UNIVERSITE
LIBRE
DE
BRUXELLES
FACULTB DE MBDECINE ET PHARMACIE
Institut de Pharmacie
Laboratoires de Chimie Pharmaceutique Organique et de Bromatologie
Professeurs C. DORLET et G. LAGRANGE
CENTRE D'ETUDE DE L'ENERGIE NUCLEAIRE DE MOL
Département de Radiobiologie
Professeur J. R. MAISIN
Contribution à l'analyse
coilfigurationnelle et conf ormationneHe d'éphédrines
et de thioéphédrines par résonance magnétique nucléaire
Étude en radioprotection
de quelques produits soufrés~de~~~nthèse
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Thèse présentée en vue de l'obtention du grade
0 8 'Er d.,·-·. ,1
de Docteur en Sciences Pharmaceutiques
par Bouaffon KONE
BRUXELLES
•
NOVEMBRE 1983

---

l ,
A mon épouse
A la mémoire de ma mère
A mes parents et beaux-parents.

---

II.
n
Pour progresser,
il ne suffit pas
de vouloir agir.
Il
faut d'abord
savoir dans quel sens agir. n
G.
LEBON.

---

III .
Au terme de ce travail~ je voudrais avant toute
chose~ exprimer ma plus profonde gratitude à Monsieur le
Professeur G.
LAGRANGE qui~
en octobre 19?9 m'avait accepté
sans la moindre hésitation dans
les
laboratoires qu'il diri-
geait~ témoignant par là même de la confiance qu'il me fai-
sait.
Ses qualités humaines~ sa disponibilité continuelle~
sa serviabilité et son dévouement~ ses conseils judicieux
ainsi que l'attention toute particulière qu'il
a constam-
ment prêtée à mes problèmes me seront inoubliables.
Que Madame
le Professeur C.
DORLET~
directrice des
laboratoires de Chimie Pharmaceutique Organique et de Broma-
tologie trouve également ici l'expression de ma plus profon-
de gratitude.
Auprès d'elle~ j'ai pu trouver tout au long
de mon travail~
la sollicitude et les encouragements qui m'ont
plus qu'été nécessaires.
Je ne saurais oublier ses qualités
humaines~ son dévouement ainsi que l'attention particulière
qu'elle a également prêtée à mes problèmes.
Mes remerciements les plus vifs et les plus sincères
vont à Monsieur M.
GELBCKE~
Chef de travaux qui m'a proposé
~
le sujet de ce travail et a bien voulu le diriger.
C'est peu
dire que je lui dois
l'essentiel de ma formation de chercheur.
Son enthousiasme~ sa disponibilité et sa rigueur scientifique
m'ont indiscutablement permis de conduire ce travail à son
terme.
Son souci permanent de
la perfection a été un guide
indispensable dans
la rédaction de cette thèse.
Qu'il trouve
ici
te témoignage amical de ma profonde gratitude.
Je remercie également vivement tous les membres du
service de Chimie Pharmaceutique Organique et de Bromatologie
pour leurs conseils~ aide et sympathie.
Je pense d'une part~
tout particulièrement à Mademoisetle G.
JACQUEMIN~
en raison
de
l'entente cordiale et fraternelle qu'il y a toujours eu
entre nous et d'autre part à Mademoiselle M.
BAUDET pour sa
contribution à ce travail.

---

IV.
Je ne saurais remercier assez
le service de Chimie
Organique de Monsieur le Professeur
J.
REISSE qui m'a per-
mis de relever les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire.
Le fait
de m'avoir permis de travailler même
les week-ends
m'a beaucoup marqué.
Que Monsieur D.
ZIMMERMAN trouve ici
le témoignage de ma sincère reconnaissance.
Que Monsieur
le Professeur J.R.
MAISIN directeur du
département de Radiologie du Centre d'Etude de
l'Energie Nu-
cléaire de MOL trouve ici l'expression de ma plus profonde
gratitude.
Son dévouement,
sa serviabilité,
sa disponibilité
ainsi que ses qualités humaines et ses judicieux conseils
m'ont bien souvent été nécessaires pour réaliser les essais
de radioprotection effectués dans son service.
Je
tiens également à expr&mer toute ma reconnaissance
à tous
les membres du service de radiobiologie du C.E.N.
et
plus particulièrement à Monsieur G.
MATTELIN et Mesdames
M.
LAMBIET-COLLIER et C. BIESEM4NS pour leur dévouement,
leur
serviabilité et
leur compréhension ainsi qu'à Madame MAISIN,
responsable du Club International du centre.
Leurs qualités
humaines m'ont permis de passer un séjour agréable à MOL.
Je voudrais auss& remercier le service de Microbio-
logie et d'Hygiène de Madame
le Professeur J.
DONY et plus
particulièrement Monsieur M.
DEVLEESCHOUWER pour m'avoir per-
mis de réaliser les essais bactériologiques.
A travers Madame
le Professeur J.
DONY,
Présidente
de l'Institut de Pharmacie,
je voudrais remercier tout
le
corps professoral et scientifique ainsi que tous
les autres
membres de
l'Institut pour avoir assuré ma formation de Pharma-
cien et de Chercheur.
Mes remerciements
les plus sincères vont également
à Monsieur et Madame
BARDIAUX pour l'accueil chaleureux,
la
compréhension et
le dévouement dont ils ont fait preuve pen-
dant mon stage de
fin d'études dans
leur officine.

---

v.
A tous ceux qui~ de près ou de
loin~ avec spontanéité
et désinteressement~ ont contribué à ma formation et aidé à
mener cette thèse à son terme,
Je dis de tout mon coeur
grand merci.
Enfin je ne saurais clore cette page sans marquer
ma profonde gratitude à l'Administration Générale de
la
Coopération au Développement
(A.G.C.D.)
pour la bourse
d'études qu'elle m'a octroyée non seulement pour ma formation
de pharmacien mais aussi pour terminer cette thèse ainsi
qu'au Ministère Ivoirien de
l'Education Nationale qui m'a
accordé une bourse pour la commencer.
La dactylographie et
la mise en page de ce travail
ont été assurées par Mademoiselle M.
LA ROCHE.
Qu'elle trouve
ici l'expression de mes sentiments
les plus sincères et
les
plus reconnaissants pour sa disponibilité~ sa patience et sa
compréhension et pour la qualité de son travail.

---

VI.
PLA N
_0 U
TRAVAIL
INTRODUCTION - BUT.
l .
PARTIE THEORIQUE.
l . 1.
Les uéphédrines" : en biologie et en médecine
1. 2.
Méthodes Physiques de détermination de la configuration
(relative) et de la conformation moléculaires des
"éphédrines" et des structures analogues.
2.
RECHERCHES PERSONNELLES.
RESULTATS EXPERIMENTAUX.
l
2. l .
Etudes en R.MN- H.
13
2.2.
Etudes en RMN-
C.
2.3.
Recherches en radioprotection chimique.
2.4.
Essais antibactériens
3.
DISCUSSION GENERkLE
S
Cri t ère s de d i f f é r e nc i a t (:i ~~
3. l .
if 9'escfi-a~~tl(é0 i somères
é tu di é s .
;,
Con for mat ion s pré f é r e nt i e"-le ê
~!Lt '. \\ ~,
c
. _
~) ~.
3.2.
l e C
e t J s
v,a,YI i .a~t ion s des é qui -
~-
:;
lib r e s con for mat ion ne l s.
-:r,\\-?
e'(/
. 19'"/)enl SdÇlC<.. /
""--
, .
3.3.
Conformations moléculaires et-~ctivité pharmacologique
des ·"éphédrines".
4.
RESUME ET CONCLUSIONS GENERALES.
5.
BIBLIOGRAPHIE.

---

VII.
TABLE
DES
MATIERES
INTRODUCTION - BUT
I.
PARTIE THEORIQUE
3
1.1.
u
LES uEPHËDRINES
EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE
4
INTRODUCTION
5
1.1.1.
CHIII1IE DES "EPHEDRIIHS
5
1.1.1.1.
Propriétés physicochimiques
5
1.1.1.2.
Obtention
5
1.1.1.2.1.
Synthèse semi-enzymatique
8
1.1.1.2.2.
Synthèses Chimiques
8
1.1.2.
PHAR~~ ACOL 0GlE DES "E PHEDR1NES"
10
1.1.3.
ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE ET CONFORMATION
MOLECULAIRE
10
1.1.4.
MET ABOL 1SM E, PH AR MAC 0C1NET 1QUE ET TOX L-C IT E
1 1
CONCLUSION
1,2,
f'1ETHODES PHYSIQUES DE DETERMINATION DE LA
CONFIGURATION (RELATIVE) ET DE LA CONFORMA-
u
TION MOLECULAIRES DES uEPHEDRINES
ET DES
STRUCTURES ANALOGUES,
INTRODUCTION
1 5
1.2.1.
DETERMINATION THEORIQUE
LE CALCUL CONFOR-
MATIONNEL
1 5

---

VII l .
1 . 2 .2.
METHODE DE DETERMINATION DE STRUCTURE
TOTALE:
LA DIFFRACTION DES RAYONS X
1 6
1. 2.3.
LA DISPERSION ROTATOIRE OPTIQUE ET LE
DICHROISME CIRCULAIRE
18
1 .2.4.
METHODES CHROMATOGRAPHIQUES
1 9
INTRODUCTION
1 9
1 . 2 . 4 . 1 .
Chromatographie sur papier
19
1 .2.4.2.
Chromatographie sur couche mince
20
1.2.4.3.
Chromatographie en phase gazeuse
26
1 .2.4.4.
Chromatographie liquide à haute performance
29
1 . 2 . 5 .
METHODES SPECTROSCOPIQUES
32
1.2.5.1.
Spectroscopie de masse
32
1.2.5.2.
Spectroscopie Infrarouge
35
1.2.5.3.
Spectrocopie de Résonance Magnétique
Nucléaire (R.M.N.)
37
Introduction
37
1.2.5.3.1.
Pr i nc i pes de bas e
41
1.2.5.3.1.1.
Généralités
41
1.2.5.3.1.2.
Caractéristiques principales de la RMN
1.2.5.3.1.2.1.
Résonance
42
(
1 . 2 . 5 . 3 . 1 . 2 . -2 .
Faible valeur de 1 'énertie de transition
des spins nuclé~ires
42
1 . 2 . 5 . 3 . 1 . 2 .3.
Sensibilité
42
1.2.5.3.1.3.
Caractéristiques spectrales de la RMN
43
1.2.5.3.1.3.1.
Déplacement ou Glissement Chimique
43
1.2.5.3.1.3.2.
Couplage de spins
44
1 . 2 . 5 . 3 .2.
Application de la RMN à 1 'étude configu-
rationnelle et conformationnelle des struc-
tures envisagées
45
1.2.5.3.2.1.
Données de la littérature
45
1.2.5.3.2.1.1.
Cas des "Ephédrines et de leurs dérivés
45

---

IX.
l . 2 . 5 . 3 . 2 . l . 2
Cas des acides s-aminothiosulfoniques
des thiols, disulfures et thiazoli-
dines correspondants
46
l . 2 . 5 . 3 . 2 .2.
Détermination de la configuration et
de la conformation moléculaires par RMN
46
1.2.5.3.2.2.1.
Dans les composés non cycliques
47
1.2.5.3.2.2.1.1.
Constante de couplage vicinale en RMN-1H
47
l . 2 . 5 . 3 . 2 . 2 . l .2.
Déplacements chimiques
50
1.2.5.3.2.2.1.2.1.
Données en RMN-1H
50
13
l . 2 . 5 . 3 . 2 .2. l . 2 .2.
Données en RMN-
C
52
l .2. 5 . 3 . 2 . 2 .2.
Dans les systèmes hétérocycliques
pentagonaux
55
l . 2 . 5 . 3 . 2 . 2 . 2 . l .
Données en RMN-1H
55
13
l . 2 . 5 . 3 . 2 . 2 . 2 .2.
Données en RMN-
C
56
CONCLUSION
58
II.
RECHERCHES PERSONNELLES
RESULTATS EXPERIMENTAUX
2.1.
60
2.1.1.
CONDITIONS EXPERIMENTALES
RELEVE
DES SPECTRES
61
2.1.1.1.
Appareils
61
2.1.1.2.
Tubes utilisés, volume de l'échantillon
et référence
61
2.1.1.3.
Solvants et concentrations
61
2.1. 2.
ETUDE DES S-AMINOALCOOLS DERIVES DES
"EPHEDRINES" ET DE LEURS OXAZOLIDINES
62
INTRODUCTION
62
2.1.2.1.
Obtention des produits
63
2.1.2.1.l.
Réactifs et solvants utilisés
63
2.1.2.1.2.
Méthodes de synthèse
64

---

x.
2.1.2.1.2.1.
Cas des ~-aminoalcools
64
2.1.2.1.2.2.
Cas des oxazolidines
66
2.1.2.2.
Résultats et discussion
67
2.1.2.2.1.
Série des alkylamino-2 phényl-l
propanols
67
2.1.2.2.2.
Série des alkyl-3 méthyl-4 phényl-5
oxazolidines-l,3
72
CONCLUSION
2.1.3.
ETUDE DES ACIDES S-AMINOTHIOSULFO-
NIQUES DERIVES DE LA THIO ET PSEU-
DOTHIOEPHEDRINE
79
INTRODUCTION
79
2.1.3.1.
Obtention des produits
79
2.1.3.1.1.
Réactifs et Solvants utilisés
79
2.1.3.1.2.
Méthodes de synthèse
80
2.1.3.2.
Résultats et discussion
85
CONCLUSION
2.1. 4.
ETUDE DES S-AMINOTHIOLS, DISULFURES
ET THIAZOLIDINES DERIVES DE LA THIO
ET PSEUDOTHIOEPHEDRINE
91
INTRODUCTION
2.1.4.1.
Obtention
91
2.1.4.1.1.
Réactifs et solvants utilisés
91
2.1.4.1.2.
Méthodes de synthèse
92
2.1.4.1.2.1.
Cas des s-aminothiols
92
2.1.4.1.2.2.
Cas des s-aminodisulfures
92
2.1.4.1.2.3.
Cas des thiazolidines
92
2.1.4.2.
Résultats et discussion
93
2.1.4.2.1.
Série alkymanino-2 phényl-l
propanethiols
93
2.1.4.2.2.
Série des s-alkylaminodisulfures
97

---

XI.
2.1.4.2.3.
Série des alkyl-3 méthyl-4 phényl-5
thiazolidines-l,3
100
CONCLUSION
104
2,2,
ETUDES EN RMN- 13 C
2.2.1.
CONDITIONS EXPERIMENTALES
RELEVE
DES SPECTRES
106
2.2.1.1.
Apparei l
106
2.2.1.2.
Tubes utilisés, volumes de l'échantillon
et référence
106
2.2.1.3.
Solvants et concentrations
106
2.2.1.4.
Procédés techniques facilitant l'inter-
prétation du spectre
106
2.2.1.5.
Examen d'un spectre en RMN- 13 C
Effets a,S, y et 0
107
2.2.2.
ETUDE DES S-AMINOALCOOLS DERIVES DES
"EPHEDRINES" ET DE LEURS OXAZOLIDINES
109
INTRODUCTION
109
2.2.2.1.
Résultats et discussion
109
2.2.2.1.1.
Données générales
109
2 . 2 .2 . l .2 .
Séries des s-alkylaminopropanols
l l 4
2.2.2.1.3.
Séries des oxazolidines
l l 6
CONCLUSION
l l 8
2 . 2 .3.
ETUDE DES ACIDES S-AMINOTHIOSULFONIQUES
119
INTRODUCTION
l l 9
2.2.3.1.
Résultats et discussion
l 1.9
CONCLUSION
l 23

---

XII.
2.2.4.
ETUDES DES S-AMINOTHIOLS, DI SULFURES
ET THIAZOLIDINES
124
INTRODUCTION
2.2.4.1.
Résultats et discussion
124
2.2.4.1.1.
Données générales
124
2.2.4.1.2.
Série des s-aminothiols
130
2.2.4.1.3.
Série des s-aminodisulfures
1 31
2.2.4.1.4.
Série des thiazolidines
132
CONCLUSION
2.3,
RECHERCHES EN RADIOPROTECTION CHIMIQUE
INTRODUCTION
137
2.3.1.
GENERALITES
137
2.3.1.1.
Les radiations ionisantes
137
2.3.1.2.
Effets biologique
des radiations
ionisantes
137
2.3.1.2.1.
Aux niveaux moléculaires et biochimique
138
2.3.1.2.2.
Aux niveau de l'organisme entier
138
2.3.1.2.2.1.
Définitions
138
2.3.1.2.2.2.
Effets aigus
139
2.3.1.2.2.3.
Effets chroniques
139
2.3.1.3.
Exposi tion de l' homme aux rayonnements
ionisants
142
2.3.1.4.
Doses Maximales Admissibles (D.M.A.)
142
2.3.1.5.
Différents modes. de protection contre
les radiations ionisantes
143
2.3.1.6.
Protection chimique
143
2.3.1.6.1.
Historique
143
2.3.1.6.2.
Définition
143
2.3.1.6.3.
Les composés sulfhydrylés et apparentés
145
2.3.1.6.4.
Les composés non sulfhydrylés
145
2.3.1.7.
Modes d'action des radioprotecteurs
sul fhydryl és
148

---

'xIII.
2.3.1.7.1.
Pièges pour radicaux libres
l 48
2.3.1.7.2.
Réaction de transfert d'hydrogène
148
2.3.1.7.3.
Formation de disulfures mixtes
148
2.3.1.7.4.
Libération des composés sulhydrylés
endogènes non proteiniques
150
2.3.1.7.5.
Le choc biochimique
1 50
CONCLUSION
150
2.3.2.
ESSAIS DE RADIOPROTECTION
151
2.3.2.1.
Matériel et méthode
151
2 .3. 2 .2.
Analyse statistique
l 54
2 . 3 . 2 .3.
Résultats et discussion
1 54
2.3.2.3.1.
Survie après 30 jours
154
2 . 3 . 2 .3. 2 .
Toxité
1 58
2 . 3 . 2 . 3 .3.
Activité et structure chimique
1 58
CONCLUSION
158
2,4.
ESSAIS ANTIBACTERIENS
INTRODUCTION
160
2.4.1.
MATERIEL ET METHODE
160
2.4.2.
RESULTATS ET CONCLUSION
161
III.
DISCUSSION GENERALE
INTRODUCTION
163
3.1,
CRITERES DE DI FFERENCIATION DES DIASTÉ-
r
. ,
RtO I.SOrvlt RES tTUDIES,
3.1.1.
CONSTANTE DE COUPLAGE VICINALE JHaH b
165
3.1.2.
DEPLACEMENTS CHIMIQUES
167

---

IVX
3.1.2.1.
En RMN protonique
167
3.1.2.2.
En RMN du carbone-13
169
3.2.
CONFORMATIONS PRÉFÉRENTIELLES ET VARIA-
TIONS DES EQUILIBRES CONFORMATIONNELS
172
3.2.1.
PROPORTION DES ROTAMERES
1 73
3 . 2 . 2 .
EQUILIBRES ET VARIATIONS CONFORMATION-
NELLES
1 74
3.3,
CONFORMATIONS MOLÉCULAIRES ET ACTIVITE
ff
PHARAMCOLOGIQUE DES ffEPHÉDRINES
178
IV,
RESUME ET CONCUSIONS GENERALES
V.
BIBLIOGRAPHIE
189

---

1 . -
1 NT R0 DUC T ION - BUT

---

2 . -
L'importance des configurations absolue et relative
des molécules en chimie pharmaceutique est de nos jours claire-
ment établie (1).
Ainsi dans le cas de la diastéréoisomérie,
nombre de substances médicamenteuses ou pharmacologiquement
actives, présentent des activités parfois totalement différentes
pour les deux formes érythro et thréo.
Par ailleurs, la connaissance des conformations des
molécules médicamenteuses notamment en solutiDn aqueuse, est
d'une importance capitale en chimie médicale, en raison de la
valeur de telles informations dans la compréhension des sites
des récepteurs.
La détermination des configurations et des conformations
par voie chimique reste laborieuse.
Le développement et le
perfectionnement au cours des dernières décennies de méthodes
physiques permettant de telles déterminations a permis de mieux
cerner les configurations et les conformations moléculaires des
substances médicamenteuses.
L'importance croissante que prend
la Résonance Magnétique Nucléaire à haute résolution dans de
telles analyses (2) nous a incité à appliquer cette méthode à
à l'étude de la configuration et de la conformation moléculaires
des llEphédrines ll et de leurs dérivés présentant un accroissement
du volume du substituant à l'azote, ainsi que de leurs analogues
soufrés, dans la mesure où pour ces derniers, peu d'attention
semble jusqu'à présent avoir été accordée à leur étude en Réso-
nance Magnétique Nucléaire du proton (RMN_1H) et du carbone-13
(RMN ~3C).
En outre, pour les composés soufrés, nous avons en-
trepris une étude en radioprotection.
Après avoir rappelé les différentes méthodes physiques
de détermination de configuration et de conformation molécu-
laires des llEphédrines ll et de leurs dérivés, nous traiterons
successivement des synthèses de nos produits, de leur étude en
RMN_1H et l]C et nous exposerons enfin nos résultats en radio-
protection.
Nous espérons ainsi apporter notre contribution à
l'analyse de ces composés par la RMN ainsi qU'à l'étude en ra-
dioprotection de certains d'entre eux.

---

3.-
1 - PAR T 1 ETH EOR 1 QUE

---

4.-
1.1.
H
LES HEPHËDRINES
EN BIOLOGIE ET EN MËDECINE,

---

5.-
INTRODUCTION
En raison de la présence de deux carbones asymétriques
dans sa structure chimique, l 'éphédrine peut exister sous forme
de quatre stéréoisomères représentés a la Fig.l.
Seules la
D(-)-éphédrine et la L(+)-pseudoéphédrine sont des substances
naturelles, présentes dans diverses espèces d"Ephédra, coni-
fères surtout originaires de l"Asie.
La D(-) éphédrine existe
également dans le Taxus Baccata (1 IIf).
La base fut isolée
pour la première fois de l "Eph~dra Vulgaris par Nagai qui lui
donna d'ailleurs ce nom d'éphédr"ine (3).
Dans ce travail,
nous désignerons par "Ephédrines", a la fois les énantiomères
de l 'éphédrine et de la pseudoéphédrine.
1. 1.1. CHIIV1IE DES "EPHEDRINES".
Les propriétés physico-chimiques de la D(-)-éphédrine
et de la L(+)-pseudoéphédrine sont rassemblées dans le tableau 1.
l . l . l . 2. 0BTE NT ION.
Outre son obtention par extraction a partir de diffé-
rentes espèces d"Ephédra, l 'éphédrine est également synthétisée
par voies semi- enzymatique et chimiques (7).

---

6 . -
3CH
CH
1 3
3
2
1
H- C-NHCH
CH HN-C-H
1 1
3
3
1
H- C-OH
HO-C-H
6
6
D(-)-Ephédrine
L(+)-Ephédr-ine
(lR,2S)
(lS,2R)
CH 3
CH 3
1
1
CH HN-C-H
H-C-NHCH
3
1
1
3
H-C-OH
HO-C-H
1
o
1
o
D(-)-Pseudoéphédrine
L(+)-Pseudoéphédrine
(lR,2R)
(lS,2S)
Fig. 1
Structures chimiques des stéréoisomères
de 11 éphédri ne.

---

7 . -
Tableau l
Pro pr i été s ph Ysic 0 - chi mi q ues de l'é ph é dri ne et
de la pseudoéphédrine.
Oonnées Physico-Chimiques
D(-)-Ephédrine(4)
L(+)-Pseudoéphédrine(5)
40-43°C(à 1/2 H O)
Point
2
du Fusion
182-185°C(Chlorydrate)
vers 38°C (anhydre)
217-220°C (Chlorhydrate)
entre -41 et -43°
Pouvoir rotatoire
(substance anhydre)
entre +61 ,0
et +62,5° 1
spécifique
entre -33,5 et -35,5°
(chlorhydrate)
(substance non des-
séchée)
Spectre U. V.
251, 257 et 263 nm.
208, 251, 257 et
Maximums
264 nm.
Complexe cuivrique
Coloration violette
Coloration bleue
extractible à l'éther
extractible au
pentanol-l
pK
(6)
9,60
9,86
a

---

8.-
Celle-ci consfste à utiliser comme matière première,
le phénylacétylcarbinol optiquement actif, obtenu par voie
fermentaire.
Sa réduction en présence de méthylamine (amina-
tion réductrice) conduit directement à l 'éphédrine naturelle
lévogyre. Fig.2.
Carboligase )C H -CHOH-CO-CH
6 5 3
Benzaldéhyde
Glucose
(Levure)
Phénylacétylcarbinol
D(-)-Ephédrine
Fig.2
Synthèse semi-enzymatique de
l' éphédri ne.
A côté de la méthode semi-enzymatique, divers procédés
chimiques permettent de synthétiser l'éphédrine.
Ils condui-
sent tous à l 'éphédrine racémique à côté de laquelle se forme
parfois de petites quantités de pseudoéphédrine.
La tableau 2
rassemble schématiquement les différents procédés mis en oeuvre.
La L(+)-pseudoéphédrine (5) peut être obtenue par réar-
rangement de la D(-)-éphédrine par chauffage avec l'acide
chlorhydrique ou par l'action de l'anhydride acétique suivie
de la dés a c é t Ylat ion par l' a cid e c hl 0 r hy d r i que .

---

9. -
o
co
CO
1
1
CH,
C=N~H
1
1
CH,
CH,
n
~
.. CH,-NH-<"H,-<",H,
ç
Y
.. CH,-t'H-SO,-<",H.-<"H,
CO
CO
1
1
H--<:-Br
CO
1
1
CH,
CH,
~
Q
Q
Q
CO
CH
CO
CH
CO
1
. / '
1
, /
,
1
CH-N
HC-N
H--<:-NH--<:H,
1
.......
1
......
1
CH
CH,--<:.H,
,
CH,
SO,--<:.H.--<:H, CH,
H--<:~H
1
H--<:-N H--<:H,
1
CH,
CHO
H--<:~H
1
H--<:-NO,
l
1
CH,
+ C,H,NO, (Ro",nmund)
Tableau 2
Synthèses chimiques de l'éphédrine (7)

---

10. -
1.1.2. PHARMACOLOGIE DES "EPHEDRINES".
Les propriétés pharmacologiques de l 'éphédrine naturelle
furent découvertes par CHEN qui observa que celle-ci produisait
une élévation de la pression sanguine similaire à celle obtenue
avec l'épinéphrine (3).
De nos jours, il est clairement démontré que les isomères
de l 'éphédrine, la D(-) et L(+)-éphédrine et la D(-) et L(+)-
pseudoéphédrine sont des substances symathicomimétiques à action
comparable à celle de la plupart des amines de cette classe de
composés (8-9).
Leur activité pharmacologique résulte de la combinaison
de deux méchanismes
: une action directe au niveau des récep-
teurs a et B adrénergiques et une action indirecte par libéra-
tion de la (-)-norépinéphrine des terminaisons nerveuses sympa-
thiques; cette dernière étant prépondérante.
La combinaison
de ces deux effets dépend de 11 isomère et de l'organe (8).
Le chlorhydrate de D(-) éphédrine est employé en théra-
peutique surtout comme bronchodilatateur(aux doses de 20 à 50 mg,
pe r 0 s, en 1. IV,. 0 uS. C.) et déc 0 ngest ion na nt na s al.
1.1.3. ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE ET CONFORMATION MOLECULAIRE.
Les différences qualitatives et quantitatives d'activité
pharmacologique des stéréoisomèr~s~~~p'hédrine, observés
• •
1 "
t
ff'0:t~d /"1~b
t
tan t l n vl t r 0 qu l n vl v0 0 n
s l!.I §;C)/ : e a e "n 0'!!1: r eus e s con r 0 ver ses .
If;.:. /" 0
\\
~,
Sic e r t a i ns a ute urs met t e nt l 1[1 ~t IC e'r:l~ ur ~ e'$ di f f é r e nces dan s
les mé c a ni s mes dia c t ion, à s a J&-i r l 1 i m$0 ri a;n c e rel a t ive des
?
\\
........ )
')
~
.~
a c t ion s d ire c tes e tin d ire c tes ,~%.d "aJd.!.!>s'" p~r con t r e i nsis t e nt
'?e
->~
sur les d i f f é r e nces dan s lia bsor p<e~t~~~a dis tri but ion, l e
métabolisme et l'élimination de ces produits (8).
En ce qui
concerne les différences d'activité entre éphédrines et pseudo-
éphédrines, composés diastéréoisomères, l laccent est de plus en
plus mis sur la différence de conformations préférentielles pré-
sentées par ses composés (10).
Nous reviendrons sur cet aspect-
de la question ultérieurement dans la discussion générale de ce
travai 1.

---

l l . -
Î .1.4.
METABOLISME, PHARMACOCINETIQUE ET TOXICOLOGIE.
Si la biotransformation majeure des "éphédrines" consiste
en une parahydroxylation, une N-déméthylation et une désamination
oxydative, l'importance relative de chacun de ces processus varie
considérablement d'une espèce animale à l'autre.
Chez le lapin
par exemple, la parahydroxylation est inexistante (11).
Chez
l 'homme, la N-déméthylation ne constitue pas une voie de métabo-
lisation importante.
Après administration d'éphédrine, 79,3%
se retrouve telle quelle dans les urines de 24 heures
et seule-
ment 4,3% sous forme de noréphédrine (12).
Les principales voies
métaboliques chez l 'homme sont résumées à la Fig.3.
L'excrétion des "éphédrines"
et de leurs métabolites dé-
pend du pH urinaire.
Ainsi, chez des sujets humains dont l'uri-
ne est rendue acide (pH 5,75) ou alcaline (pH 7,8) par ingestion
de NH Cl ou de NaHC0
respectivement, BRATER et coll.
(13) ont
4
3
montré que 10 à 25% du chlorhydrate de pseudoéphédrine administré
était métabolisé en norpseudoéphédrine et l'élimination de la
pseudoéphédrine et de la norpseudoéphédrine dépendait du pH uri-
naire, un accroissement de ce dernier entrainant une diminution
de l'excrétion urinaire et inversément.
Ces mêmes observations
ont été faites par WILKINSON et BECKETT (14) après administra--
tion d'éphédrine.
Un tel comportement, qui s'explique par la
réabsorption passive des formes non-ionisées de ces substances
au niveau de la partie distale des tubes rénaux, influence
également leur temps de demi-vie plasmatique, lequel s'accroit
avec le pH.
Si chez des sujets normaux le temps de demi-vie
plasmatique de la pseudoéphédrine varie de 5,2 à 8 heures (15),
il est de 2,5 heures pour un pH urinaire de 5,75 et 10,5 heures
pour un pH de 7,8 (13).
14
Après administration par voie I.V. de (±)-éphédrine-
C,
BRALET et coll.
(16), ont montré chez la souris qu'après
quinze minutes, la distribution de la radioactivité tissulaire
s'établit de la manière suivante
rein> poumon, surrénale,
rate, foie> intestin, estomac> cerveau, coeur> plasma.
La perte de la radioactivité dans l'intervalle de 15 à 120 minute~
varie de 10 à 50% selon les organes.

---

l 2 . -
HO-~O~-CH-CH-CH
1
1
3
OH NH 2
para-Hydroxylation
~
N-déméthylation
~-rH-fH-CH3------..........- <O)-yH-yH-CHJ
OH NHCH
OH NH
3
2
Ephédrine ou
Noréphédrine ou
Pseudoéphédrine
Norpseudoéphédrine
<O>fH-u-CHJ
~O~-CH-CH-CH
1
1
3
OH 0
OH OH
Hydroxy-l
phényl-l
phényl-l
propanone-2
propanediol-l,2
~
IO-c-7°
~ ...... OH
Acide benzoïque (éliminé principalement
sous forme diacide hippurique).
Fi g.
3
Principales voies métaboliques des "Ephédrines"
chez l 1 homme.

---

13.-
Les DL 50 des chlorhydrates de (-)-éphédrine et de
(+)-pseudoéphédrine sont chez la
souris de 1,21 et 1,00 mmole/Kg
respectivement (17).
CONCLUSION.
Ce premier chapitre destiné a -rappeler brièvement le
rôle des "Ephédrines" en médecine, nous a permis de mieux cerner
leur chimie ainsi que leur pharmacodynamie.
Le rappel des mé-
thodes physiques de détermination de la configuration et de la
conformation moléculaires de ces composés, auquel sera consacré
le second chapitre, nous permettra de faire une mise au point
des connaissances dans le domaine de la stéréochimie de ceux-ci
ainsi que des structures analogues.

---

l 4 . -
1.2.
MËTHODES PHYSIQUES DE DËTERMINATION DE LA CONFIGURATION
(RELATIVE) ET DE LA CONFORMATION MOLËCULAIRES DES
"ËPHËDRINES" ET DES STRUCTURES ANALOGUES.

---

l 5 . -
INTRODUCTION.
Comme nous le soulignons dans l'introduction de ce tra-
vail, l'analyse configurationnelle et conformationnelle des
molécules organiques par des procédés purement chimiques étant
généralement très laborieuse et notoirement insuffisante,
nous nous sommes intéressé uniquement aux méthodes physiques
(18a) et plus particulièrement a celles qui ont été utilisées
dans le cas des "éphédrines" et des structures analogues c'est-
a-dire les composés dont la structure chimique globale se pré-
sente comme suit:
R - CH
- CH
- R
1 a
1 b
X
Y
avec
R,R
= groupes alkyles (saturés ou non) ou
aromatiques
X,Y
= hétéroatomes ou groupes
pouvant ou non
se lier par lien hydrogène intramoléculaire.
Par ailleurs, la configuration envisagée dans ce travail
est celle relative a la stéréoisomérie érythro ou thréo.
1.2.1. DETERMINATIOI~ THEORIQUE
LE CALCUL CONFORMATIONNEL.
Les différentes méthodes de calcul conformationnel
(19-20) permettent de déterminer les conformations théorique-"
ment les plus stables (de 'plus basses énergies) pour les molé-
cules isolées.
Basées notamment sur la théorie des orbitales
moléculaires, prenant en compte les angles et longueurs de
liaisons,
les charges portées par les atomes etc ...
, elles
consistent en l'évaluation de la stabilité conformationnelle
de la molécule comme une fonction des différents angles de
torsion.
Dans un premier temps, la carte d'énergie conforma-
tionnelle de la molécule est construite en faisant varier ces
angles par incréments
successifs de 30 ou 60° a partir d'une
structure de départ arbitrairement définie.
La minimisation

---

l 6 . -
de l'énergie totale du système permet alors de déterminer la
ou les conformations les plus stables.
Par application de la méthode basée sur "The Extended
Hückel Theory ou E.H.T", KIER (21) a trouvé que dans l'éphé-
drine, le conformère stable est El alors que dans la pseudo-
éphédrine c'est le rotamère Tl qui est le plus stable (Fig.4).
Récemment PULLt~AN et coll. (22), utilisant la méthode P.C.I.L.O.
(Pertubative Configuration Interaction using Localized Orbitals),
ont également trouvé que le rotamère prépondérant de l'éphédrine
est El en équilibre avec E3 .
Bien que ces méthodes de calcul soient beaucoup employées
dans l'étude des conformations moléculaires des substances mé-
dicamenteuses, il faut cependant souligner que leur application
implique des données mathématiques fort complexes.
1.2.2. METHODE DE DETERMINATION DE STRUCTURE TOTALE
LA DIF-
FRACTION DES RAYONS X.
Obtenue en soumettant une substance à un faisceau de
rayons X monochromatique, la diffraction des RX donne en prin-
cipe la structure totale de n'importe quel composé pouvant être
obtenu sous forme cristalline.
Cette méthode, en déterminant
notamment les positions des atomes de la molécule dans le cris-
tal, donne l'image précise d'une ou plusieurs conformations
dans le milieu condensé.
PHILLIPS en 1954 (23) d'une part et BERGIN en 1971
(24)
d'autre part ont,
par diffraction desRX élucidé la structure du
chlorhydrate de (-)-éphédrine, lequel se présente sous forme
d'un
conformère stable défini comme étant El
(Fig.4).
Ce
même conformère a été trouvé dans d'autres sels d'éphédrine
notamment les sels phosphatés (25-26).
De même MATHEW et PALENIK (27) ont montré que dans le
cristal, la (+)-pseudoéphédrine sous forme de base ou de
chlorhydrate présente le même conformère stable T
(Fig.4).
3

---

- -
-
- - - - -
--------
~ - ~ - - -
,
E phédrine
ph
ph
ph
H .....
~ ~CH3
CH3HN
H
CH3 ..........~/NHCH3
,
H~
T -OH
H
OH
H / i
....OH
H
NHCH3
CH 3
E
E
E
1
2
3
Pseudoéphéd rine
ph
ph
ph
H .....
...J-....
CHJ'....... ~ .... H
NHCH3
CH3HN
CH J
H-
~
'OH
H
OH
H'
T 'OH
CH
H
NHCH3
J
1
1
13
1
2
Fig.
4
Conformations décalées de l 'éphédrine et de la pseudoéphédrine.
1:

---

18. -
Si
la cristallographie moderne comporte également
des techniques telles que la diffraction des électrons et des
neutrons, la diffraction des RX y occupe cependant une place
tout à fait prépondérante.
Celle-ci est néanmoins tributaire
de laborieuses interprétations mathématiques (28).
1.2.3. LA DISPERSION ROTATOIRE OPTIQUE (OPTICAL ROTATORY
DISPERSION: O.R.D) ET LE DICHROISME CIRCULAIRE
(CIRCULAR DICHROISM : C.D.)
Les courbes de O.R.D. sont obtenues par l'étude de la
variation de l'activité optique en fonction de la longueur
d'onde de la lumière polarisée incidente (200 à 700 nm).
Si la substance examinée présente également une ou
plusieurs bandes d'absorption optiques (par suite de la pré-
sence de chromophores dans la molécule) dans la région spec-
tiale examinée, on obtient, en plus de la courbe O.R.D., une
courbe ou vague de D.C.
(29).
La différenciation des diastéréoisomères par leurs cour-
bes O.R.D. ou C.D. reste délicate et dépend considérablement
des composés examinés.
Plusieurs auteurs ont étudié les cour-
bes O.R.D. et C.D. des isomères de l'éphédrine (30-34).
Toutefois la mérite revient à MITSCHER et
coll.
(33) d'avoir
examiné ces isomères en vue de l'attribution de leur configura-
tion relative.
Si ces composés présentent tous un effet Cotton,
négatif ou positif suivant le cas, par contre, l'amplitude plus
grande de la courbe C.D. obtenue aux environs de 260 nm pour
les isomères érythro par rapport aux isomères thréo permet de
les différencier.
Ce même critère a été également utilisé
pour la différenciation des isomères du chloramphénicol.
(vers 320-340 nmj.
En ce qui concerne la corrélation des paramètres observés
avec les conformations de ces composés, les auteurs concluent
"The pY'esent state of knoùJZedge~ does not seen sufficient to

---

19. -
aZZow generaZization based on comparison of C.D.
spectra and
presumed rotamer popuZa,tion densities. Il
Quoi qu'il en soit, la grande limitation des méthodes
O.R.D. et C.D. réside dans le fait qu'elles ne s'appliquent
qu'aux seuls composés optiquement actifs.
1.2.4. METHODES CHROMATOGRAPHIQUES.
INTRODUCTION
Méthode physicochimique d'analyse dans laquelle les
constituants de l'échantillon à analyser se partagent diffé-
remment entre deux phases, l'une mobile et l'autre station-
nai,re, en une suite d'équilibres de dissolution ou d'adsorption
constamment déplacés, la chromatographie est avant tout une
technique de séparation des constituants d'un mélange.
Elle peut aussi servir à leur identification ainsi qu'à leur
dosage.
La
valeur
RF ou le temps de rétention d'une substance
étant entre autres fonction de sa constitution chimique, la
chromatographie a été exploitée par divers auteurs en vue de
l'analyse configurationnelle et conformat.ionnelle de diastéreoi-
somères du type de ceu~ étudiés dans ce travail.
Nous envisa-
gerons successivement les chromatographies sur papier, en cou-
che mince, en phase gazeuse et enfin la chromatographie liquide
à haute performance.
1.2.4.1. LA CHROMATOGRAPHIE SUR PAPIER (C.P.)
-----------------------------
Chromatographie de partage liquide-liquide, cette méthode
résulte, comme son nom l'indique, de l'utilisation de papier
comme support de la phase immobile.
Cette dernière étant cons-
t i tué e par lie au, r ete nue par lac e l l ulose d u pa pie r .
Bi e n que
cette technique soit très simple il
semble cependant que son
efficacité dans l'analyse configurationnelle et conformationnelle

---

20.-
des diastéréoisomères soit limitée.
En effet WICKSTROM et
SALVESEN (35) ont montré en C.P.
(Whatman nOl) dans différents
systèmes de solvants qu'il y avait peu de différences entre
l es RF de l 1 éphédri ne et de la pseudoéphédri ne.
Tabl eau 3.
Des observations similaires ont également été faites
par FISCHER et KOCH (36) sur des a-glycols diastéréoisomères;
tableau 4.
Ces données montrent que les deux composés diastéréoiso-
mères sont chaque fois retenus de la même manière.
Il faut sou-
ligner qu'à côté du phénomène de partage, d'autres mécanismes
tels que l'adsorption peuvent intervenir secondairement.
Le pa-
pier ne peut donc être considéré comme un support totalement
inerte (37).
Méthode dans laquelle la phase stationnaire est un
adsorbant solide retenu fortement sur une plaque de verre,
la CCM, de par les possibilités plus étendues qu'elle
offre
par rapport à la C.P. a été exploitée par de nombreux auteurs
en vue de l'attribution des configurations relatives de compo-
sés aliphatiques diastéréoisomères ayant deux carbones asymé-
triques adjacents.
Une étude systématique reliant la configuration relative
a u c 0 mp0 rte men t c hrom a t 0 gr a phi que n' ace p.e.n dan t été e nt r e pris e
~t>FK/c~
qu' à par tir de l 9 71 par PAL AMAR EVA let~:.:~ ~L.
("'~'§~ 2 ) .
f. ~;~fc ~(.~~\\
Ces auteurs ont, dans des SY,it'è';iè.~~tl-é~halil;~.ues du type
ï -.
,,"1
"
:):: l
Ar - CH(X)- CH(Y)
avec
X et Y = NH , OH, COOH ou leurs dérivés
2
Z = Ar' ou R
Are t Ar' = Ph é ny le, al k0 xY ph é ny le 0 u car ba Z 0 l e

---

~----
Tableau 3
Données en C.P. de l 'éphédrine et de la pseudoéphédrine (35)
S y STE r~ E S
D E
SOL V A N T S
n-Butanol
- eau -
n-Butanol
-
ACétate d'éthyle
Chloroforme -
Substances
acide acétique
toluène - eau -
eau - acide acé-
eau - acide
(40
50
l 0 )
acide acétique
tique
acétique
(100:100:50:50)
(30
30
l 0 )
(100
50
40)
(-)-éphédrine
0,75
0,37
0,58
0,55
(+) - pseudoéphédri nE
0,73
0,35
0,57
0,52
I~

---

Tableau 4
Données en C.P. d'a-glycols diastéréoisomères (36)
S y STE MES
D E
SOL v A N T S
CC1 4
Benzène
Chloroforme
Benzène -
Ether de
saturé
s a tu ré
saturé
acétone
pétrole
Substances
isomères
(30-50°)
d'eau
d'eau
d'eau
( 9
l )
Benzène -
MetOH- eau
( 3 : l : 2 : 2 )
PIr-CHOH-CHOH-CH
érythro
a ,
3
l 4
0,43
0,80
0,85
-
Méthylphénylglycol
th réo
0, 18
0,48
0,80
0,85
-
Plr-CHOH-CHOH- Ph
érythro
0,96
0,85
0,93
-
0,56
Diphênylglycol
thréo
0,94
0,77
0,93
-
0,43
I~

---

23.-
sur gel de silice et dans différents systèmes de solvants
montré que
>
RF (é r y t h r 0)
RF (t hr é 0 )
et ce indépendamment du fait que ces composés forment ou non
des liens hydrogènes intramoléculaires.
le tableau 5 donne
les valeurs RF de quelques dérivés (pour X = OH).
L'explication exacte de cet ordre de migration reste
encore obscure.
D'après les auteurs, il serait dû au fait
que d'une part ces substances s'adsorbent sur la silice par
leurs conformations préférentielles (conformères A ou A
pour
les isomères érythro et B pour les isomères thréo) et d'autre
part
H
H
v
z
Ar
Ar
v
érythro-A
érythro-A'
thréo-B
du fait de l I"adsorptivité" plus grande et des volumes effec-
tifs plus petits des groupes X et Y par rapport aux groupes Ar,
Ar' et R.
Ces différents facteurs combinés, se traduiraient
globalement par une fixation, par lien hydrogène intermolécu-
laire entre les groupes OH de la silice et les groupes polaires
X ou Y (43), plus grande des isomères thréo.
Les observations faites dans le cas de l 'éphédrine et
de la pseudoéphédrine sont rassemblées dans le tableau 6 où la
différence 6R
entre l 'éphédrine et la pseudoéphédrine telles
F
quelles n1est que de 0,02 (0,36-0,34).

---

24.-
Tableau 5
Valeurs RF en CCM sur Gel de sil ice de diastéréoisomères du type: (38-39)(42)
Ar - CHOH - CHY - R
avec
Ar
Phényleou carbazole:
~D
~N).VJ
1
CH3
RF
( a )
Ar
Y
R
tiR
SYSTEMES
F
DE
ERYTHRO
THREO
SOLVANTS(b)
1
Carbazole
COOC H
CH
2 5
3
0,50
0,42
0,08
A
"
COOC H
C H
0,55
0,47
0,08
A
2 5
2 S
"
CONHNH
CH
0,26
0,13
0,13
B
2
3
"
CONHNH
C H
0,44
0,18
0,26
B
2
2 S
1
1
"
NH
CH
0,18
0,10
0,08
C
2
3
1
"
NH
C H
0,25
0,13
0,12
C
2
2 5
"
NHCH
CH
0,23
0,11
0,12
C
3
3
"
COOH
CH
D,3D
0,13
0,17
B
3
1
Phènyle
COOCH
Ph
0,59
0,51
0,08
D
3
"
COOCH
(c)
0,47
0,38
0,09
E
3
"
COOH
Ph
0,31
0,22
o.09
H
"
CH 0H
(c)
0,51
0,46
0,05
F
2
"
C0 CH
(9)
0,41
0,36
o.05
G
2
3
(a).dR F = RF érythro - RF thréo
(b) . Systèmes de so 1vants
A : Hexane : Acétate d'éthyle : ( 2 : 1 )
B : Benzène : Ether : Ethanol
:
( 5 : 5 : 1 )
C : Benzène : Méthanol
: Méthylcellulose
:
(5: 1 : 1 )
D : Ether : Heptane : (1: l)
E : Heptane : Acétate d'éthyle : méthanol
: amoniaque
:
( 12 : 10: 1 ,5 : 1 ) - Phase
'supérieure, + Benzène : méthanol
: Acide acétique
:
(30 : 1 : 1 ) en proportion 1:1
F : Chloroforme : Ether : Acétate d'éthyle : Acide acétique : ( 10: 10: 2: 0, 3 )
G
Hexane . Acetone . (4. 1)
H
Benzène: Méthanol
: Acide acétique
(30: 1: 1 )
( c ) . -DÇ'....cH2
(d)
-!OLCH3
OCH3

---

Tableau 6
Données en C.C.M. de l 'éphédrine et de la pseudoéphédrine.
RF
Phase mobile
Adsorbant
Références
D(-)-Ephédrine
L(+)\\jJéphédrine
Ether
0,35
0,60
Chloroforme
Acétone
(7: 5)
gel de silice
0,45
0,80
44(a)
Acétone
cyclohexane
( 5 : 2 )
0,50
0,95
Acétate d'éthyle
cyclohexane
( 2 : 3 )
0, l 4
0, l 8
Acétate d'éthyle
cyclohexane
gel de silice
0,32
0,33
45 ( b)
( 3 : 2 )
Ether
benzène
( l : l )
0,35
0,42
Acétate d'éthyle
cyclohexane
méthanol
gel de silice
0,36
0,34
46
NH 40H
(70:15:10:5) sur
9.0 cm puis
Acétate d'éthyle
cyclohexane
NH 0H
( 50 : 40 : l ) sur 14 cm
4
(a) sous forme de produits de réaction avec l'urée.
(b) sous forme de produits de réaction avec le 4-chloro-7-nitrobenzo-2,
N
1,3-oxadiazole (NBD-Cl).
ln

---

26.-
Comme on peut le constater sur les tableaux 5 et 6,
les différences ~RF observées sont, dans la plupart des cas,
faibles.
Par ailleurs, comme le soulignent PALAMAREVA et
coll.
(39), la relation ci-dessus, se trouve quelquefois
inversée suivant le système de solvant utilisé.
Cette technique résulte de l'emploi comme phase mobile
d'.un gaz dit gaz vecteur et d'une phase stationnaire solide ou
liquide.
La C.P.G. ne permet pas toujours de différencier les
diastéréoisomères.
Cependant GAULT et FELKIN (47) travaillant
sur une série d'alcools diastéréoisomères acycliques
de con-
figuration relative connue, ont mis en évidence une relation
entre l'ordre d'él ution. sur une colonne polaire et laconfi-
guration.
Tableau 7.
L'examen de ce tableau montre que dans les composés
1-4
capables de former des liens hydrogènes intramoléculaires
entre l'hydroxyle et le groupe R, (lien OH .... TI), c'est tou-
jours l'isomère érythro qui est le plus retenu sur la colonne
( rapport t Re / t Rt > ,1 ) en raison du fait qu' il forme moins de
lien hydrogène intramoléculaire.
MAURETTE et coll.
(48), sur
u~e série de s-aminoalcools
diastéréoisomères ont observé le
même ordre d'élution.
Par contre dans les composés
5-10
00
de tels liens ne peuvent se faire, ce sont les facteurs stéri-
ques qui
prédominent.
On observe dans ces cas que c'est l' iso-
mère thréo qui est le plus retenu (tRe/tR t < 1) du fait que le
OH est moins encombré dans les conformations les plus stables
définies comme suit:
R
H
H
érythro
thréo

---

27.-
PHASE STATIONNAIRE(a)
-
N°
R
R
DG-PEG
PPG
Polyester
Me
1 , 14
1 ,25
1,22(b)
Et
1 , 14
1 , 21
1 , 14
1
CH
= CH-
iPr
1 ,2 1
1 , 31
1 19(b)
,
2
tBut
1 , 16
1 , 15
1 , 15
Me
1 ,29
1 , 14
1 ,34
CH 2
Et
1 ,35
1 , 16
1 , 31
~
2
C -
i Pr
1 ,50
1 ,43
/ '
CH
tBut
1 ,44
1 33(b)
,
3
3
CH 3-CH=CH- cis
Me
1 , 21
t ra ns
Il'le
1 , 1 7
Me
1 , 19
1 ,49
1 , 31
Et
l 20(b)
,
4
Phény1
l 27(b)
i Pr
1 ,28
,
tBut
1,39(b)
Me
0,93
5
Et
Et
0,96
i Pr
0,98
Me
0,85
0,95
0,89
6
iPr
Et
0,88
0,95
iPr

---

28.-
7
nPr
~1 e
0,94
0,97
8
CH =CH-CH -
ne
0,95
2
2
9
Cyclohexyl
ivle
0,83
10
Benzy1
Me
0,88
t
Tableau 7
Rapport des temps de rétention, ~ (t
= temps
t Rt
Re
de rétention du dérivé érythro,
t
: temps de rétention du dérivé thréo), d'alcools
Rt
diastéréoisomères du type
R-CHMe-CHOH-R
(47)
(a)
DG-PEG
mélange 9:1
de Diglycéro1 et de Polyéthylèneg1ycol
400
PPG
: Polypropylèneg1ycol 425
Polyester: Polyadipate d'éthylèneglycol
([GA; Reoplex)
(b)
Colonne de Polysuccinate de Butanediol
(BOS, "Craig
Polyester")

---

29.-
Les observations faites par différents auteurs dans le
cas de l 'éphédrine et de la pseudoéphédrine sont rassemblées
dans le tableau 8.
On constate que sur SE-3D, 2% sur chromo-S
(49) le temps de rétention de l 'éphédrine base (9,2 minutes)
est supérieur à celui de la pseudoéphédrine base (8,7 minutes)
par contre sur SE-3D, 1,15% sur chromsob P (50), il est pra-
tiquement le même (11,4 minutes contre 11,6 minutes).
Ces données tendent à confirmer la faibe efficacité
des méthodes chromatographiques pour l'analyse configuration-
nelle et conformationnelle.
l .2.4.4. Ç~~Q~~IQg~~~~I~_~I9~IQ~_~_~~~I~_~~8~Q~~~~Ç~_{~~~~~~ç.
Q~_~Ig~_~~B~QB~~~Ç~_~IQ~IQ_Ç~~Q~IQg~~~~~)
.
Nouvelle version de la chromatographie liquide tradition-
nelle sur colonne, l 'HPLC se différencie essentiellement de
cette dernière par l'utilisation de pompes à circulation de
liquides sous haute pression, de phases stationnaires très ef-
ficaces et de détecteurs très sensibles (55).
Cette technique
a été utilisée par plusieurs auteurs pour la séparation des
"éphédrines" telles quelles ou dans diverses préparations phar-
maceutiques (5) (56-60).
Les données relatives aux cas où l 'éphédrine et la pseu-
doéphédrine ont été séparées, sont rassemblées dans le tableau 9.
D'après GILL et coll.
(57), le temps de rétention plus
grand présenté par la pseudoéphédrine dans leurs conditions de
travail
serait attribuable au fait qu'elle forme plus de liens
hydrogènes intramoléculaires diminuant ainsi l'interaction de
ses groupes polaires (OH, NHCH ) avec l'éluant.
3
Quoi qu'il er. soit
il n'existe à notre connaissance,
aucune étude systématique reliant la configuration relative
au comportement chromatographique en HPLC des diastéréoisomères
du type de ceux envisagés dans ce travail.

---

30.
Tableau 8: Données en chromatographie en phase gazeuse de l'éphédrine et
de la pseudoéphédrine.
TEMPS DE RETENTIDN (EN MINUTE~
PHASE STATIONNAIRE
REFERENCES
D(-)-Ephédrine
L(+)-iJféphédrine
SE - 30, 1 ,15% sur
11 ,4
(a)
11 ,6
(a)
chromosob P
maille 100-104
17 ,6
( b)
16,4
(b)
50
30,0
(c)
27,0
(c)
SE - 30, 3% sur chromosob G
ma i 11 e 100-120
105
(d)
105
(d)
51
2% PEG 6000
8,2
(a)
8,2
5% KOH
(a)
52
sur chromosob G maille 80-100
4,0
(b)
3,6
(b)
OV - 17
9,90 (e)
10,60 (e)
53
SE - 30, 2 % sur Ces-chromo S
9,2
(a)
8,7
( a )
49
maille 80-100
63,0
( f)
55,5
( f)
PEG 6000 sur célite 545
11 ,5
(b)
10,1
(b)
54
maille 60-80
(a)
sous forme de base
(b)
SOus
forme de dérivé oxazo1 Uine pa r réaction avec l'acétone
(c)
1e buta none
(d)
sous forme de dérivé N-trif1uoroacétyl-L-propyl.
(e)
sous forme de dérivé N-tri fl uoroacéty1-L-a 1any1-0-trimethy1 sil yl .
( f)
sous forme de dérivé acétylé pa r réaction avec l'anhydride acétique.

---

31
Tableau 9
Données en HPLC de l 'éphédrine et de la pseudoéphédrine.
Temps de rétention (en mi n . )
Colonne
Phase mob il e
Références
(Eluant)
D( -) -Ephédri ne
L( + ) -'~ é Phé dr i ne
Corasil ® /C
Acétonitrile : Acétate
18
ammonique 1% : (6: 4)
2, l 2 (a)
2. 12 (b)
58
pH : 7.40 -
Hypersil ® -0.0.5.
Diéthylamine (0, 2M) et
H3P 0 4 (0 ,2M) dans 10%
5 68(c)
5,90 (c)
k'=
,
k' =
57
méthanol ajusté à pH
3, l 5 avec Na OH
~ Bondapak ®phényl
1% Acétonitri le dans
phosphate monosodique
16,4 (a)
19,8 (d)
56
0,05M
~ Bondapak ®phényl
Heptanesulfonate de Na
o .005~1 dans H O-MeTOH-HAC
k'
= 2,2 (e )
k'
= 2 2 (b)
,
60
2
glacial
( 55: 44 : l )
(a)
Sulfate d'éphédrine
(b)
Chlorydrate de pseudoéphédrine.
(e)
k'
= facteur de capacité
tR - t o
k'
=
t o
t
= temps de rétention du composé analysé
R
t
= temps de rétention d'une substance non retenue sur la colonne.
o
(d)
Sulfate de pseudoéphédrine.
(e)
Ephédrine base.

---

32. -
1.2.5. METHODES SPECTROSCOPIQUES.
1.2.5. 1. SPECTROSCOPIE DE MASSE.
----------------------
La spectroscopie de masse est basée ~ur le bombardement
des molécules organiques par un faisceau d'électrons de moyen-
ne énergie (50 à 100 Electrons Volts) sous vide poussé
-5
( ~ 10
mmHg) et sur l'analyse des particules et fragments
chargés ainsi formés
(61).
L'influence de la stéréoisomérie
sur la fragmentation d'une molécule en spectrométrie de masse
est généralement faible.
En particulier, en série aliphatique
00
un grand nombre de conformations sont possibles et 00
celles-ci tendent à devenir également probables en raison de
la température élevée de la source d'ions, l'effet est pra-
tiquement nul.
Si cependant une fragmentation nécessite une
certaine géométrie de l'état de transition, il
peut se faire
que les spectres de masse obtenus soient légèrement diffé-
rents pour les deux diastéréoisomères.
Ainsi AUDIER et coll.
(62), sur une série d'alcools S-éthyléniques et s-aromatiques
diastéréoisomères, ont mis en évidence une relation entre la
configuration érythro/thréo et l'abondance relative de cer-
tains ions.
La Fig.5 et le tableau 10 donnent leurs obser-
vations.
Dans certains cas, ce sont les différences de déshydra-
tation thermique de~ diastéréoisomères qui conduisent à
l'obtention de. spectres légèrement différents (63).
Les spectres de masse de l 'éphédrine (90) et de la
pseudoéphédrine (5)
présentent des différences significatives.
Quoi qu'il en soit, comme nous le soulignons plus haut, la
spectroscopie de masse apparait comme une méthode peu appropriée
pour l'analyse configurationnelle et conformationnelle des
diastéréoisomères.

---

33.-
~H~r lent • [5
H C
. R
3
r.raeide
mit 56
[H4~r
érythro
ion B
thréo
[~\\r
[CSrraeide
H3C
R
m/tlO6
[;- ~\\
lent
r
~H
érYthro
ion c
thréo
I±>
R-CH=OH
ion A
Fig.5
Conformations des états de transition
conduisant à la formation des ions B
et C et obtention de l'ion A.

---

34.-
Tableau 10
Rapport des intensités des pics B et C à
celle du pic A dans les spectres des alcools
8-aromatiques et
8-éthyléniques respective-
ment (62).
COMPOSES
~ (a)
R
THREO
ERYTHRO
(
lH
Me
l , °l
0,98
0,03
Et
l ,32
l ,28
0,04
CH-CH
i Pr
0,98
°,91
0,03
/
\\
tBut
0,65
0,64
°,°l
CHa
R
8- éthyléniques
(0)
Me
3 , 7.l
3 ,33
0,38
OH
\\
/
Et
4,88
4· ,55
0,33
CH-CH
iPr
4,44
4,00
0,44
/
\\
tBut
3,28
3 , l 8
°,l °
CHa
R
8- aromatiques
(a)
6
= thréo - érythro

---

35.-
La détermination des configurations érythro et thréo de
deux diastéréoisomères par spectroscopie l .R., n'est normale-
ment possible que pour les composés capables de former des
liens hydrogènes intramoléculaires (64-65).
En effet, dans des alcools, s-aminoalcools, a-glycols
diastéréoisomères, la spectroscopie I.R. a permis de montrer
qu'aux grandes dilutions (10- 2 à 10- 3 Molaire), ces composés
existent sous forme de monomères comportant une bande d'absorp-
tion hydroxyle libre et une autre plus ou moins intense d'hydro-
xyle associé par lien hydrogène intramoléculaire.
Ces formes
monomères sont stabilisées davantage par l'existence dans la
molécule d'une deuxième chélation interne entre un OH et une
insaturation éthylénique ou aromatique (OH .... TI)'
La différenciation des diastéréoisomères est basée
sur la différence de fréquence 6v
entre le OHlibre (OH 1) et
le OH associé (OH ).
Fig.6.
a
f:..v
= 0 H· - 0 H
l
a
ou le rapport Q des intensités apparentes, mesurées par les
coefficients d'extinction molaires E, ou les surfaces
d'absorption A, de ces bandes.
D'une manière générale, dans ce type de composés, on a
f:..v (t hré 0)
>
f:..\\,' (é r y t h r 0 )

---

36.-
3650
3600
,
:
6 ... 48cm- 1
~
,
",
,
,
,
)'OH,
Fig.6
Typical spectrum of an intramolecularly
bonded l ,2-diol.
(64)

---

37.-
et
Q (thréo)
> Q (érythro)
Les données de la littérature concernant les "éphédrines"
ainsi que divers composés analogues sont rassemblées dans le
tableau 11.
Ces observations s'expliquent en considérant l,es
conformations décalées, dont les représentations de NEWMAN
sont données a la Fig.7, des diastéréoisomères érythro et
thréo dans lesquelles, seules les formes El' E
et Tl' T
3
3
permettent la formation d'un lien hydrogène intramoléculaire
entre X et Y.
Par ailleurs l'accroissement des interactions
stériques entre R et R-, par suite de l'augmentation de leur
volume, affaiblira le lien H dans les rotamères El et E
et
3
favorisera la forme E
tandis que pour les isomères thréo, les
2
liens H de Tl et T
(surtout) se trouveront renforcés.
Il
3
s'ensuit que globalement, les composés thréo forment plus de
liens H intramoléculaires que leurs isomères érythro, ce qui
explique leurs 6v et Q plus grands, dans la mesure où dans le
spectre l .R., l'ampl itude de l'écart 6v varie, pour un site
donneur et un site accepteur déterminés, en sens inverse de
la distance qui les sépare.
Considérations qui permettent a l
KANZAWA (68)
d'affirmer que la pseudoéphédrine (6v
= 203 cm-
)
forme plus de liens hydrogènes intramoléculaires que l'éphédrine
(6v
= 168 cm- l ).
Il convient toutefois de souligner que ces critères
s'appliquent difficilement dans .les cas où les liens H formés
sont très faibles (ex. cas des SH) ou sont inexistants.
INTRODUCTION.
Découverte en 1946 par BLOCH et PURCELL (69) et appli-
quée pour la première fois aux composés organiques peu après
1950, la RMN s'est révélée très rapidement comme un outil
d'une potentialité
remarquable dans l'étude de leur structure.

---

38.-
Tableau 11
Valeurs ~v et Q de diastéréoisomères du type:
R - CHX - CHOH - R
ERYTHRO
THREO
Réfé-
-
R
R
X
rences
-1
Q( a )
-1
Q( a )
t:.v
cm
~v
cm
CH 3
CH 3
OH
42
-
49
-
C H
2 5
C H
OH
2 5
38
-
47
-
CH(CH )
3
CH(CH 3 )2
OH
55 ( b )
-
81 ( c )
-
CH
2
CH
NH
117
-
3
2
140
-
64
3
C H
6 5
C H
135
-
6 5
NH 2
160
-
CH
CH
3
C H
3
6
28
0,70
30
2,70
5
"
C H
"
2 5
32
0,90
33
2,50
"
CH(CH 3 )2
"
33
0,85
40
2,95
"
C( CH 3) 3
"
22
0,70
45
1 ,20
"
CH
41
3
CH=CH
0,40
41
0,90
2
"
C H
2 5
"
48
0,45
43
1 ,00
"
CH(CH 3 )2
"
53
0,40
53
1 , 10
"
C(CH 3 )3
"
52
0,35
65
0,50
CH
CH
3
3
N(CH 3)(C6Hll )
202
-
( d )
-
"
"
N(CH 3)2
127
-
( e )
-
48
"
"
N(CH )(C
)
( f)
-
3
6H5
( g)
-
CH
C H
3
6 5
CH 2N(CH3)2
377
2 ,3
409
8,9
"
"
( i )
390
5,6
436
15 ,9
66
CH C H
2 6 5
"
CH2N(CH3)2
383
3,0
427
8,0
"
"
( i )
394
6 , 1
459
10,9
CH
C H
3
6
C0 CH
5
2
72,5
-
100
-
3
C2H
"
5
"
85
-
101 ,5
-
67
CH(CH 3 )2
"
"
84
-
101 ,5
-
C(CH 3 )3
Il
"
( h )
-
110
-
C H
6 S
"
"
83
-
109
-
1
(suite page:suivante)

---

39.-
.
CH 3
C H
NHCH
168
-
203
-
6 5
3
"
"
N(CH 3 )2
1 57
-
238
68
C H
1 51
-
193
-
6 5
"
NHCH 3
E::associé
( a )
Q = E:: 1i bre
( b )
méso
( c )
racémique
-1
( d )
uniquement OH
à
3380 cm
associé
( e )
"
à
3418
-1
cm
-1
( f)
uniquement OH
cm
1 ibre
à
3620
-1
( 9 )
"
OH
à
3480 cm
associé
-1
( h )
"
OH1ibre
à
361 2 cm
( i )
- CH2-:"l::;

---

40.-
ERYTHRO
R
R
R
R'
Y
H
Ha
X
H
X
H
Y
R'
H
E1
E2
E3
THREO
R
R
R
H
Y
Y
H
X
H
X
H
R'
R
Y
T
1
1
2
T3
Fig.7
Conformères décalés des diastéréoisomères
érythro et thréo de formule générale
9
R - CHaX - CHbY - R
Note
Jgauche
H
H
en position gauche
a '
b
Jtrans
Ha' H
en position trans
b
ou an t i .

---

41 . -
De nombreux ouvrages et revues sont consacrés à cette méthode
et ses applications (69-74).
Nous ne décrirons dès lors que
briévement les principes de base de cette technique ainsi
que les paramètres qui
permettront de comprendre la suite de
ce travail, pour nous attarder sur son application dans l'ana-
lyse configurationnelle et conformationnelle des dérivés en-
visagés.
1.2.5.3.1. Principes de base.
1.2.5.3.1.1. Généralités.
La RMN peut être observée sur des substances à l'état
gazeux, liquide ou solide; mais c'est son application aux
liquides et aux solutions qui a permis les développements
de loin
les plus importants et clest la seule qui sera uti-
lisée dans ce travail.
Cette méthode est basée sur la propriété de certains
noyaux atomiques dont le nombre de spin l est non nul,
d'être de minuscules aimants qui, placés dans un champ
magnétique statique intense Ho(de 14 à 68 Kilo Gauss ou plus)
absorben t de l'énergie provenant d'une onde de fréquence de
l'ordre de
7
8
10
à
10
Hz (Radio-fréquence) dit champ magnéti-
que oscillant Hl dont la direction est dans un plan perpen-
d i cul ,a ire à H0 e t don t l a f r é que nc e \\1 est don née par l 'é qua -
tion 1.
( éq . l )
y
=
constante magnétogyrique du noyau.
C'est l'équation de
base de la RMN, dite équation
de
LARMOR.

---

42.-
1.2.5.3.1.2.1.
Résonance.
La spectroscopie de RMN~ se caractérise pr~ncipale­
ment par le fait que la séparation des niveaux énergétiques
des spins nucléaires est commandée de l 'extérieur; en fai-
sant donc varier le champ Ho~ la résonance peut théorique-
ment être amenée à n'importe quelle fréquence (éq.l).
1.2.5.3.1.2.2.
Faible valeur de l'énergie de transition
des spins nucléaires.
Une autre caractéristique essentielle de la RMN est la
faible valeur de l 'énergie de transition des spins nucléaires.
5
En effet~ celle-ci ~ d'environ 10-
kcal/mole à 100 MHz~ est
nettement inférieure~ non seulement à celle des liaisons chi-
miques covalentes mais également à celle des liaisons et
des interactions de faible énergie (liaisons
ioniques, liai-
sons hydrogènes, interactions de Van der Walls, énergie
de rotation et de vibration intramoléculaires etc ... ).
L'absorption d'énergie ne provoque donc pas de changements
chimiques dans les molécules examinées en R.M.N.
1.2.5.3.1.2.3. Sensibilité.
Une limitation de la RMN~ du moins jusqu'à ces dernières
années, était sa faible sensibilité, du fait même de la
basse valeur de l'énergie de transition des spins nucléaires
mais aussi de la très longue durée de vie de ces spins au
niveau excité (relaxation lente) (75).
A cela, il faut
ajouter pour le carbone -13, sa faible proportion isotopique
(abondance naturelle du 13 C : l ~l%) ainsi que sa constante
magnétogyrique qui n1est que d'environ 1/4 celle du proton
(74a).
Fort heureusement, l 'introduction des techniques d'accu-
mulation, de transforméede FOURIER et de découplage de spins,
a permis
d'accroître considérablement cette sensibilité (69).

---

43.-
Actuellement l'analyse d'échantillon de l'ordre du mg est
possible.
Pour les études biologiques, on situe à plus ou
moins
0,5 mM, la concentration minimale de métabolites fa-
cil e men t dé t e c t é e dan sun dé lai
ra i son na ble.
Le grand avantage de la RMN réside dans la sensibi-
lité des paramètres qui caractérisent le spectre à la struc-
ture chimique et à l'environnement moléculaire.
Ces para-
mètres, le glissement chimique et le couplage de spins~ per-
mettent d'en
étendre considérablement le champ d'application.
1.2.5.3.1.3.1.
Déplacement ou Glissement chimique.
(Chemical Shift).
Le champ subi par le noyau, dit champ effectif (H
)
eff
résulte de la modification au voisinage du noyau, du champ
magnétique appliqué Ho' par la circulation des électrons au-
tour de ce noyau et autour des noyaux voisins.
Ce champ ef-
fectif est exprimé comme suit:
(eq . 2)
où a
est la constante d'écran qui est la somme des divers
effets agissant sur la densité électronique autour du noyau
il en résulte un blindage de celui-ci
(Sbielding).
Un noyau donné résonnera donc
à un champ ( ou à une
fréquence) variable selon son blindage.
Une augmentation de
ce blindage amènera la résonance à un champ Ho plus élevé et
inversément.
C'est la phénomène de déplacement ou glissement
chimique~
proportionnel à Ho et symbolisé par O.
Des difficultéspratiques ne permettent pas de mesurer
le déplacement chimique en valeur absolue mais par rapport à
la fréquence de résonance d'une substance de référence

---

44.-
dissoute (étalon interne) ou non (étalon externe) dans
l'échantillon.
Le déplacement chimique est communément exprimé
en parties par million (ppm), unité indépendante du champ
appliqué Ho'
6
(
)
l 0
vréférence - véchantillon
x
<5 ( ppm)
=
Fréquence de l'oscillateur en Hz
1.2.5.3.1.3.2. Couplage de spins.
En RMN a haute résolution, les raies de résonance se pré-
sentent généralement sous forme de multiplets, par suite de
l'influence réciproque de spins nucléaires voisins et ce par
l'intermédiaire des électrons de valence.
Ce phénomène, ap-
pelé couplage spin-spin~ diminue rapidement pour des atomes
séparés par plus de trois liaisons dans la molécule sauf dans
les systèmes conjugués ou dans les molécules possédant une
géométrie particulière.
Nous n'utilisons dans ce travail que le couplage des
protons entre eux.
L'espacement des pics du multiplet dû au couplage de
spins est appelé constante de couplage et représenté par le
symbole J.
Celle-ci mesurant l'énergie
d'interaction entre
deux spins nucléaires, est indépendante de la valeur du champ
magnétique appliqué Ho et est toujours exprimée en hertz (Hz).
Le couplage est dit géminé lorsqu'il se produit
entre
deux protons fixés sur le même carbone.
Dans ce cas, la cons-
tante de couplage Jgemo est considérée comme négative.
La
constante de couplage de deux protons fixés sur des carbones
adjacents, Jvicinale' est admise comme positive.

---

45.-
1.2.5.3.2. Applications de la RMN à l'étude confiqurationnelle
et conformationnelle des structures envisaqées.
1.2.5.3.2.1. Données de la littérature.
1.2.5.3.2.1.1. Cas des "éphédrines" et de leurs dérivés.
En 1960, HYNE (76) rapporte la première étude en RMN-1H
sur l'éphédrine et la pseudoéphédrine.
Ce même auteur (77) en
1961 s'intéresse plus spécialement aux conformations préfé-
rentielles de ces composés sous leur forme basique, en solu-
tion chloroformique et conclut que ceux-ci se présentent sous
forme d'''off staggered Conformations" analogues aux confor-
mères El et T
pour l 'éphédrine et la pseudoéphédrine respec-
3
tivement.
(Fig.4).
En 1967, PORTOGHESE
(78), toujours par utilisation
de la RMN-1H examine dans différents solvants l'éphédrine
et la pseudoéphédrine sous forme de bases et de chlorhydrates.
Il montre que poDr le premier composé, le rotamère prépondé-
rant est El' en équilibre avec E3 tandis que pour le second,
c'est la forme T , qui
prédomine, celle-ci étant en équilibre
3
avec Tl'
Plus récemment, LOVGREN et NILSSON (79) en 1977,
étudient l'équilibre conformationnel de ces composés où ils
trouvent aussi
un équilibre E - E
et T - T
respectivement
l
3
l
3
pour l 'éphédrine et la pseudoéphédrine.
13
Les études en RMN-
C des éphédrines sont beaucoup
plus récentes.
En 1979, ENGEL et coll.
(80) observent que
les déplacements chimiques des carbones de l '~phédrine appa-
raissent à haut champ, comparés à ceux de la pseudoéphédrine
et attribuent ces différences à une prédominance desrotamères
E - E
dans l 'éphédrine et T - T
dans la pseudoéphédrine.
l
3
l
3

---

46.-
En 1981, SCHNEIDER et LDNSDDRFER (81) font les mêmes
observations ainsi qUe sur d'autres dérivés des éphédrines.
Sur base de ces données, BARKAN et coll.
(56) utilisent la
13
RMN-
C pour déceler des contaminations (volontaires) de
l 'éphédrine par la pseudoéphédrine et inversément et concluent
que cette méthode n'est applicable à cette fin que pour autant
que le contaminant
soit présent à raison d'au moins 4% p/p.
La revue de la littérature nous montre l'attention
particulière accordée à l'analyse configurationnelle et con-
formationnelle des éphédrines par la RMN.
Les résultats
obtenus par
les différents auteurs concordent assez bien.
1.2.5.3.2.1.2. Cas des acides 8-aminothiosulfoniques, des
thiols, disulfures et thiazolidines correspon-
dants.
Les acides 8-aminothiosulfoniques, les thiols, disul-
fures et thiazolidines ont fait l'objet de nombreux travaux
en raison de leurs propriétés radioprotectrices (82-83).
Par ailleurs, bon nombre d'études en RMN-1H et}3 C ont été
consacrées à divers thiosulfonates (84), thiols et disulfures
notamment à la Cystéine et ses dérivés (85-86) et aux thia~
zolidines (87-89) dans le but de procéder à leur analyse confi'-
gurationnelle et conformationnelle.
Toutefois, à notre connaissance, il
n'existe
jusqu'à présent aucune étude en RMN portant sur les composés
soufrés que nous avons envisagés dans ce travail
par lequel
nous espérons apporter une contribution personnelle.
l .2.5.3.2.2. Q~!~~~!~~!!~~_~~_~~_~~~!!2~:~!!~~_:!_~:_~~_~9~-
formation moléculaires par la RMN.
---------------------------------
Souligons que le problème de la détermination des
configurations relatives des molécules par RMN est directe-
ment lié à celui de l'analyse conformationnelle (91-92).
Comme nous le mentionnons plus haut, l'un des grands avantages
de la RMN réside dans la sensibilité des paramètres spectraux
à la géométrie moléculaire.
Les paramètres généralement

---

47.-
utilisés pour cette analyse sont repris dans le tableau 12
pour différents noyaux.
Etant donné que seuls les déplacements chimiques et
les constantes de couplage ont été utilisés dans ce travail,
nous ne traiterons que de l'emploi de ceux-ci.
1.2.5.3.2.2.1. Dans les composés non cycliques.
1.2.5.3.2.2.1.1. Constante de couplage vicinale en RMN-1H.
Dans les diastéréoisomères du type de ceux envisagés
dans ce travail, c'est-à-dire contenant un proton sur chacun
des carbones asymétriques adjacents, il est généralement
admis que la constante de couplage vicinale JHaH
est plus
b
faible pour les composés érythro que pour les composés thréo.
Cela a été observé pour des s-aminoalcools (48), des
a-glycols (94) des s-hydroxyéthers et s-hydroxyesters (67) (93)
et même des y-amino alcools (66).
Le tableau 13 résume ces différents travaux.
L'explication de cette observation réside principa-
lement dans la considération des proportions relatives des
rotamères définis à la Fig.7 et de l'équilibre qui s'établit
entre ceux-ci.
En effet la formation de lien hydrogène intra-
moléculaire entre X et Y se traduit par une stabilisation des
conformères E ,E
et T ,T
par rapport aux formes E
et T
l
3
l
3
2
2
pour les isomères érythro et thréo respectivement (notons que
d'autres facteurs tels que des interactions électrostatiques
entre X et Y peuvent également contribuer à la stabilisation
de ces rotamères).
Il
s'ensuit que globalement, la constante
de couplage JHaH
observée pour les diastéréoisomères érythro
b
est plus petite que pour les isomères thréo dans la mesure où

---

48.-
i-ableau l 2
Nuclear magnétic probes in the study of
biomolecular conformations ( 2) .
Isotope
Relative
Resonance
Conformation-dependent parameter
sensitivityB frequencyb
and information
1/2
100
100.0
6:
Position of anisotropie groups, hydrogen
bonds, charged groups
J:
Dihedral angles, conformer populations
TI: Internai motions, paramagnetie sites
Line shapes: Conformationa! dynamics,
transition rates between rotational !:tates
2H
0.1
15.36
Dq : Order parameter, orientation of X-D bond
TI: Conformational dynamics
l3C
1/2
1.1
25.14
6:
Electronie environ ment
TI: Conformational flexibility
J:
Dihedral angles
15N
1/2
0.1
10.13
6:
Molecular environment
J:
Dihedral angles
19F
1/2
83
94.08
External probe: Environment of Iabelled
positions
31p
1/2
6.6
40.48
6:
Conformation of phosphate group
Line shape: Direction of chemiœl slUft tensor
1:
Dihedral angles
a Relative sensitivity is at constant field for equal number of nuclei
b Resonance frequency in MHz at a fie Id of 2.35 tesla

---

49,-
1
Tableau 13
Données RMN- H de diastêréoisoméres du type
R - CH
1
a
X
JHaHb(HZ)
oH
(ppm)
a
-
Solvants
Référence
X
y
R
R
E
T
"J(a)
E
T
M(b)
OH
CH NMe
Ph
CH
2,5
8,3
5,8
4,70
4,25
0,45
CC1
2
2
3
4
"
( c )
"
CH
3,0
8,5
5,5
4,66
4,22
0,44
3
"
"
CH2N'~e 2
"
CH Ph
2,0
7,2
5,0
4,86
4,43
0,43
2
"
66
"
( c )
"
"
2,5
7,5
5,0
4,79
4,40
0,39
"
"
CH NMe
2
2
"
Ph
3,5
8,3
4,8
4,93
4,70
0,23
"
"
( c )
"
"
3,6
8,6
5,0
4,90
4,70
0,20
"
OH
C0 CH
Ph
CH
4,7
8,6
3,9
5,05
4,73
0,32
COC1
2
3
3
3
67
"
"
F(p)-Ph
"
4,5
8,5
4,0
4,85
4,62
0,23
"
OH
N(CH
CH
4
9
5
.
-
-
CCl
3 )2
CH 3
3
4
"
NCH Ph
3
"
"
7
9
2
-
-
-
"
48
"
NCH C H
3 6 l1
"
"
6
9,25
2,75
-
-
-
"
OH
NH
4,7
6,6
1 ,9
4,56
4,20
0,36
CDCl
2
Ph
CH 3
3
79
"
NHCH 3
"
"
4,0
8,3
4,3
4,80
4,24
0;56
"
OH
NHCH 3
Ph
CH
3,76
3
7,98
4,22
4,67
4, 1 7
0,50
C606
"
"
"
"
4,07
8,23
4,16
4,70
4,16
0,54
COC1
78
3
OH
"
"
"
4,26
7,89
3,63
4,65
4,27
0,38
DMSO-d 6
1
1
OH
INHCH(CH~)2
Ph
CH 3
4,1
8,6
4,5
4, 71
4,06
0,65
COCl
79
3
1
(a)
" J . Jthréo - Jérythro
(b)
"O' oérythro - othréo
NJ
( c )
• - CH 2 .

---

50.-
les constantes de couplage vicinales "gauche" sont toujours
inférieures aux constantes de couplage "trans" (72a) (95).
GRIZARD et coll.
(96) attribuent les configurations érythro
dans une série de 8-aminoalcools uniquement sur base des
JHaH b observées.
Cependant, lorsque notamment les interactions stéri-
ques entre atomes ou groupes non liés (principalement R et R
deviennent prédominantes, la proportion des rotamères E2 et
Tl
(R et R' en position "anti") s'accroit considérablement
et on observe suivant le cas des constantes de couplage
JHaH b érythro et L1HaH b thréo semblables ou mêmeune valeur de'la
première plus grande que celle de la seconde (97).
Tableau 14.
Par exemple dans les "Chloramphén·icols ", c'est
l'isomère thréo qui a la plus petite constante de couplage
JHaH
=
b (JHaH b
2,4 Hz pour la dérivé thréo et 6,0 Hz pour
l'érythro dans le DMSO-d
(98).
6
L'utilisation de ce seul critère pour l'attribution
de ces configurations érythro et thréo est donc insuffisante.
1.2.5.3.2.2.1.2. Déplacements chimiques.
1.2.5.3.2.2.1.2.1. Données en RMN-1H.
Les déplacements chimiques des diastéréoisomères sont
généralement différents
(71a).
Cependant dans les cas qui
nous intéressent, les différences les plus significatives
ne s'observent que pour le méthine Ha'
Dans la plupart
des
cas, on note que (tableaux 13 et 14).
oH
(érythro) ;> oH
(thréo)
a
a
De la même manière que dans le cas des constantes
de couplage, les déplacements chimiques observés sont une
valeur moyenne pondérée entre celles que donnent'les diverses
conformations de chaque isomère.
Selon DANA et coll. (94),

---

51 . -
Tableau 14
Spectres RMN-1H de composés s-hydroxylés
diastéréoisomères de formule génér~~ (99).
C6H5 - CHaOH - ~Hb - R
Y
o H
(ppm)
JHaH b (Hz)
a
y
-
R
~olvant
E
T
M (a)
E
T·
r:, J (b)
-C0 CH
Me
5,05
4,73
0,32
4,7
8,6
3,9
CDC1
2
3
3
"
iPr
4,81
4,83
-0,02
8 ,2
6,4
- l ,8
"
"
tBut
4,96
5 ,05
-0,09 l 0 , l
4,5
- 5,6
"
-CONH
Me
5,03
4,63
0,40
3,8
8,7
4,9
DMSO-d
2
6
"
iPr
5,00
4,95
0,05
6 ,0
3 ,2
- 2 ,8
"
"
tBut
5,03
5,04
- 0,0 l
8,6
2,4
- 6,2
"
-CN
Me
4 , 71
4,63
0,08
5,9
6,2
0,3
CDC1 3
"
iPr
4,73
4,86
- 0, 13
8,5
7 ,4
- l , l
"
"
tBut
4,78
4,97
- 0, l 9
6,9
2,2
- 4,7
"
(a)
60
= oH
érythro - oH
thréo
a
a
(b)
r:,J
=
Jthréo - J érythro

---

52.-
le plus grand
oHa érythro, résulte de la prédo~inance des
con for mat ion sEl e t
E3 dan s les que l les Ha est v0 i sin se ul e -
ment de l'un des groupes R ou OH (X = Y = OH) tandis que dans
l'isomère thréo, la conformation prépondérante T
est celle où
3
Ha est à la fois voisin de R et de OH et ce en raison du fait
que dans les cas connus, aussi bien le groupe OH que R, don-
nent un déplacement vers les champs forts en position gauche
et vers les champs faibles en position antiparallèle.
PORTOGHESE (78) évoque des considérations similaires pour
expliquer les différences de oHa dans le cas de l'éphédrine
et de la pseudoéphédrine.
L'~xamen du tableau 14 nous révèle
qu'effectivement, dans les cas où JHaH b érythro> JHaH b thréo,
on note un 60 très faible ou négatif, ce qui semble confirmer
les variations dans les équilibres conformationnels notées
antérieurement.
13
1.2.5.3.2.2.1.2.2. Données en RMN-
C
Les déplacements chimiques 13 C des diastéréoisomères
acycliques érythro ayant deux carbones asymétriques adjacents
apparaissent généralement aux hauts champs par rapport à ceux
de leurs isomères thréo; observations faites par divers auteurs
dans des diastéréoisomères vic-dihalog~n~s, oxyg~n€s (81) (100)
ainsi que dans des dérivés
de l 'éphédrine et de la pseudo-
éphédrine (80-81)
(tableau 15).
Ces différences de déplacements
chimiques sont comme en RMN protonique le reflet de la balance
entre la population des rotamères E - E
- T
(Fig.7).
l
3 et Tl
3
SCHNEIDER et coll.
(81) constatent, sur base des données an-
térieures de la littérature, que dans ce type de composés,
les "notamères El ,E
et T
ont des atomes de carbone générale-
3
2
ment blindés et dans une mesure moindre le rotamère Tl alors
que E
et T
présentent des
~3C relativement déblindés.
2
3
Cet accroissement de blindage dans les ëonformères
gauches seraient dû au fait qu'ils présentent notamment plus
de compressions stériques.
Il s'ensuit donc que les observations précédentes
traduisent la prédominance des rotamères, El' E3 et Tl' T3
dans les isomères érythro et thréo respectivement.
Tout

---

53. -
Tableau 15
6 13 C de diastéréoisomères dérivés des
éphédrines.
1
2
3
0- CHX - CHY - CH3
Déplacements chimiques (en ppm)
N°
X
Y
Isomère
Solvant
C-1
C-2
C-3
N-CH 3
1 (b )
OH
NHCH
E( a )
73,4
60,97
14 , 2
34,06
3
T
77 ,7
61 ,40
15 ,7
33,47
COC1 3
6.
+4,3
+0,43
+1 ,5
-0,59
(i)
E>
2
OH
t~H2CH3 ,Cl
E
71,18
59,86
9,49 30,71
T
73,98
59,80
11 , 51
29,60
0 0
2
6.
+2,8
-0,06
+2,02 - 1 , 11
3
OH
N(CH )
3
E
72 ,41
65 ,61
10,06 43,03
2
T
75,00
66,13
6,30 39,92
COC1 3
6.
+2,59
+0,52
+3,76 - 3 , 11
G>
6>
4
OH
N(CH ) , l
E
75 ,91
70,65
3
7 ; 47 53 , 16
3
T
76,24
73,58
13 ,59 53,95
0 0
2
6.
+0,33
+2,93
+6, 12 +0,79
5
OCH 3
N(CH 3 )2
E
84,56
65,26
7 ,93 41 ,73
T
85,20
64·,54
10,92 40,69
COC1 3
6.
+0,64
-0,72
+2,99 -1 ,04
G)
Q
6
OCH 3
N(CH
E
80,59
76 , 11
7 ,74 53 , 16
3 )3,I
T
83,78
-
13 ,82 54 ,21
0 0
2
6.
+3, 19
-
+6,35 +1 ,05
7
OH
NHCH 3
E
69,32
-
9,22
-
T
73,42
-
12 , 19
-
OMSO-d 6
6.
+4,10
-
+2,97
-
(suite page suivante)

---

54.-
8
OH
( c )
E
69,58
-
9,20
-
T
73,68
-
12 ,55
-
DMSO-d 6
fi.
+4,10
-
+3,35
-
9
OH
( d )
E
69,41
-
9 , 14
-
T
73,63
-
12 ,57
-
DMSO-d 6
fi.
+4,22
-
+3,43
-
10
OH
( e )
E
69,44
-
9,28
-
T
73,76
-
12,74
-
DI1S0-d 6
fi.
+4,32
-
+3,43
-
( a )
E = érythro,
T = thréo
;
fi.
= othréo
-
oérythro
( b )
composés
1 à 6
réf.
( 81 ) .
"
7 à 10
réf.
( 80) .
( c )
( d )

---

55.-
accroissement de la proportion des rotamères E
et T
en-
2
2
trainera une diminution de l'écart t:. = 6thréo - 6érythro ou
même une valeur négative suivant les cas (97)(100).
1.2.5.3.2.2.2. Systèmes hétérocycliques pentagonaux.
Une autre approche de l'analyse configurationnelle
et conformationnelle est la conversion des diastéréoisomères
acycliques (par une ou des réactions chimiques qui ne modi-
fient en aucune manière la configuration des centres asymétri-
ques) en dérivés cycliques et l'attribution des configurations
relatives via les caractéristiques RMN des composés cyclisés.
Une telle approche a été utilisée avec succès dans des diols-
1,2 ou -1,3, aminoalcools, hydroxyacides, dithiols, acides
dicarboxyliques diversement substitués (92).
Etant donné que dans ce travail, ROUS n'avons étudié
que des systèmes pentagonaux, no~s ne traitons dès lors que
de ceux-ci.
1.2.5.3.2.2.2.1. Données en RMN-1H.
Lorsque l'un des radicaux R ou R'
(voir page 15) est
aromatique et l'autre aliphatique saturé ou non, l'empêchement
a la rotation, par suite de la cyclisation, se traduit dans
les i som ère s ci s, pa r
un blin dage des pro ton s dur ad i cal al i -
phatique, dû a l'influence diamagnétique du radical aromatique.
11
Ainsi, dans des diméthyl-2,2 dioxolari"es-l,3 disubsti-
tués en 4 et 5, obtenus a partir d'a-glycols diastéréoisomères,
CHUCHE et coll.
(101) notent que:
cis
t rans
0yC~
0 / \\
CH3

---

56.-
HYNE (102) par conversion de l léphédrine et de la
pseudoéphédrine en oxazolidines, différencie celles-ci sur
bas e de lie f f e t blin dan t du Phé ny le sur l e CH3 e n po s i t ion 4
dans l'isomère cis (érythro) des composés cyclisés.
13
1.2.5.3.2.2.2.2. Données en RMN-
C.
Les o_13 C de dioxolannes-l,3 (103-104), thiazolidines-
1,3 (105), dithiolannes-l,3 (106), tétrahydrofurannes (107),
ont été rapportés dans des études consacréesà la détermination
de la stéréoisomérie cis-trans de ces composés.
Pour tous
ces composés, en ce qui concerne les
déplacements
chimiques des carbones du cycle, on relève un écart toujours
dans le mê.me sens entre l'isomère cis et l'isomère trans.
L'isomère cis apparaissant toujours à plus haut champ.
Les
écarts sont parfois faibles pour le carbone C-2 mais importants
et significatifs pour les carbones C-4 et C-5.
Le tableau 16
donne un résumé de ces différents travaux.

---

57.-
13
Tabl eau 16
ô
C d'hétérocycles pentagonaux.
COMPOSES
rSOMERES
C-2
C,-4
C-5
SOLVANT
REF.
M"'r-4(~
C( a )
32,70
51 ,93
51 ,93
5
4
T
31 ,61
54,96
54,96
CDC 1
106
3
s~
6
-1 ,09
3,03
3,03
MMe C 93,6 74,1 74,1
T
94,0
78,8
78,8
CDC1
104
3
"'-../0
6
0,4
4,7
4,7
H COOH C 48,7 62,4 42,4
T
49,0
65,2
45,0
DMSO-d
105
6
S~-CHO
6
0,3
2,8
2,6
0H Et
C
108 , 1
80,2
80,7
T
108,6
83 , 1
84,6
CDC 1
103
3
><0
/:::,.
0,5
2,9
3,9
Me
CH
] - - - - { C H =
2
C
108,9
80,3
80,8
MXe
T
109,3
83 , 1
84,8
CDC 1
103
3
6
0,4
2 ,8
4,-0
H
C
108,5
80,2
82,7
0')------f=C 2
tH3
T
109 , 1
81 ,6
87 , 1
CDC1
103
3
6
0,6
1 , 4
4,4
MX:e
( a )
C :: cis,
T :: trans, 6:: Ô
ô
trans -
cis

---

58.-
CONCLUSION.
1
La constante de couplage vicinale JHaH
et les
b
divers déplacements chimiques permettent donc d'attribuer la
configuration relative et de déterminer les conformations
préférentielles des diastéréoisomères contenant un proton
sur chacun des carbones
asymétriques adjacents; que ceux-ci
soient acycliques ou cyclisés par une ou des réactions chimi-
ques appropriées.
En outre la zone des déplacements chimiques
13
plus étendue en RMN-
C (la plupart des carbones apparaissent
sur 200 ppm alors qu~ les protons n'apparaissent
que sur
20 ppm) ainsi que la grande sensibilité de cette méthode aux
effets de compression stérique font notamment de celle-ci, un
outil plus puissant que la RMN-1H dans l'analyse configura-
tionnelle et conformationnelle.
Par ailleurs, des différentes méthodes passées en re-
vue dans ce chapitre, la RMN apparait incontestablement comme
la technique la plus appropriée pour la détermination des con-
figurations relatives érythro et thréo et l'analyse conforma-
tionnelle des diastéréoisomères du type de ceux envisagés dans
ce travail.

---

59.-
II,
RE CHE RCHE S
P ERS 0 NNE L L E S,
RES UL T AT S
EXP E R1 MEN TAU X,

---

60.-
2,1.
ETUDES EN RMN PROTONIQUE

---

61 . -
2.1.1. CONDITIONS EXPERU~ENTALES
RELEVE DES SPECIHES.
2.1.1.1. APPAREILS.
Tous les spectres en RMN-1H ont été relevés à tem-
pérature ambiante à 60 MHz sur un appareil
PERKIN ELMER R24B
et sur un appareil JOEL JNH MH100 opérant à 100 MHz lorsqu'une
irradiation sélective s'est avérée nécessaire en vue de l'at-
tribution sans ambiguité de certains signaux.
La précision est de l'ordre de 0,05 ppm.
Nous avons utilisé des tubes de 5 mm de diamètre.
Le volume de l'échantillon est d'environ 0,4 ml.
La réfé-
rence utilisée (interne) est le tétraméthylsilane (T.M.S.)
(CH 3 )4 Si .
2.1.1.3. SOLVANTS ET CONCENTRATIONS.
Les solvants utilisés sont:
- le deutérochloroforme : CDC1
(7,24)~
3
(ALDRICH n015, 182-3)
- le CDC1
contenant 1% de TMS
3
(ALDRICH n015, 183-1)
- l'oxyde de deutérium: D 0 (4,60)
2
(ALDRICH n015, 188-2)
- le diméthylsuTfoxyde deuteré : DMSO-d
(2,50)
6
(ALDRICH n015, 187-4)
- le DMSO-d
contenant 1% de TMS
6
(ALDRICH n018, 596-5)

---

62.-
Le DMSO-d
a été utilisé pour le relevé des spectres
6
des acides alkylamino,thiosulfoniques.
Le D 0 pour les déri-
2
vés chlorés.
Les spectres de tous les autres produits ont
été relevés dans le CDC1
sous leur forme basique.
Les con-
3
centrations varient de 5 à 10% plv.
tLes chiffres entre parenthèses sont les fréquences
de résonance en ppm à 25°C du résidu non deuteré du solvant.
2.1.2. ETUDE DES S-AMINOALCOOLS DERIVES DE L~EPHEDRINE
ET DE
LA PSEUDOEPHEDRINE AINSI QUE DE LEURS OXAZOLIDINES.
INTRODUCTION
Comme nous le signalons précédemment, les "éphédrines"
ont fait l'objet de quelques études en RMN-1H ayant pour but
principal
leur analyse conformationnelle (76-78).
Certains de leurs homologues ~insi que certains dérivés cy-
cliques ont également été étudiés (34) (79) (102)
(108-109)
mais la série que nous présentons dans ce travail
n'a pas
été envisagée de manière systématique.
En vue d'observer une éventuelle influence de l'encom-
brement stérique dû à l'augmentation de volume du substituant
sur l'azote, nous avons entrepris une étude comparative des
Spectres RMN-1H de la noréphédrine et de la pseudonoréphédrine
et de certains de leurs dérivés substitués à l'azote par des
radicaux d'encombrement stérique croissant
Nous avons pu vérifier que les critères proposés par
certains auteurs et permettant la différenciation entre les
"éphédrines" (79)
(102) peuvent s'appliquer aux deux séries
de diastéréoisomères envisagées ici.

---

63.-
Toujours dans le but d'étudier l'effet de substi-
tuants mais aussi d'établir un critère supplémentaire de dif-
férenciation des deux séries de diastéréoisomeres, il nous a
paru intéressant de fixer la disposition spatiale des groupe-
ments se trouvant sur les carbones asymétriques en cyclisant
les aminoalcools étudiés.
Notre choix s'est fixé sur des
oxazolidines, étant donné que pour cette structure les dépla-
cements chimiques des groupements méthyle 6CH
sont nettement
3
différenciés pour les isomères cis et trans des oxazolidines
obtenues à partir de l 'éphédrine et de la pseudoéphédrine (102).
L'action de l'acétone étant rendue stériquement impossible
pour des substituants à l'azote trop importants, nous avons
traité les s-aminoalcools par le paraformaldéhyde.
2.1.2.1. OBTENTION DES PRODUITS.
2.1.2.1.1. Réactifs et solvants utilisés.
- Iodure d'éthyle
(ALDRICH nOl-778-0).
- Ether distillé
- NaOH (UCB n08697)
- Chloroforme P.A.
(MERCK n02442).
- Sulfate de Soude anhydre P.A. (MERCK n06649).
- Ethanol distillé (94°).
Eth a no l Ab so l u pré par é selon (1 l 0 )' .
- Acétone pour spectroscopie (MERCK n022, Uvasol ~.
- Benzène P.A.
(MERCK n01783).
- Benzène anhydre (Benzène + Na).
- Propiophénone (ALDRICH nOP5160-5).
- Brome P.S.
(MERCk n0820171).
- NaHC0
(MERCK n06323).
3
- MgS0 4 desséché (MERCK n05885).
- Tertiobutylamine (ALDRICH nOB8, 920-5).

---

64.-
- K C0
P.A.
(MERCK n04928).
2
3
- NaBH
(ALDRICH n019, 807-2).
4
- HCl dilué préparé selon P.E. voLl
p.152.
- Paraformaldéhyde (MERCK n04005).
- Pt0
(JNL nO 031233/A).
2
2.1.2.1.2. Méthodes de synthèse.
Les (-)-éphédrine (ALDRICH n013, 491-0).
(+}-pseudoéphéd~ine HCl
(FEDERA nOP818).
(+)-noréphédrine HCl
(ALDRICH n019, 362-3).
(-)-norpseudoéphédrine HCl
(ALDRICH n019, 363-1).
sont des produit commerciaux.
A) Synthèse des (+)-éthylnoréphédrine et (-)-éthyl~
norpseudoéphérine : selon MÜLLER et MÜLLER (111).
5gr de (+)-noréphédrine base ou de (-)-norpseudo-
éphédrine base sont agités dans 25g d'iodure d'éthyle jusqu'à
dissolution totale.
On chauffe alors à 50 - 55°C pendant
une demi-heure.
Après refroidissement, le précipité d'iodhy-
drate est dissous dans environ 40ml d'eau.
La solution
aqueuse est lavée plusieurs fois à l'éther, puis alcalinisée
par de l 'hydroxyde de sodium à 30% et extraite au chloroforme.
Les extraits chloroformiques réunis sont déshydratés sur
du
Na S0
anhydre et évaporés sous pression réduite.
2
4
Le relevé des spectres RMN-1H montre un mélange
d'environ 70% de' dérivé monoéthylé et 30% de produit de dé-
pa rt.
B) Synthèse des
(+)-isopropylnoréphédrine et (-)-iso-
propylnorpseudoéphédrine : selon ENGELHARDT et
col 1.
(1 l 2)
Une solution de 5gr de (+)-noréphédrine base ou de
(-)-norpseudoéphédrine base dans 40 ml d'éthanol absolu et

---

65.-
12,5 ml d'acétone pour spectrosçopie est réduite catalytique-
ment sur 50 mg de Pt0 2 à une pression de 45 psi au moyen
de la Bombe de PARR.
On filtre sur un filtre G4 contenant
une couche de Celite et on évapore le solvant sous pression
réduite.
Le résidu est recristallisé dans le benzène.
Le
rendement est de plus de 90%.
C) Synthèse des (±)-t-butylnoréphédrine et (±)-t-butyl-
norpseudoéphédrine.
Cette synthèse part de la propiophénone, qui est
t r ans for mé e en a - brom 0 pro pi op hé non e .
Celle-ci est convertie en t-butylamino-2 propiophénone dont
la réduction donne les tertiobutylamino-2 phényl-l
propanols.
C-l) a-Bromopropiophénone : selon VILLA et coll.
(113).
A une solution de 13,4g de propiophénone dans 40ml
de benzène anhydre, on ajoute lentement à temp~rature ambiante,
16g de brome.
Après 2 heures d'agitation, la solution benzé-
nique est lavée successivement à l'eau, avec une solution
saturée de NaHC0
puis à l'eau et déshydratée sur du MgS0
3
4
anhydre.
Après évaporation du solvant, le résidu est purifié
par distillation sous vide (PE18mmHg = 140°C).
La réaction
est quantitative.
C-2) tertiobutylamino-2 propiophénone
selon
MÜLLER et coll.
(114)
On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange
de 21,3g de a-bromophropiophénone, 9,5g de tertiobutylamine
et 9g de K2C0 3 dans 50 ml de benzène anhydre.
Après filtra-
tion et évaporation du solvant, le résidu est repris à l'éther.
La solution éthérée est lavée à l'eau puis extraite par de
l'HC12,5N.
On alcalinise la phase aqueuse acide par,de la
soude 30% et on extrait au chloroforme.
Les extraits ch16ro-
formiques réunis sont déshydratés sur du MgS0
anhydre et
4
évaporés sous pression réduite (P = 14 ,359 , Rendement = 70%)

---

66.-
C-3) érythro et thréo tertiobutylamino-2 phényl-l
propanol: selon (114).
A une solution de 20,5g de tertiobutylamino-2 pro-
piophénone dans 300 ml d'alcool, on ajoute lentement 4g
de
NaBH .
On abandonne alors sous agitation
4
à température or-
dinaire pendant 4 heures.
L'alcool est évaporée sous vide
et le résidu, repris par 90ml d'HCl dilué.
Par agitation,
il se forme un précipité abondant qui est filtré.
(P = 11,71g
le spectre RMN-1H dans le 0 0 montre qu'il s'agit du dérivé
2
tertiobutylnoréphédrine pur).
Le filtrat acide est alcalisée par de l 'hydroxyde de
sodium à 30% et extrait au chloroforme.
Les extraits chloro-
formiques réunis sont déshydratés sur du MgS0
anhydre et
4
évaporés sous pression réduite.
(P = 8,63g : le spectre
RMN-1H dans le CDC1
révèle un mélange de t-butylnoréphédrine
3
et de t-butylnorpseudoéphédrine~
Cette réaction conduit globalement à un mélange d'en-
viron 70/30% de tertiobutylnoréphédrine et de ~ertiobutylnor­
pseudoéphédrine respectivement.
Le rendement est de 92% (par rapport aux bases)
2.1.2.1.2.2. Cas des oxazolidines.
Méthode générale: selon BERGMANN (115)
l mmole d'alkylamino-2 phényl-l
propanol, addition-
née d'l mmole de paraformaldéhyde sont chauffées à reflux
pendant une heure dans 25ml de benzène en utilisant une colon-
ne de DEAN-STARK pour él imi ner l'eau.
LI excès de benzène
est ensuite avaporé sous pression réduite.
Les rendements
sont quantitatifs.
Dans le cas des dérivés nor, il
se forme également'
de la base de schiff à concurrence d'environ 10%.

---

67 .-
Les caractéristiques physiques des alkyaminopropanols
synthétisés sont rassemblées dans le tableau 17.
2.1.2.2. RESULTATS ET DISCUSSION.
-----------------------
2.1.2.2.1. Série des alkylamino-2 phényl-l
propanols.
Les déplacements chimiques et les constantes de cou-
plage des aminoalcools envisagés - formes érythro et thréo -
sont rassemblés~dans le tableau 18.
Celui~ci nous montre que les spectres des diastéréoiso-
mères ne coïncident pas: nous observons des différences
(6
= 6 érythro -
ôthréo) positives pour les protons Ha et Hb ,
et négatives ,pour les protons méthyliques.
Les différences
sont les plus fortes pour le méthine Ha : en effet, les pro-
tons Ha apparaissent entre 4,45 et 4,74 ppm pour les dérivés
érythro, et entre 3,89 et 4,21
ppm pour les dérivés thréo,
ce qui correspond pour ces derniers à un glissement vers les
champs plus élevés compris entre 0,24 et 0,70 ppm, la diffé-
rence la plus faible étant observée pour les amines primaires.
La constante de couplage J H H semble être le meilleur
critère pour différencier, dans ce t~pg de composés, les formes
érythro des thréo : elle est comprise entre 4,0 et 4,2 Hz pour
les amines secondaires de la série érythro, et entre 7,8 et
8,5 Hz pour celles de la série thréo.
Pour les amines primaires
la différence est plus faible (6 = 1,9 Hz) mais toujours appré-
ciable.
Si nous examinons les effets de substituants à l'azote
en ne faisant pas intervenir les valeurs'des " nor éphédrines"
pour étudier non pas l'effet absolu du substituant mais l'ef-
fet relatif correspondant à l'accroissement de sa taille,
nous remarquons que, dans la série érythro, la constante de
couplage J H H aiosi que le déplacement chimique du méthyle
(6
CH 3 ) ne ~o~t pas affectés par l'augmentation de l'encombre-
ment stérique du substituant R tandis que, dans la série thréo

---

68.-
Tableau 17
Points de fussion des a1ky1amino-2
phény1-1
propano1s de formule générale
Ph - CHOH - CHNHR - CH 3
R
ISOMERES
P.F.
oC
Erythro
( + )
1 74 - 1 76 ( HCl)
H
( a )
Thréo
( - )
180 - 183 ( HCl)
Erythro
( - )
21 7 - 220 ( HCl) ( b)
CH 3
Thréo
( + )
182 - 185 ( HCl) ( c )
Erythro
( + )
21 7 , 7 ( HCl)
C H
2 5
Thréo
( - )
-
Erythro
( + )
105',5 (base)
i-C H
3 7
Thréo
( - )
B7 (PEO,Bmm Hg 1
Erythro
( ± )
208,3 ( HCl)
t-C H
4 g
Thréo
-
-
(a) produit décrits au paragraphe 2.1.2.1.2.1.
(b) référence (4).
(c) référence (5).

---

TABLEAU 18.
Données RMN_lH pour quelques a -aminoalcools diastéréoisomères
de formule C 11
- CII~OIl - CHbNHR - C1I ·
6 5
3
(b)
d- 1
h··
(a)
ep acements c Imlques
constantes de couplage
R
isomères
6
611
611
6CII
6
C 11
a
b
3
6 N- CH
6NCH-CH3
NII
J 1I H
J
J
H C\\l3
Nc iI-CH
-
a b
b
3
6 S
011
Il
érythro
7,30
4,45
3,09
0,93
---
---
2,15
4,7
6,9
---
thréo
7,32
4,21
3,0
0,93
---
---
2,5
6,6
7, °
---
t'.(c)
+0,24
+0,09
°
-1,9
CI\\3
érythro
7,27
4,72
2,77
0,B4
2,42
---
2,5
4,0
6,0
---
thréo
7,27
4,17
2,58
0,88
2,36
---
2,83
7,8
6,0
---
t'.
+0,55
+0,19
-0,01,
-3,B
C 11
érythro
7,30
4,74
2,93
0,83
2,74
1,1
2,5
.4,0
6,8
7,2
2 S
thréo
7,29
4,13
2,66
0,92
2,72
l,l
2,66
7,B
6,2
6,7
t'.
+0,61
+0,27
-0,09
-3,B
i-C 1l
érythro
7,33
4,70
3,06
O,BO
2,98
2,25
4,0
6,0
6,5
3 7
1
thréo
7,33
4,06
2,69
0,93
2,91
,09~i~Oll (d) 2,7
8,0
6,7
6,3
t'.
+0,64
+0,37
-0, L3
-4,0
t-C 1,11
érythro
7,25
4,59
3,08
0,79
- - -
1,12
2,74
4,2
6,3
---
9
thréo
7,33
3,89
2,71
L, °
---
l, Il,
2,BS
B,5
6, l,
---
t'.
+0,70
+0,37
-0,21
-4,3
(a)
6 en ppm par rapport au l'MS dans CDC1
: précision + 0,05 ppm.
3
(h)
J en IIz : précision:!: 0,2 IIz.
I~
(c)
t'. = 6 érythro -
6 thréo ou Jérythro - J thréo.
(d)
Pour R = i-C 11 , les protons des deux métllyles isopropy1iques révèlent des déplacements chimiques
3 7
différents
pour Le dérivé thréo; leur environnement magnétique étant différent.

---

70. -
ces par am è t r es 0 nt te ndan ce à
cr 0 î t r e .
En l 967,
PD RTDG HE SE
(78) a déjà montré (Fig.8) que le rotamère prépondérant est
El' en équilibre avec E , pour l'éphédrine; tandis que pour
3
la pseudoéphédrine, c'est la iDorme "anti" T
qui prédomine:
3
elle est en équilibre avec Tl'
En considérant ces projections, on remarque aisément
qu'un accroissement de volume du substituant R influencera
les proportions des rotamères en présence: pour la série
é r y t hr 0, lié qui lib r e El - E3 s e dép lac e r a 'ver sEl' c e qui n' a f -
fecterait que très faiblement J H H et 0 CH ; pour la série
3
a b
thréo, l'équilibre T - Tl
se déplacera vers T , entraioant
3
3
une augmentation de J
H
et un déblindage du méthyle.
Ce
H
déplacement d'équilibr~ Sourrait également expliquer la dif-
férence de comportement du proton Hb dans les deux séries de
diastéréoisomères.
Dans la série thréo le proton Hb se trouve
au voisinage du phényle dans les deux formes Tl et T ) lé
3
déblindage observé (de 2,58 à 2,71
ppm) serait dû à l'effet
stérique du substituant R.
Dans la série erythro, nous assistons en plus du déblindage
dû à l'effet stérique du groupe R, à un déblindage du proton
Hb dû à son rapprochement du plan du phényle lors du passage
de E
à El:
oH
3
b passe de 2,77 à 3,08 ppm.
En ce qui concerne l'influence du substituant sur le
déplacement chimique du proton Ha' nous remarquons une parti-
cularité du groupement tertiobutyle.
En effet, tandis que la
valeur de 0 Ha est quasi constante lorsqu'on passe du groupe-
ment méthyle à l 'isopropyle (moyenne 4,72 ± 0,02 ppm pour la
série érythro et 4,12 ± 0,06 ppm pour la série thréo), le pas-
sage de l 'isopropyle au tertiob~tyle est beaucoup plus marqué
pour les deux formes, il y a un glissement vers les champs
plus élevés supérieur à 0,10 ppm.

---

Erythro
ph
ph
ph .
CH
RHN
H
CH
NHR
J
J
OH
H
OH
H
OH
H
NHR
CH J
El
E
E
2
3
Threo
ph
ph
ph
H
NHR
RHN
CH
CH
H
J
J
H
H
OH
H
OH
OH
NHR
CH
H
J
Tl
T
T
2
3
Fig.8
Conformères décalés des diastéréoisomères érythro et thréo de formule
générale
C H
- CHOH - CHNHR - CH
6 S
3
'-J

---

72.-
2.1.2.2.2. Série des alkyl-3 méthyl-4 phényl-5
oxazolidines-l,3.
Les déplacements chimiques et les constantes de cou-
plage des al kyl-3 méthyl-4 phényl-5 oxazol idines-l,3 obtenues
par action du paraformaldéhyde sur les aminoalcools étudiés
sont donnés dans le tableau 19.
Comme dans le cas des dérivés ouverts correspondants,
les spectres des dérivés érythro et thréo ne peuvent être su-
perposés : nous observons des différences
(6 =
oérythro - ôthréo
positives pour l'es protons Ha et H
et négatives pour les pro-
b
tons méthyliques.
Contrairement aux dérivés ouverts ces diffé-
rences sont du m~me ordre de grandeur.
L'influence de la cyclisation sur le déplacement chi-
mique ~CH3 est très prononcée et permet une nette différencia-
tion des deux séries de diastéréoisomères.
Dans la série éry-
thro, le déplacement chimique 0 CH , qui était compris entre
3
0,79 et 0,93 ppm pour les dérivés ouverts, est déplacé vers
les champs plus élevés pour les dérivées cyclisés: il se si-
tue entre 0,63 et 0,68 ppm.
Par contre, dans la série thréo,
nous observons un déplacement vers les champs plus faibles:
passage de 0,88-1,0 ppm pour les dérivés ouverts à 1,14 - 1,26
ppm pour les dérivés cyclisés.
Dans le cas de l 'éphédrine en-
gagée dans le cycle oxazolidine, le groupement méthyle en C4
et le proton Ha subissent un effet d'anisotropie magnétique
du noyau benzénique qui entraîne un blindage du premier et un
déblindage du second (103).
La tableau 19 nous montre que
les déplacements chimiques 8H
sont également un c~itère va-
a
lable pour la différenciation des deux séries de diastéréoiso-
mères cyclisés.
Par contre, la différence entre les constantes
de couplage J
des deux séries érythro et thréo des oxazoli-
HaHb
dines d'une part et des dérivés ouverts correspondants d'autre
part s'atténue.
Une observation importante réside dans le fait que,
dans la série érythro étudiée, le déplacement chimique oCH 3
n'est pas influencé par l'accroissement de volume du substi-
tuant à l'azote tandis qu'il a tendance à croître dans la série

---

TABLEAU 19.
Données IUm-lll pour quelques oxazolidines diastéréoisomères de formule
C6"5 - 1"a -
~"b - CH3
0"
/NR
C
11/
"II
c
d
(b)
déplacements chimiques(a)
constantes de couplage
R
isomères
0
0
0
0
0
0
o H
6
. CII
U-CII
Netl-CH
°NII
J H H
J I1>CH
J H H
JNCII-CH3
C6l\\5
H
.a
3
3
c
a b
3
" h
" d
c d
1\\
érythro
7,29
5,06
3,50
0,68
---
---
4.91
4,50
3,61
6.5
6.7
-4.5
---
x
x
thréo
7,30
4,42
2,86
1,18
---
---
4,62
4.73
3,54
7.0
6.3
-5,0
---
/::. (c)
+0,64
+0,64
-0,50
+0,29
-0,23
-0.5
Cil]
érythro
7,30
5,09
2, Bl,
0,63
2.32
---
4.86
4,05
---
7.0
6.7
-3.0
---
thréo
7,31
4.49
2,44
1,14
2.32
---
4,29
4,75
---
8,3
6.1
-3.3
---
/::.
+0,60
+O,l,O
-0,51
+0.57
-0.70
-1..3
C2l\\5
érythro
7,33
5,09
3, ] 4
0,65
2,73
] .13
4.90
4.25
---
6,7
6,7
-3,8
7,0
thréo
7,33
4,45
2.68
1,18
2.7 l,
1.11
4.38
4,79
---
7.7
6.3
-3.7
7.2
/::.
+0,64
+0,46
-0,53
+0.52
-0.54
-1.0
i-C
érythro
7,3]
5,05
3, ll8
0.64
2.9 l,
1.15/l,ddl 4,76
4,56
---
6.2
6,7
-3,8
6.3
3" 7
x
thréo
7,36
4,41
3,05
1.20
2.92
1.11/] ,05(1) 4.61 x
4 , 75
---
7.2
6.3
-5.0
6.3
/::.
+0.6 l,
+0,43
-0,56
+0,15
-0,19
-1.0
+1,2
t-C 11
érythro
7.28
4
l',87
3,56
0.66
---
1,15
4,79
4.67
---
6.7
6.7
-4,3
---
9
x
thréo
7,42
4,35
3,03
1,26
---
1.11
4,52 x
4.96
---
7.5
6.3
-6,7
---
/::.
-0,14 +0,52
+0,53
-0,60
+0.27
-0.29
-0.8
+2,4
(a)
6
en ppm par rapport au Tf-:lS dans CUC]3 : précision ~ 0.05 ppm.
(b)
J en IIz : précision:!: 0,2 IIz.
(c)
/::. ~
oérythro- othrfo ou Jérythro-Jthréo.
(d)
P~ur~R ~ i - C l\\7' les prot~n~ ~e~ deux méthyles~isopropyliq~es révèlent de~ ~épla:ements.ch~miques
3
dlfferellts,
tant
pour le derlve erythro que threo; leur enVlronnement magnetlque etant dlfferent.
x ~ attribution inverse possible sur la m~me ligne.
If

---

74.-
thréo (passage de 1,14 ppm à 1,26 ppm).
yAMADA etc 0 l 1.
(1 l 6) e n l 975 0 nt mon t r é que dan sun e s é rie
d'aryl-3 oxo-2 oxathiazolidines-l ,2,3, deux conformères sont
possibles (Fig.9) et que l'on tend vers l'un ou l'autre sui-
vant la substitution de l'atome d'azote.
Pour un substituant
volumineux comme l'o-méthylbenzène p.ex., le conformère B
est prépondérant et la constante de couplage J
diminue.
Ha Hd
Si, de la même manière que ces auteurs, nous re-
présentons les deux couples de conformères possibles le long
de la liaison 4-5 pour les deux séries de
diastéréoiso-
mères que nous avons synthétisés, nous obtenons la fig.10.
L'observation des modèles moléculaires compacts
montre qu'un accroissement de volume du substituant à l'azote
influence les proportions des deux conformères en présence
pour la série érythro on tend vers E , le méthyle restant
a
dans la zone de blindage du phényle, pour la série thréo on
tend vers Tb'
Ce déplacement d'équilibre pourrait également
expliquer la variation de déplacement chimique oH
.puisque
b
pour la série érythro nous observons un déblindage de ces
protons H
lorsqu'on passe du substituant méthyle au tertio-
b
butyle.
Pour la série thréo, on s'attendrait à observer des
oH
voisins; le fait d'avoir des valeurs comprises entre 2,44
b
et 3,05 ppm montre que le phényle n'a pas d'orientation fixe
dans le système étudié et que, lorsqu'on tend vers Tb' le
plan du phényle se met probablement dans le prolongement du
méthyle (en C ) et de H
4
b , et de c~ fait, provoque un déblin-
dage de ce dernier.
Nous remarquons également une diminution de la constante de
couplage J
dans les deux séries de diastéréoisomères.
HaHb
L'angle entre ces deux protons diminue lors du passage de Ta
à Tb; cependant entre E
et E
il est le même, mais lors du
a
b
déplacement de Eb vers Ea , le proton H est de plus en plus
b
en position "trans" par rapport à l'élément le plus électro-
négatif de la molécule, c'est-à-dire, l'oxygène ce qui en-
traîne une diminution de la constante de couplage (117).

---

75.-
~.
H>t 0
..
~N
H~N
o
Hb
B
A
Fig.
9
Conformères décalés des protons
méthyléniques de l'aryl-3 oxn-2
oxathiazolidine-l,2,3.

---

76.-
,
Erythro
ph
ph
}----t--NR
o
o
NR
Thréo
\\---+--NR
o
o
NR
Fig.10
Conformères décalés des diastéréoisomères
érythro et thréo de formule générale.
- CH 3

---

77.-
La constante de couplage "gem" J
varie dans nos deux séries
HcHd
de dérivés ce qui indique une variation de l'angle dièdre
formé entre les protons méthyléniques en C-2 et les doublets
non liant des hétéroatomes adjacents (118).
Un problème se pose quant à l'attribution des si-
gnaux des protons H
et H , H
étant le proton qui se trouve
c
d
c
en cis du noyau aromatique par rapport au cycle oxazolidine.
Dans la sérié érythro, le système aromatique et le méthyle
en C
sont en "cis" l'un par rapport
4
à l'autre ce qui
limite
la libre rotation du groupe phényle dont le plan est toujours
dans le prolongement du carbone C-2.
Ainsi l'effet d'anisotro-
pie diamagnétique d~ noyau benzénique provoque un effet dé-
blindant sur les protons fixés sur ce carbone C-2 qui est su-
périeur pour le proton H '
Dans cette série érythro, le pro-
c
ton H
sera donc toujours plus déblindé que le proton H .
De
c
d
plus, nous notons que l'effet de substituant est analogue
pour les protons H
et H , ils sont en effet tous deux dispo-
d
b
sés symétriquement par rapport à ce substituant; par contre
il est quasi nul
pour le proton H '
Dans la série thréo,
c
le problème est beaucoup plus complexe étant donné que la
libre rotation du noyau phényle est plus importante et les proton
situés sur le carbone C-2 peuvent donc subir soit un effet
blindant, soit un effet déblindant.
Cependant, les modèles
moléculaires compacts nous montrent que dans la série thréb
c'est le proton H
qui ne subira qu'une faible influence du
d
substituant.
Dè cette observation découlent nos attributions
du tableau 19.
Si l'on observe les effets de substituant dans l'en-
semble du tableau 19, on remarque généralement un comporte-
ment particulier du groupement tertiobutyle et principalement
un blindage de 0,18 ppm du ôH
est à signaler dans la série
a
érythro lors du passage de l'isopropyle au tertio,butyle.
Dans la série thréo, lors de ce même passage, le proton Hd
subit un déblindage de 0,21
ppm et le proton H
un blindage
c
de 0,1
ppm.
Ce serait vraisemblablement dû à une déformation
du cycle (119).

---

78.-
CONCLUSION.
L'étude en RMN-1H des s-aminoalcools et des oxazoli-
dines nous a permis de différencier les deux séries de dias-
téréoisomères, les spectres des oxazolidines nous apportant
un critère supplémentaire pour cette différenciation.
Nous
avons pu remarquer que la
substitution a l'azote par un grou-
pement tertiobutyle provoque des modifications plus pronon-
cées que celles observées par les autres substitutions.

---

79.-
2.1.3. ETUDE DES ACIDES S-AMINOTHIOSULFONIQUES DERIVES
DE LA THIO ET PSEUDOTHIOEPHEDRINE.
INTRODUCTION.
Les acides s-aminothiosulfoniques ont fait l'objet
de nombreux travaux en raison de leurs propriétés radiopro-
tectrice (82-83) et parfois antibactérienne (120-122).
Cependant peu d'attention semble jusqu'à présent
avoir été accordée à l'étude de Résonance Magnétique Nuclé-
aire (RMN) de ces composés (8S) comme nous le soulignons
plus haut.
Nous avons synthétisé une série d'acide ~-amnothio­
sulfoniques dérivés des ~-aminoalcools précédemment étudiés.
E= érythro
T= thréo
L'influence de l lencombrement stérique du substituant
à l'azote sur l'équilibre conformationnel de ces composés a
été mis en évidence grâce à la RMN.
Nous avons pu observer que les constantes de cou-
plage et les déplacements chimiques permettent de différencier
les diastéréoisomères obtenus.
2.1.3.1. OBTENTION DES PRODUITS.
2.1.3.1.1. Réactifs et solvants utilisés.
- Chlorure de thionyle (SOC1
) : (ALDRICH nOlS, 780-S)
2
- PC1
(ALDRICH nOlS, 777-S).
S

---

80.-
- Na S 0 . 5H 0 (MERCK n06513)
2 2 3
2
- Acide acétique glacial
P.A.
(MERCK n062)
- Les solvants sont ceux mentionnés précédemment au para-
graphe 2.1.2.1.1.
2.1.3. l .2. Méthodes de synthèse .
La synthèse
des acides s-aminothiosulfoniques a
été faite suivant la méthode générale consistant à partir
des aminoalcoo1s correspondants, obtenus précédemment.
Ces
derniers sont convertis en dérivés chlorés par SOC1
(123)
2
ou par PC1
(124) puis traités par le thiosulfate de sodium
5
(125).
A) Synthèse des alkylamino-2 ch1oro-l
phényl-l
propanes.
A-l) Par réaction avec SOC12
Des différents essais réalisés, nous avons retenu
essentiellement deux méthodes.
La méthode-l où la réaction
est conduite dans SOC1
seul et la méthode-2 où la réaction
2
est faite en milieu ch1oroformique; cette dernière étant
utilisée principalement lorsque l'alcool de départ (sous'
forme de base ou de chlorhydrate) 'est soluble dans le chloro-
forme.
Méthode-l selon Müller (126).
A 15ml de SOC1
refroidi dans la glace, on ajoute
2
par petites quantités, 5g
d'aminoalcool
(sous forme de base
ou de chlorhydrate).
Après agitation à température ambiante
pendant l heure, la solution est chauffée à 50-60°C pendant
une demi-heure. On laisse refroidir et on évapore SOC1 2 sous
pression réduite.
Le résidu est recristallisé dans la quan-·
tité suffisante d'Alcool absolu.
Méth6de-2
A une solution refroidie dans la glace de 5g
d'aminoalcool dans environ 25ml de chloroforme, on ajoute

---

81 . -
goutte à goutte une solution de 15ml de SOC1
dans 10ml de
2
chloroforme.
On continue alors la réaction comme décrit à
la méthode-l.
Les rendements varient de 70 à 90%.
Remarque
Dans la méthode-l, il se forme toujours le thréo-
alkylamino-2 chloro-l
phényl-l
propane, que l'aminoalcool de
départ soit de configuration érythro ou thréo.
Les amino-
alcools thréo réagissent avec rétention de configuration et
les érythro avec inversion, comme l'ont mentionné BHAT et
Mc CARTHY (127) dans le cas de l 'éphédrine et de la pseudo-
éphédrine.
Par contre dans le méthode-2, on obtient un mélange
d'environ 30/70% d'alkylaminochlorophénylpropanes de configu-
ration érythro et thréo respectivement et ce indépendamment
de la configuration de l'aminoalcool de départ.
A-2) Par réaction avec PC1
selon OSE _et YOSHIMURA (124).
5
Cette réaction n'a été retenue que pour la pseudo-
éphédrine et la norpseudoéphédrine.
A une suspension refroidie dans la glace de 5g de
PC1
dans 50ml de chloroforme, on ajoute par petites quantités
5
2,5g de pseudoéphédrine base ou de norpseudoéphédrine base.
On agite à température ordinaire pendant l heure puis on chauf-
fe à reflux pendant 3 à 4 heures.
Après refroidissement,
l'excès de PC1
est détruit par addition de lml d'alcool.
On
5
laisse de nouveau en contact à température ordinaire pendant
une heure, au terme de laquelle la solution est concentrée
sous vide, refro~die dans la glace et traitée par un excès
d'éther.
Le précipité apparu est filtré et recristallisé
dans l'alcool absolu.
Le rendement de la réaction est de
l'ordre de 70%.
On obtient (spectre RMN-1H relevé dans le

---

82.-
°20) un mélange d'environ 60;40% de chloro-llméthyl)amino-2
phényl-l propanes de configuration érythro et thréo respec-
tivement.
Ainsi donc la réaction avec PC1
se fait avec en-
5
viron 40% de rétention de ~onfiguration.
B)
Réaction des chlorhydrates d'alkylamino-2 chloro-l
phényl-l
propanes avec le thiosulfate de sodium.
Méthode générale adaptation de la méthode de
BRETSCHNEIDER (128).
Le chlorhydrate d'alkylamino-2 chloro-l phényl-l
propane est dissous dans le minimum d'eau.
A cette solution, on ajoute la quantité équimolaire
de Na S 0 .5H 0 également dissous dans le minimum d'eau.
Il
2 2 3
2
se forme un précipité blanc abondant (cas des dérivés nor)
ou un léger tr.ouble blanc (cas des dérivés méthylé et iso-
propylés).
On chauffe alors a reflux_modérément pendant 15 a
30 minutes.
Après refroidissement partiel, on filtre le pré-
cipité apparu a chaud.
Après complet refroidissement du filtrat à tempé~
rature ambiante puis au réfrigérateur, on recueille séparé-
ment le nouveau précipité qui s'est formé.
Dans le cas des dérivés nor et méthylés, le produit
qui précipite a chaud est l'acide érythro (méthyl) aminopropyl-
thiosulfonique; par contre dans le cas des dérivés éthylé
et isopropylé, c'est l'isomère thréo qui précipite a chaud.
Le précipité recueilli a froid est toujours un mé-
lange d'isomères érythro et thréo.
On le recristallise plu-
sieurs fois dans l'eau de façon a recueillir autant que

---

83.-
possible l'isomère le moins soluble.
La lyophylisation
des filtrats de recristallisation permet d'accroitre le
rendement de la réaction.
Il convient de souligner que lorsqu'on part du
thréo-alkylaminorhlorophénylpropane ou du mélange érythro/thréo,
on obtient toujours un mélange érythro/thréo d'acides alkylami-
nophénylpropylthiosulfoniques à concurrence d'environ
40/60% pour les dérivés méthylés
30/70% pour les d~rivés éthylés et isopropylés et
70/30% pour les dérivés nor.
Les rendements de l a réaction varient de 60 à 90%.
C) Synthèse de l 'acide érythro-éthylamino~
phényl-l propylthiosulfonique.
Cette synthèse a été faite selon la méthode décrite
par KLAYMAN et GILMORE (129).
5g diacide érythro-amino-2 phényl-l propylthiosulfo-
nique sont dissous à chaud dans 95ml d'alcool en présence de
3ml d'hydroxyde de sodium à 30%.
Après addition de 4ml d'io-
dure d'éthyle, le mélange est chauffé à reflux pendant 12 heures
Après refroidissement à température ordinaire on neutralise
par de l 'acide acétique glacial et on laisse reposer au frigo
jusqu'au lendemain.
Le précipité est filtré, lavé à l'alcool
et desséché (P = 2g, rendement = 36%).
Le relevé du spectre
RMN-1H dans le DMSO-d
montre qu'il s'agit de l'acide érythro-
6
éthylamino-2 phényl-l
propylthiosulfonique.
La même réaction, faite avec de l'iodure d'isopro-
pyle donne de l'acide érythro-isopropylamino-2 phényl-l
propylthiosulfonique avec un rendement de 17%.
0) Cas particuliers des acides tertiobutylamino-2
phényl-l propylthiosulfoniques.
La réaction du chlorhydrate de t-butylnoréphédrine
avec SOC1 2 donne, après évaporation du réactif, un résidu

---

84.-
visqueux, brunâtre, difficile à recristalliser.
Nous avons
donc procédé de la manière suivante pour la synthèse des
acides t-butylaminophénylpropylthiosulfoniques.
A 100ml de SOC1
refroidi dans la glace, on ajoute
Z
par petites quantités ZOg
de chlorhydrate de tertiobutylnor-
éphédrine.
Après l heure d'agitation à température-ordinaire
et reflux d'une heure, SOC1
est évaporé sous pression ré-
Z
duite.
Le résidu (visqueux-brunâtre) est repris par de
l'alcool et chauffé à ébullition à plusieurs reprises pendant
30 minutes en présence de charbon adsorbant.
Après refroi-
dissement et filtration, la solution alcoolique (jaunâtre)
est évaporée sous vide et le résidu repris par du chloroforme.
On extrait alors à l'eau.
Les extraits aqueux réunis sont
amenés à pH 6-7 par de la soude à 30%.
A cette solution on
ajoute ZOg de NaZSZ03.5HZO et on chauffe à reflux pendant
ZO minutes.
Après refroidissement modéré, on filtre le pré-
cipité et on le sèche à l 'air (P = 8,6g; rendement = 34%).
Le spectre RMN-1H aans le DMSO-d
donne un mélange
6
d'environ 30/70% diacides t-butylamino-Z phényl-l
propylthio-
sulfoniques de configuration érythro et thréo respectivement.
Le filtrat et les eaux de lavage réunis sont con-
centrés sous pression réduite; le précipité recueilli est
lavé plusieurs fois avec de petites quantités d'eau (P = 19).
Ce produit a été identifié comme ayant la structure suivante:
CH-CH - CH 3
1 l
3 1
érythro
0'
N-t-Butyl
\\2/
S
Il
[PF = Z14,8°C (décomp.)]
o
Son hydrolyse acide donne un mélange d'environ 70/30% de
tertiobutylnoréphédrine et tertiobutylnorpseudoéphédrine res-
pectivement.
DEYRUP et MOYER (130) ont également obtenu ce
cycle 0 xa t hi a Z 0 l i di ne - l ,Z , 3 par réaction du SOC l Za ve c les

---

85.-
aminoalcools dans un solvant non polaire (benzène ou hexane)
en présence de triéthylamine.
Ainsi donc la réaction du chlorydrate de t-butylnor-
éphédrine avec SOC1
donne, en plus des dérivés chlorés,
2
du t-butyl-3 méthyl-4 oxo-2 phényl-5 oxathiazolidine-l,2,3.
L'acide thréo-t-butylamino-2 phényl-l propylthiosul-
tonique a été obtenu de la manière suivante.
Le mélange 30/70% d'acides érythro et thréo-t-buty-
laminophénylpropylthiosulfonique obtenu plus haut est mis
à chauffer dans de
l'acide chlorhydrique à 20% (2,5g dans
170ml d'HCl 20%) pendant 15 minutes.
Après refroidissement
modéré, le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché
(P=1,2g).
Le spectre RMN-1H dans le DMSO-d
montre qu'il
6
s'agit de l'acide thréo-t-butylaminophénylpropylthiosulfoni-
que pur.
Le filtrat est ensuite hydrolysé suivant la
méthode générale décrite au paragraphe 2.1.4.1.2.1. et con-
siste en un mélange d'isomères érythro et thréo.
Les caractéristiques physiques des acides alkylami-
no-2 phényl-l
propylthiosulfoniques synthétisés sont reprises
dans le tableau 20.
2.1.3.2. RESULTATS ET DISCUSSION.
-----------------------
Les déplacements chimiques et les constantes de cou-
plage des acides s-aminothiosulfoniques envisagés - formes
érythro et thréo - sont rassemblés dans le tableau 21, lequel
nous montre que les spectres des diastéréoisomères ne cOlnci-
dent pas.
Nous observons des différences (~ = 6 érythro -
6
thréo) positives pour les protons H , négatives pour les
a

---

86.-
Tableau 20
Points de fusion
(P.F.) et pouvoirs
rot a t o,i r e s
(Ct 50 ) des a l kYl ami n0 - 2
phényl-l
propyl~htosulf~niques de
formule généra-le.
R
ISOMERES
P.F.
oC
( b )
(Ct )20 ( c )
0
( a )
E
270,9 (déc. )
+ 208° (0,050)
H
T
l 94,2 (déc. )
- 169° (0,055)
E
229,9 (déc.)
- l 84 ° (0,044)
CH 3
T
l 67 ,4 (déc.)
+ 214° (0,062)
E
218, 7 (déc.)
+ l 71 ° (0,052)
C H
2 5
T
162,0 (déc.)
- l 78° (0,054)
E
-
-
i-C H
3 7
T
21 5 , l
(déc.)
- l 71 ° (0,052)
E
-
-
t-C H
4 9
T
285,4 (déc.)
-
(a)
E = Erythro : T = Thréo
(b)
Points de fusion
(en OC), déterminés sur un appareil
METTLER FP1.
Tous les produits ont été recristallisés
plusieurs fois dans de l'eau.
(c)
Pouvoirs rotatoires déterminés à température
ambiante
(20°C)
à
la raie 0 du Na
(589nm)
sur un appareil
PERKIN ELMER 141.
Les valeurs entre parenthèses ex-
pr i men t
les con c e n t rat ion sen 9 /1 °°ml H2°.

---

TABLEAU 21 .
1
DONNEES RMN_ H POUR QUELQUES ACIDES ~.AMINOTIIIOSULFONIQUES
lHASTEllEOISONETlES DE FORMULE
1
9
2
(i)
~
C6H - cn
5
SSO~ - CH ml R - CIl
a
-'
b
2
~
n
Isomères
Déplacements
Chimiques (cS) (a)
Conetantea de couplage (b)
C
H
61J
H
5
b
CH~
N-CH
NCH-~H~
NH
J HaRb
JIIbCH~
J
a
-
t1CII-CH~
Il
gnY'l'I1RO
7,~0
4,72
~, 77
1,17
--
--
7,82
~,8
6,7
--
Tlllmo
7,27
4,~5
~,8~
1,05
- -
- -
7,95
7,2
6,5
--
fJ. (c)
+ 0,~7
- 0,06
+ 0,12
-~,4
CII~
EHYTIIRO
7,~5
4,85
~,65
1,10
2,72
--
8,27
~,2
6,7
- -
TlmEO
7,~0
4,4~
~,80
1,08
2,66
- -
8,20
8,7
6,2
- -
6.
+ 0,42
- 0,15
+ 0,02
-5,5
C2H5
ERYTllnO
7,~6
4,92
~,67
1,12
~,15
1,22
8,00
2,8
6,5
7,0
TIlREO
7,~2
4,47
~,87
1,12
~,15
1,25
8,42
8,8
6,5
7,0
t..
+ 0,45
- 0,20
- 0,00
-6.0
i-C~I17
ERYTHRO
7,~8
4,90
~,72
1,20
~,68
1,~0
8, 2 ~
2,7
6,5
6,5
TllnEO
7,~~
4,42
~,9~
1,12
~,57
1,~~
{8,70
8,8
6,~
6,5
8,20
6..
+ 0,48
- 0,21
+ 0,08
-6,1
t- C4I19
ERYTIIRO
7,~2
4,72
~,90
1,15
--
1,40
8,20
~,O
6,7
- -
TIIRF:O
7,~0
4,28
4,05
1,12
- -
1,40
{8,67
10,5
5,7
- -
8,2 ~
t1
+ 0,44
- 0,07
+ o,O~
-7,5
.
(a) : S on ppm par rapport au THS dans nr1S0-~ : précision:!: 0,05 ppm
00
"-J
(b) :
J en IIz : précision
: :t
0,2 Hz
(n) f). : 8 érythro - fl thréo où
J érythro _ J thréo.

---

!""\\(')
oc.-
protons H
et faibles pour les protons méthyliques.
Les dif-
b
férences sont les plus fortes pour le méthine Ha : en effet
les protons Ha apparaissent entre 4,72 et 4,92 ppm pour les
dérivés érythro et entre 4,28 et 4,47 ppm pour les dérivés
thréo ce qui correspond pour ces derniers a un glissement
vers les champs plus élevés compris entre 0,37 et 0,48 ppm.
La constante de couplage J
est très différente
HaHb
pour nos dérivés.
Elle est comprise entre 2,7 et 3,8 Hz
dans la série érythro et 7,2 et 10,5 Hz pour la série thréo.
La différenciation des isomères érythro et thréo est donc
basée sur le déplacement chimique du proton Ha et sur la
constante de couplage J
; cette dernière constituant le
HaHb
meilleur critère.
En considérant l'effet relatif du substituant cor~
respondant a l'accroissement de la taille du groupemênt R
c'est-a-dire aux substitutions successives des hydrogènes
d'un méthyle fixé sur l'azote par des groupements méthyles,
nous remarquons que dans les deux séries érythro et thréo,
la constante de couplage JHaHb' ainsi que les déplacements
chimiques des méthines Ha' H
et du méthyle CH
b
3 ne sont que
faiblement affectés par l'augmentation de l'encombrement sté-
rique du substituant R, exception faite pour les dérivés
tertiobutylés.
Ces observations tendent a montrer que pour
les dérivés érythro et thréo, nous somme en présence, pour
chaque série, d'un rotamère nettement prépondérant a savoir
El et T3 (Fig.ll).
En effet, tout comme dans le cas des acides aminés
(131) ou des acétamidinium thiosulfonates (132), nous consi-
dérons qu'en solution dans le DMSO, les acides ~~aminothio­
sulfoniques se trouvent sous forme de zwittérion et que par
conséquent, d'importants facteurs de stabilisation par inter-
action électrostatique ou par formation de lien hydrogène
intramoléculaire doivent être envisagés.
L'observation des
modèles moléculaires compacts nous conduit a penser que seuls
les conformères El et T
permettent de telles interactions.
3
De plus, PORTOGHESE (78) a montré sur des chlorhydrates
d'éphédrine et de pseudoéphédrine que le solvant DMSO forme

---

,
Erll thro
Ph
Ph
Ph
@
@
CH3
RH2N
Hb
H3C
NH 2 R
e
e
G
'1 --'SS03
Ha
SS03
SS03
Ha'
NH2 R
CH3
Hb
(9
E,
E2
E3
Threo
Ph
Ph
Ph
,..,...
1
(+)
1
C H3
H3C,~/Hb
Ha..... ' - V 'SSO~
HAf-Assolf
T
Ha
e
SS03
CH3
Hb
NH2R
(±)
T,
T2
13
Fig.
11
Conformères décalés des diastéréoisomères érythro et thréo de formule générale
G
( ± ) .
/00
C6H5 - CH a SS0 3 - CH bNH 2R - CH 3
~

---

90.-
des liens hydrogènes intermoléculaires intenses avec les pro-
tons acidiques de l'azote de ces composés, ce qui augmente
le volume du groupe protoné aminoalkyle et dès lors favorise
les rotamères El et T3 ·
La substitution par un groupement tertiobutyle pro-
voque au niveau du proton Hb , un déblindage dans les séries
érythro et thréo de 0,26 et 0,12 ppm respectivement.
Ce déblindage peut s'expliquer de la façon suivante:
dans la série érythro, on pourrait envisager une interaction
stérique du substituant avec le proton Hb, analogue à celle
que l'on observe dans la série cyclohexanique où l'interaction
d'un méthyle axial avec un hydrogène axial en position 3 pro-
voque un déblindage de ce dernier de 0,18 ppm (133).
Dans la
série thréo où l Ion observe en plus une augmentation de la
constante de couplage J
(elle passe de 8,8 à 10,5 Hz),
HaH
on doit envi.sager une inte~action stérique du même type que
celle observée dans la série érythro mais aussi une variation
de l'angle dièdre que forment les protons HaH
(134).
Notons
b
en plus dans la série thréo à partir du groupement isopropyle,
on observe deux signaux NH respectivement à 8,69 ± 0,01 et
8,22 ±0,01 ppm qui seraient dus à un environnement magnéti-
que différent des deux protons provenant d'une rotation autour
de la liaison C -N afin de permettre l'introduction de ces ra-
2
dicaux volumineux.
Cette rotation n'est pas nécessaire dans
la série érythro.
Au niveau du proton Ha' le groupement tertiobutyle
provoque dans les deux séries, un glissement vers les champs
élevés supérieurs à 0,10 ppm.
CONCLUSION.
L'étude en RMN-1H des acides B-aminothiosulfoniques
nous a permis de différencier les deux séries de diastéréoiso-
mères et de préciser les rotamères prépondérents à savoir
El et T3 ·
Par ailleurs, nous avons pu remarquer que la
substitution à l'azote par un groupement tertiobutyle pro-
voque des modifications plus prononcées que celles que l'on
observe pour les autres substituants.

---

91 . -
2.1.4. ETUDE DES S-AMINOTHIOLS, DES DISULFURES ET DES THIAZO-
LIDINES DERIVES DE LA THIO ET PSEUDOTHIOEPHEDRINE.
INTRODUCTION.
Dans la même optique que dans le cas des acides
~-aminothiosu1foniques (135) ~ nous présentons dans ce cha-
pitre~
1
l'étude en RMN- H des aminothio1s
1
et des disu1-
fures
2 obtenus à partir de ceux-là.
C H
-
6
CHSH - CHNHR -
5
CH 3
1
avec R =
a= H
C H
- CH - CHNHR - CH
b=
6 5
3
CH 3
1
c= C H
S
2 5
1
2
d= i-C H
3 7
S
e= t-C H
1
4 9
C H
- CH -
6 5
CHNHR - CH 3
CH - CH - CH
1
1
3
3
E
S
N -
R
=
ERYTHRO
'"
T
C /
=
THREO
/ \\
H H
Toujours
dans le but d'étudier l'effet du substi-
tuant mais surtout d'établir un crj'têre supplémentaire de
différenciation des deux séries de diastéréoisomêres~ nous
avons fixé la disposition spatiale des groupements portés
par les carbones asymétriques en cyc1isant~ par réaction avec
le paraforma1déhyde~ les aminothio1s ou les disu1fures cor-
respondants en thiazo1 idines 3.
2.1.4.1. OBTENTION DES PRODUITS.
----------------------
2 . 1 . 4 . 1 .'1. Réa c tif sut i 1i s é s .
Les réactifs et les solvants utilisés sont ceux
décrits sur paragraphe 2.1.2.1.1.

---

92.-
2.1.4.1.2. f1éthodes de synthèse.
Ceux-ci
ont été obtenus par hydrolyse acide (136-
137) des acides s-aminothiosulfoniques correspondants dont
la synthèse a été décrite au paragraphe 2.1.3.1.2.
Méthode générale.
Cinq mmoles de dérivé thiosulfonique sont chauffées
à reflux sous courant d'azote dans environ SOml
d'HCl à 10%
pendant 2 heures (de l 'HCl à 20% est utilisé dans le cas
de llhydrolyse des composés nor et méthylés de la série
érythro ainsi que dans le cas des dérivés tertiobutylés).
Après refroidissement à température ordinaire puis dans
la glace, on alcalinise à pH ±8 par de la soude à 30% et
on extrait avec du chloroforme à plusieurs reprises.
Les
extraits chloroformiques réunis sont déshydratés sur MgS0 4
anhydre et évaporés sous pression réduite.
Les rendements
sont d'environ 80%.
Ceux-ci sont obtenus à partir des s-aminothiols
correspondants par barbotage d1air dans la solution chloro-
formique.
2.1.4.1.2.3. Cas des thiazolidines.
Comme dans le cas des oxazolidines, les thiazoli-
dines ont été synthétisées par condensation des s-amino-
thiols ou des disulfures correspondants avec le paraformol-
déhyde selon la technique suivante (138).
l mmole d'alkylamino-2 phényl-l
propanethiol ou
du disulfure correspondant additionnée de l mmole de para-
formoldéhyde sont chauffées a reflux pendant 6 heures dans

---

93.-
25 ml de benzène en utilisant une colonne de DEAN-STARK
pour éliminer l'eau.
Après refroidissement, l'excès de
benzène est évaporé sous pression réduite.
Les rendements
varient de 80 à 90%.
Dans le cas des dérivés nor, il se forme environ
4% de base de schiff.
Comme nous l'avions signalé précédem-
ment, la proportion de base de schiff formée dans le cas des
aminoalcools était d'environ 10%.
Cette différence peut
s'expliquer comme le soulignent BERGMANN et KALUSZYNER (138)
par le fait que la tendance à la formation du cycle thiazoli-
dine est plus grande que celle du cycle oxazolidine corres-
pondant.
2.1.4.2.
RESULTATS ET DISCUSSION.
2.1.4.2.1. Série des s-aminothiols.
Les déplacements chimiques et les constantes de cou-
plage des aminothiols étudiés - formes érythro et thréo -
sont rassemblés dans le tableau 22 .Les spectres des diastéréoi-
somères ne sont pas identiques. Nous avons des différences
(6
= oérythro-o
thréo) positives pour les protons Ha' Hb et
méthyliques.
Les différences les plus fortes s'observent
pour le méthine Ha'
La constante de couplage J H H est comprise entre
4,7 et 6,0 Hz pour les amines second~i~es de la série érythro
et entre 8,0 et 8,2 Hz pour celles de la série thréo.
Pour
les amines primaires, la différence est plus faible (6 = 1,0 Hz)
mais toujours appréciable.
Ainsi le meilleur critère de différenciation des formes érythro
et thréo dans ce type de composés est la constante de coupla-
ge J H H .
a b
Examinons maintenant les effets d'accràissement de
la taille du substituant alkyle.
Dans la série érythro,
les constantes de couplage J
H
H
observées ( ~ 6,0 Hz) pour
a b

---

~I'ADWAU ~2.
DONNEES RMIl_IIl POUR QUELQUES ~-AflnIOTIIIOLS DIASTIŒEOISO~lERES DE FORMULE
C6I15-CIIaSII-CllbNIIR-CII3
R
IaomÈ:ree
D~placemDnte Chimiquee (8)(a)
Conetantee de Couplage (b)
C H
Il
N-CU
NCII-CII
ilHet SH
J
6 5
lib
CII 3
3
UaHb
J Ub CII
JNCII-CII3
a
3
Il
EHYTHRO
7,30
3,80
3,26
1,16
--
- -
1,41
7,0
6,2
-
'l'IIHEO
7,23
3,77
3,25
1,02
- -
--
l,50
8,0
6,3
-
fl (0)
+0,03
+0,01
+0,14
-1,0
CII
EHYTlillO
7,23
4,08
2,07
1,06
2,37
- -
l,50
5,8
6,2
-
3
'l'IIltEO
7,28
3,92
2,85
0,95
2,47
~
1,86
8,0
6,2
-
fl
+0,16
+0,02
+0,11
-2,2
l:2115
ERYTITJ!O
7,28
4,10
3,00
1,00
2,62
1,03
1,47
6,0
6,5
6,9
TlmEO
7,22
3,03
2,92
0,93
2,60
1,13
1,93
8,2
6,2
7,0
Li
+0,27
+0,08
+0,15
-2,2
i C H
EnYTlTRO~eJ
3 7
7,22
4,20
3,15
1,03
2,93
1,06
2,70
5.3
6,3
6,0
'l'IIREO
7,23
3,83
2,98
0,92
2,96
l,07/1,10(d
2,20
8,2
6,0
6,2
6-
+0,37
+0,17
+0,11
-2,9
t
C 1I
4 9
ERYTllnO(f)
7,25
4,07
3,08
1,03
- -
1,00
1,75
4,7
6,2
--
THlŒO
7,22
3,78
3,00
1,00
~ -
1,12
1,60
8,0
6,3
--
!:J.
+0,29
+0,00
+0,03
-3,3
(a) S en ppm par rapport au THS dane CDC1
1
préoieion ! 0,05 ppm
3
(b)
J en II z 1 préoieion ~ 0,2 Hz
(c)
i1 = S érythro - Sthréo ou J
érythro - J thr~o
(d)
S
différente pour lee protone dee deux méthylee ieopropyliquee pour le dérivé
thréo 1 leur environnement magnétique étant différent (141)
(e)
mélange érythro/thr~o 50/50 ~~
(f)
mélange érythro/thréo
35/65 ~6
1.0
.Ç::.
1'..

---

95.~
petits
lesVsubstituants à l'azote (R = CH
et C H ) indiquent une
3
2 5
contribution significative du rotamère E
(Fig. 12) à l'équi-
2
libre conformationnel du fait que, des protons vicinaux en
position gauche l lun par rapport à J lautre révèlent générale-
ment des constantes de couplage vicinales inférieures à 5 Hz
(72a).
Pour
des substituants volumineux à l'azote
(R = i.,.C H
ef t-C H ), il semble qu'il y ait nettement une
3 7
4 9
prépondérance du rotamère El' lequel
peut être stabilisé par
formation de lien hydrogène intramoléculaire du type -
NH-----S-H (85) se traduisant alors par une diminution de la
constante de couplage JHaHb (passage de 6,0 Hz à 4,7 Hz)
: ce
déplacement d'équilibre tendant à être plus marqué pour le
dérivé tertiobutylé.
L'observation des modèles moléculaires
compacts montre que le rotamère E
est stériquement défavorisé.
3
Dans la série thréo, les constantes de couplage J HaHb
observées (8,1 ± 0,1 Hz) indiquent une prépondérance du ro-
tamère T3 (Fig.12) dans lequel les protons Ha et Hb sont en
positi.on trans l'un par rapport à l'autre : ce dernier est
certainement en équilibre avec les conformères Tl et T
dans
2
la mesure où des protons vicinaux en position "anti" révèlent
des constantes de couplage généralement supérieures àlO Hz
(72a).
Toutefois, l 'observation des modèles molécul~ires
compacts montre que la proportion du rotamère Tl doit être
relativement faible.
Il s'ensuit donc que dans la série thréo,
nous avons probablement un équilibre T -T ,lequel ne semble
2
3
être guère modifié par accroissement de l 'encombrement stéri-
que du substituant R.
Dans la série des éphédrine
et pseudoéphédrine,
PORTOGHESE (78) et nous-même (139) avons montré que les ro-
tamères prépondérants étaient E -E
et T -T
respectivement,
l
3
l
3
avec de très faibles proportions des rotamères E
et T .
2
2
Effectivement les constantes de couplage J
H
observées
H
étaient de 4,1 ± 0,1 Hz dans la série éryth~obet 8,1 ± 0,3 Hz
pour la série thréo.

---

,
Erythro
Ph
Ph
Ph
~NHR
RHN
Hb
H3C-
A
Hb
.._~l'ASH
Ha
SH
Ha
SH
1
NHR
CH3
Hb
E1
E2
E3
Thréo
Ph
Ph
Ph
A
CH3
H3C....
""Hb
Hb
NHR
HaAl'~SH
SH
Ha
SH
1
NHR
CH3
Hb
T1
T2
13
Fig.12. Conformères décalés des diastéréoisomères érythro et thréo de formule
générale
;:
l~1
C6 HS - CHa, SH 0:' CH bNHR - CH 3

---

97. -
Dans le casdes S-aminothiols, nos observations mon-
trent que les rotamères prépondérants sont E -E
l
2 pour la sé-
rie érythro et T -T
pour la série thréo.
Une telle diffé-
2
3
rence de comportement entre les s-aminothiols et les s-amino-
alcools correspondants peut s'expliquer, entre autres, par le
fait que le lien hydrogène intramoléculaire O-H----N-H est
plus fort que le lien N-H---S-H (140).
2.1.4.2.2. Série des s-aminodisulfures.
L~s déplacements chimiques et les constantes de cou-
plage des s-aminodisulfures envisagés - formes érythro et
thréo - sont rassemblés dans le tableau 23.
Les différences
(~ = 6 érythro - 6 thréo) observées sont faibles et générale-
ment peu significatives pour les protons Ha' Hb et méthyli-
ques.
Quant à la constante de couplage J
, elle reste in-
HaHb
changée dans la série érythro JHaHb : 6,7 Hz) et comprise
entre 7,3 et 8,0 Hz dans la serie thréo.
Ainsi donc dans cet-
te série de dérivés, la constante de couplage JH Hb constitue,
.
a
également comme précédemment, un critère valable pour la dif-
férenciation des différents couples de diastéréoisomères.
La compa~aison
des spectres des disulfures avec ceux
des thiols correspondants nous indique que, bien que le grou-
pement -S-S- soit plus électronégatif que le groupe -SH (84),
le proton Ha est cependant toujours plus blindé dans les disul-
fures.
Il en résulte une différenciation aisée de ceux-ci
avec les thiols correspondants.
Avant d'examiner les effets de substituants, il con-
vient de souligner que chaque molécule disulfure est constituée
de deux parties, reliées par le pont -S-S-, qui sont identiques
dans le cas des dérivés nor, méthylés, éthylés et isopropylés
(86) vu que pour les obtenir nous sommes partis de la nor ou de
la pseudonoréphédrine optiquement actives.
Cependant dans.le
cas du substituant isopropyle, le dérivé érythro nia pu être
obtenu pur; il s'ensuit que l loxydation du mélange érythro/thréo
thiol donne trois isomères disulfures.
La complexité du spec-
tre qui en résulte ne nous a pas permis dlen relever les para-
mètres avec précision (tableau 23).

---

'rADf,gAU 23 •
1
DONtlREG 1U1lI_ 1I POUR Qm:LQUEG ~-AmNODISUL:F'URES DIASTEREOISOMERRS DE IWRMULE
C6H5-rlla-yHb-CII)
S
NIIR
1
S
C6115-bHa-CI~-CH3
t~lln
Déplacements Chimiques (3){a)
Constantes de couplage (b)
R
Isomères
C H (d)
J
6
11
N-CH
NCH-~3
NB
J
5
'a
~
CH
NCH -CH
3
JHanb
IIbCH3
3
Il
EHYTHRO
7,25
3,22*
3,35*
1,06
- -
--
l,3°
6,7
6,0
-
THREO
7,24
3,23*
3,3°*
0,91
--
--
l,51
7,2
6,0
--
fj, (0)
- 0,01
+0,°5
+0,15
-0,5
ERYTHRO
._-
7,20
3,43
2,95
1,05
2,3°
1,62
6,7
6,3
-
CH)
TllmlO
7,23
3,52
2,97
0,90
2,38
--
3,3°
8,0
6,3
- -
Ll
-0,09
-0,02
+0,15
-1,3
ERYTHRO
7,21
3,45
3,07
1,05
2,55
0,98
1,33
6,7
6,2
7,0
C 11
'l'Hmm
2 5
7.27
3,56
3,08
0,90
2,62
1,06
1,66
7,6
6,0
1,0
Il
-0,11
+0,01
. tO, 15
-1,1
iC H
ERYTlffiO
7,20
3,60
(3,12)
(l,OO)(e)
2,63
3 7
(l,OO/l,lB)(f) 3,5 6
(6,7)
6,0
6,0
THIUW
7,20
3,53
3,15
0,90
2,83
1,00/1,03
1,67
. 7,3
6,0
5,8
.6
+0,07
-0,°3
tO,18
-0,6
t C H
EnYTHRO
7,21
3,59
(3,12/3,32)(~ ~,OO/l,~~e
4 9
- -
fo, 97/1 ,05Xe)
1,27
(6,7)
(6,0)
-
'l'HRT':O
7,10
3,47
3,10/3,30(g) 0,90/0,95 g
--
1,05/1,10 (g) 1,37
7,5
6,1
- -
t::.
+0,12
+0,02
.. 0,10
-0,8
(a) ben ppm par rapport au+THS dans CnC1
1
précision: 0,05 ppm
3
(b) J en lIertz 1 préoision - 0,2 Il,,
~c\\ Ll = 3 érythro - 8thréo ou J érythro - J thréo
d
<3 du massif aromatique
e
Les valeurs entre parenthèses ne flont pas certaines en raison de la complexité des spectres ·car présence d'un mélange d' isomères (voir texte)
(r
Los deux méthyles isopropyliques ont des déplacemente chimiques différentsl leur environnement magnétique étant différent (141)
(g
tlous obuervono deux signaux dOs à la présence de deux diafltéréoisomères (voir texte)
'H
attribution après irradiation aux BCH
respectifs.
3
I~

---

99.-
Dans le cas des dérivés tertiobutylés, nous somm~
partis d'un mélange racémique (113-114).
La dimérisation du
dérivé thréo pur en disulfure donne deux composés (tableau 23);
par contre le mélange érythrojthréo (l'isomère érythro n'a pu
être obtenu pur) donne six isomères disulfures.
Les paramètres
RMN-1H nlont pu être déterminés avec précision dans ce dernier
cas en raison de la complexité du spectre.
Etudions maintenant l'équilibre par rapport à la
liaison C -C
(rotamères définis dans la Fig.12).
Dans la
l
2
série érythro les constantes de couplage JHaHb observées
semblent indiquer, comme dans le cas des thiols, une partici-
pation significative du rotamère E2 à l'équilibre conformation-
nel et ce, pour tous les degrés de substitution.
Par accrois-
sement de l'encombrement stérique du substituant R, la constante
de_ couplage JHaHb' ainsi que le déplacement chimique du méthyle
o CH 3 restent constants (J H H : 6,7 Hz et 0 CH : 1,04
3
± 0,04
ppm ce qui montre le ~a9ntien de l'équilibre conforma-
tionnel
E -E .
2
l
Dans la série thréo, si le rotamère T
est très pré-
3
pondérant pour les petits substituants à l'azote: R = CH
et
3
C2HS (J
= ~8,0 Hz), la diminution de la constante de cou-
HaHb
plage J H H observée pour les substituants volumineux (R= ~C3H7
et t-C 4H;;b J H H : passage de 8,0 à 7,3 Hz) semble indiquer
un abaissementadg sa proportion (bien que toujours prépondéran-
te) en fa veur du rotamère T2' en ra i son de l 1 encombrement s té-
rique plus important du rotamère Tl pour des substituants vo-
lumineux, comme le montre l'observation des modèles molécu-
laires compacts.
Le déblindage plus important de 0,33 ppm du
proton Hb (passage de 2,97 à 3,30 ppm) alors que le déplacement
chimique du méthyle
oCH
reste quasi constant
= ~0,90
3
(0
CH 3
ppm) peut s'expliquer par de telles modifications dans l'équi-
libre conformationnel.
En effet le passage de T
vers T
ne
3
2
devrait guère influencer la résonance du méthyle CH
mais bien
3
celle du proton Hb , lequel s'éloigne de la zone de blindage
du noyau aromatique.

---

100.-
L'importance du déblindage : 0,33 ppm-(comparé à celui de la
série érytro : 0,17 ppm) montre que le proton H
subit deux
b
effets: un effet d'anisotropie diamagnétique et un effet sté-
rique.
Remarquons enfin que les observations faites dans les
séries des aminothiols et des disulfures correspondants sem-
blent indiquer une plus grande proportion des rotamères E
et
2
T2 dans les seconds composés que dans les premiers
2.1.4.2.3. Série des thiazolidines.
Les déplacements chimiques et les constantes de cou-
plage des alkyl-3 méthyl-4 phényl-5 thiazolidines-l,3 étudiés
sont repris dans le tableau 24.
Nous observons des différences
(6
= 0 érythro- 0 thréo) positives pour les protons Ha et Hb
et négatives pour les protons méthyliques CH "
Cependant,
3
contrairement aux thiols et disulfures correspondants, ces
différences sont du même ordre de grandeur.
Comme nous l'avons mentionné plus haut, l'effet de
la cyclisation sur le déplacement chimique des protons méthyli-
ques 0 CH
est très marqué.
Dans la série érythro, le dépla-
3
cement ch"imique 0 CH
se situe entre 0,70 et 0,75 ppm.
3
Par contre dans la série thréo, il est compris entre 1,08 et
1,18 ppm.
En effet, dans le cas des thiazolidines cis (obtenus
à partir des
isomères érythro) le groupement méthyle en C-4
et le proton Ha subissent l'effet de l'anisotropie diamagnéti-
que du noyau benzénique qui provoque le blindage du premier et
le déblindage du second (77).
Le déplacement chimique du pro-
ton Ha constitue également un critère de différenciation des
diastéréoisomères.
Il apparaît en effet entre 4,59 et 4,70 ppm
dans la série érythro et 4,03 et 4,10 ppm pour les dérivés
thréo.
Enfin la constante de couplage J
permet également
HaHb
de différencier nos deux séries de diastéréoisomères, exception
faite pour les dérivés tertiobutylés.
Seul
le déplacement chimique du proton Hb subit une
variation importante avec l'accroissement de l'encombrement

---

TABLEAU 24.
DomEs fiMN_I H POUR QUELQUES TIlIAZOLIDINES DIASTEREOISOMERES nE FORMULE
C6H5-ra-r:b-CII3
"cf
II~ 'lid
Il
Isomères
Déplacements Chimiquee (g )t a )
Constantes de CouPlage(b)
C6115(d)
Ha
H
J
b
C"3
N-CII
NCII-c:.!.!3
Ho
Hd
NH
J HaHb
C
JH
"3
cHd
JNCH-CH3
" b
Il
EIlY'rI!RO
7,27
4,65
3,57
0.75
-
-
4.45
4.23
3.37
5,7
6.7
-9.3
-
'l'H1ŒO
7.32
4.03
3.18
1.15
-
-
4,50
4.32
3.40
7,8
6.7
-9,0
-
L\\ (c)
+0,62
+0.39
-0,4 0
-0.05
-0,09
-2.1
EIlYTlmO
7.17
4,63
3.08
0.70
2.37
-
4,37
3.68
--
6.0
6.7
-8,0
-
CII
TIIREO
7.27
4,07
2,80
1.10
2,35
-
4.07
4.33
-
8.7
6,0
-8.7
-
3
t:.
+0.56
+0.28
-0,40
+0,3 0
-0.65
-2.1
7,28
4,70
3,40
0,73
2.61
1.13
4.43
3.90
6,0
6.7
-9.0
7,3
C 11
TIHlIW
2
7,32
4,10
2,97
1,13
'2,65
1,15
5
4,17
4.32
-
0.8
6,3
-8.7
7,0
D..
+0.60
+0.43
-0.40
+0,26
-0.42
-2,8
I,:JlYTIIRO rr)
1,27
4.60
3,60
0,12
2.9 2
l,01/1,l~~~~
4,25
4.03
-
5.7
6.5
-8.2
6,3
i C3111
THilEO
1.27
4. 07
2,93*
1,00**
3.08
0.99/1,18 e
4.11
4.11
-
8.2
6.2
-
6,5
L\\
+0.53
+0,61
-0.36
+0,14
-0,08
-2.5
EIlYTlInOtg}
1,21
4.59
3,81
0,15
-
1.17
4,31
4.17
-
6.0
6,6
-9,0
-
, t c 1f
4
'rIlilEO
1.25
4,10
9
3,41
1,18
-
1,15
4.27
4.27
-
6,3
6.2
-
-
6-
+0,49
+0.46
-0,43
+0,10
-0.10
-0,3
(a) g en ppm pRr rapport au TI1S dans CnCl
1
précision: 0.05 ppm
(b) J en If
:
précieion ± 0 2 H~
3
(c) A = g ér;thro - 'S thréo ou' J érythro - J thréo
(d)
~ du mass if aromatique
(e) Pour R = i-C~II1' les protons des deux méthyles isopropyliquoe r6vèlent dee déplacements ohimiques différente. tant pour le dérivé
érythro que tltréo; leur environnement magnétique étant différent(141)
(r) llélanrre 6rythro/thréo
50/50 %
(g) n61ange érythro/thréo
35/65 ~6
..
VérLfié par irradiation au 8 CIL _ I I
doublet
*"
Vérifié par irradiation au glI 3 _cfl
eingulet.
b
3
a

---

102. -
stérique du substituant a l'azote ainsi que la constante de
couplage J
H
pour le dérivé thréo tertiobutylé 3!.
Ha b
Le cycle thiazolidinique est un cycle plissé (18b)
(87) pouvant exister sous deux conformères en équilibre (88)
(142)
(Fig.13).
De la même manière que dans le cas des aryl-3
oxo-2 oX!lthiazolidines-l ,2,3 (116) suivant la substitution
du cycle, on tend vers l'un ou l'autre rotamère avec comme
conséquence une variation des constantes de couplages vici-
nales (143).
La représentation des deux couples de confor-
mères possibles le long de la liaison C-4/C-5 pour les deux
séries de diastéréoisomères étudiées est faite dans la Fig.14.
Dans la série érythro, on constate par accroissement
du volume du substituant a l'azote, un déblindage de 0,79 ppm
du proton Hb (passage de 3,08 a 3,87 ppm).
Cela résulterait
d'un effet stérique et du déplacement de l'équilibre conforma-
tionnel
Ea-E
vers le rotamère E
comme le confirme l'obser-
b
a
vation des modèles moléculaires compacts.
Dans la série thréo, l'observation des modèles de
Dreiding montre l'encombrement stérique très important du
rotamère Ta pour le dérivé tertiobutylé 3! . La diminution
de la constante de couplage J
H
observée par accroissement
H
du volume~~ûbstituant R sembleacBnfirmer le déplacement de
l'équilibre conformationnel de Ta vers Tb' au cours duquel
l'angle entre les deux protons Ha-H b diminue.
Par ailleurs,
lors de ce même passage, le proton Ha devient de plus en
plus en trans par rapport a l'élément le plus électronégatif
de la molécule c'est-a-dire l'azote, ce qui entraîne égale-
ment une diminution de la constante de couplage (117).
Comme
dans la sér.ie érythro, le déblindage important de 0,61
ppm
(passage de 2,80 a 3,41
ppm) du proton H
serait dû a son in-
b
teraction avec le substituant (133).
La constante de couplage géminale J
varie dans
HcHd
nos deux séries de dérivés, ce qui
indique une variation de
l'angle dièdre formé entre les protons méthyléniques en C-2

---

103. -
5
N
A
B
Fi g. 13
Conformères décalés de la thiazo1idine -1,3.
ERYTHRO
ph
J----+-NR
5
5
THREO
H.;F-+-------e
~--t--NR
5
5
Fig. 14
Conformères décalés des diastéréoisooères érythro et thréo
de formule générale.
C H -CE-CR -CH
6 5 1 a
ID
3
S
N-R
"'-/
/''''.
H
E
c
d

---

104. -
et les doublets non liants des hétéroatomes adjacents (118)
(144).
L'attribution des signaux des protons H
et H , H
c
d
c
étant le proton qui se trouve en cis du noyau aromatique par
rapport au cycle thiazolidine est basée sur les mêmes consi-
dérations que dans le cas des oxazolidines (paragraphe
2.1.2.2.2.).
Notons que dans la série thréo, les protons H et 'H
ont, pou r les dé r i vé s i s 0 pro py l é 3~
e t ter t i 0 but Yl é 3~
,dl e
même déplacement chimique.
CONCLUSION.
L'étude en RMN-1H des s-aminothiols, des disulfures
et des thiazolidines co.rrespondantes nous a permis de diffé-
rencier les trois séries de diastéréoisomères; les spectres
des thiazolidines nous apportant un critère supplémentaire
a cette fin.
Nous avons pu mettre en évidence des modifica-
tions d'équilibre conformationnel, par accroissement de l'en-
combrement stérique du substituant a l'azote, uniquement dans
les séries érythro-S,-aminothiols, thréo-s-aminodisulfures et
thiazolidines.
La substitution par un groupement alkyle volu-
mineux tel que le groupe
tertiobutyle provoque des modifica-
tions plus prononcées que celles observées pour les autres
substituants.
Le chapitre suivant sera consacré a l'étude en
13
RMN-
C de l'ensemble des composés que nous venons d'examiner
en RMN-1H.

---

105.-
2,2.
ETUDE EN RMN DU CARBONE - 13

---

106.-
2.2.1. CONDITIONS D'EXPERIENCE
RELEVE DES SPECTRES.
2.2.1.1. APPAREIL.
l 3
Tous les spectres RMN-
C ont été relevés à tempéra-
ture ambiante à 15,08 r~Hz au moyen d'un spectromètre BRUCKER
WP.60 équipé d'un système à transformée de FOURIER.
Nous avons utilisé des tubes de 10mm de diamètre.
Le volume de l'échantillon varie de 1,5 à 2ml.
Les déplacements chimiques sont mesurés par rapport
à
la raie centrale du solvant (CDC1
ou DMSO-d ) et rapportés
3
6
au signal du T.M.S. par les ~elations suivantes (74a).
6TMS = 6CDC1
- 76,9
3
(6 en pplll)
6TI~S = 6DMSO-d - 39,6
6
et sont donnés avec une précision de l'ordre de 0,1
ppm.
2.2.1.3. SOLVANTS ET CONCENTRATION.
Les solvants utilisés sont le CDC1
et le DMSO-d
3
6
ne contenant pas de T.M.S.
Les concentrations vairient de 20 à 30% plv.
2.2.1 .4. ~~QÇ~Q~~_I~Ç~~lQ~~~_~~ÇlhlI~~I_h~l~I~~~~~I~IIQ~
DES SPECTRES.
Comme nous le signalons antérieurement, l'abondance
naturelle du 13 C n'étant que de 1,1% du 12 C, un système d'ac-
cumulation est indispensable pour les études en RMN- 13 C.

---

107 . -
l 3
Par ailleurs, l'existence de couplage du
C avec
d1autres noyaux magnétiques notamment le proton rend le
spectre touffu et difficilement interprétable.
Pour obvier
à cette difficulté, nous avons utilisé trois procédés.
1°. Un découplage total
des protons par irradiation au
milieu de la bande de résonance des protons.
Les signaux des
carbones deviennent àinsi des $ingulets.
L'intensité des
raies des carbones liés à des hydrogènes est aug~entée par
effet Overhauser.-
2°. Une forte irradiation à une fréquence unique située
à
plusieurs centaines de Hertz en dehors de la bande de réso-
nance des protons.
C'est la technique dite :"off-resonance
decoupling" qui
nous a permis de déterminer la multiplicité
des raies.
3°. L'irradiation à la fréquence exacte du proton lié
au 13 C; c'est la technique dite: d'''irradiation sélective".
Dans ce cas, le signal du carbone intéressé augmente seul en
intensité et est facilement repérable.
L'interprétation des spectres RMN-13 C est également
facilitée par la considération des phénomènes dits effets a,
S, y et 0, décrits pour les hydrocarbures aliphatiques satu-
rés (74b) (145) et pouvant se résumer comme suit.
EFFET a ET S.
Un carbone situé en position a ou S par rapport àun
groupe méthyle subit un glissement chimique vers les bas champs.
a
S
Exempte
(
- (2- C - C - C
C-l
l 3 , 5 ppm
l
3
(-2
22 ,2 ppm
C-3
34, l ppm

---

108.-
L'effet a est expliqué par l'environnement électroni-
que immédiat, par contre pour l'effet S, un changement dans
l'énergie d'excitation moyenne ou dans la charge effective du
carbone intéressé a été évoqué.
EFFET y .
Considérons le n-butane, dont la représentation de
Newman autour de -la liaison centrale C-C est la suivante
c
c
c
c
®
Le carbone termi nal
de l a forme gauche CD est pl us
blindé que celui
de la forme trans ® et par conséquent ré-
sonne à champ plus élevé.
L'explication la plus généralement
admise d'un tel
phénomène est une action stérique avec polari-
sation des électrons le long des liaisons C-H sous l'effet du
radical en)' (146).
Si l'effet y provoque presque toujours un
blindage, des effets y déblindants ont cependant été apportés.
EFFET o.
C'est l'effet déblindant subi par un carbone en po-
sition 6 par rapport à un groupe méthyle.
Cet effet, d'ori-
gine stérique (147-148) est plus important pour des carbones
rapprochés dans l'espace.
Au-delà de quatre liaisons, les effets deviennent
généralement faibles.
Il convient de souligner que ces effets
sont également exercés par les hétéroatomes ou groupes hétéro-
atomiques et ont en outre lieu à travers ceux-ci.

---

109.-
2.2.2. ETUDE DES S-AMINOALCOOLS DERIVES DE L'EPHEDRINE
ET DE LEURS OXAZOLIDINES.
INTRODUCTION.
Afin de mieux cerner les changements d'équilibres
conformationnels observés précédemment en RMN protonique
dans les deux séries de diastéréoisomères (formes érythro
et thréo) de l'amino-2 phényl-l
propanol
(composés
1E
et
1T ) substitués sur l'atome d'azote par des groupements al-
kyles d'encombrement stérique croissant ainsi que de leurs
oxazolidioes correspondantes (composés 2 E et2T ), nous
13
avons entrepris une étude en RMN-
C de ces composés.
2
3
1
C H
- CHOH - CHNHR - CH
6 5
3
5
4
6
R =
2
C H
- CH - CH - CH
6 5
3
a= H
1
l
b= CH
0
N - R
3
'\\ 2/
c= C2H5
C
d= i-C H
H
3 7
2
e= t-C H
4 9
E= ERYTHRO
T= THREO
2.2.2.1. RESULTATS ET DISCUSSION.
2.2.2.1.1. Données générales.
Pour chaque composé envisagé un spectre en découplage
total et un spectre en découplage partiel ont été enregistrés.
Les intensités relatives des signaux, l'analyse des spectres
partiellement découplés et les déplacements chimiques calculés
au moyen des paramètres de substitutions (149-150) permettent
l'attribution des signaux aux atomes de carbone.
L'ambiguité

---

1 1a. -
entre
le carbone méthylique du groupe éthyle ou isopropyle
et le méthyle respectivement en C-3 ou C-~ pour les dérivés
1 ~ , 2~ et2~ a été levée par découplage sélectif des pro-
tons correspondants.
Dans le cas du dérivé isopropylique 2J '
cette ambiguïté a été levée par obtention du dérivé deutéri é
Les résultats des déplacements chimiques sont rassem-
blés dans les tableaux 25 et 26.
Ceux-ci nous montrent que
les spectres des diastéréoisomères ne c9ïncident pas: nous
observons des différences (60 = oérythro - othréo) négatives
pour la plupart des atomes de carbone.
Dans le cas des alkylamino-2 phényl-l
propanols 1 ,les diffé-
rences les plus fortes sont enregistrées pour le carbone en
position 1 : elles varient entre 1,3 et 4,2 ppm; la différence
la plus faible étant observée pour les amines primaires.
Dans le cas des oxal idines 2, ce sont les atomes de carbone
C-5 et C-4 qui se différencient le plus; et, contrairement aux
dérivés ouverts, les différences sont du même ordre de grandeur
pour tous les degrés de substitution.
Envisageons maintenant séparément dans les deux séries
érythro et thréo l'influence de l'encombrement stérique dû
à l'augmentation de la taille du substituant alkyle sur les
va~iations des déplacements chimiques des carbones situés en a
et S de l'azote substitué.
Dans le cas d'une substitution par
un groupement alkyle R autre que le méthyle (R = C H ; i-C H
2 5
3 7
et t-C H
4 g ), nous n'avons pas considéré l'effet absolu, mais
l'effet relatif correspondant à l'accroissement de la taille
de ce substituant, dû aux substitutions successives des hydro-
gènes d'un méthyle fixé sur l'azote par des groupements méthy-
1es.
L' ensembl e de ces effets sur 1es structures 1 et 2
est
représenté dans le tableau 27.

---

TABLEAU 25 (1)
Attribution des pics observés sur les spectres Rlm_ 13C des dérivés N-monosubstitués de 6-aminoa1cools du type
3'
J'
@-
"
2
3
4'
CIIOII-CHNIIR -
CH3
~
6'
13
type de
C
C-1'
C-3' ,5'
C-4'
C-2',6'
C-1
c-2
C-3
autres
R
isomères
Il
érythro
142,0( )
128,2(d)
127,5(d)
126,8(d)
77 ,6(d)
52,1(d)
18,2( )
thréo
143,1 s
128,4
127,6
126,8
78,9
. 53,0
20,1 q
tJ6 (2)
-1,1
-0,2
-0,1
0,0
-1,3
-0,9
-1,9
CII
érythro
3
142,2( )
128,l(d)
127,l(d)
126,2 (d)
73,6(d)
60,5(d)
14,0 ( )
R(oCH
n,8)
thréo
142,8 s
128,2
127,6
127,1
77 ,5
61,2
15,4 q
R(OCH~ 33,4) (q)
M
-0,6
-0,1
-0,5
-0,9
-3,9
-0,7
-1,4
+0,4
C \\1
érythro
41,5(t);OCII
15.5:')
2 5
142,1( )
128,1(d)
127,l(d)
126,2(d)
73,6(d)
58,5(d)
14 6"
R(oCII2
3
(q)
thréo
142,8 s
128,2
127,5
127,1
77 ,6
59,7
16:3' (q)
R(oCH
41,3
;oCH
15,5 )
2
3
tJ6
-0,7
-0, l
-0,4
-0,9
-4,0
-1,2
-1,7
+0,2
0,0
i-C 11
érythro
3 7
142.0( )
128,l(d)
127,1(d)
126,4(d)
73,8(d)
55,3(d)
15 3'
R(oCI\\
45.8(d);oCH3 23,8 et 23,6:)(q)(3)
17'4·(q)
thréo
142,7 s
128,3
127,6
127,2
78,0
57,5
,
R(oCH
46,3
;OCH
24,5 et 22,9 )
3
tJ6
-0.7
-0,2
-0,5
-0,8
-4,2
-2,2
-2,1
-0,5
0,0
t-C 11
érythro
30,2) ( )
4 9
142,2( )
128,0(d)
126,9(d)
126.3(d)
75,1(d)
52.1(d)
18,0 ( )
R(OC
51,2( . ;OCII 3
thréo
143,2 s
128,3
127,6
127,5
78, l'
54,8
20,6 q
R(OC
51 4 S).6CII
30 5) q
•
•
3
'
tJ6
-1,0
-0,3
-0,7
-1,2
-3,0
-2,7
-2,6
-0,2
-0,3
(1) glissement chimique en ppm par rapport au TMS dans CDC1 : précision! O,lppm. Entre parenthèses est indiquée la multiplicité
3
obtenue par "off resonance": q"' quadruplet; ta triplet; d= doublet et S" singulet.
(2) 60 .. Oérythro - 0thréo (ppm).
(3) Conune pour les spectres RMN-llI, les deux méthyles des substituants isopropy1es donnent des signaux différents (145)(151)
Pour le dérivé thréo la différence eHt de l,6ppm.
attribution déterminée par irradiation sélective des profons correspondants.
attribution déterminée par calcul
. On obtient pour Re C/1
: 6C-3 16,3 et oCII
15,4 ;pour R" i-C 11
: oe-3 16,6 et
5
3
3 7
oell
24,1.
3

---

TABLEAU 26(1).
13
Attribution des pics observés sur les spectres RlIN-
C des dérivés N-substitués d'oxazo1idines du type
~
f
2'.
~
•
•
4' 0 1
~H- ~II- CH3
"
0
NR
" 1 /
C
112
13
type de
C
C-1 '
C-3',5'
C-4'
c-2' ,6'
C-5
C-4
c-2
CH
autres
l
R
isomères
Il
érythro
139,8( )
128,2(d)
127,4(d)
126,6(d)
80,3(d)
60,3(d)
85,4( )
15,4( )
thréo
141,0 s
128,6
127,9
126,2
86,3
65,3
85,8 t
17,2 q
M (2)
-1,2
-0,4
-0,5
+0,4
-6,0
-5,0
-0,4
-1,8
Clf
érythro
36,7)( )
3
139,7 ( )
127,2(d)
127,2(d)
126,5(d)
81,4(d)
62,6(d)
87.5( )
13,6( )
R(t5CH3
thréo
140,9 5
128,6
127,9
126,4
86,2
68,3
89,0 t
14,6 q
R(t5CH
37,3) q
3
M
-1,2
-1,4
-0,7
+0,1
-4,8
-5,7
-1,5
-1,0
-0,6
C
47,O(t);t5~H3 14,3·)(q)
21\\5
érythro
140,1 ( )
128,l(d)
127,3(d)
126,8(d)
81,l(d)
62,l(d)
86,3( )
15,1·
R(t5CH2
thréo
141,0 s
128,6
127,9
126,4
86,6
67,3
86,9 t
1'6,1 (q)
R(t5CH
46,6
;6CH
14,1)
2
3
M
-0,9
-0,5
-0,6
+0,4
-5,5
-5,2
-0,6
-1,0
+0,4
+0,2
i-C
érythro
3" 7
139,7( )
128,2(d)
127,2(d)
126,5(d)
81,6(d)
58,3(d)
83,2(t)
15,5
( )
R(6 Cil
50,3(d);t5~H3 22,2 et 2O,5~. (q)(3)
thréo
140,8 s
128,6
127,8
126,2
86,9
63,3
82,7
18 , 1" q
R(6CH
50,9
;6CH
21,8 et 19,4
)
3
M
-1,1
-0,4
-0,6
+0,3
-5,3
-5,0
+0,5
-2,6
-0,6
+0,8
t-C H
.. érythro
4 9
139,5( )
128,2(d)
127,l(d)
126,4(d)
81,9(d)
56,O(d)
81,l(t)
19,4( )
R(6c
53,5(s);6CH3 27,7)(q)
thréo
140,6 s
128,6
127,8
126,1
87,S
61,S
81,5
20,9 q
R(t5C
54,8
;t5CH
28,2)
3
M
-l,l
-0,4
-0,7
+0,3
-5,6
-5,5
-0,4
-1,5
. -1,3
-0,5
(1) glissement chimique en ppm par rapport au TMS dans CDCl : précision ~O,lppm. Entre parenthèse est indiquée la multiplicité
3
obtenue par "off resonance": q= quadruplet; t= triplet; d= doublet et s= singulet.
(2) M = 6 érythro - 6 thrêo (ppm).
(3) COIDlIle pour les spectres RKN-llI,
les deux méthyles des substituants isopn'pyles donnent des signaux différents-(145)(151)
La différence est de l,7ppm pour le dérivé érythro et de 2,4ppm pour le dérivé thréo.
•
attribution déterminée par irradiation sélective des protons correspondants_
attribution déterminée grâce au dérivé deutérié corr~spondant obtenu par l'action de l'acétone-d
sur la pseudonoréphédrine
6
suivie d'une réductipn et d'une formylation.
N

---

ln. -
Tableau 27
Effets de substitution sur les déplacements
chimiques des dérivés N-substitués
substitutants
composés
atomes
(H ( a )
( b )
( b)
( b )
3
(2 H5
i-(3 H7
t-(4 H9
(-2
+ 8,4
- 2 ,0
-
3 ,2
- 3 ,2
1 E
(-1
- 4,0
0,0
+ 0,2
+ l , 3
(-3
- 4,2
+ o,6
+ 0,7
+ 2 , 7
(-2
+ 8,2
- l , 5
- 2 ,2
- 2 , 7
1T
(-1
- l ,4
+ o, l
+ 0,4
+ o, l
(-3
- 4,7
+ 0,9
+ l , l
+ 3,2
(-2
+ 2 , l
- l , 2
- 3 , l
- 2 , l
2 E
(-4
+ 2 ,3
- 0,5
- 3 ,8
- 2 ,3
(-5
+ l , l
- 0,3
+ 0,5
+ 0,3
(-6
- l , 8
+
l , 5
+
0,4
+
3,9
(-2
+ 3,2
- 2 , l
- 4,2
-
l , 2
2T
(-4
+ 3,0
- l ,0
- 4,0
- l ,8
(-5
- o, l
+ 0,4
+ 0,3
+ 0,6
(-6
- 2 ,6
+ l , 5
+ 2 ,0
+ 2 ,8
(a)
en ppm par rapport au dérivé non substitué.
(b)
en ppm par rapport à l'accroissement de la taille du
groupement R, c'est-à-dire aux successives substitutions
des hydrogènes d'un méthyle fixé sur l'azote par des
groupements méthyles.

---

114. -
2.2.2.1.2. Série des alkylamino-2 phényl-l
propanols 1.
a) Substitution par un groupement méthyle.
La N-méthyla-
tion entraîne, dans les deux séries envisagées -formes érythro
et thréo -, en position 2 un effet B de l'ordre de 8,3 ppm et
en position 3 un effet y proche de - 4,4 ppm.
Dans le cas de
la pseudonoréphédrine la N-méthylation entraîne en position
un effet y plus faible (-1,4ppm) qu'en position 3 (-4,7ppm)
et plus faible que celui observé pour son isomère érythro
(-4,Oppm).
Un tel comportement peut s'expliquer par l'exis-
tence de conformations privilégiées; le sustituant y étant
placé de telle sorte que la perturbation en C-l est moins im-
portante qu'en C-3.
L'observation des modèles moléculaires
compacts des conformères prépondérants du dérivé thréo
(formes Tl et T3 - Fig.8) définis par POR T OGHESE (78) montre
clairement que le groupe méthyle du squelette de base ne permet
que difficilement l'interaction du substituant N-CH
avec le
3
carbone en position 1.
b) Substitution par un groupement éthyle ou isopropyle.-
Les déplacements chimiques des carbones C-l et C-3 (subissant
un effet 6) sont respectivement peu et moyennement influencés
par une méthylation supplémentaire, comme le montrent les
résultats du tableau 27.
Les effets de substitution sont plus
importants sur C-2 où nous observons, comme attendu, un effet y
de blindage plus grand dans le cas d'un substituant isopropyle
(146)(152).
c) Substitution par un groupement tertiobutyle.
Dans une
molécule, le remplacement d'un groupe méthyle par un substituant
alkyle plus volumineux conduit à une importante augmentation
de l'encombrement stérique et, par conséquent à un effet de
blindage de l'atome en position y, du groupement substituant.
Sur base de ces considérations, la substitution par un tertio-
butyle devrait conduire à des effets de blindage en position 2
plus importants que ceux précédemment décrits.
Or, dans le
cas du dérivé érythro
1~ , on observe un blindage identique
à l'isopropyle
(-3,2ppm) ce qui implique une modification dans

---

l l 5 . -
l'équilibre conformationnel que nous avons déjà mis en évi-
dence en RMN-1H.
L'équilibre E -E
(Fig.8) se déplace vers
l
3
El'
En effet, si l'on considère la structure conformation-
nelle de 1~
, la molécule doit adopter une conformation
dans laquelle le substituant perturbe le carbone (-1 comme
le montre l'effet stérique 0(+1,3 ppm).
Seul
le rotamère El
permet une telle perturbation (148)(159).
(et effet 0 ne s'observe pas pour le dérivé thr.éo
où une interaction stérique du substituant avec le carbone
(-1 n'est pas concevable pour les deux rotamères en équili-
bre Tl et T .
Pour mettre en évidence le déplacement d'équi-
3
libre conformationnel vers T
dans la série thréo lors de
3
l'accroissement du degré de substitution, il suffit de con-
sidérer les déplacements chimiques des carbones aromatiques
(-2' et (-6' qui devraient subir un effet 0 déblindant causé
par le méthyle ((-3) plus important que celui observé dans
la série érythro.
En effet, dans la série érythro le méthy-
le est en position "gauche" par rapport au phényle pour les
deux rotamères El et E , par contre dans la série thréo il
3
est respectivement en position "anti" et "gauche" pour les ro-
tamères Tl et T .
L'effet
0 global que nous observons (ta-
3
bleau 25) lors du passage du dérivé méthylé au dérivé tertio-
butylé est de 0,1 ppm pour la série érythro et de 0,4 ppm
pour la série thréo.
En ce qui concerne l'influence du substituant sur
le déplacement chimique du carbone (-3, nous remarquons une
particularité du groupement tertiobutyle.
En effet, tandis
que l'effet de substitution sur (-3 est quasi constant
lorsqu 'on passe du groupement méthyl e à l' i sopropyl e (moyen-
ne 0,65 ±O,05ppm pour la série érythro et 1,0 ±O,l ppm pour
la thréo) le passage de l 'isopropyle au tertiobutyle est beau-
coup plus marqué: pour les deux formes un déblindage égal
ou supérieur à 2,7 ppm est observé.

---

l l 6 . -
2.2.2.1.2. Sér~e des alkyl-3 méthyl-4 phényl-5 oxazolidines2.
a) Substitution par un groupement méthyle.
Comme dans
le cas des dérivés ouverts correspondants, la N-méthylation en-
traîne dans les deux séries envisagées - formes érythro et
thréo - des perturbations au niveau des atomes de carbone
situés en Ct et f3 de l'azote substitué. Un
effet f3 de l'ordre
de 2,2 (ou 3,1) ±O,l ppm en position 2 et 4 et un effet y -de
-1,8 (ou -2,6) ppm en position 6 sont observés.
Notons que
les effets sont plus importants dans la série thréo.
Dans'le
cas de l'érythro-4-méthyl-5-phényloxazol idine 2~ , la N-méthy-
lation entraîne en position 5 un effet y positif (+ 1,1 ppm)
ce qui supposerait soit une modification des angles valenciels
de l'atome d'azote porteur du substituant, soit des déforma-
tions de cycle.
Signalons que l'observation des modèles mo-
léculaires compacts montre qu'une interaction du substituant
à
l'azote avec le carbone en position 5 n'est concevable ~our
aucune des deux séries envisagées.
b) Substitution par un groupement éthyle ou isopropyle.
Les déplacements chimiques des carbones C-5 et C-6 (subissant
un effet ô) sont différemment influencés par une méthylation
supplémentaire: l'effet est faible sur le carbone en position
5, tandis que sur le carbone en position 6 il devient, contrai-
rement aux dérivés ouverts correspondants, important; ce qui
s'explique par une plus grande rigidité de la molécule.
La di-
min ut ion de l' e f f e t 6 dan s l e cas du dé r i vé 2~ (+ 0 , 4 pp m) ne
pourrait s'expliquer que, comme précédemment, par une modifi-
cation de structure (changement, des angles valenciels de l'a-
tome d'azote ou déformation de cycle) ou comme nous l'avons
dé j à sig na 1é en RMN- l H, en a c cor d a ve c YAMADA etc 0 l 1. (1 16 ) ,
par un déplacement d'équilibre entre les deux formes E
et E
a
b
(Fig. la) vers le conformère Ea , le moins encombré.
Sur les carbones C-2 et C-4, l'effet 'Y provoqué par l'accrois-
sement de substitution de l'atome d'azote est du même ordre
de grandeur que pour les dérivés ouverts correspondants,
ex cep té pou r l e dé r i vé 2J 0 ù une f f et m0 yen de - 4, 1 ±a , l pp m
est observé.
Notons que dans la série isopropylique les effets
sur C-2 et C-4 sont voisins pour le dérivé thréo et différenciés

---

11 7 . -
dans 1e cas du déri vé érythro (3,1 et 3,8 ppm).
Un tel com-
portement peut s'expliquer par le fait que les groupements
méthyles du substituant isopropy1e sont placés pour le déri-
vé érythro de telle sorte que la perturbation en C-4 est
plus importante.
c) Substitution par un groupement tertiobuty1e.
Comme
nous l'avons signalé précédemment le remplacement d'un groupe
méthyle par un substituant tertiobuty1e conduit à une impor-
tante augmentation de l'encombrement stérique qui devrait se
traduire par des effets de blindage y en C-2 et C-4 plus
importants que ceux observés plus haut.
Or, comme pour le
dérivé ouvert 1~ , contrairement au blindage attendu, nous
observons un blindage nettement plus faible de 2,2 ±O,l ppm
et non 3,5 ppm pour le dérivé érythro et de 1,5 ±O,3 ppm et
non 4,1 ppm pour le dérivé thréo, ce qui
implique dans les
deux séries une modification dans l'équilibre conformation-
ne 1 .
L'équilibre Ea-E b (Fig. 10) se déplace vers Ea et
l'équilibre Ta-Tb se déplace vers Tb.
Pour confirmer ces
déplacements d'équilibre, il suffit de considérer les dépla-
cements chimiques des carbones aromatiques C-2' et C-6' qui
devraient être voisins dans la série érythro et différents
dans la série thréo.
En effet, pour la série érythro le
méthyle (C-6) est, comme pour le dérivé ouvert correspondant,
en position "gauche" par rapport au phényle pour les deux
conformères E
et E ; par contre, pour la série thréo il est
a
b
en position "pseudo-gauche" pour le conformère Ta et " pseu do-
anti" pour le" conformère Tb.
L'effet ô
global que nous
observons (tableau 26) lors du passage du dérivé méthy1é
au dérivé tertiobuty1é est respectivement pour les composés
érythro et thréo de -0,1 et -0,3 ppm.
En ce qui concerne l'influence du substituant sur le dépla-
cement chimique du carbone C-6, nous remarquons une particu-
larité du groupement tertiobuty1e : l'effet ô est important
(+3,9 ppm pour le dérivé érythro et +2,8 ppm pour le thréo).

---

l l 8. -
CONCLUSION.
13
L'étude en RMN-
C des
~-aminoalcools et des oxazoli-
dines nous a permis de confirmer et de mieux cerner les va-
riations dans les équilibres conformationnels observés précé-
demment en RI'~N protonique.
De même, la substitL!tion à l'azote
par un groupement tertiobutyle provoque des modifications
plus prononcées que celles observées pour les autres substi-
tuants.

---

l l 9 . -
2.2.3. ETUDE DES ACIDES S-AMINOTHIOSULFONIQUES.
INTRODUCTION.
des
Toujours dans le même but que dans le casYaminoalcools
et des oxazolidines (162), nous présentons dans ce chapitre,
l'étude en RMN- 13 C des acides s-aminothiosulfoniquesprécedemment
analysés en RMN-1H (135).
Nous rappelons ci-dessous. la
formule générale de ces composés.
l
3
C H
- CHSS0 H - CHNHR - CH
6 5
3
3
E:= Erythro
T:= Thréo
avec
R
a= H
b= CH 3
c:= C H
2 5
d= i-C 3H]
e= t-C H
4 9
2.2.3.1. RESULTATS ET DISCUSSION.
Les résultats des déplacements chimiques sont ras-
semblés dans le tableau 28.
Celui-ci nous montre que les
spectres des dfu~éréoisomères ne sont pas semblables.
Nous
observons des différences (ô := 8érythro - 8 thréo) négatives
pour la plupart des atomes de carbone.
Les différences les
plus fortes sont enregistrées pour le
carbone en position 3;
elles varient entre 1,3 et 3,6 ppm.
Envisageons maintenant séparément dans les deux
séries érythro et thréo, l 'influence de l'encombrement stéri-
que dû à l'augmentation de la taille du substituant alkyle
sur les déplacements chimiques des carbones situés en a et S
de l'azote substitué (C-l, C-2 et C-3) l'ensemble de ces
effets est présenté dans le Tableau 29.

---

TABLEAU 28 ,
DONNEES RMN_1 3C D'ACIDES ~.AMINOTIIIOSULFONIQUES N-SUBSTITUES
DIASTEREDISOMERES DE FORMULE
1
e
2/t)
C6H - CIISS0 - Cmm
5
3
2R - CII 3
Déplacements Chimiques (8 ) (a)
,
,
R
Isomères
C-l
C-2' ,6'
C-3' ,5'
Autres (NHR)
C-4
C-l
C-2
C-3
JI
ERYTIIRO
138,4
128,1
128,3
121 ,8
55,4·
51,3
14.8
THRJ::O
130,4
128,9
128,2
121,9
55,5
51,1
16,3
!:J. (b)
0,0
- 0,2
+ 0,1
- 0,1
- 0,1
- 0,4
- 1,5
CH3
ERYTHRO
138,2
128,5
128,5
121,6
54,0
59,2
12,3
CH
1 31,6
3
TIIREO
138,6
129,0
128,3
128,3
54,1
59,1
13,6
CH3 1 31,0
b.
- 0,4
- 0,5
+ 0,2
- 0,1
- 0,1
+ 0,1
- 1,3
+ 0,6
C21I5
ERYTHRO
138,5
128,5
128,3
121,6
54,1*
58,3
12,3
CH2 1 41,1,
CH 111,2
3
TIIREO
130,2
129,0
128,2
128,2
55,0
58,4
14,2·
CH2 1 40,91 CH311103*
f1
+ 0,3
- 0,5
+ 0,1
- 0,6
- 0,9
- 0,1
- 1,9
+
0,2
- 0,1
iC 1I
3 1
ERYTHRO
138,1
128,6
120,2
121,6
54,2
56,0
12,9
CH148.21 CH3118,8 et 18,6
THREO
138,2
129,2
128,0
128, 0
55 ,1
51,1
15,4
CHI49,41
CH3119,8 et 18,1(c
t:.
+ 0,5
- 0,6
+ 0,2
- 0,4
- '1 ,5
- 1,1
- 2,5
- 1,2
- 1,0
- 0,1
t C4119
ImYTIIRO
138 ,0
128,6
128,4
121,6
54,3*
56,6
15,3
C : 58,51
CII 3 : 25,1
TIffiEO
139,0
129,1
121,6
121,9
55,0*
51,2
18,9
C 1 50,6,
CH 3 1 26,1
J1
- 1,0
- 0,5
+ 0,8
- 0,3
- 0,1
- 0,6
- 3,6
- 0,1
- 1,0
(a) 1 déplacements chimiques en ppm par rapport au TMS dans DMSO-d6 - pr~cision ~ 0,1 ppm
(b)6:Bérythro -
S thréo
(c) 1 Les deux méthyles dos substituants isopropyles donnent des signaux diff~rents (15~
Pour le dérivd thréo, la diff~renne est de 1,1 ppm.
*
. attribution déterminée par irradiation sélective des protons correspondants.
N
" 0

---

121,-
TAPLEAV 29 Effets de substituant sur les déplace~ents chimiques
des dérivés N-8ubstitu~s.
S DB S T l TU p_~.JTS
Composés
Atomes
CH (a)
C
(b)
iC H (b)
t.C H (b)
3
2E5
3 7
4 9
E
C-2
+ 7,9
- 0,9
- 2,3
+ 0,6
R
C-l
-
1,4
+ 0,1
+ 0,1
+ 0,1
y
T
C-3
-
2,5
0,0
+ 0,6
+ 2,4
E
R
°
T
C-2
+ 7,4
- 0,7
- 1 "
+ 0,1
E
C-l
-
OJ8
+ 0"
+ 0,7
- 0,7
R
E
C-3
- 2,7
T
0,6
+ 1,2
+ 3,5
°
(a)
en pp~ par rapport au dérivé non s~bstitué
(b)
en pprn par rapport à l'accroissement de la taille du
substituant (voir texte).

---

122. -
SUBSTITUTION PAR UN GROUPEMENT METHYLE
La N-méthylation entraîne dans les deux séries envisagées
- formes érythro et thréo -, en position 2 un effet S de l'or-
dre de 7,7 ppm et en position 3 un effet y proche de ,- 2,6 ppm.
En position l par contre, l'effet y est plus faible (moyenne
de -1,1 ppm).
Un tel comportement peut s'expliquer par
l'existence de conformations privilégiées, le substituant y
étant placé de telle sorte que la perturbation en (-1 est
moins importante qu'en (-3.
L'observation des modèles molécu-
laires compacts des conformères prépondérants (formes El et
T
- Fig. 11) permet de s'en convaincre aisément.
3
SUBSTITUTION PAR UN GROUPEMENT ETHYLE OU ISOPROPYLE
Les déplacements chimiques des carbones (-1 et (-3 (su-
bissant un effet 0) sont respectivement
peu et moyennement
influencés par une méthylation supplémentaire comme le mon-
trent les résultats du Tableau 29
Les effets de substitu-
tion sont plus importants sur l'atome de carbone (-2 où nous
observons, comme atte~du,
un effet y de blindage plus grand
dans le cas d'un substituant isopropyle (146)(152).
SUBSTITUTION PAR UN GROUPEMENT TERTIOBUTYLE
Sur la base des considérations faites précédemment dans
le cas des aminoalcools et de leurs oxazolidines, la substi-
tution par un groupement tertiobutyle devrait conduire a des
effets de blindage en position 2 plus importants que ceux dé-
cri t s plu s ha ut.
0 r dan s l e cas des dé r i vé s Ee e t Te
contrairement au blindage attendu, nous observons un déblin-
dage de + 0,6 ppm et + 0,1
ppm respectivement.
Notons que récemment des auteurs ont" observé dans des
systèmes rigides (119)(153) ou dans des hydrocarbures a
chaînes ouvertes (154) des effets y déblindants dûs, soit a
une orientation antipériplanaire du substituant (153-154)
soit a une modification des angles valenciels de l'azote ou
à
des déformations de cycle (119).
(es observations tendent

---

123.-
a montrer que dans notre cas le substituant tertio~utyle
se trouve dans une orientation bien définie, la rotation
autour de la liaison carbone-azote étant inhibée.
En ce qui concerne l'influence du substituant sur
le déplacement chimique du carbone C-3, nous remarquons une
particularité du groupement tertiobutyle.
En effet alors
que l'effet du substituant est faible lorsqu'on passe de
l'éthyle a l 'isopropyle (0,6 ppm pour la série érythro et
1,2 ppm pour la série thréo), le passage de l'isopropyle
au tertiobutyle est beaucoup plus marqué: on observe respec-
tivement pour les deux formes un déblindage de +2,4 et +3,5 ppm.
Cela résulte d'une interaction plus grande du substituant avec
le carbone C-3 dans le cas des dérivés tertiobutylés érythro
et thréo (148).
CONCLUSION.
13
Les résultats obtenus en RMN-
C nous ont permis
non seulement de différencier les deux séries de diastéréoiso-
mères mais encore de confirmer les observations faites précé-
demment en RMN protonique (135).
Les conformères prépondérants
sont El et T
pour les formes érythro et thréo respectivement.
3
La substitution par un groupement tertiobutyle pro-
voque d'une part des modifications plus prononcées que celles
observées pour les autres substituants et d'autre part un
effet y déblindant inattendu de + 0,6 ppm pour la série érythro
et de + 0,1
ppm pour la série thréo.

---

124.-
2.2.4. ETUDE DES S-AMINOTHIOLS, DI SULFURES ET THIAZOLIDINES.
INTRODUCTION.
Nous présentons dans ce chapitre, l'étude en RMN-13 C
des s-aminothio1s, disu1fures et thiazo1idines correspondants
précédemment analysés en RMN protonique (155) afin de miéux
cerner les modifications d ' équi1ibres conformationne1s.
La
structure chimique générale de ces composés est donnée au
cha pit re 2. 1 .4 .
2.2.4.1. RESULTATS ET DISCUSSION.
2.2.4.1.1. Données générales.
Pour chaque composé envisagé, un spectre en décou-
plage total et un spectre en découplage partiel ont été enre-
gistrés.
Les intensités relatives des signaux, 1 'ana1yse des
spectres partiellement découplés et les déplacements chimiques
calculés au moyen de paramètres de substitution (149-150)
ainsi que la comparaison des valeurs avec celles obtenues
dans des systèmes analogues (156-158), permettent l'attribu-
tion des signaux des atomes de carbone.
Dans les cas où il
existe une ambiguité entre la résonance de certains carbones
voisins de même multiplicité, celle-ci a été levée par décou-
plage sélectif des protons fixés sur Ces carbones.
Les résultats des déplacements chimiques sont rassem-
blés dans les tableaux 30, 31 et 32.
Ceux-ci nous montrent
que les spectres des diastéréoisomères ne sont pas identiques.
Nous observons des différences (~ = 8érythro - 8thréo) néga-
tives pour la plupart des atomes de carbone.
Dans le cas des alkylamino-2 phényl-l
propanethiols 1,
les différences les plus fortes sont enregistrées pour les
atomes de carbone en positions l et 3 : elles varient entre
0,6 et 2,4 ppm.

---

Tableau 30.
l
nonnéos IU1N_ }C de e-ominothiols N_ substi tu~s
di as tereoieom~res de formule
3'
2'
~ 1
2
}
It-g-C"SH-CHlllm-CH}
..
"
Gomposéo
Mplncements Chimiques (S) (a)
Il
Isomèree
C-l"
C-2 J ,6'
C-}} ,5'
C-4 )
C-l
C-2
C-}
Autres
l~rythro
141,9
128,6
121,9
121,5
52,1*
5},2
20,9
Il
Th:çéQ
14},1
129,0
128,4
121,6
5},6
5},6
21,1
.
(b)
- 1,2
- 0,4
- 0,5
- 0,1
- 1,5
- 0,4
- 0,8
6.
J·;rythro
141,8
128,2
121,1
121,0
48,9*
60,5*
16,0
~~fCR}'}},~~
Cil}
Thréo
142,9
128,5
121,8
121,}
50,6
61,2
11,4
R SCHfD,5
!1
- 1,1
- O,}
- 0,1
-
O,}
- 1,1
- 0,1
- 1,4
0,1
Erythro
141,9
120,2
128,0
121,2
49,,}*
58,1
16,1
R~BCH2141,21 8CH}115,}
C 1l
Thréo
142,6
120,}
121,6
121,0
50,1*
59,1
11,8*
R SCH2141,Ol 8CH}115,2)
2 5
b.
- 0,1
- 0,1
+
0,4
+
0,2
- 1,4
- 0,4
- 1,1
+
0,2
+ 0,1
Erythrot C )
141,1
128,4
121,9
121,2
49,0*
55,8
16,4
~~!CHI46,61 8CH}:22,9 et 22,0) ( )
1C,II
Thréo
142,2
120,2
121,8
121,0
51,0*
56,1
18,5*
R SCHI46,O*1 8CR}12},8 et 22,}) e
1
6
- 0,5
+
0,2
+ 0,1
+
0,2
- 2,0
- 0,9
- 2,1
+ 0,6
- 0,9
- O,}
grythro\\<1}
141,0
128,0
128,0
126,8
52,1
52,9*
19,5
R~ 8 CI50,81 BCH} 1 }O,O~
t 84"9
Thréo
142,6
128,0
121,1
126,9
52,1*
5},8*
21,9
R 8CI50,91 SCH}1 }O,O
f::::.
- 0,0
0,0
+
O,}
- 0,1
- 0,6
- 0,9
- 2,4
- 0,1
0,0
(a)
+
Déplacemonts chimiques en ppm par rapport au TMS dans CDCl} préoision - 0,1 ppm
(b) Ll = 8érythro- 8 thréo (ppm)
(c) 11élange érythro/Thréo environ 50/50 c~
(d) Mélan~e ~rythro/Thréo environ }5/65 ~~
*
Attribution déterminée après irradiation séleotive des protons oorrespondants
(e) Lee deux méthyles des substi tuants ieopropy1es donnent des signaux différents (145) (151)
La d1fféronce est de 0,9 ppm pour le dérivé érythro et de 1,5 ppm pour le dérivé thréo.
-'-'
r',>
Ul

---

Tableau 31 .
Données HMN_ 13C de ~- aminodisulfures N-substi tués
diastéréoisomères de formule
= ' t '
~-~1'CH _ÔH _ 6H
~l
1
3
s- C
S
NHTI
~
NHR
1
(Q)-bH - CH - CH3
Composés
Déplacements Chimiques
8) la)
Il
Isomères
C-l '
C-2' ,6 '
C-3' ,5'
C-4 '
C-l
C-2
C-3
Autres
Erythro
139,1
129,4
128,5
127,4
63,7*
49,7
21,6
"
Thréo
14°,1
128,8
128,3
127,5
65,7
50,6
21,3
!:1 (b)
- 1,0
+
0,6
+
0,2
- 0,1
- 2,0
-
0,9
+ 0,3
Erythro
139,1
128,9
128,0
127,2
61,9*
57,1*
17,2
R(BcH 3 :33,5)
CJl
Thréo
139,6
120,9
128,2
127,3
61,5*
57,9
17 ,2
R( 8 CJl :33,3)
3
3
6
- 0,5
0,0
- 0,2
- 0,1
+ 0,4
- 0,8
0,0
+ 0,2
~:rythro
139,7
129,4
128,5
127,6
62,5*
55,7
18,4
R~ 8CH2 :41,5i ÔCH3:15,4~
C
:15,1
2"5
Thréo
139,5
128,4
128,0
127,2
61,6
56,0
17,8*
Il
SCH2:40,Oi BCH3
6,
+
0,2
+
1,0
+
0,5
+
0,4
+ 0,9
-
0,3
+ 0,6
+ 0,7
+ 0,3
F,rythrot C )
139,2
128,9
128,0
127,2
62,9
54,0
10,8
~~ ~CH:46,3i ôCI-ij :22,1 et 21,7) ( )
iC "7
Thréo
139,4
129,0
128,0
127,2
61,5*
53,3*
18,5*
R DCH:45,6*iDCH :2 3 ,6 et 22,7) d
3
3
6
-
0,2
- 0,1
0,0
0,0
+ 1,4
+ 0 .. 7
+ 0,3
+ 0,7
- 1,5
- 1,0
Erythrolc)
140,4
129,4
127,7
126,9
64,5
51,4
22,5
~~ BC:50,9j ~ C"3:30,0~
tC "9
Thréo
140,0
129,2
127,7
126,9
63,7(e)
50,9*
21,9
TI
SC:50,Oj ~CH?:30,0
4
!1
+
0,4
+
0,2
0,0
0,0
+ 0,8
+ 0,5
+ 0,6
+ 0,1
0,0
(a) Déplacements chimiques en ppm par rapport au TH3 dans CDC1
: précision: 0,1 ppm
3
(b) [). = 8 érythro -3thréo (ppm)
(c) Les dérivés thiols érythro isopropylé et tertiobutylé n'ont pu être obtenus purs
.Nous avons un mélange érythro/thréo dont l'oxydation fournit
plusieurs isomères.La complexité des spectres obtenus ne nous permet d'attribuer les signaux qu'avec une précision de ~ 0,5 ppm.
* Attribution déterminée après irradiation sélective des protons correspondants
(d) Les deux méthyleo des substi tuants ioopropyles donnent <l:JS signaux différents (145)(~51) .
La différence est de 0,4 ppm pour le dérivé érythro st ds 0,9 ppm pour le dér~yé ~hréo
(e) Moyennes de 63,9 et 63,5 pour le d~rivé thréo.Nous avons ~n effet deux dérivés provenant de l'oxydation du thiol racémique.
,
N
m

---

Tableau 32 .
nonn6ee mm_ 13c de thillzolirlines N-subot~tués
dinetéréoioomèreo de formule 1
1{~:~dR - ~" - 8113
5'
~ ! ?y"
"rJl2
Typo !le 13c{nJ
C-l'
C-3',5'
C-4'
C-2' ,6'
C-5
C-4
C-2
CH~
Autree
"
Ieomèreo
);:rythro
130,4
120,3
127,2
129,0
56,3*
66,9·
56,5
16,0
Il
Thrt o
140,0
128,0
127,2
128,5
59,4*
70,0
58,6
15',7
Ô b)
- 2,4
+
0,3
0,0
+
0,5
- 3,1
- 3.9
- 2,1
+ 0,3
grythro
1~9,6
128,0
127,0
120,4
54,8
69,0
59,7
15,7
R~8 CR3 41,5)
CH)
Thr60
140,7
,120,3
127,3
120,3
57,5
72,5
62,2
14,8
R S CR
36,9)
6.
- 1,1
- 0,3
- 0,3
+
0,1
- 2,7
- 3,5
- 2,5
+ 0,9
3 -4,6
erythro
139,0
128,1
127,1
129,0
55,1
68,1
57,2
15,7*
R( El CH
14,2*1 8CH
48,1)
3
2
C H
Thréo
140,1
128,1
13,21 8 CH
43,2)
2
127,4
128,3
57,8*
71,7
57,4
14,8·
R(S CR
5
3
2
t:::.
- 1,1
0,0
- 0,3
+
0,7
- 2,7
- 3,6
- 0,2
+ 0,9
+1,0
+4,9
Erythro{C)
139,4
120,6
127,0
129,0
55,2·
63,5
52,8
14,9*
R~8CB 49,41f)CII 21,9 et 19,5~( \\
3
i""C 11
Thréo
140,3
128,6
127,7
128,6
58,0*
67,5
50,4
15,3*
R <SCB 48,9; BCII} 21,7 et 15,9
e,
3 7
t:::.
- 0,9
0,0
- 0,7
+
0,4
- 3,6
- 4,0
+ 2,4
- 0,4
+0,5
+0,2
+3,6
grythro t <1/
138~4
127,8
127,1
128,3
57,9*
61,9
51,4
17,7
R~SC54,61 BCH 28,3~
3
t-C "9
Thréo
141,2
127,9
127,2
128,4
61,9*
66,0
53,0
20,9
R 8C55,21 SCB
28,4
4
3
l:::.
- 2,8
- 0,1
- 0,1
- 0,1
- 4,0
- 4,1
- 1,6
- 3,2
- 0,6
- 0,1
(a) D6placemente chimiques en ppm par rapport au TMS dnne CDC1
- précieion ~ 0,1 ppm
3
(b) /1 =8érythro - 8thr60 (ppm)
(c) H61flnffe érythro/thréo onviron 50/50 ~I,
(d) r·lélane-e érythro/thréo environ 35/65 ~/,
.. Attribution déterminée nprbe irradiation séleotive dee protono correoponrlanto
(e) Lee deux méthylee deR eubotituanto ieopropyloo donnent des oignaux différente (145) (151} •
Ln différence eet de 2,4 ppm pour le dérivé érythro et de 5,8 ppm pour le dérivé thréo.
N
-.....j

---

l 28. -
Dans le cas des disulfures 2, contrairement aux thiols
correspondants les différences 6 sont soit négatives, soit po-
sitives.
Il est dès lors difficile d'en tirer une conclusion.
Dans le cas des thiazol idines 3, les différences obser-
vées sont nettement plus importantes.
Ce sont les atomes de
carbones en positions 4 et S qui se différencient le plus;
les moyennes des 6 pour ceux-ci sont respectivement de 3,8
et 3,2 ppm.
La comparaison des spectres des thiols (tableau 30)
avec ceux des disulfures correspondants (tableau 31) révèle
deux particularités.
Dans les premiers composés, l'atome de
carbone C-2 est toujours plus débl indé que l'atome de carbone
C-l, contrairement aux observations faites dans les seconds
composés.
De plus les atomes de carbones C-l' des disulfures
résonnent toujours à plus hauts champs, comparés aux thiols.
Il en résulte une différenciation aisée entre les thiols et
les disulfures correspondants.
Envisageons maintenant séparément dans les deux sé-
ries érythro et thréo l'influence de l'encombrement stérique
dO à l'augmentation de la taille du substituant alkyle sur
les déplacements chimiques des carbones situés en a et B
de
l'azote substitué.
Dans le cas de la substitution par un groupement alkyle R
autre que le méthyle (R = C H ; i-C H et t-C H
2 S
3 7
4 g ), nous
n'avons pas considéré l'effet absolu d'un tel substituant
mais l'effet relatif corr.espondant à l'accroissement de sa
taille dO aux substitutions successives des hydrogènes d'un
méthyl e fi xé sur l'azote par des groupements méthyl es.
L' en-
semble de ces effets sur les structures 1 ,2et 3 est présenté
dans le tableau 33.

---

129.-
Tebleau 33
Effets de substit~2.nt6 SUT les déplace~ent6 chi~ique6
des d~riv~s N-Substitu~s
Sœ3STITDldJTS
Cor:posés
Atoffies
C5 (ê.)
C B (b)
H.r
3
LC
(b)
t_0 H (b)
2 5
3
v 4 9
C-2
+ 7,3
- 1,8
- 2,9
- 2,9
,E
C-l
- 3,2
+ 0,4
- 0,3
+ 3,1
C-3
- 4,9
+ 0,7
- 0,3
+ 3,1
C-2
+ 7,6
- 2,1
- 2,4
- 2,9
T
1
C-l
- 3,0
- 0,1
+ 0,4
+ 1,7
C-3
- 4,3
+ 0,4
+ 0,7
+ 3,4
C-2
+ 7,4
- 1,4
- 1,7
- 2,6
E
C-l
- 1,8
+ 0,6
+ 0,4
+ 1,7
2
C-3
- 4,4
+ 1,2
+ 0,4
+ 3,7
/
C-2
+7,3
.
- 1,9
- 2,7
- 2,4
T
2
C-l
- 4,2
+ 0,1
- 0,1
+ 2,2
C-3
- 4,1
+ 0,6
+ 0,7
+ 3,4
C-2
+ 3,2
- 2,5
- 4,4
- 1,0
C-4
+ 2,1
- 0,9
- 4,6
- 1,2
E
3
C-5
- 1,5
+ 0,3
+ 0,1
+ 3,1
C-6
- 0,3
0,0
- 0,8
+ 3,2
C-2
+ 3,6
- 4,8
- 7,0
+ 2,6
C-4
+ 1,7
- 0,8
- 4,2
- 1,5
T
.3
C-5
- 1,9
+ 0,3
+ 1,0
+ 3,1
c-6
- 0,9
0,0
+ 0,5
+ 5,6
(a) en ppI!l par rapport au dérivé non Bubstitué
(b) en ppm par rapport à l'accroissement de la taille du Bubstituant
(voir texte).

---

130.-
2.2.4.1.2. Série des
l3-aminothiols1.
a. Substitution par un groupement méthyle.
La N-méthylation entraîne dans les deux séries envi-
sagées - formes érythro et thréo - en position 2 un effet ~
de l 'ordre de 7,5 ppm et en position 3 un effet y d'environ
-4,6 ppm.
En position l par contre, l'effet y est plus faible (moyenne
de-3,l t 0,1
ppm).
Un tel comportement peut s'expliquer par
l'existence de conformations privilégiées, le substituant
étant placé de telle sorte que la perturbation en C-l est
moins importante qu'en C-3 comme le confirme l'observation
des modèles moléculaires compacts des conformères prépondéran-
ts (formes El' E2 et T2 , T3) définis précédemment (155)
(Fig. 12).
b. Substitution par un groupement éthyle ou isopropyle.
Les déplacements chimiques des atomes de carbone C-l
et C-3 (subissant un effet 6) sont faiblement influencés par
une méthylation supplémentaire comme le montre les résultats
du tableau 33.
Les effets de substitution sont plus importants
sur C-2 où nous observons comme attendu, un effet y de blinda-
ge plus grand dans le cas du substituant isopropyle (146)(152).
c. Substitution par un groupement tertiobutyle.
Dans une molécule, le remplacement d'un groupe méthy-
le par un substituant alkyle plus volumineux conduit à une im-
portante augmentation de l'encombrement stérique et par consé-
quent à un effet de blindage de l'atome en position y du grou-
pement substituant.
Sur la base de ces considérations, la
substitution par le groupement tertiobutyle devrait conduire
à
des effets de blindage en position 2 plus importante que
ceux précédemment décrits.
Or dans le cas du dérivé érythro
1~, on observe un blindage identique à celui de l'isopropyle
(-2,9 ppm), ce qui implique une modification dans l'équilibre

---

l 31 . -
conformationnel que nous avons déjà mise en évidence en
RMN-1H.
L'équilibre E -E
(Fig.~2) se déplace vers El'
En
l
2
effet, si l'on considère la structure conformationnelle du
1: '
dérivé
la molécule doit adopter une conformation dans
laquelle le substituant perturbe les atomes de carbone C-l
et C-3 de la même façon, comme le montre l'effet stérique de
+ 3,1
ppm.
Seul
le rotamère El
permet une telle perturbation
(148)(159).
Dans le cas du dérivé thréo 1~ , l'effet 'Y observé sur C-2
est, comme attendu, supérieur à celui dû au substituant
isopropyle.
Il semble donc que la substitution par un grou-
pement tertiobutyle ne modifie que faiblement l 'équ~libre
conformationnel T -T , comme nous l'avons déjà remarqué en
2
3
RMN-1H.
L'effet 8 observé sur l'atome de carbone C-l
(+ 1,7 ppm)
démontre bien la présence du rotamère T , le
2
seul dans lequel
une interaction stérique du substituant
avec le carbone C-l est concevable.
2.2.4.1.3. Série des s-aminodisulfures2.
Comme dans le cas des aminothiols correspondants,
les diverses substitutions envisagées sur l'atome d'azote
des aminodisulfures entraînent dans les deux séries -formes
érythro et thréo-des perturbations au niveau des atomes de
carbone du squelette de base.
Dans la plupart des cas, ces perturbations sont voisines de
celles observées dans ]a série précédente 1.
Cependant, la N-méthylation entraîne au niveau du carbone C-l,
une f f et y rel a t ive men t fa i bl e dan s las é rie é r y t hr 0 (.-1, 8 pp m) .
et plus important dans la série thréo r4,2 ppm).
Ce comporte-
ment peut s 'expl iquer par l'existence de conformations privi-
liégées, différentes de celles des aminothiols correspondants,
dans lesquelles, la position du substituant est telle que la
perturbation
en C-l est soit moins, soit également importante

---

132.-
qu'en (-3.
Remarquons que dans notre étude en RMN-1H, nous
avons noté, pour les disulfures érythro et thréo respective-
ment, une plus grande proportion en rotamêres E
et T .
2
2
La N-éthylation ou la N-isopropylation~entraînent
en (-2 un effet y blindant pour les dérivés érythro et thréo
r e s pe c t ive men t de - l , 4 . ( - l , 7 Ppm) e t - l , 9 (- 2 , 7 Ppm) .
Le s
dép lac e men t s chi mi que s des c a rb 0 ne s (- l e t (- 3 (s ubis san t un
effet 6) ne sont que faiblement perturbés.
La N-tertiobutylation entraîne comme attendu des mo-
difications plus importantes.
Dans la série érythro, l'aug-
mentation de l'effet y sur le carbone (-2 (passage de -1,7 à
-2,6 ppm) montre contrairement aux thiols correspondants
que dans cette série, nous n'avons probablement pas de modi-
fication dans l'équilibre conformationnel
E -E , le confor-
2
l
mère E
étant stériquement défavorisé
pour des substituants
3
volumineux à l'azote.
L'effet stérique 0 observé sur le carbone (-1 démontre bien
la présence du rotamère El'.
Dans la série thréo, nous observons une diminution de l'effet y
sur le carbone (-2 (passage di -2,7 à -2,4 ppm) c~ qui impli-
que une modification de l'équilibre conformationnel déjà mise
en évidence en RMN-1H.
L'équilibre T -T
comme
2
3 (Fig.12) se déplace vers T2
le montre notamment l'effet stérique 6(+ 2,2 ppm) observé sur
le carbone C-l.
2 . 2 . 4 .1 . 4 . Série des Th i a z 0 l i di ne s 3 .
a. Substitution par un groupement méthyle.
De la même manière que dans le cas des thiols et des
disulfures correspondants, la N-méthylation entraîne dans les
deux séries envisagées -formes' érythro et thréo- des perturba-
tions au niveau des atomes de carbone situés en a et S de

---

133. -
l'azote substitué.
Nous observons
un effet~ de3,4 ± 0,2 ppm
et 1,9 ±O,2 ppm sur C-2 et C-4 respectivement.
En position 5 et 6, nous avons un effet y de -1,7 ± 0,2 ppm
; i'
et -0,6 ± 0,3 ppm.
Notons que les effets observés sont plus
importants sur C-2 que C-4 d'uie part et sur C-5 que C-6
d'autre part.
b. Substitution par un groupement éthyle ou iospropyle.
Les effets de substitution sur les déplacements chi-
miques des atomes de carbone C-5 et C-6 sont voisins de zéro;
l'effet
6 est donc faib1e, la méthylation supplémentaire ne
pert~rbant
que modérément ces atomes; sur les atomes de car-
bones C-2 et C-4, l'effet y provoqué' par l'accroissement du
volume du substituant à l'azote est plus important.
Dans la série érythro-isopropylé (composé 3:) cet effet
est
voisin de -4,5 ±O,l
ppm pour les deux atomes de carbones con-
sidérés.
Dans la série thréo-iospropylé (3J) par contre,
il est pour les atomes de carbone C-2 et C-4 de ~7,O et -4,2
ppm.
Un tel comportement peut s'expliquer par le fait que
les groupements méthyles du substituant isopropyle sont pla-
cés pour le dérivé thréo, de telle sorte que la perturbation
en C-2 est plus importante (160).
c. Substitution par un groupement tertiobutyle.
Comme nous l'avons signalé précédemment, la substi-
tution par un groupement tertiobutyle devrait se traduire
par des effets y de blindage en C-2 et C-4 plus importants
que ceux observés plus haut.
Or, comme pour les dérivés
ouverts 1~ et 2~, contrairement au bl indage attendu, nous
observons un blindage nettement plus faible de 1,1 ±O,l
ppm
et non 4,5:!: 0,1
ppm pour le dérivé érythro3~; pour le déri-
vé thréo3J, sur l'atome de carbone C-2, l'effet y est posi-
tif (+ 2,6 ppm) et n'est que de -1,5 ppm pour l'atome de car-
bone C-4.
Ces observations impliquent que dans les deux
séries nous assistons à une modificationd~ns l'équilibre
conformationnel.

---

134.-
L'équilibre Ea-E
{Fig. 13) se déplace vers E
b
a et
l'équilibre Ta-Tb vers Tb'
En effet, dans la série érythro, où
seul
le rotamère E
permet une interaction du substituant à
a
l'azote avec l'atome de carbone C-5, on observe sur ce dernier
un effet 6 de 3,1
ppm identique à celui enregistré sur le car-
bone C-6.
Dans la série thréo, l'observation des modèles molé-
culaires compacts montre que le substituant à l'azote ne peut
perturber le carbone C-5 que dans le rotamère Tb; l'effet 6
observé sur le carbone C-5 est aussi de 3,1
ppm.
Sur l'atome
de carbone C-2, l'effet y de + 2,6 ppm observé dans le cas
du dérivé 3Ipourrait s'expliquer soit par une modification
des angles valenciels de l'atome d'azote porteur du substi-
tuant, soit par des déformations de cycle (119).
En ce qui concerne l'influence du substituant sur le déplace-
ment chimique du carbone C-6, nous remarquons une particulari-
té du groupement tertiobutyle : l'effet 6 est important
(+ 3,2 ppm pour le dérivé érythro et + 5,6 ppm pour le dérivé
thréo).
Notons enfin que les effets observés pour les dif-
férents degrés de substitution sont en accord avec ceux
rapportés dans une série de thiazolidine-2 thiones substi-
tués en position 4 ou 5 par des groupements alkyles d'encom-
brement stérique croissant (143).
CONCLUSION
13
L'étude
en RMN-
C des s-aminothiols, des disulfures
et des thiazolidines correspondants (161), nous a permis non
seulement de différencier les trois séries de diastéréoisomères
mais aussi de mieux cerner les changements d'équilibres con-
formationnels observés en RMN protonique.
Nous avons pu montrer que lors de la substitution à
l'azote par un groupement tertio~utyle, seuls les thiazoli-
dines, les isomères érythro des aminothiols et thréo des
aminodisulfures subissent une modification
notable dans leur
équil ibre conformationnel.

---

l 35. -
Dans le cas du dérivé thiazolidine 3~, nous obser-
vons un effet y posi ti f de + 2,6 ppm sur l'atome de carbone
C-2.
Cette étude en RMN-1H et _13 C nous a donc permis,
comme nous l'espérions d'apporter des critères certains de
différenciation au sein des différentes séries de diastéréoi-
somères envisagés.
La mise à profit de l'influence diamagnétique du
noyau aromatique dans les composés cyclisés permet l'attri-
bution sans aucune ambiguité des configurations érythro et
thréo des substances étudiées.
Nous avons pu également preclser leurs conformations
préférentielles et les équilibres qui s'établissent entre
c eH17s - c i a i ns i que les var i a t ion s é ven tue l les de ces é qui lib r e s
par suite de l'accroissement du volume du substituant à l'azote.
Le groupement tertiobutyle provoque les effets les plus mar-
qués.

---

136.-
2.3,
RECHERCHES EN RADiOPROTECTION CHIMIQUE,

---

l 37 . -
INTRODUCTION.
La découverte des Rayons X par W.K.
RONTGEN en 1895
et du Radium par P. et M. CURIE en 1897 a été suivie depuis
le début du siècle, de l'utilisation des rayonnements ioni-
sants en médecine, en agriculture, dans l'industrie et a bien
d'autres fins,
pacifiques ou militaires (163-165).
Le danger de ces rayonnements ionisants est de nos
jours incontesté et nombre de travaux sont consacrés aux
moyens de protection
contre leurs effets délétères, en par-
ticulier a la radioprotection chimique.
Nous présentons dans ce chapitre, les essais que
nous avons réalisés dans ce domaine.
Ceux-ci sont précédés
de quelques généralités sur les radiations ionisantes ainsi
que sur leurs effets biologiques.
2.3.1. GENERALITES.
2.3.1.1. LES RADIATIONS IONISANTES.
On désigne sous le nom de radiation ionisante, tout
rayonnement qui, absorbé par la matière, provoque l'ionisation
de celle-ci
(166a).
On distingue les radiations électromagnétiques, de
courtes longueurs d'onde et essentiellement énergétiques com-
prenant les Rayons X et y et les rayonnements ou particules
corpusculaires qui en plus de l 'énergie, possèd~nt une masse.
Ce sont les rayons a
(noyau d'hélium), S (électron), les pro-
tons et les neutrons.
Ceux-ci peuvent être considérés
aux niveaux molécu-
laire, biochimique et de l'organisme entier.

---

l 38, -
2.3.1.2.1. Aux niveaux moléculaire et biochimique.
Deux types d'interaction des radiations avec les
molécules biologiques sont distingués.
Ce sont les actions
directe
et indirecte (167a).
L'action directe (théorie de la cible) t implique
le transfert de l'énergie directement de la radiation aux
mol écu les c i bles pr i'n ci pal emen t à l'A ON e nt rai na nt des l é -
sions de gènes, des aberrations chromosomiques etc ... (168).
Dans l'action indirecte, ce transfert d'énergie
s'Dpère par l'intermédiaire des molécules du milieu princi-
palement l'eau dont la radiolyse conduit à l'ionisation et
et à la dissociation chimique suivant l'équation globale
( l 69)
H 0
A
H'
OH'
H 0
H
0
H 0 CD
2 - - , ~
+
+
2 2 +
2 + e aq +
3
(éq. 3)
+ HO'2
e 0 étant l'électron hydraté (170).
aq.
Que ce soit directement ou indirectement, l'action
des rayonnements ionisants sur les organismes vivants se
traduit par tout un ensemble de manifestations chimiques
et biochimiques dont l'ampleur dépend entre autres de la
nature, de la dose et du débit du rayonnement.
2.3.1.2.2. Au niveau de l'organisme entier.
2.3.1.2.2.1. Définitions.
Deux types
d'effets sont distingués: ce sont les
effets somatiques qui
portent sur l'individu lui-même et les
effets génétiques qui
touchent l'espèce et qui sont évalués
sur l'ensemble de la population.
Ces effets sont dits
s toc h a s t i que s l orsq ue pou r c eux - c i i ln' e x i ste pas de dos e
seuil.
Les effets non stochastiques par contre sont ceux

---

139. -
dont la gravité varie en fonction de la dose, ce qui
impli-
que la possibilité d'un seuil
(171-172).
Les mammifères irradiés sur tout le corps avec une
dosede rayonnement ionisant (par exemple RX)
présentent
suivant celle-ci, dans les trente jours, un syndrome médul-
laire, gastro-intestinal ou nerveux.
Les tableaux 34 et 35
en donnent les caractéristiques ainsi que les signes patholo-
giques et leur horaire.
Lad 0 Se l é t hale à 50% (D L50) gé né r ale men t a dmis e
pour les êtres humains est de 400 à 500 rads environ lorsque
ceux-ci sont irradiés sur l'ensemble du corps (221).
Dus à de
petites doses de rayonnement cumulées
dans le temps, les effets à long terme peuvent, comme nous
le définissons plus haut être rangés en deux catégories:
Les effets stochastiOllp.S pour lesquel s l'absence
de dose seuil est généralement admise.
Ce sont les effets
cancérigènes et mutagènes.
Les radiations sont capables
de provoquer tous les types de cancers.
Ceux-ci sont iden-
tiques à ceux survenant naturellement et ne peuvent en être
distingués d'aucune façon.
Les mécanismes exacts de l'effet
cancérigène ne sont pas encore élucidés (167b)
(176-177).
Enfin, l'action des radiations sur les gèhes est
essentiellement cumulative (178-179).
Les effets non stochastiques pour lesquels il existe
une dose seuil
d'induction de quelques centaines ou milliers
de" R5ntgen.
Ce sont les effets tels que la diminution de la
fertilité,
la stérilité (passagère ou définitive), les cata-
ractes, la diminution de l'espérance de vie par suite de

---

Tableau 34
Syndromes au niveau de l'organisme entier (173-175)
TEMPS
D'APPARITION
SYNDROMES
DOSES
SYSTEMES AFFECTES
MORTALITE OU
APRES
RX (R )
SURVIE.
L' IRRADIATION
Moelle osseuse
Survie probable
Tissus lymphoïdeS
suivant la dose
HE~1ATOPO l ET l QUE
< 1000
7~ - 30~ J
(ex. Rate)
Altérations des cel-
Mortalité
GASTRO-
e
e
lules des cryptes in-
1000-10.000
3-
-
6- J
100% dans les
INTESTINAL
testinales
30 jours
Dénudation de l'in-
testin.
Altérations neuronales
Mortalité
NERVEUX
>
Altérations vasculaires 100% endéans les
10.000
< 2J.
(S.N.C.)
Augmentation de la
48
heures.
pression intracrânien-
ne.
+::>
o

---

l 4 l
Tableau 35
Irradiations homogènes.
Les signes
pat ho log i que set leu r ho rai r e. (171)
~~'e",
de dose
10000 . 1000
1 000·600
60C: . 400
400 - 200
200 - 50
Déia,
Iremi
DL 50 S,
Premlere heure
Nausées
Silence clinique
Deu~ il Sl~ heures
Vomissements - Dlarrnef . Signes neurologiques
Nausées
SIX à huit heures
Maximum des symptomes précédents
Un à oeu~ Jours
Début de la chute des Iymphocyres
Premiere semaine
Mort Intestinale
Troubles
hématologloues
plus ou mOins
Mort médullaire
Deuxième semaine
Mari
Importants
oans SOc:" cies cas
ou bavantagE
Guénson du
svnoromf
médullaire
TroiSlemE semaine
dans 50"·0, des
cas ou davan:age
Ouatrieme semaine
Guerison Astnenle

---

142. -
l'effet cancérigène mais aussi par l'apparition précoce
d~s processus de sénéscence (180-181).
L'ampleur de ces
effets s'accroit avec la dose.
Les principales sources d'exposition de l 'homme aux
rayonnements ionisants sont la radioactivité naturelle, esti-
mée à O,lR par an, les examens radiographiques et les traite-
ments radiothérapiques ainsi que les accidents ou les explo-
sions nucléaires.
Ces dernières présentent le plus grand
danger.
Vu le danger manifeste des radiations ionisantes et
du fait des diverses utilisations de celles-ci, il a été
fixé des D.M.A. ou doses de tolérance définies par la
Commission Internationale
de
Protection Radiologique
(C.I.P.R.J.
LA D.M.A. est: "l a dose totale de rayonnement ionisant pouvant
être reçue
par un individu sans que cela
lui
cause des
troubles
appréciables
pendant
le
cours
de
son existence. ff
Dans sa publication numéro 26 en 1977 (172), la
C.I.P.R. recommande un nouveau système de limitation de doses
destiné à prévenir les effets non stochastiques et à limiter
à
un niveau acceptable l'apparition des effets stochastiques.
JAMMET en 1979 (182) a fait une étude détaillée de ce nouveau
système.
La commission estime qu'on préviendra les effets non
stochastiques en appliquant une limite d'équivalent de dose
de 50 Rem par an à tous les tissus sauf le cristallin pour le-
quel
la limite est de 30 Rem par an.
Ces limites s'appliquent,
que l'exposition concerne un ou plusieurs tissus.
Pour les effets stochastiques, les limites d'équiva-
lent de doses sont fondées sur le principe d'après lèquel
le
risque doit être le même que l'irradiation de l'organisme

---

143.-
entier soit homogène ou non; condition satisfaite pour autant
que ces limites, en fonction des tissus, soient inférieures
ou égales à la limite de l'équivalent de dose annuel pour une
irradiation homogène de l'organisme entier, c'est-à-dire 5 Rem.
Pour l'irradiation interne due à l'incorporation de
radionucleïdes, une telle exposition est également soumise
aux limites d'équivalent de doses ci-dessus mentionnées.
2.3.1.5. LES DIFFERENTS MODES DE PROTECTION CONTRE LES
RADIATIONS IONISANTES.
On distingue généralement trois types de protection
contre les rayonnements ionisants.
Ceux-ci sont repris dans
le tableau 36.
2.3. 1.6. 1. Historique.
En 1949, PATT et coll.
(183) découvrent l'effet pro-
tecteur de la cysteïne.
Quelques années plus tard en 1951,
BACQ et coll. (184) découvrent que le produit de décarboxy-
1ation de la cysteïne, l 'amino-2 éthanethiol, est de loin
plus actif que cette dernière.
Depuis lors, le nombre de
travaux consacrés à la radioprotection chimique n'a cessé de
croître, aboutissant à la mise en évidence de l'effet protec-
teur de nombreuses substances aux structures variées (83)
(185) .
2.3.1.6.2. Définition.
Les radioprotecteurs chimiques sont des substances
qui, lorsqu'elles sont administrées à un animal ou ajoutées
à une culture de tissus, quelques instants avant une exposi-
tion aux radiations ionisantes diminuent les effets de celle-ci
Administrés après l'irradiation, ces produits sont inactifs(186)

---

Tableau 36
Modes de protection contre les radiations (166b)
PROTECTION
MOYENS
Utilisation d'écrans protecteurs en matériaux
PHYSIQUE
absorbants tels que le plomb, le fer, le bismuth,
la paraffine ainsi que le béton
Administration, avant"l 'irradiation de radio-
CHIMIQUE
protecteurs chimiques.
Injection (I.P. ou I.V.) d'homogénats de rate ou
de moelle osseuse, après l'irradiation
BIOLOGIQUE
(RESTAURATION) .
4::>
4::>

---

145. -
Les radioprotecteurs chimiques peuvent être classés
arbitrairement en deux groupes principaux: les composés non-
sulfhydrylés et les produits sulfhydrylés et apparentés (amino-
thiols, dithiols, disulfures, thiazolidines etc ... ).
Ce sont
les substances de ce dernier groupe qui sont de loin les plus
actives.
2.3.1.6.3. Les composés sulfhydrylés et apparentés.
Les divers travaux consacrés à l'étude de ces pro-
duits ont montré que les composés les plus actifs sont ceux'
qui possèdent un groupe thiol
libre ou potentiel et un groupe
aminé séparés par deux ou trois atomes de carbone (122)
(187).
Le tableau 37 donne les structures chimiques générales de ces
substances.
La S-Alkylation d'un thiol, diminue ou supprime
l'activité radioprotectrice (188).
Les acides thiosulfoniques
ainsi que les thiazolidines sont en général moins toxiques
que les thiols-correspondants (189-190).
Les acides thio-
phosphoniques sont par contre très toxiques (83).
Ces trois
groupes de composés agissent probablement par hydrolyse dans
l'organisme en leurs thiols correspondants (192-193)(197) bien
que pour les thiazolidines, certains auteurs plaident en fa-
veur d'une activité radioprotectrice propre (190)(195).
Les
thiazolidines présentent l'avantage d'avoir une action prolon-
gée et parfois retardée
(198).
Tous ces produits son rapide-
ment métabolisés dans l'organisme en taurine (et dérivés) et
sulfate et éliminés principalement dans les urines (194b)(199).
2.3.1.6.4. Les composés non-sulfhydrVlés.
Ceux-ci comprennent notamment les agents produisant
de l 'hypoxie principalement le paraaminopropriophénone (PAPP),
les cyanures, les nitriles et les azides ainsi que les amines
biologiques telles que l'épinéphrine, l'histamine, l'acétyl-
choline et leurs dérivés.
Leur activité est cependant faible
(200).
La plus active de ces amines est la sérotonine (5-HT)
(201 ) .

---

Tableau 37
Structures chimiques générales des radioprotecteurs sulfhydrylés.
R
R
Z
3
R5
FORMULE
1
1
1
GENERALE
R -
C-
( C ) - C-
R
n = 0 ou 1
1
l i n
1
6
R
R
R
l - 8 : H ou alkyle
S-Y
4
NR 7 8
Y
COMPOSES
DERIVE LE PLUS ACTIF
NOM(S)
RERER.ENCES
Amino-Z éthanethiol
lZZ, 188,
CH
- CH
-H
THIOLS
Z
Z
cystéamine
1
1
191 .
SH
NH Z
M(rca ptoéth y lamine
M.E.A)
,
-S-R
DI SULFURES
[fH 2 - fH 2]
Cystamine
lZZ, 19l.
S-
NH Z Z
CH
- CH
ACIDES
Z
Acide amino-Z
-SO H
Z
3
1
1
THIOSULFONIQUES
éthylthiosulfonique
8Z,lZZ,189.
HZN
SS03 H
Acide amino-3 1
CHZ-CH
lZZ,19Z,193
-P0
Z
3HZ
ACIDES
1
propylamino-Z
1
THIOPHOSPHONIQUES
(CH
éthylthiophosphonique
~
Z) -HN
S-P0 H
3 Z
1
'+':>
3
(j)
,
NH Z

---

Tableau 37
Suite.
FORMULE
COMPOSES
DERIVE LE PLUS ACTIF
NOM(S)
REF.
~NH
CH
- CH
2
2
S.Aminoéthyliso-
AMINOALKYL-
l 78 ~
H N - ( CH)
- S- C
1
1
2
2 n
"-
H N
S
thiouronium Br. HBr
ISOTHIOUREE
2
NH 2
C/
l 94 a
E)
(AET)
2 Br
n = 2 - 3
H N; "'" NH
2e>
3
R
R
1--..... C-C -:::::"R 3
CH
- CH
R,,/"I
1
4
2
2
2
S
N - R -
1
1
'\\ /
5
THIAZOLIDINES
La thiazolidine
190~195
S
NH
C
/
"-
\\
/
R
R
6
7
CH 2
0
Amidophosphorothioate de
Il
H N - P - SNH
2
1
4
diammonium
ONH 4
196
0
0
Thiodiamidodiphosphate
Il
Il
H N - P - S - P - NH
diammonique
2
1
1
2
ONH
ONH
4
4
I~
1 1

---

148. -
2.3. 1.7. MODES D'ACTION DES RADIOPROTECTEURS SULFHYDRYLES.
2.3.1.7.1.
Pièges pour radicaux libres.
La compétition des radioprotecteurs sulfhydrylés
avec les molécules biologiques pour la captation des radi-
caux libres formés suite à l'action indirecte des radiations
ionisantes a été initialement proposée comme mécanisme d'ac-
tion de ces substances par P.
ALEXANDER et A. CHARLESBY en
l 9 54 (2 0 2 ) .
La for mat ion d e c 0mp0 s és a ve c l ' ADN Pe r met t rai t
d'accr09tre localement la concentration cellulaire de ces
substances augmentant ainsi l'efficacité de ce processus
(203).
L'importance de ce mécanisme va de pair avec le
rôle que jouent les radicaux libres dans les effets délé-
tères des rayonnements ionisants.
2.3. 1.7.2. Réaction de transfert d'hydrogène.
Ce mécanisme stipule que le radioprotecteur (R'-SH)
fournit l'atome d'hydrogène (réaction 2) perdu par la
molé-
cule biologique (R-H) sous l'effet du rayonnement (réaction 1)
permettant ainsi une réparation locale et instantanée de ce
dommage.
Ce processus n'a été cependant observé que dans les
systèmes simples (204).
R - H""'--'-- R"+ H"
(perte d'H')
[1
R'+ R'SH
R'S"+ RH (transfert d'H")
[2
2.3.1.7.3.
Formation de disulfures mixtes.
Le mécanisme le plus généralement admis pour les
composés sulfhydrylés est la formation de disulfures mixtes
proposée par ELDJARN et coll. en 1955 (205).
Ces composés,
en formant réversiblement des disulfures mixtes avec les
groupes -SH et -S-S- des protéines cellulaires, fournissent
1
ainsi un écran protecteur des effets directs et indirects
des radiations (Fig. 16).
Dans le cas de la protection des

---

149.-
a) Protection contre les effets indirects.
6)
HO'
~H3
Z
HO·
+
~HZ
CH
(i)
E>
etc ...
Z
H
1
3N-CH Z-CH Z-SO Z
S-S
- H-S
+
ou
l ,
l ,
Ci>
0
Proteine
Proteine
H3N-CHZ-CHZ-S03
(taurine)
disulfure
mi xte.
b) Protection contre les effets directs.
(i))
<:)
NH 3-CH -CH
Z
Z-SO Z
ou
G>
0
NH 3-CH Z-CH Z-S0 3
_ _ _ _ _ _ _ _
~
H-S
____1-----.
,:{j
le
Radiation
R-{{
R-C\\ N
~
/
O=C
o
0=\\ .
e
\\C-R'
C-R
/
Protéine
pro~ne
disulfure mixte.
Fig.16 : Protection par formation de disulfures
mixtes.

---

l 50. -
macromolécules non soufrées comme les acides nucléïques
in-
t
terviendraient des protéines nucléaires telles que l 'ARN poly-
mérase (206).
2. 3. l . 7 . 4 . Lib éT a t ion des c 0 mp0 s é s sul f hYdry lés end 0 gè ne s
non protéiniques.
Ce mécanisme
proposé en 1965 par
MODIG et coll.
t
(207) suggère que les radioprotecteurs agissent en déplaçant
principalement le glutathion réduit (GSH) des disulfures
mixtes endogènes par des réactions d'échange.
Protéine -S-SG + R'SH ~ Protéine - S-SR' + GSH
La radioprotection observée serait due alors au GSH ainsi li-
béré.
Il faut cependant souligner que le GSH en lui-même,
n'est pas un radioprotecteur aussi actif que la cystéamine ou
la cystéine par example (194a).
2.3.1.7.5.
Le choc biochimique.
Proposée par BACQ et coll. en 1964 (208), cette
hypothèse suggère que l'action protectrice des corps sulfhy-
drylés peut partiellement s'expliquer par l'apparition d'un
choc biochimique.
En effet la pénétration de ces composés
dans la cellule y provoquerait des modifications biochimiques
(notamment une modification de l'équilibre enzymatique) de
telle sorte que les cellules deviendraient temporairement
radiorésistantes.
Ces auteurs ne donnent cependant pas de
mécanisme explicite de l'accroissement de la radiorésistance
cellulaire.
CONCLUSION.
Il est donc vraise~blable que plusieurs mécanismes
interviennent dans la radioprotection due aux composés sulfhy-
drylés.
La captation des radicaux libres et la formation de
disulfures mixtes semblent être les processus les plus impli-
qués dans leur action (204).

---

'1 51 .-
2.3.2. ESSAIS DE RADIOPROTECTION.
2.3.2.1. MATERIEL ET METHODE.
Nous avons utilisé pour nos experlences des souris
mâles BALB/c, S.P.F. (Specifie Pathogene Free), pesant en
moyenne 25g et âgées d'environ 12 semaines au moment de
l'expérience.
Les DL 50/30 jours (dose à 50% léthale après
30 jours) et DL 100/30 jours sont respectivement de 665 R et
750 R.
Ces souris sont irradiées sur tout le corps à une
distance de 52 cm, avec un appareil
à
RX Philips RT250 dans
les conditions ci-après: 250kV, 15mA, l,Omm Cu, débit moyen
90 R/minute.
Pendant l'irradiation, on place les souris dans une
cage en plexiglas divisée en 12 compartiments.
Au cours de
celle-ci, on mesure la dose de RX à l'aide d'un dosimètre
intégrateur FARMER TYPE 2570 placé dans un des compartiments.
Après l'irradiation, les souris sont placées par paires dans
une cage et ont, pendant toute la durée de l'expérience, li-
bre accès à la nourriture et à l'eau.
Les souris qui survi-
vent plus de 30 jours après l'irradiation sont sacrifiées.
Les formules des substances que nous avons testées
sont données dans le tableau 38.
Les doses administrées dans
les expériences de survie sont indiquées dans le tableau 39.
Les produits étudiés sont dissous suivant leur solu-
bilité soit dans du DMSO (Produit no3 à la dose de 80mg/kg)
soit dans la quantité suffisante de DMSO puis on complète avec
de l' eau p;lY s i 0 log i que (s 0 lut ion à 9 9 %0 ct e ~~ a Cl) de fa ç 0 n à
permettre l'injection de O,lml de solution.
L'injection est
faite par voie intrapéritonéale (l.P.) 10 minutes avant l'irra-
diation.

---

Tableau 38
Formules chimiques des substances testées.
FORMULE
DENOMINATION CHIMIQUE
NUMERO
Acide (+) érythro phényl-l amino-2 propyl
1
<:~~fH - iH- CH3
thiosul fonique
SS03 H NH2
Acide (-) thréo phényl-l amino-2 propyl
thiosul fonique
2
<:~)-fH - iH- CH2
Acide (-) érythro phényl-l méthylamino-2
3
propyl
thiosulfonique
SS03 H NH - CH 3
,
Acide (+) thréo phényl-l méthylamino-2
propyl
thiosulfonique
4
U"l
N

---

l 53. -
Tableau 39
Doses administrées et F.R.D.
La DL50
pOUl" le produit n02(valeur entre pa-
~enthèses) est obtenue directement à
partir des données expérimentales.
DL50 Ani malfX
pro t é gé s
F.R.O =
DL 50 An i mé:UX
non protégés (contrôle)
DOSE
D~1S 0
DL
50j30J
DL 50j30J
FRD 30J
FRD 30J
PRODUIT
(mg/kg)
(g/kg)
(Pro bits)
(ordinat. )
(Pro bits)
(Ordinat. )
CONTROLE
-
-
665
665
-
-
3,30
798
798
l ,2
l ,2
Dt1S0
779
753
l , 2
l , l
4,40
724
731
l , l
l , l
1
46
3,30
841
840
l ,3
l ,3
2
20
2,20
(750 )
( 750 )
l , l
l , l
80
4,40
71 5
764
l , l
l , l
3
46
3,30
81 6
81 3
l ,2
l ,2
4
60
01..88
-
734
-
l , l

---

l 54. -
L'analyse statistique du nombre de souris mortes
dans les 30 jours après le traitement est effectuée selon la
méthode d'analyse de Probits de FINNEY (209) ou par ordinateur
suivant le programme basé sur la méthode de MARQUARDT (210).
La radiosensibilité de chaque souris est caractérisée par la
dose maximale de RX qu'elle peut supporter; en outre le lo-
garithme de ces radiosensibilités suit une distribution nor-
male.
2.3.2.3. RESULTATS ET DISCUSSION.
2.3.2.3.1. Survie après 30 jours.
Les doses léthales à 50% après 30 jours (DL50/30j)
ainsi que les Facteurs de Réduction de Dose (FRD 30j) des
différents traitements sont mentionnés dans le tableau 39.
Les Figures 17, 18 et 19 traduisent la mortalité exprimée
en probits en fonction du logarithme
des doses de RX.
Pour
les produits 2 et4, nous n'avons pas poursuivi les essais
pour l'établissement des droites de survie; les premières ex-
périences n'ayant révélé aucune activité radioprotectrice.
D'après ASHWOOD (211), le DMSO aurait, à la dose de
5 à 20g/kg, un FRD de 1,3.
Pour des doses inférieures à
5g/kg, son action protectrice serait très faible voire inexis-
-
tante.
Aux doses de 3,30 et 4,40 g/kg, nous trouvons des FRD
de 1,2 et 1,1; ce qui montre effectivement un effet radiopro-
tecteur faible.
Les FRD observés pour les trai tements 1 ;2;3 et 4,
aux doses mentionnées dans le tableau 39 sont respectivement
de 1,3 ; 1,1
; 1,2 et 1,1.
Comparés aux résultats obtenus
avec le DMSO seul, nous en déduisons que seul
le produit 1
possède un effet radioprotecteur faible.
Notons que des
essais effectués avec le produit 4 par BHAT et McCARTHY (127)
n'ont montré aucune activité radioprotectrice chez la souris.

---

y
8
7
otJ\\S<?' -- - -- --
----
6
If)
5
Equations des droites
- -
-I-l
......
,
-
-
..0
.
- -
; -
---
x [c r = contrôle
Y=30,23x ., 80,30
0
~
- -
0..
- -
.
-
DMSO
Y=40,04x -
6,52
4
- -
- --
c
~-
-
DMSO + E.P.
Y=47,4lx .,.132,58
Q)
'Q)
-I-l
3
Itl
-I-l
1
/
/
E. P , = Eau Physiologique
~
0
::E
2
"
,
. ' ,
1
•
•
..x
350
450
550
650
750
850
950
Doses de RX(R)
Fig. 17
Survie après 30 jours d~s souris protégées par le DMSO et irradiées
Ul
avec des doses croissantes de RX.
Ul

---

y
. [1 ]
8
7
1
/
/
x (c)
= contrôle
6 i
/
/
. (1 J = y = 25,74x - 70,29
Vl
+-'
-.-
..0
a
5
l.-
0-
C
Q)
4
IQ)
+J
-.-
~
ru
+J
3
l.-
a
~
2
x
350
450
550
650
750
850
950
l 200
1500
Doses de RX(R)
Ftg.
l 8 : Survie après 30 jours des souris protégées par le produit 1
et irradiées avec des doses croissantes de RX.
I~

---

y
[c]
8
7
Vl
.l-J
6
......
..0
0
~
0-
5
c
x [c]
contrôle
Q)
IQ)
[3J (80mgjkg)
Y = 4 07x-6,56
t
.l-J
4
. [3J (46mgjkg)
Y = 7 , 79 x - 1 7 ,69·
~
.l-J
~
0
L
3
2
350
450
550
650
750
850
950
1200
1500
Fig. 19
Survie après 30 jours des souris protégées par le produit
et irradiées avec des doses croissantes de RX.
(J"1
'-J

---

158. -
2.3.2.3.2. Toxicité.
Le DMSO, à la dose de 4,40g/kg est toxique pour les
souris.
On observe en effet des mortalités de 10 à 30% pour
des doses de RX de 350 à 450R, doses où les témoins ne présen-
tent aucune mortalité dans les 30 jours.
La dose de 3,30g/kg
est par contre bien tolérée et la droite de survie obtenue
est presque parallèle à celle des témoins (Fig. 17).
Il en
est de même pour le produit 1 à la dose admini~trée (46mg/kg).
D'une manière générale, les produits étudiés sont
toxiques.
Les doses maximales tolérées ne variant que de 20
à 80 mg/kg comparativement aux produits comme la
cystéamine
ou la cysteine qui sont habituellement administrées (chez
la souris en I.P.) aux doses de 75 à 250mg/kg et 950 à
1200mg/kg respectivement (194a).
2.3.2.3.3. Activité et structure chimique.
Seul
le produit 1 possède donc une activité radio-
protectrice faible.
Nous constatons que sa N-méthylation
entraîne la suppression de cette activité.
WESTLAND et coll.
(122)(212) ont montré dans une série d'acides amino-2 éthyl-
thiosulfoniques que leur activité radioprotectrice était
particulièrement sensible aux substituants à l'azote.
Les acides s-aminothiosulfoniques radioprotecteurs
agissent selon toute vraisemblance par libération dans l'orga-
nisme des thiols correspondants.
Le produit 1 agit donc pro-
bablement par les mécanismes proposés pour ceux-ci.
CONCLUSION.
Les produits testés sont d'une manière générale toxi-
ques.
Seul
l'acide (+) érythro phényl-l amino-2 propylthiosul-
fonique possède une activité radioprotectrice faible et augmen-
te légèrement la DL50/30 jours (FRD 1,3) des témoins irradiés
sur l'ensemble du corps.
Cette activité est supprimée par la
N-méthylation.

---

159.-
2,4,
ESSAIS ANTIBACTERIENS

---

160.-
INTRODUCTION.
Comme nous le soulignons antérieurement les divers
travaux consacrés à l 'étude des acides s-aminothiosulfoni-
ques, des s-aminothiols, disulfures et thiazolidines dans le
but de trouver des substances radioprotectrices plus actives
et moins toxiques ont conduit à la mise en évidence par cer-
tains auteurs (120-122) d'effets antibactériens ch~. quel-
ques-uns de ces composés.
Il
nous a donc paru intéressant de rechercher sur
les dérivés thiosulfoniques testés précédemment en radiopro-
tection, une activité antibactérienne éventuelle.
Nous pré-
sentons dans ce chapitre, les essais que nous avons réalisés
dans ce domaine.
Nous avons recherché essentiellement la
Concentration Minimale Inhibitrice
(C.M.I.) de ces produits.
2.4.1. MATERIEL ET METHODE.
Nous avons utilisé des souches de Staphylococcus
aureus ATCC 6538 (Cocci à Gram positif) et d'Eschérichia Coli
ATCC 11229 (bacilles à Gram négatif).
L'inoculum a été réalisé en bouillon coeur-cervelle
(Brain he art infusion DIFCO) en incubant les germes pendant
24h à 37°C.
Les formules chimiques des produits testés ainsi
que leur numérotation sont mentionnées dans le tableau 39.
La recherche de la concentration minimale inhibitrice
a été effectuée selon une méthode classique (213).
Nous avons préparé des solutions aqueuses aux con-
centrations initiales de 500~g/ml.
Ces solutions sont diluées
une première fois dans du bouillon coeur-cervelle de façon à
obtenir 100~g/ml.
Nous avons fait ensuite des dilutions suc-
cessives de demi en demi, obtenant ainsi un total de 12 tubes

---

l 61 . -
de bouillon de 100 à 0,0487jJg!ml.
Ces tubes ainsi qu'un té-
moin sans produit sont alors ensemencés par une goutte d'ino~
culum de 24h et mis à incubation à 35-37°C pendant 24 heures
au terme desquelles, on note l'inhibition ou non de la crois-
sance des germes.
2.4.2. RESULTATS ET CONCLUSION.
Pour tous les produits testés et pour les deux germes,
il n1y a eu aucune inhibition de croissance.
Il s'ensuit
donc que la C.M.I. de ces composés est supérieure à lOOjJg!ml
ce qui nous amène à conclure que selon toute vraisemblance,
ceux-ci ne présentent aucune activité antibactérienne sur
les germes utilisés.

---

l 6'2, -
III.
DI S eus S ION
GE NE RALE

---

163. -
INTRODUCTION.
Au cours des chapitres précédents, consacrés à nos
résultats expéri~entaux en RMN, nous avons pu définir des
critères de différenciation au sein des différentes séries
de diastéréoisomères envisagées.
Nous avons pu préciser
les conformations préférentielles de ces composés ainsi que
les variations (éventuelles) des équilibres qui s'établissent
e nt r e cel l es-c i due s à l' a c c roi s sem e nt de vol ume dus ubs t i tua nt
à l'azote.
Dans cette partie de notre travail, nous nous pro-
posons de discuter d'une part de ces données en envisageant
globalement l'ensemble des composés étudiés et d'autre part
de l'activité pharmacologique des éphédrines en relation
avec leurs conformations préférentielles.

---

164.-
3.1.
CRrTEREsDE DIFFERENCIATION
DES DIASATEREOISOMERES ETUDIES.

---

165. -
3. 1. 1. CONSTANTE DE COUPLAGE VICINALE JHaHh'
La tableau 40 reprend les valeurs de la constante
de couplage JHaHb observées dans les séries érythro et thréo
des différentes amines étudiées (R = H, C H , i-C H et
2 5
3 7
t-C H
4 g ).
L'examen de celui-ci nous révèle que la constante
de couplage vicinale JHaH b est dans les diastéréoisomères
acycliques envisagés, un critère valable pour la différencia-
tion des isomères érythro et thréo.
Les différences minimales
entre les J~
th
et J
-
sont comprises entre 0,5 et 3,4 Hz.
ery
ro
th reo
L'écart le plus grand est observé pour les acides B-aminothio-
sulfoniques (oû nous avons montré que les rotamères nettement
prépondérants sont El et T
respectivement pour les séries
3
érythro et thréo).
Dans les diastéréoisomères cycliques étudiés par
contre, la constante de couplage JHaH b n'est plus un critère
valable.
Les écarts minimums sont voisins de zéro.

---

Tableau 40
_C_o_n_s_t_a_n_t_e__s__d_e__c_o_u~p_l_a~g~e__J_H_a~b dans les séries érytnro et thréo
des diastéréoisomères envisagés.
JHaH b (Hz)
DERIVES
~(Hz)(b)
ERYTHRO
THREO
AMINOALCOOLS
4 , 0 - 4 , 7 (a)
6 t 6 - 8,5
l ,9
AMINOTHIOSULFONATES
2 t 7 - 3 t 8
7 t 2 - 10t 5
3,4
AMINOTHIOLS
4,7 - 7,0
8 t O - 8 t 2
l ,0
AMINODISULFURES
6,7
7,2 - 8,0
0,5
OXAZOLI DI NES
6,2 - 7,0
7,0 - 8 t 3
0,0
THIAZOLIDINES
5,7 - 6,0
6,3 - 8,8
0,3
(a)
: JHaH
comprise entre les valeurs mentionnées.
b
(b) ~ = écart minimum = J thréo minimum - J érythro maximum.
Q)
Q)

---

167.-
3.1.2. DEPLACEMENTS CHIMIQUES.
Les déplacements chimiques du proton Ha et du méthyle
CH
sont repris dans le tableau 41.
3
Comme on peut le constater, le déplacement chimique
du proton Ha constitue, dans les séries acycliqu~s envisagées,
un critère valable de différenciation des diastéréoisomères
uniquement pour les aminoalcools et aminothiosulfonates.
Les
différences minimales entre les oHE et oH T sont de l 'ordre de
a
a
0,25 ppm.
Pour les aminothiols et les aminodisulfures il y a
un chevauchement des OH
érythro et thréo.
a
Dans les séries cycliques par contre, contrairement
à la constante de couplage JHaH
, les déplacements chimiques
b
oH
et oCH
deviennent tous deux des critères valables de dif-
a
3
férenciation des isomères érythro et thréo.
Les différences
minimales sont de l'ordre de O,41± 0,08 ppm.
(Le noyau aroma-
tique provoque comme attendu un blindage des protons méthyli-
ques et un déblindage du proton H
dans le cas des isomères
a
érythro).
L'examen du tableau 41
révèle également que le proton
Ha des aminoalcools apparaît aux bas champs par rapport à
ceiui des aminothiols et aminodisulfures aussi
bien dans les
isomères érythro que thréo.
Il en est de même pour les oxazo-
lidines par rapport aux thiazolidines.
Un tel
comportement
peut s'expliquer notamment par le fait que l'oxygène est plus
électronégatif que le soufre (214).
Dans les aminothiols et les disulfures correspon-
dants, le proton Ha est plus blindé dans les seconds que
dans les premiers composés bien que, comme le soulignent
FREEMAN et coll.
(84), l'effet électroactracteur du groupe
-S-S- soit plus important que celui du groupe -SH.

---

Tableau 41
Déplacements chimiques du proton Ha et du méthyle CH .
3
( a )
6H
(ppm)
6CH
(ppm)
a
lI(c)
3
( C )
li
DERIVES
Erythro
Thréo
Erythro
Thréo
AMINOALCOOLS
4 45 - 4 74(b)
3,89 - 4,21
0,24
0,79 - 0,93
0,88 -1,00
.,.
,
,
AMINOTHIOSULFO-
4,72 - 4,92
4,28 - 4,47
0,25
1,10-1,20
1,05-1,12
-
NATES
AMINOTHIOLS
3,80 - 4,20
3,77 - 3,92
-
1,03 - 1,16
0,92 - 1,02
-
AMINODISULFURES
3,22 - 3,60
3,23 - 3,56
-
1,00 - 1,08
0,90 - 0,95
0,05
OXAZOLIDINES
4,87 - 5,09
4,35 - 4,49
0,38
0,63 - 0,68
1,14 - 1,26
0,46
THIAZOLIDINES
4,59 - 5,70
4,03 - 4,10
0,49
0,70 - 0,75
1,08-1,18
0,33
(a)
CH
en position 2 dans les composés non cycliques et en position 4
3
dans les composés cycliques
(b)
6
compris entre les valeurs mentionnées.
(c)
li
(ppm) = écart minimum = 6érythro minimum
6thréo maximum.
(j)
00

---

169.-
D'une manière générale, on
peut affirmer que dans
les diastéréoisomères acycliques étudiés, l'isomère érythro
est celui qui présente la plus petite constante de couplage
vicinale JHaH .
Dans les composés cycliques, l'isomère éry-
b
thro est celui qui présente le plus grand déplacement chimi-
que du proton Ha et le plus petit déplacement chimique des pro-
tons méthyliques.
3.1.2.2. EN RMN DU CARBONE-13.
Les résultats que nous avons présentés précédemment
nous ont permis de montrer que les déplacements chimiques
qui se différencient le plus dans les diastéréoisomères
étudiés sont ceux des carbones C-l, C-2 et C-3 dans les compo-
sés non cycliques et C-4, C-5 et C-6 dans les composés cycli-
ques.
Le tableau 42 rassemble ces paramètres.
Les déplacements chimiques des isomères thréo sont
en général plus grands que ceux observés pour les isomères
érythro.
Les disulfures cependant où nous observons des o13 C
semblables pour les isomères érythro et thréo font exception;
ceci est en accord avec les données de la littérature rappor-
tées au paragraphe 1.2.5.3.2.2.1.2.2.
Le tableau 42 nous révèle également que les gl issements
chimiques du 13 C sont surtout influencés par l'environnement
électronique immédiat.
Ainsi, dans les aminoalcools et les
disulfures, le carbone C-l apparait toujours aux bas champs
par rapport au carbone C-2 (0 et $-$ plus électronégatifi que
l 'N); p~r contre dans les thiols c'est l'inverse qui se pro-
duit (N plus électronégatif que le $).
Dans le cas des ami-
nothiosulfonates, si on ne tient pas compte des dérivés non
substitués à l'azote, on note un déblindage du carbone C-2
par rapport au carbone C-l.
Cette observation pourrait
s'expliquer par le fait que le groupe -WH R est beaucoup plus
2
électronégatif que le groupe -sso~ .

---

Tableau 42
Zones des
déplacements chimiques
13 C des atomes de carbone
C-1,
C-2,
C-3, C-4 ,
C- 5
et C-6
C-1
C-2
C-3
DERIVES
Erythro
Thréo
Erythro
Thréo
Erythro
Thréo
Ar<IINOALCOOLS
73,6 - 77,6
77,5 -
78,9
52 , 1 - 60,5
53,0 - 61,2
14,0 -
18,2
15,4 -
20,6
AMINOTHIOSULFONATES
54,0 - 55,4
54,7 -
55,7
51,3 -
59,2
51,7-59,1
12,3 -
15,3
13,6 -
18,9
AIV; l j~ 0 THl OLS
48,9 - 52,1
50,6 -
53,6
52,9 -
60,5
53,6 - 6 1 ,2
16,0 _ 20,9
17,4 - 21,9
AfI'lI NODI SULFURES
61,9 - 64,5
61,5-65,7
49,7 -
57,1
50,6 - 57,9
17,2 - 22,5
17,2 - 21,9
C-5
C-4
C-6
Er y t.h ra
Thréo
Erythra
Thréo
Erythro
Thréo
OXAZOLIDINES
80,3 - 81,9
86,2 - 87,5
56,0 - 62,6
61,5 - 68,3
13,6 -
19,4
14,6 - 20,9
THIAZODIDINES
54,8 -
57,9
57,5-61,9
61,9 - 69,0
66,0 - 72,5
14,9 - 17,7
14,8 - 20,9
-....J
Cl

---

171, -
Le déblindage important du carbone (-1 des disulfures
par rapport à celui des thiols correspondants (ce qui
permet
notamment de les différencier) indique bien l'électronégati-
vité plus grande du groupe -5-5- par rapport au -SH,
Enfin dans le cas des composés cycliques, on note
comme attendu l'effet déblindant de l'oxygène par rapport
au soufre (8 (-5 oxazolidines > 8(-5 thiazolidines) et
celui de l'azote par rapport au soufre
(8 (-4 thiazolidines > 8(-5 thiazolidines)sur les carbones
du cycle comme le mentionnent LEVY et coll.
(74c).

---

172.-
3.2.
CONFORMATIONS PREFERENTIELLES ET
VARIAT10NS DES EQUILIBRES CONFOR-
MATIONNELS,

---

l 73. -
3.2.1.
PROPORTION DES ROTAMERES.
La proportion des rotamères trans t .à savoi r E
et T3
2
(Fig.7) dans les diastéréoisomères aminoalcools, thiosulfona-
tes thiols et disulfures étudiés peut être estimée par la
formule suivante:
J
-
J
ob s .
g
x 100
J
-
J
t
g
où
J
est l a constante de couplage observée
obs
J g
est la constante de couplage gauche c'est-à-dire
lorsque Ha et H sont en position gauche l'un par
b
rapport à l'autre.
J
est la constante de couplage trans c'est-à-dire
t
lorsque Ha et H
sont en position anti
l'un par
b
rapport à l'autre.
J
et J
ne peuvent généralement être obtenues
g
t
"pures", par conséquent celles-ci sont estimées par les
G
valeurs observées dans des composés modèles.
Pour les aminoalcools, de la même manière que
PORTOGHESE (78), nous prenons comme composés modèles les
érythro et thréo
méthyl-3
phényl-2 morpholines dont les
constantes de couplages JHaH
observées dans le CDC1
sont
b
3
données ci-dessous
PhACH3
JHaH
érythro
b
=
3,OHz = J g
a
N-H
JHaH
thréo
b
=
8,8Hz = J t
\\
/
Pour les aminothiols et disulfures les composés
modèles retenus sont les érythro et thréo - diméthyl-3,4
phényl-2 thiomorphol ines dont les constantes de couplage
JHaH b déterminées dans le CDC1
sont les suivantes (215).
3

---

, 74. -
H
Hb
PhACH3
JHaH
érythro
b
= 3,2Hz = J'"g
S
N-CH3
\\
/
JHaH b thréo
= 9,3Hz = J t
Pour les aminothiosulfonates, étant donné que nous
avons observé pour les composés thréo-tbutylamino-2 phényl-l
propylthiosulfonate et érythro-ipropylamino-2 phényl-l propyl-
thiosulfonate des JHaH b de 10,5Hz et 2,7Hz respectivement,
nous avons donc considérés ces deux valeurs comme des esti-
mations de J
et J
IIpuresll.
t
9
Les résultats de ces calculs sont rassemblés dans le
tableau 43.
Le tableau 44 résume les conformations préféren-
tielles définies précédemment dans les composés envisagés.
3.2.2. EQUILIBRES ET VARIATIONS CONFORMATIONNELLES.
Un examen des tableaux 43 et 44 portant uniquement
sur les amines secondaires nous révèle que:
Dans les aminoalcools, les rotamères gauches (El et
E ) prédominent pour les isomères érythro; par contre pour
3
les dérivés thréo, c'est le rotamère anti
(T ) qui est nette-
3
ment prépondérant.
Le dépl acement de l' équi libre conforma-
t ion ne l d e Tl ver s T3 dÛ à l' a c c roi s sem e nt du vol ume ·d u
substituant à l'azote entraîne une augmentation de la propor-
tion de la forme T
(passage de 83 à 95%).
Le déplacement
3
de l'équilibre E -E
vers El ne doit provoquer, comme attendu
l
3
aucune modification significative de la proportion des rota-
mères gauches (± 80%)
Dans les aminothiols, nous observons pour les iso-
mères érythro, une contribution significative du rotamère E2
à l'équilibre conformationnel
E,-E .
Pour les substituants
2
volumineux à l'azote (R = i-Pr et t-But), l'équilibre se dé-
place vers El'

---

Tableau 43
Pourcentages des rota'mères trans
(E2~T31
AMINOALCOOLS
THIOSULFONATES
THIOLS
OISULFURES
R
E
T
E
T
E
T-
E
T
H '
29
62
14
58
62
79
57
66
CH
1 7
83
6
77
43
79
57
79
3
C H
1 7
83
2 5
1
78
46
82
57
75
-.
i-C H
3 7
1 7
86
0
78
34
82
57
67
1
t-C 4 H
21
9
95
4
100
24
79
57
70
1
1
'-J
U1

---

176.-
Tableau 44
Conformations préférentielles des diastér~oisomères
étudiés.
COMPOSES
ERYTHRO
THREO
AMINOALCOOLS
El - E
Tl - T
3
3
THIOSULFONATES
El
T 3
THIOLS
El - E
T
- T
2
2
3
DISULFURES
El
- E
T
- T
2
2
3

---

177,-
Dans les composés thréo 00 1
est prépondérant,
3
l'équilibre 1 - 1
ne semble être guère modifié par l'accrois-
2
3
sement du volume du substituant à l'azote (1
: ± 80%).
3
Dans les disulfures, on observe que pour les isomères
érythro, la proportion du rotamère trans E
est dans tous les
2
cas supérieure à 50%.
En outre l'équilibre E -E
n'est pas
2
l
modifié par l'augmentation du volume du substituant.
Dans
les isomères thréo 00 1
est prépondérant, on note un léger
3
déplacement de l'équilibre 1 - 1
vers 1
pour les substituants
2
3
2
volumineux.
Il
importe de souligner que ces pourcentages ne sont
que des valeurs qualitatives et non quantitatives.

---

178,-
3,3.
CONFORMATIONS MOLÉCULAIRES ET ACTIVITÉ
H
PHARMACOLOGIQUE DES HEPHéDRINES ,

---

179,-
Comme nous le soulignons dans la partie théorique
de ce travail, les différences d'activité observées dans les
isomères de l'éphédrine (8-9) ont donné lieu à des interpré-
tations diverses basées principalement sur l'importance re-
lative des actions adrénomimétiques directe et indirecte.
Il nous a donc paru opportun à la lumière de l'étude
conformationnelle faite dans ce travail, d'essayer de considé-
rer l'action de la D(-) éphédrine et de la L(+) pseudoéphédrine
(produits les plus couramment utilisés en thérapeutique) sur
base de leurs conformations préférentielles.
Le tableau 45 résume les conformations stables
trouvées par RX, C.C. et RMN.
Dans le cas de la pseudoéphé-
drine, il y a une discordance entre les résultats trouvés
par RX (conformère T ) et par calcul conformationnel
(con-
3
formère Tl)'
Toutefois, nos résultats, comme ceux de
PORTOGHESE (78), montrent clairement que le rotamère nettement
prépondérant est T
en équil ibre avec Tl'
3
Ainsi donc dans l'éphédrine, la conformation préfé-
rentielle est El' en équilibre avec E
tandis que dans la
3
pseudoéphédrine, c'est le rotamère T
qui prédomine.
3

---

180. -
Tableau 45
Conformations stables de l 'éphédrine et
de la pseudoéphédrine obtenues par RX,
C.C.
(calcul conformationnel) et RMN.
COMPOSES
RX
CC
RMN
Références
El - - - - - - - - - -
- - - -- - -
_23,24
El _ - - - -- - - --- f- - 21
Ephédrine
E _E(a)
l
3--
22
- - - ---- -
-
E -E __
l
3
_ _78
-
T3- - - --------
f - - 27
- - - - -- --
Pseudoéphédrine
T _
l
- - - - - -
- - - 21
Tl - T3__ _ _ 78
-
(a)
En cas d 1 équilibre, le rotamère souligné est le
plus prépondé~ant.

---

181 , -
Ph
Ph
H
NHCH3
Ph
Ph
NHCH3
H3 C
H
OH
H
OH
CH3
NHCH3
11
©
Dans les amines sympathicomimétiques indirectes,
NEVILLE et coll.
(216) ont montré par étude RMN que l'amphé-
tamine et ses dérivés présentent en solution aqueuse, la
même conformation préférentielle
A (proportion supérieure.
à 50%).
Ph (ortho-X)
H
= H{R 2 = H
Amphétamine
Rl
R2 = CH 3
Méthamphétamine
X=H
H
H
R =
l
CH
R
3
Z = CHZPh
Benzaphétamine
NHR1R2
CD
{X
OCH
0
3
RZ = CH 3
O-Méthylamphétamine
Rl = H

---

182.-
Par ailleurs, contrairement aux résultats de CLAUDER
et coll.
(217), les conformations préférentielles trouvées
par calcul conformationnel ou dans le cristal de l'épinéphri-
ne et de la norépinéphrine (22)
(218) sont respectivement
les rotamères B et C.
OH
OH
OH
H
H
H
OH
A l a l umi ère de ces don née set e nad 0 ptan t l 1 hYpot hè-s e
selon laquelle ces substances interagissent avec leurs récep~
teurs sous leurs conformations préférentielles, on constate
que ,aussi bien les amines à action directe (épinéphrine et le
neurotransmetteur la norépinéphrine) que celles à action indi-
recte (éphédrines, amphétamines) présentent les mêmes confor-
mations préférentielles eu égard de la disposition spatiale
des groupes Ph, NHR
ou OH, primordiaux dans l'interaction
avec les récepteurs.
Le groupe CH
en position 2 dans
3
11 a-méthylnorépinéphrine (conformation préférentielle D)
jou/erait un rôle important dans l'interaction avec les récep-
teurs
Oz (222).
Comme le souligne RUFFOLO (222), la considération de
l 'activité adrénergique des substances adrénomimétiques (di-
rectes ou indirectes) en relation avec leurs conformations

---

183.-
préférentielles est un problème extrêmement complexe.
Nous ne
pouvons donc qu'admettre l 'hypothèse selon laquelle la diffé-
rence d'activité entre la D(-)-éphédrine et la L(+)-pseudoéphé-
drine pourrait être due à la proportion relative des rotamères.
Il
importe d'insister sur le fait que d'une part, les
conformations préférentielles déterminées par calcul conforma-
tionnel, diffraction des RX ou R.M.N. ne sont pas nécessaire-
ment celles que l'on peut s'attendre à retrouver dans la bio-
phase et d'autre part que les données ne permettent pas de ti-
rer des conclusions définitives quant aux conformations inter-
agissant préférentiellement avec les récepteurs a et S voire
même al' a 2 , Sl et S2 et celles responsables de la libération
de la norépinéphrine des terminaisons nerveuses sympathiques
(action adrénomimétique indirecte).
Une étude conformationnelle approfondie de l'ensemble
des substances aussi bien adrénomimétiques directes ou indi~
rectes qu'adrénolytiques connues à ce jour permettra probable-
ment d'avoir plus d'informations sur les conformations réelle-
ment responsables de l'interaction de ces composés avec les
récepteurs adrénergiques.

---

184.-
IV,
RES UME
ETC 0 NCLUS ION S
GE NE RALE S

---

1 85. -
Nous avons entrepris ce travail, en raison de l'im-
portance croissante que prend la Résonance Magnétique Nuclé-
aire a haute résolution dans l'étude configurationnelle et con-
formationnelle des molécules biologiques et médicamenteuses,
dans le but d'appliquer cette technique au cas des éphédrines
et de leurs dérivés substitués a l'azote par des groupements
alkyles d'encombrement stérique croissant ainsi que de leurs
analogues soufrés: thiosulfonates, thiols, disulfures et
thiazol idines.
Dans le premier chapitre de la partie théorique de
notre travail, nous avons donné les informations générales
concernant la chimie, la pharmacodynamie
et l'activité
pharmacologique des éphédrines afin de mieux introduire
l'objet de notre préoccupation.
Nous avons pu constater
ainsi que d'une part ces substances, de structure chimique
relativement simple, sont connues depuis très longtemps et
que d'autre part, leur activité pharmacologique en relation avec
1e u rs con for mat ion s pré f é r e nt i e l 1e s deme ure e ncor e une Il que s t ion
d'actualité".
Nous avons passé en revue dans le deuxième chapitre,
les différentes méthodes physiques de détermination de la
configuration (érythro-thréo) et de la conformation moléculaires
des composés envisagés.
Ces méthodes peu~ent se diviser en
trois grands groupes: celles relatives aux déterminations
théoriques (calcul conformationnel), aux études a l'état
solide (diffraction RX) et aux études en solution (O.R .. D,
C.D, Chromatographie, Infra-Rouge et RMN).
De ces différentes
méthodes, trois peuvent de prime abord être retenues a savoir
le Calcul
Conformationnel, la diffraction des Rayons X et la
R. M. N.
Le calcul conformationnel
néglige toute influence
extérieure (notamment le solvant) et ne considère que des
molécules isolées.
Le réseau cristallin par contre impose
des contraintes qui
peuvent "figer" la molécule dans une
conformation de faible probabilité d'existence a l'état dissous.

---

l 86 , -
Par ailleurs, les études conformationnelles de molécules
biologiques et médicamenteuses ne sont vraiment pertinentes
que lorsque l '~nvironnement de celles-ci ne se différencie
pas trop des conditions biologiqses.
Le but de ces études
étant la recherche de corrélations entre structure tridimen-
sionnelle et activitê biologique, les méthodes faisant rappel
à des molécules en solution aqueuse présentent un intérêt
certain,
On comprend dès lors l'importance de la RMN.
Dans la deuxième partie de ce travail consacréeà
nos recherches personnelles et à nos résultats expérimentaux,
nous avons proposé des méthodes de synthèse relativement
simples qui permettent d'obtenir facilement les composés
étudiés notamment l'emploi d'une colonne de DEAN-STARK lors
des réactions de cyclisation, la filtration à chaud de l'iso-
mère le moins soluble lors de la réaction des dérivés chlorés
avec le thiosulfate de sodium ainsi que la nécessité impérieu-
se d' hydrolyser les thiosulfonates sous courant d'azote pour
l'obtention des thiols.
Soulignons qU'à part les aminoalcools (à l'exception
du dérivé tertiobutylé thréo), les oxazolidines nor et N-mé-
thylés érythro/thréo et les acides s-aminothiosulfoniques nor
et N-méthylés érythro/thréo ainsi que les thiols et disulfures
correspondants, tous les autres composés sont des produits
originaux.
L'étu~e en RMN nous a permis d'établir des critères
de différenciation valables au sein des différentes séries
de diastéréoisomères étudiés à savoir la constante de couplage
vicinale JHaH b , le déplacement chimique du proton Ha et du
méthyle en position 4 dans les composés cycliques.
Dans les diastéréoisomères acycl iques étudiés l'isomère érythro
est celui qui présente la plus petite constante de couplage
JHaH b,
Dans les composés cycliques, l'isomère érythro est
celui qui présente le plus grand déplacement chimique du
proton Ha et le plus petit déplacement chimique des protons

---

187 • -
méthyliques.
La mise a profit de l 'influ~nce de l'anisotro-
pie diamagnétique du noyau aromatique sur le proton Ha et le
CH
en position 4 des isomères érythro des composés cyclisés
3
nous a donc permis de confirmer de manière non équivoque la
configuration érythro et thréo des composés étudiés.
En RMN-13 C, nous avons pu montrer que les déplace-
ments chimiques des isomères érythro apparaissent générale-
ment aux hau~champs par rapport a ceux des composés thréo.
Nous avons également défini les conformations préfé-
rentielles des composés analysés et montré par la même occasion
comment la RMN permet de préciser les modifications d'équili-
bres conformationnels résultant de l'accroissement du volume
13
du substituant a l'azote.
La RMN-
C nous a permis dans tous
les cas de mieux cerner ces variations d'équilibres conforma-
tionnels.
Dans le troisième chapitre, nous avons montré que
l'un des quatre produits testés en radioprotection chimique
a savoir l'acide (+)-érythro amino-2 phényl-l propylthiosul-
fonique possède une activité radioprotectrice faible et augmen-
te légèrement la DL50j30 jours des souris irradiées sur l'en-
semble du corps.
Le temps et le matériel dont nous disposions
ne nous ont cependant pas permis de réaliser ces essais sur
la totalité des composés synthétisés.
Les essais bactériologiques exposés au chapitre 4
sur les mêmes produits testés en radioprotection n'ont révé1é
aucune inhition de la croissance des staphylococcus aureus et
eschérichia coli.
Dans la considération de l'activité adrénomimétique
des éphédrines en relation avec leurs conformations préféren-
tielles les données actuelles ne permettent pas de tirer des
conclusions définitives, toutefois nous avons jeté les bases
en vue d'une étude approfondie dans ce domaine.

---

188. -
Nous espérons ainsi avoir pu montrer par ce travail
combien la RMN constitue un outil d'une potentialité remarqua-
ble dans l'étude structurale, configurationnelle et conforma-
tionnelle des molécules étudiées et d'une manière générale
des molécules biologiques)médicamenteuses ou pharmacologique-
ment actives (2)
(74d).
Le développement actuel de cette technique (219)
ainsi que son extension à des noyaux d'importance biologique
tels que l'azote, le ph~sphore, le soufre accentue encore
la valeur de cet outil
pour la recherche fondamentale en bio-
chi mie ete n mé de c i ne e t l' i mp0 r tan c e qui i. lac que rra dan s
les années à venir.
Enfin nous ne saurions clore cette discussion sans
rappeler que les applications de la RMN ont maintenant acquis
une nouvelle dimension puisqu'elles ont atteint les portes
de l'utilisation en clinique (imagerie par RMN, étude du
métabolisme par RMN_ 31 p)) comme le souligne VAN CAUWENBERGE
(220).

---

189 .-
VI
B 1 B LlO G R A PHI E

---

l 90. -
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