarité
des absorbances de la théophylline dans la zone de concen-
trations choisies (0 à 222 uM), du pourcentage moyen de
récupération (82 p.
100) et du facteur de correction
(K = 5), il nous a été possible de ramener la courbe d'éta-
lonnage au point 10 wg/ml
(=
55,5 wM) et d'exprimer les
résultats des dosages de la façon suivante:
DO
0,035
x
100
Conc. plasmatique
x - - - - x 5
0,06
82
DO
valeur moyenne de l'absorbance de
x
l'échantillon plasmatique provenant du
patient.
N.B.
L'expression de la concentration en wM se fait
en multipliant la concentration en ug/ml par
5 ,55.
-
1 2 S -
REPETABILITE
REPRODUCTIBILITE
INTRASERIELLE
INTERSERIELLE
N = 10
N = 65
.------
X
0,272
0,267
SD
0,003
0,012
CV %
1, 1°
4,49
Tableau n° 17
Précision
de la méthode.
ABSORBA..NCE
CONCENTRATION
(DO)
(wM/ml)
-
0,035
X bl
-
SD
0,004
-
bl
Ld
0,050
5,55
Tableau n° 18
Limite de détection de la méthode.
-
l 29 -
D - CRITERES DE QUALITE DE LA TECHNIQUE ANALYTIQUE
Seuls ont été réétudiés les principaux
critères de fiabiljt6 de la méthode proposée, en l'oc-
curence, la précision,
la limite de détection et
l'exactitude.
D. 1 .
La précision ou la fidélité
(critère statis-
tique) d'une méthode représente
la qualité de l'accord
existant; dans une zone définie de valeurs à mesurer,
entre les mesures répétées, effectuées sur un même échan-
tillon, dans des conditions constantes et déterminées(103).
La précision de la méthode a été évaluée en
déterminant d'une part la répétabilité intrasérielle sur
un pool de dix échantillons du même plasma dosés simulta-
nément, et en déterminant d'autre part la reproductibilité
intersérielle sur un autre pool d'échantillons témoins du
même plasma congelés (-ZO°C) ayant fait l'objet de soi-
xante cinq dosages consécutifs dans un intervalle de
vingt huit semaInes.
Les résul tats
(tableau n017) montrent que les
coefficients de variation sont respectivement de 1,10 p.
100 et 4,49 p.
100.
D.2.
La limite de détection
La limite de détection d'une méthode analy-
tique (critère statistiqllclcst lE' plus petit signal, exprimé en
quanti té tau en concentT(]tion") qui peut être distinQ.ué avec une :woba-
biJité' connue, d'un blanc réali<;c'
dan::; les lJ](sl115 conditions
(1061.
-
1 30 -
Elle a été déterminée selon les Jecommandations de la
Société de Biologie Clinique ~ partir de dosages intra-
sériels de dix échantillons plasmatiques indemnes de
théophyJljnc.
Les résultats
(tableauno18l montrent que la
limite de détection de la méthode est de 1 wiUml soit 5,S5~M.
L'exactitude ou la justesse d'une méthode
(critère opérationnel) exprIme la qualité de l'accord qui
existe entre la valeur mesurée et la valeur réelle. Elle
est habituellement mesurée à l'aide d'une solution étalon
de contrale dont la valeur rée11e est connue.
A défaut de
solution étalon primaire ou secondaire, on peut déterminer
l'exactitude d'une méthode testée par rapport ~ une méthode
de référence dont l'exactitude est déjà établie.
D
Dans le cadre de ce travail, ce sont les éta-
lons extraits titrant (0- 55,5 -
111
et 222 ~M) qui ont
été dosés.
Les résultats obtenus ont permis d'évaluer ~
82 p.
100 l~ pourcentage moyen de récupération de la
méthode analytique proposée (voir ci-dessous le mode de
<.
calcul). Ceci traduit une bonne exactitude de la méthode
analytique proposée.
En dehors de ce critère de fiabilité,
il est
possible d'affirmer que la méthode proposée est dotée d'une
excellente praticabilité, en raison de sa relative simpli-
c i té, deI a fa cil i té a v e c l a que Il e e11e ;H: u t ê t TE' ]TI i se en
oeuvre, et de la rapidité d'exécution
(25 mn).
-
1 31
Mode de calcul du rendement
(
pourcentage
der écu P6T a t ion) deI a mé t ho d e a-n a l y t i que .
!,i2
mode de ca!Clll
dil
rendement est le suivant
Au te r Illl:' d C' s cl i f f é r e n t es é t a p e s du rn 0 d e 0 p é ra toi r e pré cl é -
crit,
la concentration finale du principe actif de l'échan-
tillon ~ passer dans la cuve de lecture est
:
7.
C.
.
.
l
InItIa e
C finale
10 x 3
A cette concentration finale correspondent en réalité deux
valeurs d'absorbance
:
• L'une théorique, que nous appelons D0 ED
est la valeur de l'absorbance que donnerait
cette concentration
si elle était directement lue dans
ID
solution C de sulfate d 1 ammonil~m et d'hydroxyde
de sodiùm, c'est-~-dire un étalon direct. Notons
en outre que
:
7.
C.
7.
C.
0,600
l
]
0,06.
-10.---
1 0
X
TO x 3
x j
* L'autre pratique, que nous appelons DOp est la
valeur
de l'absor~ance réellement lue. La
formule brute du rendement de la méthode peut
donc s'écrire
R %
x
100
-
1:3 2 -
Mais en considérant la valeur moyenne de
l'absorbance pratiqu: (l::'Op) et en corrigeant
celle-ci par la valeur moyenne de l'absor-
bance résiduelle (LIO h1 ) du "blanc".
La formule du f0ndcment,
finalement,
se préclsc
R %
- - - - - - - - x
100
x 100
::0
R %
x
100
::0
O,0:'J5.
-
1 j 3 -
Discussion
La méthode proposée dans le cadre de ce
travail
est une méthode fiable;
en effet, les essal~
préliminaires effectués ~ parti r de ] 'étalon direct
ct dl:
l'étalon plasmatique extrait dans les conditions précé-
demment définies, montrent que le pourcentage de récu-
pération de la technique analytique est de 82 ~ 7 p. 100,
lorsque la concentration de la prise d'essai est comprise
e n t rel 0 e t
4 0
u g / ml
( soi t
5 5 ,5 e t
2 2 2 w~1)
,
c e qui r e fl è t e
une bonne justesse de la méthode.
Dans cette zone de concentration,
la courbe
d'étalohnage obtenue est linéaire. Le seuil de détectabi-
lité est faible,
ce qui devrait normalement limiter l'inter-
férence avec certaines substances endogènes "parasites".
Enfin,
la méthode est précise puisqu'elle est
caractérisée par un coefficient de variation (CV)
intra-
sériel de 1,10 p.
100 et un coefficient de variation de
4 , 4 9 p.
10 O. Sur
lep 1 and e la iJ rat i cab i lit é
, la mé th 0 de
proposée peut être
jugée
satisfaisante.
Il s'agit, en
effet, d'une semi-microméthode simple, pratique, applicable
aussi bien à un travail de dosage de routine qu'à une véri-
table étude.pharmacocinétique qui nécessite plusieurs
prélèvements sanguins. De surcroît elle est économique.
Elle offre également l'avantage de pratiquer des dosages
sur des échantillons qUI arrivent
à n'importe quelle
période
de la journée.
Seule la spécificité de la méthode n'a pas
été évaluée. Cependant l'on peut dire qu'il
s'agit d'une
méthode spécifique pour les raisons suivantes
Concernant
le dosage de la théophylline, on
-
1 34
-
reproche souvent aux méthodes spectrophotométiques eXIS-
tantes d'être insuffisamment orthogonales notamment en
présence des mélanges renfermant phénylbutazone, sulfo-
namidc,
Laféine, théobromine, phénobélrbi tal, érythromycine,
benzodiazépine, stéroides et catécholamines endogènes.
On
pense que ces substances peuvent inter-
férer sur le dosage de la théophylline. Mais en réalité
outre les barbituriques
les associations médicamenteuses
qui renferment à la fois théophylline et certains de ces
produits sont très rares.
Contrairement à ce qu'on croit habituellement,
la caféine ne peut pas interférer
sur le dosage spectro-
photométrique de la théophylline parce que son pK est supé-
rIeur à 14 et ses propriétés acides très faibles
(ï8).
Ce
qu'il faut craindre néanmoins, c'est l'utilisation conco-
mitante de théophylline et de caféine d'autant que chez
l'adulte la caféine peut se transformer partiellement en
théophylline tandis que chez le nouveau-né et/ou le préma-
turé, c'est la théophylline qUI se transforme partiellement
en caféine (231 .
. Il faut par contre éviter les préparations à
base de théobromine car des études antérieures
montrent que
C'
la théobromine qui est un isomère de la théophylline inter-
fère effectivement sur le dosage de celle-ci
(ïS).
Mais
heureusement les préparations médicamenteuses à base de
théobromine et de théophylline sont très rares.
Les associations médicamenteuses dans
lesquelles entre le phénobarbital sont par contre très
nombreuses; c'e s t
le cas par exemple du TEDRA LAN * .
-
1 3 S -
Le phénobarbital ne peut cependant
interférer sur le
dosage de la théophylline dans l~ mesure oD son pic
d'absorption maXImum se situe à 247,5 !
7,5 nm (78).
Cette difficulté est paJljéc au départ grâce au pH de la
sol u t l 0 n d c 1cc tu ft'.
Enef f e 1
à pli 10 - 1 () , 3, 0 n de v ra jt
normalement déplacer le pic maximum d'absorption du phéno-
barbital très loin de celui de la théophylline. Cette pré-
caution est prise dès le début en fixant à 10-10,3 le pH
de notre solution de sulfate d'ammonium (0,027 M) et
d'hydroxyde de sodium (0,100 M) encore appelée solution C.
De façon générale un métabolite n'interfère sur la molécule
mère que lorsque ce métabolite est extractible par la même
m6thode et que sa concentration dans le milieu biologique est
au-dessus du seuil de détectabilité.
Il ne devrait donc pas
y avoir de crainte en ce qui concerne les acides méthyJu-
riques dont les concentrations sanguines sont faibles
(110).
L'hypoxanthine et la xanthine n'interfèrent
pas sur le dosage de la théophylline (78). On pense que
les benzodiazépines
et l'érythromycine, les catécholamines
endogènes et les stéroïdes endogènes peuvent interférer
sur le dosage de la théophylline, mais il est probable que
leur pic maXImum ne se situe pas au vOIsInage immédiat de
celui de la théophylline (78).
-
1 36
-
Conclusion
La spectrophotométrie réalisée dans des condi-
tion;.; de force ionique
(pression électronique =- activité
électronique) bien standardisées, permet une extration
rénToductible de la théophylline plasmatique.
La méthode
proposée
(lorsque sont respectées surtout les conditions
du choix de l' a,Clent
de défécation protéinique et,
l'ex-
clusion de toute source de carbone asymétrique,paralt
séduisante par sa facilite et sa rapidité d'exécution, en
d'autres termes, sa praticabilité, puisqu'un résultat peut
être fourni en moins de 30 mn. La modicité des moyens
employés ne semble pas du tout nuire ~ la qualité des résul-
tats obtenus. C'est, en outre, une méthode efficace parce
que la limite de détection est faible
(5,55 UN) et le pour-
centage de récupération élévé
(82 :
7 p.
100).
II.
APPLICATION DE LA TECHNIQUE ANALYTIQUE A L/ÉTUDE
PHARMACOCINETIQUE DE LA THÉOPHYLLINE PLASMATIQUE
-
1 j 7 -
L'étude pharmacocinétique d'une substance
médicamenteuse peut se faire se10n deux procédés
- soit par administration d'une dose
unique, procédé pl uS fac iJ e et plus
pratique
- soit par administration de doses répé-
tées. Cette façon d'opérer nécessitant
l'étalement des doses exige plus de temps.
Elle est par conséquent plus contraignan-
te. Mais elle offre la possibilitéd'étudier
le plateau d'équilibre.
Dans notre cas, nous avons retenu l'étude
cinétique de notre produit par administration
de dose
uniq-ue.
b-]- Protocole d'~tude
b-l-l Choix des sujets
Au total 27 sujets répartis en trois groupes
l,II et III, ont participé à l'étude.
* 11 parmi eux forment le groupe III, cons-
titué par des asthmatiques consultants
externes en période intercritique.
Le type d'asthme, selon la classifi-
cation de WOLFROMM, varie de II à IV.
L'âge moyen et Je poids moyen sont
respectivement de 42, 45 ~ 25,
57 ans
et de 60,64
+
21,32
kg.
-
1.) S -
• 8 forment
le groupe II constitué par des
asthmatiques en période de crise dyspnéique
aiguè. L1intensité de la crise ne pouvant
être jugée par une méthode objective, nous
nous sommes basés sur la clinique pour llappré-
cier. Le poids moyen est de 58,87 ! 19,73 kg
et l'âge moyen de 35,12!: 21,44 ans.
* Enfin 8 autres, qui constituent le groupe 1,
sont des sujets saIns qui ont accepté de com-
plèter le nomogramme. L'âge moyen et le poids
moyen de ces sujets sont respectivement
25,75! 10,66 ans et 60,87 !: 25,69 kg.
b-1-2 Critères sélectifs du recrutement
Le choix des sujets est guidé par trois crI-
tères fondamentaux
:
*
EI~~~~I~l2!~I]! : l'asthme porté doit être "pur",
c'est-à-dire non "parasité" par une compli-
cation satellite ou par une affection quel-
conque, notamment d10rigine pulmonaire,
cardiaque, hépatique, rénale, hématologique
ou digestive connue.
C'
Chaque sujet a donc fait l'objet d'un bilan
systématique.
Toutefois une restriction est faite
: aucune
recherche systématique de parasites intesti-
naux n'a été effectuée.
-
1.')9 -
* DClLxièmement : exclusion totale de consommation
----------
dans la période de prise en charge, dethéophyJ-
Jine ou de ses dérivés, de café, cacao, thé, cola
sous toutes ïeurs présentations.
Si le sujet en prenait, un sévrage systéma-
tique d'au moins 48 heures avant la prise en
charge est appliqué.
* ~~o!~~~~e~~~~
chaque sujet programmé pour
subir un test est à jeûn au moins depuis la
veille au soir.
Trois tests thérapeutiques non randomisés ont
été pratiqués. Chaque test est séparé du sui-
vant d'une semaine d'intervalle. Mais tous ont
été réalisés à la consultation de pneumophti-
siologie où des dispositions nécessaires et
suffisantes ont été prises.
Le contenu d'une ampoule de 4 ml
(soit
240 mg de théophylline Bruneau) a été
entièrement administré en une seule prise
par voie intraveineuse directe en trente
secondes.
Test n02
Une dose totale de 300 mg (soit 3 dragées
de théophylline Bruneau) a été administrée
en une seule prise par voie orale.
- 140 -
Test n03
- - - - - - - -
Une dose totale de 300 mg
(soit 150 ml de solu-
tion aque1lse à 2 P 1000 de théophylline anhydre)
a été administrée en prise unique per os.
Les sujets sains et les asthmatiques en crlse
dyspnéique aiguë n'ont subi que le test nOl.
Seuls les asthmatiques en période intercritique
ont bénéficié de l'ensemble des trois tests.
b-1-4
Rythme des prélèvements sanguins
0'-5'-10'-15'-30'-45'-lh-lh30-2h-3h-
4h-5h-6h-7h-8h-24h.
01-30 ' -45'-lh-lh30-2h-3h-4h-5h-6h-
7h-8h-24h.
Test n03
O'-5'-10'-15'-20'-30'-45 ' -1h-lh3D-2h-
3h-4h-Sh-6h-7h-8h-24h.
Le sang prélévé, en moyenne 5 ml, est recueilli
sur de l'héparine dans un tube à hémolyse en verre
pyrex. Le maximum du plasma est recueilli sur un
autre tube à hémolyse sec. Si ce plasma n'est pas
traité le même jour (comme c'est le cas des asthma-
tiques.en période intercritique ) il est conservé
au congélateur (à -20 0 ).Sinon il est analysé extampo-
ranément
(et c'est le cas des sujets sains et des
asthmatiques en crise dyspnéique aiguë).
Les échantillons plasmatiques ainsi obtenus ont subi
les traitements physiques et chimiques définis au
chapitre précédent.
TRAITEfI'lENT NUMERIQUE ET EXPLOITATION
DES ~,~S DE L'ETUDE
-
1 4 1 -
A.
CAS DES ADMINISTRi\\TIONS INTRA.VEINEUSES (IV)
Al. MODELISATION
(58,107,
132)
Le modêle re~issant l'évolution de la concentra-
tion du produit
IThéophylline] dans le sang après admi-
nistration par voie intra-veineuse est décrit par la for-
mule suivante
(E
1) C
= C e- Ket
q.
t
à l'instant t.
0
où
concentration initiale
constante d'élimination
A2. TRAITEMENT ET EXPLOITATION DU MODELE
Le traitement de ce modèle consiste à déterminer
les paramètres
Co' Ke et t1/2
tl/2 est la demi-vie du produit
° 693
et t1/2 = '
avec
Ln2
=
0,693
Ke
Le calcul de ces paramètres nécessite la mise en
oeuvre d'une technique de lissage.
En raison de la nature du modèle défini ci-des-
sus,
il est évident que l'application de la méthode de
regression exponentielle à l'expression (1) permet d'ob-
tenir les paramètres en question.
En effet (Eq. 1) peut st écri re
(Eq. 2)
Ln Ct =
LnC
Ket
o
où Ln désigne le Logarithme naturel.
Il s'agit alors d'appliquer le principe de régressIon
exponentielle à l'ensemble
(LnCt.,ti)
; l
=
1,2, ... ,N
l
pour estimer LnC
et Ke.
o
-
1 4 ~
-
(LnCt. ,ti) représente l'ensemble des données expérimen-
1
tales.
En fait les hypothèses de travail regissant l'u-
tiJisation de la technique de rêgression sont ici
SJtis-
1. les
t·
sont sans erreur expérimentale
1
2. les LnCt.
sont entachés d'erreurs expérimentales.
l
Pour déterminer les paramètres ci-dessus indi-
qués nous allons utiliser la méthode des moindres carrés.
Définissons la fonction quadratique
n
7
(Eq.3) Q ==
l ~(Y. - a - Ket.)~
.
12
l
l
1==
avec
d'où
y.
LnCt.
l
l
On trouve alors les e~timateurs de
Ke et
a,
et par suite de Ke et Co' en prenant les valeurs a et 8
de ces paramètres qui minimisent
Q.
Minimiser
Q revient â écrire le système d'équations
La solution de ce système est donnée par
L(t
-
t)Y
i
i
(Eq.5)
8
L(t.
-
t)2
l
(Eq.6) a
)'
+
Ket
-
14:3
-
-
1
où t
= N l t.l
Y
1
= N l Y.l
On montre aisément que
E[a]
aetEIS]
Ke
Le programme informatique développé pour déter-
miner
Co et Ke a été mIS
en oeuvre sur un micro-ordina-
teur de l'Institut de Recherches Mathématiques: PC 1500.
La configuration minimum du système informatique
utilisé comprend une mémoire vive de
2K.
Le langage de programmation utilisé est le EASIC·
Le diagramme suivant représente l'organigramme
général du logiciel pour un jeu de données relatives à
un patient pour une administration par voie intraveineuse.
Ce programme calcule les paramètres utiles
selon les relations suivantes
C
00
0
SSC
= rCtdt
0
Ke
0
Qo
Vd
-
C0
o
Dose totale
V =
cl
=,VJ.Ke
SSC
-
14 4 -
Organigramme n019.
Début
Sl\\lSlE
DES
DONNEES
l-----------,-----------'
MISE EN OEUVRE DE LA TECHNIQUE
DE REGRESSION EXPONENTIELLE
r
CALCUL
DES
PARAMETRES
Co, Ke,
t 1 / 2 1
Vd,
Cl,S S C
PARA~jETRES
~
1MPRESSI ON DES
non
Oui
SAISIE
DU
TEMPS
C·
"
CALCUL
DE
Ct
H1PRESS l ON DE
Ct
,-----
->1
&
Fin
-
1 4 S -
B.
CAS DES ADJvÎJNISTRATlONS PERORALES
(Pfi)
B1. MOVE LI SATION
Le modèle utilisê pour simuler le processus
dans ce chapitTe est donné par l'équation suivante
Qo
Ka
-Ket
-Kat
(Eq.7)
Ce
- e
)
Vd
Ka - Ke
Ka
-Ket
-Kat)
Soit
CEq.8)
Ct
Co .
( e
- e
Ka - Ke
où
Qo
quantité initiale
Co
concentration initiale
Vd
volume de distribution
Ka
constante d'absorption
Ke
constante d'élimination
L'équation
(8)
donne une courbe de la forme
Co
~.___
-'---..
-----~.-~~
--~.
c·
:..
-~:.:::,I~,,- :
,.,..,~"
,
t
-........... '~
:
,..........
,
;
" ............._-
,
, -
,
1
Vi 1
1
;a i rE(i - D :
......, -""j'
l
,
l
,
;'
. aire(i):
~~1
I------t----f:-----+-----+----t------~----_:'~>
zone 1 ,
zone 2
1
<--------'----~_+:- - - - +
...L
>
temps
,
_ _ _ _ _-1--
J
1
t ,
t
t
_
t[]
l
n-2
n
1
CouTbe n"20
Interprétation géométrique des
administrations médiccunenteuses paT VOle orale,
-
146
-
B2. TRAITEMENT ET EXPL01TATlOl\\f VU MODELE
Le traitement de ce modèle consiste ~ détermi-
ner les paramètres
Co,
Ka,
Ke et tl/2.
La figurE' précédente fait apparaître deux
zones.
Le calcul de Ka se fait dans la zone 1 et
celui de Ke dans la zone 2.
Le logiciel mis en oeuvre ~ ce niveau combine
la technique de régression linéaire simple pour détermi-
ner Ke dans la zone 2 sur trois points, et la technique
de régression exponentielle dans la zone 1 pour détermi-
ner Ka.
L'expression
(8)
s'écrivant
Ka
(Eq.9)
LnCt
+
(Ka - Ke)t
Ka - Ke
Ln désigne le Logarithme naturel.
Le principe de base définit en A2 est le même.
Le calcul de l'aire, c'est-à-dire de SSC,
étant beaucoup plus complexe nous avons utilisé la mé-
thode des trapèzes pour la déterminer.
Posons
6t.
= t. 1
t.
l
1+
1
L'aire totale
(ou SSC) est égale ~
n
SSC =
l aire ( . )
i = 1
l
aire(l)
....
+
aire(2)
+
It
• • •
aire(i)
+ • ..
+
alre(n)
-
1 47
-
C
+C
Soit SSC
6t (11-1
n)
n
'
2
Notons que dans notre cas les 6t.
sont diffé-
l
rents.
En effet les intervéllles de temps des pré-
lèvements
sllnguins ne sont pas identiques
(cf ta-
bleau des mesures expérimentales) ce qui se traduit par
6t.
f 6t. pour i t- j avec i = 1,n ; j = 1,n.
l
J
Le contexte défini précédemment reste le même.
Le diagramme suivant représente l'organigramme
général du logiciel par patient pour une administration
par VOle perorale.
En plus des paramètres cités en BI,
le pro-
gramme nous calcule les paramètres suivants selon les
relations indiquées en regard.
Ka
Cmax
Cmax
Co .
(Ka) . (
Ke)
Co .
Ke
Ka-Ke
Ka-Ke
Ka
tmax
tmax
Ln
Ka-Ke
Ke
Bd (Biodisponibilité absolue)
Bd = S6C(Voie X) x DOSE (iv)
x 100
SSC (i v)
DOSE (Voie X)
Fb (Facteur de biodisponibilité)
Fb
SSC(Voie X)x 100
SSC(iv)
-
148
- ,
L
>
~
SAJSIE
DLS
DONNEES
,
MISE EN OEUVRE DE LA TECHNIQUE
DE REGRESSION EXPONENTIELLE
SUR LES N-3 PREMIERS POINTS
A REPETER
1
POUR
TOUS LES PATIENTS
REGRESSJ ON LINEAIRE
,
1
SUR LES 3 DERNI ERS POINTS
1
,
1
,,,
1
,
1
,
1
,
1
,
,
CALCUL DE L'AIRE TOTALE PAR LA
1
,
,
METHODE
DES
TRAPEZES
1
1
1
1
1
f------------~
1
,
1
,
1
1
1
1
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _\\L-
7 - - - - - - - - - - ,
1
1
,
1
1
DETE~MINATION
ET IMPRESSION
1
1
1
DE TOUS LES PA~~~ETRES
1
1
1
r------------>:
RESULTATS
GLOBAUX
CI
A - RËSULTATS FOURNIS PAR LE TRAITEMENT INFORMATIQUE
DES DONNËES EXPÉRIMENTALES
-
149 -
A,
- RESULTATS
NUMERIQUES
-
150 -
Les résultats expérimentaux l'ecueillis sont
consignés, après traitement numérique,
dans les tableaux suivants:
c'
-
1S 1 -
~
1
1
SEXE
AGE
POIDS
Co
I<e
Tl 12 Ke Vd/P
SSC Ir
Cl
PATIENT
N°
1
M
22
61
0,833
0, 133
5,211
4,559
0,106
36,987
L 2
F
31
46
1,274
0,124
5,589
4,095
0,223
23,359
3
F
2&
60
1, 106
0,261
2,655
3,616
0,070
56,637
4
M
26
65
0,976
0,187
3,706
3,783
0,080
45,984
5
F
27
42
1,559
0,146
4, 747
3,665
0,254
22,476
6
H
3'5
85
1, 012
0, 193
3,591
2,790
0,061
45,771
7
M
20
62
0,859
0,178
3,893
4,506
0,077
49, 732
r 8
11
19
66
1,058
0,222
3, 122
3,437
0,072
50,359
- -
X-
1,085
0, 180
4,060
3,805
0, 118
41,413
N = 8
sn
0,237
0,046
1,020
0,579
0,076
12,678
Var
0;049
0,002
0,920
0,294
0,005
140, 63O J
Tableau
n° 22
Sujets sains témoiTLc; ayant reçu
240 mg de t héophyll ine par la voie
intraveineuse (iv).
-
1S 2 -
~
1
SEXE
AGE
POIDS
Co
Kt'
T1 /2 Ke Vd/P
SSC/p
Cl
1
PATIENT
N°
1
M
21
60
1,047
0,451
1,537
3,820
0,038 103,381
L 2
F
23
55
1,350
0,204
3,397
3,232
0, 120
36,267
3
F
38
45
1,575
0,522
1,328
3,386
0,067
79,543
4
F
39
53
1 ,371
0, 144
4,813
3,302
0,179
25,208
S
l:'
4Î
65
1 ,032
0,253
2,739
3,577
0,062 p8,837
6
M
31
63
0,922
0,179
3,872
4 , 131
0,081
46,594
7
F
52
78
1 ,786
0,389
1 ,781
1 ,722
0,058
52,273
1
8
H
30
52
0,984
0,300
2,310
4;690
0,063
73,171
-x
1,258
0,305
2,720
3,483
0,084
59,409
N = 8
SD
0,313
0, 136
1,230
0,862
0,045
25,210
Var
la, 086
0,016
1 ,32. °
0,651
0,002 ~S6, 130 1
Tableau n° 23
.4sthmatiques en crise dyspnéique aiguë
ayant reçu 240 mg de théophylline par
la voie intraveineuse (iv).
-
1 S 3 -
~I
1
1
1
1
SEXE
AGE
POIDS
Co
r( e
Tl/2
\\Id /P
S SC! l'
i
Cl
1
PATIENT
Ke
1
N°
i
1
M
36
72
1,088 0,228
3,036 3,062
0,066
50,330
1
2
F
20
51
1 ,569 0, 152
4, 559 2
1
,999
0,202
23,25 \\
3
M
45
58
1 ,2 13 0, 169
4, 101
3,411
0, 140
33,438
4
F
44
63
1 ,039 0,201
3,448 3,666
0,082
46, 429 1
1
5
F
39
70
1,089 0,167
4,15°1 3 ,148
0,093
36,804
6
F
29
57
1,003 0, 156
4,442 4, 197
0, 112
37,328
7
M
40
74
0,982 0,100
6,930 3,302
0, 132
24,4/,0
8
M
63
47
1,099 0,188
3,646 4,646
0,124
41 ,DS 6
9
M
64
50
2,609 0,218
3,179 1,999
0,239
20,054
10
F
49
76
1,336 0,216
3, 208 2 ,363
0,081
38,802
1
1 1
F
38
49
2,246 0, 163
4,252 2, 180
0,281
17,418
1
1
x
1,388 0, 178
4,090 3,179
0, 141
33,5771
1
1
N =
1 1
50
0,547 0,037
1,080 0,812
0,070
10,900 l'
Var
0,272 0,001
1 ,060 0,600
0,004
107,972\\
1
Tableau n° 24
l\\5 thmat iques en période intercri tique
ayant reçu 240 mg de théophylline par
la voie intraveineuse Civ).
-
1 54
-
~
-
POIDS
Co
Ka
Ke
Tl/2
Vd/P
Cmax
Tmax
SSC/P
Cl
Bd
PATIENT
Ke
i
N°
,
1
1
-+-
1
1
1
1
72
0,446
0, 154
0,075
9,240 9,348
1°,869
9, 110
1
0,056 ï3, seo r;,6846
1
1
2
51
1 ,842
0,529
0,100
6,930 3, 193
2,271
3,882
0,091 64,630 KJ,3597
1
~
3
58
0,762
0,869
0,150
4,604 6, 784
0,922
2,439
0,058 88,417 P,3781
4
63
0,479
0,286
0, 182
3,802 9,936
1,320
4,342
0,081 58,702 0,7909
1
5
70
1,438
0,544
0,072
9,624 2,979
1,657
4,279
0,081 52,366 P,7028
1
1
6
57
1,409
0,514
0,054
12,632 13,733
1,577
4,870
0,062 84,817 P,4401 1i
1
7
74
1,475
0,443
0,071
9,760 2,7 4 8
1,757
4,923
0,050 SO,5EO p,3032
8
47
0;652
0,256
0,104
6,663 9,788
1 ,099
5,931
0,105 60,487
6787
0,
1
!
9
50
0,807
0, 182
0,037
18,586 7,430
1 ,015
10,941
0,091 65,303 0,3070 i
1
10
76
0,668
0,294
0,062
11,088\\5,900
0,849
6,682
0,062 62,697 b,6189
1
1 1
49
2,42~
1,004
10 ,067
10,310 2,523
2,600
2,885
0,066 91,498 P,1903
lHI X 1,128 0,461 0,089 9,385 5,851 1,449 5,480 0,Oi?3 71,182 b,4%0
SD
0,637
0,274
0,043
4,082 2,971
0,588
2,581
0,018 13,278 P,2040 1i
Var
0,368
0,068
0,002
15,149 8,026
0,314
6,055
0,000~160,278P,0380 1
Tableau n°
25:
Asthmatiques en période intercritique ayant
reçu 300 mg de théophylline sous fonne de
dragées.
-
1 5 S -
~s
1
_.
T1/2
1
POIDS
Co
Ka
Ke
Vd/P
Cmax
Tmax
SSC/p
Cl
Bd
Ke
1
PATIENT
1
1
N°
1
!;
1
72
0,629
0,201
0,083
8,349
6,613 1,070
7,481 0,066
63,070 0,79771
1
2
51
0,787
0,226
0,075
9,240
7,467 1, 1n
7,287 0,145
40,354 0,5761
3
58
0,914
0,869
0,076
9,096
5,657 1,002
3,068 0,073
70, 125 0,4767
4
63
0,235
0, 116
0,085
8, 130
20,275 0,891
10,031 0,090
52,910 0,8n5j
5
70
1 ,035
0,282
0,059
1 ,850
4,140 1 ,310
7,034 0,068
62,414 0,5896 \\
1
i
1
1
6
57
0,192
0, 116
0,083
8,299
27 , 381 0,684
10, 109 0,076
68,668 0,54361
7
74
0,668
0, 163
0,070
9,830
6,068 1 , 178
9,066 0,080
50,466 0,4842
8
47
0,932
0,647
0,065
0,617
6,849 1,036
3,944 0,079
79,897 0,5138
9
50
0,531
0,122
0,053
2,919
11,300 0,944
11 ,99
o,on
ï7,914 0,2573 1
1O
76
0,506
0,221
0,071
9,702
7,799 0,748
7,552 0,050
n ,472 0,5008
11
49
0,193.
0,176
0, 137
5,040
31,684 0,868
6,395 0,106
57,478 0,3030 1
,L X 0,602 0,285 0,078 9,370 12,294 0,992 7,632 0,083 63,706 0,538
11
SD
0,303
0,244
0,022
0,078
9,607 0, 190
2,635 0,025
12,639 0, 182
N =
Var
0,083
o 054
0,0004 iO 926
83 909 0,033
6 310 o 0005 145 211 o 030
Tableau n° 2h
Asthmatiques en période intercritique ayant
reçu 300 mg de théophylline sous forme de
solution buvable.
-
1 56
-
FORME MEDICA-
THEOPHYLLINE
MENTEUSE
TP~OPHYLL~~
PATIENT
EN
EN SOLUTION
1
,
N°
\\
DR.4GEt:
BUVABLE
1
,
1
9, 11O
7,481
2
3,882
7,287
3
2,439
1
3,068
1
4
4,342
10,031
5
4,279
7,034
6
1
4,870
10,109
7
4,923
9,066
8
5,931
3,944
9
10,941
11,990
10
6,682
7,552
,
11
2,885
6,395
-
-
X = 5,50
X =' 7,63
SD =' 2,60
SD = 2,63
Iv a r =' 6,05
Var = 6,31
Tableau n° 27
Comparaison de.s temps nécessaires
(l'ma.x : en heures) pour obteni r
le pic de théophyllémie ~ partir
des fonnes o1'31c5 de théophylline.
-
l 5 Î
-
~ PARA11ETRES
'.-.
FOR.t-ΠS
PH..t\\RNACOC l NE-
MEDI Clu'1EN-
TIQUES
Vd/P
SSC/P
Bd
TEUSES ET TYPES
DE SUJETS
DRAGEE
5,851
0,073
0,4958
Cf)
~
...::
Cf)
-<
cr:
SOLUTION
0
12,293
0,082
0,5382
w
BUVABLE
1
i
1
L:
cr:
SUJETS
3,806
0,117
SAINS
0
Cf)
u.:J
...::
~
i=C
SUJETS EN
-<
3,482
O,Ci:;))
f-'
CRISE
u
~
.._---_.-
>;
z
~
SUJETS HORS 1
J, 179
0, 141
CRISE
Tableau n° 28
Aspect quantitatif de la
biodisponibilité des 3
fonnes administrées.
-
15 El
-
~-
,
1
~s
(valeur
moyen-
T 1/2 Ke
Tmax
Bd
FORME
ne)
GALENIQUE
'~
DRAGEE
9,38
5,50
0,4958
SOLUTION
9,37
7,63
0,5382
ORALE
cidl ::= 20
dàl
= 20
ddl ::= 20
te
::=
0,0076
1 te
= 2,0094
te
= 0,5415 1
tth ::= 0,4227
tth = 0,4227
tth ::= 0,4227
te < tth
te > tth
te >tth
Tableau n° 29:
Etude comparative des valeurs
moyertJles des t 1/2ke, Tmax et
Bd des formes dragée et
solut ion buvable.
C·
-
1 S ~ -
~
SOLUTION
.
GALENIQUE
DRAGEE
PATIENT
llUVAi"LE
N~
i
1
1
1
1
1
0,6846
0, 7977
2
0,3597
0,5761
3
0,3'781
0,4767
4
0,7909
0,8775
5
0, 7028
0,5896
1
=l
1
6
0,4401
0,54<J(,
1
7
0,3032
0,4842
8
0,6787
0,5138
9
0,3070
0,2573
1°
0,6189
0,5008
11
0,1903
0,3030
-X = 0,50
X = 0,54
SD = 0,20
SD =- 0,1815
Var = 0,040
Var = 0,03
1
Tableau n° .',1)
Etude comparative de la
biod j sponi hil i té abso] lK'
de la dragé et de la
soll1tion buvable.
-
lf>O
-
rz~
CINETI-
1
QUES
Ka
r:c
1
in Ke
Tmax
Cl
- - - - - - t - · · -
1
1
IV
w
-
-
-
-
x '" 0,461
X = 0,09
x = 5,5
X '" 71,18
::c
D
0:::
CV% '" 59,21
CV% = 48,90
CV% '" 47,3
CV% = 18,64
0
~
-
-
--
-
X = 0,29
X '" 0,08
X = 7,63
X = 63, 71
sa
lc'v% = 85,61
CV% = 28,20
CV% '" 34,50
CVi: = 19,83
1
-
-
'.f)
-
1
X = 0, 180
X
1
z
= 4,06
X = 41 ,41
H
1
<;
'.f)
C\\T% = 25,55
CV% = 25,23
CV% = 30,60
1
'.f)
w
1
E-<
en
-
H
-
-
X
w
0:::
'"
0,305
x = 2,72
X = 59,41
u
'J
CV%
z
= 54,33
CV% = 45, 11
C\\T% = 42,43
~
li]
CIl
EJ
-
-
-
O:::H
X = 0, 180
X = 4,09
X
33,60
'"
00:::
::cu
CV% = 20,80
CV% '" 26,48
CV% = 32,44
1
,
Tableau n° 31
Aspect cinétique de la biodisponi-
bilité (valeurs moyennes).
-
1(, 1
-
A
-
RESULTATS
G~~PHIQUES
Z
-
1 b 2 -
Les résultats graphiques enrégistrés sont
consignés dans les pages suivantes
-
16j
-
GROUPE 1
Groupe de sujets saIns témoins
TEST 1
Administration de th ophy]1i-~ par la
v 0 i e in t ra - ve i fj e '.b e
=
24 U ;li g ) .
CROUPE
1
:
TE~3-;-
•
üUJet
û
<:T
~,
24.98
(
pour
o b t e n i r
10 conoentration ploamotiguQ rGellQ •
mul~iplior
22.20
par
le facteur
d~ oorreotion 5
)
,
«l 1 9. 43
c
-iJ
516. 65
l1,
œ
~
"ë; 13. 88
E
o
L
()
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C
al
[o
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o
L
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III
o
S.55
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~~
~-
2.78
--,
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f2J. 0121 1111;11 bli I:;H ~ li 111111111 W1111 J1111 " 1111 III Il lit} 1111111 " " " " III " 1~y 11111+++t 1III Il Il 111111111
.~
,
at
GROUPE
1 ,
TEST
1 ,
~ujot.
~)
c
24.98
LF,
V
(
pour
o b t e n i r
la
conoentration
ploemat1guo
r o e l l e
•
22.20
ml.J!tip11er
par
lEI faoteur de correction 5
)
q) 19. 43
(
1)
616. 65
G..
lb
ID
"c; 1 3. 88
E
o
!..
o
~.
El1.10
[
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c
o
.....
8.33
+l
al
4)
[
~ 5.55
c
~
o
~----'"'+---------...
o
2.78
121. 121121 III LI , LI 1Lit tU Il 11l , III LI j 111111111111111111111 lU Il III 111111111 1111111 LU 1111 t III fil Il 1111 Il 11III II
4 ..
GROUPE
1 •
TEST
bl._I.j.:::Jo"C
~~
'-0
~~4. 98
D
(
pour
obt0ni~ la ooncentration rla~moti9uo ru~lJ6 •
22.20
m u l t i p l i e r
par
le
Foct~ur dfi corroction 5
)
Ifl 19. 43
L
.j.)
-ri
616. 65
l1..
eal
·013.88
E
o
C
o
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c
o
o
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+
+
0. 00 "1 U 1L11 LIll U 111111111 U j 111111111111111111111 ~LJ t11111111111111111111 UJ III " 1111111111111111 W Il
(
",u1 t i p I 1 e r
p a r
5
minut~oUI )
16 i
-
oo"cel'î~i'ct iD,)
en
",", i cromo l e9
Dar-
l i t r e
~
~
......
.-
r.J
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U1
CD
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W
Cl)
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•
•
•
lSl
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U1
W
~
CD
O'J
~
1\\)
ID
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CD
Ut
W
t:il
CD
U1
W
ts:l
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1
1
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C
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J
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0
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0
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l
0
1
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C")
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e
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G
Cl
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6
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3
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J
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C
[
li'
~
('
'o,J
1
(';
.).,
cr,
e
GROUPE
1 •
TEST
1
1
llIJIUJBt..
::J
~
24.98
(
pour
obtenir
la
ooncentration
plasmatique
re~lle •
multiplier
par
la
facteur
do
oorroction
5
)
22.2121
,,19.43
c.~)
616. 65
CL
(il
Cl
\\'
--;; 13. 88
E
o
\\
L
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Ell.l121
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III
5.55
o
C
o
o
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2.78
121. l2lQl Il 11I1111 LI HU 1111111 " lJ J Il 111111111111111111 Il U 11111 l " 11111 " " 1111 W 11111 " 11111 {'II Il " IllH Il
:4
'"
GROUPE
1 •
TEST
1 •
eUJet
6
a.
v
24.98
< pour obtenir la oonccn~rotion ploemoti9ue raelie •
multiplier
par
le çoctcur de
oorrection 5
)
22.20
1119. 43
l~........
516. 65
a..
III
Q'I
013.88
E
o
lo
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E1L10
[
III
C
o
....
8.33
.1ol
~
(
~ 5.55
c
o
o
2.78
~---+
121. 00 III L11 U 1LI IlU 111111111 U J 1111 1111 1111 1111 III Il lU 111111111111111111111 W 111111111111111111111 W Il
~
'\\
GROUPE
1 B
TEST
1 J
s u j e t
7
o
r-...
24.98
(
pou~ obtenir la oonoentration plo8~otique ~eelle •
22.20
multiplier
par
10 focteu~ de oo~reption 5
)
m1 9.43
l+>-
....
..-.
a16. 65
n...
Œl
CD
'013.88
E
0
l
0
~
E 11. 10
(
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(
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[
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5.55
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0
0
2. 78 ~
-
- -
_---of-
0. f2H2! III U 1U 1U IlU 111111111 UJ 111111111111111111111 ~U III) 11111111111111111 W 111111111111111111111 W Il
c
~
'\\
GROUPE
1 •
TEST
1 p
eUJet
8
['..
24.98
(
pour
ob~enir la oonoent~otion plaamo~ique reellQ •
22.2121
mult1plie~ pa~ le Footeu~ de correotion 5 )
œ19. 43
l
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....
......
616. 65
~
CL
(J)
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013.88
E
o
l
o
....
E1101l2J
(
III
C
o
~ 8.33
+>ol
. )
C
~ 5.55
c
a
o
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----..
- - +
....
0. f2jf2j Il III 1LI 1LI 1LU Il Il Il Il 1UJ 111111 111111 1111 Il 1Il ~U 11111 11Il Il Il 11111 1Il W 111111 III III Il 11111 11L±J Il
- - - - - - ---~-
. ---_.
-
172 -
GROUPE 2
Groupes des asthmatiques e~ crise
dyspnéique aiguë.
Administration de théophylJine par
la voie intra-veineuse
(240 mg).
GROUPE
2-.
TEST 1 •
sujet
1
l'r;
r---
24.98
(
pour obtenir
10 oono~ntrotion plcomoti9ue re~llQ •
22.212J
multiplier por
le focteur
de
correotion 5
)
4) 19. 43
t
~
...
.....
a16.65
a....
6'l
li)
"013.88
E
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Ell.ll21
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~
o
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o
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c
~
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GROUPE
2.
TEST 1 J
s u j e t
2
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,-
24 .. 98
(
pour
obtenir
10 oonOQntrotion ploemoti9ue reell~ ..
22.20
multiplier
par
le
~ooteur de oorrection 5 )
GI 19.. 43
l+>...r-<
616. 65
a..
Il)
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E
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o
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2 .. 78
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------L~.. ~f..... ~ 5
mi ..... , I+~ ~____
_
.__~~
GROUPE
2.
TEST 1 p
eUJet
3
24.98
I f )
r-
(
pour obtenir
le oonoentration ploematique roolle •
22. 2~
multiplier
par
le faoteur
de oorreotion 5
)
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....
......
516• 65
a..
Il)
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0. 00 1
----..
IHIIlIl U HU 1111111"
lIJ 11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111
~.
.
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GROUPE
2 .
TEST 1 •
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24.98
(
pour obt.en i r
l ca oonoontr-at i on
pl aemat i 9US
ree 11 el
•
22.20
m u l t i p l i e r
par
le
faoteur
de
oorrGotion
5
)
m19. 43
t~}
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516. 65
Il..
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4
".
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r=
l
,
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GROUPE
2.
TEST 1 f
eUJet
5
r'-.
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24.98
(
pour
obtQnir
la
oonoentration
ploemotigue
r~ellG •
multiplier
par
l e
Faotour
do
oorrootion
5 )
22.20
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616. 65
Cl..
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--~
..~- ---- -------- -- ----------
GROUPE
2 .
TEST 1 8
s u j e t
6
co
r--
24.98
(
pour obtonir
la oonoentration plaematique r&ello •
22. 20
multiplier par
le
raoteur
de oorreotion 5
)
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GROUPE
2 B TEST 1 D
s u j e t
7
(J')
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(
pour
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•
22.20
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par
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oorreotion
5
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GROUPE
2 .
TEST 1 J
sujet
8
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la oonoentration plasmatique reelle ..
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le
faoteur
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- - - .
- - - - - - - -
-
18 1 -
GROUPE ~
Asthmatiques en période intercritique.
TEST N°l = Administration de théophylline par la
voie intra-veineuse
(240 mg).
GROUPE
3»
TEST 1 •
s u j e t
1
C"'J
CD
24.98
(
pour obtenir
la oonoentration plaœmoti9we roollœ
•
22.2121
multiplier par
le ~aoteur de oorreotion 5
)
c19. 43
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a..
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~rt1l.J~t:.i~1 er ~._5 m 1 n-.Yte_e_)__
GROUPE
3»
TEST 1 J
eUJet
2
Ir;
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pou~ obteni~ la oonOGnt~otio~ plQ$mQt1~ue ~eelle
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22.20
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GROUPE
3 .
TEST
1 •
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GROUPE
3 J
TEST 1 •
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22.20
multiplier par
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GROUPE
3 B
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GROUPE
3 J
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GROUPE
3 J
TEST 1 •
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193 -
GROUPE 3
Asthmatiques en période inter-
médiaire.
TEST N° 2
Administration de dragées de
théophylline (300 mg).
GROUPE
3 J
TEST 2 •
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3 J
TEST 2 J
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GROUPE
3 B TEST 2 5
s u j e t
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(
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la oonoentration ploemati9uQ roolle •
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3 .
TEST 2 •
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GROUPE
3 .
TEST 2 J
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GROUPE
3 .
TEST 2 5
s u j e t
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GROUPE
3 .
TEST 2 •
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(
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multiplier
par
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GROUPE
3 J
TEST 2 J
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GROUPE
3 .
TEST 2 •
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205
-
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médiaire.
TEST N°3
Administration solution buvable
de théophylline (300 mg).
GROUPE
3 J
TEST 3 •
8uJet
1
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C
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(
pour
obtenir
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multiplier por
le faoteur
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GROUPE
3 J
TEST 3 J
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le
faoteur
de
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2.78
121. 0121
III U 1U , U 1LU III 111111 LJ J 11111111111111111 Il l , 11j 1l , Il Il 1111 1111 , Il , Il LI fil 111Il 111III 11Il Il II 11111
GROUPE
3»
TEST 3 »
eujet
4
0',
c
24.98
('~
(
pour obtenir
l a ooncentration plaemotique
r e e l l e
•
22.20
multiplier par
10 faoteur
de
oorrection
5
)
v
al 19. 43~_
t~...........
516. 65
a....
Il
()
'013. 88
E
o
t
o
....
E11.112l
[
Gl
[
o
....
8.33
~
a
t~j
[
~ 5.55
[oo
-----t
-----It-----
_._._~~
2.78
121. I21l2J Il 1III 111LI 1III Il Il 1IIIIUi ~ 1111111 111111 Il 11111 ~U Il t Il l , 11111111111111 W 111111 1111111 , III III 1UJ 1t
GROUPE
3 J
TEST 3 »
oBUJGt.
5
o
24.98
"J
(
pour
obtsnir
la
oonoentration
pla~mati9ue reellQ
22.20
multiplier
par
le
Faoteur de
oorrection 5
)
Q) 19.. 43
t~....
r - l
616.. 65
C-
G!
C)
'013. 88
E
o
t
o
.....
E11 .. 10
\\:
III
C
o
....
8 .. 33
.'ot.,
~-~
[
~ 5 .. 55
(
o
............~
o
~~--I
_---...
2 .. 78
0. 00 III 1111111111 l:J III 111111 klJ 111111111111111111111 ~'d t t III t 11111 t 1111111 t 1W111111 t 111111 11111 III W"H
GROUPE
3 p
TEST 3 J
s u j e t
6
r-J
24.98
(
pour obtenir
la oonoontration plaœmat1gue reelle •
22.20
multiplier
par
le faoteur de correotion 5
)
QI 19. 43_
L
.jJ
....
.....
616. 65
a...
dl
\\tI
'-013. 88
E
o
C-
o
....E11.10
(
QI
(o.,., 8.33
.jJ
o
l
.jJ
(8 5.55
(oo
~~,,.~ ~---~~
2.78
121. 13121 ~ 1111111111Il 11111111Il 1Il J1111Il 11111III III 1111111111111Il 1Il 111III 1111Il 111111Il 11Il 1111111111111Il
4
'="
,
"
GROUPE
3 p
TEST 3 J
eUJat
7
24.98
N
(
pour obtenir
la conoentration pla.mati~ue reelle ..
N
22.. 2121
multiplier
par
le facteur
de oorreotion 5
)
(/) 19. 43
l~
_..
516. 65
CL
«l
Ul
'013.88
E
o
l
o
....El1.1lZl
[
tJ)
c
o
.....
8.33
~
o
l~C
~ 5.55
~--
~
(o
1
--.....,
,
o
2.78
4'
,
_ .. , ........ ~ .. L.l __ c_
~_ ... _.~
~--
-,
GROUPE
3 J
TEST 3 D
8UJOt
8
24.98
l ' Î
(
pour
obtenir
10 oonoentrotion plaemati9ue re~llti
C'l
22.20
multiplier
par
1 . raoteur
de
correotion
5
)
\\1)19.43
l~..........
516. 65
CL
III
Gl
Ci 13. 88
E
o
lo....
E 11. 10
[
al
[
o
....
8.33
41
IJ
l~
C
~ 5.55
(
o
o
2.78
~
-----.........--- -- ---._-------
0 .. 00 -~ 1i LI 1LI 1II Il U 1111 11111 U J 1III 111111 1111 Il 111f II , Il 1111111Il 111111111Il 11111111 1II 1 1111 1111 11 1111111
4
GROUPE
3 J
TEST 3 J
eUJet
9
24.98
"'1"
(
pour
o b t e n i r
10 oonctintrotion ploemati9uo reol!o •
<""
22.20
multiplier
par
le
faoteur
de
oorreotion 5
)
Ul 19. 43
l.j.l
......
616. 65
CL
III
œ
013. 88
E
o
L
a
E11. H21
(
QI
(a... 8.33
-iJ
o
t
.j.l
(
~ 5.55
(oo
/
---1
~
2.78
~
13. 00 III U 1U 1U 1LU 1111 Il III UJ 111111 11111 1Il 111111 1~U Il 1III 1Il Il 1111111111 W Il 1Il Il 111111 11Il 1III LU 11
GROUPE
3 J
TEST 3 l
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10
24.98
LI"l
('1
(
pour
obtenir
la
ooncentration
pla~matiguQ rQella •
m u l t i p l i e r
par
le
faoteur
de
oorrection
5
)
22.20
ID 19. 43
t.j..l......-
516. 65
0...
œ
!Il
Ci 13. 88
E
o
t-
o
Ell. H~_I_
cil)
[o
...
8. 33
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a
t
.j..l
C
~ 5. 55
c
o
~"'--
o
-----------.
2.78
1
- - - .
-------+
.......---.---........~l--- --- - ..--"
121. IZIlZ1 III §II bI' 61 ~lj 111111111 W111111111111111111111 ~'E1111111111111111111111 lM 1111 ! Il ! 1111111111111 WIl
'
- - - -
---_. ------'-------
GROUPE
3 .
TEST 3 •
coujat
11
'.0
,,)
24.98
(
pour
obtenir
la oonoentration
ploamatlquQ
r e e l l e
22.20
multiplier
par
le facteur
de
correotion
5
)
v
«J 19. 43
l
+l
.....
516. 65
CL
lb
~
Ô 13. 88
E
o
{
o
.,.
El1.11Zl
(
cD
(
o
....
8.33
-iJ
o
l
+l
(
~ 5. 55
~"-
[oo
.
'---1- ._~----.......-...
-.-...
__________--..
2.78
0. 00 III U 1U 1U 1LU 1111 III II lU 111111111111111111111 ~IJ " " 11111111111111111 W l " " 1111111 " 1111111 LU Il
- 217 -
B - RËSULTATS NUMËRIQUES DE L'ANALYSE STATISTIQUE
DES PARAMËTRES PHARMACOCINËTIQUES CALCULËS
-
21 S -
B
Comparaison des
1
sujets entre eux
-
219 -
ASPECT
QUANTITATIF
-
220 -
-
ARN1ETRE
VD
- -
VALEUR
VALEUR
DIFFERENCE
P
CALCULEE
THEORIQUE
PARAJ>lETRES
STATISTIQUES
XA = 3,48
MOYENNES
XB = 3,80
VARIANCES
S2 = 0,650
A
S2 = 0,293
B
TEST DES
0,941
MOYENNES
2 , 145
non signifi-
cative.
TEST DES
non signifi-
2 ,21 8
3,79
VARIANCES
cative.
j
1
1
1
Tableau n° :):2
Comparaison au seuil 5 %des valeurs
rnoye~~es de Vd/P après ~~inistratjon
intraveineuse (24Omg) entre sujets
sains et asthmat iques en crise
dyspnéique aiguë.
- 221
-
.
--
PAR.!lJ1ETRE
SSC
VALEUR
VALEUR
- -
DIFFERENCE
p
CALCULEE
THEORIQUE
PARA'.!lTfŒS
STATISTIQUES
X = o, 118
A
MOYENNES
X = 0,083
B
S2 = 0,005
A
VARIANCES
S2 = 0,002
B
TEST DES
1 ,2962
2 , 1 45
non signi-
MOYENNES
ficative
TEST DES
non signi-
2 ,50
3,79
ficative
VARIANCES
Tableau n° :, 3
Comparaison au seuil 5 %des moyennes des
surfaces sous la courbe après administration
intraveineuse (240 mg) entre sujets sains et
asthmatiques en crise dyspnéique aiguë.
- 222 -
PAR,tIJ,ŒT RE
VALEUR
VALEUR
VD
-
DIFFERENCE
CALCULEE
THEORIQUE
PARA!lŒTRES P
STATlSTIQL'ES
-X
3,180
A =
MOYENNES
XB = 3,805
S2 = 0,600
A
VARIANCES
S2 = 0,293
B
TEST DES
non slgnl-
2,083
2 , 11 0
MOYENNES
ficative
TEST DES
non signi-
2 ,047
3,640
VARIANCES
ficative
Tableau n° :, 4
Comparaison au seuil 5 %des valeurs moyerffies
de Vd/P après administration intraveineuse
(240 mg) entre sujets sains et astrmatiques
en période intercritique.
-
223 -
-
PARA"'lETRE
VALEUR
VALEUR
ss c
-~
DIFFERENCE
1
CALCULEE
THEORIQUE
PARAMETRES
P
STATISTIQUES
'lA = o, 11 8
MOYENNES
'lB = o, 1 41
S2 = 0,005
A
VARIANCES
7
SW = 0,004
B
TEST DES
non slgnl-
0,766
2 , 1 l 0
MOYENNES
ficative
C>
TEST DES
non slgnl-
VARIANCES
1 ,250
3,140
ficative
Tableau n°
35:
Comparaison au seuil de 5 %des valeurs moyennes
des SSC/P après administration intraveineuse
(240 mg) entre sujets sains et 3sthùatiques en
période intercritique.
- 224 -
..
PARAMETRE
VD
VALEUR
VALEUR
-
DIFFERENCE
P
CALCULEE
THEORIQUE
PARAMETRES
STATISTIQUES
X := .3,48
A
~10YENNES
X :=
B
3, 1 8
52
:=
0,650
A
VARIANCES
S2
:=
0,60
B
non signi-
TEST DES
0,823
2 , 11 0
ficative
MOYENNES
.
TEST DES
non signi-
1 ,083
3 , 1 4
VARIANCES
ficative
1
1
Tableau n° 36
Comparaison au seuil 5 % des valeurs moyen.Des
de Vd/P après achninistration intraveineuse
(240 mg) entre astlLl1atiques en crise dyspnéique
aiguë et asthmatiques en période intercritique.
- 225 -
-
PARAMETRE
SSC
VALEUR
VALEUR
- - -
P
DIFFERENCE
CALCULEE
THEORIQUE
PA RjlJ\\1ET RES
STATISTIQUES
r - -
XA = o,141
MOYENNES
X = 0,083
B
S2 = 0,004
A
VARIANCES
S2 = 0,002
B
TEST DES
non slgnl-
2 ,32
2 ,
MOYENNES
11
ficative
r-
,
TEST DES
non signi-
2
3,64
VARIANCES
ficative
1
Tableau n° 37
Comparaison au seuil 5 %des valeurs moyennes
de SSC/P après administration intraveineuse
(240 mg) entre asthmatiques en crise dyspnéique
aiguë et ast hnatiques en période intercritique.
-
226
-
B
ASPECT
CINETIQUE
1. 2.
C·
- 227 -
-
P,4RAJvlf TRE
VALEUR CALCULEE
T 1/2
OU
VALEUR
THEORIQUE
DIFFERENCE
\\
EXPERI~1ENTALE
PARAMETRES
STATISTIQUES
XA = 4,06
MOYENNES
-X
2 ,72
B =
S2 = 1 , 32
A
VARIANCES
7
S~
= 0,92
B
TEST DES
MOYENNES
2,53
2,365
Significative
1
TEST DES
non
VARIANCES
1 ,43
3,79
significative
Tableau n° 3 S
Comparaison au seuil 5 %des valeurs moyennes
de tl/2 après administration intraveineuse
(240 mg) entre sujets sains et asthmatiques
en crise dyspnéique aiguë.
en crIse oyspnelque éi.lgue.
- 230 -
-
PARl\\METRE
VALEUR
VALEUR
T1/2
DI FFERENCE
C.4LCULEE
THEORIQUE
PA RAI'I1E TRES
lsTATISTIQUES
'lA = 4,09
MOYENNES
X = 4,06
B
S2 = 1 ,06
A
S2 = 0,92
B
TEST DES
Non signi-
MOYENNES
0,0652
2 , 11 0
ficative
TEST DES
Non signi-
VARIANCES
1 , 152
3,64
ficative
Tableau n°
41:
Comparaison au seuil 5 % des valeurs moyennes
de t1/2 après ru1~inistratjon intraveineuse
(240 mg) entre sujets sains et asthmatiques
en période intennédiaire.
-
231
-
..
PARl\\METRE
Ke
VALEUR
VALEUR
i
CALCULEE
DIFFERENCE
!
THEORIQUE
PAR.4METRE5
STATISTIQUES
X = 0,180
A
MOYENNES
X
=
o, 1 80
B
S2
=
0,002
A
VARIANCES
S2
=
0,001
B
TEST DES
Non signi-
a
2 , 1 1
MOYENNES
ficative
c·
Non signi-
TEST DES
2
3 , 1 4
VARIANCES
ficative
Tableau n042
Comparaison au seuilS % des valeurs moyennes
àe ke après adrninistration intraveineuse
(240 mg) entTe sujets sains et asthmatiques
en période intennéàiaire.
- 234 -
-
PARj\\.Jt-.1ETRE
Ke
VALEUR
VALEUR
CALCULEE
THEORIQUE
DIFFERENCE
PARAMETRE
STATISTIQUES
XA = 0,305
MOYENNES
XB = 0,180
S2 = 0, 01 6
A
VARIANCES
"
SL
= 0,001
B
TEST DES
MOYENNES
2,840
2 , 11 0
Significative
TEST DES
VARIANCES
16
3, 14
Significative
1
Tableau n° 45
Comparaison au seuil 5 %des valeurs moyennes
de ke après acirninistration intraveineuse
(240 mg) entre étsthmatiques en crise dyspnéique
aiguë et asthmatiques en période intennédiaire.
-
227
-
-
PARAJvlET RE
VALEUR CALCULEE
T 1/2
OU
VALEUR
THEORIQUE
DIFFERENCE
\\
EXPERHŒNTALE
PARAMETRES
STATISTIQUES
XA = 4,06
HOYENNES
X = 2 ,72
B
S2 = 1 , 32
A
VARJANCES
?
S~
= 0,92
B
TEST DES
2,53
MOYENNES
2,365
Significative
TEST DES
non
VARIANCES
1 ,43
3,79
significative
Tableéiu n° 3k
CDrnparaison au seuil 5 % des valeurs moyennes
de t 1/2 après administration intraveineuse
(240 mg) entre sujets sains et asthmatiques
en crise dyspnéjque aiguë.
1
_U&'L
~
-
235 -
PARAMETRE
Cl
VALEUR
VALEUR
DIFFERENCE
CALCULEE
THEORJ QUE
PARAMET
STATITIQUES
'lA = 59,41
MOYENNES
'lB = 33,60
~.
S2 = 556,13
A
VARIANCES
S2 = 108
B
TEST DES
MOYENNES
2,898
2 , 11 0
Significative
.
TEST DES
VARIANCES
5 , 1 49
3 , 1 4
Significative
Tableau n° 46
Comparaison au seuil 5 % des valeurs moyennes
de Cl après ac1,linistration intraveineuse
(240 mg) entre asthmatiques en crise dyspnéique
aiguë et asthmatiques en période intermédiaire.
-
236 -
Comparaison des formes médicamenteuses
entre elles.
-
237 -
B
ASPECT
CINETIQUE
2 • 1 •
-
238
-
~AR~IETRf
1
1
, T 1 /2
VALEUR
VALEUR
1
;;:~;:~ CL~CULEE
D1FFERENCL
THE01<I QUE
X = 9,38
A
MOYENNES
XB = 4,09
S2
= 1 5 , 1 5
A
!
VARIANCES
S2
1 ,06
=
B
TEST DES
MOYENNES
4,3574
2,086
Significative
C'
TEST DES
VARIANCES
1 4 , 2 9
2 ,98
Significative
Tableau n°
47:
Comparaison des valeurs moyennes de ti /2
cllez les asthmatiques en période intcrcritique
après admini stration intTave incuse l2 40 lng)
et de dragées (300 mg).
risque 5%.
- 239 -
-
PARA"''lETRE
VALEUR
VALEUR
Ke
DIFFERENCE
CALCULEE
THEORIQUE
PARAMETRES
ST ATl STl QUES
XA == 0,09
MOYENNES
X == 0,180
B
;
S2 == 0,002
A
VARIANCES
S2 == 0,001
B
TEST DES
5,454
2,086
MOYENNES
Significative
TEST DES
Non signi-
VARIANCES
2
2,98
ficative
.l
Tableau n° 48
Comparaison des valeurs moyennes de ke chez les
asthmatiques en période intercritique après
administration intraveineuse (240 mg) et de
dragées (300 mg).
Risque SL
-
240 -
-
PAR,~ŒTRE
VALEUR
VALEUR
C]
LllFFERENCE
C4LC:ULEE
THEORJQUE
1
PARA~ŒTRES
STATISTIQUES
"lA = 71 , 1 8
MOYENNES
X = 33,6
B
S2 = 160,28
A
VARIANCES
S2 = 108
B
TEST DES
2 ,294
~10YENNES
2,086
Significative
TEST DES
Non slgnl-
VARI ANCES
1 ,484
2,98
ficative
1
Tableau n° 49
C.ompaTaison des va] eUTS moyennes de Cl
chez les asttmJatiques en période intercri tique
après administration intTaveinelLSe (240 mg!
et de dragées ( 300 mg).
ri sque s SÏ> •
- 241 -
-
PARNlETRE
t 1 12
V.ALEtJH
V/\\].LUH
i
il ] l j ! I( i ,'~ Il
1
CALClILLI-
n il Cr 1< i !~ Lll.
1
PARAMETRES
STATl STI QUES
'lA = 9,40
MOYENNES
Y
=
4,09
·B
Î
S<- = :),93l1
A
VARIANCES
S? = 1 , 0 6
B
TEST DES
MOYENNES
7,854
2 ,086
Significative
.
TEST DES
VARIANCES
3,707
2 ,98
Significative
i
Tableau n° sn
Comparaison des valeurs moyermes de t/12
chez les asthil1atiques en période intercritique
après ,1.j1l1inistr3tion intraveincu:,c (~11IJ mg)
et de solution buvable (~OO mg).
Risque S9o •
- 242 -
PA RMŒT Rt=
-
1< (.
1
\\i/\\11UP
VALEUR
1
i
!
Lll fFERINC!
11
Ull \\U LU
lHFOP l QUE
1
P ARJ\\1\\1 L 1'iŒS
STATISTIQUES
X = 0, 180
MOYENNES
A
XB = 0,080
S2
-
0, 0 U1
VARJANCES
/\\
S2
= 0,0004
B
TEST
DES
8,928
2 ,086
significative
t-mYENNES
(,
TEST DES
2 , S
2,98
non signifi-
VARIANCES
cative
TabJcau n° S1
CDmparaison des valeurs moyermes de ke chez les
asthnatatiques en période intercrite après
Rc1ministréltlon intr2veinE'use (240 mg)
et de solut ion buvable (300 mg).
ri sque S'i,.
- 243 -
PARAMETRE
-
Cl
VALEUR
VALEUR
1
1
DI FFERENCF
!
CALCULEE
THECn~IQUE
1
PARAHETRES
STATISTIQUES
f---
X
==
63, 71
A
MOYENNES
X == 33,60
B
S2 == 145,215
1
A
VARIANCES
S2
==
108
B
TEST DES
6,275
2 ,086
MOYENNES
significative
TEST DES
1 ,344
2 ,98
non signifi-
VARIANCES
cative
TabJeau n° S2
Comparaison
des valeurs moyermes de Cl
chez les asthmatiques en période intercritique
après admini stration intravei neuse (240 mg)
et de solut ion buvable (300 mg).
risque 5%.
- 244 -
PAR~JI-1ETRE
l -
1
Ka
1
VALEUR
VALEUR
1
\\
DIFFERENCL
1
PARAIlJETRES
CALCULEE
THEORIQUE
STAIl sn QUES
X
= 0,461
A
MOYENNES
X
= 0,285
B
!
5""
= 0,07
A
VARIANCES
52
= 0,054
B
1
1
1
TEST DES
1
1 , 5 1 7
2,086
non signifi-
1
1
l'.10YENNES
cative
TEST DES
1 ,296
2 ,98
non signifi-
VARIANCES
cative
1
1
1
!
Tableau n° 53
Comparaison des valeurs moyermes de ka chez
les astrnnatiques en période intercritique après
administration de dragées(300 mg) et de
salut ion buvable (300 mg).
Ri sque 5Ç6.
- 245 -
PARA'1ETRE
Cmax
VALEUR
VALEUR
l
\\
Dl FFEJŒNCF
PAR Ai\\1ETRES
CALCULEE
'T'H~onIQ'-C
J
lI:
J,
U L
1
STATISTIQUE
X = 1 ,45
A
MOYENNES
X
=
1
B
S2
= 0,314
.4
VARIANCES
S2
= 0,033
B
TEST DES
2,533
2 , 086
significative
MOYENNES
,
o
TEST DES
9,515
2 , 9 8
significative
VARIANCES
L
1
1
1
Tableau n° 54:
Comparaison des valeurs moyennes de Onax
chez les 8stllrnatiques en période
i ntercri tique 3 t,rt's aŒmnJstration en dracrées
(300 mg) et de solution buvable (300 mgJ.~
RisquE' 5%.
- 246 -
!
PA~A.METRE
-
Tmax
VALEUR
VALEUR
DIFFERENCE
CALCULEE
THEORIQUE
PA RAJvIE TRES
STATISTIQUES
1
XA = 7 ,63
MOYENNES
X = 5 ,50
B
7
1
s-
= 6 , 31
1
.
A
1
VARIANCES
1
S2
= 6,055
B
~
TEST DES
2 ,009
2,086
non signifi-
MOYENNES
cative
{.
TEST DES
1 ,042
2 ,98
non signifi-
VARIANCES
1
cative
[
1
1
1
1
Tableau n° Ss:
Comparaison des valeurs moynnes de TmaxCen heures 1
chez les astbmat iques en période intercri t igue
apTÈ's administration de dragées (300 mg) et de
solution buvable C300 mg).
Risque
5%.
-
247 -
PARAMETRE
--
T 1/2
V/'1LFUR
V/\\LEUR
DIFFEEFNCE
1
CALCULEE
THEORIQUE
1
PARi\\J\\1ETRES
STATl sn QUES
X = 9,38
A
MOYENNES
X = 9,37
B
)
S-
= 1 5 , 5
A
VARIANCES
2
S
=
3,93
B
TEST DES
0
2 ,086
non
signifi-
MOYENNES
cative
TEST DES
3,854
2,98
significative
VARIANCES
J
1
1
1
1
1
Tableau n° 56:
Comparaison des valeurs moyennes de tl/2
chez les asthmatiques en période intercri tique
après ac1ministration de dragées (300
mg)
et de solution buvable (300 mg) .
Risque
5L
-
248 -
PARAMETRE
-
Ke
VALEUR
V,t.,LEUR
DIFFERENCE
PARilJ1ETRES
CALCULEE
THEORIQUE
STATISTIQUES
X
=
0,09
MOYENNES
A
XB = 0,08
7
S-
= 0,002
A
VARIANCES
S2
=
0,0004
B
TEST DES
0,6802
2,086
non signifi-
MOYENNES
cative
c'
TEST DES
5
2,98
significative
VARIANCES
1
1
1
1
Tableau n° 57:
C.omparaison des valeurs moyennes de Cl chez.
les asthmat iques en période intercri tique
après a~ninistTation de dragées (300 mg)
et de solution buvable (300 mg).
Risque
5%.
-
249 -
PARAMETRE
-
Cl
l
1
\\
!
VALEUR
VALEUr<
1
,
i
i
i
DIFFERENCE
1
CALCULEE
\\
THEORIQUE
PARN·1ETRES
STATISTIQUES
XA = 71 , 18
MOYENNES
X = 63, 71
B
\\-
--
1
1
S2
=
160,30
A
VARIANCES
S2
=
145,21
B
.._---+
- -
1
1
TEST DES
1 ,41 7
2 ,086
non signifi-
~1OYENNES
cative
TEST DES
1 , 1 03
2 ,98
non signifi-
VARIANCES
cative
---J
1
1
1
Tableau n'58
Comparaison des valeurs moyennes de Cl chez.
les asthmatiques en période i ntercrit iquf
après administration dE' dragées (.300 mg)
et de solution buvable (300 mg).
Ris q ue
S %.
-
250 -
B
ASPECT
QUANTITATIF
2 • 2 .
-
2 S1 -
-
PARAMETRE
SC;C
-p-
VALEUR
VALEUR
l
PARAMETRE
DI FFERENCE
CALCULEE
THEORIQUE
STATISTIQUES
XA = °,141
MOYENNES
X = 0,073
B
S2
= 0,004
A
VARIANCES
S2
= 0,0003
B
TEST DES
3,451
2,086
significative
MOYENNES
.
TEST DES
13,333
2 ,98
significative
VARIANCES
Tableau n° 59:
Comparaison des valeurs moyelmes de SSC/P chez
les asthrnaÜques en période intercritique
après adl1iinistration intraveineuse (240 mg)
et de dragées (300 mg).
Risque S %.
- 252 -
PA RA"'1ETRE
-
VD
P
VALEUR
-VALEUR
DJFFERENCE
PARAt-1ETRES
CALCULEE
THEORIQUE
STATISTIQUES
X :: 5,85
A
MOYENNES
X
::
3,18
B
S2
=
8,026
VARIANCES
A
S2
=
0,600
B
TEST DES
3, 015
2,086
significative
MOYENNES
TEST DES
13,376
2,98
significative
VARIANCES
Tableau n° 60
Comparaison des valeurs moyewies de Vd/P chez
les asthmatiques en période intercritique
après administration intraveineuse (240 mg)
et de dragées (300 mg) .
Risque 5 %.
- 253 -
_.
PARAJ'.ΠTRE
SSC
P
VALEUR
VALEUR
PARA1'1ETRES
CALCULEE
THEORIQUE
STATl sn QUES
X
= 0, 141
A
MOYENNES
X
= 0,083
B
S2
= 0,004
A
VARIANCES
S2
=
D,ODOS
B
TEST DES
2 , 871
2 ,086
significative
~lOYENNES
,.
TEST DES
8
2 ,98
significative
VARIANCES
1
1
Tableau n° 61:
Comparaison des valeurs moyennes de SSC/P chez
les a..sthmatiques en période intercritique
après administration intraveineuse (240 mg)
et de solution buvable (300 mg),
Risque 5 %,
- 254 -
PARAMETRE
~
VD
P
1
VALEUR
VALEUR
DIFFERENCE
1
CALCULEE
THEORIQUE
1
PARAMETRES
STATISTIQUES
XA = 12 ,30
MOYENNES
XB = 3, 18
,
"
S2
=
83,91
A
VARIAJ'KES
S2
=
0,60
B
TEST DES
3,2912
2,086
significative
MOYENNES
.
TEST DES
139,85
2,98
significative
VARIANCES
Tableau n° 62:
Comparaison des valeurs moyennes de Vd/P chez
les asthnatiques en période intercritique après
administration intraveineuse (240 mg) et de
solution buvable (300 mg)
Risque 5 %.
- 255 -
PARA.METRE
-
SSC
P
VALEUR
VALEUR
CALCULEE
THEORIQUE
1
PARA\\1ETRES
STATISTIQUES
XA == 0,083
MOYENNES
-XB == 0,073
S2
::
0,0005
VARIANCES
A
S2
==
0,0003
B
TEST DES
1,1764
2,086
non signifi-
MOYENNES
cative
c'
TEST DES
1 ,666
1 ,98
non signifi-
VARIANCES
cative
Comparaison des valeurs moyelliies de SSCjP
chez les asthmatiques en période intertritique
après administration de dragées (300 mg) et
de solution b~lable (300 mg).
Risque 5 %.,
\\
-
256 -
1
f
-
PARM-ŒTRE
VD
P
VALEUR
V/ü,EUR
DIFFERENCE
CALCULEE
THEORIQUE
PARAMETRES
STATISTIQUES
X = 1 2 ,3O
MOYENNES
A
X = 5,85
B
1
S2
=
83,91
VARIANCES
A
S2
= 8,026
B
TEST DES
2,231
2,086
significative
MOYENNES
TEST DES
10,454
2 ,98
significative
VARIANCES
.L
Tableau n° 64
Comparaison au risque 5 % des valeurs moyennes
de Vd/P chez les asthmatiques en période
intercritique après adnlinistration de dragées
(300 mg) et de solution buvable (300 mg).
- 257 -
PARAMETRE
-
BD
VALEUR
VALEUR
Dl FFERENCE
PARA~llIT~
CALCULEE
THEORIQUE
STATISTIQUE
XA = °t SO
MOYENNES
XB = °t S4
52
=
°t 04
VARIANCES
A
S2
= °t0 3
B
TEST DES
°t 5°1
2 t 086
non signifi-
MOYENNES
cative
TE ST DES
1 t 333
2,98
non signifi-
VARIANCES
cative
Comparaison au risque 5 %des valeurs moyennes
de Bd chez les asthmatiques en période intercri-
tique après acbninistration de dragées (jon mg)
et de solution buvable (300 mg),
- 258 -
Le protocole expérimental adopté permet, ~
l'aide de l'analyse des moyennes et des variances, cie
comparer, d'une part les différents groupes de sujets entre
eux, en fonction de leur état, et d'autre part les formes
galéniques utilisées entre elles afin d'apprécier l'absorp-
tion de la théophylline.
A
- ETUDE CO~lPAR.\\TlVE
DES SUJETS EN FONCTION DE LEUR ETAT
L'étude a été faite en utilisant la forme injec-
table aàministrée par la voie intraveineuse.
A.l. Aspect quantitatif
Sur le plan quantitatif,
les trois populations
1,
II et III, constituées respectivement par les sujets
sains témoins, les asthmatiques en crise dyspnéique aiguë
et les asthmatiques en période intercritique dite encore
période intermédiaire ou période hors crise, semblent
avoir un comportement similaire, notamment en ce qui con-
cerne la distribution du produit.
(Tab.
28
En effet le volume de distribution ramené au
poids corporrel
(vd/p) est pratiquement le même (3,5l/kg)
en moyenne au sein des trois populations de sujets.
Les surfaces sous les courbes (SSC), paramètres
qui réflètent en pharmacocinétique la quantité de principe
actif disponible dans l'organisme, donnent une moyenne, en
fonction du poids corporel (SSC/P), plus faible chez les
asthmatiques en crise dyspnéique aigu~ que chez les deux
autres groupes de sujets
(tab. 28)
ceci indique qu'il y
a nécessité d'augmenter les doses en cas de crise.
-
259
-
A.2.
Aspects cinétique
Sur le plan cinétique, l'examen du tableauno22..
montre une demi-vie biologique moyenne de 4,06 h avec un
intervalle de confiance au risque S p.
100 de 4,06~2h,
soit une variation de 2h à 6h. Cette moyenne observée est
en accord avec celle que rapporte la littérature.
L'observation du tableau n02:, révèle une demi-vie
biologique moyenne de 2,72h avec un intervalle de confiance
de 2,72 ! 2,41h, soit une variation de O,30h à 5h. Sur ce
point la littérature semble totalement muette:
en effet
nous n'avons pas rencontré de travaux sur la théophylliné-
mIe relatifs aux asthmatiques en crise dyspnéique aiguë.
Le tableau
24 par contre met en évidence une
demi-vie biologique moyenne de 4,ü9h avec un intervalle
de confiance au seuil
S p. 100 de 4,09:: 2,12h, soit
1,97h à 6,21h, c'est-à-dire un intervalle variant pratique-
ment de 2h à 6h.
La comparaIson des tableaux ZZ et 2:'-> revèle à
vue d'oeil une différence entre les moyennes des demi-vies
(4 - 6h) d'une part, et d'autre part entre les variances
de la théophylline plasmatique des sujets témoins et des
sujets en crise. Mais le test statistique de comparaison
des variances (o~ test de SNEDECOR-STUDENT) ne montre pas
de différence significative. Cependant, une analyse plus
fine par le test de comparaison des moyennes
(ou test de
FISHER-STUDENT)
indique que la différence ohservée C2,53)
au seujl
5 p.
100 est significative (tab.')'<
J.
Les sujets en crIse éliminent donc plus vite
la théophylline, et la cinétique de cette élémjnation est
plus variable chez ces sujets que chez les témoins.
En comparant
les moyennes et les vaTiances
observées sur les tableaux 22 et 14) on note l'absence de
différence significative entre les deux populations étu-
d i é es. (ta ble aII n° 41)
Par extrapolation, on déduit que les mémes re-
marques sont possibles en comparant le tableau 23 au
tableau 24, c'est-à-dire, asthmatiques en crise dyspnéique
aiguê et asthmatiques en période intercritique.
Les calculs montrent qu'il en est effectivement
ainsi, car la différence observée
(2,686) entre les moyen-
nes, hormis celle des variances, est significative.Ctab. 44)
Somme toute,
au plan de la cinétique d'élimina-
tion de la théophylline, l'observation des résultats, cou-
plée à l'étude comparative des différents groupes de sujets,
laisse découvrir que les sujets sains témoins et les sujets
asthmatiques en période intermédiaire présentent le même
profil statistique, car il n'a pas été observé de diffé-
rence significative entre eux. Autrement dit en déhors
des épisodes de crise,
le comportement biologique de l'asth-
matique est, vis-à-vis de la théophylline, assez comparable
à
ce~ui du sujet sain: constante de vitesse d'élimination
(ke), demi-'[ie plasmatique (Tl /2ke), et clairance pl asma-
tique global
(Cl) sont semblables dans les deux groupes
(1
et II), ainsi que leurs variances.
Ces deux populations ODt donc la même cinétique
d 1 élimination du produit, et la variabilité de cette ciné-
tique est aussi la même.
En revanche le groupe des asthmatiques en
crise élimine très rapidement la théophylline (0,30h à 5h,
soit 18 mn à 300 mn).
-
261
-
La grande variabilité de cette cinétique d'éli-
mination au sein du groupe des. asthmatiques en crise
confirme que cette troisième population est statistique-
ment diff~rente de5 deux précédentes.
Les sujets sains et ceux en période intermé-
diaire éliminent par conséquent la théophylline de façon
plus lente et plus homogène que les sujets en crise.
La comparaison des clairances plasmatiques ob-
servées peut prêter à confusion. En effet étant donné
qu'il s'agit de clairance plasmatiques globales donc qui
n'ont pas valeur de clairances rénales, il eût fallu, pour
interprêter les différents résultats de clairance, corré-
ler cette étude avec celle de l'élimination urinaire
proprement dite.
Contrairement donc à la littérature, l'adap-
tation posologique n'est véritablement indiquée que chez
les asthmatiques en période de crise, car chez ces der-
niers la demi-vie plasmatique du produit est plus courte.
Cette constatation pose un certain nombre de problèmes,
notamment biologiques et thérapeutiques
:
* problème d'ordre biologique.
Nous constatons qu'au temps initial (to),
l'aspect macroscopique du plasma ne présente aucune parti-
cu 1 ari té. Far contre après l'administration du produit apparaît,
chez l'asthmatique en crise, une petite hémolyse satellite
avec tendance du sang à l'hyperviscosité, malgré les pré-
cautions habituelles de prélèvement.
Il s'agit d'un épiphé-
nomène qui n'est pas observé dans le groupe des sujets en
période intercritique et dans celui des témoins
; ce qui
- 262 -
laisse suppoer qu'en période de CTIse,
la viscosité du
sang de l'asthmatique subit certainement de profondes
modifications.
*
Problème d'ordre théra~eutique
En considérant l'intervalle de variation de la
demi-vie plasmatique (0,3Gh ~ Sh) chez les asthmatiques en
épisode de crise, se pose au plan thérapeutique un double
problème en rapport avec:
*
la technique d'administration du produit
d'une part, et d'autre part avec
* la rythmicité de son administration.
1
En outre nouS constatons que plus l'intensité
i
de la crise est forte
(appréciation purement clinique non
appuyée par une méthode scientifique objective), plus la
demi-vie biologique du produit est courte ; et dans ce cas
plus l'on a du mal ~ maîtriser la crise et donc plus la
dose à administrer doit être élevée.
Dans ces conditions,
l'on ne saurait se conten-
ter de la voie intraveineuse directe et de l'injection
d'une ampoule unique de 4 ml renfermant
240 mg de principe
actif par exemple, comme
c'est souvent le cas observé en
"
pareille circonstance, mais plutôt de plusieurs injections
notamment toutes les 18 mn chez certains patients.
Même ainsi conçu, subsistent encore deux autres
types d'écueils:
* l'effet psychologique de la douleur engendrée
par les injections répétées,
-
263 -
*
la nécessité d'un personnel en permanence
disponible.
l1
Y éi
donc-
intérêt
~J utiliser de facon
préférentielle une perfusion par la voie intraveineuse,
avec adaptation de la posologie, détermination de la quan-
tité du soluté à passer et réglage de son débit.
Nous observons entre autres qu'en fonction de
l'intensité de la crise dyspnéique,
la dose de principe
actif administrée peut dépasser très largement le seuil
de tolérance habituellement admis (10-20 ~g Iml chez
l'adulte contre 200-320 LI,Q Iml chez trois de nos patients
qui, contre toute attente, ont bien réagi, du mOlps clini-
quement.
Chez deux de nos asthmatiques en crise, por-
teurs d'une anomalie hémoglobinique de type AS
(A
55,2 %
S
42 % ; A2 = 3,8 % pour le premIer et
A
53,6 %
S = 42,4 % A
= 4
2
Ça
pour le second),
la demi-vie biologique de la théophylline reste dans les
limites de la normale (4h) malgré l'intensité de la crise.
S'agit-il d'un phénomène d'échappement ou d'un
phénomène propre aux hémoglobinopathies ?
-
2(-)4
-
B - COrîPAR<\\ISONS DES FORl\\1ES G.<\\LENIQUES lJTILISEES ENTRE. ELLES
DETERrvllNATION DE lÀ BIODISffiNIBILITE ABSOLUE.
Cette étude est fai te au sel n d' lme popul at ion homo-
gène, le groupe 111, qui est celui des asthmatiques en
période hors crise.
Le caractère d'homogénéité du groupe
étant donc fondé sur l'existence de l'asthme et de l'ab-
sence d'état de crise.
Les formes orales ont été comparées
~ la forme
injectable prise comme forme de référence.
B.l.
Aspe~~ cinétique
Bien que la concentration maximale (Cmax) soit
significativement plus élevée dans le cas de la dragée que
dans celui de la solution buvable, la comparaison des para-
mètres pharmacocinétiques, c'est-~-dire, la constante
d'absorption (Ka) et le temps maximum pour atteindre le
pic
(Tmax) montre que la théophylline présente le même
profil d'absorption ~ partir des deux formes galéniques
li t il i sée s
(t ab. nOS 3 ) .
B. 1. 2 .
Eliminéition
L'élimination du produit est plus r~pide
pour la forme
injectable que pour les deux autres
; ce qUl
est tout à fait classique, et peut s'expliquer par le
fait qu'en intraveineuse la forte concentration du produit
indui t llne saturation très rapide des transporteurs.
Par
conséquent une forte proportion du principe actif circu-
lant
SOllS
forme lihre diffuse et s'élimine plus facilement.
-
26S
-
Quant aux deux autres formes galéniques
(dragée et solution buvable), leCIrs
passages au niveau du
foie,
la concomittence de l'aborption et de l'élimination
pen d Cl nt
1 é1 ph a s (' thé 0 T :i qUE: deI 1 ab sor pli 0 n,
f 0 nt
q \\J e J C 5
taux plasmatiques du médicament sont plus faibles.
11 en
résulte une plus forte fixation à la sérum-albumine.
Ainsi la théophylline est moins diffusible et donc plus
lentement éliminée.
Au total, quand on prend en compte les trois
paramètres
: constante d'élimination (ke), demi-vie
plasmatique (t 1/2ke), clairance plasmatique(C1), les sujets
asthmatiques en période intercritique éliminent de la mêmE
que les sujets sains témoins
(tab. 24).
Nos résultats nous permettent de dire qu'en
déhors de la voie intraveineuse,
la dragée de théophylline
peut être utilisée dans le traitement prophylactique de
l'asthme sous réserve que la proportion de principe actif
mlS
à
la disposition de l'organisme soit suffisante.
B.Z. Aspect quantitatif.
Il'
-V
.La forme injectable en intraveineuse donne une
. /- biodisponibilité absolue plus élevée que les deux autres.
1 C'est donc la confirmation d'un phénomène bien connu.
\\
Le volume de distribution ramené au poids cor-
porel
(vd/P) en moyenne plus faible pour cette forme galé-
nlque est
le reflet de concentration plus élevée, donc
d'une fixation massive du produit par les transporteurs.
-
266 -
L'étude comparative de la dragée et de la
solution buvable révèle un volume de distribution ramené
au poids corporel
(vd/P) en moyenne plus élevé pour la
solution buvable que pour la dragée·(tableau n02SJ
Quant aux valeurs moyennes des
surfaces
sous ]es cour~es et celles de la biodisponibilité absolue
(Bd) des deux formes médicamenteuses) elles sont parfaite-
ment superposables.
Il en est de même des variances, des
écarts-types, à l'exception du coefficient de variation
( ta b.
30,
31).
~
Par conséquent nous déduisons que cette va-
l/ leur de biodisponibilité absolue observée ni est pas spéci-
\\
/ !
f i que de l a f 0 rm e d r a gé e pu l S que 1 a même val e ure s tau s s i
\\.!
f
"
.
obtenue avec la solution orale à 2 p. ll)()n de théophylline
.' "~...........,......... il
anhydre. Néanmoins elle est très élastique. Existerait-il
' \\
un ph é nom è Il e 1 i mit an t
de laT é sor p t ion gas t r 0 - in tes tin ale?
Notre étude confirme par ailleurs les tra-
vaux de certains auteurs qui ont démontré que la dragée
de théophylline est biodisponible: 90 à 100 p.
100 et
50 p.
100 en moyenne dans
notre série, mais avec des
valeurs extrêmes de 10 et 90 p.
100.
Cette grande élasticité de la biodisponibi-
lité ~Yaduit une grande différence dans la résorption
gastro-intestinale du produit selon les individus.
- 207 -
CONCLUSION
Force nous est de constater qu'en déhors de
certains érJipJlénornènes,
l'intensité de la crise dysp-
néique nous Cl semblé
jouer un r6]c~ crucial dans lé)
variabilité de la demi-vie plasmatique du produit.
En effet plus l'intensité de la crise est forte,
plus la
demi-vie plasmatique du produit est courte et donc rapide
est sa dis~rition du compartiment central constitué par
le plasma avec ,pour conséquence une efficacité clinique
très amoindrie.
Dans ces conditions il apparaft un intérêt
thérapeutique certain: celui de pouvoir opposer ~ la
crise dyspnéique une posologie moyenne efficace parcequ'-
en cas de crise le seuil de toxicité du produit est dé-
placé en hausse.
L'idéal serait donc d'établir une échelle
d'intensité des crises pour pouvoir adapter,
le cas
échéant, une posologie standard moyenne sûrement efficace.
L'établissement d'une telle échelle aurait essentiellement
deux avant age s :
* premièrement:
celui de savoir qu'en cas
de crise dyspnéique aiguë les doses habituellement admi-
nistrées peuvent largement dépasser sans préjudice pour
le nJtlLè,nt ,celles qui,
cbez un sujet sain normal L)tl che:::
lill astJlmatique en péïioJe intercritiqllE', entraînent des
cf~ets toxiques.
* Deuxièmemf'nt
: on saurait éviter les substi-
tutions ou les associations médicamenteuses ~ J'emporte-
pièce, voire aberrantes.
Ainsi on rendrait plus service au patient.
Contrairement à ce que pensent c~rtains auteurs, la drag~e
(et peut-être aussi
lE' suppositoire) de théophylline
Bru n e a lJ n 0 \\l .s S C JJ] b h' 1)) ü i n:-:, éî cl a p t é ('
;)
U n
t rai t e me Il t
0 h ) c ( l i r
de
la CYJse dyspnéique 3jgu~.
La forme intraveineuse donnant la meilleure
biodisponibili té,serait par conséquent la mieux indiquée dans
les états de crise dyspnéique aigu~.
Les autres formes peuvent être réservées
au traitement prophylactique dans les étas de dyspnée continue.
ASPECT THÉORIQUE AVEC APPLICATION À LA THÉOPHYLLINE
DANS LE TRAITEMENT DE L'ASTHME
- 209 -
A la
lumière de ce qui précède (P.2ôl) ,1 t adap-
tation posologiql1e dont parle ]a littérature ne
s 1 app} i que r a j t
v é r j t ab] e men t
q \\..1 1 a 11 x as t hm a t i que sen cr l 5 e
dyspnéiquC" aiguë.
Quant à ceux en période intermédiaire, notre
étude a révélé qu'au regard de la cinétique d'élimination
du produit (théophylline), ils sont parfaitement assimi-
lables aux sujets sains témoins.
Comme certains auteurs, nous nous sommes
particulièrement intéressés à l'intervalle qui sépare les
prises médicamenteuses entres elles car il représente un
des éléments fondamentaux de l'établissement de tout
schéma posologique correct.
Détermination de l'intervalle qui sépare deux
prIses consécutives d'un même médicament
Si l'on désigne par 9 l'intervalle ou période
qui sépare deux doses consécutives d'un même médicament
pris par la même voie, ~D la concentration plasmatique
moyenne désirée, Di
la dose initiale nécessaire pour
atteindre cette concentration et, Cl la clairance d'éli-
mination, ces différents paramètres sont reliés dans
une même équation: CD = . Di__ (Eq.l)
Cl. 9
Or, nous savons d'une part d'après Hirtz-
~1 an tel (7 4) et, d tau t r e par t d' ap r è 5 Ker net Li pman
(8 5) ,
et bien d'autres encore que:
Cl = Vd.Ke (Eq.2).
- 2ïO -
Nous pouvons donc écrire, d'après l'équation
simplifiée de Ritschel (17)
l'égalité suivante:
l'! .1
'Jd.i\\e.8
Di
Soit enfin (Eq.3)
C :=
D
I J d.Ke.9
Nous savons aUSS1, toujours d'après Kern et
Lipman que
Di := vd. CD
(Eq. 4)
En remplaçant Di par cette expresslon dans
l'équation (3), nous obtenons:
Après toute simplication nous trouvons
ke.e
:=
d'où
8
(Eq.S)
(8 est exprimé en heures).
Ainsi nous constatons que l'intervalle qUl
sépare deux prises consécutives d'une même dose d'un
même médicament administré par une même voie est inverse-
ment proportionnel à la constante de vitesse d'élimination
de ce médicament.
-
27 1 -
Ke, tout en conservant par définition sa
valeur de constante, est en réalité une variable qui
dépend de l'individu, de son état pathologique ou physio-
log j que,
cl e
la for me gal é ni CI u e, cl e l a v 0 i e dIa d 111 j n j s t r Cl -
tion et, enfin de la concent1'ation sanguine du médicament
considéré.
Dans notre travail ke varIe de
1
- 1
0,180 h-
à 0,305 h
.
Par ailleurs lorsque ke tend vers zéro, e tend
vers l'infini, par contre lorsque ke tend vers l'infini,
e tend vers zéro.
Par conséquent
la valeur zéro est une valeur
limite que ne peut prendre ke dans les conditions normales.
ke ne peut non plus prendre de valeurs néga-
tives, car toute administration médicamenteuse doit être
considérée comme un phénomène positif parce que mettant
à la disposition de l'organisme une
certaine concentration
de médicament.
ke ::;
est une valeur particulière pour
laquelle
9
=:
ke =: 1 représente la valeu1' maximale tolérable
à laquelle correspond un e minimum tolérable.
Par conséquent nous pouvons écrire que
o < ke < 1.
La valeur de ke prIse dans cet intervalle
aD ]a fonction est définie devrait donner une valeur C01'-
respondantc de 8 asse: proche de la demi-vie du produit.
-
272 -
En nous référant à notre travail, l'inter-
prétation géométrique de 8 en fonction des valeurs
expérimentales de ke recueillies de nos vingt sept su-
jets confondus devrait désigner en rep~Te orthonormé,
sur Il arc CH) qUI est une hyperbole équilatère,
la portion
d'arc limitée par l'axe 0e et la parallèle
à 0e menée par
le point d'abscisse ke = 1 (Figure n066 ).
,Au t ot a l ,
L'intervalle qUI sépare deux doses médic~~en
teuses consécutives d'une même forme galénique par une
même voie d'administration
est
fonction de la cons-
tante de 'vitesse d'élimination du médicament.
Cet inter-
valle doit être aussi proche
que possible de la demie-vie du
produit.
Nous rejoignons en cela KrUger et Thiemer
(1965)
qui estiment que pour une même forme galénique,
plus l'intervalle entre deux doses est proche de la demi-
vIe, mieux cela vaut pour le médicaJ11ent.
T1/2
=
8.Ln2 (avec Ln2
0,693)
corrobore l'idée de ces auteurs.
En nous aidant de la formule 9 =
ke
il est possible, à partir des résultats de ke obtenus,
d'établir plusieurs schémas d'adaptation posologique.
A - Schéma d'adaptation posologique en
rapport avec la voie d'administration
intra-veineuse.
- 273 -
\\ (H)
CouTbe n ù 6b
Représentation
géométrique de la
1
fonction.
8
=-
l/ke
!
\\
1
.4-
~i
- - -
o
Ke
1
-
274
-
Al
: Dans
le groupe des sujets saIns témoins,
tout comme dans celui des asthmatiques en période inter-
médiaire , la valeur moyenne
.
de la constante de vitesse
-
S(
. -1
J
-
ù'éJim111atlon trouvee est
}.e
0 , 1 )
h
, ('OU
8
= 5,55 h.
o, 180
Ceci revient ~ dire que s'il est nécessaire
de répéter les prises de théophylline, il faudrait
alors
le faire pratiquement toutes
les 5,5 heures environ.
A2
: Par contre dans
le groupe des asthmati-
ques en crise dyspnéique aiguè,
la valeur
moyenne de la
constante de vitesse d'élimination est
ke = 0,305 h- 1 , d'où
= 3,28 h.
0,305
Ceci voudrait dire également que s'il est
nécessaire de renouveler les doses de théophylline,
il
faudrait
le faire pratiquement toutes les 3 heures.
Ces exemples que nous venons de donner suppo-
sent que l'on désire établir un schéma d'entretien poso-
logique par la voie intra-veineuse.
Il est par conséquent
souhaitable de pratiquer des dosages simultanés d~ la
théophylline.
Car comme ont
le sait, lorsque l'asthmati-
que n'est plus en crise dyspnéique Caiguè) il
rejoint
immédiatement le groupe des sujets sains.
-
2ï 5 -
B - Schéma d'adaptation posologique p~
voie orale
Il 3 n s
] C'
cas
cl es;} dni] n j ~ t r Cl 1 ion s p (' Tor a J es,
nous avons noté que la valeuT moyenne cip la constante de
vitesse d'élimination est
ke
0,09
pour la dragée et
ke
°
pour la solution buvable.
,0 8
Les valeurs correspondantes de e sont
1
==
1 1 , 1 1 h.
( dragé e )
8 :::
ke
0,09
1
8 :::
==
1Z,5h.
(solution buvable).
ke
0,08
Ceci signifie que théoriquement il faudrait
administrer la dragée de théophylline en moyenne toutes
les
11
heures et
la solutions buvable en moyenne toutes
les 12,5 heures.
Mais étant donnés
les nombreux aléas auxquels
sont soumises toutes les ad~inistrations médicamenteuses
par la voie per orale et,ce malgrt la nécessité d'atteindre
lep 1 a t eau -d' é qui 1 i br e des con c e nt rat ion sou ré gi me
stable, il faudrait effectuer les
dosages biologiques
du
produit afin d'éviter de créer des perturbations éventuel-
les chez les patients, perturbations pouvant aller:
soit dans le sens de concentrations sanguines
inférieures au seuil thérapeutique;
-
276
-
- soit dans le sens de concentrations
sanguines supérieures au seuil de toxicité,
selon le moment auquel on se trouve par
rapport
:1 la de:rnjèrc adm]nistration.
En appliquant d'ailleurs la formule 9 = _1_
ke
à
la méthode d'adaptation posologique pour un traitement
chronique par la théophylline per os proposée par B.Blaive
et ses Collaborateurs
(17),
nous retrouvons les mêmes
valeurs en ce qUI concerne le groupe des asthmatiques en
période intermédiaire.
En effet,
B.
Blaive et ses Collaborateurs
proposent
(Eq.
6)
T'
= T
+
T
A
'
expression dans laquelle
T'
==
intervalle entre deux prises
orales
;
TA == temps maximum pour atteindre le
pic d'absorption de la prépa-
ration utilisée;
T
intervalle entre les adminis-
trations intraveineuses.
Avec
1 '
T
==
l'équation (6) peut
ke
être écrite: sous cette forme
T'
1
TA + re- (Eq. 7)
Les valeurs de Tmax calculées dans notre
série sont
Tmax
5,50 h.
(dragée)
Tmax
7,63 h.
(solution buvable).
- 277 -
Les calculs donnent pour l'une et l'autre
forme, respectivement
Tl
5,50h
+
5,55h
11 ,0 Sh.
(cl ragé e )
Tl
7,63h + S,S5h
l 3, l 8h. (solut ion buvable)
Ces résultats numerlques calculés
s'accor-
dent une fois de plus avec la formule
1
9
= --k
e.
C - Schéma d'adaptation posologigue au sortir
d'une crise dyspnéique aigu~ : passage de
la forme intraveineuse à la forme orale.
Le schéma d'adaptation posologique au sortir
d'une crise dyspnéique aigu~ serait le suivant
(Eq. 8) T'
= TA + Tl /2
(Equation simplifiée de B. Blaive)
Ce schéma permettrait de passer de la forme
intraveineuse à la forme orale
à
priori, sans difficulté.
D'après nos résultats, la demi-vie du produit,
en cas de ~rise dyspnéique aigu~, est
Tl/2 == 2,72 h.
En remplaçant, dans l'équation (8), Tl/2 et
TA par leurs valeurs respectives, nous avons
T' == S,SOh + 2,72h == 8,22h ~ 8H.
Or nous savons lSS) que le niveau
du plateau d'équilibre ou Steady-State (de la
théophylline)
est généralement atteint après trois ou quatre demi-vies.
- 278 -
Ce qUI nous donne dans notre série
3 T1/2 = 2,72h x 3 = 8,16h ~ 8h.
Les valeurs trouvées, suivant les deux
procédés de calcul
, sont
identiques.
RH1ARQUE
Nous pouvons arriver au même résultat en
posant
Tt
- T
+
1
-
A
~ (avec ke = constante de vites-
se d'élimination du produit en cas de crise dyspnéique
ai guë) .
Les résultats obtenus laissent supposer
qu'en pratique il faudrait
administrer le produit toutes
les 8 heures après un épisode de crise dyspnéique aiguë.
Au total, de la dernière administration qUI
lève la crise à la première administration après la
crise, un intervalle de 8 heures semble convenable, car
8 dans cette période se situe entre 6 heures et 12 heures.
A partir de cette première administration
post-crise, le sujet peut être classé dans le groupe
des asthmatiques en période intermédiaire
; 8 peut être
alors considéré comme l'intervalle de ~emps au bout
duquel il faut passer à la voie orale.
- 279 -
Au terme de l'étude des vingt sept sujets
qui composaient
notre nomogramme~ les observations
suivantes ont été dégagées.
D'abord l'étude pharmacocinétique entre-
prIse a nécessité, de notre part, la mise au point d'une
- j
technique analytique dont les principaux critères de
qualité ont été définis.
Ensuite appliquant cette technique analy-
tique à l'étude pharmaconinétique proprement dite, les
points saillants suivants ont pu être dégagés.
Au plan biopharmaceutique
; l'aspect
quantitatif de l'étude montre qu'il n'y a pas d'
diffé-
rence significative selon que le patient absorbe des
dragées de théophylline Bruneau ou une solution aqueuses
à 2 p.
1000 de théophylline ~nhydre. En effet le pour-
centage de biodisponibilité dans les deux cas est de 50 P.
100 en moyenne. Mais cette biodisponibilité s'étend en
réalité dans notre cas, de 10 à 90 P. 100. Ce qui con-
firme,
au plan de la résorption gastro-intestinale, une
grande variabilité interindividuelle. Ce constat
corrobore ce que rzpporte la littérature.
L'aspect cinétique des observations effec-
tuées conduit à un certain nombre de réflexions dont
les principales nous paraissent être les suivantes
Au niveau de l'absorption:
Lorsque l'on compare les temps nécessaires à
l'obtention du pic de théophylline
(Tmax1, on
s'aperçoit que la dragée donne en moyenne une
-
280 -
cinétique d'absorption plus rapide (Tmax = 5,5h)
que la solution de théophyliine (Tmax = 7,6h).
- Cette observation est pour le moins inattendue,
lorsque] 'on se rappelle Je schéma de Wagner selon
lequel
le principe actif contenu dans une dragée
met généralement plus longtemps ~ €tre
absorbé que
celui contenu dans une solution.
En résumé la 2omparalson des critères
quantitatifs (surface sous la courbe = SSC) et des Tmax
conduirait à penser que dans le cas de notre étude, la
dragée de théophylline aurait une biodisponibilité plus
élevée que la solution.
Au niveau de l'élimination:
Chez les sujets en crise dyspnéique aiguë, la théophyl-
line a une demi-vie biologique moyenne plus courte. La
constante de vitesse d'élimination est plus élevée.
Les asthmatiques en période intermédiaire
et les sujets sains témoins ont des paramètres pharmaco-
cinétiques identiques et appartiendraient donc statisti-
quement à une même population.
(-
Autrement dit, au regard de la théophylline,
les asthmatiques seraient, en dehors des crises dysp-
néiques des sujets biologiquement sains.
Au plan clinique et hémodynamique
: il a pu
être constaté que lorsqu'un sujet asthmatique est en
crise dyspnéique aigu~, son sang subit des modifications
telles qu'il
a tendance à l'hypercoagulabilité au cours
des préJèvements.
J]
a été de même observé une tendance
-
2 R1 -
à l'hémolyse satellite lorsque le patient a reçu son
traitement par la voie intra-vein-euse. Nous pensons que
cette petite hémolyse satellite serait due au retour plus
ou moins accéléré du sang vers son état physiologique
normal
ce qui coinciderait probablement avec la séda-
tion de la crise dyspnéique aigu~.
Nous avons aussi constaté que la clairance
plasmatique totale varie énormément en cas de crise dys-
pnéique aiguë et nous pensons que cet état pourrait tra-
duire une forte activité glomérulaire.
Au plan thérapeutique
Nous avons noté deux pha se s
- La phase de cr.lse dyspnéique aiguë et,
- la phase intermédiaire.
En ce qUI concerne la phase de crise dyspnéique aiguë,
il
apparaît, à la suite de nos travaux, que l'adaptation
posologique dont parle la littérature ne s'appliquerait
véritablement qu'aux asthmatiques en crise dyspnéique
aiguë.
Cette adaptation posolcgique devrait néces-
sairement tenir compte de l'intensité de cette crise
dyspnéique jugée Cà défaut de méthodes objectives dispo-
nibles actuellement) sur la base de l'observation clini-
que.- En effet lorsque la crise dyspnéique est particu-
lièrement intense
(frisant parfois l'état de mal
asthmatique) la fourchette thérapeutique efficace de
10 à 20 lJg/ml
(55.5 à
111 lJ~n peut être très largement
dépassée sans qu'il soit enrégistré le moindre signe de
toxicité dO au produit.
-
282
-
En conséquence, nous estimons que la dragée
de théophylline Bruneau ne peut être proposée aux
patients en état de crise dyspnéique aiguè parce que
justement le temps de latence
(prenant en compte le
temps dé désintégration et de dissolution du produit)
est long.
Autrement dit les nombreux aléas auxquels
la théophylline doit nécessairement faire face avant et
apr~s le passage transintestinal ne permettent pas de
prévoir une concentration sanguine susceptible de
résorber, dans un bref délai, une crise dyspnéique aigu~.
La phase intermédiaire est marquée, quant
~ elle, par l'absence (totale) de crise dyspnéique.
Dans ce cas nous pensons que l'objectivité d'un trai-
tement, même dans son aspect préventif, est à écarter
parce que le patient se comporte précisément comme un
sujet sain.
Nous préconiserions au contraire pour ce
dernier des conseils d'hygiène et de règles de vie qui
ont valeur de prévention des crises.
Et, comme pour répondre à la question
"comment lâcher un asthmatique sortant d'une crise
dyspnéiaq~e ?", nous envisageons deux cas de figure
thérapeutique,
tous deux tirés du schéma posologique au
sortiT d'une crise dyspnéique aigu~.
Le premier prenant en compte sans excep-
tion,
tous les asthmatiques, quel que soit leur type
d'asthme - doit faire bénéficier ~ chacun, non seule-
ment des conseils d'hygiène et de règles de vie, malS
aussi maintenir, à titre préventif seulement,
le
traitement pendant au moins 48 h afin d'éviter une
rechute éventuelle.
-
283 -
-
Le second volet prend en compte uniquement
les asthmatiques de type IV.
Pour ce groupe d'asthma-
tiques nous. pr~coniserions un traitement ambulatoire
par les dragées de théophylline Bruneau calqué égale-
ment sur le schéma thérapeutique au sortir d'une
J
crise dyspnéique aiguë.
Les retombées morphologiques, scolaires,
sociales, économiques, financières qu'entraîne l'affec-
tion sont aut~nt de difficultés que l'asthmatique et /
ou ses siens sont malheureusement obligés d'obsever
quotidiennement. Ces difficultés nous obligent à
ouvrir spécialement cette rubriqu~ quia valeur de
suggestions.
L'asthmatique, notamment africain, chez qui
l'affection est parfois très mal comprise du déhors, n'a
pas une couverture juridique susceptible de le protéger
dans la Société.
Il est grand temps d'y penser car
l'asthme est incompatible avec l'excercice de certaines
professions.
Il serait, souhaitable de prévoir une
règlementation en faveur de ce dernier. Au centre de
cette règlementation devrait exister une relation
tridimentionnelle bien établie entre patronat, asthma-
tiqu p et personnel soignant.
En raison de son incidence financière très
importante, il est juste de penser que l'asthme n'est
pas une maladie de la promiscuité. Du coup on voit
l'influence d'une unité de production sur tout un sys~
tème médical ou thérapeutique : manque fréquent de
médicaments de première nécessité dans les formations
284
est obligé de s'adresser.
sanitaires auxquelles le patient
la création d'une
Cette idée conduit à une autre
association des asthmatiques.
Une telle initiative est hautement
souhaitable.
':.:.' :~-:
,- ,',:.-
')
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Les sels et dérivés de théophylline obtenus
résultent
- soit de la condensation avec certaines
amines pour donner des composés plus
solubles dans l'eau;
- soit de la substituti.rn sur l'azote en
position 7 ou sur le carbone en position 8.
Les principaux sels et dérivés obtenus jouis-
e~t de propriétés et d'utilisations diverses.
sont
- Théophylline sodique et acétate de sodium.
2
Théophylline-éthylènediane
(Aminophylline*).
3 - Théophylline monoéthanolarnine.
4 - Théophylline méthyl-gluc2;jjint:~.
5 - Théophylline-salicylate de sodium.
6 - Diéthylamino-éthyl-théGphylline.
7 - Amino-isobutanol-théophylline.
8 - Dihyd,roxypTopyl-théophylline
(neu t raphyll ine *).
9 - Hydroxy-éthyl-théophylline.
10 -
Théophylline éthanoate de diéthylène-
diamine:
CEtaphylline*).
11
-
8-ChloTothéophylline de 2-lBenzhydry-
loxy) -N-N dirnéthyléth'1 amine.
- 323 -
12 - Théophylline acétate de bénadryl.
13 - Chloro 8-théophylline de N-(diméthyl
amino-2' propyl-1') phénothiazine.
14 - Ch 10 r 0 - 8 - thé 0 ph Yl l i na t e deN - (d i mé t hY-
lamino éthyl N- (p-méthoxy-benzyl) -
aminopyrimidine.
15 - Théophylline - glycinate de sodium.
16 - D'autres dérivés ont été obtenus avec
- l'acide p-aminobenzoique
- l'acide glutamique;
- l'acide anthranilique
- le gardénal
- le neptal
;
- les glucosides
- le mercure.
17 - Dans la bamiphylline (ou tTEntadil*), la
molécule de théophylline a été modifiée
par l'adjonction d'un noyau benzylique
(afin de protéger le noyau purique contre
l'oxydation) et par une longue chaîne
alky-
laminée (afin d'augmenter la solubilité dans
l'eau).
-
324
-
POURCE!'rrAGE DE THEOPHYLLT NE A1\\l}-,'l1JRE DAJ~S LES PRINCT PAUX
SELS DE lliEOPHYLLINE
POURCENTAGE EN
CCMPOSE
SPECLltLITE
THEOPHYLLINE ANI--fYDRE
Théophylline
100 %
Théophylline Bruneau*
Thechniphylline*
Théophylline mono-
90 %
hydratée
Aminophylline
85 %- 7S %
.f.I.Jl1inophylline*
(Théophylline éthy-
(anhydre ou monohy-
lène diamine)
dratée)
Théophylline
75 %
Inophylline*
1
monoethanolamine
-
325 -
MEDI C-\\'vfEJ\\1'fS CONTENAJ'-!T DE LI\\ mEOPj-fiLLUl'I'E OU DES
DERIVES DE Ll\\ THEOPHYLLJ NE
FORl\\!E
1
CCMPOSITION PAR
NOM DE SPECIALITE
UlliOR!\\TOIRE:l
G.!\\LENl QUF
l
UNITE
AMI NOPJ-fr'LLIl\\'E
-1
Suppositoires
Aminophylline
Lobica
LOBICA
A'1PLI PHYLLINT
Suppositoires
Théophylline
Daussé
A~1PL l PHYLL l l\\iE
Diox)'éphédrine
BUTOBARB ITAL
Suppositoires
Butobarbital
Daussé
Théophylline
A~"TALB'1'
Théophylline
Supposi toi l'es
!
Para-amino
adul tes/enfants l
Benzoate de
A. Bailly
Pipérazine(P,i\\BP)
Comprimés
Théophylline
PABP
AITlpoules IV- lM
Théophylline
aérosols
PABP
1
ANTALB'1'
Suppositoires
Théophylline
PHENOBARB ITOL
adultès/enfants
PABP
Phénobarbital
A. Bailly
Comp r iïné s
Théophylline
l
PlŒP
Phénobarbital
1
( '
Al\\J"TALBY OUABAINE
Suppositoires
Théophylline
l
adultes
PAEP
A. Bailly
Ouaba'ine
\\
1
'
ARI\\x)PHYLLIl\\TE
Gélules
Théophylline
1
(effet pro-
anhydre
longé)
i Théophylline
J
1
f - - - - - - - - - - - - - - - - - + - - . - - - - _ _ + _ _ _
- - - - - - - - - i
ASmitl..SEDINE
Sol/campi
1
1\\
Supp.
Benzoate de sodiwl1
1
Phénobarbi tal
'1
'1
sodique
1
1
Chlorhydrate d 'éphé-! Lefrancq
1
dyine
!
1
!
! Caféine
\\
J Iodure de potassium 1
Extrait de.. bella.done
Extrait de lobé] ie
i
~
~I
_
> - . 1
" _ _ _ _ _ _ _ _ _
-
32ï -
,
~I\\.TRo\\.NE
[
Sùop
l'héophyll i ne aCé~-
de sod i LITT\\
Ch d'éphédrine
1
i
Phênobarbi tal sodé
1
GrimauJ d
1
i
Benzoate de sodiu~
i
1
\\
Teinture de lobélie
1
1
DYSP~~-INHI\\.L A LI\\.
Aérosol
1 0 ml
Adrénaline
-1
TI-IEOPHYLLl NE
Théophylline
Sulfate de sodiLUTI
Bisulfate de sodiLUTI
,~cide benzoïque
.
Chlorure de potassium
1
Acide ascorbique
1
ETAPHYLLlNE
SiTop
Acéfylline
PHENOB.A.RB ITAL
Phénobarbital sodique
Delalande
Dihydroxybenzoate
de méthyle
DihydrQ)çybenzoate
de propyle
\\
1
1
-
328 -
r--~
-
1
LABORéT01RES
TG! FOTh~
CO\\1POS JTl ON Pl\\R
NO\\'lS DE SPECIALITES
1
GALENIQUE
UNITE
1
1
INOPHYLINE
Comprimés
Théophyll ine mono-
1
étbanolamine
---------------- ---------------------------
Suppo.adultes
Théophylline
Millot
monohydratée
__"~~~~EbL~~~~~ ____________
----------------
Sol. inj . IV
Aminophyll ine
- -
INOPHYLINE
Comprimés
Arninophylline
Millot
PAPAVERl QUE
Papavérine base
l NOPHYLI NE SEDATIVE
Comprimés
Théophylline mono-
éthanolamine
MilIot
Phénobarbital
1
---------------- ---------------------------
1
Supp.adultes
Théophylline mono-
1
1
hydratée
1
1
}\\minophyll ine
1
Phénobarbital
1
~
l NOpm'LI NE SEDATIVE
1 Comprimés
Théopllylllne mono-
1
1
ASPIRINE
hydratée
1
\\
Phél10barbital
Millot
Aspirine
1
IOD.'''-PHYUNE
Comprimés
EtaiTli phyll ine
iodométhylate
1
IODAPHYLINE
Comprimés
Etamiphylline
1
PHENOL-\\RB ITI\\L
iodométhylate
1
Phénobarbital
1
i
ME PROPHYLLHŒ
Comp/supp.ad./
~léprobamate
1
SECLO
i
supp.enfants
Théophylline
1
(.
MYODEL
1
Comprimés
Acéfylline hepta-
minol
Cinnarizine
1
Amobarbital
1
Méprobamate
,
!
1
i
NElJTRA.PHYLLINE
1 Sol.inj./com./
Diprophylline
!
Houdé
supp.
i
'-~
1
J
1
-
329
-
NElITRt\\PHYLLI NE
Supp.adultes
1
Di prophylline
1
1
1
ASPIRIl\\TE
/\\Cj de acétvlsali-
1
Houdé
PHENOBlIRB l T/\\1-,
cylique
1
1
Phénobarbital
i
i
1
1
!
1
i
,
NEUfRL\\.PHYLLINE
Comp./supp.ad.
1
!
Diprophylline
PAPAVER1NE-
Ch de papavérine
Houdé
PHENOBARBITAL
Phénobarbital
1
1
NEUTRAPHYLLI l'Œ
Comp./supp.ad.
Diprophylline
Houdé
PHENOBARBITAL
Phénobarbital
l\\TEUTRAPHYLL1NE
Comprimés
Diprophylline
PHENOBARB ITAL-
Phénobarbital
\\
Houdé
P.t\\PAVERINE RETARD
Ch de papavérine
1
100mg
1
OXYPHYLLIl\\TE
Comp. am. inj .
Etafylline
lM-IV Aérosols
PNEUMXElNE
Sol. aq. buv.
Théophyll ine
l
11 0 ml
Caféine
Tech.llÎ -
Iodure de postassium
PhaTIna
Benzoate de sodilDTl
\\
(.
-
330 -
G~S~IQUE
T
LARORATOIRE~
NO~~ DE SPECIALITES
FOpj\\1E
CQ\\lPOSITION PAR
ill~ITE
~
- - + -
----1
1
1
~~"E1JvDGEINE- BARtSITI\\.L
Sol aq buv
1
Théophylline
!
Techni -
1
+-_1_0_0_~m_l
~_~_~_·~_~~:_:_~_e_dl_~_~_~_~_~_~_lID_l
_S_O_L_U_T._I_O_N
_+\\_ _
_ _+I-p-h-a-nn-.a----I\\1
Barbi tal
.
t--
PNEUJ'vDGEINE- BAPJ3ITAL
Supp. adul tes
Théophyll ine
Techni-
SUPPOSITOIRES
r~~;~!~i~~i~ne
Pharma
I[
tétramine
Barbital
SORBITOPHYLLINE
Poudre granulée
1
Sorbitol
\\--:~~;,~~~~~: ---~I--~~!~f~~~!~~;----------~--------------1
i
Glycinate de
1\\
1
théophylline
1
1
SUCCIPHYLLIN'E
Porrunade
Diéthylamide de
Dt. ~abo- I l
1
PERCUTAI\\lf:E
l'ester succinique
ratolre
de la théophylline
Jeail Roy-
éthanol
Freyssinge
TEG-fNIPHYLLINE
Gélules
Théophylline
r---------------+-------------+---------------+---~----__I
TEDR\\lJü,
Comprimés
Théophylline
Substancia
1
anhydre
!
Raéphédrine
\\
'\\
chlorate
1,1
Phénobarbital
f - - - - - - - - - - - - - - - ' - - - + - - - - - - - - - - + - - - - - - - - - - - t - - - - - - - - - - I
TI-ŒOPHYLLI1\\TE
Amp. inj .
Théophyll ine
Bruneau
BRuNE~U
Amp.aérosols
Théophylline
Comprimés
Théophylline
Supp.enfants
Théophylline
Supp.adultes
Théophylline
THEOPHYLLINE
Comp. 1supp.
Théophylline
Bnmeau
BRlJJ\\'Et\\U
enfants
Butobarbital
BUTOBARBlTAL
Supp.adultes
-
331
-
11110-TI-ŒO
IIComprimés --- Carbocystéine
B a d r i a l l
_____________________~!I:f~~~::~_:~r:::: __j----------- 1
i SUP])os.:ito:ires
1
Carbocystéine
1
!
l
'
1
1
1
ThéoDhvlline
l
'
I Glyc~colle
'----
J - -
1
_
-
332 -
tvlEDI OJvlEI\\rrS CONTEN.AJ\\rr DE LA rnEOPHYLLI NE OU DES DERIVES
DE LA TriEOPHYLLI J'Œ
DCI
-l
(Dénomination Commune
NOM
DE
SPECIALITE
Internationale)
Acéfylline heptaminol
CARIAJ'jYL
COROPHYLLI NE
/'-ffODEL
Acéfylline pipérazine
O1YHA.PHYLLINE
ETAPHYLLlNE PHENOR~BITAL
Aminophylline
AMINOPHYLLINE LOBJCA.
DlLATR~\\~ Camp. à action rapide
INOPHYLLINE Supp. adultes /So1. inj . IV
INOPH1'LINE PAPAVERIQUE
INOPHYLII\\~ SEDATIVr Supp.adultes
Bamifyll ine
TRS\\rrADIL
Di prophyll ine
NElJrRAPHYLLI Nr
NEUTRAPHYlLI!\\~ ASPIRINr PP.E\\lOBAPBITAL
NElJTRA.PHYLLINE PAPAVERIl'ΠPHEN8-
B,A.RBITAL
NEurRA.PHYLLI NE PHENOBARB TTAL
NEUTR\\PHYLLIN"E. PHENOBARBITAL P.A.PA-
VERINE RETARD
Etamiphylline
001PHOPHYLLINE
Etalniphylline
l ODAPHYL l N"E PHENOBARB I1.4L
iodométhylaté
Etafylline (oxyé-
OXYPHYLLINE
thyl théophylline)
Lomifylline
CERVILA.NE
Pyridofylline
ATHEROPHYLLI NE
ATHEROPHYLLlNE H.T.A.
ATI-ŒROPHYLLINr SEDATIVE
Théophylline anhydre
A"'1PI PHYLLHŒ
Al\\1FLJ PHYLLJ NE BlJrOB.'\\RBITAL
.L\\NTALBY
A~rrALBY PHENOB:'\\PBITAL
A!\\fTALBI' OUABAINE
ARI-.l0PHYLLINE (effet prolongé)
ASTI-l1vlA.SED 1NE
DILA.TR4J'1E Camp.action retardée
DI Li\\,TRtlJ'1E Supp.
DYSPNE I)\\;1-lAL à la THEOPHYLLINE
-
333 -
MEPROPHYLLINE
PNEU)\\üGEI NE
PNEU~~ÛGEINE BARBITAL Solution
TEDRALl\\J'-..!
TrŒOPHYLLINE BnlJ1eaU
THEOPHYLLI1'>'E Bruneau BlITOBARBITAL
11-JIO-rnEO
Théophylline acétate de
DILATRA.NE
sosium
Théophylline glycinate
SORB ITOPHYLLI NE
Théophylline mono~
éthanol amine
INOPHYLINE Comp.
INOPHYLINE SEDATIVE
Théophylline monohydratée
INOPhlLINE Supp.adultes
INOPHYLINt SEDATIve Supp.adultes
INOPhî'LINE SEDATIVE Aspirine
MEDICA.!'·1b\\lfS Nt RFNFER,'1Al\\1' QUE Li\\ THEOPHî'LLIl'.'E
A~BYDRE (pure)
~1 DE SPECIALITE
FORME
GALE!~IQUE
AMPLIPHYLLINE*
Supp.
TI-IEOPHYLLI NE BRUNEll,U
Amp. inj
Amp. aérosols
Comprimés
Supp. enfants
Supp. adultes
(
TErnN l PHYLLINE* (Théo-
Gélules
phylline
micronis8e)
1
A~'lOPHî'LLINE*
Gélules à effet prolongé
-
334
-
MEDl CAMEi'rrs RENFERM1\\NT DE Li\\ THEOPHYLLINE
~~uRE EN ASSOCIATION
NOM
DE
SPECIALITE
FOm.Œ
GI\\LENJ QUE
l
ANT,I\\LBî'
Supp.adultes
Supp.enfants
Comprimés
Arnp. IV
Amp. aérosols
Ai\\rrALBY PHENOB.A.RBITAL
Supp.adultes
Supp.enfants
Comprimés
AJ\\;rrALBY OUABAINE
Supp.adultes
ASmt~EDIl\\'E
Solution
Comprimés
Supp.
DYSPNE INI-LI\\L
A LA THEOPHYLLINt
Aérosol à 10 ml
MEPROPHYLLINt
Comp.Supp.adultes
Supp.enfants
PNEUMCX;E l NE
Sol.aq.buv. 110 ml
PNEUMJGEINE B.A.RBITAL
Sol.aq.buv. 110 ml
Supp.
TEDR'\\LA..N
Comprimés
TIffiOPHYLL TNr BRUN"EAU
PHÇNOB.4RBITAL
Comp.
Supp.enfants
Supp.adultes
THIO- TI-ŒO
Comprimés
Supp.
-
335 -
MEDICAJvlENTS COl\\TrENAJ'\\rr DE L\\ THEOPHYLLINE (ou derivés)
ET COURPJv!vlE!\\rr PRESCRITS DANS L' ASTh'1'.1E
C01POSE
,
\\ .
rOIE
1
Théophyll ine
1. V.
Théopl1ylline brW1eau*
LV.
Inophyline*
Bami fy Il ine
LV.
Trentadil
1
Théophylline
Per os
Théophylline BTW1eau*
Tedralan*
Thio-Théo*
As tf111asédine *
simple
Théophylline
Per os
Inophyline*
sédative
monoéth?.TIolamine
Acéfylline
Per os
Etaphylline*
pipérazine
Diprophylline
per os
Neutraphylline*
Théophylline
Sol. aq
PnelffilOgéine*
Théophylline
rectale
Théophylline BrW1eau*
Inophyline*
l NCQ\\1PATJ BlUTES DE L' PJ.llNOPHYLLINE EN SOLUTJON
r--------- - - - - - - - - -
- - - - - - - - - .
- - - - ,
>.D
r-r1
AMINOPHYLLJNE Er
r-r1
ProchlorprOIT.~zine, phénytoîne sodique,
Formation de particules
prométhazine, promazine, vancomycine,
solides après deux "heures
hydroxyzine.
- - - - - . - -
1
------J
f\\Iv1I NOPHYLLI NE ET
Acide ascorbique, analgésiques centraux,
Aspect trouble de la préparation
oxytétracyclines, phénytoine, procaine,
proc:hlorpérazine, prométhazine, vancomycine
AMI NOPHYLU NE -1- GLUCOSE ET
Insuline et érythromycine,
Tétracycline : précipitation possible de
Inactivation par modification du pH
l'aminophylline .
. Benzylpénicilline : précipitation possible de
l'aminophylline.
--~~I-~PHYLLI
1
NE ET :
1
1--
. , :
ACTH (40 unités) en contact pendant une heure.
Formation d'un précipité
1
-1
Ai'vllNOPHYLLlNL 1g/ 1 El
:
Chlorpromazine 200 mg/ l
Prochlorpérazine 100 mg/ l
Fonnation immédiate cl' un précipi té
Promazine
200 mg/ 1
. Prornéthazine
100 mg/ 1
-
33ï -
ABREVIATIONS UTILISEES DANS LE TEXTE
ADP
Adénosine Diphosphate
3' 5' Alv1Pc
AJ\\1Pc
'"'
Adénosine Monophosphate Cyclique
ATP
=
Adénosine Triphosphate
ATP-ase
=
Adénosine Triphosphatase
5' AIv1P '"' AMP
=
Adénos ine Monophosphat e:.
GMPc
=
Guanosine Monophosphate Cyclique
DL50
=
Dose léthale sa . dose qui tue
50 % des animaux utilisés pour
l'expérience
TGO
=
Transaminase Glutamo-Oxalique
TGP
Transaminase Pyruvo-Glutamique
TSH
=
Thyreostimulating Hormone
(Hormone Thyréotrope)
LH
=
Hormone Luteinique
FSH
=
Hormone Folliculinique
(Follicule Stimulating Hormone)
ARN
=
Acîde Ribonucléique de transfert
ml
=
millilitre ( =
3
10- Iitre)
nm
=
nanomètre ( =
9
10-
mètre)
C
=
Concentration en mg/l
DO
=
Densité optique = absorbance
en nanomètre
ABREVIATIONS EN HAPPORT AVEC LES PARAJv1ETRES
PHARMACOCINETJQUES CALCULES
Co
=
Concentration plasmatique extrapolée
au temps 0 en mg/l
Ka
=
Constance de vitesse d'absorption d'ordre
-1
premier enh
"T1/2ka=
Temps de demi absorption d'ordre premier
en heures
1
Ke
Constance de vitesse d'élimination en h-
Tl /2 ke
Temps de demie-vie d'élimination en heures
Vd
=
Volume de distribution en litres
VD/P
=
Volume de distribution par kg de poids
corporel en l/kg
Cmax
Concentration maximale en mg/l
Tmax
=
Temps maximum pour atteindre le plC de
concentration en heures
co
SSC
Surface totale sous la courbe des concen~
O
=
trations plasmatiques (calculée
à partir
de Co)
en mg/1/h
Cl
Clairance totale en l/h
CliP
Clairance par kg de poids corporel
en l/h/kg
Bd
Biodisponibilité exprimée en pourcentage
fb
Facteur de biodisponibilité
-
339 -
ABREVIATIONS UTILISEES A LA PAGE 48
T
Théophylline
Vr
Voie reflexe
V S ad
= Voie adrénergique à prédominance S
B-St
= 8-Stimulant
R B. ad
Rétepte0r B ~' idrénergique
Adcy
=
A~énylcyclase
PDE
= Phosphodiestérase
Action muscle
= Action sur le muscle
+
= Contraction
= Relâchement
Nora
=
Noradrénaline
V a ad
=
Voie adrénergique à prédominance a
a - bloq
=
alpha-bloquant
Phén
= Phentolamine
Indor
=
Indoramine
Thymox
=
Thymoxamine
R a adr
= Récepteur alpha adrénergique
Vch D
= Voie cholinergique directe
Ach
=
Acétylcholine
Sc.dir
= St imul antcho 1 iner giq ue direct
Atrop
=
Atropine
SCH1000
=
Atrovent*
RC
=
Récepteur Cholinergique
Vch. R
= Voie cholinergique reflexe actiiée
par la dégranulation mastoéytaire
Ag R
=
Antig~ne réaginique
Dégr-mastoc
basoph
=
Dégranulation des mastocytes et des
basophiles
Lib.médiat
=
libération des médiateurs
H
hist amine
SRS-A
=
Slow reacting substance of amaphylaxis
-
340 -
ABREVIATIONS UTILISEES A LA PAGE 48 (SUITE)
PAF
= Facteur activateur des plaquettes
AH
= anti-histaminique
Kéto
Kétotifène
Inhibition
dégra
Inhibition de la dégranulation
Dscg
=
Cromoglycate disodique
Vsg
Voie sanguine
Méd. ci
=
médiateur circulant
Psci
=
Plaquette sanguine circulante
Eps
= Endoperoxydes stables
PGFZa
=
Prostaglandine
de la série FZ alpha
PGE 1 et PGE Z = Prostaglandine de la série E et E
1
Z
S E R MEN T
D' H 1 P P 0 C RAT E
EN PRËSENCE DES MArTRES DE CETTE ECOLE ET DE MES
CHERS CONDISCIPLES) JE PROMETS ET JE JURE) AU NOM DE L'ËTRE
SUPRËME) D'ËTRE FIDËLE AUX LOIS DE L'~ONNEUR ET DE LA
PROBITË DANS L'EXERCICE DE LA MÉDECINE. JE DONNERAI MES
SOINS GRATUITS À L'iNDIGENT ET JE N'EXIGERAI JAMAIS DE
SALAIRE AU-DESSUS DE MON TRAVAIL.
ADMIS À L'INTËRIEUR DES MAISONS) MES YEUX NE VERRONT
PAS CE QUI S'Y PASSE) MA LANGUE TAIRA LES SECRETS 0. 1 1 ME
SERONT CONFIÉS ET MON ÉTAT NE SERVIRA PAS A CORRor~PRE LES
MOEURS NI À FAVORISER LES CRIMES.
RESPECTUEUX ET RECONNAISSANT ENVERS MES MArTRES) JE
RENDRAI À LEURS ENFANTS L'INSTRUCTION QUE J'AI RECUE DE
LEUR PART.
QUE LES HOMMES M'ACCORDENT LEUR ESTIME SI JE SUIS
RESTË FIDËLE À MES PROMESSES) QUE JE SOIS COUVERT D'OPPRO-
BRE ET MtPRIMt DE MES CONFRÈRES SI J'Y MANQUE,
Vll LE PRES l DHrr DU JURY
VU LE OOYEN
\\111 ET PERMI S DI H1PRlf\\1ER
LE RECTEUR DE L'UNIVERSITE NATIONALE DE COTE D'IVOIRE
TOURE BalwfLY
"L~~ oJY~Mol'l6émù~ dal16 l~ d/./B(0't:ta;t>éon,~ pfLéJ.,(SrU:ée-ô
do-<-verU: ê;tAe con~~déJLé~ comme pJIDIJ!U2/::' à ..teu/L6au;t(SU!L6,
.6an6. aucLV1e appf'wbatioi1 11-<- -U)iP'~Lobat;'OH de ..ta
FacuJ!.,té de Méde.ul1c".