RepUBLIQUE DE COTe D'IVOIRE
UNION· DISCIPLINE· TRAVAIL
NO D'ORDRE 82
MINISTERE DE L'~DUCATION NATIONALE
ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
THÈSE
PRI:SENTI:E
A LA FACULTE DES SCIENCES DE L'UNIVERSITE D'ABIDJAN
POUR OBTENI~ LE GRADE DE
DOCTEUR DlTAT ES -SCIENCES i
RICAIN ~T ~~~CH-;
.i POUR
~><~. l!:i-t.'!~ii ~,
•
L'ENSEIGNt"'.Il~N· 1 (;'UDf".
l
" - . .
":~'U"
PAR
, C. A. M. E. S. -
OUAGADOUGOU
JArrivée ., 0 ~ . f!.!.I' ..~qq5.....
BERNADETTE AGqllnregistr.~.,~~.~~.~ ..~o_~!fB·D· g"5' 9'
MAITRE-ASSISTANTE DE CHIMIE ORGANIQUE--'~-"'''''''---''''
"
(
SYNTHESE ET STRUCTURE DE CARBOXYLSULFAMIDES
ET DE SULFOXYLUREES ISOMERES DERIVES
DE L'ISOCYANATE DE CHLOROSULFONYLE
Soutenue le
7 Avril 1984 devant la commissibn d'examen
JURY:
Mme R. EHOuE
Président
M. J. L. IMBACH
M. Y. N'GUESSAN
M. G. LAMATY
Examinateurs
M. V. TOURE
M. J. L. MONTERO
M. M. DUCHASSIN
AVANT-PROPOS
Cette th~se a ét~ réalisée au laboratoire de Chimie Théra-
peutique
de la Faculté des Sciences d'ABID:AN.
Je tiens a exprimer ma profonde gratitude a Monsieur le
Docteur MONTERa, pour m'avoir accueilli dans son équipe et permis de réa-
liser :e travail, qu'il a continué a suivre de près, méme après son retour
en France.
Je remercie Madame le Professeur EHOlIE d'avoir accepté de
présider ce jury.
Mes plus v~fs remerciements vont a Monsieur le Professeur
I~mACH, pour 1'honneur qu'il me fait en acceptant de se déplacer pour par-
tic1per au j"ry de cette thèse. Sans le soutien matériel de son Labora-
toire, ce travail n'aurait pu être mené a bien.
Je suis reconnaissante a Monsieur le Professeur Yao N'GUESSAN
d'avoir accepté de siéger a ce jury et pour l'aide qu'il m'a apportée dans
les difficultés administratives que j'ai pu rencontrêr.
Je remercie également Monsieur le Professeur LAMATY d'avoir
bien voulu venir a ABIDJAN pour juger ce travail.
Je remercie Monsieur le Professeur TOURE Vakaba de partici-
per a ce jury.
Je remercie également Monsieur le Professeur DUCHASSIN qui
m'honore de sa présence dans ce jury, et qui siest intéressé a ce travail
en testant l'activité bactériostatique de l'un des produits.
Mes collègues physiciens de 1 'Université d'ABIDJAN ont ef-
fectué des études cristallographiques sur certains produits, Leurs résul-
tats ont été précieux. Qu'ils trouvent ici l'expression de mes vifs remer-
ciements.
Des tests biologiques pour la recherche d'activités anti-
tumorale; hypoglycémiante et bactériostatique, ont été effectués respecti-
vement à l 'I.C.I.G. de VILLEJUIF (Service du Professeur MATHE), au Centre
LOUBATIERES de MONTPELLIER et au Laboratoire de Microbiologie du Centre
üRSTOM d'ABIDJAN (Monsieur CAG'~ETTE). Je les remercie vivement de s'être
intéressés à mes travaux.
Je remercie les membres des Services Techniques de l'U.S.T.L.
de MONTPELLIER et de la Faculté des Sciences d'ABIDJAN qui m'ont apporté
leur aide pour la réalisation pratique et la dactylographie de ce mémoire.
Mes remerciements s'adressent également à tous mes camarades
du Laboratoire et plus particulièrement à Georges DEWYNTER, qui ont tou-
jours manifesté le plus grand intérêt pour mon travail, et l'ont rendu plus
agréable par leur sens de l'humour et leur joie de vivre.
A Madame EHOLlE
Professeur à la Faculté des Sciences d'Abidjan
A Monsieur 1MBACH
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques du __Languedoc
A Monsieur Yao N'GUESSAN
Professeur à la Faculté des Sciences d'Abidjan
A Monsieur LAMATY
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques du Languedoc
A Monsieur TOURE Vakaba
Professeur à la Faculté des Sciences d'Abidjan
A Monsieur le Docteur MONTERO
Maître-Assistant à l'Université des Sciences et Techniques du Languedoc
A Monsieur DUCHASSlN
Professeur à la Faculté de Médecine d'Abidjan
A ma famille
- 1 -
l N T RaD U C T ION
L'importance grandissante de la chimiothérapie antitu-
morale suscite et justifie la recherche de nouvelles entités bioactives. A
côté des antimétabolites tels que les analogues des folates, les dérivés
phosphonylés et les nucléotides modifiés qui inhibent la biosynthèse du DNA
ou de ses précurseurs, les agents pontants, qui agissent directement sur le
DNA, ont montré une remarquable efficacité. Parmi ceux-ci, les alkylants
occupent une place importante.
Nous avons envisagé dans ce travail la préparation de
deux nouvelles séries susceptibles de présenter des activités alkylantes et
carbamylantes homologues à celles des chloro-2 éthylnitrosourées. Il s'agit
de chloro-2 éthoxycarbonylsulfamides et de chloro-2 éthoxysulfonylurées obte-
nus par synthèse régiosélective à partir de l'isocyanate de chlorosulfonyle.
Le premier chapitre est consacré à des rappels bibliogra-
phiques sur les alkylants (nature, mode d'action), en part"iculier les chloro-2
éthylnitrosourées, et sur les différents aspects de la chimie complexe de
l'isocyanate de chlorosulfonyle (CSI).
Le second chapitre traite de la synthèse et des caracté-
ristiques physicochimiques, spectroscopiques et structurales de la série
- 2 -
sulfamide (IR, R.M.N. 1H et 13C, masse, cristallographie par Rayons X).
Des réactions de cyclisation et de méthylation sont également décrites et
un modèle de décomposition est proposé.
Dans un troisième chapitre, nous aborderons une étude
similaire dans la série chloro-2 éthoxysulfonylurée. Bien que la réaction de
cyclisation homologue ne soit pas possible, on peut accéder, cependant,~ des
séries méthylées.
Nous donnerons en annexe les résultats préliminaires
des tests biologiques effectués sur des échantillons de nos composés(actions
antitumorale, hypoglycémiante et bactériostatique).
- 3 -
Premi er Chapitre
Rappels Bibliographiques
STRUCTURE ET MODE DIACTION DES ALKYLANTS
CHIMIE DE L'ISOCYANATE DE CHLOROSULFONYLE
PRINCIPALES CATEGORIES D'ALKYLANTS
Les alkylants constituent une classe importante de com-
posés utilisés en chimiothérapie du cancer. Leur effet antitumoral a été mis
en évidence dans les années 1955-1960 sur les carbénogènes tels que la
N-méthylnitrosourée et la N-méthylnitroso NI-n1troguanid1ne. Le développe-
ment rapide des recherches dans ce domaine siest fait essentiellement sur
trois familles de composés
1) les composés nitrosés
précurseurs de diazoalcanes (1)
t
NO
1
N0 -NH-C-N-CH
2
1/
3
NH
MNU
MNNG
Fig. 1 - 1
- 4 -
2) les composés halogénés, et plus particulièrement ceux qui contiennent
le motif chloro-2 éthylhétéroatome (0, N, S) dont les premiers représentants
HO-CH -CH ,
2
2
sont le thioéther
S, la bis(chloro-2 éthyl) méthylamine (HN Z)
, /
Cl-GHZ-CHZ
et les moutardes ~ l'azote qui en dérivent greffées à des radicaux alipha-
tiques, aromatiques, osidiques ou hétérocycliques, et les phosphoramides dont
le plus connu est le cyclophosphamide (2).
Cl
CH3
1
h--Q-<
CI~N~CI
HOzC [CH 2
Cl
chlorambucil
HO
;---ICI
Cl
~N~
o
J
O
°'if
1H'---\\
HO
OH
Cl
Cl
N-(bischloro-Z éthyl)amino-1
glucose
cyclophosphamide
Fi g. l - 2
On peut rattacher à cette famile les aziridines, dont
l'ion éthyléneimmonium est fourni par alkylation interne SN, des moutardes ~
l'azote:
,
Fi g. l - 3
Les phosphoramides d'aziridines ont en particulier été
largement étudiées non seulement comme agents antinéoplas1ques
mais égale-
ment comme insecticides à cause de leur pouvoir stérilisant
(3):
- 5 -
a
a
Î
i
[)N- P- N.::J
[)N-P-N:J
1
1
N
D
C:)
Fi g. 1 - 4
3) les esters de l'acide méthane sulfonique s tels que les diesters de buta-
ned1 0 l (4) :
Myleran (Busulfan)
Diméthylmyleran
f " \\
CH3S020~CO~-CO~OS02CH3
Piposulfan
Fi g.- 1 - 5
L'association au sein d'une même molécule de deux ou
plusieurs sites générateurs d'entités électrophiles a donné
naissance
à des séries nouvelles s de potentialité antimitotique supérieure. La plus
remarquable est celle des chloro-2 éthylnitrosourées (CENU) utilisées en
clinique depuis une vingtaine d'années et qui font toujours l'objet d'acti-
ves recherches (6). Les générations les plus récentes associent au pharma-
cophore chloro-2 éthylnitrosocarbamate un vecteur biologique qui peut en
permettre une meilleure assimilation (oses stéroïdes bases nucléiques s
aminoacides) (7) :
HO
NO
·NHCON~Cl
NO
OH~NH CON~CI
- 6 -
COR'
/
R CH
NO
H
~O
~co.N..../"Cl
----~............. NlrN~l
a
Fig. 1 - 6
Plus récemment et pendant la réalisation de ce travail,
SHEAlY a décrit la synth~se d'esters diacides chloro-Z
éthylsu1foniqyes
R-SOZ-O-CHZ-CHZC1, qui présentent une activité oncostatique significative
(8).
MODE D'ACTION DES AGENTS AlKYlANTS
le mode d'action des agents a1kylants sur le Matériel
biologique a fait l'objet de très nOMbreuses études in vivo, in vitro, et
d'observations cliniques (9).
Les effets des.a1ky1ants sont différents selon la loca-
lisation cellulaire des nuc1êophile-ci.b1es.
- sur. le matfrie1 cytoso1ique, les r~actions d'alkylation concernent essen-
tiellement les protfines et plus particu1i~rement les chatnes 1at'rales de
la lysine (NH 2) et de la cystéine (thio1), au niveau d'enzymes et du glu-
tathion.
- sur le matériel nuc1~aire, les a1ky1ants agissent comme agents ~s au
niveau du DNA, et peuvent donc être C1~5 avec d'autres drogues antican-
céreuses telles que les psora1~nes et les sels de platine.
Une hypothèse récente expliquerait que " la sllect1vitê
de toxicité des drogues antitumora1es qui agissent par pontage serait la
conséquence directe de leur réaction prêférentie11e et 1 ou particulière
avec le DNA des cellules malignes et ce au niveau de zones en confon-a-
tian Z; ces derniêres devant donc exister uniquement ou en plus graAd neM-
bre sur 1e !>NA des ce11 ul es tumorales " (26).
- 7 -
L'alkylation du DNA se fait essentiellement au niveau
des sites nucléophiles représentés sur le figure
1-7. L'étude du mécanisme a
été particulièrement étudiée
pour les alkylants bifonctionne~s tels que les
,
nitrosourées chloro-2 éthylées (10).
guanine
adénine
Fi g. 1 - 7
Outre des alkylations intrabases ou intracaténaires, on
a pu mettre en évidence la formation de pont éthylène intercaténaire
~G-!4C :
Fi g. 1 - 8
Contrairement aux alkylations intracaténaires,ce type
de pontage est létal pour la cellule dont le système de réparation.multi-
enzymatique nécessite l'intégrité d'une matrice monocatéhaire pour la
r~stauration d'un DNA endommagé (11) (Figure 1 - 9)
- 8 -
....y"" ••Dftut.....
•
•
reo6f'MII''''.
'1IaI"••",,,
d.....,I0Il
dvltlO"'"
!M'I.80AJOUt •
NDNA
... .. Il.11Oft 1IJ••....ucre
Fig l - 9
Cependant on a pu montrer Que cette alkylation se
faisait en deux étapes et devait laisser le temps au système de réparation
de restaurer le ONA. Les nitrosourées joueraient donc un rôle important dans
l'inactivation des enzymes du système de réparation, par carbamylation.
Plusieurs schémas de décomposition des CENUs dans les
conditions physiologiques ont été proposés par J.A. MONTGOMERY, O.B. LUOLUM
et R.B. BRUNORETT (10) et par J.W. LOWN (12)(Fig. 1-10). Les nombreux pro-
duits~ de dégradation isolés dépendent de la nature du milieu, de la concen-
tration, du pH et de la température.
Néanmoins, malgré la complexité évidente du phénomène,
il convient de souligner les rôles clés de l'entité chloro-2 éthyldiazohy-
droxyde, génératrice d'espèces électrophiles aux propriétés a1kylantes, et
de l'isocyanate responsable de l'activité carbamylante.
L'association de ces deux activités confèrent aux
CENUs l'essentiel de leurs propriétés antitumorales.
La mise en évidence d'une structure ché1atée
au ni-
veau du motif nitrosourée (13) a permis de proposer un schéma de décomposition
(F1gurem·1Qen accord avec l'étude de la fragmentation des CENUs en spectromé-
trie de masse.
~O
N~
.
1
o
+
A
R-NAN~CI
c
RNHCO-N)
1
1
~
Il
CI-
R-N=<:J
H
N~
N,O
o
l
!!!
!
\\0
RNHCOOCH
RNCO + CICH
2CH 2N=N-OH
2CH 2-N = N-OH .
RNco+N
Il1
N-O
RNHCOO&2CH 20H 1
!+
CH
CICH
2=CH-N=N-OH
2CH 2
l
CHaCHO
+
/!~
t /ICH-CH3 CH2=CHC1 HO-CH2CH2-G1
CH3CHO
Fig. 1 - 10
- 10 -
En effet, le pic à M+ - 108, résultat d'un réarrange-
ment de type Mac Lafferty (14) sur le motif nitrosourée, correspond à l'iso-
cyanate, et la molécule perdue (m/e 108) correspond au compose chloro-2 éthyl
diazohydroxyde.
Les nitrosourées voient leur utilisation limitée par
une forte myélotoxicité et une trombopénie souvent sévère. Il nous a semblé
intéressant d'envisager la préparation de composés, non nitrosés qui, ~
l'instar des CENUs, seraient susceptibles de se métaboliser en donnant un
isocyanate et une entité alkylante, par décomposition.
Nous décrivons dans ce travail la synthèse de deux
nouvelles séries isomères associant l'entité chloro-2 éthyle et un motif
décomposable par hydrolyse alcaline et/ou acide, et présentant une analo-
gie structurale avec les CENUs
RR'N-S02NH-~ -0-CH2-CH
et
2Cl
RR'N-~-NH-S02-0-CH2-CH2Cl
o
o
chl~2 éthylèarboxylsulfamides
chloro-2 éthylsulfoxylurées
H 0
-
l
"
Le motif A-C-N-S-B
commun aux deux séries, dérive de l'isocyanate de chloro-
Il
Il
o
0
(CS I) .
CHIMIE
DE CHlOROSULFONYLE
L'isocyanate de chlorosulfonyle fut découvert par
GRÀF, en 1952. Synthétisé par réaction de llanhdride sulfurique sur le
chlorure de cyanogène, le CS! est un composé thermostable jusqu'~ 300 oC
S03
+ C1CN
~
O=C=N-S0 Cl
2
CS!
Fig. 1 - 13
- 11 -
Parmi les isocyanates connus t clest le plus réactif.
Cette grande réactivité semble provenir de la forte polarisation de la
liaison C=N t due à la présence du groupement S02Clt très électroattracteur.
Trois types de composés réagissent avec le CSI :
- les composés X-H dont 11 hydrogène réactif se fixe sur l'azote et le résidu
X au groupe carbonyle
A
Fi g. I - 14
- les composés contenant une double-liaision s'addition~ent au CSI pour
·former un cycle à 4 atomes
X=y
X-y
1 1
+
O=C-N-S0 Cl
2
Fig. 1 - 15
Si X est un oxygène t une molécule de gaz carbonique est éliminée
O=y
o-y
+
--~...
I l
O=C-N-S0 Cl
2
Fig. 1 - 16
- les composés ne pouvant se fixer sur le groupement isocyanate t réagissent
avec le groupement chlorosulfonyle :
O=C=N=-S02Cl
+
X-y
•
O=C=N-S02X + YCl
Fig. I - 17
~~ de réactions
additions simples sur ~ fonction isocyanate
* L'eau s'additionne sur 1'isocyanate de chlorosulfonyle avec formation
diacide n-chlorosulfonylcarbamique qui se décompose en chlorure de sulfamoyle
et en gaz carbonique (15) (Fig. I - 18).
- 12 -
---..... 0=~-NH-S02C1
OH
A
B
Fi g. l - 18
* Les réaction.du CSI avec les alcools, les phénols ou les thiols conduisent
A des (thio) esters diacide N-chlorosu1fony1carbamique (16) :
R-XH
+
0=C=N-S0 2Cl
• R-X-~-NH-S02Cl
a
x .. a ou S
Fig. l - 19
• par hydrolyse des N-chlorosulfonylurfthannes, 11 se forme les
esters correspondants de l'acide carbamique :
RO-~-NH-S02Cl
+
2H20 -----Pt R-0-~-NH2 + H2S04 + HC1
a
a
C
D
F; g. l - 20
• Les amines possédant un hydrogène réactif, réagissent sur le grou-
pement chlorosulfonyle des uréthannes avec production de sulfamides
acy1-substitués (14) :
RI
RO-C-NH-S0
/'
Cl
RO-C-NH-S0 N
+ HCl
Il
2
2
a
"
"-
a
R"(H)
c
E
Fig. l - ~1
De cette manière, il est possible de lier un alcool ou un phénol A
une amine par l'intermédiaire du groupement -CO-NH-S0 -. Les compo-
2
sés contenant ce groupement réagissent comme des acides monovalents
et forment des sels métalliques alcalins stables.
Les méthyl N-diméthyls~lfamo)'M~r~w ~Le~ '~4g1ssent avec des amlnes primai-
res et secondaires aliphatiques et aromatiques avec élimination de méthanol
pour donner des sulfamides substitués
R
"NH +
/
(H)R'
F
G
Fi g. l - 22
- 13 -
Par chauffage à température supérieure à ao oC, les chlorures de sulfonyle
Ar~-~-NH-S02Cl subissent une transposition qui conduit à la formation de
sulfonylisocyanates(17)
tO> ao°c
ArO-C-NH-SO Cl -------+ ArO-S0 -N=C=0
+ HCl
1/
2
2
o
H
Fi g. 1 - 23
1
On peut obtenir directement ces produits par chauffage à température
supérieure à ao oC. de composés aromatiques contenant un ou plusieurs
groupements phénoliques :
Ar-OH
+
Cl-SOZ-N=C=O ---+ ArO-S0 -N=C=0
2
+
HCl
J
A
I
Fig. I - 24
• Les alcools et les phénols réagissent également sur les uréthannes
RO-C-NH-SO C1 avec formation d'esters diacides uréthanne N-sulfoni-
Il
l
o
ques :
RO-C-NH-S0 Cl
+
RIOH -----:-"'*.. RO-C-NH-S0 RI
+
HCl
Il
2
3
Il
o
0
c
K
Fig. 1 - 25
* La réaction du CSI avec les amines aromatiques primaires ou secondaires,
les amides diacides ,carboxyliques et sulfoniques et les lactames, conduit
à des N-chlorosulfonylurées
x
------..~ x"
"NH
+
N-C-NH-S02C1
/
/ "
y
y
0
A
L
x = H ; Y = R
X = H
Y = R-CO
X .. RI; Y = R
X = H
Y = R-S02
Fig. 1 - 26
- 14 -
Des urées substituées sont obtenues par hydrolyse de L
X~NH-~-NH-S02Cl
+
2H
+ HCl
20
-----.. X-NH-~-NH2 + H2S04
o
o
L
M
x = R, R-CO, R-S02
Fi g. 1 - 27
En présence dIamines, les N-chlorosulfonylurées L sont transfor-
mées en sulfamides substitués :
R
R
/
/
.
X-NH-CO-NH-S02Cl + NH
----Jo.. X-NH-CO-NIi-S02-N
+ HC1
"RI(H)
'R'(H)
L
N
x = R, R-CO, R-S02
Fig. 1 - 28
. Les alcools réagissent sur L avec formation d'esters diacides
ureidosulfoniques :
X-NH-CO-NH-S02Cl + R'OH -----.~ X-NH-CO-NH-S0 R' + HCl
3
L
o
Fi g. 1 - 29
* La réaction du csr avec les acides carbox~liques conduit aux N-ch1oro~iu1
fony1amides P avec élimination de gaz carbonique:
R-COOH + 0=C=N-S0 C1
2
------~. R-f.-0-~-NH-S02C1 - - . . R-C-NH-S02C1 + CO
1/
-
2
o
0
o
A
P
Fig. 1 - 30
• Par hydrolyse de P, il Y a formation d'amides substitués
•
R-~-NH2
+
H2S04 + HC1
o
Fig. l - 31
- 15 -
· Une réaction ultérieure de f avec les amines conduit à la forma-
tion de sulfamides acylés
RI
R'
/ '
+
HCl
R-CO-NH-S0
R-CO-NH-S0
2Cl
+
HN::
2-N
R"(H)
'R"(H)
P
R
Fi g. 1 - 32
• Par action des alcools sur ft il Y se forme des esters diacides
sulfamiques acylés :
R-CO-NH-S0 Cl
R
2
+
R'OH --.~ R-CO-NH-S03 1 + HCl
P
S
Fi g. 1 - 33
• Le diméthylformamide réagit avec f, méthode simple de préparation
des nitriles (18)
P
T
Fig. 1 - 34
• L'action du pentachlorure de phosphore sur f conduit aux chlorures
de N-chlorosulfonylcarbimidyle :
~
R- T=N-S0 Cl + POC1 + HCl
2
3
Cl
P
U
Fig. 1 - 35
* Des N-chlorosulfonyl N'-(dialkyl et diarylsulfamoyl)urées ~ ont été pré-
parées par réaction de N,N-dialkyl ou N,N-diarylsulfamides sur le CS! (19)
1
-----.~ R """ N-S0 -NH-C-NH-S0 Cl + HCl
. , /
2
Il
2
R
0
2
W
Fi g. 1 - 36
- 16 -
L'hydrolyse de ces produits conduit aux urées X :
Fig. 1-37
Le chauffage des sulfamides R-S0 NH
en présence du csr conduit à une
2
2
nouvelle série d'isocyanates (20)
R-S0 -NH
+ Cl-S0
-----.~ R-S0
2
2
2-N=C=O
2-N=C=O
+ (Cl-S02NH;)
y
z
Fi g. r - 38
* Le csr réagit sur les orthoesters et plus particulièrement sur l 'ortho-
formiate de triméthyle avec élimination de formiate et formation d'esters
N-alkyl. N-chlorosulfonyl d'acides carbamiques
~02Cl
-..-.. O=P-N-CH(OCH3}2
OCH3
AA
CH30-f,-~-S02Cl + HCOOCH
Fig. l - 39
3
o CH3
AB
L'intermédiaire AA n'a cependant pas été isolé.
~.~ de réactions ~ cycloadditions et réactions avec l~s liaisons
multiples
L'isocyanate de chlorosulfonyle donne de nombreuses
réactions de cycloaddition avec des liaisons multiples. Avec les oléfines.
les composés d'addition peuvent être isolés alors qu'avec les aldéhydes et
les cétones. la réaction est plus compliquée.
- 17 -
* Dans les réactions de nombreux composés carbonylés avec le csr, les résul-
tats obtenus sont différents selon qu'il s'agit' ~d'aldéhydes, de cétones
énolisables ou non-énolisables. Dans tous les cas, il se produit une atta-
que
initiale du carbone du csr déficient en électrons, par l'oxygène du
dérivé carbonylé .
• la réaction des aldéhydes avec le CSI conduit aux chlorures de
N-sulfonylfmines et à du gaz carbonique (21)
/H
R-C
+ csr ---~. R-CH=N-S02Cl + CO2
~O
AD
AC
Fig. 1 - 40
A l'origine, GRAF a pensé que cette réaction passait par une oxale-
tidinone intermédiaire résultant de la cycloaddition (2 + 2) de
l'aldéhyde sur le csr
H
1
R-C=O
H
R-C-O
R-CH
+
- - - - - . .
1 1
- - . .
Il
+
CO2
C1S0 -N-C=0
N-S0
2
2Cl
-
AD
Fi g. 1 - 41
Il s'est appuyé sur le fait que dans certains cas (principalement
lorsque R est aromatique) des produits cristallins o~t été observés,
qui se sont décomposés avec libération de gaz carbonique.
Depuis CLAUSS, FRIEDRICH et JENSEN ont émis l'hypothèse de la forma-
tion d'un dipôle-1,4 intermédiaire:
o
R-CHO
+ CSI ~"=::::;F;::::'
0-- ë.......... 'N-S0 Cl
2
, -
R-+CH
~
Fi g. 1 - 42
R-CH=N-S0 Cl + CO
2
2
AD
Cependant l'hypothèse de la formation transitoire de l'oxazétidinone
ne peut être complètement négligée.
- 18 -
• l'action du CSI sur les cétones non-énolisables
conduit également
à des chlorures de N-sulfonylimines qui servent parfois d'intermé-
diaires dans la formation d'autres composés:
o + CSI --~)
N-S02CI
AF
AG
Fig. 1 - 43
On peut donc accéder aux chlorures de N-sulfonylimines par action
du CSI s~r les aldéhydes
les plus réactifs et sur les cétones non-énolisa-
bles par le mécanisme suivant (voie A) :
o
o
Il
o,..Jl /s02CI
~
N
À
N,
R,
R2
S02Cl
l
R,,-
FN-' 502C1
(
R2
Voie A
Fig. 1 - 44
- 19 -
* Une addition électrophile du CSI sur des cétones énolisables conduit aux
N-chlorosulfonyl B.cétocarboxamides AI qui nlont cependant pas toujours été
isolés mais servent d'intermédiaires dans la synthèse de nomb-reux composés.
·AI est formé à la suite de la migration rapide du groupement acyle d'un
oxygène sur un carbone dans AH
produit d'add~tion du CSI sur la cétone
-,
énolisable : (Voie B)
AH
AI
Voie B
Fi g. 1 - 45
D'une manière analogue à ce qui a été décrit dans le
paragraphe 1, en présence de diméthylformamide, ~ se transforme en B-c~to
nitrile.
Dans l'éther et si R est aromatique, At peut se cycliser
en dioxyde d'oxathiazinone AJ (22)
AI
~1q. J - 46
L'action du CSI sur ces cétones énolisables peut égale-
ment conduire à la formation d'uraciles. En effet, le CS! réagit selon une
réaction de type l, avec l'énol AI' (R aliphatique ou aromatique) avec
formation du carbamate d'énol AK, addition suivie d'une cyclisation, avec
perte de chlorure de sulfonyle et hydrolyse (Fig. 1 - 47) :
- 2D -
Fig. 1
47
L'àction de l'ammoniac sur le composé ~L suivie d'hydro-
lyse donne lieu A la formation d'uraciles 5,6-substitués :
0
0
NH3
~
*~""'0 H20
R,
*
R,
a
R
R
2
2
AM
-tH
-tH
1
"-./
-CH
~
+
---.
~ -
rt
CISOz-N-C-O
~-c~o
CIS02-N-C-O
S02C1
1
AN
.J~I
AD
ÇI.S02-N-
C=O
H
Fig. 1 - 49
- 21 -
D'autre part
MORICONI a proposé un mécanisme concerté
de cycloaddition (2 + 2) proche
thermodynamiquement permis, .probablement
t
initié par la formation d'un complexe
et qui passe par l'état de transi-
tion AP :
>-;(
1
•
•
1
/l=C~
ClSI~
····0
1 0
.
o
AP
Fi g. I ~ 50
Les allènes réagissent avec le CSI de la même façon
avec production de a-lactame et de N-chlorosulfonylamides insaturés
AQ'
ri~. I - 51
Les N-chlorosulfonyl ~-lactames obtenues sont générale-
ment assez stables et peuvent donner lieu à une grande variété de ré~ctionst
la plus importante étant leur conversion par hydrolyse enB-lactames libres:
++
-++
N-CO
HN-CO
Cl02S/
.
AQ
AS
Fi ~. I - 52
Il
- 22 -
Ces a-1 actames qui possèdent un groupement NH non-substi-
tué peuvent alors subir des polymérisations en polyamides.
Des dihydrouraciles sont synthétisés A partir de ces
e-lactames
par réaction avec le CSI et rupture du cycle
i±=o
++
++
N-C=O
H~
N-C=O
+
1
•
1
Ç-NH-S02C/
-
C-NH2
Il
O·C·N-SO~I
0
o
Fig. 1 - 53
Les amines aliphatiques et aromatiques réagissent sur
~ avec clivage du cycle ·pour donner des dérivés deB-aminoacides
+
2
AR
F1~. 1 - 54
à l'exception des amines aromatiques ayant un substituant électroattrac-
teur X, telles que l·orthonitroaniline, qui en présence de base tertiaire ne
subissent pas de coupure du cycle et qui donnent lieu A la formation de
composés de type
tt
N-C=O
X
50Z-NH -(§':f
Fig. l - 55
- 23 -
~ conduit aux bis-esters AS par réaction avec les
alcools ou les phénols
ft + 2 ROH
RO-S02-NH-t+ COOR
N-C=O
1
so~r
AS
Fig. I - 56
D'autre part, la synthèse de nitriles diacides insaturés
est obtenue en faisant réagir le diméthylformamide sur ces a-lactames :
+ Dtv'IF
AQ"
J Cl SO:3H
Fi!). I - 57
* L'action de composés acétyléniques sur le CSI conduit l(~ plus souvent
aux oxathiazines-1,2,3
dioxydes-2,2
AV
Cl
Rl~
RTCs C-R
+ CSI
•
2
AU
R2~J02
Fig. I - 56
AV
Certains acétyléniques réagissent cependant différemment
tels que le diphénylacétylène qui par action sur le CSI ne donne qulune
minorité de AV et une majorité de bis-chlorosulfonyl diphényluracile AW
CGHS C6HS
CSI
~-
.
~ Cl '20S·-N~ .. >=0
+
\\-N
Il
a
'SOlCI
AW
AV
Fig. I - 59
- 24 -
Réactions de ~ III
impliquant l! groupement chlorosulfonyle
Ces réactions se produisent avec les compo'sés qui ne
peuvent réagir avec la fonction isocyanate ou dans des conditions spéciales.
En présence d'initiateurs de radicaux libres ou sous
l'action de rayons ultraviolets, la réaction du CSI sur les oléfines conduit
aux chloro-2 alkanes sulfonyl isocyanates (24) :
h~
.
.
C2 H4
O=C=N-S02CI r
O=C=N-SOZ
• O=C =N-SOZ-""../
A
lesi
O=C:aN-SOi
+
O=C= N-SOt"---- C1
FiS. 1 - 60
AX
et aux dérivés cycliques AV :
h) ·R·
C
0=C=N-S02CI
J I )
O=C=N-SOi
2H4 • oc.\\(102
II
CSI
RH
04
~
•
02
0.J:)OJ.
0.J:)02
~
H
o
NHS02 Cl
AV
FitJ. 1 - 61
Les chloroalkylsulfonyl isocyanates, après déhydro-
halogénation, conduisent, en présence d'halogènes, ~ des dihalogéno-1,2
alkylsulfonylisocyanates, qui ~ leur tour donnent lieu ~ la formation de
dihalogéno-1,2 alkylsulfonylurées et de dihalogéno-1,2 al~ylsu'fonylcarba
mates BB ET Be (25)
(Fig. I - 62) :
- 25 -
R,CH= CR2S02NCO+Cl2 -~~ R,CHCI-CR2CIS02NCO
Al
BA
+
H N - Q
-
CICHrCHCI-S02NI+CO-NH-O
2
BB
CICH'rCHCI-S02NCO
+
HO-@- CI
-
CICH2-CHCI-S02NH-C02-@-CI
BC
~i g. l - .62
Si l'on fait réagir le CSI sur un phénol Atempérature ambiante ou lé-
gèrement plus élevée, il se forme le carbamate attendu BD. Cependant si
l'on chauffe aux environs de 100 oC, c'est un ary1oxysu1fony1 isocyanate
qui est obtenu (17) :
300
Ar OCO NH S02Cl
/ 1
BD
ArOH +CSI ~ :
-
~
'00°
Ar OS02NCO + HCI
BE
Fig.- l - 63
Les sulfonylisocyanates obtenus l partir des alcools ne
sont·pas formés de la même façon (sauf dans le cas des trifluor~ ~t trich1o-
roéthanols), car alors la réaction 1 n'est plus réversible. Ils sont synthé-
tisés par l'intermédiaire d'un uréthanne. obtenu par actipn d'un alcool sur
BD, qui est ensuite décomposé thermiquement en a1koxy1su1fony1 isocyanate :
R-OH
li
Ar-0-CO-NH-S02C1
• Ar-0-CO-NH-S0 R
3
- -..... RO-S0 -NCO
2
+
ArOH
BD
BF
BG
Fig. l - 64
- 26 -
Dans l'intention de préparer de nouveaux composés ayant
des propriétés a1ky1antes potentielles, nous avons synthétisé dans le cadre
des réactions de types 1 et III, deux nouvelles séries d'esters halogéno-2
éthyliques..
Pour accéder ~ la première série, nous avons d'abqrd
effectué la synthèse du N-ch1orosu1fony1carbamate de chloro-2 éthyle sur
lequel nous av6ns fait réagir ensuite une amine primaire 0U secondaire, a1i-
.,
phatique ou aromatique ;
--+. Cl CH2-CH2-0-~I-NII-S02C1
o
/R
C1CH2-CH2-0-~-NH-S02Cl + HN
o
"RI{H)
Fig. 1 - 65
La synthèse et les propriétés physicochimiQues et spec-
troscopiques des composés de cette série sont développées dans le deuxil!me
chapitre.
Nous avons préparé la deuxième série en réalisant la
synthèse du trichloro-2,4,6 Ichlorosu1fonyl carbamyl oxyl··l benzène, à
partir du trichloro-2,4,6 phénol et du CS! ; puis nous avons traité le car-
bamate obtenu. par le chloro-2 éthanol et .effectué une transcarbamylat'ion
sur l'ester actif formé:
CI
+
CI~H
CI
CI
CI~O-C-NH-S02CI +
CI
8
CI
....R
HN
+
CI-0-0-~NH-S02"o-CHFHCI
\\,
-
R'(H)
CI
Fig. l - 66
- 27 -
Le troisième chapitre expose de façon analogue la synthèse
et les propriétés de cette deuxième série.
- 28 -
BIBLIOGRAPHIE
(1) - H.E. SKIPPER, F.M. SCHABEL Jr., M.W. TRADER et J.R. THOMSON, Cancer
Res., ~, 1154 (1961).
- J. LEITER et M.A. SCHETDERMAN, Cancer Res., ~, 31 (1959).
(2) - A. GILMAN et FoS. PHILIPS, Science, 103, 409 (1946) 0
- ARNOLD et al., Nature, 181, 931 (1958)
Angew. Chem., 70, 539 (1958).
(3) - CROSSLEY et aL, Proc. Soc. E-p. Biol. Med., 83, 438 (1953).
- GAINES, Toxicol. Appl. Pharmacol., li, 515 (1969).
(4) - J.J. ROBERTS et G.P. WARWICK, Nature, 184, 1298 (1959).
(5) - HORROM, CARBON, Ger. Pat., 1.177.162 (1964). C.A. ~
13329 a (1964).
(6) - T.P. JOHSTON, G.S. Mc CALEB et J.A. MONTGOMERY, J. Med. Chem., ~,
669 (1963).
(7) - A. ALBERT, "Selective toxicity", CHAPMAN et HALL, Eds, London (1951).
- D.G. GILLILAND, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 22, 4539 (1980)
- J.L. MONTERO, A. LEYDET, G. DEWYNTER, A. SEGUIN, J.M. FAVRE,
J.L. mBACH, Eur. J. Med. Chem., 12,257-263 (1982).
(8) - Yo FULMER SHEALY et al., J. Med. Chem., 26, 1168-1173 (1983).
(9) - GoP. WARWICK, Cancer Research, 23, 1315-1333 (1963).
(10) - Nitrosoureas - Academic Press (1981).
- Nitrosoureas in Cancer Treatment, Inserm Symposium n° 19, B. SERROU,
P.S. SCHEIN et J.L. IMBACH (1981).
(11) - W.A. HASELTINE et al., Nature, 285, 634 (1980).
(12) - J.W. LOWN et Shive M.S. CHAUHAN, J. Org. Chem., 46, 5309-5321 (1981).
(13) - J.K. SNYDER et L.M. STOCK, J. Org. Chem. 45,886 (1980).
- J.L. MONTERO, A. LEYDET, G. DEWYNTER, A. MESSIER, Ann. Univ. Abidjan,
série C, ~ (1983).
(14) - W. TANG et G. EISENBRAND, Arch. Pharm. (Weinheim), 314, 910 (1981) .
(15) - R. GRAF, Angew. Chem. internat. Edit., 2, 172-182 (1968).
(16) - R. GRAF, Chem. Ber. ~. 56 (1963).
( 17) - G. LOHAUS, Chem. Ber., 105, 2791-2799 (1972).
- 29 -
(18) - G. lOHAUS, Chem. Ber., 100, 2719-2729 (1967).
(19) - R. APPEL et M. MONTENARH, Chem. Ber., 108, 618-~22 (1975).
(20) - R. APPEL et M. MONTENARH, Chem. Ger., 107, 706-709 (1974).
(21) - J.K. RASMUSSEN et A. HASSNER, Chem. Rev. ~, 389-408 (1976).
(22) - A. HASSNER et J.K. RASMUSSEN, J.A.C.S. 2Z (6), 1451-1459 (1975).
(23) - R. GRAF, Organi c Synthe ses , Vol. 46, 51-56.
(24) - D. GUNTHER et F. SOlDAN, Chem. Ber., 103, 633-669 (1970).
(25) - l. WIllMS, D. GUNTHER et Th. HUTTElMAIER, Chem. Ber., 115, 2943-2946
(1982) .
(26) - G. GOSSElIN, J.l. IMBACH, Eur. J. of Med. Chem., vol. XVIII, 5,
393-400 (1983).
- 30 -
Deuxième Chapitre
CARBOXYLSULFAMIDES ET DERIVES
On peut a priori prévoir pour le motif carboxyl-
sulfamide RR'N-SOZ-NH-COZ-CHZ-CHZCl une réactivité particu-
lière ; le groupement sulfamyle. polaire et acide. doit
favoriser la libération de l'entité chloro-2 éthyle par
décomposition de l'ester. Le NH carbamique subit un double
effet électro-attracteur du S02 et de l'ester carboxylique.
La formation de cet anion va orienter de façon prépondé-
rante la réactivité de cette famille de composés.
- 31 -
1 - Synthèse
L'accès aux ~ halogénoéthoxycarbonylsulfamides IV
est réalisé en deux étapes, selon le mode opératoire donné par GRAF (1).
l'isocyanate 1 est additionné
à 45°C à une solution d'halcgénoéthanol
dans le benzène anhydre, en quantité équimoléculaire. Oans ces conditions,
le site isocyanate réagit préférentiellement et on obtient le carbamate-
sulfochlorure II. Ce carbamate est alors opposé in situ à une amine pri-
maire ou secondaire RR'NH, en présence d'un équivalent de triéthylamîne.
Cette amine tertiaire permet la formation d'un intermédiaire de type III
décrit pour des chlorures de tertiobutyle-sulfamyle (2):
HO~X
(X =Cl, Br)
1
II
,
RRNH
IV
III
Fin. II - 1
La réaction doit s'effectuer dans des conditions stricte-
ment anhydres pour éviter, ou limiter la formation de carbamate d'halogé-
no-2 éthyle V par perte du groupement sulfochlorure. le carbamate II
résiste au réarrangement décrit par LOHAUS, en série trichloroéthylique et
phénolique et qui aurait permis d'accéder à l 'isocyanate VI, précurseur
d'urées isomères de IV (3)
(fig. II - 2).
- 32 -
Fi g. II - 2
Les sulfamides IV ont été obtenus à partir d'amines pri-
maires et secondaires aliphatiques, aromatiques, benzyliques, hétérocycli-
ques et d'aminoesters. Les caractéristiques physicochimiques de ces compo-
sés sont rassemblées dans le tableau 1
2 - Caractéristiques physicochimiques des carboxylsulfamides
Ces composés se présentent sous la forme de solides blancs t
recristallisables dans le dichlorométhane. Leur point de fusion est compris
entre 100 et 180 oC, et sensiblement abaissé dans le cas des dérivés des
amines secondaires. Ils sont bien solubles dans les solvants polaires tels
que le chloroforme, l'acétate d'éthyle et l'éthanol et pratiquement insolu-
bles dans l'hexane. Ils peuvent être révélés à la ninhydrine : ils donnent
des spots violets qui jaunissent à 200 oC. Ils présentent un caractère
acide (solubles dans le carbonate de sodium) dû au NH carbamique. la
titration de cette fonction met en évidence un pKa égal à 4. APPEL et
SENKPIEl (4) ont mesuré l'acidité de l'amidosulfamide H2N-CO-N~-S02-NH2'
qui présente une structure voisine; une solution à 0,1 N présente un pH
de 3,3. Des sels mono et disodés ont été décrits pour les carbamates de
type Ar-0-CO-NH-S0 Cl, sur les fonctions sulfonate et sulfamide (1).
2
Na
1
Ar-0-CO-NH-S0 Na
3
Ar-O-CO- N-S03Na
(a)
(b)
Ces derniers présentent une bonne stabilité.
- 33 -
TABLEAU
l
Caractéristiques physico-chimiques des N~hloro-2 éthoxycarbonyl] sulfamides.
Réf
R
R'
X
M
Fomule Brute
F Oc
Rdt %
Rf#
1
0
H
Cl
278,5
C 1
5
146-148
72
0,51
9 !11 Cl N 0
2 4
2
0
H
Br
322
c- fi Br N °5 143-145
68
0,44
9 11
2 4
3
m (T\\U )
H Cl N 0
2
(2l
H
Cl
323,5
C
5
127-129
92
0,29
9 lO
3 6
4
o (CN) 0
H
Cl
303,5
C1O"lOCl ~1:.p4S
150-152
69
0,21
5
p (0) (2l
H
Cl
354,5
C '1
Cl NOS
178-180
71
0,47
15 15
2 4
,
6
~-CH2
H
Cl
292,5
C H Cl N 0 5
148-150
67
0,55
10 13 -
? 4
7
0-ÇH
H
Cl
306,5
C11 H15Cl 1\\1 (\\ ,
'2"4"
104-106
49
0,70
CH3
8
Furfur'lle
H
Cl
282,5
C8~ll1Cl NZOSS 135-136
70
0,49
9
Picolyle
H
Cl
293,5
C H Cl N 0 S
141-143
43
0,46
9 12
3 4
10
CycloheXyle
H
Cl
284,5
COHl "Cl N 0 S
151-154
42
0,56
J
/
Z 4
-
11
'Adamant.yle
H
Cl
336,5
C H ,cl
13 2
~\\ ° c:: 162-164
80
0,72
'z 4'
12
CH3-(Œ2)4
H
Cl
272,5
c' H Cl N 0 5
130-131
65
0,52
S 17
Z 4
13
~
0
Cl
354,5
C H Cl NOS
110-112
80
0,65
15 15
2 4
14
~
CH
Cl
292,5
C H Cl NO 5
51-54
85
0,31
3
10 13
2 4
15
C H
C H
Cl
25S,5
C H Cl
,
2 5
2 5
7 15
Nt4 S
5
-
°51~
16
C2Hç O-g-CH
H
Cl
288,5
C7~13Cl NZ06S , 120-122
29
0,,40
~
Pour tous les sulfamides, lléluant est un mélange chloroforme-méthanol
9/1,
excepté pour le sulfamide nO 15 pour lequel lléluant est le mélange hexane-
acétate d'éthyle 6/4.
- 34 -
Les sulfamides préparés à partir d'amines telles que la
picolyl-3 amine et l 'amino-2 pyridine (15) présentent une structure de
sel interne dans laquelle la fonction acide est associée à l'amine terti-
aire.
Fi n. II - 3
Ces composés sont très difficilement solubles, sauf
dans des solvants dipolaires aprotiques (DMSO, DMF), ou fortement accep-
teurs de liaisons hydrogène
(dioxanne, THF), ce qui confirme ce type de
structure. Nous nous proposons, par ailleurs d'en réaliser des complexes
métalliques
(cuivre, fer et nickel).
3 - Caractéristiques spectroscopiques
La structure des ~-chloro(bromo)éthoxycarbonyl
sulfamides
a été établie sur la base des données spectroscopiques infrarouge, de réso-
nance magnétique nucléaire et de masse. Nous donnons plus loin la reproduc-
tion des spectres de ~-NH-S02-NH-C02-CH2-CH2Cl.
a)
Spectroscopie dans l'Infrarouge.
Le motif -N-SO -NH-CO - est identifié par la bande
1
2
2
(H)
de 1'ester carbamique à 1720-1725 cm- 1, comparable à celle d'un ester con-
jugué -C = Ç-C0 -R (5). Les groupements NH sont responsables d'une absorp-
2
tion à 3260 ! 30 cm- 1, plus forte dans le cas des sulfamides dérivés des
amines primaires. On observe les bandes d'absorption des vibrations d'élon-
ga·_~ons symétrique et antisymétrique du S02 respectivement à 1150-1170 et
1340-1350 cm- 1 (Tableau il).
- 35 -
TABLEAU
II
1
Spectroscopie I.R. des N-Cfhloro-2 éthoxycarbonyl)sulf~nides Cv cm- )
50
anti-
Réf.
NH
CO
~S02
sym~trique
symetnque
3420
1
1720
1360
1170
3270
3420
2
1720
1360
1170
3240
3420
1524
3
1715
1355
1175
N0
3240
2
1348
4
3440
1720
1350
1'175
CN:
2220
3220
3430
5
1720
1350
1160
3260
3450
6
1735
1340
1150
3295
3420
7
1710
1350
1160
3270
8
3420
1730
1350
3270
1155
-
3450
9
1707
1360
1165
3286
3430
10
1720
1340
3260
1150
3430
11
1710
1350
1160
3280
3430
12
1720
1340
1160
3270
13
3280
1745
1350
1155
14
3275
1750
1370
1145
15
3270
1745
1360
1150
1750
16
3280
1350
1150
1720
- 36 -
b) Résonance Magnétique Nucléaire.
* RMN 1H :
Le motif commun R-N(H)-S02-NH-C02-CH2-CH2Cl est facile-
ment identifié par deux types de signaux; le groupement éthylène de l'ester
apparaît à 60 MHz sous la forme de deux triplets vers 3.75 ppm (CH Cl) et
2
4.35 ppm (OCH 2). couplés avec une constante J ~ 5.5 Hz (à 90 MHz. ces
signaux apparaissent comme deux doublets dédoublés). On peut remarquer que
ces déplacements chimiques sont tout à fait comparables à ceux qui ont été
relevés pour les chloro-2 éthyl nitrosourées et les moutardes bicaténaires
à l'~zote (11).Le NH carbamique apparaît sous la forme d'un singulet élar-
g1 a champ faible (entre 10 et 11,5 ppm). Ce signal est sensible à la dilu-
tion et facilement échangeable par deutériation. La figure II - 7
met en évidence le reblindage des deux NH par dilution. On peut remarquer
que l'effet est plus sensible sur le N7H que sur le NH carbamique.
Dans le cas où R = ~. les HI aromatiques apparaissent sous la forme d'un
singulet à 7,3 ppm, alors que dans les dérivés de l'aniline, ils présen-
tent généralement une anisochronie sensible (Tableau III).
(C)
1/8
1/4
1/2------
1/1
, . , \\ [ , . , ,
, ,
12
10
9
Il
7
pprn
Fig. II - 7 Variations de ôNH en fonction de la dilution de
~-NH-S02-NH-fi-O-CH2-CH2Cl
o
Tableau
III.:
Spectroscopie m.~ 1H des N- (chloro- 2 éthoxycarbonyl) sulfamides : ê en ppm.
R",76
5
432
1
N-S0 -NH-C-O-CH -CH
2
2Cl
R /
~
2
o
Réf.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
~5
16
Nl 10,00 10,00
8,10
9,90
10,00
8,32
6,87
7,92
9,20
7,70
6,35
6,20
-
-
-
7,00
N5H 11,50
11,50
10,50
11 ,30
11,30
11,33
10,40
l'l, ,00
-
10,50
10,60
10,70
7,90
7,90
8,30 10,90
o-œ
4,40
4,40
4,35
4,48
4,37
4,30
4,23
4,25
2
entre
4,35
4,53
5,SO
4,45
4,40
4,45
4,50
4,60
ΠCl
3,70
et
3,50
3,75
3,80
3,67
3,77
3,60
3,73
2
3,80
3,87
3,80
3,65
3,70
3,75
3,80
3,80
~
Les concentrations sont les mêmes pour tous les échantillons.
w
......,
- 38 -
r----------------------.-------------- _o. ----.---.---.--.-..----- .----.---.---....,
\\00
JO
4000
3000
1100
1600
1400
uoo
Fig. II - 4
Spectre I.R. de ~-NH-S02-NH-~-O-CH2-CH2Cl
o
.LO!ll. __
~ ~
Abondance
relative
~ Nit 50Z
!il
1
-te
,
1
so
100
ISO
ZOO
250
Fig. II -5
Spectre de masse de ~-NH-S02-NH-f.-q-CH2cH2Cl
o
- 39 -
--_.._-'\\.
a
\\
... '---'-'---"
l,
!:;
-------------'----------4-__._---4.'_ .
- L - - _
S'
'1
3
1.
1
d0
b
----t---..--~I --.-+----+--+-.------..----+-
- ..~- _. _.. - - T - . - - - < - _ r _ - - - , - - - . + -
4S'O
400
50
o
Fig. II - 6 Spectres RMN de ~-NH-S02-NH-fr-0-CH2-CH2Cl
o
a - RMN 1H (DMSOd 6) (60 MHz)
b - RMN 13C (DMSOd 6) (20,115 MHz)
- 40 -
*
13
RMN
C
L'ester chloro-2 éthylcarbamique est responsable de 3
signaux à
151-152 ppm (C = 0), 65 ppm (OCH ) et 42 ppm (CH Cl). Dans le
2
2
cas où R = ~, on peut comparer l'influence du motif -NH-S0 -NH-C0 -
2
2
à celle
d'autres motifs azotés en série benzène monosubstitué (7);
p
m
0
i
R
-4,5
0.5
-8,5
9
NH-S02-NH-C02CH2CH2Cl
-12,5
0,5
-HJ,3
20,7
NH2
-5,4
0,3
-9
11
NH-CO-CH3
1,9
0,6
-1,4
14,2
N=S=O
Fig. II - 8
~6 par rapport à 128,5-ppm
c) Spectrométrie de Masse
Par décomposition thermique, tous les chloro-2 éthoxycar-
bonyl sulfamides que nous avons étudiés présentent une fragmentation homo-
logue, avec deux familles de pics (Tableau IV);
. fragments dépendants de R :
M+, M+ - 36, M+ - 80. M+ - 122, M+ - 186
. fragments indépendants de R (dus au motif commun)
mie 86, 106, 123-125, 150.
Le pic de base est presque toujours M+ - 186.
Dans le cas où R est un radical alirhatique, le pic M+ correspond à la
perte des fragment~carbonés en a ou fi de l'amine.
Tableau
IV.
Spectrométrie de Masse des N-(chloro-2 éthoxycarbonyl) sulfamides
pourcentages relatifs des fragments caractéristiques.
I~
~t-36
M+-80
M+-122
M+-186
mie 15O
mie 123-125
mie 106
mie 86
r-.t
cr-.t
(oxazolidi-
(oxazoli-
-HCl)
(RR'NS0
(ClCH -CH -C0 NH)
2NCO)
(RR'NS02)
(RR'N)
none -S02
2
2
2
(S02NCO)
dinone)
a
1
61
63
47
50
100
4
9
8
a
3
55
57
84
34
100
27
30
50
a
4
90
48
100
80
95
22
10
7
a
a
a
a
5
51
45
23
100
6
a
Inctéter-
6
6
100
12
14
miné
7
30
b
63
59
44
100
22
18
51
77
+>-
......
8
54
48
100
12
a
,
c
a
9
7
5
48
64
100
10
78
ct
88
55
100
14
4S
11
84
c
11
13
22
5
100
12
11
7
rndeter-
Indéter-
12
69
f
45
44
100
11
miné
miné
a
a
13
70
50
64
100
~
a
a
a
14
42
39
100
15
48
56
100
g
16
97
89
100
78
4
28
15
a : valeur inférieure à 4 \\ •
+
+
Les valeurs indiquées sont celles de M , M -HCl, RR'NS0 NCO ayant perdu un fragment
2
b = CH
d : triméthylène ; f : butyle
3 : C :: CH-N = CH
e : RNH - tertiobutyle.
- 42 -
Nous avons établi le schéma de fragmentation suivant Qui
rend compte des résultats obtenus:
-HCl
+.
H
+
o S-N=C=O
R-N-SOi
2
Fi q. JI - 9
Le fragment 123-125 observé avec les sulfamides N7
monosubstitués, serait dû à un réarrangement de MAC LAFFERTY à 6 centres
tel Que:
+
)
H2NC02~Cl
mie 123-125
Fiel. II - 10
- 43 -
La spectrométrie de masse des sulfamides R-NH-S0 -NH-CO-
2
NH-SOZCl qui résulte de l'addition de l'isocyanate de chlorosulfonyle sur
des sulfamides primaires (8), a mis en évidence la formation des isocyanates
RNH-SOZ-NCO et S02-NCO (mIe 106).
4 - Conclusion
L'étude structurale et physicochimique des sulfamides
IV met en évidence le caractère acide particulier du proton A-S0 -NH-C-O,
2 - Il
consécutif aux effets électroattracteurs cumulés des groupements
0
S02 et COZ' mais aussi à l'absence de formes céto-énoliques qui délocali-
seraient ce proton.
F;Ç1. II - 11
Cette structure particulière favorise la formation d'un
anion en a du carbo~yle S02-!-C0 -R qui peut alors faciliter la décomposi-
2
tion de l'ester carbamique
o
- 502 N~ ----+)0
-S02 N==C==O+ RO-
-
COR
F;~. II - 12
Une étude systématique (9 ) a d'ailleurs mis en évidence
l'influence d'un anion en a dans la cinétique d'hydrolyse de composés
apparentés. BERGON et CALMON proposent pour l'hydrolyse des esters de
l'acide N-acétylcarbamique CH -C-NH-C-OR deux mécanismes suivant la nature
3 Il
1\\
de R :
0
0
- 44 -
f1écanisme A
CH -C-NH-C-OR
;::
...... ===.....
~ CH -C-N-C-OR
3 Il
Il
3 Il
Il
o
0
0
0
------~> CH 3-C-N=C=O + RO-
/1
o
Mécanisme B
CH -C-NH-C-OR
-====....... CH -C-N-C-OR
.......
3 fi
II
3 Il
"
o
0
o 0
OH
r
CH -C-NH-C-OR
+
OH
~,==='~ CH -C-NH-C-OR
3 Il
Il
3 Il
(
o
0
o
0-
OH
I~
CH
------~>
CH -C-NH-COOH
+
RO
3-C-NH-C-OR
3
Il
1'"
Il
o
0-
o
CH3-~-NH-COOH
> CH3-~-NH2 + CO2
a
o
Fig. II - 13
D'après ces auteurs. le groupement CH -C aurait deux
3
influences contraires: d'une part. il faciliterait le dé~art du proton de
l'azote carbamique. d'autre part l'anion en résultant. du fait de la
mésomérie existant dans la molécule et délocalisant la charge négative
de l'azote. serait moins réactif que dans le cas où le groupement acétyl
r
est remplacé par un substituant moins électroattracteur. Il en découle
que la nature du mécanisme serait liée au seul fait que R soit un bon ou
mauvais groupe partant. Si R est aromatique. donc un bon groupe partant.
la réaction se fait suivantle mécanisme A. Si R est aliphatique. ils'a-
git alors du mécanisme B. Ces auteurs ont utilisé notamment R = -CH -CH - Cl.
2
2
composé
apparenté
aux nôtres, et lui attribuent le mécanisme B. du
fait de la non-localisation de la charge négative.
- 45 -
Les sulfamides que nous avons synthétisés ont été cyclisés
en oxazolidinones et méthylés régiospécifiquement sur l'azote carbamique,
ce qui montre que la charge est nettement localisée sur cet azote, malgré
11 similitude fonctionnelle entre les sulfamides IV et les esters de
l'acide N-acétylcarbamique. On peut supposer raisonnablement que le mé-
canisme de décomposition des sulfamides IV suit
une voie analogue à A.
Par ailleurs, la spectrométrie de masse met en évidence la formation d'un
sulfonyl isocyanate ~~N -S02-N = C = 0, par décomposition thermique.
Dans les deux réactions spécifiques intéressant le
site acide (cyclisation avec le chlorométhylène distal et méthylation avec
le diazométhane),on peut s'attendre à une modification significative des
propriétés physicochimiques et spectroscopiques, consécutive à la perte du
caractère anionique de l'azote carbamique.
B - SULFAMYL OXAZOLIDINONES-2
1 - Accès
Nous avons mis en évidence une réaction de cyclisation
entre l'azote carbamique et le groupement chlorométhylène, en présence d'une
base tertiaire comme la triéthylamine.
RR'N S02NHCO~Cl
]
IV
n
- HCl
RR'NS02 N
0
)
VII
Yo
Fi~1. II - 14
- 46 -
Il s'agit donc d'une attaque nucléophile interne favorisée
pour des raisons stériques et/ou cinétiques par r~pport à la décomposition
des esters carbamiques présentant un anion en a :
o
R~~1à~Cl
R-NCO + HO~Cl
8
Fig. II - 15
Ces h~térocycle~ oarticuliers sont synthétisés générale-
ment r~r fermeture rles aminoa1cools-1,2. La synthèse ~es oxazolidinones
au dérart des chloro-2 éthvlcarbam~tp.s est également connue (12). Nous n'a-
vons cenendant pas trollvé rli'\\ns la littérature cie composés ~:-substitués Dar
un reste sulfamyle. D'un noint rie vue formel. on peut considérer qu'ils ré-
sultent de l'addition r.'un dioôle 1-3 sur un isocyanate de sulfonyle.
Fig. II - 16
On peut rapprocher cette réaction de l 'hétérocyclisa-
tion de la sulfanilamide par le chlorobutane sulfochlorure en présence de
pyridine (6 ) :
Cl~
Cl02SV
)
Sulti ame
F;q. II - 17
- 47 -
2 - Tableau récapitulatif
Les oxazolidinones VII obtenues à partir des sulfamides
linéaires IV
avec des rendements quantitatif
t
St
sont décrites dans le
tableau
V
Tableau V
Caractéristiques physico-chimiques des N-(sulfarnyl)
oxazolidinones-2.
Réf.
R
R'
M
Fonnule Brute
Fg C
Rdt % Rfl
17
0
H
242
C91-l10N204S
140-142
90
0,54
18
rn (N0
N 0 S
191-194
87
0,54
2) 0
H
287
CgH9 3 6
19
~œ2
H
256
ClOH12N204S
132-134
89
0,27
20
~~
H
270
C11"14N204S
164-1b6
91
0,32
3
21
Furfuryle
H
246
- C H N 0 S
79-80
83
S lO 2 5
0,48
22
Cyclohexyle
H
248
C911j oNZO4S
147-149
90
0,61
23
Adamantyle
H
300
C131120N204S
176-178
89
0,65
24
0
0
318
C15H14NZ04S
122-124
93
0,65
25
0
œ
256
3
ClOH12N204S
60-61
90
0,58
26
C H
C H
222
2 5
2 5
C7H14N204S
54-56
92
0,70
27
C
5-148 S ;88
34
2H50-g-œ2-· H
252
C7H12f'J206S
146 t
t
° t
~
L'éluant est un mélange chloroforme-méthanol 99/1, excepté pour
l'oxazolidinone nO 18 (chloroforme-méthanol 95/5).
- 48 -
Tableau
VI
Spectroscopie I.R. des N-(sulfamyl) oxazolidinones-2
(v cm- 1).
~
sa anti-
sa
NH
CO
s;Jtrique
symétrlque
17
3245
1750
1360
1170
1540
18
3190
1750
1365
1180
N02 1355
19
3210
1745
1370
1170
-
20
3280
1750
1365
1175
21
3260
1745
1365
1175
-
22
3290
1750
1370
1175
-
23
3285
1780
1380
1170
24
-
1794
1380
1160
25
-
1770
1380
1180
26
-
1770
1375
1165
27
3250
1750
1380
1175
- 49 -
3 - Propriétés physicochimiques et spectroscopiques
La réaction de cyclisation en oxazolidinone a été remar-
quée lors de la synthèse des sulfamides à partir des amines existant sous
forme de chlorhydrate. En présence d'un excès d'amine tertiaire utilisée
pour effectuer le déblocage du sel d'ammonium et la formation du complexe
III (R-O-CO-N=SOz) t
il se forme lors de la réaction une quantité variable
d'un produit moins polaire que le sulfamide attendu et qui peut être révélé
à l'iode. La séparation est réalisée par chromatographie sur colonne de gel
de silice (éluant = acétate d'éthyle). La recristallisation est aisée dans le
dichlorométhane. Un test de BEILSTEIN met en évidence immédiatement l'absence
de chlore. L'identification est confirmée par les méthodes spectroscopiques
usuelles.
a) Spectroscopie dans l'Infrarouge.
Les oxazolidinones présentent par rapport aux sulfamides
précurseurs un effet hypsochrome pour les absorpt i ons du carbonyl e (+30 cm-1)
1
et du sulfonyle (+25 cm- )t adjacents à l'azote carbamique. Cette augmenta-
tion de fréquence peut être attribués pour le C = 0 à l'existence de ten-
sions valentielles existant 'dans un cycle pentaqonal nécessairement tendu.
et pour le S02 à la modification du'système électronique consécutive à
1
la tri substitution de l'azote. La bande NH à 3270 cm-
s'atténue forte-
ment pour les sulfamides tri substitués et disparaît évidemment pour les
dérivés d'amines secondaires (Tableau VI).
b) Résonance Magnétique Nucléaire.
* En RMN du proton
la cyclisation est mise en évidence par la
t
disparition du signal du proton carbamique à 10 5 ppm
et une modification
t
t
caractéristique du signal de l'éthylène de l'ester: déblindage du signal du
méthylène distal observé surtout chez les dérivés d'amines primaires
et
t
reblindage du signal du O-CH Zt observé surtout chez les dérivés d'amines
secondaires.
On remarque également une complexification de ces signaux en
système qui apparaît sous la forme d'un AA'BB' à 16 pics (90 MHz).
(F i g. II - 18).
- 50 -
E
0-
a.
0=0
i )
. c
O~=O
or
z1S
o
0"1
\\0
-0
o
~
Cl
---._-------.---::;;-::;--:=='=--~
co
.....
-.en.,..
I.L.
- 51 -
L'anë'llyse sous .. spectrtlle de ce système**par simulation informati-
sée (dffinement itératif rles pë'lramètres) a permis d'évaluer les constantes
de couplë'lge des quatre orotons ne ce système: Jgéminé = 8,4 Hz . .J.
=
•
C1S
6,7 Hz j Jtrë'lns = 9 Hz
r 'f--- t -- '-1' - ! ".'\\-- ·t·
~-----f
.-
- i ; - . -, ) . ...j.
1
.
1
- - - l - I
-- .l-. .-;.._--J --i··---f---
1
T
.. -_."~.
,
...
. - '".
. ..,
3,8
Fi9. II - 19
Simulation du siqnal AA'BB' de l'éthylène hétérocyclique
** l'bus remercions Mr FRUCHIER, de l'Uni ver sité des Sciences et Techniques
du Languedoc,
pour sa collaboration à
ce chapitre.
- 52 -
* En RMN du 13C, on note essentiellement un déblindage du
carbone CH
- N (intéressé par la cyclisation) de 42 à 45-46 ppm et un
2
reblindage du CH -O de 65 à 62 ppm. Le déplacement chimique du C = 0 reste
2
à 151-152ppm. Dans le cas où R = ~, on note un déplacement chimique compa-
rable à celui des séries voisines, c'est-à-dire une forte non-équivalence
d'hybridationdes carbones aromatiques.
oIl
/'\\
0NH-SO -N
0
2U
-...,..-_.1---.....,--.......,>---.....,--.__4___._.---•.---.....'-_--_,--+_,-_~-_.....,-_.-__-.-.,..-1
uo
400
$0
•
Fig. II - 20
Spectre de RMN 13C (DMSOd ) (20,115,MHZ)
6
L'étude des sulfamyloxazolidinones en spectrométrie
de masse permet de remarquer l' homogénéité de la fragmentation dans
cette série. Le pic moléculaire est toujours présent ; le pic de base est
celui de l'amine de condensation RR' N1~ .
La fragmentation intéresse essentiellement le motif sulfamyle, comme on
peut le voir dans le schéma suivant, qui rend compte des pics systé-
matiquement présents (Tableau VI!).
+
+
+
M • M -
86. M
- 150.
ml e 86
- 53 -
Tableau
VII
Spectrométrie de Masse des N-(sulfamyl) oxazolidinones-2
pourcentages relatifs des fragments.
n'
,f 'n
,
;"\\
1
1
'N-+S02-t-N
R/:
:
1
1
y
1
1
o
~
M+ - 86
M+ - 150
mie
86
M+
(oxazolidi-
(RR'NS0 )
(RR'N)
2
none)
17
96
18
100
13
18
32
31
90
24
a
a
19
100
19
b
b
20
40
10
100
85
a
21
100
40
a
22
a
85
94
c
23
27
22
23
23
24
63
100
a
a
25
4
100
26
40
23
100
53
d
a,d
27
100
20
60
a
valeur inférieure à 4 % ;
b: après perte d'un CH3
c
après perte d'un tertiobutyle;
d: après perte d'un éthoxycarbonyl.
- 54 -
4 - Diffraction des Rayons X
Une étude cristallographique par diffraction des Rayons X
a été menée, en collaboration avec les départements de physique d'Abid-
jan et de chimie organique structurale de Marseille 1 (11), sur la
N- (N 1 -p hényl sulfamyl )oxazoli dinone-2 17 .
Le cristal étudié est de forme parallélépipédique
(0,25 x 0,15 x 0,15 mm). Sa densité, mesurée par flottation est en accord
avec la densité calculée (D
= 1,510 Mg.m-3). La collection des données
x
expérimentales a été effectuée à température ambiante sur diffractomètre
automatique Enraf-Nonius CAD-4. Les paramètres de la maille monoclinique
(T ab leauvl\\I) préal ab lement déterminés sur cham bre de Weissenberg ont été
affinés à partir des coordonnées angulaires de 25 réflexions. Le spectre de
diffraction mesuré est constitué de 2586 réflexions indépendantes parmi
lesquelles 1739 sont considérées comme observées (I~.2,5a(I)) et corrigées
des facteurs de Lorentz et polarisation; l'absorption est négligée,compte
tenu de la valeur du coefficient fi (Tableau VIII). La stabilité du cristal et
celle de l'appareillage ont été vérifiées par l'enregistrement, toutes les
48 mesures, de deux réflexions de référence, ainsi que par un contrôle de
positionnement toutesles 160 mesures. Les indices d'accord finaux non
pondéré et pondéré, sont respectivement :
R = 0,037 et Rw = 0,046
2
2
avec
w = 0,0604 (U (F ) + 0,0020 F )
o
o
et R = w( IF 0 1 - kIF cl) / 2. 1Fol
La détermination a été conduite par les méthodes
directes: programme MULTAN 80 (12). L'affinement a été fait par méthode
des moindres carrés (13) utilisant les facteurs F. Les hydrogènes sont
localisés au moyen d'une synthèse de
Fourier-différence, leurs paramètres
ne sont pas affinés. L'agitation thermique est anisotrope pour les atomes
lourds tandis que les hydrogènes sont affectés de l'agitation isotrope
moyenne des atomes porteurs.
- 55 -
Les principaux paramètres sont donnés dans le tableau VIII.
La structure est représentée sur la figureIl-2l.Les tableaux IX et X donnent
respectivement les valeurs des longueurs des liaisons et des angles de
valence et les distances des atomes lourds par rapport au plan oxazolidi-
none-soufre.
Mr
= 242,25,
monoclinique~P21/C
a
= 11,217 (3), b = 7,653 (2), c = 12,503 (6) A
o
03
P = 96,59 (3) , V = 1066 (4) A , Z = 4
-3
D
= 1,510 (MgM
)
x
o
-1
À~MoKa) = 0,7107 A,
(MOKaJ
= 2,52 mm
F(OOO)
= 504,
T = 295 K,
R final
= 0,0037
pour
1739 réflexions observées
(1 ~ 2.5 a (1) )
TABLEAU VIII: Principaux paramètres
°1
OB
Fig. II - 21
Structure de
- 56 -
TA~LEJl.U IX
C2
01
J • J'27 (O.OOJ)
c)
-01
-C2
110.1 (0.2
cS
01
1.438(0.003)
02
-C2-o1
123.6 (0.2
02
C2
- 1 . 202 (0 . OOJ )
N3
-C2-01
109.8 (0.2
N3
C2
1 . 3 67 (0 . 003 )
NJ
-C2-02
!.~6.5(0.2
C4
N3
1.436.(0.003)
C4
-N3
-C2
111.3(0.2
S
~)
1.667 (0.002)
S
-N3
-C2
122.2(0.2
CS
r.4
1 . 4 9 7 (0 . 004 )
S
-N3 -C4
1'26.5(0.2
OA
S
1 . 4 12 (0.002)
cS
-C4
-N3
102.5(0.2
OB
5
1 . 4 1 5 ( 0 . 002 )
c4
-cs -01
lOS.7(O.Z
N'
S
1. hot (0.002)
OA
-5
-N3
103.4 (0.1
Cl '--- N'
1 . 4 ] 7 (0 . 003 )
OB
-S
-NJ
107.4(0.1
C2'
CI 1
1.379(0.003)
OB
-5
-OA
121' .3(0.1
c6 '
CI'
1.382(0.003)
N
-s
107.7(0.1
1
-N3
C3'
C2 '
1.374(0.004)
N '
-S
-OA
109.4 (0.1
c4 '--- Cl'
1.385(0.004)
N ' - 5
-OB
106.9(0.1
C5 ' --- <:4'
1 . 3 72 (0 . 004 )
Cl'
-N
I _ S
121.5(0.1
C6'--- C5'
1.J7)(O.003)
C2'
-r.I
121.1(0.2
1 -N
,
C6'
-CI' -N
,
11'8.5(0.2
C6
-c
1~O.3(O.2
1
l '-C 2 ,
c3'
-C2'-el,
119.7(0.2
C4 ' -c3' -C2,
11'9.7(0.2
o
CS
120.5(0.2
1
-C4' -C3 ,
Distances de liaison (A)
C6'
-CS'-e4,
119.9(0.2
et angles de valence (0)
CS'
-C6'-Cl,
119.9(0.2
TABLEAU X
.
3
dIIO-
) A
°1
2
C
- b
z
Oz
- lb
NJ
- 32
C
- b9
4
c~
b8
S
52
N'
- 118?
d
= c1lstance de J'atome considéré
par
rapport
au
plan
moyen
oxazolidinone-soulre.
- 57 -
Le calcul du plan moyen relatif au groupe oxazolidinone
et au soufre montre (Tableau X) que cet ensemble d'atomes e~t coplanaire,
o
les écarts maxima étant inférieurs à 0,07 A. N3 a donc une hybridation à
caractère sP2 confirmée par ailleurs par une pyramidali!,dtion nulle ~utour
de N puisque la somme des trois angles de valence est égale à 360,0=. Les
3
longueurs ~es liaison~ C 0 et C N sont respectivement de 1,327 (3) et
2 1
2 3
1,367 (3) A, alors que celles généralement admises pour (-0 et C-N sont
o
respectivement de 1,43 et 1,45 A.
Le caractère sP2 de l 'hybridation de N' n'apparaît pas
clairement du fait de l'imprécision sur la position de H', la pyramidalisa-
o
tion autour de N' montrant une somme des angles de valence égale à 349,4 =
(sP2 360, sP
327).
3
On ne peut pas mettre en évidence de liaison hydrogène
intramoléculaire. Par contre, le schéma représentant l'empilement
montre deux liaisons
hydrogène
02N' entre deux molécules voisines. La
mesure de la distance entre les deux atomes électronégatifs donne une
o
valeur de 2,85 A, identique·à celle qui a été déterminée
pour la liaison
hydrogène
intermoléculaire de l'o~azolidinone-2
non substituée (14).
H,"
çt
(]
o.''oH
(0,
~ °
~>-O--'.H-N ", 5/:::0
_o)J
o
I l
N
o~s,
/ J
"H"
0/ 6
N- H....O="'\\0
çlo.,
J~
~
Fig. II - 23
- 58 -
o
De plus la mesure de la liaison N'S est de 1,60 A (au
o
lieu de 1,67 A), ce qui milite en faveur du caractère de double-liaison
partielle et de l'échange du proton avec le carbonyle voisin.
Des études analogues menées sur des composés de struc-
ture voisine, dans lesquels le groupement sulfone est remplacé par un phé-
nyle (et présentant d'importantes propriétés pharmacodynamiques en tant
qu'inhibiteurs de monoamines oxydases) mettent en évidence une structure
délocalisée semblable (16)
(Q)-- ~-~~N?
~O>·_-O
ylio
°
Fig. II - 24
Contrairement au phényle, la sulfone n'exercerait pas
d'effet électronique particulier (la lon9ueur de la liaison N3-S étant
o
de 1,66 A est égale à la valeur standàrd).
C - DERIVES DE METHYLATION
Les réactions d'alkylation permettent de mettre en évi-
dence les sites d'acidité et sont largement utilisées dans de telles
séries. Elles se font par action de composés tels que les halogénures d'al-
kyle en milieu alcalin, ou du diazométhane en milieu neutre.
En série sulfamide, de telles méthylations ont été
décrites par CATT et MATIER (2 ), qui utilisent le mélange iodure de méthy-
le-carbonate de potassium:
RNH 502 NHAr
)
R-N-S02-N-Ar
1
1
CH3
CH3
Fig. II - 25
- 59 -
Pour la méthylation des N-Chloro-2 éthoxycarbonyl sul-
famides, se pose le problème de la cyclisation concurrentielle, en milieu
alcalin. Aussi est-il nécessaire de méthyler en milieu neutre, donc par le
diazométhane.
Ces réactions ont donc été conduites dans le dichloro-
méthane. Les produits obtenus sont des solides à points de fusion abaissés
du fait de la diminution
des liaisons
hydrogène
intermoléculaires.
Leur structure a été déterminée par les méthodes spectroscopiques usuelles.
Selon la nature de R, nous avons obtenu des produits
mono ou biméthylés(Tableau XI).
yH3
RNHS02NC02~Cl
Fic1. Il - 26
La méthy~.ation du NH carbamique, systématique, est
mise en évidence en RMN du proton par la disparition du NH le plus déblin-
dé et l'apparition du singulet du groupement N-méthyle (3,00 à 3,30 ppm).
En Infrarouge, cette méthylation exerce un effet sensible
sur le CO2 adjacent, différent de celui produit par la cyclisation (où la fré-
quence augmente) : ainsi, pour le dérivé benzylique, la fréquence d'absorp-
tion du CO passe de 1735 (linéaire) à 1695 (linéaire biméthylé).
La fré-
quence d'absorption de la v"ibration antisymétrique du S02 est légèrement
augmentée tandis que celle de la vibration symétrique reste inchangée.
- 60 -
Dans le cas de double méthylation, lorsque le noyau
aromatique électroattracteur rend le deuxième NH suffisamment acide, on
peut différencier facilement les deux signaux méthyles: le Ar-N-CH
pré-
3
sente en RMN du proton un signal plus déblindé de 0,35 ppm que le CH -N-C0 •
3
2
L'attribution
peut être faite de façon non ambiguë par l'étude de la méthy-
lation du dérivé de la N-méthylaniline 1i---~
(Fig. II - 27) :
0~~S02-NH-fi-O-CH2-CH2Cl
CH
0
3
~.
u
1H3
0~-S02-N-fi-O-CH2-CH2Cl
CH
a
3
••
~.
~.
•
TA13LEI\\U xr
Caractéristioues physicochirniques et snectroscopiques des produits de rnéthylation des N-Chloro-2 éthoxy-
carbonylsulfamides
~
IR (on- 1)
1
13
H : ô
(!Jprn)
m
C: ôœ (pprn)
R
R'
Fomule
Rf
3
3
. ": :-~. = =-= :-: =',~ :- :-:'" ,:,,""'':''"""~.:--:'" ~~~~~'""-= ~~, ~~~
~~. ~~:-~~~
~~.,.,.~==
Réf.
\\)C=O
\\)NH
CH -N
CH -N
Π-N
3
7
3
S
3
7
1 Œl 3-NS
2R
rn (l'n ) 0
H
c
H Cl N 0
2
11 14
3 6S
0,62
1740
/
3,6S
3,32
j
29
o (CN) 0
H
r. H Cl N 0
12 14
3 4S
0, S1
1730
1
/
3,60
3,23
42
36
0'1
.....
1
!
30
0-Œ1
H
2
C12H14C1 NzO4S ' 0,57
169S
1
/
3,66
3,20
1
.'
1
0-Œ1
1
31
H
C H Cl N 0 S
1
1
1Z 17
2 4
n..S4
171 S
1 3300
/ '
2,97
Œ1 3
32
Furfuryle
Il
Cq4 C1 N 0 S
/
13
2 S
0.55
17ns
3300
3,22
1
1
33
Cyc1ohexy1e
H
1 C
3,34
10H19Cl N204~
0,53
1710
3270
/
i
. __.-----"-
!
H Cl N 0
1
23
2 4S
1710
3290
/
3,33
/ ' 1
34
Adamantyle
H
C14
·34
0,70
1
1
!
!
3S
,
0
Q-I3
C H CI N 0
11 1S
2 4S
0,66
1730
/
3,48
3,03
-
-
~
L'éluant est le dichlorornéthane
- 62 -
En spectroscopie RMN du 13C, une attribution identique
peut être établie. Dans le cas d'une monométhylation (R=adamantyle), le dé-
placement chimique du carbone du N-méthyle est de 34 ppm. Lorsque Rest aro-
matioue (R=cyano-2 phényle), les signaux des deux CH
apparus. se situent
3
à
36 et 42 ppm, et peuvent être attribués respectivement au CH -N-CO et au
3
CH -N-0. Comme dans le cas de la RMN du proton, le signal le plus blindé
3
correspond au méthyle carbamique,
En spectrométrie de masse, la méthylation du NH
carbamique empêche la formation d'isocyanate par mécanisme concerté. La
formation d'anion en a du carbonyle n'est plus possible,
La fragmentation est différente: le site de fragilité
n'est plus le même et se situe maintenant au niveau de la liaison S-N-CH3fe
qui est particulièrement mis en évidence par l'existence du fragment
H3C-N-c02-CH2-CH2clt ,
~H3
RNH-SO -N-CO -CH -CH Cl
2
2 2 2
f
Dans le cas des sulfamides biméthylés, il existe un
deuxième site de fragilité, qui se.trouve au niveau de l'autre liaison
S-N, ce qui provoque la coupure de chaque côté du S02' Ces coupures sem-
blent en effet favorisées par l'absence de proton sur les atomes d'azote
adjacents.
l 1
Rr-S02-f-C02CH2-CH2Cl
CH
CH
3
3
+
Il Y a extrusi0n du S02 et formation du fragment M - 64.
On peut résumer la décomposition par voie thermique
d·ans ces séries, par le schéma suivant:
- 63 -
RNH l +
H
'+ 502 -
RN50 l+.
2
Fiq. II - 28
- 64 -
CON C LUS ION
Le caractère acide des sulfamides linéaires, étudié
dans le chapitre II.A, a permis la synthèse de deux nouvelles séries de
dérivés d'alkylation:
- l'alkylation intramoléculaire conduit en milieu alcalin, aux oxazo1idi-
nones. Bien que ce type de composés soit théoriquement accessible par
action d'un chlorure de su1famy1e sur l'oxazo1idinone-2, il n'est ~as
décrit
à notre connaissance. L'étude cristallographique d'un représen-
tant de cette série su1famy1ée recoupe les résultats structuraux obte-
nus dans des séries voisines: oxazo1idinone (14), phény1oxazo1idincnes
(16 )
- La méthy1ation par le diazométhane donne selon la nature de l'amine pré-
curseur, les dérivés mono ou bisubstitués, pour lesquels les attributions
des structures ont été établies par voie chimique.
Bien que procédant de réactions voisines, ces deux
séries présentent des caractères structuraux différents ; les contraintes
stériques sont en effet plus élevées dans les dérivés cyclisés que dans les
produits de méthylation. En série optiquement active, par exemple, (a-phé-
nyléthylamine), bien que les réactions intéressent des sites relativement
éloignés du C asymétrique, on note une assez grande dispersion des valeurs
de [a] 0
Sulfamide
Oxazolidinone
Sulfamide monométhylé
+7
+26,5
-15
La réaction de méthylation, par ailleurs, permet théori-
quement de conserver les potentialités alkylantes des esters chloro-2 éthy-
liques. Notons que dans ce cas, la formation du sulfonylisocyanate, qui fa-
vorise la formation de l'entité alkylante, n'est plus possible.
- 65 -
PARTIE EXPERIMENTALE
-~-:-:-:-:-:-:-:-:-:-
Les conditions indiquées ci-dessous sont valables pour les deux
chapitres.
Les points de fusion ont été pris en capillaire sur un appareil
Büchi SMP-20; ils ne sont pas corrigés.
Les chromatographies sur couche mince ont été réalisées sur feuil-
le d'aluminium (0,2 mm) recouverte de gel de silice 60 F
Merck. Les spots sont
254
détectés à l'U.V. ou révélés à la ninhydrine dans l'éthanol (0,1 %). Les chroma-
tographies préparatives ont été effectuées sur colonne contenant du gel de silice
Merck 0,063-0,200 mm (70-230 mesh).
Les spectres IR ont été effectués sur un spectrophotomètre Pye
Unicam SP-3-200 et sur un spectrophotomètre Beckman IR 8.
Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés sur un appareil Perkin-
Elmer 241.
Les spectres RMN ont été enregistrés sur les appareils Varian
A 60 et EM 390 (proton), Brüker WP 80 DS (13C).
Les spectres de masse ont été effectués sur spectrographe Jéol
J.M.S. D 100 à l'lffiiversité des Sciences et Techniques du Languedoc à Montpel-
lier.
Les microanalyses ont été effectuées par le service central du
C.N.R.S. à Vernaison. Tous les composés pour lesquels le mot analyse est indi-
qué, suivi d'une formule explicite, ont fourni des résultats analytiques corres-
pondants à la formule attendue à : 0,4 %près. Les éléments dosés sont indiqués
entre parenthèses.
- 66 -
~DDE OPERATOIRE GENERAL DE LA SmnœSE
des N-(chloro-2 éthoxy-carbonyl)sulfamides
Da'1s un ballon, surmonté d'une ampoule à Brome protégée par une
garde à chlorure de calcium, est introduite une solution de 0,05 mole de
chloro-2 éthanol dans 60 ml de benzène anhydre. Cette solution est chauffée
à 45°C et 0,05 mole d'isocyanate de chlorosulfonyle en solution dans 10 ml
de benzène anhydre est ajoutée goutte à goutte. Une fois l'addition terminée,
la solution est ramenée à la température ambiante. Le N-chloro-2 éthyl
carbamate n'est pas isolé et après avoir refroidi le mélllilge à +6°C, sont
ajoutés successivement, in situ, sous agitation 0,05 mole de triéthylamine
et 0,05 mole d'amine à substituer. Le mélange réactionnel est abandonné à
la température ambiante, sous agitation, pendant 15 à 36 heures.
Le benzène est évaporé sous pression réduite et le résidu repris par 200 ml
de dichlorométhane ou d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée
deux fois par 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 1 %glacée, puis
à l'eau, jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur sulfate de
sodium et évaporée sous pression réduite.
Le produit obtenu est recristallisé dans un solvant approprié
(solvants chlorés) ou dans certains cas, chromatographié sur colonne de
gel de silice.
N-(c?~o~o-2 ~~hoxycanbony!), N1-{phény!1 ~u!6amide i
A une solution de 1,96 ml de chloro-2 éthanol (0,0293 mole)
dans 30 ml de benzène anhydre, chauffée à 45°C, sont ajoutés goutte à goutte,
sous agitation 2,55 ml (0,0293 mole) d'isocyanate de chlorosulfonyle dissous
dans 10 ml de benzène anhydre. Dans la solution refroidie à +6°C, sont
introduits goutte à goutte 4,1 ml de triéthylamine (0,0293 mole) et 2,67 ml
d'aniline (0,0293 mole) dans 10 ml de benzène anhydre.
Le mélange est ramené à la température ordinaire et l'agitation
poursuivie pendant 24 heures. Après extraction, lavage à l'acide chlorhy-
drique à 1 %glacé et recristallisation dans le chloroforme, 5,85 g de
produit blanc sont obtenus (Rdt = 72 %).
- 67 -
F = 146-148°C
Rf = 0,51 (chloroforme-Méthanol 9/1)
I.R. (KEr) : v cm- 1 3420 et 3270 (NH)
1720 (C=O)
1360 et 1170 (5°2),
RMN1 H (IMSOd ) (60 M-Iz)
6
ô ppm : 11, S' (1H, s, NH-C0 , éch.)
2
10,0 (1H, s, NH-S, éch.) ;
7,3 (5H, m, Ar-H) ;
4,4 (2H, t, o-CH ) ; 3,7 (2H, t,
CI,
2
CH 2
J = 5,5 Hz).
RMN 13C (J1.1SOd )
6
<5 ppm = 151
(C=O) ; 137, 129,124, 118 (C aromatiques)
65 (~H2-0)
42 (~2-CI).
Masse
M+ [278 (75 %), 280 (25 %~ ; M+ - 36 (63 %) ;
M+ - 80 (47 %) ; mle 156 (50 %) ; ml e 150 (4 %)
mie 106 (9 %) ; mie 92 (100 %) ; mie 86 (8 %).
N-[B~omo-2 éthoxye~bonyt) N'-(phényt) ~ut6amide 1
Même mode opératoire que pour le sulfamide l.
2,08 ml de Bromo-2 éthanol (0,0293 mole) sont traités à 45°C
et sous agitation, par 2,55 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle (0,0293 mOle).
4,1 ml de triéthylamine (0,0293 mole) puis 2,67 ml d'aniline (0,0293 mole)
sont alors ajoutés, à froid, au milieu réactionnel.
La présence de deux composés est révelée par chromatographie sur
couche
mince.
: le sulfamide ~ et le produit de cyclisation 12.
6,4 g de sulfamide sont obtenus après cristallisation frac-
tionnée dans le chloroforme.
(Rt = 68 %).
F = 143-145°C.
RF = 0,44 (chloroforme-méthanol 9/1).
~~~
1
(KBr) = v cm-
3420 et 3240 (~~)
1720 (C=O)
1360 et 1170 (S02)'
- 68 -
RMN 1H (IMSOd ) (60 M-lz)
6
é ppm : 11 ,5 (1 H, s, NH-C0 , éch.)
2
10,0 (1 H, s, NH-S, éch.) ,
7,3 (5H, m, Ar-H) ,
4,4 (2H, t, O-CH ) ; 3,5 (2H, t, CH Br,J
2
2
= 5,5 Hz)
Masse
M+ [ 322 (50 %), 324 (50 %~ ; M+ - 80 (53 %) ;
M+ - 124 (37 %) ; mie 156 (39 %) ; mie 150 (3 %)
ml e 106 (54 %) ; mle 92 (100 %).
N-tehlo~o-2 éthoxye~bo»yl) N'-(méta~ophé»yl)
~ul6amid~ i
Même mode opératoire que pour le sulfamide ~.
1,34 ml (0,02 mole) de chloro-2 éthanol en solution dans le
benzène est traité par 1,74 ml (0,02 mole) d'isocyanate de chlorosulfonyle,
à 45°C. 2,80 ml de triéthylamine (0,02 mole) sont alors ajoutés à froid,
ainsi que 3,38 g de métanitroaniline (0,02 mole) et la réaction est laissée
à la température ambiante pendant 24 heures.
Après lavage et recristallisation dans le dichlorométhane,
6 g de solide sont obtenus. (Rdt = 92 %).
F = 127-129°C.
Rf = 0,29 (chloroforme-méthanol 9/1).
-1
I.R. (KEr)
v cm
3420 et 3240 (NH)
1715 (C=O)
1524 et 1348 (N0 )
2
1355 et 1175 (S02)'
RMN l H CDC1
(90 MHz).
3
é ppm : 10,5 (lH, s, NH-C0 , éch.) ;
2
8,1 (1H, s, NH-S, éch.) ;
entre 8,2 et 7,65 (4H, m, Ar-H)
4,35 (2H, t, O-CH ) ; 3,75 (2H, t,
Cl, J = 5 Hz).
2
012
RMN 13C :
(DMSOd ) :
6
ô ppm = 151 (C=O) ; 148, 139, 131, 125, 118, 113
(C aromatiques) ; 65 (912-0) ; 42 (~H2-Cl).
Masse
M+ [ 323 (75 %), 325 (25 %)] ; M+ - 36 (57 %)
+
M - 80 (84 %), mie 201 (34 %) ; mie 150 (27 %)
- 69 -
mie 137 (100 %) ; mie 106 (30 %)
mie 86(50 %).
Analyse
N- (c.hl.o/to-2 é-thox.yc.aJtbony!) !,' - (c.yano-2 phény!l ou.f6 am.zde. i
Même mode opératoire que pour le sulfamide l.
6,15 g de ce produit sont obtenus après avoir été synthétisés
à partir de 1,96 ml de chloro-2 éthanol (0,0293 mole) et 2,55 ml d'isocyanate
de chlorosulfonyle (0,0293 mole) en solution dans le benzène, auxquels
ont été ajoutés, à froid, 4,1 ml de triéthylamine (0,0293 mole) et 3,46 g
d'amino-2 benzonitrile (0,0293 mole), et purifiés par recristallisation
dans le chloroforme. (Rdt = 69 %).
F = 150-152°C.
Rf = 0,21 (chloroforme-méthanol 9/1).
-1
1. R.
(KBr) : v cm
(3440 et 3220 (NH)
2220 (CN)
1720 (C=O)
1350 et 1175 (S02).
RMN l H (DMSOd ) (60 MHz) .
6
o ppm : 11,3 (lH, signal élargi, NH-C0 , éch.) ;
2
9,9 (lH, signal élargi, NH-S, éch.) ;
7,65 (4H, m, Ar-H)
4,48 (2H, t, CH 0)
2
3,8 (2H, t, CH CI,
2
J = 5,5 Hz)
RMN 13C
(DMSOd ) :
6
ô ppm = 151 (C=O) ; 138, 134, 127, 110 (C aromatiques) 116 (C:N)
65 (01 -0) ; 42 (CH -CI).
2
2
Masse
M+ [304 (75 %), 306 (25 %~ ; M+ - 36 (48 %) ;
M+ - 80 (100 %) ; mie 197 (36 %) ; mie 181 (80 %) ;
ml e 150 (22 %) ; ml e 11 8 (95 %) ; mle 106 (1° %) ;
mie 91 (65 %) ; mie 86 (7 %).
- 70 -
Même mode opératoire que pour le sulfanude l
2 ml de chloro-2 éthanol (0,0299 mole) sont traités par 2,6 ml
d'isocyanate de chlorosulfonyle (0,0299 mole), à 45°C et sous agitation
magnétique. 4,2 ml de triéthylamine (0,0299mole) et 5,05 g d'anuno-4 biphé-
nylamine (0,0299 mole) sont ajoutés successivement au nélange réactionnel,
et la réaction est poursuivie 24 heures.
7,5 g de solide blanc sont obtenus après recristallisation
du produit brut dans le dichlorométhane. (Rdt = 71 %).
F =178 -180°C.
Rf = 0,47 (chloroforme-méthanol 9/1).
-1
I.R. (KBr) : v an
3430 et 3260 (NH)
1720 (C=O)
1350 et 1160 (50 ),
2
RMN lt!
(J:1.'LSOd ) (60 MHz)
6
6 ppm : 11~30 (lH, 5, NH-C0 , éch.)
2
10,00 (lH, s, Nl-I-S, l'ch.)
7,52 (9H, m, Ar-H) ;
4,37 (2H, t, 0-GH )
2
3,67 (2H, t, CH CI, J = 5,5 Hz).
2
RMN 13C : (DMSOd )
6
<5 ppm : 151
(~=O)
140,137,136,129,127,126,120 (C aromatiques)
65 (fH2-O) ; 42 (~H2-Cl).
Masse
M+ [354 (75 %), 356 (25 %)J; M+ - 36 (45 %)
rvt - 80 (23 %) ; mie 168 (100 %) ; mie 86 (6 %).
N-(~hio~o-2 éthoxy~~bonyi) N'-(benzyiJ ~ul6amide ~
Même mode opératoire que pour le sulfamide 1.
4 ml de chloro-2 éthanol (0,0598 mole) sont mis à réagir
avec 5,2 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle (0,0598 mole) en solution dro1S
- 71 -
le benzène, à 45°C. 8,4 ml de triéthylamine (0,0598 mole) et 6,52 ml
de benzylamine (0,0598 mole) sont successivement ajoutés à la solution
refroidie à O°C.
11,8 g de solide blanc sont recueillis après extraction, lavage
à l'acide et recristallisation du produit brut dans le dichlorométhane.
(Rdt = 67 %).
F = 148-150°C.
Rf = 0,55 (chloroforme-méthanol 9/1).
I.R. (KEr) : v cm- 1 3450 et 3295 (NH)
1735 (C=O)
1340 et 1150 ($02)'
RM'J 1H
(IM5Od ) (90 MHz) •
6
ô ppm : 11,33 (1H, s, NH-C0 , éch.)
2
8,32 (1H, t, NH-S, éch.) ;
7,32 (5H, s, Ar-H) ;
4,15 (2H, d, CH2-~' s après écho avec D20
4,30 (2H, t, O-CH ) ; 3,77 (2H, t, CH
2
2CI J = 5 Hz).
RMN 13C :
(DMSOd ) :
6
é ppm
151 (~=O)
138, 128, 127 (C aromatiques)
65 (~H2-0) ; 46 (~H2-0) ; 42 (~2-Cl).
Masse
mie 170 (6 %) ; mie = 123 (12 %) ;
mle 106 (1 00 %)
mle 91 (55 %) ; mle 86 (1 4 %).
N- (c.h1.oJto-2 Uhoxyc.aJtbonyl) N' - [a-phényl Uhyl)
~ul6am.<.de1...
Même mode opératoire que pour le sulfamide l.
A 2 ml de chloro-2 éthanol (0,0299 mole) en solution dans le
benzène, sont ajoutés 2,6 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle (0,0299 mole).
Puis 4,2 ml (0,0299 mole) de triéthylamine et 3,81 ml d'a-phényléthylamine
R(+) (0,0299 mole) sont ensuite ajoutés successivement dans le mélange refroidi
à O°C.
- 72 -
5,8 g d'une huile est recueïllie, formée d'un mélange du
sulfamide
7
et du produit de cyclisation
20.
Cette huile est lavée
plusieurs fois au tétrachlorure de carbone qui entraîne le composé cyclisé.
4,5 g de solide blanc sont finalement obtenus après recristallisation dans
le mélange dichlorométhane-hexane. (Rdt ~ 49 %).
F = 104-106°C
Rf = 0,70 (chloroforme-méthanol 9/1).
l
I.R. (KEr) :
v cm-
3420 et 3270 (NrQ
1710 (C=O)
1350 et 1160 (50Z)'
RMN 1H (COCI ) (60 MHz).
3
o ppm : 10,40 (1 H, s, NH-COZ' éch.)
7,40 (5H, s, Ar-H) ,
6,87 (1 H, d, NH··S, éch., J = 8 Hz)
4,58 (1 H, t, CH-0 ) ,
4,23 (ZH, t, CH -0,
2
J = 5,5 Hz)
3,60 (2H, t, CH -Cl) ,
2
1,54 (3H, d, CH ,
3
J = 7 Hz).
Masse
M+ - 15 (30 %)
M+ - 51 (63 %) ;
M+ - 95 (59 %)
mie
169 (44 %) ; mie 150 (22 %) ;mle 123 (18 %)
mie 120 (95 %) ; mie 106 (51 %) ; mie 105 (100 %) ; mie 86 (77 %).
l 2S
[ al
+7' (C=l, éthanol).
- D
N- 1c.hf.oJto-2 é-thoxyc.aJtbony-f.J N' - (OWtOU!Ly-f.) ,:,,:1.6am.-ide!
Même mode opératoire que pour le sulfamide l.
Une solution de 2,67 ml de chJ.oro-2 éthanol (0,04 mole.) dans
le benzène, est mise à réagir avec 3,L:·8 ml. (J,04 mole) d'isocyanate de
chlorosulfonyle à 45°C. Sont ajoutés à cette sJlution refroidie ~ O°C,
successivement, 5,6 ml (0,04 mole)de 'i:rié'i:hylamine et 3,69 ml de furfuryl-
amine (0,04 mole).
- 73 -
7,9 g de sulfamide sont recueillis après recristallisation
du produit brut obtenu, dans le dichlorométhane. (Rdt = 70 %).
F = 135-136°C (déc.)
Rf = 0,49 (chloroforme-méthanol 9/1).
-1
T.R. (KBr) : v on
3420 et 3270 (NH)
1730 (C=O)
1350 et 1155 (50 ).
2
RMN 1H (COCI ) (60 MHz)
3
o ppm : 11,00 (1 H, s, NH-C0 , éch.) ,
2
7,92 (1 H, t, NH-S, éch., J = 6 Hz)
7,42 (1 H, s, o-CH furfury l)
6,37 (2H, s, C-CH furfuryl)
4,25 (4H, m, CH -C= et O-CH confondus)
2
2
3,73 (2H, t, CH2-CI, J = 5,5 Hz).
(ThfSOd6)
~
//
o ppm : 152 (CH2-f.<»
; 151 (C=O) ; 142 (f.' 0) ; 110, 108 JC - C )
65 (OCH ) ; 42 (CHZCI) ; 41 (f.H2-hétérocycle).
1
\\\\
2
+
+
Masse
M - 36 (54 %) ; M - 80 (48 %) ; mie 123 (12 %)
mie 96 (100 %).
N-(ehlo~o-Z é~hoxye~bonyll N'_(p~olyl-3l ôul6amide ~
Même mode opératoire que pour le sulfamide 1.
2 ml de chloro-2 éthanol (0,0299 mole) en solution dans le
benzène, sont traités par 2,6 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle (0,0299 mole)
à 45°C et sous agitation magnétique. 4,2 ml de triéthylamine (0,0299 mole)
et 3,2 ml de pi:olyl-3 amine (0,0299 mole) sont ajoutés successivement au
mélange réactionnel refroidi à O°C, et la réaction est poursuivie 24 heures
à température ambiante.
Lors de l'extraction par l'acétate d'éthyle et lavage à l'acide
chlorhydrique à 1 %, il apparait un solide insoluble. Le mélange des deux
phases est filtré avant de poursuivre l'extraction.
- 74 -
La phase organique, après lavage à l'eau et séchage sur sulfate
de sodium, est évaporée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé
dans le dichlorométhane. 0,8 g de sulfamide est obtenu .
Le précipité insoluble est rincé il l'eau, puis 5. l'acétate d'éthyle
séché et recristallisé dans le dichJ ororœthane
3 g de sulfamide sont recueillis.
0
(Rdt == 43 %).
F == 141-143°C.
Rf = 0,46 (chlorofonne méthanol 9/1).
I.R.
(KBr):
1
\\! on-
3450 et 3286 (NH)
1707 (C=O)
1360 et 1165 (50 ),
2
R/l1N 1H
: (INSOd ) (60 tv1Hz) :
6
o ppm : 9,20 (lH, t, CHZ-~, éch., J = 5,5) ;
entre 8,85 et 7,40 (4H, multiplet, CH pyridine)
entre 4,60 et 3,80 (4H, multiplet, CHZ-O et CHz-Cl)
4,43 (2H, d, CH -NH).
2
RMN 13C : (DMSOd ) :
6
o ppm
151 (C=O)
148, 136, 122 (C aromatiques)
42 (ŒI Cl)
2
; 40 (CH2-cycle).
Masse
~t - 40 (7 %) ; M+ - 76 (3 %) ; M+
120 (5 %) ; mie 107 (48 %)
mie 106 (64 %) ; mie 91 (36 go) ; mie 86 (100 %) 0
N-(~hlo~o-Z éthoxy~~bonul) N'-t~y~ohexylJ ~ul6am~de iQ
Même mode opératoire que pour le sulfamide l.
1,34 ml de chloro-2 éthanol (0,02 mOle) en solution dans le
benzène, est traité, à 45°C, par 2,55 ml d'isocyanate de chlorosulfony1e
(0,02 mole). Au produit obtenu non isolé sont ajoutés 2,80 ml de triéthylamine
et 2,28 ml de cyclohexylamine, soit 0,02 mole de chaque amine.
Z,4 g de produit solide blanc sont obtenus, contenant environ
70 %de sulfamide et 30 %de produit cyclisé
22.
Le sulfamide est obtenu
pur par recristallisation dans le dichlorométhane. (Rdt == 4Z %).
- 75 -
F = 151-154°C
Rf = 0,56 (chloroforme-méthanol 9/1).
1
I.R. (KBr)
v cm-
3280 et 3200 (NH); 1710 (C=O)
1350 et 1170 (S02).
1
RMN
~
: (DMSOd ) (60 MHz) :
6
o ppm: 10,50 (1H, s, NH-C0 , éch.) ;
2
7,70 (1H, d, Nl-I-S, éch., J = 7,5 Hz) ;
4,35 (2H, t, O-CH ) ; 3,8 (2H, t, GI CI,
2
2
J = 5,5 Hz);
3,15 (1H, m, GI-cyclohexyle);
1,7 et 1,15(10 H, m, CH2-cyclohexyle).
Masse
M+ - 40 (59 %)
M+ - 76 (80 %)
M+ - 120 (55 %) ;
mle 150 (14 Oô)
mle 123 (45 %)
mle 106 (11 %) ;
mie 98 (100 %)
mie 86 (84 %).
Même mode opératoire que pour le sulfamide ~.
4 ml de chloro-2 éthanol (0,0598 mole) en solution dans le
benzène, sont mis à réagir à 45°C, avec 5,2 ml (0,0598 mole) d'isocyanate
de chlorosulfonyle ; puis sont ajoutés à O°C et sous agitation magnétique,
8,4 ml de triéthylamine (0,0598 mole) et 11,2 g de chlorhydrate d ' amino-1
adarnantane (0,0598 mole) traités au préalable par 0,0598 mole de triéthylamine.
16,2 g de solide blanc sont recueillis après recristallisation
dans le dichlorométhane (Rdt = 80 %).
F = 162-164°C
Rf = 0,72 (chloroforme-méthanol 9/1).
-1
I.R. (KEr) : v on
3430 et 3280 (NH)
1710 (C=O)
1350 et 1160 (SOz).
RMN 1H (DMSOd ) (60 MHz) :
6
o ppm : 10,60 (1H, s, NH-C0 , éch.)
2
6,35 (1H, s, NH-S, éch.) ;
4,53 (211, t, 0-GI2) ; 3,87 (2H, t, O-l2C1, J
5,5 Hz)
entre 2,47 et 1,57 (15H, m, adarnantyle)
- 76 -
PHi'! n c:
CI1-~Sf}d6 ) :
P"\\,lll : 151
(C==()) :, 65 (rllzOî
; SS (éhlélJnantylc)
42 CCHll)
41, 36, 29 (ildamantyle),
Masse
M+ [ 336 (7S go) , 338 (25 (~)J ; MT - 36(22 Ob) ,
t/ - 58 (18 %)
mlc 256 (5 %) , mie 242 (41 %) , ml 150 (12 %) ,
mIe 134 ( 95 %)
mie 106 ( 11 %) , mie 92 (100 %) , mie 86 (7 %).
~me mode opératoire que pour le sulfamide .2..
2,55 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle (0,0293 mole) en solution
dans le benzène, sont ajoutés à 45°C, à 1,96 ml de chloro-2 éthanol (0,0293
mole). Puis 4,1 ml de triéthylamine (0,0293 mole) et 2,97 ml de n-pentylamine
(0,0293 mole) sont introduits dans la solution refroidie il oDe, et le mélange
réactionnel est abandonné pendant 24 heures.
5,18 g du sulfamide sont obtenus après cristallisation dans
un mélange de dichlorométhane et d'hexane. (Rdt == 65 %).
F == 130-131 oC.
Rf == 0,52 (chloroforme-méthanol 9/1),
-1
I.R. (KEr) : v cm
3430 et 3270 (NH)
1720 (C==O)
1340 et 1160 (502)'
RMN l H (IMSOd ) (60 MHz)
6
<S ppm : 10,70 (lH,
s, MI-C0 , éch.) ;
2
6,20 (lH, s
étalé, NI-1-5, éch.)
4,50 (2H, t, o-CH ) ; 3,80 (2H, t, CH CIJ = 5,5 Hz)
;
2
2
3,15 (2H, t, CH -N penty~e
pentyle
2
J == 6 Hz) ; 1,40 (6H, m, CH Z
0,90 (3H, t, e1-l , J == 5,5 Hz),
3
f'.lasse
M+ - 57 (48 %) ; M+ - 93 (45 %)
+
mie 150 (11 %) ; M - 137 (44 %)
mie 86 (100 %).
- 77 -
N-(chlo~o-2 éthoxycahbonyl) N'rN'-(diphényl) ~ul6amide li·
~~e mode opératoire que pour le sulfamide l.
A 0,0377 mole de chloro-2 éthanol (2,52 ml) en solution dans
le benzène, sont ajoutés, à 45°C, 0,0377 mole d'isocyanate de chlorosulfonyle
(3,28 ml). 5,29 ml (0,0377 mole) de triéthylamine et 6,37 g (0,0377 mole)
de diphénylamine sont alors additionnés.
11,5 g de produit blanc solide sont recueillis et recristallisés
dans le dichlorométhane. (Rdt = 80 %).
F = 110-112°C.
Rf = 0,65 (chloroforme-Méthanol 9/1).
-1
I,R. (KBr) : v cm
3280 (NH)
1745 (C=O)
1350 et 1155 (50 ),
2
RMN lH :
(DMSOd ) (60 MHz) :
6
ô ppm = 7,90 (lH, s, NH-C0 , éch.)
2
7,50 (lOH, m, Ar-H)
4,45 (2H, t, o-CH )
2
3,65 (2H, t, CH CI,
2
J = 5,5 Hz).
RMN 13C : (DMSOd ) :
6
ô ppm = 151(~=0)
141, 129, 128, 127 (C aromatiques)
65 (.Q-l2-0)
42 c.~H2-Cl) .
Masse
M+ [354 (75 %)
356 (25 %)J; M+ - 36 (50 %)
M+ - 80 (64 %) ; mie 232 (3 %) ; mie 168 (100 %)
mie 150 (3 %) ; mie 86 (2 %).
N-(chlo~o-2 éthoxycahbonyl) N'-(phényl) N'-(méthyl) ~ut6amide ~
Même mode opératoire que pour le sulfamide l.
2,67 ml de chloro-2 éthanol (0,0399 mole) sont traités, à 45°C
et sous agitation, par 3,47 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle (0,0399 mole).
Au produit obtenu, sont ajoutés, à froid, 5,6 ml de triéthylamine (0,0399 mole)
- 78 -
pUIS
4,35 ml de N-méthylaniline (0,0399 mole). Après extraction et lavage à
l'acide, un produit visqueux est obtenu. Il est purifié par chromatographie
sur colorme de gel de silice.
9,9 g d'huile qui cristallise lentement sont recueillis.
(Rdt = 85 ç,j),
F = 51-S4°C
Rf = 0,31 (chloroforme-méthanol 9/1).
-1
I.R. (KBr) : v cm
3275 (MI) ; 1750 (C=O)
1370 et 1145 (S02)'
~w 1H : (CDC1 ) (60 ~niz)
3
ô ppm : 7, 90 (Hl , s, NB-C0 , écho )
2
7,43 (SB, s, Ar-H) ;
4,40 (2H, t, 0-01 ) ; 3,70 (2H, t, CH -CI J
5,5 Hz)
2
2
3,50 (3H, s, OI -N) •
3
Masse
M+
[292 (75 %), 294 (25 %)J; M+ - 36 (3 %)
M+ - 80 (39 %)
mie 185 (3 %) ; mie 170 (4 %)
mie (123 (3 %)
mie 106 (100 %).
(C,H,N).
N-(chto~o-2 éthoxYCWLbo~yt) N' ,N'-(~éthyt) ~ut6runid~ li
Même roode opératoire que pour le sulfamide .l.
A 2,1S ml de chloro-2 éthanol (0,~321 mole) mis en solution
dans le benzène, sont ajoutés
à
45°C, 2,8 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle
(0,0321 mole). Sur le sulfochlorure formé, on fait réagir, à froid, 0,0321
mole de triéthylamine (4,51 ml) et 0,0321 mole de diéthylamine (3,30 ml).
Après extraction et lavage à l'acide, Œ1e huile constituée
d'un mélange du sulfamide ct du produit cyclisé
~' est recueillie. 0,42 g
de sulfamide, liquide, est obtenu par chromatographie sur colonne de gel de
silice. (Rdt = 5 %).
Rf = 0,51 (Hexane-Acétate d'éthyle 6/4).
- 79 -
-1
I.R.
(film)
\\) cm
3270 (M~)
1745 (C=O)
1360 et 1150 (S02)'
l
RMN
H
(CDC1 ) (60 MHz)
3
<5
ppm " 8,30 (1 H, s , NH- C02' écho ) ,
4,45 (2 H, t , O-CH )
3 ,75 (2H,
Cl,
2
t , CH 2
J
= 5,5 Hz)
3,45 (4H, quadruplet, CH
éthyl,
2
J
= 7,5 Hz) ,
1 ,25
(6H, t , CH ) .
3
Masse
M+
[258 (75 %), 260 (25 %)J
M+ - 36 (56 %)
mle 72 ( 100 %).
Analyse
(C,H,N) .
N- (c.htoJto-2
éthoxljc.a.Jtbonljt)
N'-(éthoxlja.c.étljtj ~ut6am<.de li.
Même mode opératoire que pour le sulfamide ~.
1,5 g de ce composé sont synthétisés à partir de 0,0146 mole
(0,98 ml) de chloro-2 éthanol mis en solution dans le benzène et de 0,0146 mole
(1,27 ml) d'isocyanate de chlorosulfonyle et après addition à froid, de
0,0146 mole de triéthylamine (2,05 ml) et de 0,0146 mole du chlorhydrate de
l'ester éthylique de la glycine (2,05 g) traitée au préalable
par 0,0146
mole de triéthylamine.
Le produit blanc obtenu, contient'un mélange du sulfamide pur
et du produit cyclisé
27.
1,2 g de sulfamide pur est obtenu par lavages successifs au
tétrachlorure de carbone chaud, entraînant le composé cyclisé. (Rdt = 29 %).
F = 120-122°C.
Rf = 0,40 (chloroforme-méthanol 9/1).
1
I.R. (KEr) :
\\) crn-
3280 (NH) ; 1750 et 1720 (C=O)
1350 et 1150 (S02)'
RM-J l H :
(IMSOd ) (60 1vn-Iz)
6
ô ppm : 10,90 (lH, s, NH-C0 , éch.) ;
2
7,00 (lH, signal élargi NH-S, éch.)
- 80 -
4,50 (ZI1, t, O-GI ' J = 5 Hz) , 4,22 (ZH, quadruplet, CH
éthyle)
Z
Z
3,95 (ZI-1, d, Q-J -C-"O ) , 3 ,80 (ZH, t, GIZCl) .
2 1
0
1 ,Z 5 OH, t, CI-1 , J = 7 Hz).
3
Masse
M+ - 73 (95 %)
; Ml- - 109 (89 %)
; mie 150 (4 %) ;
M+ -
153 (1 00 %)
; ml e 106 (28 %) ; ml e 102 ( 78 %)
mie 86 (15 %),
- 81 -
MJDE OPERATOIRE GENERAL DE LA SYNTHESE
des N(sulfamyl) oxazolidinone-Z
Dans un ballon protégé par une garde de chlorure de calcium, sont
introduits successivement 0,005 mole de sulfamide et 10 ml de dichlorométhane.
Le mélange devient homogène lors de l'addition de 0,0055 mole de triéthylamine,
à température ambiante. La solution est agitée 15 heures, à cette température.
Au mélange réactionnel, sont alors ajoutés 100 ml de dichlorométhane. Après
lavage à l'eau jusqu'à neutralité et séchage sur sulfate de sodium, la phase
organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est
recristallisé dans un solvant chloré approprié ou dans un mélange solvant
chloré-hexane.
N-(N'-phény~ul6amyt) oxazotidinone-2 17
A 0,97 g de sulfamide 2 (0,0035 mole) sont ajoutés 5 ml de dichlo-
rométhane et 0,46 ml de triéthylamine (0,0038 mole), sous une agitation qui est
maintenue 15 heures. Après lavage à l'eau, séchage et évaporation, le solide
blanc obtenu est recristallisé dans le dichlorométhane. 0,76 g de cristaux
d'oxazolidinone est recueilli. (Rdt = 90 %).
F = 140-142°C.
Rf =0,54 (chloroforme-méthanol 99/1).
1
I.R. (KBr) : \\1 an-
3245 (NH)
1750 (C=O)
1360 et 1170 (SOz).
RMN 1H : (DMSOd ) (90 MHz) :
6
ô ppm = 10,50 (1H, s, NH, éch.) ; 7,25 (5H, m: A~-H) ; 1 BB' ,
entre 4,45 et 3,70 (4H, multiplet symetrIque AA
CH
oxazolidinone).
2
(IM30d ) :
6
137, 129, 125, 120 (C aromatiques)
é ppm = 152 (C=O)
46 (91z-N).
m/
m/
e 86 (13 %).
e 92 (100 %)
M+ 242 (96 %) ; m/e 156 (18 %)
Masse
-
- 82 -
Analyse
r
Ni NI - (méta.n.iliophéytyfl f.,u16amyfJ ox.azoUcL<:ytoyte
18
Z g de N-(chloro-? éthoxy-carbonyl), N'-(métanitrophényl) sulf~ide
3 (0,0062 mole) sont filis dans un ballon contenant 10 ml de dichlorométhane.
On ajoute 0,95 ml de triéthylamine (0,0068 mole) et le mélange est abandonné
15 heures. Lors de l'extraction, l'oxazolidinone précipite en partie et est
isolée par filtration. L'autre partie, dissoute dans le dichlorométhane, est ob-
tenue
après évaporation sous pression réduite.
1,55 g d'oxazolidinone est obtenu aDr~s recristallisation dans le
dichlorométhane. lRdt = 87 %)
F = 19l-l94°C (déc.).
Rf = 0,54 (chloroforme-méthanol 95/5)
-1
1. R. (KBr) : v cm
3190 (NH)
1750 (C=O) ; 1540 et 1355 (NO )
1365 et 1180 (S02)
Z
RMN l H :
(DMSOd ) (60 ~Hz) :
6
é ppm = 9,80 (lH, s élargi, NH, éch.) ;
entre 8,25 et 7,64 (4H, rnultiplet~ Ar-H) ;
entre 4,70 et 3,87 (4H, multiplet symétrique AA' BB',
01
oxazolidinone).
2
RH"! l3C :
(INSOd ) :
6
é ppm = 152 (~=O)
; 148, 138, 131, 126, 119, 114 (C aromatiques)
62 (~H2-0)
; 46
(~H2-N).
Masse
1'/ 28 7 (32 %J ; mle 204 (3 1 %)
mle 145 (1 00 %)
mie 90 (68 %)
mie 86 (24 ô).
- 83 -
1,06 ml de triéthylamine (0,0075 mole) est ajouté à une
suspension de 2g de sulfamide ~ (0,0068 mole) dans 10 ml de dichlorométhane.
Le milieu devient homogène et l'agitation est poursuivie durant 15 heures.
Après lavage à l'eau de la solution organique, jusqu'à neutralité, séchage et
évaporation sous pression réduite, le résidu est recristallisé dans le
dichlorornéthane. 1,55 g d'oxazolidinone est obtenu. (Rdt = 89 %).
F = 132-134°C
Rf = 0,27 (chloroforme-méthanol 99/1).
-1
I.R. (KBr) : v an
3210 (NH)
1745 (C=O)
1370 et 1170 (S02)'
Ô ppm = 8,85 (1H, t, NH, éch., J = 6,5 Hz)
;
7,52 (5H, s, Ar-H) ;
entre 4,45 et 3,65 (4H, multiplet symétrique AA' BB',
CH
oxazolidinone).
2
4,35 (2H, d, CHZ-Ar).
RMN 13C : (DMSOd ) :
6
ô
ppm = 152 (C=O) ; 137, 128, 127 (C aromatiques)
45 (gIZ-N).
Masse
M+ 256 (3 %)
mie 106 (100 %)
mie 91 (80 %)
mie 86 (19 %).
N-[ N'-(a-phényi-éthyil 6ul6amyiJ
oxazoiidinone-Z ZO
0,0065 mole de N-(chloro-2 éthoxycarbonyl), N'(phényl-éthyl
)
sulfamide 2 (2g) est mis dans 10 ml de dichlorométhane. 0,007Z mole de triéthyl-
amine est ajoutée (1 ml). Après 15 h d'agitation, lavage à l'eau, séchage et
évaporation, un solide est obtenu,qui est recristallisé dans un mélange dichloro-
méthane-hexane. 1,61 g dJoxazolidinone est obtenu. (Rdt = 91 %).
- 84 -
F ::: 164-166°C
Rf ::: 0,32 (chlorofonne-méthanol 99/1).
1
I.R. (KEr)
\\) cn-
3280 (NH) ; 1750 IC=O)
RJ'.1N 1H
(D'1S0d ) (60 Hlz)
6
o ppm = 8,80 cm, signal élargi, NH, éch.) ;
7,65 (5H, s, Ar-Il) ; 4,58 (lH quadruplet, Cf-I-0) ;
entre 4,40 et 3,57 (4H, multiplet symétrique AA' BB',
0-'2 oxazolidinone) ;
1,45 (3H, d, CH3, J = 7 Hz).
R}W 13C :
(DMSOd ) :
6
o ppm ::: 152 (~=O)
143, 128, 127, 126 (C aromatiques)
62 (912-0)
53 (QJ-0)
45 (~H2-N) ; 23 (fH ) .
3
Masse
~t - 15 (40 %)
mie 169 (10 %)
mie 120 (100 %) mie 105 (52 %)
mie 86 (85 %).
[ Ct] 25 = -.. 26,5 (C=l, éthanol).
D
0,55 ml de triéthylamine (0,0039
mole) est ajouté à une
suspension de 1 g (0,C03~
mole) de N- (chloro-2 éthoxycarbonyl), N'- (furfuryl)
sulfamide 8 dans 10 ml de dichlorométhane. La solution est agitée 15 heures,
reprise au dichlorométhane et lavée à l'eau. Après avoir séché et évaporé la
phase organique, le résidu est recristallisé dans un mélange dichlorométhane-
hexane et 0,72 g d'oxazolidinone est obtenu. (Rdt = 83 %).
F = 79-80°C.
Rf = 0,48 (chlorofonne-méthanol ~l9/1)
-1
1. R. (KEr) :
\\) cm
3260 (NB) ; 1745 (C=O)
1365 et 1175 (S02)'
- 85 -
Ô ppm = 8,90 (lH, t, NH, éch., J = 6 Hz)
;
7,60 (lH, s, CH-O Arylique) ; 6,45 (2H, m, CH arylique)
entre 4,56 et 3,67 (4H, m, CH
oxazolidinone)
2
4,32 (2H, d, CH~-NrI).
-L
Masse
mie 160 (1 %) ; mie 150 (1 %)
mie 96 (100 %)
mie 86 (40 %)
mie 81 (46 %).
1,9 g (0,0067 mole) de sulfamide 2 est ajouté à 10 ml de
dichlorométhane. Sous agitation, est introduit dans le mélange 1,03 ml
(0,0073 mole) de triéthylamine. L'agitation est poursuivie lS heures. Après le
traitement décrit dans le mode opératoire général, un solide blanc est obtenu,
qui est recristallisé dans du dichlorométhane. 1,5 g d'oxazolidinone est obtenu.
(Rdt = 90 %).
F = 147-149°C.
Rf = 0,61 (chloroforme-méthanol 99/1).
-1
I.R. (KBr) :
von
3290 (NH) ; 17 50 (C=O)
1370 et 1175 (50 ),
2
RMN l H (Ilv1SOd ) (60 MHz)
6
ô ppm = 6,90 (lH, d, NH, éch., J = 7,5 Hz) ;
entre 4,65 et 3,85 (4H, multiplet symétrique AA' BB',
CHz oxazolidinone) ;
3,15 (lH, signal-élargi, CH cyclohexyle) ;
entre 2,2 et l,OS (10H, m, CH
cyclohexyle).
2
Masse
M+ 248( 3 %) ; mie 204 (100 %) ; mie 166 (28 %) ;
mie 97 (85 %) ; mie 86 (94 %).
- 86 -
,k.}-
[N 1 -adaman.t.yt .6u.1.6amyt) oxazoüd<)1OYle.-2 li
0,82 ml de triéthylamine (0,0059 n~le) est ajouté à une
suspension de 1,8 g de sulfamide lQ. (0,0053 mole) dans 10 ml de dichlorométhane.
La réaction est poursuivie p"'ndant 15 heures. 100 ml de dichlorométhane sont
ajoutés et la phase organique; cst lavée à l'eau, séchée, évaporée. Le résidu
est recristallisé dans Lm mélange dichlorométhane-hexane et 1,57 g d'oxazolidi-
none est recueilli. (Rdt = 89 %).
F = 176-178°C.
Rf = 0,65 (chloroforme-méthanol 99/1).
,
-
1
I.R. (KEr) \\> on
3285 (NH)
1780 (C=O)
1380 et 1170 (S02)'
RMN l H : (COC1 ) (60 M-lz)
3
8 ppm = 6,80 (lH, s, NH, éch.) ;
entre 4,60 et 3,85 (4H, multiplet symétrique AA' ,BB' ,
CH
oxazolidinone)
2
entre 2,25 et 1,5 (15H, m, H-adamanty]~
+
Masse
M
300 (27 %) ; mie 243 (21
%)
; mie 150 (23 %)
; mie 156 (22 %)
mie 134 (100 %) ; mie 92 (94 %) ; mie 86 (23 %).
,\\J.. ( N' ,N' -cL<.phéYl.lJt .6u.1.ùamyt ) oxazoücL<.YlOYl.e.-2
24
1,5 g (0,0042 mole) de N-(chloro-2 éthoxycarbonyl), N'N'-(di-
phényl)
sulfamide
13
est ajouté à 10 ml de dichlorométhane. Puis on
introduit dans le mélange 0,65 ml (0,0046 mole) de triéthylamine, à la température
ordinaire. La réaction est poursuivie pendant 15 heures. Après traitement du
mélange réactionnel conme il est indiqué dans le mode opératoire général et
recristallisation du solide blanc obtenu dans lm mélange dichloromêthane-hexane,
1~24 g d'oxazolidinone est recueilli. (Rdt = 93 %).
F = 122-124°C.
Rf = 0,65 (chloroforme-métiüllloi 99/1).
- 87 -
-1
I.R. (KEr) : v cm
1794 (C=O) ;1380 et 1160 (502),
RMN l H : (IMSOd ) (60 MHz)
6
o ppm = entre 7,85 et 7,30 (10H, mAr-lI)
,
.
,
entre 4,25 et 3,55 (4H, multiplet symétrique AA' BB',
CH
oxazolidinone).
2
Masse
M+ 318 (63 %) ; mie 168 (100 %)
mie 150 (1 %)
mie 86 (2 ~).
N-[ N'-phéYlljR., NI-méthljR.(.6u1.6amljR.)]oxa.zoUCÜYlOYle-2
25
2g (0,0068 mole) de sulfamide ~
sont introduits dans 10 ml
de dichlorométhane.
1,05 ml (0,0075 mole) de triéthylamine est ajouté goutte
à goutte, sous agitation. Celle-ci est poursuivie pendant 15 heures. Après
traitement de la solution comme il est décrit dans le mode opératoire général,
1,57 g d'oxazolidinone est obtenu après recristallisation du produit brut dans un
mélange tétrachlorure de carbone-hexane. (Rdt = 90 %).
F = 6O-61°C.
Rf = 0,58 (chloroforme-méthanol 99/1).
-1
I.R. (KEr) : v cm
1770 (C=O) ; 1380 et 1180 (5° ),
2
RMN l H
: (CDCI ) (60 M1z) :
3
o ppm = 7,55 (5H, s, Ar-H)
entre
4,45 et 3,52 (4H, multiplet symétrique AA' BB', CH
oxazolidinone)
2
3,55 (3H, s, CH ).
3
13
(
RMN
C:
DMSOd ) :
6
é ppm = 152 (f=O)
140, 129, 128, 127 (C aromatiques)
63 (fH2-O)
46 (g-I2-N) ; 40 (fH3).
Masse:
M+ 256 (4 %)
mie 106 (100 %)
mie 86 (2 %).
- 88 -
N- (N' ,N'-diéthy~ 0ut6amy~ ) oxazoL~d~none-2 ~.
Cette oxazolidinone a été obtenue lors de la synthèse de la
N-(chloro-2 éthoxycarbonyl), N' ,N'-(diéthyl) sulfamide 15. Elle a été purifiée
par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Rf = 0,70 (chloroforme-méthanol 99/1).
-1
I,R. (KEr) :
von
1770 (C=O)
1375 et 1165 (502) 0
R]\\1N l H
: (TIvlSOc ) 190 M-lz) :
6
6 ppm = 10,60 (lH, s, ~~, éch.).
entre
4,55 et 3,80 (4H, multiplet symétrique AA' BB', ClI
oxazolidinone)
2
3,35 (4H, quadruplet, GHZ éthyle)
1,10 (6H, t, CH , 7,5 Hz).
3
Masse
M+ 22Z (40 %)
m/e 136 (23 %)
m/e 86 (53 %)
m/e 72 (1 00 %).
N- r N' -éthoxyac.étyJ:. out6amyR 1 oxazoudinone-2
27.
1,07 ml de triéthylarnine (0,0076 mole) est ajouté
à température
ordinaire à une suspension de 2g de sulfamide ~ (0,0069 mole) dans 10 ml
de dichlorométhane. Après 15 heures, la solution est traitée comme indiqué dans
le mode opératoire général. Le résidu est recristallisé dans un mélange tétra-
chlorure de carbone-hexane. 1,54 g d'oxazolidinone est recueilli. (Rdt = 88 %).
F = 146,5°-148,5°[.
Rf = 0,34 (chloroforme-méthanol 99/1).
-1
1. R.
(KEr) : v cm
3250 (NH)
1750 ((;=0)
1380 et 1175 (5° ),
2
o ppm = 9,00 (lH, m, NH, éch.,) ;
entre 4,50 et 3,90 (6H, multiplet, O~Z oxazolidinone + C~2-éthyle)
- 89 -
3,28 (2H, s, C~2-COOEt) ;
1,30 (3H, t, Q:I3' J = 7 Hz).
Masse
M+ - 73 (100 %) ; mie 150 (1 %)
; mie 102 (20 %)
mie 86 (60 %).
Analyse
- 90 -
MJDE OPERAIDIRE GENERAL DE LA SYN1llESE DES PRODUITS DE iv1E1HYLATION
des N-(chloro-Z éthoxycarbonyl) sulfamides,
Dans lU1 ballon sunnonté d' lU1e ampoule à brome protégée par une
garde à chlorure de calciunl, sont introduits successivement 0,02 mole de sulfamidE
et 10 ml de dichlorornéthane anhydre. Une solution éthérée de diazométhane est
ensuite ajoutée sous agitation magnétique et à température ambiante, jusqu'à
coloration jalU1e persistante du milieu réactionnel. Le mélange de solvants est
alors évaporé, sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur
colonne de gel de silice. (Eluant : dichlorornéthane).
N-méthy~ N-[~hto~o-2 éthoxy~ahbony~) N'-méthy~ N'-[méta~ophény~) ~ul6~de 1!
0,0018 mole (0,6 g) de sulfamide 3 sont mlS en solution dans
10 ml de dichlorométhane anhydre. Une solution éthérée de diazométhane est
ensuite ajoutée goutte à goutte et sous agitation magnétique, jusqu'à coloration
jaune persistante du milieu réactionnel. Après évaporation des solvants, le rési-
du est chrornatographié sur colonne de gel de silice. (Eluant : dichlorométhane).
0,55 g de sulfamide méthylé liquide est recueilli. (Rdt = 87 %).
Rf = 0,6Z (dichlorométhane)
I.R.
(film)
v cm- 1
1740 (C=O)
1540 et 1360 (NOZ)
1380 et 1155 (SOZ)'
R1v1N 1H
é ppm = entre 8,57 et 7,60 (4H, multiplet, Ar-H)
4,62 (2H, t, Q-/2-0, J = 5,5 Hz) ,
3,85 (m, t, Q-/Z-Cl) ,
3,65 (3H, s, CH -N-0) ,
-3
3,3Z (3H, s, CH3-N-CO ) .
Z
- 91 -
Masse
M+ [351 (75 %), 353 (25 %) J; mie 271 (8 %) ;
mle 21 3 (6 %) ; mle 149 (100 %) ; mle 138 (95 %).
N-méthyl N-(chlo~o-Z éthoxycaAbonyl) N'-méthyl N'-[cyano-Z phényl) ~ul6~de ~
A 19 de sulfamide
4
(0,0033 mole) mis dans 15 ml de dichloro-
méthane anhydre, est ajoutée, à température ambiante, sous agitation magnétique
et jusqu'à coloration jaune persistante du milieu réactionnel, une solution
éthérée de diazométhane. Après évaporation du mélange de solvants sous pression
réduite, le résidu est chrornatographié sur colonne de gel de silice. (Eluant
dichlorornéthane). 0,96 g de sulfamide birnéthylé est obtenu. (Rdt = 88 %).
F = 63-65°C
Rf = 0,51 (dichlorométhane).
1
I.R.
(KEr): v cm-
2220 (C::N)
1730 (C=O)
1380 et 1150 (S02).
RMN 1H (CDCl ) (60 MHz) :
3
o ppm = 7,70 (4H, m, Ar-H)
4,60 (2H, t, CH -O, J = S,5Hz)
2
3,80 (2H, t, CH2-CI) ;
3,60 (3H, s, ~3-N-0) ;
3,23 (3H, s, CH3-N-C0 ).
2
RMN 13C
(DMSOd )
6
o ppm = 152 (C=O) ; 143, 135, 134 (C aromatiques) ; 116 (CN) ; 113 (f-CN)
67 (0-CH2) ; 42 (~H3-N-0) ; 42 (CH2Cl) ; 36 (fH3-N-CO).
Masse
M+ [332 (75 %), 334 (25 %) J; mie 268 (2 %) ; mie 253 (5 %)
mie 195 (8 %)
mie 138 (12 %) ; mie 131 (100 %) ; mie 102 (29 %).
- 92 -
N-méthyl N-(ehlo~o-2 éthoxye~bonyl) N'-(méthyll N'-(b~nzyl) ~ul6amide 30
Une solution éthérée de diazornéthane est ajoutée goutte à goutte
à température ambiante, jusqu'à persistance d'wle coloration jaune, à une solu-
tion de 0,4Z g (0,0014 mole) de sulfamide
()
dans le dichlorornéthane. Après
évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est chromatographié
sur colonne de gel de silice. (Eluant : dichlorométhane). 0,38 g de sulfamide
birnéthylé est obtenu. (Rdt = 88 %).
F = 70-72°C
Rf = 0,57 (dichlorornéthane).
-- 1
I.R. (KBr)
: \\! cm .
1695 (C=O)
1360 et 1160 (SOZ)'
R~ 11-1
(COC1 ) (60 MHz) :
3
o ppm = 7,43 (5H, s, Ar-I-I) ; 4,36 (ZH, t, O-CH '
Z J = 5 Hz)
4,26 (ZH, s, CH -0) ;
3,70 (2H, t, CHZ-Cl) ;
2
3,66 (3H, s, C~3-N-CH2) ; 3,20 (3H, s, CH -N-C0
3
2).
Masse
M+ - 64[ Z57 (75 %), 259 (25 %) J;
mie 2Z7 (4 %) ; mie 170 (14 %) ; mie 138 (27 %)
mle 106 (100 %)
mle 91 (95 %).
Analyse
N-m~hyl N-(ehfo~o-2 é~hoxye~bonyll N'-(a-phényl ~hyll ~ul6~de~.
0,3 g de sulfamide
7
(0,001 mole)est mis dans 5 ml de dichlo-
rornéthane. Sous agitation magnétique et à température ambimlte, est ajoutée,
jusqu'à coloration jaune persistante, une solution éthérée de diazornéthane. Les
solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est chromatographié
sur colonne de gel de silice. (Eluant : dichlorométhane).
0,29 g de sulfamide
mé~1ylé liquide est obtenu. (Rdt = 91 %).
Rf = 0,54 (dichlorornéthane).
-1
I.R.
(film):
\\! cm
3300 (NH)
1715 (C=O)
1360 et 1150 (S02)'
-
~j -
ê ppm = 7,41 (SH, s, Ar-H)
, 6,17 (1H, d, NH-S, éch., J = 8 Hz) ,
4,55 ( lH, multiplet, Ct!-0) , 4,35 (2H, t, CH -0,
2
J = 5,5 Hz)
3,70 (2H, t, Q-!2-Cl )
2,97 (3H, s, CH3-N-C02) ,
1,52 (3H, d, C!:!3-CH , J = 7 Hz) .
Masse
M+ - 15 (32 %) ; mle 169 (60 %) ; ml e 138 ( 26 %) ;
mie 120 (100 %) ; mie 106 (81 %) ; mie 105 (70 %).
[ ex] 25
= -15 (C=l, éthanol).
D
Analyse
(C,H,N) •
A 0,3 g de sulfamide
8
(0,001 mole) mis dans 5 ml de dichloro-
méthane, est ajoutée jusqu'à coloration jaune persistante, sous agitation magné-
tique et à température ambiante, une solution éthérée de diazométhane. Après
évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est chromatographié
sur colonne de gel de silice (éluant ~ dichlorométhane). 0,24 g de sulfanûde
méthylé est obtenu. (Rdt = 81 %).
F = 68-70°C.
Rf = 0,55 (dichlorométhane)
-1
I.R.
(KBr) : \\! on
3300 (NH)
1705 (C=O)
1360 et 1170 (S02).
(COC1 ) (60 MHz) :
3
ê ppm = 7,48 (lH, s, O-CH furfuryle)
6,38 (2H, m, C-CH furfuryle)
6,03 (lH, m, NH-S, éch.)
4,40 (2H, t, 0-CH ) ; 4,32 (2H, d, CH -N,
2
J = 6 Hz) ;
2
3,72 (2H, t, CH -Cl, J = 5,5 Hz)
2
3,22 (3H, s, CH ).
3
- 94 -
Masse
mie 160 (2 %) ; mie 138 (31 %) ;
mie 96 (100 %) ; mie 81 (92 %).
Analyse
(C,H,N) .
Une solution éthérée de diazornéthane est ajoutée à température
ambiante et sous agitation magnétique, à 0,3 g de sulfamide lQ
(0,001 mole),
mis en solution dans 5 ml de dichlorornéthane, jusqu'à persistance d'une colorati
jaune. Les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur colonne
de gel de silice. (Eluant : dichlorornéthane).
0,28 g de sulfamide rnéthylé est
obtenu. (Rdt = 90 %).
F = 53-54°C
Rf = 0,53 (dichlorométhane).
-1
I.R.
(KBr) :
vern
3270 (NH)
1710 (C=O)
1375 et 1170 (S02)'
RMN lH (CDCl ) (60 MHz) :
3
cS ppm = 5,40 (lH, d, NH, éch., J = 8 Hz)
;
4,52 (2H, t, 0-1 -0, J = 5,5 Hz) ;
2
3,84 (2H, t, ŒI -Cl) ;
2
3,34 (3H, s, CH ).
3
entre
2,17 et 1,10 (11 H, m, cyclohexyle).
Masse
M+ - 39 [259 (75 %) , 261 (25 %) ]
mle 179 (4 5 %)
mle 162 (14 %) ;
mie 138 (46 %)
mie 98 (100 %).
(C,H,N).
- 95 -
N-méthyt N-(chto~o-Z éthoxyc~bo~yt) N'-(adamantyt) ~ut6amide ii.
0,5 g de sulfamide JJ..
(0,0015 mole) est mis en solution dans
10 ml de dichlorométhane. A température ambiante et sous agitation magnétique,
une solution éthérée de diazorœthane est ajoutée jusqu'à coloration jaune persis-
tante du milieu réactionnel. Les solvants sont évaporés et le résidu est chroma-
tographié sur colonne de gel de silice. (Eluant : dichlorométhane).
0,48 g
de sulfamide méthylé est obtenu. (Rdt = 91 %).
F = 96-98 oC.
Rf = 0,70 (dichlorométhane).
-1
I.R.
(KBr) = \\! cm
3290 (NH)
1710 (C=O)
1355 et 1170 (5° ),
2
RMN 1H
(COC1 ) (60 MHz) :
3
ô ppm : 5,40 (1H, s, NH-5, écho ) ;
4,52 (2H, t, CH -0, J = 5,5 Hz)
2
3,80 (2H, t, CH -CI) ;
2
3,33 (3H, s, CH ) ;
3
entre 2,45 et 1,60 (15 H, multiplet, adamantyle).
RMN 13 C
(COCI )
3
ô ppm = 153 (C=O) ; 66 (0-CH ) ; 56, 42 (adamantyle) ,
2
42 (CH Cl)
2
36 (adamantyle) ; 34 (CH -N) ; 30(adamantyle).
3
Masse
M+[ 35G (75 %), 352 (25 %) J (100 %) ,
mie 292 (50 %)
mie 156 (38 %) ,
mie 150 (47 %)
mie 138 (10 %) ,
mie 134 (76 %)
mie 106 (18 ~)
o
•
N-méthyf N-(chto~o-2 éthoxyc~bo~yfJ N'-méthyf N'-(phényfJ ~ut6~de ~
0,3 g de sulfamide
14
(0,001 mole) est mis dans 5 ml de
dichlorométhane. Une solution éthérée de diazométhane est ensuite ajoutée à
- 96 -
température ambiante et sous agitation magnétique, jusqu'à coloration jaune
persistante. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidû
est chromatographié sur colonne de gel de silice (Eluant : dichlorornéthane).
0,25 g de sulfamide rnéthylé, liquide, est obtenu. (Rdt ~ 82 %).
(Ce sulfamide méthylé peut être également obtenu par action du
diazornéthane sur le sulfamide ~. Les caractéristiques spectroscopiques des
composés obtenus selon ces deux voies sont identiques).
Rf = 0,66
(dichlorornéthane).
l..:..&
-1
(film) :
\\lern
1730 (C=O)
1375 et 1145 (S02).
RMN 1H
(COC1 ) (60 M-fz)
3
o ppm = 7,48 (5H, s, Ar-H)
4,50 (2H, t, CH -0, J = 5,5 Hz)
2
3,73 (2H, t, CH -Cl) ,
2
3,48 (3H, s, CH -N-0) ,
-3
3,03 (3H, s, CH -N-CO )·
3
Z
Masse
M+ [306 (75 %), 308 ( 25 %) J; mle 226 (7 %)
mie 170 (4 %)
mie 138 (9 %) ; mie 106 (100 %).
(C,H,N) .
- 97 -
[3 lBU OGRAPH lE
(1) - R. GRAF Chem. Ber. ~, 56 (1963).
(2) - J.O. CATT et W.L. MATIER, J. Org. Chem., 39, 4, 566-568 (1974).
(3) - G. LOHAUS, Chem. Ber., 105, 2791-99 (1972).
(4) - R. APPEL et W. SENKPlEL, Chem. Ber. 22 1195-1200 (19S8).
(5) - lnfrared Absorption Spectroscopy, Koji Nakanishi, Ed. Ed. Ass.,
Holden-Day and Nankodo Co Ltd (Tokyo) (1962).
(6) - BEHNlSCH et al., Medizin und Chemïe, Baeyer, 295-314 (1963).
(7) - D.F. EWlNG, Org. Mag. Rés., vol. 12, na 9,499-524 (1979).
(8) - R. APPEL et M. MONTENARH, Chem. Ber. 108 618-622 (1975).
(9) - M. BERGON et J.P. CALMON, Bull. Soc. Chim. Fr. (5-6),797-802 (1976).
(10) - R. ADAMS et J.B. SEGUR, J. Amer. Chem. Soc., ~, 785-790 (1923).
- A.F. ~lcKAY et R.O. BRAUN, J. Org. Chem., l!, 1829-1834 (1951).
- A. BOUCHERLE et C. CARRAZ, Bull. Soc. Chim. Fr., 231-233 (1958).
Il) - M. BONNAUD, DEA de Physique des Structures. Université d'Abidjan.
Soutenance en audioconférence Duplex Abidjan-Marseille 1 (Juin 1983).
- BONNAUD, VIANI. ~~ONTERO, AGOH, DEVIYNTER, DELAUNAY, Acta Crys., sous
presse.
12) - P. MAIN, S.J. FlSKE, S.E. HULL, L. LESSINGER, G. GERMAIN, J.P. DECLERCQ
et M.M. v!OOLFSON, "Multan 80, a system of computer programs for the
automatic resolution of crystal structures from X-ray diffraction
data" 1980, Unïv. of York (England) and Louvain-la-Neuve (Belgium).
13) - G. SHELDRICK "Shelx-76, system of computing programs", Cambridge
(England) (1976).
14) - J. TURLEY, Acta Cry:,tallogr., Sect. B, 28, (Pt. 1), 140-3 (1972).
15) - G. OOUKHAN, B. DELAUNAY, G. DEWYNTER, J.L. MONTERO, Ann. Un;v.
Abidjan, série C, Vol. XX, (1984)
(à paraître).
16) - F. DURANT, F. BUFKENS, G. EVRARD, C. LAMOTTE, A. MICHEL, Bull. Soc.
Ch;m. Fr. ll-~
11-380 - 11-384 (1982).
- 98 -
Trqisième Chapitre
SULFOXYLUREES ET DERIVES
L'accès à la série su1foxy1urée RR'N-CO-NH-S0 -CH Cl
3
2
isomère de la précédente (Chapitre II), peut difficilement s'effectuer de
façon directe, et seulement à partir diamines aromatiques (primaires ou
secondaires). GRAF a indiqué ( 1 ) que la formation de dérivés bisubstitués
sur les sites isocyanate et sulfochlorure était concurentielle. On connatt
de plus, la capacité de l'isocyanate de chlorosufonyle à se complexer aux
amines par son site S02C1.
Ar-NH-R
+ CSI
~
ArRN-CO-NH-S0 Cl
+ ArRN-CO-NH-S0
2
2NRAr
Fig. III - 1
LATTRELL a par ailleurs décrit la synthèse de l'urêe
0-NH-CO-NH-S0 -CH
par la succession d'étapes suivantes:
3
3
CSI
Z-O~
~
ZO-CO-NH-S0 Cl
•
ZO-CO-NH-S0 CH
2
3
3
(li)
IX
(b)
X
l
(c)
~ ·-ZOH
0NH2
0NH-CO-NH-S0
OCN-S0 -CH
3CH3 ••---~---
3
3
XII
(d)
XI
~19 II 1 .. Z
- 99 -
(où Z est un groupement qui stabilise la forme ionique zà).
Nous avons montré que l'étape (c) qui met bien en évidence la labilité
de la liaison D-CO, et la facilité de régénération d'un isocyanate ~ par-
tir d'un
"ester actif" est en fait superflue pour accéder aux structures
de type sulfoxylurée ; mis en présence d'un nucléophile tel qu'une amine
primaire ou secondaire quelconque, ces esters actifs conduisent à l'urée
attendue avec libération du phénol polysubstitué, par simple transcarba-
mylation.
Les esters actifs, ainsi que les urées qui en dérivent,
présentent une acidité marquée qui les rend alcalinosolubles. Elle per-
met d'envisager une éventuelle étape ultérieure d'alkylation, qui devra
permettre de déterminer le site d'acidité sur le motif ureidosulfoxyle.
A - ESTERS ACTIFS DERIVES DE L'ISOCVANATE DE CHLOROSULFONVLE
La formation d'ester chloro-2 éthylsulfonique A partir de
l'isocyanate de chlorosulfonyle requiert le blocage préalable du site iso-
cyanate par un groupement phénolique (ou de réactivité comparable). La syn-
thèse de diesters apparentés a été décrite par LATTRELL et LOHAUS (2).
ROH
Z H+ CSI ......---~ CI S02NH CO Z -~...
~ ROS02NHCOZ
- Hel
Fig. III - 3
- 100 -
z
R
CI
C\\-\\ t o-
CI
CI
0 -
Le carbamate phénolique ArO-CO-NH-S02Cl. obtenu intermé-
diairement. est susceptible de se réarranger en isocyanate avec perte
d'HC1. L'hydrolyse des composés transposés ou non. permet d1accéder à des
réacti fs
de transcarbamylation et de transulfamylation :
~
- - - - .
Ar-0502 N==C==O
-Hel
XIV
-C02 j H20
Ar-OCONH2
xv
R NHCONH2
RNHS02 NH2
XVII
XVIII
Fig. III - 4
- 101 -
Les carbamates alkoxylés non substitués sur les
sommets ortho peuvent par ailleurs subir une réaction de cyclisation intra-
moléculaire (3).
)
©tOCONHS02Cl
XIX
xx
Fig. III - 5
Les différents essais Que nous avons effectués pour
accéder aux esters chloro(bromo)-2 éthyliques, non décrits à notre connais-
sance, nous ont fait retenir le trichloro-2, 4, 6 phénol comme agent blo-
Quant de l'isocyanate (4).
Cl~Cl
I~
_ - - . , - - - -
OC NH502Cl
Cl
~
IX
CI
CIY'lr
HO~Cl
YOH
Cl
C l ' Ç t C l
\\~ OCNHSÜ3~Cl
Cl
~
3(,
Fig. III - 6
- 102,-
Le diester 36 a été identifié sur la base de ses carac-
téristiques 1H RMN : signaux de l'éthylène de l'ester à 3,75 (CH Cl) et
2
4,70 ppm (0-CH ), ce dernier étant soumis
2
à un effet électroattracteur plus
fort dans les esters sulfamiques ~ue dans les esters carbami~ues. Le NH se
présente sous la forme d'un signal très étalé sur la ligne de base (de 8,8
à 10,0 ppm), ce qui traduit une forte délocalisation de ce proton.
Alors que le sulfochlorure IX est bien caractérisé
(F = 130 OC), le diester 36 est instable et accompagné de quantités varia-
bles de trichloro-2, 4, 6 phénol.
On peut rendre compte de ces particularités en envisageant
pour le diester 36, une structure du type suivant, où la délocalisation du
proton joue un rôle essentiel :
CllôICI
~OH +
/ 0-C=NS03~Cl
Cl
Fig. III - 7
Cl
Cette délocalisation permet d'expliquer l'échec
de nos tentatives de cyc11sation de cet ester en milieu alcalin:
o O~ hO
8-
Il
~SV
X
~/ "-
)
20
N
0
L....I
Fig. III - 8
- 103 -
Il existerait un équilibre entre les formes carbamate
et isocyanate, qui pourrait conférer aux esters actifs de cette série un
caractère semi-ionique et expliquerait leur forte réactivité vis-à-vis des
nuc1éophiles.
Par ailleurs, la méthylation par le diazométhane, con-
duit ~ un mélange d'ester
actif
N-méthylé et de trichloro-2, 4, 6
aniso1e, ce qui confirme bien le partage du proton acide entre les sites
o et N.
Cl
Cl
rH3
CI-Q-OCH3 · Cl-Q-
0
O~N'S...-o~Cl
Il
ij ~
Cl
Cl
0
0
0
+ [O=C=N5~Cl]
Fig. III - 9
L'ester actif méthylé ~ présente une excellente stabilité
et une réactivité très réduite par rapport à son précurseur. On peut compa-
rer cette réaction à la méthy1ation de XX
qui dans des conditions analogues,
Qonne un mélange de produits N et 0 méthylés :
+
xx
Fig. III - 10
T
- 104 -
Il existe dans ce cas un équilibre amide-imide au
niveau du motif hétérocyclique. L'action du triméthylorthoformiate sur
l'isocyanate de chlorosulfonyle donne par contre, comme pour l'ester 36
une bisalkylation régiospécifique (5 ).
------:). H3C o-K~. 502C1
CH3
Fig. III - 11
B - CHlORO-2 ETHOXYSUlFONYl UREES RR'N-CO-NH-S03-CH2-CH2Cl
1 - Transamidification, transcarbamylation
Les réactions de transfert de groupements acyl sont de
tout p\\emier intérêt dans la synthèse de composés ami dés dans des conditions
douces; elles sont d'un usage systématique en synthèse peptidique, par
exemple. Elles consistent en une réaction d'échange du motif acylé d'un
ester sur un substrat présentant un caractère nucléophile supérieur (6).
0
(0
Il
Z-O-H-R,
z-o-b2R1
ZOH
Z-O-C-R,
+
t
.r
~I
)
+
H-NH
H~H
H~H
~ NHCORl
1
R2
R2
R2
Fig. rlr - 12
In vivo, dans la synthèse pr'otéique, un aminoacyl est lié
au groupement 3'OH du ribose terminal de son t RNA pour être trans-amidifié,
au niveau du ribosome, sur le groupement NH
de la chat ne polypeptidique en
2
élongation. On peut donc considérer comme des approches biomimétiques l'uti-
lisation d'esters actifs en synthèse in vitro des mêmes polymères (7)
(fig. III ~,13).
- 105 -
. Fig. TlI - 13
Ce type de réaction a également connu un développement
remarquable par l'utilisation des résines fonctionna1isées en phase hétéro-
gène (techniques de Merrifie1d) (8).
La réaction de transcarbamy1ation est un cas particulier
+
du transfert d'~cy1e, oD le groupement déplacé est du type 0 = C - NRR'.
In vivo, cette fonction existe sous la forme d'un anhydride phosphorique de
l'acide carbamique : le carbamyl-phosphate H
, susceptible
203P-0-h - NH2
o
d'être transféré en a de l'acide aspartique (par l'ATC ase) ou en 8 de
l'ornithine (9).
En synthèse organique, des esters actifs de carbamates
ont été utilisés pour la préparation d'urées et de nitrosourées (10).
2 - Composés obtenus par transcarbamylation
Afin de pouvoir établir une comparaison des propriétés
physicochimiques et spectrales avec celles des sulfamides déjà décrites,
nous avons utilisé les mêmes amines (aliphatiques primaires: cyclohexyl-
amine, pentylamine ; aromatiques primaires: aniline, métanitroaniline,
cyano-2 aniline, amino-4 biphény1amine, benzy1amine, (}-phényléthyl amine,
furfurylamine, N-méthylaniline et diéthy1amine).
Les caractéristiques phys;cochimiques des urées synthéti-
sées sont rassemblées dans le tableau XII.
- 106 - '
Tableau XII:
Caractéristiques physico-chimiques des N- (chloro-2
éthoxysulfonyl) urées.
Réf.
R
RI
M
FOnmJle Brute
FI C
Rdt \\
Rfl
37
ft')
H
278,5
CgH CI N 0 S
150-153
65
0,20
11
2 4
38
m (00
Cl N 0
2) ft')
H
323,5
CgH
S
11
146-149
67
0,19
3 6
39
o (eN) 0
H
303,5
r.
11
r.l N 0 S
10 10
3 4
140-142
45
0,16
40
P (0) 0
H
354,5
C H r.I N 0 S
1S 1S
2 4
169-171
86
0,20
41
0-œ
r.I N
2
H
292,5
ClOHn
204S
160-161
78
0,38
42
0-~
H
306,5
C11H1SCI N204S
165-167
78
0,48
3
44
Furfuryle
H
282,5
r.
Cl N
SH11
205S
154-156
73
0,32
45
Picolyle
H
293,5
C9H12CI, N304S
142-143 '
70
0,51
46
Indanyle
H
318,5
C12H1Sr.1 NZ0 S
4
156-157
67
0;40
47
Cyc10hexyle
H
284,5
CgH CI N
17
204S
156-158
63
0,54
48
Œ3C0i2)4
H
272,5
C
CI N
S
8H17
204
102-103
66
0,53
49
0I3CŒ2)3
H
258,5
C7" 1SCl N204S
116-118
65
0,52
50
ft')
0
354,5
C1sH1Sel NZ04S
154-156
70
0,27
51
0
CH
H C1 N 0 S
3
292,5
C10 13
2 4
87-89
70
0,34
1
52
déoxy-2
tétraacêtyle
H
532:,5
C17H25Cl N2013S
158-160
52
0,45
glucosyle
1 El uant = Chloroforme-méthanol
(8,5-1,5)
- 107 -
L'analogie structurale des sulfoxyl- et des nitroso-
urées, nous a conduits A préparer le dérivé osidique homologue de la chlo-
rozotocine (11)
RO
OR
OR
NO
o
NHCO~Cl
Il
NHCONHSO...............Cl
Il
o
Chlorozotocine
R=H
52
R=CH CO
Fig. III - 14
.. 3 ..
La réaction d'échange est effectuée dans le chloroforme
et l'urée attendue est recueillie par filtration après précipitation. Le
phénol reste dans les eaux-mères.
Cl
~
ft
-TCP
H
RNHR' +Cl-Q-0CO~ S020~1 ---~) RNR'CO ~ 502 O~Cl
Cl
Fig. III - .15
Aisée pour les dérivés d'amines primaires, cette sépara-
tion est par contre délicate dans le cas des amines secondaires.
3 - Propriétés physicochimiques et spectroscopiques
Les urées 1l A~ sont des solides blancs, recristallisa-
bles dans le chloroforme, solubles dans les solvants organiques polaires et
l'eau carbonatée. Leur point de fusion est compris entre 100 et 160 oC et
est sensiblement abaissé dans le cas des amines secondaires. Leur polarité
- 108 -
chromatographique est supérieure à celle de leurs isomères carboxysulfami-
des. Elles peuvent être révélées à la ninhydrine.
a) Spectroscopie Infrarouge .
Les urées sont identifiées facilement par la présence de
la vibration carbonyle du motif urée (vCO = 1670 cm-il et les bandes d'ab-
sorption du groupement S03 (1170 ; 1380)t qui permettent de différencier
sans ambiguïté les séries isomères urées et sulfamides . Entre 3500 et
3200 cm-1 apparaissent pour les urées NtN'- disubstituées trois bandes
larges dtabsorption caractéristiques des NH libre et lié (Tableau XIII).
(Fig. III - 16).
b) spectroscopie de Résonance Magnétique Nucléaire
* En RMN du proton t le motif commun ::N-CO-NH-S03-CH -CH Cl est
2
2
caractérisé par un système de deux triplets (60 MHz) qui se différencient
en deux doublets dédoublés à plus haute résolution. Ces signaux apparais-
sent pour le CH Cl entre 3
entre 4
2
t 75 et 3t97 ppm et pour le 0-CH2
t 45 et
4,70 ppm, plus déblindésque pour un ester carboxylique.
Le signal du proton CO-NH-S0
est facilement attribué par
3
comparaison entre les spectres des dérivés diamines primaires et secondaires.
Il se présente t comme pour l'ester actif précurseur t sous la forme d'un
signal très étalé dans la ligne de base t à champ faible (entre 9 et 11 ppm).
Il disparait par deutériation. Lorsqu'il existe t le NH lié à Rt est à un
déplacement chimique plus faible que dans la série carboxylsulfamide (l'ef-
fet déblindant duCO étant plus faible que celui du S02) (Tableau XIV).
('Fi n. 1II - 18).
* En RMN du 13Ct les signaux des carbones du motif commun apparais-
sent à 42 ppm (CH Cl)t 72 ppm (0-CH ) et 149 à 152 ppm (C = 0). En compa-
2
2
raison avec des séries monosubstituées du benzène le motif ureidosulfoxyle
exerce un effet comparable à celui d'amides déjà décrits .(Tableau XIV).
(Fig. III - 19).
- 109 -
TABLEAU XIII
-1
Spectroscopie IR des N-(chloro-2 ét.hoxysulfonyl) urées
(v cm
)
snz anti-
5°2
NH
Cf)
~éf.
sVTw:':trlClue
symétri(1ue
3300
37
3240
1670
1380
1180
3100
j.)OIl
1535
38
~30()
1685
1:170
1160
N02
1345
:;?10
_.
5:"45
1
39
3220
1675
1380
1175
eN
2220
3150
3350
i
40
3230
1670
1380
1170
31tiO
:;::50
41
:; FlI)
1665
BPI)
1175
1
3170
:;:;f)n
42
3190
1665
1:I~O
11 RO
31?()
--1-
3:N1
44
3190
1667
1375
1170
~1111
-_._-_._--1----.-
-----
:::t:;O
45
3190
1670
1:190
11 Ra
, 3130
3395
46
3200
1685
1375
1175
~1l10
3330
47
31P.O
1660
1375
1170
30gn
331'0
48
32nn
1665
1375
1190
313n
3::110
49
3200
1670
1?\\7()
1190
3140
50
3270
1690
13"~fl
1170
-
51
3270
1685
1380
1190
--
1
52
3:,sn
1685
l117D CO~ t~tra-
L_':RO
ac tyle
1
1
174S-1755
i_
L_
_
_ _ _ _ _ _ _ 0-.
1
- 110 -
"- - " " " " - - - - " - - - - - - - -
-------------"--- ---- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - . ,
---
JOOO
1000
"---------------------
1100
1'00
-----
1400
1200
1000
100
---"--
-
-"
Fig. III - 16
Spectre I.R. de 0-NH-~-NH-S02-0-CH2-CH2Cl
o
i
1
9""H- i
-100 l ,
:
_. Jbondanc.;.----
-
..,. ----1- _-
0'-
0--0-0-0_-0---- - -----
relative;
,
_
!
1
i
--------- ---1
"'Neo
H+
101+ - CH C\\
2
101+ • Hel
raie
1
r
,
Il
50
IOC
ISO
200
250
Fig. III - 17
Spectre de masse de 0-NH-~-NH-S02-0-CH2-CH2Cl
o
TABLEAU XIV
Spectroscopie RMN 1H et 13c des N-(chloro-2 éthoxysulfonyl} urées
~ 37 38 39 40 41 42 44 45 46 47 48 49 50 51 52
1·
1
•
•
N H
9,80
9,00
10.,10
9,60
.10,30
10,50
8,40
8,70
8,10
6,80
9,00
<5
5
1H
N7H
8,35
8.]5
8,50
8,38
6,67
6,80
7,35
8,50
8,70
6,65
6,20
6,20
6,45
(ppm)
0-CH
4,60
4,70
4,67
4,67
4,52
4,55
4,60
4.45
4,60
4,60
4,58
4,60
4,63
4,67
4,60
2
......
......
......
CH2""Cl 3,80
3,83
3,80
3,83
3,75
3,80
3,85
3,90
3,90
3,97
3,78
3,80
3,80
3,78
3,80
ô
C=O
149
151
150
152
152
151
l3e
O-CH
72
72
72
72
72
72
2
(ppm)
42
t~Cl
42
42
42
42
42
1
1
•
Les signaux correspondants nlont pas été observés.
- 112 - - - - -
- ,
Fio. III - 18
Spectre de RMN 1H de ~-NH-~-NH-S02-0-CH2-CH2Cl
(DMSOd 6) (90 MHz)
0
1
1
450
400
SO
0
FiÇl. III - 19
- 113 -
c) Spectrométrie de Masse
les sulfoxylurées décrites présentent toutes un mode de
fragmentation comparable et homogène. le pic moléculaire est toujours pré-
sent
la fragmentation observée est la suivante (Tableau XV).
les fragments dépendants de R
M+, M+ - 36, M+ - 50, M+ - 143, M+ - 159, M+ - 187
• le seul fragment indépendant de R est celui
de l'ion-radical 02S-NC=Olt à mie 106.
Un mécanisme de MAC LAFFERTY est responsable de la forma-
tion de l'isocyanate R-NCO. Dans le cas où l'amine utilisée est secondaire,
ce pic est réduit par suite de labsence de proton transférable. On peut
schématiser la fragmentation par voie thermique dans cette famille de
composé, de la manière suivante:
Fig. III - 20
- 114 -
On peut rapprocher ce schéma de celui des chloro-2 éthyl
nitrosourées (12) qui présentent un type de décomposition homologue
+
HO"NIlN~Cl
t
- Hel
-
Fig. III - 21
qui corrobore les hypothèses de métabolisation de cette classe importante
d' ant itumoraux.
Dans une série de halogéno-2 éthylsulfonates (R-S0 -O-CH -
2
2
CH X) à potentialité antitumorale, récemment décrite (13), la même frag-
2
mentation (M+ - CH Cl) est caractéristique; par contre, le pic R -S02+'
2
intense dans cette série, n'est pas retrouvé dans les sulfoxylurées. Le
motif adjacent joue donc un rôle déterminant dans le type de fragmentation.
Conclusion
L'ensemble des propriétés physicochimiques et spectrosco-
piques de ces urées suggère une structure particulière pour laquelle un
proton acide serait délocalisé sur le motif ureidosulfoxyle. En effet,
bien que présentant comme dans la série sulfamide un caractère acide (il
est en effet possible de précipiter un complexe urée-DABCO*), les urées
et les esters actifs précurseurs résistent à la cyclisation .
* DABCO = diaza-l,4 bicyclo-2,2,2 octane
TABLEAU
XV
Spectrométrie de Masse.des N-(ch1oro-2 ~thoxysulfonyl) ur~es
pourcentages relatifs des fragments caractéristiques
~
M+ - 36
M+ - 50
M+ - 143
M+ - 159
M+ - 187
mie 106
M+
(M+ - HC1)
+
1
1
CM - (}I2C1)
RR N-Cû-m)
(Rlfl1)
.(RRN)
(S021'CO)
37
10
a
a
48
23
100
50
a
38
58
100
39
a
4
35
70
100
40
37
a
8
66
100
44
41
33
a
6
95
9
100
indétenniné
42
26
b
a
a
42
65
b'
100
l - '
44
33
a
a
93
6
100
20
l - '
tn
:
45
27
38
34
81
50
46
a
a
a
17
100
56
c
47
94
5
100
15
80
48
95
u
11
86
42
50
49
100
e
7
31
20
32
50
31
a
a
f
46
4
100
39
51
a
a
10
15
. -
100
indp.tenninp.
52
a
100
g
.a : valeur infêrieure a 4 \\
:
b : lot - Ot ;
b' : meo-Œl
;
c: ,t - cyclohexyle ; d: M+ - butyle :
3
3
+
1
+
e : M - propyle
;
f : RR N-CO-lfl
-
9)
;
g: M - (~r.o + ΠCl)
3
- 116 -
On peut donc proposer un équilibre entre les formes
.',0{'
tautomères suivantes :
o
o
Il
R-N=C-NH-M-o~Cl ~<=:;:.. R NH-C=N-SI-~Cl
1
\\ 1 .
1
Il
.
OH
0
OH
0
,
/
R
.
R-NH-C-NH-S-O~Cl
-8 8
Fig _ 1II - 22
La difficulté d1isolement des urées provenant de la trans-
carbamylation d'amines secondaires peut être expliquée par la forte inter-
action intermoléculaire phénol-urée énolisée:
H'oft\\
~
QWJ~
cf''''O~Cl
o
Fig_ III - 23
Le caractère énolisé de ce motif peut être mis en évidence
par l'alkylation par le diazométhane, ce qui nous a conduits ~ la prépara-
tion d'une série méthylée.
- 117 -
C - PRODUITS DE METHYLATION DES UR~ES
Comme dans la série carboxylsulfamide, la réaction de
méthylation par le diazométhane doit permettre de préciser le ou les sites
d'acidité des sulfoxylurées, donc une éventuelle énolisation au niveau du
motif CO-NH. Dans la série apparentée Ar-CO-NH-S02Cl, GRAF a décrit, de
même, la formation d'un chlorure de carbimidyle Ar-f=N-S02Cl , qui s~ex-
Cl
plique par l'existence d'une forme tautomère de l'amide (14).
Les méthylations que nous avons effectuées
sur les urées
!l, 46, 49,50, et ~, donnent dans chaque cas un mélange de produits mono-
méthylés, quelle que soit la nature de l'amine utilisée.
Ces mélanges bruts ont été dosés en RMN du proton, pour
évaluer les proportions relatives des produits obtenus. La réaction de mé-
thylation est mise en évidence par la disparition du proton NH délocalisé
et l'apparition de deux signaux méthyle de déplacement chimique 3,30 - 3,35
et 3,85 - 4,00. Le premier signal a été attribué ~ une N-méthylation et le
second ~ une O-méthylation. Le rapport N/O méthylation permet d'évaluer le
pourcentage d'énolisation du motif uréido.
Pour les urées R-NH-CO-NH-S0 -CH -CH Cl ce rapport est
3
2
2
constant quel que soit R et égal à 3,5 , tandis que pour les urées
RR'N-CO-NH-S0 -CH -CH Cl, il est largement inversé (0,1) en faveur de la
3
2
2
forme 0- méthylée pour les diphényl et diéthylurées, la Ni-méthyl N'-phfny-
lurée faisant exception.
R':::r H
77%
23%
R'*'H
10%
90~
FiÇ!. III - 24
- 118 -
a
_.-------+--.------..- t - - - -
...
..
...
.1
. . .
Jo.
• .•
Ôpprn •
1
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - , - , - ,•
- - - - - '
....----------------------------,.__..._--------,
b
N-CH
\\
---""*''-''......,.......-...._-_. ~ )
--~I: - - - - - - - : ' 1 - - - - + 1 - - - -....
'
1 - - - _......
---111--
-+.
_
U
U
••
1.'
U
I.e
I.e
Co,
Ô ppIII •
Fig. III - 25
Dosage par RMN des produits de méthylation
a - N-CH3 majoritaire (46)
b - a-CH3 majoritaire (50)
- 119 -
On pourrait interpréter l'existence d'une forme essentiel-
lement énolisée pour les dérivés d'amines secondaires, par l'absence de
forme de prototropie avec le N7 qUilgèle" les effets mésomères et défavori-
se les associations intermoléculaires. L'énolisation se trouve par contre
favorisée par conjugaison et liaison hydrogène intramoléculaire:
Fig. III - 26
la séparation par chromatographie des dérivés N et 0
méthylés est délicate et requiert plusieurs passages sur colonne pré-
parative
(le composé'O-méthylé est légèrement plus polaire que son iso-
mère N-méthylé). La ~ynthèse rêgiospécifique des composés N-méthylês est
par contre rêalisable par transcarbamylation de l lester actif N-mêthylê.
CH3
RNH g~ S0:1.0~CI
R = benzyle (54) ou
cyclohexyTë (~)
Fig. III - 27
Avec les amines comme la benzylamine ou la cyclohexylami-
ne, cette réaction est quantitative et conduit aux urées mêthylêes 54 et 57.
Par contre, avec la diêthylamine, au lieu du produit attendu, on isole 61.
produit d'amidification sur le site ester sulfonique. (Fig. III - 28).
TABLEAU XVI
Caractéristi~s ~vsicochtmiques et spectroscopiques des produits de méthylation des N{chloro-Z-
~thoxysu1fonyl) urées.
~
IR (an-1)
1H : 6œ (ppm)
13C • 6
.. œ
(ppm)
R
R'
Fonnule
Rf
3
3
Réf
v C=Xft
v m
ffi -o
œ -N
Œ
3
3 5
3-0
/œ3-N5
.,.
a
54
0-œZ
H
C H Cl N
S
0,47
1700
3400
11 15
Z04
/
3,ZZ
55
Indanyle-5
H
C H
13 17CI NZ04S
0,74
17fJO
3385
/ ' 3,40
.....
N
o
56
Indanyle-S
H
C H
13 17CI NZ04S
0,66
16Z0
33S0
4,0
/
1
h
57
Cyclohexyle
H
C H CI N 0
3,30
10 19
Z 4S
1),51
1705
3400
/
/
34
,
5S
0
œ3 C'lH1SCl NZ04S 1 0,56
1700
/
/
Z,SO
1
1
f
59
0
œ3 C"H1SCI NZO4S 0,45
1590
/
3,94
/
60
C H
Z
C H CI N 0 S
5
CZH5
S 17
Z 4
0,45
15S0
/
4,12
/
59
/
!: : l'éluant est le dichlorométhane;
f t :
X = ° ou N
a : éluant "" dichlorontéthane-hexane 2/1 ;
. b : éluant "" dich1orométhane-hexane 1/1
- 121 -
Cl
H
Cl
~
CH3
~'-../ ~ CH3 /
Cl-Q 0g-~-SOzO~CI
• CI ~ o-g~-502~
Cl
.
.
Cl
61
+
Fig. III ~ 28
HO~Cl
Ce résultat paradoxal ne peut trouver son explication
que dans l'effet de la forte basicité de cette amine sur le groupement
chloro-2 éthyle. La perte préliminaire d'une molécule d'acide chlorhydri-
que pourrait entrainer une plus orande labilité de la liaison ester sulfo-
ni~ue et favoriser. par un processus cinétique. la transamidification dé-
crite ci-dessus.
La différenciation entre structures 0 et N-méthylées
'peut éoalement être établie sur la base des données de spectroscopie Infra-
rouge ~t RMN 13C,(Tableau XVI) '.,
En spectroscopie Infrarouge. les dérivés N-méthylés pré-
1
sentent une absorption a 1700 cm-
environ pour le carbonyle (fréquence
légèrement plus élevée que pour leurs précurseurs). Les dérivés O-méthylés
par contre. montrent une forte absorption variant entre 1580 et 1620 cm-l,
caractéristique du motif O-C=N. On ne note pas de modification significati-
ve pour les vibrations du 502, On peut ~aprrocher ces données de celles
rapportées par LOHAU5. sur la méthylation d'esters du N-méthoxysulfonylan-
thracènecarboxamide (15). et pour laquelle l'identification est faite égale-
ment sur la base des données Infrarouge:
-1
"C=O = 1700 cm
Fi~J. III - 29
- 122 -
La spectromètrie de masse rend compte des modifications
des sites de fragilité, induites par méthylation. L'ester actif méthylé 53
présente une fragmentation majeure au niveau du site carbamate qui génère
les deux fragments trichlorophénoxy et O=C-~-S03-CH2-CH2cnt . Il est éga-
CH3
lement intéressant de noter la perte par rapport au pic moléculaire d'un
f,raqment. de masse 80 qui correspondrait à 0-CH -CH Cl, ce qui tend â cor-
2
2
roborer l 'hypothèse de la formation du composé ~, proposée plus haut.
Pour les séries N-méthylées, la présence du fragment a
M+ - 143-145 met en évidence la fragilité de la liaison N-S0
(fig.III-30 ).
2
(Une telle fragmèntation a été également observée dans la série méthylsul-
fami de isomère).
Ce mode de fraqmentation est prépondérant par rapport â
la décomposition par réarrangement de r·1AC LAFFERTY. observée pour les
urées non méthylées.
j
f\\ ~ +
N-C-Nl'
+
(02S0~CIJ
rl
1
CH3
M+ - 143
143 ( 14 5)
Fig. 1Il - 30
1
Pour
urée
O-méthyl ée. , on observe l es fragments
suivants :
M+ - 79 ; M+ - 143 (145) ; mie 72.
Il apparait donc que le mode de fragmentation est indé-
pendant du site de méthylation.
Les propriétés spectroscopiques comparées des produits
de mêthylationsont rassemblées dans le Tableau XVI.
- 123 -
La réaction de méthylation par le diazométhane s'est a-
vérée précieuse pour la mise en évidence du site acide au niveau du motif
sul foxyl urée. La localisation du proton acide est variable suivant la natu-
re de l'amine de départ. Ave~ les amines primaires, elle intéresse préfé-
rentiellement l'azote en a du groupement sulfoxyle. Pour les amines secon-
daires. elle affecte essentiellement la forme énolisée du carbonyle.
La délocalisation observée explique l'échec de nos ten-
tatives d'une cyclisation homologue â celle réalisée en série sulfamide
isomêre, dans des conditions identiques.
Une étude cristallographique actuellement en cours sur
la N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) N'-(a phényléthyl) urée ~3 devrait permettre
d'avoir une estimation directe de la céto-ênolisation au niveau du motif u-
reido.
- 124 -
l\\bde opératoire général Je la synthèse des N- [ chloro- Z éthoxy sUlfonyl} urées.
Cette synthè'se se fait en 3 étapes :
Synthèse du trichloro-z,4,6[ chlorosulfonyl carbamyl 02cy J-1
benzène.
Voir littérature référence
III (2).
Synthêse du trichloro- Z,4,6 [ chloro- Z éthoxysulfony1
carbamyl oxy ] -1 benzène 36
::;, g de trichloro-z,4,6[ chlorosulfonyl carbamyl 02cy ] -1 benzène
(0,109 mole) sont ajoutés à 90 ml de chloro-Z éthanol (1,34 mole) à O°C, sous
agitation magnétique. La réaction est poursuivie 17 heures à cette température.
Puis la solution est versée goutte à goutte dans 4 litres d'eau glacée. Après
filtration, le précipité recueilli est dissous dans 300 ml de dichlorométhane.
La phase organique est lavée à l'eau glacée jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate
de sodium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est lavé 4 fois avec
80 ml d'hexane puis séché sous vide. 20 g de solide blanc, se décomposant
rapidement, sont obtenus. (Rdt = 50 %).
m.IN 1H :
(CDC1 ) (60 ~1Hz) :
3
ô ppm = 9,4 (lH, s élargi, MI, éch.)
7,45 (2H, s, Ar-H)
4,72 (2H, t, CH -O, J = 5,5 Hz)
2
3,75 (2H, t, CH -Cl).
2
0,013 mole de trichloro-z,4,6[ chloro-2 éthoxysulfonyl carbamyl
oxy J-1 benzène est dissoute dans 20 ml de dic1üoroJiiéthane anhydre. Le mélange
est refroidi ~l O°C et 0,013 mole d'éU1üne est alors é:jOl!t(~e goutte à goutte,
:;!)llS agitation magnétique.
La réaction est pOL:rs1..r;~vie ~:2ndant 17 heures à la
température ambiante.
Dans le cas où 11 uréc ~ormée pr<Scipi te, la solution est filtrée
et le précipité est lavé deux fois élU cî. ch1orométhane glacé et deux fois à l'éther'
sulfurique froid.
- 125 -
Dans le cas où l'urée formée ne précipite pas, le dichlorométhane
est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le minimt.nn d'un solvaJ
adéquat (dichlorométhane, tétrachlorure de carbone ou éther sulfurique, suivant
les cas) et l'urée est précipitée par addition d'hexane.
Dans tous J2S cas, l'urée restant dans le filtrat est recueillie
par chromatographie sur colonne de gel de silice (Eluant
acétate d'éthyle).
19 de trichloro-z,4,6[ chloro-Z éthoxysulfonyl carbamyl oxy J-
1 benzène (0,0026 mole) est traité par 0,Z4 ml d'aniline (0,0026 mole) dans les
conditions décrites dans le mode opératoire
général. Lorsque la solution est
revenue à la température ambiante, il se forme un précipité qui est recueilli
par filtration, lavé deux fois au dichlorométhane, puis à l'éther glacé. 0,375 g
d'urée est ainsi recueilli. 0,095 g d'urée est obtenu par chromatographie sur
colonne de gel de silice du filtrat. (Rdt = 65 %).
F = 150-153°C
Rf = O,ZO (chloroforme-méthanol 8,5/1,5).
T.R. (KBr) :
v cm- 1 3300 (NhQ ; 3Z40 et 3160 (NH associé)
1670 (C=O)
1380 et 1180 (SOZ).
1
RMN
H
Ô ppm = 9,8
(lH, s, NH-S0 , éch.)
3
8,35 (lH, s, NH-CO, éch.)
7,45 (5H, m, Ar-H) ;
4,6 (ZH, t, CHZ-O, J = 5,5 Hz
3,8 (2H, t, GHZ-Cl).
R~ 13C
(DMSOd )
6
ô ppm = 149 (C=O) ; 138, 129, 123, 119 (C aromatiques)
42 (ŒZ-Cl).
Masse
M+ [ 278 (75 %), Z80 (~5 %) J; mie 242 (1 %) ; mie 228 (Z %) ;
mie 135 (48 %) ; mie 119 (23 %) ; mie 106 (50 %) ; mie 9Z (100 %).
(C,H,N) .
- 126 -
N-(~hlo~o-2 éthoxYlul6onyfl N'-(métanitnophényf) unée
38
0,504 g de métanitroaniline (0,0036 mole)
est ajouté sous
agitation à une solution de 1,4 g de llester actif
36
(0,0036 mole) dans
15 ml de dichlorométhane rc"roidie à O°C. Après retour à la température ordinaire,
il se forme un précipité ~t "agitation est poursuivie 17 heures. Le précipité
est filtré, lavé deux fois au dichlorornéthane et à l'éther sulfurique glacés.
0,687 g d'urée est obtenu ainsi et 0,106 g par chromatographie sur colonne de
gel de silice du filtrat. (Rdt = 67 %).
F = 146-149°C.
Rf = 0,19 (chloroforme-méthanol 8,5/1,5).
I,R.
(KBr) :
v crn- 1 3360 (NH)
3300 et 3210 (NH associé)
1685 (C=O)
1535 et 1345 (N0 )
1370 et 1160 (502)'
2
RJ\\W 'H
(IMSOd ) (60 Miz)
6
ô ppm = 9,0 (lH, s élargi, J',rtl-S0 , éch.)
3
8,75 (lH, s, NH-CO, éch.)
8,5 (lH, multiplet, Ar-H)
entre
8,1 et 7,35 (3H, m, Ar-H)
4,70 (2H, t, CH -O, J = 5,5 Hz)
2
3,83 (2H, t, CH2-Cl).
Masse
M+ [ 323 (75 %) , 325 (25 %) ] ; mie 287 (1 %)
mie 164 (58 %)
mie 137 (100 %).
Analyse : CgH Cl N 0 5
11
(C ,H,N) .
3 6
N- (~hf..OJt.o - 2 Uhoxy~ul6onyf) N1 -{c.ya.n0 - 2 phényfJ uJtée-
39
Al,4 g de trichloro-2, 4,6 [ chloro-2 éthoxysulfonyl carbamyl
oxy J-1 benzène (0,0036 mole), dissous dans 15 ml de dichlorométhane, à oOe,
est ajouté 0,431 g d'arnino-2 benzonitrile (0,0036 mole) et après retour à la
ternrérature ambiante, le mélange est agité 17 heures. Un précipité se forme
lentement, la solution est filtrée. Le précipité est lavé au dichlorométhane
et à l'éther sulfurique glacés.
- 127 -
0,403 g de solide blanc est recueilli. Par chromatographie sur colonne de gel
de silice du filtrat,
0,OS7
g du même composé
est également obtenu.
(Rdt = 45 qi».
F = 140-142°C
Rf = 0,16 (chloroforme-méth:: 01 8,5/1,5) .
1
I.R.
(KEr):
v 011-
3345 (j'JI)
; 3220 et 3150 (NH associé)
2220 (C=N)
1675 (C=O)
; 1380 et 1175 (S02)'
R"'IN 1H
(IMSOd )
(60 MHz)
6
ô ppm : 10,1 (HI, 5 élargi, NH-S0 , éch.)
3
P,
llH, s, MI-CO, éch.);
entre
8,35 et 7, 16 (4H, multiplet, Ar-H)
4,67 (2H, t, Π-O, J = 05,5 Hz) ;
2
3,8 (2H, t, C~2-CI).
Masse
M+[ 303 (75 %), 305 (25 %) J; m/e = 267 (4 %) ; m/e 160 (35 %)
mie 144 (70 %) ; m/e 135 (47 %)
; mie 117 (100 %).
N-(ehto~o-2 éthoxy~~t6onyt) N'-(paA~biphényt)
UAée
40
.A lmc solution de 1,75 g de l'ester actif
36
(0,0045 mole)
dans 20 ml de dichlorométhane refroidie à O°C, est ajouté 0,772 g d'amino-4
biphény1a;nine (0,C045 mole). Le mélange est ramené à la température ambiante
et il se forme un précJpité. La réaction est poursuivie 17 heures. Après filtra-
tion et lavages du précipité au dichlorométhane et à l'éther sulfurique glacés,
1,35 g d'urée est obtenu. 0,09 g d'urée est également obtenu par chromatographie
sur colonne de gel de silice du filtrat.
(Rdt = 86 %).
F = 169-171°C.
Rf = 0,20 (chlorofonne-mé thano 1 8,5/1,5).
I.R.
(lŒr):
\\) on~l 3350 (NB) ; 3230 et 3160 (NB associé)
1670 (C=O)
; 1380 et 1170 (S02)'
- 128 -
6 ppm = 8,38 (lH, 5, NB-CO, écho ) ,
entre 7,73 et 7,34 (9H, m, O-l-Ar)
4,67 (2H, t, CH -0, J = 5,5 Hz)
2
3,83 (2H, t, QL~-Cl) .
Masse
M+[ 354 (75 %), 356 (25 %rJ; mie 211 (8 %)
mie 195 (66 %)
m/e 168 (100 %)
mie 106 (44 %),
(C,H,N) .
,"J- !c.h.to/to - Z étho XY6 ul6 artyl) NI - !be.rtzyl) uJtée.
41
2,35 g de trichloro- 2,4,6 [ chloro- 2 éthoxysulfonyl carbamyl
oxy J-l benzène (0,0061 mole) sont dissous dans 20 ml de dichlorométhane anhydre.
0,67 ml de benzylamine (0,0061 mole) est ajouté goutte à goutte à O°C, sous agita-
tion magnétique. Le mélange est ramené à la température ambiante. Il se forme
un précipité et la réaction est poursuivie pendant 17 heures.
1,2 g de solide blanc est obtenu après filtration de la solution
et lavages du précipité au dichlorométhane et à l'éther sulfurique glacés.
0,18 g du même composé est obtenu par chromatographie sur colonne de gel de
silice du filtrat. (Rdt = 78 %).
F = 160-161°C
Rf = 0,38 (chloroforme-méthanol 8,5/1,5).
,
fi
l ,.\\..
(KEr) :
\\) on-1 3350 (NH) ; 3190 et 3120 (NH associé)
1665 (C=O)
1380 et 1175 (50 ),
2
RMN lH
(IMSOd ) (60 MHz)
6
ô pprn = 7,35 (SH, s, Ar-H)
6,67 (lH, t, NH-CO, éch.)
4,52 (2H, t, CHZ-O, J = 5,4 Hz)
4,38 (2H, d, C!:!2-~B, J = 6 Hz) ,
3,75 (2H, t, CHZ-Cl) .
- 129 -
RMN 13C
(IMSOd ) :
6
ô ppm = 151 (C=O)
139, 128, 127 (C aromatiques) 72 (CH2-0)
43 (~2-0) ; 42 (gI2-Cl).
Masse
M+ [ 292 (75 %)
r l 4 (25 %) ] ; mie 256 (1 %) ; m/e 247. (6 %) ;
mie 149 (95 ~,)
rn/vi 33 (9 %) ; ml e 106 (100 %) ; mle 91 (41 %).
N-[chlo~o-Z éthOxY6uf6onyi) Nr_(~-phényiéthyi) ~ée
42
/\\ elle solution de 1,5 g d'ester actif
36
(0,0039 mole) dans
10 ml de dichlorométhane, refroidie à O°C, est
ajouté sous agitation 0,5 ml
de R(+) ~-phényléthylamine (0,0039 mole). La solution est ramenée à la température
ambiante et il se forme un précipité. Après 17 heures, le mélange est filtré
et le précipité est lavé au dichlorométhane et à l'éther sulfurique glacés.
0,85 g d'urée est recueilli. Par chromatographie sur colonne de gel de silice
du filtrat, 0,083 g du même composé est également obtenu. (Rdt = 78 %).
F = 165-167°C.
Rf = 0,48 (chloroforme-méthanol 8,5/1,5).
T.R.
(KBr): v cm- 1 3360 (NH) ; 3190 et 3120 (NH associé)
1665 (C=O)
1380 et 1180 (S02).
R;·N l H : (IJv1SOd ) (60 MHz) .
6
6 ppm = 9,6 (lH, s élargi, M1-S0 , éch.);
7,4 (5H, s, Ar-H)
3
6,8 (lH, d, M1-CO, éch., J = 7 Hz)
5,0 (lH, quadruplet, CH)
4,55 (2B, t, CH -D
, J = 5,5 Hz) ;
2
3,8 (2H, t, CH -Cl)
; 1,5 (3H, d, CH ,
2
3
RM-J 13C
(U1S0d )
6
ê ppm = 150 (C=O)
; 144, 128, 127, 126 (C aromatiques)
49 (~H-0)
; 4Z(CHZ-Cl) ; 22 (CH3).
- 130 -
M+[ 306 (75 %), 308 (25 %) ] ; mie 291 (20 %) ; mie 163 (42 %) ;
mie 147 (8 %)
mie 13Z (65 %) ; m/e 1Z0 (100 %) ; m/e 105 (81 %).
[ '"~ J25 = +56 (C=1, éthanol).
D
N-(chlo~o-2 éthoxy~ul6onyl) N'-[a-phényl~hyl) ~ée 43
1,75 g dl ester actif
36
(0 ,0045 mole) est
mis dans 10 ml
de dichlorométhane anhydre. A la solution refroidie à O°C, 0,58 ml de S(-) a-
phényléthylaminc
_1,0045 mole) est ajouté goutte à goutte. Le mélange est ramené
à la température ambiante et il se forme un précipité. Celui-ci est filtré, lavé
au dichlorométhane et à l'éther sulfurique glacés.
1,05 g de poudre blanche
sont obtenus.
0,07 g du même produit est recueilli à partir du filtrat,
après chromatographie sur colonne de gel de silice. (Eluant = acétate d'éthyle).
Les caractéristiques physico-chimiques et spectroscopiques
de cette urée sont les mêmes que celles de l'urée 42
à l'exception du pOlNoir
rotatoire
r
] 25
La
= -56
(C=1, éthanol)
D
A 3g de trichloro-z,4,6[ chloro-Z éthoxysulfonyl carbamyl
oxy J-1 benzène (0,0078 mole), en solution dans 20 ml de dichlorométhane
refroidis à O°C est ajouté goutte à goutte 0,72 ml de
fur furyl amine
(0,0078 mole). Après que le mélange soit revenu à la température ambiante, un
précipité se forme. La réaction est poursuivie 17 heures. La solution est alors
filtrée, le précipité lavé au dichlorométhane et à l'éther sulfurique glacés.
1,5 d'urée est ainsi obtenu. Par chromatographie sur gel de silice du filtrat,
0,124 g du même composé est obtenu. (Rdt = 73 %).
F = 154-156°C.
Rf = 0,32 (chloroforme-méthanol 8,5/1,5).
·- 131 -
.~ 1
I.R. (KBr)
\\) cm
3360 (l\\JH); 3190 et 3110 (NB associé)
1667 (C=O)
1375 ct 1170 ($OZ)'
0 ppm = 10,3 (H'
s élargi, NB-S0 , écho ) ,
3
'7
',' r:
,.. ...,,
.
..
~.
-t'tplct mal résolu, M'I-CO, écho )
(') ,86 ( 1H, m, Œ-C furfurylc) ,
ti,40 (2B, ITi, CH-O furfuryle) ,
4,60 (2B, t, CH",-O, J = 5,5 Hz) ,
L.
4,40 (2H, d, CHZ-N, J = 5,5 Hz)
3,85
(2H, t, CHZ-Cl) .
RMN 13C : lLMSOd )
6
o ppm = 152 (C=O) ; 151, 142, 110, 107 (C Hétérocycle)
42 (C!-iZ-Cl).
Masse
M+[ 282 (75 %), Z84 (25 %) J; 246 (1 %) ; mie 233 (1 %) ; mie 139 (93 %)
mie 123 (6 %)
mie 106 (20 %) ; mie 96 (100 %) ; mie 81 (44 %).
(C,H,N) .
N-lehto~o-Z éthoxy~u16ony!J N'-(p~eo!y!-3J un~e
45
4g d'ester actif
36
(0,0104 mole) sont mis dans 20 ml de
dichlorométhane anhydre refroidis à oOc. 1,05 ml de picolyl-3 amine 0,0104 mole)
est introduit dans le mélmlge et celui-ci est ramené à la température ambiante.
Il se forme un précipité et Itagitation est poursuivie 17 heures. Le précipité
est filtré, lavé au dichlorométhane et à l'éther sulfurique glacés. 2,04 g
d'urée sont recueillis. Par chromatographie sur colonne de gel de silice du
filtrat 0,11 g du même composé est également obtenu. (Rdt = 70 %).
F = 142-143°C.
Rf = 0,51 (thlorofonne-·méthanol 8,5/1,5).
I.R.
(lŒr): 'v cm- 1
3330 (NB)
3190 et 3nO (NB associé)
1670 (C=O)
1390 et 1180 (S02)'
- 132 -
l
RMN
H
(LMSOd ) (GO MHz)
6
~'J ppm = 8,5 (2H, NH-CO, éch.)
entre 7,9 et 7,26 (4H, ru, CH-pyridine)
4,45 (21-1, t, CH -O,
2
J = 5 I-Iz)
4,37 (21-1, d, CH -N, J = 5 Hz)
2
3,90 (2H, t, CI-L,-Cl) .
L.
PMN 13r
Cf1,fSOdô)
o pnJ]1 : 152 (r=n1 : 14R,nS,123 CC aromatiquesi
42 (Cr fll ') : 4n (ClI -cycle).
2
Masse
mie 243 (27 %)
mie 221 (100 %) ; mie 150 (38 %)
mie 134 (34 %)
mie 107 (81 %) ; mie lOI) (.C;I) ~I : mie 92 (32 %).
N-lc.hlo/to-2 éthoxIj6u1.60Yl.Ij.t) N'- UYl.daYl.Ij.t-5) Mée
46
1,389 g d'amino-5 Indane (0,0104 mole) est ajouté à une
solution de 4g d'ester actif
36
(0,0104 mole) dans 20 ml de dichlorométhane
anhydre, refroidie à O°C. Après addition, le mélange est ramené à la température
ambiante et il se forme un précipité. La réaction est poursuivie 17 heures,
puis le précipité est filtré, rincé au dichlorométhane et à l'éther sulfurique
glacés. 2g d'urée sont obtenus ainsi que 0,150 g par chromatographie du filtrat
sur colonne de gel de silice.(Eluant = acétate d'éthyle). (Rdt = 67 %).
F' = 156-157°C.
~~ = 0,40 (chloroforme-méthanol 8,5/1,5).
1
~ (KBr)
v cm-
3395 (~1) ; 3200 et 3140 (NH associé)
1685 (C=O)
1375 et 1175 (S02)'
W·U'J 1H :
(IMSOd ) (60 MHz) :
6
<5 ppm = 8, 7 (111,
s, NH-CO, éch.)
7,37 (lH, s, Ar-H)
7,17 (21-1, s, Ar-H)
4,6 (m, t, 0-1 -0, J = 5 Hz) ; 3,9 (2H, t, ŒI -CI)
2
2
2,87 (4H, t, GI
cycle, J:= 7 Hz)
Z
2,0 (2H,!I1ultiplet
,Œl
cycle).
2
Masse
M+[ 318 (75 %) 320 (25 %) J; mie 175 (3 %) ; mie 159 (17 %)
mle 132 (100 %) ; ml e 11 7 (25 n ; mle 106 (56 %).
- 133 -
(C,H,N) .
A 4g d'ester actif
36
(0,0104 mole) en solution dans 20 ml
de dichlorométhane refroidis â üOC, est ajouté, sous agitation,
1,19 ml de
cyclohexylamine (0,0104 mole). ~lis le mélange est ramené à la température
ordinaire. Il ne se forme pas de précipité. La réaction est poursuivie 17 heures.
La solution est refroidie à -12°C. Il se forme un précipité qui est filtré, lavé
au dichlorornéthane et à l'éther sulfurique glacés. 0,865 g d'urée est recueilli.
Par chromatographie sur colonne de gel de silice du filtrat, est également obtenu
1,05 g de ce produit.
(Eluant = acétate d'éthyle). (Rdt = 63 %).
F ~ 156-158°C.
Rf = 0,54 (chloroforme-méthanol 8,5/1,5).
-1
I.R.
(KEr) :
v cm
3330 (NH) ; 3180 et 3090 (NH associé)
1660 (C~O)
1375 et 1170 (S02)'
RM'-J l H
: (IMSOd ) (60 MHz) :
6
ô ppm ~ 10,5 (lH, s élargi, NH-S0 , éch.) ;
3
6,65 (lH, d, NH-CO, éch., J = 7,5 Hz)
4,60(2H, t, CH -O, J
2
= 5 Hz)
;
3,97 (2H, t, CH2-Cl) ;
3,55 (lH, massif, 01 cyclohexyle)
entre
2,1 et l,OS (lOrI, m, CH
cyclohexyle).
Z
M:sse
M+ [284 (75 %), 286 (25 %) ] ; mie 240 (30 %) ; mie 234 (5 %) ;
mie ZOl (36 %) ; mie 141 (100 %) ; mie 125 (15 %) ; mie 98 (80%).
(C,H,N) .
N-(chlo~o-2' ~loxy~ul6onyf) N'-(n-pe~yt) ~ée
48
Zg d'ester actif
36
(0,0052 mole) sont mis en solution dans
10 ml de dichlorométhane refroidis à O°C. 0,6 ml de n-pentylarnine (0,0052 mole)
est ajouté, sous agitation magnétique, et la température du mélange est ramenée à
\\20°C. La réaction est poursuivie pendant 17 heures. Le solvant est alors
- 134 -
évaporé sous pression réduite, puis le résidu est dissous dans un minimum de
tétrachlorure de carbone. Par addition d'hexane, un précipité est obtenu,
filtré et
lavé au dichlorométhane et à l'éther sulfurique glacés. 0,432 g
d'urée est obtenuj 0,513 g du même composé est également recueilli par chroma-
tographie sur colonne de gel de silice, du filtrat. (Eluant = acétate d'éthyle).
(Rdt = 66 %).
F = 102-103°C.
Rf = 0,53 (chloroforme-méthanol 8,5/1,5).
1
I.R.
(KEr): v crn-
3380 (NH) ; 3200 et 3130 (NH
associé); 1665 (C=O)
1375 et 1190 (S02)'
Ô ppm = 8,4 (1H,
s
élargi, NH-S0 , éch.);
3
6,2 (1H, t, NH-CO, éch., J = 5 Hz)
4,58 (2H, t, CH2-O, J = 5,5 Hz) ;
3,78 (2H, t, CH2-CI) ;
3,23 (2H, m, CH2-N) ;
1,37, (6H, m, CH
pentyle)
2
0,9 (3H, t, CH3, J = 5,5 H~)
Masse
M+ [ 273 (75 %), 275 (25 %) ] ; m/e 258 (3 %) ; We 244 (15 %) ;
mie 230 (15 %)
m/e 223 (11 %) ; mie 216 (75 %) ; mie 129 (86 %)
.
~
mie 113 (42 %)
mle 86 (50 %J ; mie 71 (100 %).
(C,H,N) .
N-(ehlo~o-2 éthoxy~ul6onyll N'-ln-butyl) unée
49
1,25 ml de n-butylarnine (0,013 mole) est ajouté à une solution
de 5g d'ester actif 36 (0,013 mole) dans 20 ml de dichlorornéthane refroidie à
O°C. La réaction est poursuivie à la température ambiante 24 heures. Le solvant
est évaporé sous pression réduite. Une huile est obtenue/qui cristallise. Ce
résidu est recristallisé dans un mélange dichlorornéthane-hexane et lavé à
l'éther sulfurique glacé. 1,9 g d'urée est recueilli. Par chromatographie sur
gel de silice du filtrat, 0,31 g du même comp0sé est obtenu. (Rdt = 65 %).
- 135 -
F = 116-118°C.
Rf = 0,5Z (chlorofonne-méthanol 8,5/1,5).
-1
I.R.
(KBr) ;
v cm
3380 (Mi) ; 3200 et 3140 (NH associé)
1670 (C=O)
1370 et 1190 (SOZJ,
RM'{ l H .
(CDC1 ) (60 (MHz)
3
ê ppm = 8,7 (lH, s élargi, NH-S0 , éch.)
3
6,Z (1 H, m, Nl-I-CO, éch.) ,
4,6 (3H, t, CHZ-O, J = 5,75 Hz)
3,8 (3H, t, CHZ-Cl) ; 3,Z7 (2H, m, CH butyle).
Z
1,4 S (4H, m, ŒI
butyle)
Z
0, :I~) (3H, m, 01 ) .
3
Masse
M+[ 258 (75 %), 260 (25 %) J; mie 243 (3 %) ;
mie 229 (8 %)
mie 215 (100 %) ; mie 20R (7 %)
mle 113 (31 t)
mie 99 (ZO %)
mie 72 (32 %).
(C,H,N) .
1,6 g d'ester actif 36 (0,0042 mole) est dissous dans 10 ml de
dichlorométhane anhydre. La solution est refroidie à O°C et 0,706 g de diphé-
nylamine (0,0042 mole) est additionné sous agitation magnétique. Le mélange
est ramené à la température ambiante et la réaction est poursuivie pendant
24 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est recris-
tallisé dans un mélange dichlorométhane-hexane. Le précipité obtenu est filtré,
lavé au dichlorométhane
et à l'éther sulfurique glacés. 0,848 g d'urée est
recueilli. 0,192 g du même composé est obtenu par chromatographie sur colOnne
de gel de silice
du filtrat. (Eluant = acétate d'éthyle). (Rdt = 70 t).
F = 154-156°C.
Rf = 0,27 (chloroforme-méthanol 8,5/1,5).
I.R.
(KBr): v cm- 1 3270 (NH,OH); 1690 (C=O)
1380 etl170 (S02)'
- 136
Ri~ lH : (IMSOd ) (60 ~1H:) :
6
6 ppm = 8,1 (lH, s élargi, NH, éch.) ;
entre 7,53 et 7,13 (10 H, m, Ar-H) ;
4,63 (2H, t, 01 -0, J :: 5,5 Hz)
2
3 s 80 (2H, t, C ,-Cl).
Masse
~t[ 354 (75 %), 356 (25 %) J; mie 318 (1 %) ; mie 304 (1 %) ;
mie 196 (4 %)
mie 168 (100 %) ; m/e 135 (46 %). T'l/e 106 (39 %).
Analyse
N-(c.h.foJto-2 U!u'
t.d.60rty.tl N'-(phérty.tl, N'-(mUhy.t) Wtée.
51
1,14 ml de N-rnéthylaniline (0,0104 mole) est ajouté goutte à
goutte à une solution de 4g d'ester actif
36
(0,0104 mole) dans ZO ml de
dichlorométhane, refroidie à O°C. La réaction est poursuivie Z4 heures à tempé-
rature ambiante. Le dichlorométhane est alors évaporé sous pression réduite. Le
résidu est repris par un minimum d'éther sulfurique, et par addition d'hexane,
un précipité est obtenu~et lavé à l'éther sulfurique glacé. Zg d'urée sont
ainsi recueillis.
0,148 g du même produit est obtenu par chromatographie sur
colonne de gel de silice du filtrat. (Eluant = acétate d'éthyle). (Rdt = 70 %).
F == 87-89°C.
Rf = 0,34 (chloroforme-méthanol 8,5/1,5).
1
LI<..
(KEr): v an-
3Z70 (NH) ; 1685 (C=O)
1380 et 1190 (SOZ)'
RM'-1 l H
: (COC1 ) (60 ~lz)
3
6 ppm = entre 7,56 et 7,18 (5H, multiplet, Ar-H)
6,8 (lH, s, NH-S0 , éch.) ;
3
4,67 (ZH, t, CHZ-O, J = 5,5 Hz)
3,78 (2H, t, CHZ-Cl)
3, Z7 (3H, s, 0;3)'-'
- 137 -
Masse
M+[ 292 (75 %), 294 (25 %) ] ; mie 256 (1 %)
m/e 149 (10 %)
mle 135 11 5 %)
mle 106 (100 %) •
(C,H,N).
N-(chlo~o-2 éthoxy~ul6o~yt) N'-(~no-2', O-t~thaacétyt-l' ,3' ,4' ,6'
B-gfuc.opy~ano~ytJ uJt~e
g
1,87 g de trichloro-Z,4,6 (chloro-Z éthoxysulfonyl carbamyl oxy)-l
benzène (0,0049 mole) est dissous dans 30 ml de dichlorométhane et le mélange
est refroidi â O°C.
1,7 g d' amino-Z o-tétraacétyl-1,3,4,6 glucopyranose
(0,0049 mole), obtenu à partir du chlorhydrate d'amino-Z 0-tétraacétyl-l,3,4,6
glucopyranose, el; solution dans 15 ml de dichlorométhane, est alors ajouté
sous agitation magnétique. Le milieu réactionnel est ramené à la température
ambiante et l'agitation est poursuivie 48 heures. Le solvant est évaporé et le
résidu est recristallisé dans un mélange dichlorométhane··éther.
1,35 g de produit
solide est obtenu. (Rdt = 52 %).
F = 158-160°C.
Rf = 0,45 (chloroforme - méthanol 8,5-1,5).
-1
I.R.
(ICBr) : \\! on
3350 (NH) ; 1745-1755 (COZ tétraacétyle)
1685 (C"'O) ; 1380 et 1170 (S02)'
(COC1 ) (60 MHz) :
3
Ô ppm : 9,0 (1H, s élargi, ~1-S03' éch .) ;
6,45 (lH, d, NH-CO, éch., J ~ 8 Hz)
6,10 (1H, d, C1' H, J '" 9 Hz) ; unomèrc
entre 5,8 et 4,0 (4H, signal complexe, CZ,H
4,60 (2H, t, CHZ-O, J = 5,5 Hz)
4,13 (2H, d, C ' H
6
2, J = 14 Hz)
3,80 (ZH, t, CHz-CI)
entre 2,Z et 1,9 (1Z H, m, CH ).
3
ro.w 13C (IMSOd )
6
é ppm : 170, 169, 168 (C=O acétyle) i 151 (C=O)
71, 68 ;
(C
42 (CB
3 "
C4" CS') ; 72 (O-CHZ) ; 61 (CZ,)
2Cl)
ZO (CH ).
3
- 138 -
Masse:
mie ~·39 (1 %) ; mie 3C)6 (2 %)
mie 106 (100 %).
(C,H,N),
- 139 -
SYNTHESE du N-méthyl, trichloro-2,4,6 N-(chloro-2 éthoxysulfonyl
carbamyl oxy)-1 benzène
S3
2,5 g de trichloro-Z,4,6 N-(chloro-Z éthoxysulfonyl carbamyl
oxy)-1 benzène (0,0065 mole) sont dissous dans zo ml de dichlorornéthane.
Une solution éthérée de diazométhane est ajoutée, sous agitation magnétique
et à température ambiante, jusqu'à coloration jaune persistante du milieu.
Le mélange de solvants est évaporé sous pression réduite et une huile est
obtenue qui cristallise dans le dichlorométhane. 0,78 g d'ester actif
méthylé pur est obtenu. Les eaux-mères sont reprises et évaporées sous
pression réduite et le résidu est chromatographié sur colonne de gel de
silice. (Eluant = dichlorométhane - hexane 7-3).
0,64 g d'ester actif
méthyl6 53
est ainsi recueilli. (Rdt = 55 %).
Rf = 0,45 (dichlorométhane - hexane 1/1).
-1
I.R. (KBr) : \\! an
1760 (C=O) ; 1400 et 1130 (SOZ)'
RMN lH (CDCI ) (60 MHz) :
3
ô = 7,50 (ZH, s, Ar-H)
4,70 (2H, t, CHZ-O, J = 5,5 Hz)
3,8 (ZH, t, CHZ-CI)
3,6 (3H, s, CH -N).
3
RMN 13C (CDCI ) :
3
6 ppm = 149 (C=O) ; 133, 130, lZ9 (C aromatiques)
41 (CHZ-CI) ; 36 (N-CH3).
Masse
M+ [ 397 (3Z %), 399 (4Z %), 401 (Zl %), 403 (5 %)J ; rn/e ZOl (100 %)
rn/e 198 (72 %).
- 140 -
(C,H,N),
SYNTHESES DES N etlou o-~ŒJHYL N-(01LORO-2 ETHOXYSULFONYL) UREES
Synthèse des Net/ou O-méthyl (chloro-2 éthoxysulfonyl) N'-(benzyl) urées).
0,4g d'urée il (0,0014 mole) est mis en solution dans 10 ml
d'acétate d'éthyle. Une solution éthérée de diazométhane est ajoutée sous
agitation magnétique et à température ambiante jusqu'à coloration jaune
persistante du milieu réactionnel.
Les solvants sont évaporés sous
pression réduite et 0,374 g d'une huile, mélange de N-méthyl N-(chloro-2
éthoxysulfonyl) N'-(benzyl) urée et de O-méthyl N-(chloro-2 éthoxysulfonyl)
N-(benzyl) urée est obtenu. La RMN l H de ce brut réactionnel a mis en évidence
un rapport de NIO méthylation de 3,5 (77-23 %). Malgré des essais réitérés
de chromatographie sur colonne de gel de silice avec divers solvants, les
deux urées n'ont pu être séparées. 0,374 g du mélange d'urées N-méthylée 54 et
o-méthylée est obtenu. (Rdt = 90 %).
Rf = t~che unique à 0,72 (dichlorométhane)
0,47 (dichlorométhane - hexane 2/1).
: (CDCI ) (60 MHz) :
3
Ô ppm = 3,90 (s, CH -0, 23 %)
3
3,33 (s, CH3-N-S0 , 77 %).
3
0,6g d'ester actif méthylé ~
(0,0015 mole) sont dissous dans
10 ml de dichlorométhane et la solution est refroidie à O°C. 0,32 ml de
benzylamihe (0,003 mole) est alors ajouté, sous agitation magnétique. Le
milieu réactionnel est ramené à la température ambiante et la réaction est
poursuivie pendant 16 heures.
- 141 -
~lis 80 ml de dichlorométhane sont ajoutés et la phase organique est lavée
deux fois par 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 1 %glacée, puis
à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous
pression réduite. Ce résidu est chromatographié SUT colonne de gel de silice.
(Eluant; dichlorométhane - h~xane 4-2).
0,371 g d'urée N-méthylée liquide
est obtenu. (Rdt = 81 %).
Rf = 0,47 (dichlorométhane - hexane Z/l).
I.R.
(film) : van- 1 3400 (NH) ; 1700 (C;O)
1390 et 1170 (SOZ).
Ô ppm = 7,33 (5H, s, Ar-H)
4,43 (ZH, t, CHZ-O, J = 5,5 Hz)
4,31 (2H, d, GHZ-N, J = 6 Hz)
3,70 (2H, t, GHz-Cl)
3,32 (3H, s, CH -N).
3
Masse = M+ [306 (75 %), 308 (25 %~ ; mie 163 (65 %)
mie 133 (5 %) ; mie 106 (100 %) ; mie 91 (77 %).
(C ,H,N) •
Synthèse des N et o-méthyl N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) N'-(Indanyl-5) urées
Méthylation de ta N-{ehfoko-2 éthoxy~ul6onylJ NI-(Indanyl-51 U4ée
Une solution de diazornéthane est ajoutée jusqu'à coloration
persistante, à température ambiante et sous agitation magnétique, à 0,4 g
d'urée
46 (0,0012 mole) dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange de
- 142 -
solvants est évaporé sous pression réduite. Après extraction au dichloromé-
thane, lavages à l'acide chlorhydrique à 1 %glacé et à l'eau, séchage sur
sulfate de sodium et évaporation du dichlorométhane, l'étude par RMN 1H du
résidu met en évidence un mélange de N-méthyl N-(chloro-2 éthoxysulfonyl)
N'-(Indanyl-5) urée et de O-méthyl N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) N'-(Indanyl-5)
urée, dans le rapport 3,5 ("-23 %). Le produit brut est chromatographié sur
colonne de gel de silice. (Eluant = dichlorométhane).
0,24 g d'urée N-rnéthy-
lée et 0,07 g d'urée O-méthylée sont successivement recueillis. (Rdt = 76 %).
N-méthy! N-(ehto~o-2 éthoxy~ut6ony!J N'-IIndany!-5J uAée
2i
F = 52,5-54,5°C.
Rf = 0,74 (dichlorométhane).
I.R. (KBr) : \\) cm-1 3385 (NH)
1700 (C=O)
1375 et 1145 (S02).
RMN 1H
(COCl ) (60 MHz)
3
ô ppm = 8,76 (lH, s, NH-~, éch.)
7,44 (lH, s, Ar-H)
7,25 (2H, s, Ar-H)
4,50 (2H, t, Π-O,
2
J = 5,5 Hz)
3,80 (2H, t, CH -Cl) ,
2
3,40 (3H, s, CH3-N-S0 )
3
2,97 (4H, t, CH cycle, J = 7 Hz)
2
2,14 (2H, multiplet, CH cycle).
Masse =
M+
332 (75 %) , 334 (2 5 ~~)
mie 283 (3 %) ; mie 189 (7 %)
mie 159 (lOOX.) ; mie 132 (25 %).
mie 132 (25 %).
(C,H,N) .
- 143 -
O-méthyl N-(chlo40-2 éthoxy~ul6onyl) N'-(Indanyl-5) U4ée
56
Rf = 0,66 (dichlorornéthane)
I-R.
(film) :
v cm-1 338U (NH)
1620 (C=O)
1400 et 1170 (S02)'
RMN lH
(CDC1 ) (60 MHz) :
3
ô ppm = 4,0 (3H, s, CH -O).
3
'Mêthylation de la N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) N'-(butyl) urée
A 0,5 g d'urée 49
(0,0019 mole) en solution dans 10 ml d'acé-
tate d'éthyle, est ajoutée à température ambiante, jusqu'à persistance de la
coloration jaune, une solution éthérée de diazométhane. Les solvants sont
évaporés sous pression réduite. L'étude du produit brut par RMN l H indique la
présence des urées N et O-méthylées dans le rapport
~ = 3,5 (respectivement
77 et 23 %). Le résidu est alors rapidement filtré sur colonne de gel de
silice. (Eluant = dichlorornéthane).
0,462 g d'une huile, contenant un mélange
de N-méthyl N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) N'-(butyl) urée et de O-méthyl
N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) N'-(butyl) urée, est obtenu. Ce mélange n'a pu
être séparé, en dépit de nombreux essais par chromatographie sur colonne de
gel de silice, avec divers solvants. (Rdt = 88 %).
Rf = tache unique à 0,64 (dichlorométhane).
RMN 1H
(CDCI ) (60 MHz) :
3
ô ppm := 3,87 (s, CH -O, 23 'l,) ;
3
3,27 (s, CH -N-S0 , 77 %).
3
3
- 144 -
§ynthèse
de la N-méthyl N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) N'-(cyclohexyl) urée 57.
Même mode opératoire que pour l'urée méthylée 2i
0,7 g d'ester actif rnéthylé ~
(0,0017 mole) sont dissous dans
10 ml de dichlorométhane. 0,4 ml de cyclohexylarnine (0,0034 mole) est ajouté
à la solution refroidie à O°C et l'agitation est poursuivie 16 heures à tem-
pérature ambiante. Après reprise du milieu réactionnel par le dichlorornéthane,
lavages à lacide chlorhydrique à 1 %glacé et à l'eau, la phase organique
est séchée sur sulfate de sodium, et le solvant est évaporé sous pression
réduite. Le résiŒJ est chrornatographié sur colonne de gel de silice et 0,4 g
d'urée N-rnéthylée liquide est recueilli. (Rdt = 79 %).
Rf = 0,51 (dichlorornéthane - hexane 1-1).
-1
I.R.
(film) : \\! on
3400 (NH) ; 1705 (C=O)
1390 et 1170 (SOZ)'
Ô ppm = 7,0 (1I-l, signal élargi
NB, éch.)
4,50 (ZB, t, CHZ-O) ;
3,80 (ZH, t, CHZ-Cl, J = 5,5 Hz) ;
3,50 (lH, massif, CH-cyclohexyle) ;
3,30 (3H, s, CI-l -N-S0 ) ;
3
3
entre 2,20 et ',17 (10 H, massif, CH
cyclohexyle).
2
~1N 13C (CJX1 )
3
é ppm = 151
(C=O)
70 (O-CH ) ; 50 (cyclohexyle)
Z
34 (CH -N) ; 33, 25, Z4 (cyclohexyle).
3
Masse
M+ [ Z98 ( 75 %), 300 (2 5 %) J ; mle 25 4 (85 %) ;
mie 215 (63 %) ; mie ZOO (17 %) ; mie 155 (69 %)
mie 98 (93) ; mie 83 (100 %).
- 145 -
Mêthylation de la N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) NI,N'-(âiphényl) urée
Une solution éthérée de diazométhane est ajoutée goutte à
goutte, à température ambiante et sous agitation magnétique, à 0,4 g d'urée
50
(0,0011 mole) dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle, jusqu'à coloration
jaune persistante du milieu réactionnel. Les solvants sont évaporés. L'analyse
spectrale par RMN l H du résidu met en évidence la présence de la N-méthyl N-
(chloro-2 éthoxysulfonyl) N' ,N'-(diphényl) urée et de la O-méthyl N-(chloro-2
éthoxysulfonyl) NI,N'-(diphényl) urée. Malgré de nonmreux essais de chromato-
graphie sur colonne de gel de silice, avec divers solvants, ces deux composés
n'ont pu être séparés.
0,29 g du mélange des deux urées méthylées est obtenu.
(Rdt = 69 %).
Rf = tgche unique à 0,60 (dichlorométhane).
RMN l H
(COCI ) (60 MHz)
3
ô ppm = 4,03 (s, CH3-0, 7S %) ;
3,02 (s, CH3-N, 25 %).
Mêthylation de la N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) N'-(phényl) N'-(méthyl) urée
0,8 g d'urée
~ (0,0027 mole) est mis dans lS ml d'acétate
d'éthyle et une solution éthérée de diazométhane est ajoutée à température
ambiante et sous agitation jusqu'à coloration jaune persistante. Les solvants
sont évaporés sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur
colonne de gel de silice. (Eluant = dichlorométhane).
0,11 g de N-méthyl
N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) N'~phényl) N'-(méthyl) urée et 0,46 g de O-méthyl
N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) N'-(phényl) N'-(méthyl) urée liquides sont
successivement recueillies. (Rdt = 70 %).
N-méthyl N-(chlo~o-2 éthoxy~ul6onylJ N'-(phényl) N'-[méthyl) unée 58
Rf = 0,56 (dichlorométhane).
- 146 -
-1
I.R.
(film)
v cm
1700 (C=O)
1380 et 1150 (502),
ffi.'tJ l H
(CDC1 ) (60 j\\iHz) ,
3
o ppm = 7,43 (SH, s, Ar-I-!)
4,60 (2H, t, OiZ-O, J
5,5 Hz)
3,78 (2H, t, CHZ-CI) ;
3,40 (3H, s, CH3-N-0) ;
Z.80 (3H, s, CH3-~-503)'
Analyse
. O-m~yt N-(~hto~o-2 éthoxy~ut6onyll N'-(phényll N'-(méthyll uAée 59
Rf = 0.45 (dichlorométhane).
-1
I.R.
(film) = v cm
1590 (C=O)
1395 et 1165 (S02)'
RMN 1H
(CDCI ) (60 MHz)
3
8 ppm = 3,94 (3H, s, C~3-0)
3,40 (3H, s, CH -N-0).
3
(C,H,N).
:Méthylation de la N-(chloro-2 éthoxysulfonyl) Nt ,N'-(diéthyl) urée
A 4g d'ester actif S3
(0,0104 mole) dissous dans 20 ml de
dichlorométhane anhydre est ajouté à 0°C,l,07 ml de diéthylamine (0,0104 mole).
Le mélange est agité 30 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé
sous pression réduite et le résidu obtenu est repris par un mélange éther -
- 147 -
hexane 1-1. Une huile décante et prend en masse à -15°C. Le solide filtré
est lavé à l'hexane, puis à l'éther glacé.
19 d'un mélange de trichloro-Z,
4,6 phénol et d'urée EtZN-C0-N!I-SüZ-0-Œ[?, -r.HZCl, non sÉ'narable sans d~!!r<'lrl<'l-
tion imDOrtante de cette dernière, est recueilli.
La méthylation est donc conduite avec un excès de diazométhane
sur le mélange mis dans l'acétate d'éthyle. Une solution éthérée de diazomé-
thane est ajoutée à la température ambiante et sous agitation magnétique.
Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur colonne de
gel de silice. (Eluant = dichlorométhane). La chromatographie permet de séparer
facilement en tête, la trichloro-Z,4,6 anisole. (0,16 g) et de recueillir
0,78 g d'urée O-méthylée liquide
60. En tête de cette fraction, est obtenu
en très faible quantité, le composé N-méthylé isomère.
O-méthqi N-(ehio~o-2 éthoxq6ul6onqi) N' ,N'-fdiéthyll ~ée 60
Rf = 0,45 (dichlorométhane).
-1
I.R.
(film) =
\\) an
1580 (C=O)
1410 et 1160 (SOZ).
RMN 1H (CDC1 ) (60 MHz) :
3
o ppm = 4,44 (ZH, t, CHZ-O, J = 5,5 Hz)
4,1Z (3H, 5, CH3-O) ;
3,80 (ZH, t, CHZ-Cl) ;
3,54 (qH, quadruplet, CHZ éthyle)
1,23 (6H, triplet, CH
éthyle).
3
RMN 13C
(lK.lCïW ()
6 ppm '" 158 (C=N) ; 69 (O-CH
43 (OIZ éthyle)
Z) ; 59 (0-CII3)
4Z (CHZCl) ; 13 (CH3 éthyle).
- 148 -
Masse <:
ft [ 272 (75%), 274 (25%) J; mie 193 (23%) ;
mie 129 (100%) ; mie 86 (37%) ; mie 72 (68%),
(C,H,N) •
Synthèse du N-(trichloro-2,4,6 phénoxycarbonyl) N-méthyl N' ,N'-(diéthyl)
sulfamide
61
0,4 g d'ester actif méthylé 53 (0,001 mole) est mis dans 10
ml de dichlorométhane et la solution est refroidie à O°C. 0,10 ml de diéthyl-
amine (0,002 mole) est ajoutée. Le milieu réactionnel est ramené à la tempé-
rature ambiante et la réaction est poursuivie pendant 24 heures. Après lava-
ges à l'acide chlorhydrique à 1%, puis à l'eau glacés, le solvant est éva-
poré. Une huile est obtenue qui est recristallisée dans le dichlorométhane,
0,24 g de solide blanc est obtenu (Pdt : 62 %).
Rf = 0,34
(Chloroforme-méthanol 9/1)
R?vN 1H
(IMSOd )
(60 MHz)
6
ô
ppm = 7,45 (2H, s, Ar-Ji) ; entre 3 ,36 et 2,80 (7H, massif,
CH
éthyle
N) ;
2
+
CH3
1,37 (6H, t, CH
éthyle).
3
Masse
~t [389 (42 %) , 391 (42 %) , 393 (16 %) ] ;
mle 22 3 (3 %) ; mle 195 (1 00 %) ; mle 179 (21 %).
Analyse
- 149 -
BIBLIOGRAPHIE
(1) - R. GRAF, Chem. Ber., ~, S09 (1959).
(2) - LATTRELL et LOH,l\\US, Chem, Ber, 105,2800-2804 (1972).
(3) - LOHAUS, Chem. Ber., 105,2791-2799 (1972).
(4)
G. KUPRYSZEWSKI, Rocz. Chem., 1961, 35, 595
Chem. Abstr. ~,
2721i(1961).
(5) - H. BIENER, Liebigs Ann. Chem., 686, 102 (1965).
(6) - M. GORDON, J,u. MILLER et R.A. DAY, J. Am. Chem. Soc., 2Q 1946 (1948).
(7) - Vernon M. INGRAM, The biosynthesis of macromolecules, chap. V,
Ediscience Paris (1970). (Edition française Marianne GRUNDBERG-
MANAGO) .
- SONNENBIEHLER J., FELDMAN H., ZACHAU H.G., Zeitschrift Physiol.
Chemie, 324, 283 (1963).
(8) - MERRIFIELD R.B., Advances in Enzymology, ~, 221 (1969).
- Peptides et acides aminés, Kenneth D. KOPPLE, Ediscience (1968).
(9) - LEHNINGER Albert L., Biochimie, Flammarion (1970).
(10) - H. NAKAO, M. FUKUSHIMA, F. SHIMIZU et M. ARA KAWA , Yakugaku Zasshi.,
94, 1032 (1974).
- M. RODRIGUEZ, Thèse de doctorat ès Sciences, Université des Sciences
et Techniques du Languedoc, Montpellier (1983).
(11) - T.P. JOHNSTON, G.S. Mac CALEB, J.A. MONTGOMERY, J. Med. Chem.,
~, 105 (1975) 0
(12) - A. LEYDET, Thèse de doctorat ès-Sciences, U.S.T.L. Montpellier (1983).
(13) - Y. Fulmer SHEALY et al, J. Med. Chem. 26, 1168-1173 (1983).
(14) - R. GRAF, New methods of preparative Organic Chemistry VI, Angew.
Chem. internat. Edit., 2, 172-182 (1968).
(15) - G. LOHAUS, Chem. Ber., 100,2719-2729 (1967),
- 150 -
CON C LUS ION
Nous présentons dans ce travail, la synthèse et les pro-
priêtés physicochimiques de deux nouvelles séries d'alkylants potentiels dê-
rivêes de l 'isocyanate de chlorosulfonyle. Les composés sont des analogues
structuraux et fonctionnels des chloro-2 êthylnitrosourées, dont on connait
les importantes propriétés antitumorales.
Les chloro-2 éthoxycarbonylsulfamides sont obtenus par
synthèse directe en deux étapes. Ils peuvent, par une réaction de cyclisa-
tion, conduire à des sulfamyloxazolidinones. L'action du diazométhane sur ces
sulfamides permet d'accéder à des séries mono et biméthylées.
Les chloro-2 éthoxysulfonylurées sont préparées par une
voie indirecte utilisant la transcarbamylation d'esters actifs. Ces urées
peuvent subir une réaction de monométhyl~tion sur deux sites différents du
motif ureido. Une réaction de cyclisation avec le groupement chloroéthylène
de l'ester n'est cependant pas possible. L~ études par fragmentomètrie de
masse ont permis de mettre en évidence des mécanismes de décomposition si-
milaires à ceux des chloro-2 éthylnitrosourées (formation d'isocyanate et
d'entité alkylante).
Un certain nombre de nos composés font actuellement
l'objet de criblages pour la recherche d'éventuelles propriétés biologiques
(activités antitumorale. hypoglycémiante, bactériostatique). Des rêsultats
préliminaires sont rapportés en annexe.
- 151 -
Actuellement, nous développons au laboratoire, la prépa-
ration de composés polyalkylants, dérivés de la mono et de la ~is chloro-2
éthylamine, et de composés chélatants qui associent un site basique;,(azote
tertiaire) et le site acide des carboxylsulfamides (1).
Nous nous proposons également d'accéder à de nouvelles
séries à partir des sulfamyloxazolidinones par réouverture décarboxylative
du cycle (2,3).
r
- 152 -
BI BLICGR\\PHIE
(1) - G. DOUKHAN, B. DELAUNAY, G. DB'IYl'ITER, J. L.r-.D1'ITERO, Ann. Univ. Abid·-
jan, T~nc XX, 1984 (sous presse).
(2) - T.P.JOHNSTON et al., J. r-.1ed. Chem., 15 , (6), 595-600 (1972).
(3) - G.S.POINDEXTER, J. Heterocyclic Chem., 20 , 1431-1433 (1983).
- 153 -
ANNEXE
TESTS BIOLOGIQUES
Des criblages préliminaires ont été effectués sur quel-
ques uns des produits décrits dans les chapitres II et III. Ils concernent
la recherche d'éventuelles propriétés antitumorale, hypoglycémiante et ~ac
tériostatique.
1 - Recherche d'activité antitu~orale
1°)
Introduction
La parenté structurofonctionnelle des séries carboxyl-
sulfamides et sulfoxylurées avec les nitrosourées laissaient envisager un
type de décomposition assez voisin.
Les chloro-2 éthylnitrosourées sont des composés alca-
linosensibles pour lesquels le site de fragilité est situé au niveau de la
liaison C-N1NO
NO
1
RNt;\\~Cl
L'analogie de la fragmentation par voie thermique per-
met de mettre en évidence les mêmes entités que celles qui interviennent
lors de l 'hydrolyse dans des conditions physiologiques, c'est â dire un
isocyanate et un chloro-2 éthylazohydroxyde. (Fig. III - 21)
Il est remarquable de constater que les séries sulfa-
mides (§ II-A-3-c) et urées (§ III-B-3-c), présentent en fragmentation
thermique la formation d'entités carbamylante (isocyanate) et alkylante
- 154 -
(oxyde d'éthylène pour les sulfamides et chloro-2 éthylsulfamate pour les
urées).
Cette analogie de décomposition nous a conduits â fai-
re tester un échantillonage de sulfamides et d'urées pour la recherche
d'une activité antitumora1e.
2°) Protocole expérimental
L'activité oncostatique a été évaluée "in vivo" sur
une tumeur expérimentale: la leucémie L 1210. ce test d'activité est réa-
lisé â l'ICIG de Villejuif. dans le service du Pro MATHE selon le protoco-
le suivant (1):
105 cellules de leucémie L 1210 sont inoculées â des sou-
ris F(DBA ) par voie intrapéritonéa1e au jour O. Les composés
2
â étudier
sont injectés à différentes doses. en solution dans un mélange de diméthy1-
sulfoxyde et d'huile d'olive aux jours 1,5 et 9. La morta'lité des animaux
est observée et l'autopsie indique si la mort est due â la leucémie ou â
l'action toxique de la drogue. Les résultats pour les doses spécifiques
de chaque composé sont exprimés en prolongation de survie Ps. La prolon-
gation de survie est égale â TIC x 100 00 T représente la moyenne de sur-
vie du groupe de souris traitées et C celle du groupe contrôle.
Un produit est considéré comme actif lorsque la pro-
longation de survie Ps est supérieure ou égale à 125,%. Si dans un groupe
traité plus de 50 %des animaux sont guéris. la valeur de Ps de ce groupe
est infinie.
L' interval1e de doses à efficacité maximale (MEDI)
désigne l'intervalle de doses pour lequel le rapport TIC est infini. La
dose optimale est la dose moye~ne du MEDI. La Dl50 est la dose pour la-
quelle la mortalité des animaux témoins représente 50 %.
- 155 -
3°)
Résultats et discussion
TABLEAU XVII
auteur
effet antitumoral
Ref.
dose (mg/Kg)
Résul tats
-
(ICIG)
DL
aiguë
50
1
250
Toxique
13
1~5
NS Il:
inactif
-
50
NS
(2028)
20
NS
160 rt1g/Kg
8
NS
500
NS
41
250
NS
inactif
-
100
NS
(2046)
40
NS
?500 mg/Kg
16
NS
500
Toxique
42
250
NS
inactif
-
100
NS
(2047)
40
NS
360 mg/Kg
16
NS
625
NS
44
inac tif
250
NS
-
100
NS
(2051)
> 625 mg/Kg
40
NS
.
250
Toxique
40
inactif
-
100
NS
40
NS
(2052)
100 mg/Kg
16
NS
• = non significatif
- 156 -
Aucun des composés testés ne présente d'activité oncos-
tatique sur la leucémie murineL 1210 mu1titransp1antée. Ce résultat négatif
ne doit pas toutefois interdire d'autres essais Sur un éventail de trois ou
quatre tumeurs expérimentales, voire même sur un modèle de tumeur induite,
plus proche des conditions de 1'oncogénèse pathologique.
II - Recherche d1activité hypoglycémiante
1°) Introduction
La mise en évidence des propriétés hypoglycémiantes
du motif benzènesu1fony1urée
en 1942 (2) a entrainé un grand nombre de recherches sur le mode d'action
de cette famille de composés, en particulier par 1léco1e de Montpellier.
(A.LOUBATIERES).: Il Le mécanisme n'est pas totalement élucidé. Mais il
semble toutefois, que lion puisse grouper un assez grand nombre de faits
autour de la conception suivante: ces produits provoqueraient une stimu-
lation des cellules bêta du pancréas qui sont insu1ino-sécrétrices. Il
est, en effet, prouvé que leur activité s'exerce au niveau du pancréas,
car, chez un chien dépancréaté, ils ne sont pas capables de faire baisser
la glycémie ll • Une hypothèse récente (3), proposée par HELLMAN, met en évi-
dence le rôle particulier des interactions e1ectrostatiqlles entr~le phar-
macophore et les membranes des cellules bêta de Langerhans, qui stimule~
raient la capture des 10ns Ca++ par ces cellules et la sécrétion dlinsu-
line.
Il nous a donc semblé intéressant de tester des
sulfoxylurées sur un modèle expérimental largement utilisé pour les tests
de cette nature.
2°) Protocole",et résultats
L'expérience est effectuée sur le chien vigile
ayant reçu, soit par voie intraveineuse, soit per os, une dose de drogu~
- 157 -
de 20 mg/Kg. L'évolution de la glycémie est mesurée simultanément par lé
dosage du glucose circulant, de l'insuline et du glucagon p1asmatiques~
sur une période de 24 heures.
Temps
-10'
- S'
- l'
15'
30'
45'
60 1
90'
120' 180' 240' 360' 24 h
,
.'
glycémie
,.
0,70
0,70
0,69
0,70
0,70
0,70
0,70
0,70 0,70 0,75 0,72 0,72 0,79
911
..
insuline
plasma ti-
0,80
0,85
0,88
0,80
0,85
0,87
0,83
0,83 0;88 0,85 0,85 0,85 0,90
quemg/ml
-
glucagon
plasmati-
156
132
159
147
146
163
148
125
122
131
134
135
131
que
,.
pgjm1
...
TA8lEAU XVIII
Evolution de la glycémie et des taux d'inslnine et de gl~cagon
plasmatiques en fonction du temps, avant et après administra-
tion de l'urée 44 .
le produit testé 44 nia pas entraTné d'évolutiDn
significative de la glycémie.
III - Recherche d'activité bactériostatique
l'activité antibactérienne a été éva1uée sur la crdis-
sance exponentielle de quatre souches bactériennes: E. Coli et K1ebsie11a
qui sont des bactéries Gram - et Micrococcus et Staphy1ocuccus, cocci Gram +.
les composés ont été dissous dans l'éthanol et ajo~tés
~ des milieux de culture peptonés standard (4). Les concentrations finales
- 158 -
étaient de 10-3, 10-4 et 10- 5 Mil ", Les dosages ont été effectués p~r me-
sure de turbidité (méthode néphélémètrique),
Les résultats obtenus sont les suivants: pour le sul-
famide dérivé de 1'amino-1 adamantane 11
J
t
on observe de façon sélective vis
a vis des deux cocci Gram + utilisés, un effet bactériostatique qui augmente
avec la concentration;
Souches GRAM (-)
D.
D.
Klebslella p.
E.Col1
o,a
0,4
'QJ
.,
..."
... q,>
0,6
~
0,4
0,2
0,1
0,2
1
~
la
15
h
la
15
h
Souches GRAM (+)
D.
/ ' D.
Staphylococcus a.
MlcrococclI:;
0,4
0,4
v
0,3
0,3
~-:.
/v
0,1
0,1
~~ 0,2
V
'
0,2
. /
,'-
L
~
<
~:::=~~~.,
•
l
,
1':.
h
'5
la
15
h
_0_10-5 M
- v - 'l'érrr::>ln
Ces résultats préliminaires nous ont incités a entte-
prendre un programme de criblage systématique de l'ensemble de nos séries.
- 159 -
BIBLIOGRAPHIE
(1) - J.L.IMBACH. J.L.MONTERO, A.MORUZZI~ B.SERROU, E.CHENU, M.HAYAT et
G.MATHE~ Biomédecine express. ~ • 410 (1975Jo
(2) - JANBON et coll .• Montpellier médical. Q. 441. 1942 (in Monographies
de Pharmaci e, par LESPAGNOL et al., Masson éd., 15-20 (1966).
(3) - B.HELLMAN, Acta biol. med. germ., i.!. ,1211-1219 (1982}.
(4) - B.A.WAISBEN, C.CARR, DUNNET, Am. J. Clin. Path., 21 , 884-891 (1951}.
- 160 -
SOMMAIRE
P
INTRODUCTION
1
"
..
"
"
"
Il
li
0;
..
Chapitr~ l
Rappels bibliographiques
Mode d'action des alkylants
.
3
Chimie de l'isocyanate de chlorosulfonyle
.
10
Pl·~paration de nouvelles séries
.
26
Bibliographie
28
U
tI
8
D
" "
..
1
..
"
fi
Chapitre II
Carboxylsulfamides et dérivés
30
A. Composés linéaires
1. Synthèse
..........................................................
31
2. Caractéri sti ques physicochimiques
32
3. Caractéri sti ques !:lpectroscopiques .. .......
a. 1. R.
.. ...............................................
34
b. RMN proton
36
III
. . . . . . . . . . . . . .
D
. . . . . .
llo
. . . . . . . . . . . .
&
RMN carbone
40
11
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
c. Masse et décomposition
.. ...........
40
4. Conclusion
43
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
III
. . . . . . . .
<;1
. . . . . . . . . . . .
CI
B. Oxazolidinones
1. Synthèse
45
0
• • • • • • • • • • • • • • •
2. Tableau des composés
,
.
47
3. Propriét~s
physicochimiques et spectro-
scopi ques
"
.
1. R. et RMN
.
49
Masse
52
4. Diffraction des Rayons X
54
C. Dérivés de méthylation
58
Conclusion
64
- 161 -
Partie expérimentale
Composés linéaires
66
"
cyclisés
81
"
méthylés
90
Bibliographic
97
Chapitre III : Sulfoxylurées et dérivés
98
A. Esters actifs dérivés de l 'isocyanate de chlo-
rosulfonyle
,
,.,
,
'........
99
B. Urées
1. Ré.àctions de transcarbamylatioll
104
2. k~b1~a~des composés
,
105
3. Propriétés physjcochimiques et spectro-
scopi ques
,
107
a. I.R.·
................•......
108
b. RMN proton et carbone
108
c. Masse et décomposition
113
Conclusion
114
C. Méthylation des urées
117
Partie expérimentale
Urées
124
Produits méthylés
139
Bibliographie
149
CONCLUSION
..............................•....................
150
Annexe: propriétés biologiques (antitumorale, hypoglycémiante,
bactériostatique)
153
Vu et approuvé
Abidjan, le 16 Mars 1984
Le Doyen de la Faculté des Sciences
.. -.....
Vu et penmis d'imprimer
Abidjan, le 16 Mars 1984
Le Recteur