UNIVERSITE
D'ABIDJAN
FACULTÉ DE MÉDECINE
Année 1979· 1980
No 274
RECHERCHES SUR
LE
PHÉNOTYPE DE
L'ALPHA 1 ANTITRYPSINE
DU
NOIR AFRICAIN
ATTEINT DE CANCER
PRIMITIF DU
FOIE
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THÈSE
pour le Doctorat en Médecine
( Diplôme d'Etal")
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Présentée et soutenue publiquement le 10 Juillet 1980
par
HON DÉ Mie he1
Né le 12 Mars 1947 à Duékoué
Interne des Hôpitaux
PRESIDENT de THiJSE
Monsieur le Professeur R.
LOUB:ŒRE
MEMBRES
du JURY
Monsieur le Professeur N. COULIBALY
Monsieur le Professeur
Y.
ATTIA
Monsieur le Professeur M.
CLERC
lJ?Ij IVERS IIE ;.<ATI O;';All
DE COTE D'IVOIRE
FAOJLTE DE ;,IlDECD;E
-0-
LISTE
DU
PLRSLJ.'œ:L
E~SEIG.\\lA."l
DL
L<\\
FAOJLTE
DE
;·IlDLCI.\\12
1979
1900
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J)JYb\\j : ;.1. YA.\\jG:~I -À\\lG.<\\TE Antoine
~ESSEURS :
M.r.I.,1
Â1!.Àl\\lGBA
Koffi
Chirurgie
ASSI AùJU
Jérôme
Pédiatrie.
-,
AnlA
Yao Roger
I~pato-Gastro-Ent~rologie.
AYE
Hyppolite
:.1édecine
BERTRAl'ill
Edmond
Clinique r.ëdicale
BùNDURAJ'ID
Alain
Anesthésie-Manimation
CARlUCABURU
Pierre
Biophysique.
CLERC
Michel
Biochimie.
COR.'-'ET
Lucien
Oürurgie.
CùULIBALY
Nagbélé
Pneumo-Phtisiologie
OOUCET
Jean
Parasitologie.
ESSùH NlX>IEL
i-'aul
Pédiatrie.
ETrE
Ambroise
O.R.L.
ETTE
l'1arcel
ÂIlatomie Pathologique.
GUESSEfJ.JD
Kouadio Georges
Médecine Sociale.
IŒBE
Memel
Anatomie Chi rurgie .
LE GUYADER
Armand
Anatomie Chirurgie.
LOUBIERE
Robert
Anatomie Pathologique.
SANGARE
Souleymane
Ophtalmologie.
SA\\lG,\\RET
Malik
Gynécologie-Obstétrique.
VlLASCO
Jacob
Odonto-Stomatologie.
YANQ-lI -A\\lGATE
Antoine
Chirurgie.
PROFESSEURS ASSOCIES:
i'I.M.
CABA'JNES
Raymond
Hémato·lllUIliI1ologie.
OOOiASSIN
Marcel
Bactériologie.
GlùRDANLJ
Cllristian
,\\jeurologie.
riAEFFNEK
Georges
ù.R.L.
HAlERA
r.1ax
Psychiatrie.
,
PI{()FLSSLUR
L"
SERVICE
LXTR-"\\URDI:\\.--i.IRL
i-l.
dlRùI:\\
Pierre
Dermatologie.
;'1 AITRES DE
CùNFLRL~CES
.--i.GRLGES
AI10LI
Paul
Pédiatrie.
ASSALE
N'dri
Parasitologie.
BEDA
Yao Bernard
;;lédecine
BOl iùUSSUU
I\\ouadio
Gynécologie-ubstétrique.
BRETTES
Jean-Philippe
Gynécologie-ubstétrique.
CuULIBALY
André
Chirurgie.
COh"PLI -&J;>JI
-,
I\\wassi Philippe
Anatomie Chirurgie.
DIARRA
Samba
Gynécologie-ûbstétrique.
DJIBù
William
Chirurgie.
GALLUS
Hervé
Maladies Infectieuses.
KOUASSI
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Stomatologie.
LONSOORFER
Jean
Physiologie.
METRAS
Dominique
Chirurgie Thoracique et
Cardio-Vasculaire
UDI
Assamoi
Cardiologie.
HAIN
Jean Didier
IlI1IlU.ll1o-hêmatologie.
ROUX
Constant
Chirurgie Infantile.
SùUBEYRA.'ill
Jacques
Médecine Interne
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Chirurgie-Urologie.
Q-lEFS
DE
TRAVAUX
M.M.
BùUTROS-TO;>lI
Fen1aIld
Physiologie-Exploration
FonctiOIUlelle.
DAGO ArnIBI
Augustin
Médecine Légale.
EHUl.lI>lAN
Armand
Histologie-Embryologie
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i>lùRLIER
Geneviève
Histologie-Embryologie
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Mlle
RAIN
Bernadette
Anatomie Pathologique.
ASSISTANTS
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FAOJLTE
-
GlEFS
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DES
HOPITAUX :
M.M.
ABY
Blaguet
Radio-Diagnostic.
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Joseph
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HAl\\1BA
Mema
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BL'\\IE
Tha ,·lichel
Gynécologie-Obstétrique.
...\\SsrSTA\\ifS
DE
fACULTL
CliLfS
DL
CLI.\\IQUE
DLS
HOPITAUX (suite)
BùUGIEZ
Paul
,·!édecine
BURDE-l
Jacques
Cardiologie.
OlAU\\U
Jacques
Cardiologie.
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Sylvain
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COULIBALY
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Gynécologie-Obstétrique.
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André-Théodore
Radiologie.
nJInJE
..
~lady
Chirurgie.
EKRA
Alain
Cardiologie.
FADlGA
Dougoutiki
Pnewno-Phtisiologie.
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Samuel
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GAUDIT
Dja
Médecine Interne.
"hne
HOUL\\JOU
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Pédiatrie.
1'1.1-1.
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Gynécologie_obstétrique.
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Maladies Infectieuses.
MNGA
;·Iiessan
Chirurgie.
KANGAJI
Diékouadio
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Anatomie.
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Ophtalmologie.
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MA!"IT..AN·
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Oürurgie.
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DE
FACULTE
-
OinS
DE
CLI;,iIQUE
DES
ilüPITAUX (suite).
;,;'mRI
Koffi
Anesthésie-Réanimation.
N'ooRI
Raymond
Cardiologie.
N'GUESSA.\\J
Ilenri
Chirurgie.
N'GUESSA\\J
r..:onan
Anatomie ûlirurgie.
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Ezani
Médecine Interne.
ODEHOURl
Koudou
Maladies Infectieuses.
vUUI
Sournahoro
Pédiatrie.
PIQUE'IAL
Michel
Neurologie.
5A\\JGAl\\.E
Ibrahima
Chirurgie.
"
TIACOH-KOUADIÙ
Georges
Gynécologie-Obstétrique.
TIOJUT
Roger
Médecine Interne.
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TH·IITE
Adj oua
Pédiatrie.
M .M.
TRAORE
1lJRQUIN Henri
Chirurgie.
l"AillA
Coulibaly
Chirurgie.
~1me
\\ŒLFFENS- EKRA
Christiane
Gynécologie-Obstétrique.
M.
YAPI
Achy
Pneumo-Phtisiologie.
ASSrSTA.'JTS
DE
FACULTE
-
ASS1 STÂ.l'<TS
DES
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M.M.
DUNAND
Jean
Parasitologie.
lŒTEKJU SIE
Ferdinand
Biochimie.
N'GUESSA\\J
Isaie
Biochimie.
SANGARI::
Amadou
~1aladie du Sang.
SùMBO
Mambo
Immuno-hématologie.
TEA
Daigne1.-po
Immuno-hématologie.
MAITRES-ASSI STA!'JTS
~lJi\\jù- APPARTENAi..;rS
~1me
·ooSSO
Yolande
Physiologie.
Mme
HülNET
Danielle
Biochimie.
M.
PALOMBü
Robert
Biophysique.
M.
PMfOUSTIER
Guy
Histologie.
CllEF
DL
TRAVAUX
~Œù-APPARTE\\À"T
Mme
BULRLE
Marie-France
Biochimie,
ASSISTA;~'TS
~LJNù-APP..\\RTE"iA.\\IT
~hne
ALLE-A.~W
Louise
Biochimie.
;'1Jne
GAl<.\\IER
Eliane
Immuno-I-lèratologie.
Mlle
FER;~'EY
Laurence
Immuno-I-lématologie.
M,
VALERY
Jean
Biochimie.
M.
TùURE
",
Kouakou
Bactériologie.
Q-lARGES
DE
CùURS.
~hne
AGùH
Bernadette
Chimie.
M.
COULIBALY KAFA;'lA
Zotunana
Pharmacologie-Toxicologie.
M.
BOGUI
Vincent
Physique.
Ce n'est pas pour me soumettre aux usages que je remercie
ce~x qui m'ont permis d'être ce que je suis, ainsi que ce~x
qui ont participé à ce travail, mais parœque j'éprouve une
grande reconnaissance pour toux ceux qui ont voulu m'offrir
leur savoir, leur
encouragement , leur aide, leur service
et leur conseil.
-.;;;:-=-= ....---=-=-=-
G.~UUl1J\\
i-.:uU ITY
Toi qui a succitee ma vocation Jès mon tout jeune âge en me
JOlUlant le surnom Je "meJecin", trouves Jans ce travail LUl motif
de satisfaction, et un témoignage Je l'amour que j'ai pour toi.
A
~UN
PEI\\.E
eJULA! il
J ÙSEPH •
- Chevalier Je 1'OrJre .\\ational.
En témoignage pour l'admiration que j'ai pour toi.
"I-Ion fils tu peux ilair
les idées et le comportement
d'un honune, mais ne jamais hair
un honune en tant
que être humain".
"Tant qu'un homme a la santé il doit se dire qu'il
a tout".
Ces quelques phrases panni tant d'autres que tu n'as cessées
de
me
repeter témoigne d'une haute spiritualité, d'un amour et
d'un respect
Je
la vie.
A
JL.\\:\\r;E
SUZA'J\\l:, ~lu\\
Ll'ùUSL
En têmoignage pour l'amour que j'ai pour toi.
Ton courage, ton soutien ont été sans faille dans l'accomplissement
de mon
travail.
",
A MA
FILLE
ŒlERIE
MARIE-PAULE MIOIELI:.t
ET
A
~Œ
FILS
JEAN
;'IIOIEL
Que ce travail vous serve de perche vous permettant de
sauter plus haut que moi.
A :-Il::S
FRERES
ET
SOEURS
QUI
~Il::
DDIl::URERO:--JT
TùWOURS
EG..\\.LE,Il::~T
CIERS
ET
PLUS
PARTI CULI UU)usr
• A :-Il::S
FRERES
- ùUL-\\HI
Gustave
- uUUllI
Alexis.
Pour que ce travail vous serve de stimulant .
.',
• A Î'IA.
SOEUR
ùULAI
JACQUELI>JE H
SÙ:--i :\\IARI.
• A MJ:--J
CùUSIN
LE
CùH\\It\\.'WANr
illilliOT ET SO:--J EPOUSE
Pour leur gentillesse et leur soutient de tout temps.
• A MJN
NEVEU
NEBù
DJIl~SIA
CELESTIN
En reconnaissance de tout ce que tu as fait et continu de faire
pour mon père.
A
L-\\
~fi:.\\IJIRL
DL
~IJ\\
GR.\\.'iD
PERE
-
wULL
LEo:\\
Pour moi tu es toujours vivant.
Ce jour est la recompense de très prières.
QUE LA TERRE TL SOIT LEGERL
A
~IA
BELLE
FA.\\IILLE -
LA
FAI\\IILLE
OULAI ~IAURICE - A
~IA
FILLEULE
OIA.\\'TALE BIOG\\E
-,
A
TOUS
~IES
FRERES
DU
VI LLAGE
DE
NIM-IDLI
A
MES
ONCLES
A
~IES
TAJ\\ffES
A
TOUS
rIES
AMIS DU C.E.G. DE GRAND BASSAI\\! ET A NarRE DIRECTEUR
Î'lonsieur FILLERO\\
A TOUS ~IES AMIS DU LYCEE CLASSIQUE DE BINGERVILLE ET A NarRE PROVISEUR
~kmsieur GNALEGA ~!EÎ'IE GERE'II.
A
TOUS
i·1ES
AMIS
DE
L'E.P.P.
DE DUEKOUE
ET
A
NarRE
DIRECTEUR
Monsieur
FA~
~\\
A ~lù;';SIEUR
LL
~II~ISTRL
PAUL
lm DIBLJ
.- CommanJeur Je l'urdre :-iational
- CornrnanJeur Je l'Ordre Tunisien.
- Commandeur de l' ùrdre Iranien.
- L'ORDRE TIJDJR VLUNIRlRESCU lere
Classe.
- Officier rie la Légion d'Honneur Française.
",
Pour ton soutien moral et aide.
Pour ton souci permanent pour le bien-être et le succès d'autrui.
A MAD.MŒ
GU l DI BO
Témoin de mon mariage.
.\\
~1J.\\SlLUR i l .\\Il\\lSTRL
Tlll.\\.\\!
.\\.\\l-\\WU
- Corrrrnandeur de l'Ordre \\ational.
- Granù Cordon du Ouissam Alaouite.
- Grand Cordon de l'Etoile br illante de Chine.
- Grand ùfficier de l'urdre de Léopold de Belgique.
- Commandeur qe l'Ordre du Lion (Sénégal).
- Conmandeur de l'ùrdre d'Isabelle La Cathologique (Espagne).
- Commandeur de l' vrdre du ~Iér i te du :Jiger.
- Conmandeur des Palmes Académiques (Français).
- COIJDllaJ1deur de l'Ordre du Mérite (Français).
- Officier de la Légion d'llOJUleur (hançais).
En témoignage ùe ton amour pour la jeunesse et en souvenir de cette pensée
"Il n'y a de trésor plus grand que celui des rélations humaines".
Pour son extrême bonlé.
A
~LJ:\\SILUR
LL
PRLFLT
GBùlOU
JL\\.\\
bAIYrISTE
- OlCvalier oe l'ùrore oe la Reoemption ou LitlerLl.
ET
A
SO~
EPOUSE
Pour leu~ extrême gentillesse, leur simplicité.
A MADANE
nlJOu 11lERESE
A NùTRL
MoII
ADIKO
JEA.\\J
A
LA
FA;'IILLE
OUU
1>IAURICE
A
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FA;'IILLE
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Fi{A\\JÇOIS
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- Particulièrement
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Bernard
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DMET
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BANI
Gilbert
UBAS
Gabriel
ZAKA
Fredi
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Jean
A TOur
LE
PERSO:,'NEL
DU
SERVICE
D'Al'iATQ\\IIE PATI-IOLOGIQUE DE COCODY
Docteur BATIESTI
Docteur BEAUMEL
Mne . A\\JùH CECILE
Monsieur LOBE Philippe
~otre Ami
KOULIE Jean
~bnsieur DJAKOUA Théodore
~nsieur MEIGNAN André
Monsieur DJEDJE Aimé.
- Docteur
.L\\\\L\\.\\
- ùocteur C\\.iGUZI\\
- Docteur
;·IOTfL
- Docteur j,OU,\\hOU
- Docteur
(A.(AR\\
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- :·lal1arae
ilù.\\OU: lA
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;.Ionsi<.?ur BùSCO
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DU
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DE
TRLIClù'ILLE
- Docteur
CO~DAT
:·Ionsieur G.\\STON
- .'<otre aJü le Docteur TùLJ1'0lJ IJUSSAL,
- ;.Ionsieur ~USSI', fdix.
,.Ionsieur wULLI
Gaston
A
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LL
PbGO:,~jlL
DU
SLRVlCE
DE
UEllA.\\TJLÙGIE
- Docteur
CùLI~
- Docteur JÀ.'J~lY
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~~~\\
- Docteur ESSA'i
- ;·ladame
HENIU
A TOUT
LE
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DU
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DE
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DE
COCODY
- Docteur
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- Uocteur LA.\\IARQUE
- Docteur
A1)JLJ
- ;·ladaIne SOVR\\N
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..\\
TOur
LE
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D'ùPiITAlAJLOGIL DL CJCODY
- lJocteur KEITA
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LE
PEKSÙN:~EL DU L\\BuWl.TlJIlŒ DE BIOOII:'Ul :
",
- ,\\ladame
iJ-lALIL
Emilie
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KuUADIO ÂlUle-;·tarie
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- ;,lademoiselle SùSSI
Amale
- ;·ladame
LARGG Il ilOl,ùnüiue
- ;'lademoiselle CÙ'illl Josette
- ;·Iadame
HUUVET Danielle
A
Tuur
LE
Pi:R5U.'l.'iEL DE LA SCUIAIUTE
- ;'ladame
OIUBY
Jeanine
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KUUAùIu
Christine
- Madell10iselle
At\\IA.'iI
Ruth
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ISSA
Yoda
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WÙt!I
Mamadou
A MADAME
BOUGtl.ULT
GUILLBIETIE
" QUE TOur CEUX QUE J'AI oron S ~ LE PAROONNE "
A
\\ùTRE
;,lAITRE
1.:1'
PRESIUL'~T
DU
JURY
jvlonsieur le Professeur WUl3IERE Robert
Professeur d'Anatomie Pathologique à la Faculté de !'-lédecine
Commandeur de l'Ordre de la Santé Publique de Côte d'Ivoire.
Officier de l'Ordre de la Santé Publique de Côte d'Ivoire.
Chevalier de l'Ordre de l'Education Nationale de Côte d'Ivoire.
Olevalier de l'urdre du Mérite Français
Chevalier des Palmes Académiques.
Croix de la Valeur i'-lilitaire.
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remerciements pour avoir accepté de juger ce modeste travail.
.\\
\\ùllZL Ull\\.LCIUJR 01- lllLSL
:'\\ons ieur le Professeur CLLRC :.licilcl.
- Professeur de Biochüùe :·l~dic.ile.
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- 1 -
l'
L À . ,
I:-"TRùDUCfIù:--I : --------------------------------------------------------
3
9
a iAPITRE l : ~IATLJULL LI ~1L1l JùDES !J'ETUDE
10
I.- POPULATIù~S ETUDILES------------------------------------
10
1.- Les malaJes
_
10
1'::
2. - Tableaux des réSUffil-is cliniques et biologiqu~
_
13
18
",
II. - ~lt.THûDIS D' ETUDE
19
1.- Détennination du phénotype de Al AT sérique________
lY
A - Electrophorèse en gel d' aJl1idon_=~~..,'.:;;,~:.--------
1y
1- principe
~~~~---:~~~7------
19
\\
.
2- Réactif
"
.
-----------------------~..,-~---------
19
" '
3- ;·IC<ie operatoire
.:.::.:::,.._~
_
21
B - Electrophorèse bidimensionnelle
_
21
1- Principe
_
21
2- Réactif
_
22
3- ~bde opératoire
_
22
24
2.- Dosage de  AT sérique___________________________
24
1
1- 010ix du matériel
_
24
2- Tecl1nique
_
24
3- Coloration au P.A.S. après digestion amyla-
sique
_
25
26
o i:\\PITRL
II
IŒSULTATS
_
1.- PllL:"LJITPL DL '\\1 AT SLIZIQUL___________________________________
27
II.- TAUX SERIQUE L~ Al Xf________________________________________
28
31
III.- JŒOiEhGlL DES GLLJBULES 1'.,\\.S. i'LJSITIFS ,\\"\\IYLASLJ-IJ.5IST.-'..'{rS
11'Il1<:\\-llEP.-\\TJCYTAIRES.
_
-
34
OW)ITRE
III
DISCUSSILJN--------------------------------------------------
35
-
39
CLJ."iCLUSIlJ:'-l
40
41
BIBLIùGRAPllIE-----------------------------------------------
42
54
-=-=-=-=-=-=-=-=-=-
1 N T R 0
DUC
T ION
- 3 -
L'alpll3.-1-antitrypsine (Al Xf), inhibiteur protéasique le plus important
du sèrun IU.llnain est une glycoprotéine qui présente un très grand polyr.1orplüsme
au sein d'une population.
Son pllénotype, observé après électrophorèse en gel d'amidon acide, est
commandé par deux gènes qui peuvent être soit identiques (honlozygotes) soit
différents (héterozygotes). ;
On connait actuellement plus de 26 allèles différents, et ce système génétique
particulier est appelé par FAGERIlùL le système Pi (protéase inhii.Jitor). Leur
transmission se fait selon un mode autosomique codominant.
L'allèle le plus fréquemment rencontré dans une population est Pi;'1
~o à ~9%
des individus sont homozygotes l-f.!.
Trois allèles sont associés à des manifestations pathologiques ;
Pi (-), Pi (S), Pi (Z) ; ils sont responsables d'un taux sérique en Al AT très
abaissé: 0% de la valeur normale pour Pi (-),
2 à 14% dlez les homnygotes Pi
(S),
et 5 il 15% de la valeur normale pour les sujets homozygotes Pi (2).
Les sujets déficitaires type ZZ sont l~plus anciennement connus et les plus
préocupants en médecine.
Les premiers exemples d'association de déficit héréditaire ZZ en Al AT avec
une maladie datent de l'observation de ERIKSSON et LAURELL en 1963 (22).
De nombreuses études ont depuis confirmé cette association avec des affections
broncho-pulmonaires : empllysèmes principalement panlobulaires, bronchites c;lroniques.
Ces lésions pulmonaires sont observées essentiellement cilez l'adulte (9ù% des
sujets ZZ en sont atteints avant 50 ans) .
- 4 -
L'association déficit en Al AI et pnewnopathiEsest expliquée aujourd';lui par
l'action protectrice de l'Al AT contre les effets des enzymes protéolytiques bacté-
riens ou leucocytaires. Leurs actions ne sont pas suffisarrunent contrebalancées cJlez
un sujet déficitaire au niveau des fibres élastiques particulièrement fragiles du
poumon.
Plus récemment et d' abor~ chez l'enfant (1 :J6:J) des atteintes Ilépatiques ont
été associées J. un terrain génétique favoraiJle à savoir la présence de l'allèle
Pi Z (77).
L' hépatocyte est en effet le seul si te de iJiosynthèse de l'Al AT COrulU
aujourd'hui. Les dormées génétiques se compliquent à ce niveau de perturbations
biodlimiques pouvant intéresser les glycosyltransférases
responsables de la
synthèse finale de cette glycoprotéine.
On note une surcharge hépatocytaire en Al AT sous l'aspect de granules cilez
les individus porteurs de l'allèle Pi Z sous sa forme homozygote (81) comne sous
sa forme hétérozygote (7ù) atteints ou non de maladie hépatique. La déficience
plasmatique en Al A.T ne serait donc que la conséquence d'une s~uestration de cette
molécule dans l'hépatocyte. Une mutation génétique serait responsable de la synthèse
d'une molécule anormale qui franchirait mal la barrière memLranaire de l'hépatocyte
et qui expliquerait son comportement électrophorétique et la présence de globules
P.A.S. positifs après digestion amylasique dans les hépatocytes des régions péri-
portales.
Les populations de race noire ont été peu éttrliées. Quelques enquêtes génétiques
ont été faites sur des ethnies ivoiriermes (47 - 48) et il ressort que la fréquence
de l'allèle Pi Z est basse = 0,17% (contre 0,59% bantous, 1,27% cilez les américains
1,5n dlez les sujets de race blanche (Européens), et i l est remarquable de noter
l'absence d'homozygote ZZ non encore décrit à ce jour (et à notre connaissance) dans
les populations noires d'Afrique (soit plus de 25ùO cas puIJliés).
-
J
-
~lême la recilerche de :::Z sur LUle population selectiomlt5e de malades pulmonaires
ou atteints d' hépatopathies - population pour laquelle la probabi li té de rencontrer
Pi Z est donc augmentée - n'a pas pennis la Jescription de ce type d' homozygot ie .
ùn note simplement une augmentation de la fréquence de Pi Z :2,86'. ches les
empilysemateux, et dans une étude de 1976 r~alisée en Côte d'Ivoire (17) sur 12
sujets noirs africains atteints de cancer primitif du foie (C.P.F.) 8 sont porteurs
de l'allèle l'i Z en siJrryle dose.
Cette iI:1portante proportion d' homozygote; ~c dans le cas des C. P. F. confirmerait
pour la première fois LUle prédisposition génétique favorable à l'installation d'un
hépatocarcinome : l'allèle Z serait alors un facteur de risque génétique au C.P.F.
Cette affinnation est capitale sous l'angle de l'intérêt diagnostique.
Nos malades pour la plupart viemlent consulter à un stade avancé de la maladie
et le diagnostic de C.P.F. se fait à l'examen clinique aidé parfois de la laparoscopie
(-f-11-61).
La biopsie si elle est possible et malheureusement la nécropsie apportent la confir-
mation histologique ( 4 - 11 - 61 - 82).
La détection de l'alpha-foeto·-protéine (A.F.P.), signe très' évocateur
du C.P.F.
n'est positive que dans 60 à 80% (15).
Les tests histo-chimiques n'apportent que des renseignements souvent difficiles
à interpréter ( 61 - 82 ).
Le typage de l'À
AT éclaire d'un jour nouveau la physiopathogénie et le
l
diagnostic du C.P.F.
L'idée d'une association hépatocarcinome et déficit en Al AT n'est pas une
notion nouvelle. LIBEHMAN écrivait en 1974 "la déficience en Al AT se présente chez
de tels malades plus fréquement que sous l'effet du hazard" (58).
- 6 -
Pour lui, Wle relation existerait entre la Jéficicnce en A, XI et Wle
prédispositiùn il différents types de cancer en général ct ceci pùur trois
raisons :
'.- Une action inhibitrice des antiprotéases sur le développement
de cellules cancereuses de Jlamster a étti mise en évidence par GùLTZ et Colla-
borateurs (44).
2. - 0' >;EILL est.,ime que les divis ions nucléaires illimitées des cellules
cancereuses sont dépendantes de l'activité protéasique et doivent être controlées
par des iruliuiteurs protéasiques (66).
3.- ùn note une forte augmentation du taux A, KI dans tout cancer ; ce
qui suggère d'utiliser le dosage de l'A, AT s~rique comme test pour les néoplasies
('4) .
Il est probable que l'A, AT ait une action dans la régulation du développement
des cellules cancereuses (06) ce qui expliquerait que les cancers surviennent plus
souvent C,lez les individus déficients en A, AT (porteuIS de l'allèle Pi Z).
Cependant l'incidence du déficit en A, AT sur le C.P.F. a été contestée par
certains auteurs ; leurs travaux ont été réalisés sur des cancereux primitifs du
foie de race blanche. Leurs statistiques ne font pas état d'une prédisposition au
C.P.F. de la part des hétérozygotes Z.
Devant ces conceptions opposées, nous avons entrepris ce travail pour essayer
de repondre aux questions suivantes :
- l'A, AT - Pi Z déterminerait-elle un terrain génétique favorable
au développement de certaines hépatopathies ?
.. Faut- i l raj outer l'A, AT aux facteurs écologiques déterminants
déjà signalés (virus, mycotoxine
(aflatoxine), aliments, para-
sitoses tropicales) ? (82).
- 7 -
L'~tuJe Je cette association avec le C.l'.F. en particulier est J'autant l'lus
justifiée ({ue cette affection s&vit Jans notre pays avec Wle fr~lJ.uence maLwureu-
sement trop élevée.
Rappelons par ailleurs que le C.I'.F. observé sous nos climats ne semble pas
présenter le même profil(histologique) que celui des pays tempérés ou en plus le
C.l'.F. est une affection peu fré({uente. (commwücation persOIUlelle du Professeur
LùUBIERE Rouert).
-,
Avant de développer les méthodes, les résultats et de tirer les conclusions
de notre travail, il nous semble fondamental de mieux définir l'Al AT.
L'ALPHA 1
A.\\jTITRYl'SINE (Al AT).
L'Al AT est présente J la concentration d'environ 2,5 g/l Jans le sén.un des
sujets normaux. Ce taux sérique est fortement augmenté dans les dats inflamma-
toires, il justifie l'élévation du bloc alp!la-l-globulinique J l'électrophorèse
standard.
Le système que constituent ses variantes génétiques est assez bien cormu
grâce aux travaux de FAGERliùL (27, 28) et ouvre des perspectives extrèmement intéres-
santes.
L'Al AT agit préférentiellement en modJrant l'activité trypsique des milieux
biologiques. C'est en fait une antiprotéase car en dehors de la trypsine elle
irù1ibe d'autres enzymes.
Pour le probleme qui nous concerne, on peut considérer de façon sc:~matique que
la plupart des individus synthétisent dans les hépatocytes une Al AT bien sécretée
dans le plasma sanguin.
Cette Al AT commune normale présente à l'électrophorèse au tampon discontinu
acide et en gel d'amidon selon FAGERlILlL une mobilité "l-loyeJUle" dit ;,1.
- S -
Un sujet homozygote ,\\1 a dans ces conditions expérimentales 8 fractiùns
numérotées de ~Il il ;·18.
On rend compte de la mobilité des allèles dans l'ordre alp;~uétique :
l'allèle 2 représente un type lent et de ce fait un sujet homozygote 2 ou Pi Z
présentera 8 bandes numérotées de 21 il Z8, chacwle ayant une moiJilité électro-
phorétique inférieure aux bandes /·1 correspondantes.
",
Ainsi on arrive à différencier les homozygotes lents et hétérozygotes ~c
des suj ets dits normaux ou M-1.
Sur le plan teclmique, l'électrophorèse unidimensionnelle en gel d'amidon
selon FAGER;kJL ne suffit pas à faire le diagnostic formel des hétérozygotes ~IZ.
Il faut pour cela avoir recours au système bidimensionnel selon LAURELL. Il
apparait alors non plus des bandes mais des pics. ùn distingue 8 pics plus ou moins
acuminés cnez les sujets homozygotes, très anodit-lues dans les fonnes rapides,
très catltodiquesdans les fonnes lentes.
En fait ce SŒlt surtout les pics 2, 4 et 6 qui présentent Wle grande amplitude.
GIez les sujets hétérozygotes les pics seront
bicephales du fait du décalage
des mobilités des différentes fractions.
Pour le phénotype I-lZ on observera nettement
(Figure 1)
- un épaulement
~16
22
- deux pics bicéphales M 2
et MS 2 ,
7
4
6
Pour expliquer cette microhêtérog~nHté obsenrée à l'électrophorèse, l'hypothèse
la plus souvent retenue actuellement est la suivante : chaque allèle contiendrait
en réalité plusieurs fragments d'acide desoxyribonucl~ique (Di{A) étroitement liés
chacun d'eux donnerait naissance par replication à un acide ribonucléique (R\\lA)
t1;1'1~
6
l
8
C. P.t:.
M Z
M i
2,
"
8!,1
Z
fiuURE: i,DIAGRAMMES BIDI MENS\\ONNELS
DE AIAT SERIQUE
MM
~T
Ml
Ap~ ES GEL D'A MI 1> ON (1° lEM PS)
- 9 -
messager différent et par sui te il la bios:,1ltllèsc de 8 peptides légèrement différents
et dissociables dans les conditions de l'électrophorèse de FAG[]\\!JIjL (64).
Sur le plan fonctionnel, les notions de biodlimie structurale relative a
l'édifice moléculaire que constituent les différents phénotypes de l'A, AT explique
l'accumulation intra;lépatocytaire des [onnes lentes de type Z.
Sur les restes asparginiques des molécules d'A, AT se greffent tout le long
. du réticullDTI endoplasmique des ·'groupements sial iques nécessaires à l' exc rétion
plasmatique du produit fini.
La structure primaire de l'A, AT-Z présenterait par rapport au type j\\! un résidu
asparaginique muté et de ce fait fixerait un groupement sialique en moins. Il en
résulterait une mauvaise sécretion de l'A, AT et par consé4uent une accumulation de la
subtance au niveau des réticullDTI endoplasmü{ues rugueux et lisse.
Ces ouservations sont étayées par les travaux mettant en jeu la microscopie
électronique et des réactions d'immunofluorescence (41 - 86). On comprend alors
que dans la surcharge hépatocytaire Z, la réaction il l'acide périodique Schiff
(P.A.S.) après digestion amylasique qui visualise les glycoprotéines soit positive
(86) et montre soit des flaques soit des glouules.
En conséquence, l'Al AT-Z non excretée entraine un déficit plasmatique du
produit et les sujets homozygotes Z sont alors dits "déficitaires".
Chez les suj ets hétérozygotes f\\lZ, le "débit" de M parait pouvoir compenser
,
-
le déficit de Z. On voit ainsi chez les sujets porteUIsde C.P.F. héterozygotes ~
des taux sériques de l'Al AT très élevés pouvant atteindre 7 à 8 g/l malgré la
déficience Z.
"
CHAPITRE
;'1 A TER l E L E T
;'1 E T )1 () DES
ù'ETUDE
- 10 -
-
"'L....TER.IEL
ET
;,ILTIIODES
D' HWI .
I.- PùPULATIù~ ETUDIEE.
1•- LES :-'IALADES.
-.
~otre étude a porté sur 48 malades r~cencés dans les services de .'lédecine des
deux C.h.U. d'.-'\\bidjan (Treichville et Cocody) : de Janvier lY7Y à ~~rs 19ôO.
Ces 48 malades ont été retenus compte tenu du fait que nous àVO~S p~ faire
chez eux les deux e~Jens indispensaLles à notre travail :
/. :.' ."\\ . ï ('. ". "", -
1.- Le diagnostic histologique par biopsie I~èpat~).rr n~cropsie.
- 2. - Le typage et le dosage de l' .....lpha, anti tryPs..i.ne4r.f.À"ue.
':-,i~!~::~.~~,)'
r;'1
Nos nalades ont ~té classés en deux catégories après le diagnostic histologique
- ceux porteurs de cancer primitif du foie: 30 nalades,
- ceux porteurs d'hépatopathies autre que le cancer primitif du foie
(sujets témoins) = 18 malades.
2.- Les différents éléments cliniques et biologiques sont réunis sur les
tableaux numérotés de l à VI.
LE TAl3LEAU l
Age, Sexe et Etlmie des malades atteints de cancer
primitif du foie.
- Le malade le plus âgé à 62 ans.
- Le plus jeune à 22 ans.
- L'âge moyen est de : 43 ans.
-
11 -
29 malades sont de sexe n~sculin et 1 de sexe féminin.
Sur les 30 malades 19 sont des Ivoiriens.
8 sont des Voltaïques.
3 sont des I·laliens.
LE TAbU_-\\U II : Age, Sexe, et Et]mie des sujets témoins.
Le malade le plus âgé à 61 ans.
Le malade le plus jeune à 23 m1S.
- L'âge moyen est de 41 ans.
1S malades sont de sexe masculin, 3 de sexe féminin.
Sur les 18 malades
1S sont des Ivoiriens.
2 sont des Sénégalais.
est Voltaïque.
LES TABLEAUX III et IV sont les résumés des examens cliniques de nos
48 malades.
TABLEAUX V et VI sont les résumés des résultats biologiques.
UNITES
- A.F.P.
alpl~-foeto-protéine
(en immunodiffusion double
IDD).
- Ag Au
antigène australien.
- T.G.a et T.G.P. : Transaminases glutamo-oxalo-acétiques et
transmninases glutamo-puriviques - (valeur
normale la à 40 UI/I).
- 12 -
- Chol
Cholesterolémie ltaux nonnal 1,5 J. 2 g/1.).
- l'.A.
Phosphatases alcalines (taux no I1na l 12 à 40 li/1. ) .
- 1. P.
Taux de prothrombine (taux nonnal 70 il. 100%) •
- l'rotéinogramme
Albumine (alb.) (taux normal 32 il. 50 g/l. )
Alpha 1 globuline ( c:(~
à
4
g/l.
Alpha
globuline (
2
GI(~ )
5 il. 11
g/1.
Beta Globuline
(
~ )
6
à 13
g/1.
Gamna Glouuline (
~ )
7 il. 15
g/1.
l 1. - LES METHuDES D' ETUD 1:. •
1.- DLTEH.\\lÜ1ATION DES PHL'-iJTI'PLS DE Al AT SERIQUE.
L'électrophorèse en gel d'amidon à pU acide en système tampon discontinu
mis au point par FAGLHHJL et BRAE-..JD en 1965 ( 27 ) a servi à mettre en évidence
le système Al AT. Développée en 1967 (28
) puis completée par l'immunoélectropho-
rèse bidimensionnelle selon FAGERHOL et LAURELL, cette technique a permis la des-
cription du système Pi.
Bien que d'autres tecJmiques aient été à l' heure actuelle proposées (2 - 3
46 - 76),du fait de nos moyens matériels nous avons été tenu de nous limiter cl
la technique classique de FAGERltOL en gel d'amidon qui dépiste les différents
phénotypes. Pour tout phénotype différent de ~~1. l'analyse a été complètée par
l'électrophorèse bidimensionnelle.
- 13 -
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C.I' . F.
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Ag Au : antigène Australien
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- 18 -
~~ES PùRTEURS DE C.P.F.
TAl3LE\\U VI
BIOLOGIE.
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2,2
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10
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2,67
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27
24
3
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10
32
10
-
82 110
2
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60
26
3
9
10
17
11
+
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128
55
27
9,2
10,5
16,5
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-
40
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31
2
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11
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+
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2, 19
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66
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8
11
19
14
+
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91
26
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123
100
32
3,5
3,5
12
20
15
-
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87
2.67
180
100
28
2,9
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12
18
16
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10
13
26
19
+
+
381 405
1,50
560
75
23
3,1
7,3
10
17,7
20
+
+
106
20
1,30
315
70
21
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21
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7
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-
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+
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10
21
26
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87
17
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14
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+
+
58
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177
60
30
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~
12
26
28
+
-
55
27
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102
58
21
5
5
24
18
29
+
-
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53
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55
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9
22
30
+
-
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108
76
28
5
11
16
27
- 19 -
A. - ELECTROPHORESE Ei\\J GEL D' A\\II 00\\ .
1- PRINCIPE.
Le gel d'amidon dont le pouvoir de résolution est plus grand que celui des autres
supports (polyacrylamide excepté) a été utilisé depuis 1965 pour la séparation des
protéines sériqueii.Au pÎlénomèn~ classique de fractionnement des protéines selon leur
différence de pHi, se superpose un effet de filtration à travers les pores du gel
(effet de tamisage).
La migration se pratique en milieu acide a un pH supérieur au prli de l'Al AT
(d'où sa migration vers le pôle anodique) et en tampon discontinu, procédé qui
donne une meilleure rêsolution à cause d'un effet de frontière entre les zones de
rencontre des ions.
Z.- REACTIFS.
- Amidon de porrone de terre hydrolysè (CONNAUŒiT-Medical Laboratory) .
. Z7 g. pour ZOO ml de tmnpon.
- Tmnpon anodique (plIS, 15)
la g. d'acide citrique à 5,5 HZO.
lZ g. de Tris.
eau distillée qsp 1 1.
- Tampon cathodique (pH 6,4) :
37 g. d'acide borique.
1 g. de soude en pastille.
eau distillée démineralisée qsp 1 1.
- Tampon gel: (pH 4,9 à 5,Z5) :
. Solution A :-Zl g. d'acide citrique à 5,5 HZO.
-eau distillé qsp 1 1.
- 20 -
. Solution il
- 23 g. de Tris.
- eau distillée qsP 1 1.
Solution pour un dépistage classique
(pli 5,25).
- 13 ml. de solution A
- 13 ml. de solution B
- eau distillée qsp 200 QI.
Solution pour les variants lents: (pH 5,1).
- 13 ml. de solution A
- 12,5 ml. de solution B
- eau distillée qsp 200 ml .
. Solution pour les variants rapides: (pH 4,9).
- 14 ml. de solution A.
- 12,5 ml. de solution B.
- eau distillée qsp 200 ml.
- Colorant :
1 g. d'amidoschwarz 10 B.
6,8 g. d'acétate sodium cristallisé.
30 ml d'acide acétique R.P.
eau distillée qsP 1 1.
- Solution fixante et décolorante
50 ml d'acide acétique
150 ml. de glycérine.
eau distillée qsp 1 1.
- 21 -
3- ~IODE OPERATùUli.:.
Il a été décrit par RIE~IEI~ en 1972 (74). Le gel d'amidon est préparé selon
la tecluüque de 5:-1ITI-IIES (79) et coulé il chaud entre deux plaques de verre.
Ses dimensions sont 15,5
x
22 x
0,4 cm.
Le gel démoulé est fendu d'un bord il l'autre à 8 cm du bord cathodique. On peut
ainsi inserer dans la fente àes petits rectangles de papier Mlatmann N°l (6 x 8 Jml)
imprégnés de sérum. 15 sérums peuvent être analysés par plaque de gel.
Les bacs reglables de 56 cm de long de la cuve à électrophorèse permettent de
placer trois plaques par expérience, selon le dispositif de la figure 2.
On applique une tension de 10 V/Cm. Lorsque le front se trouve à 2 cm en
arrière de la ligne de dépôt, les rectangles de papier Whatmann sont retirés. La
migration est poursuIvIe sous la tension de 10 V/Cm, le temps nécessaire pour que
le front dépasse la ligne de dépot de 1 cm. La tension est alors doublée. La migra-
tion est arrêtée quand le front de deshydration a parcouru 10 cm.
Le gel est alors plongé plusieurs heures dans la solution fixante, puis découpé
en deux moitiés de 2 nID d'épaisseur et coloré selon le procédé habituel.
Lorsque le sérum est de type llaptoglobinique 1-1, les bandes d'haptoglobine
interfèrent avec les bandes d'Al AT. Elles sont éliminées par l'adjonction d'une
quantité suffisante d'hémoblobine au sérum.
B.- ELECTROPHORESE BIDI~~SIONNELLE.
1- PRINCIPE.
Il s'agit d'une deuxième migration de direction perpendiculaire à la précédente
(en gel d'amidon) et effectuée en gel d'agarose imprégné d'antisérum spécifique
( sérum anti Al AT).
~I
d'omidon \\
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joint Chamex
bcx]JetrE'
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'\\pIoq~ dP~
FiGURE 2. .~ttMA DE LA CUVE Â' ELECTROPHORESE
(Mo~le du Cenl"rt' d., Tran~fusion
Sanguine.> dt' Montpel!ÏCltr).
- 22 -
2- REAcrrFS.
Les réactifs utilisés ici sont
- Agarose spécial pour électrophorèse (SralA Chemical Company).
- Immunsérum de lapin anti Al AT sérique humain.
(BEHRING\\ŒRlŒ MARBURG- LAHN) •
Tampon O,07~ M (pH 8,6)
65,7 g. de Véronal sodique.
10,35 g. de véronal.
2,88 g. de lactate de calcium soluté
eau distillée qsp 5 1.
- Solution colorante
0,5 g. de bleu de Coomassie R.
100 ml. de solution décolorante.
- Solution décolorante :
450 ml. d'éthanol.
100 ml. d'acide acétique.
450 ml.d'eau distillée.
3- MODE OPERATùIRE.
6 sérums seulement sont analysés en première dimension.JPrès la première
migration, le gel d'amidon est refroidi à+4°C
pendant une Ileure, puis partagé en deux
moitiés mais seule la partie supérieure est fixée et colorée. A la partie inférieure
on prélève dans le sens de la longueur des bandes de 2 mm de large et de 7,3 cm de
long. Ce découpage est pratiqué dans l'axe de la première migration au milieu de
chaque zone de dépôt.' Ces bandelettes sont reparties sur deux plaques préparées
pour la deuxième migration. (Figure 3)
Pour assurer l'ailllésion totale entre les deux gels, l'agarose tamponnéetiède
est coulée ~ùtour des bandes d'amidon déjà en place.
- 23 -
1 ml. d'immunsêrum anti-A
AT est ajouté à 60 ml. d'agarose à 1~ dans le
l
tampon maintenu à +47°C.
Après agitation, le mélange est coulé immédiatement en A et C (figure 3)
Le gel solidifié, on dégage les bandelettes a, b, et c. Le reste de la préparation
à +47°C est coulê en B. La partie D. est remplie d'agarose 3 l~ dans le tampon sans
irnmunsérum. Des ponts d'agarose tamponné sont mis en place sur les bords anodique
et cathodique de la plaque."
Les plaques sont maintenues en chambre humide, la mn à température amb iante
puis une demi heure à +4°C.
Le gel est entièrement recouvert d'une feuille de nylon dès le début de la
migration pour empêcher le craquement du gel d'agarose avoisinant le gel amidon.
Pendant la migration, une température constante de 23°C est maintenue sur le
gel grâce à un dispositif Cryostat. Une tension de 8V/cm est appliquée pendant
4 heures.
La migration terminée on procède au lavage, au séchage, à la coloration des
plaques.
Selon le phénotype à étudier et selon la concentration en A, AT dans le sérum,
différentes variables peuvent être modifiées pour obtenir la meilleure mise en
évidence: l'obtention d'un bon diagramme nécessite par conséquent en pratique
plusieurs migrations successives.
Le pli du gel d'amidon conditionne la séparation des bandes de Al AT entre elles
- Ainsi pour différencier un variant plus rapide que Pi M, le pH
sera plus acide (pH 4,75).
- Pour différencier un variant plus lent que Pi M, le pH sera de S,O.
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2~dim.
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bonciolette d~ 9(jl1 cl -amidon
riGURE '3 . mEPARAïioN D'UNE PLAQUE POUR LA DEUXiE.ME MIGRATiON IMMUNOELECTRO'
PHORETIQUt: .
- 2.+ -
La réaction immunologique de précipitation antigène - anticorps obeit au
phénomène de zone. - La hauteur des pics obtenus par immunoélectrophorèse bidimen-
sionnelle dépend du rapport:
~sérum anti A, Ail
E, AT sériqu~
2.-DOSAGE DE L'A, ~T SERIQUE.
Les méthodes de dosage de l'A, AT sérique sont nombreuses et classées en deux
catégories :
- les méthodes chimiques ou physico-chimiques parmi lesquelles
prédominent les méthodes d'appréciation du pouvoir irù1ibiteur
enzymatique (effet anti trypsine ou effet anti protéasique),
- les méthodes inmuno-chimiques qui apprécient la concentration de
la protéine en cause.
Pour notre travail nous avons choisi une méthode immunologique simple :
l'limnuno-diffusion radiale attribuable dans son principe à MANCINI et qui permet
avec peu de matériel, de manière spécifique et précise d'apprécier la concentration
sérique de l'A, AT elle même.
,- CHOIX DU MATERIEL.
Nous avons utilisé les plaques M.-Partigen de Behringwerke et le plasma de
contrôle pour Partigen.
2- TECHNIQUE.
La technique utilisée est celle de MANCINI et Coll. (62). 5 Ul de sérum dilués
au , /' 0 diffusent radi;ilement autour d' un petit réservoir cylindrique aménagé dans
un gel imprégné d' :iJrmunsérum monovalent anti A, AT. La formation du complexe antigène-
anticorps se traduit par un halo de précipitation dont le carré du diamètre est reconnu
- 2S -
proportionnel il la concentration sérique en Al AT du sérum. Cette règle permet de
mésurer la concentration recherchée.
3.- COLORATION AU P.A.S. APRES DIGESTIO:-J AMYLASIQUE (HISTULOGIE).
Chez chacun de nos sujets ~ous avons pu obtenir un prélèvement hépatique
(26 par nécropsie et 22 par biopsie).
Soit
- 23 nécropsies et 7 biopsies dans les 30 cas de C.P.F.
3 nécropsies et 15 biopsies dans les 18 cas témoins.
Les nécropsies ont été faites au plus 12 heures après le décès des malades.
Les pièces sont fixées dans du formol il 10% à pH 7 pendant au moins 72 heures.
Elles sont ensuite déshydratées et incluses dans de la paraffine.
On réalise alors sur chacune des pièces des coupes de S microns sur lesquelles
on effectu trois types de coloration
les deux premières
L'hématéine-éosine-safran (H.E.) et la
coloration à l'acide périodique - SCHIFF (P.A.S.),
sont utiles au diagnostique histologique.
- la troisième
Le P.A.S. avec traitement préalable par
l'amylase salivaire (P.A.S. salive) selon la
méthode la plus simple est utile pour la
recherche de globules P.A.S. positifs amylaso-
résistants intra hépatocytaires qui sont reconnus
COJml1e consti tués par de Al AT (10,
- 26 -
Ces colorations ont été faites dans le même Laboratoire et par le même
tedmicien (Laboratoire d'Anatomie PatilOlogique du C.H.U. ·de Cocody).
La lecture il la redlerche des globules P.A.S. positifs après digestion
amylasique a été faite au microscope optique au grossissement X 400 .
.,
CHAPITRE
l)EUXIE~IE
R E S
U
L
T
A
T
5
- ~7 -
[{ESULIATS
:\\ous etuùierol1s successivement la distribution ùes phénotypes, le talLx
sérique en Al AT et la recherche des globuks P..-\\.S. positifs amylaso-résistants
intrahépatocytaires.
1.- ETUDES DES PHE~OTYPtS.
;
Les différents pnénotypes rencontrés sont regroupes dans les tableaux \\1 l
et VIII.
1.- Pour nos 30 malades porteurs de C.P.F. nous avons
23 malades Je phénotype ;.Jr.l
6 malades de phénotype ;"1Z
1 malaJes de phénotype ;·IE
2.- Pour les 18 sujets témoins:
17 malades sont de phénotype :·N
1 malade est de phénotype ;'lL
Au total nous avons : - une prédominance de phénotype ~N
- deux phénotypes moins fréquents ;·11 et ;·lE
o phénotypes ~1Z qui sont observés chez des malades
atteints de C.P.f. (soit 20% des C.P.F.).
- 28 -
II. - [AUX SERIQUE L\\ Al Xl'
Les taux sériques de l'ensemble des 48 j,lalades sont rassemiJlés dans les tableaux
VII - VIII et IX.
1.- Le taux sérique moyen en Al AT des 24 malades atteints de C.P.F. de
phénotype ;.1'1 est de 4,u4 plus QU li10inS 1,44 g/l.
.
- celui des b malades atteints de C.P.F. et de pllénotype ,·12 est de
5,27 plus ou moins 1,32 g/l.
La différence entre le taux sérique moyen en Al AT des malades atteints de
C.P.F. et de
ph~notype
~I et celui des nnlades atteints de C.P.f. et de phénot)~e
~a n'est pas significative Ct = 0,097).
2.- Le taux sérique moyen en Al AT des 18 malades témoins est de
3,4 plus ou moins 1,07 g/l.
La diff~rence entre les taux sériques Inoyens des malades atteints de C.P.i.
de phénotype t'olM et .'IZ et celui des malades t~moins est significative ( P < 0,01).
Au total il y a une nette augmentation du taux sérique en Al AT chez les
malades atteints de C.P.F.
- 20 -
~l.'\\LU)ES l'ùkl LUta UL Cl'. f.
TABLL.'\\U VI 1
RESULTATS 1 (..'\\1 AT)
Al AT
SYSTE'IE
Pi
CÙ~CE.\\[fRA.TI O~
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M--l
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I>N
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30
I>N
2,58
- 30 -
TABLEAU VI II
RESULTATS l
(Al AT)
SYSTE'Œ
Pi
CO~CE~,m~TI(j~
g/l.
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1
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j'l'-I
2
11
1'-M
2,53
12
r.u.
3,63
13
/'.M
3,60
14
/'.f.1
2,97
15
/'.1'1
3,79
16
/'.(.\\
2,64
17
;·N
2,97
18
;,N
4,73
- 31 -
VJ3LLAU IX
(c\\) SWUS C.P.F.
(Li) SUJLTS C. P. F-
(C) SUJETS
PHE\\JTYPI: .\\fIl
PIIE\\ùTI1'[ :,C
TDluü;S
4, 1
4,95
')
~
',3,50
5,06
2,15
5
4,51
.)
7,50
7,41:1
6
3,90
3,63
3,40
7,50
5,96
3,3U
4
S,Ob
3,50
3,41
3,85
4,07
3,45
..,
~
4
2,53
5,94
3,63
4,67
3,00
.
4,95
2,97
7,48
3,74
4,18
2,b4
5,94
2,97
3,30
4,73
4,18
5,39
2,97
3,41
5,96
2.58
1 Taux sérique moveri
4.64 + 1.44
5,27 + 1.32
3.4 + 1.07
AlB t = 0,97
BiC t = 3,51
Ale t = 3,08
P < J. ùl
P<' D,Dl
- 32 -
[ [ l . - RLCII.LJZU iL Lib GLUbULLS Il ..\\. S. rus lT [L) .\\.\\l\\L\\..')lJ-\\ZLS [S1'.\\.\\TS L\\TK.'u ilj'ALlLl'LU IZLS.
Ces r~sultats sont resumes dans les tableaux X et XI.
Tous nos C. P. F. étuJiés sont Jes ilJpatocarcinomes.
Les globules ~' ..-\\.S. positif~ ?.mylaso-rèsistants intrajl~patocytaires sont observés
(présents) CHez 5 suj cts '-lui sont tous Jes hétérozygotes i,i::;.
Ils sont vus Jans les hépatocytes Ju tissu salll, surtout Jans ~s régions périportales
(ils ne sont pas retrouvés dans les cellules tumorales). (voir photo).
Ils se présentent sous la fonne de globules sphériques Je 1 il 10 raierons de
idiamètre et au nombre Je 2 il 4 ou plus dans chaque hépatocyte.
Chez tous les autres sujets nous n'avons pas observé de gloLJules P...\\.S. positifs
iamylaso-résistants intrailépatocytaires.
Il est J. noter que pour un suj et hétérozygote :'1Z chez qui nous n' avons pas
retrouver de globules, le prélèvement a été effectuée en zone néoplasique et il y a
pas de tissu sain J. la coupe.
- 33 -
~l.\\UDES POIUEUIG DE C. P . F .
TABLEAU
X
RESULTATS II
(P.I\\.S.).
BIùPSIE
:--JEŒOPSIE
SYSTDIE
Pi
GLOBULES P.A.S. POSITIFS
1
+
;'!Z
Presents
2
+
I·IZ
Il
3
+
H'[
Absents
4
+
i·N
Il
"
5
+
;·N
"
6
+
~N
"
7
~1I-1
"
8
+
~N
"
9
+
;'['1
"
10
+
j-f·1
"
11
+
;·IM
"
12
+
i'N
"
13
+
"lE
"
14
+
MZ
Présents
15
+
i'fo1
Absents
16
+
1'fol
"
17
+
Î\\f;!
"
18
+
i'N
"
19
+
M-I
"
20
+
Î\\N
"
21
+
M·I
"
22
+
J-f.1
"
23
+
~N
Il
24
+
1'1,1
"
25
+
M-I
"
26
+
MZ
Pr~sents
27
+
~IZ
Absents
28
+
"
29
+
;'IZ
Présents
30
+
Il
Légendec
les globules P.A.S.+ atlyloresistants sont observés (Présents) dilllS
les hépatocytes du tissu sain (ils ne sont pas retrouvés dans les
zones de nécrose).
- 34 -
TAB Ll::.AU X l
RESULTATS II (P.A.S.)
1
P.
B.
F.
:-iECROPSIL
SYSTEME Pi
GLObuLES P..~.S. POSITIfS
1
+
tvN
Absent
.,
2
+
tvJr-.!
"
3
+
tvlM
If
4
+
tvN
"
5
+
tvlM
"
6
+
r·N
"
7
+
llt.1
If
8
+
ilN
"
9
+
;'M
"
10
+
I·IM
"
11
+
tvlM
"
12
+
tvlL
"
13
+
1vM
"
14
t·N
"
15
+
r·M
"
16
+
tvN
"
17
+
tvN
"
18
+
tvt-I
"
",
PHam
Globules P.A.S. positifs amylaso-résistants
intrahépatocytaires. Grossissement X 400.
",
CHA PIT l~ L
T ROI SIE ~[ E
DIS eus S l J N
L T
C u ~ C LUS l u ~
D I S
e u s
S
1
0
.~
35 -
DIS C U S S l 0 ~ -
Notre travail intéresse 48 sujets parmi lesquels 30 sont des porteurs de C.P.F.
certains et 18 des témoins.
L'étude du système Pi de ces sujets a fait apparaître la classique prédomi-
. nance du phénotype ;'iI! retrouvé chez 40 sujets soit dans 83,3% des cas .
.,
Par ailleurs 2 phénotypes moins fréquents ont été rencontrés (~Œ et ;-.n..) •
! Enfin 6 phénotypes ;-.~ ont été observés. Les 6 sujets porteurs de l'allèle Z sont tous at-
teints de C.P.F. (soit 20% des C.P.F.) . Cette première observation est très
remarquable car on sait que la prédominance de l'allèle Z n'atteint jamais une
, telle importance dans aucune des populations saines ou pathologiques décrites
à l'heure actuelle.
On sait aussi que certaines discordances existent dans l'interprétation des
; diagrammes de typage de Al AT selon qu'ils mettent à profit le gel d'amidon ou
l'électrofocalisation en gel de polyacrylamide ampholines. Malheureusement pour
des raisons administratives et commerciales qui tiennent en partie à notre situation
géographique cette dernière technique n'a toujours pas pu être mise en oeuvre dans
notre service. Nous rappellerons simplement qu'une première étude effectuée à Abidj an
( 17 )avait dès 1976 fait ressortir la fréquence du phénotype r-.~ dlez les sujets
, porteurs de C. P. F., tandis que d'autres (
6 ) avaient contesté la réalité de
l'allèle Z pour lui conférer les propriétés des sous types M.
Notre objectif-n'est pas ici de discuter sous l'angle technique l'interpréta-
tion des diagrammes obtenus dans le cadre de ces techniques. Nous voulons en retenir
simplement que les diagranmes obtenus avec nos moyens au niveau de notre labora,toire
ne sont retrouvés que chez les C.P.F. et dans le cas présent dans 20% des cas.
Admettant provisoirernment que l'appelation Z est insuffisamment êtablie de la même
manière que celle des sous type M, nous conviendrons de désigner les images de type Ml
- 36 -
''M2 like" et pour le moment dirons nous que les sujets atteints Je C.P.F.
présentent dans les conditions de notre étude et dans 20% des cas un profil
de A AT "Ml like" qui n'est jamais retrouvé chez des sujets non atteints de C.P.F.
1
On sait encore par ailleurs que l'origine hépatocytaire de A1 AT a ces dernières
années attire l'attention des chercheurs qui ont fréquemment retrouvé chez les
sujets porteurs de l'allèle 2 une surcharge intrahépatocytaire de A AT de type 2.
1
Cette surcharge prend le colorant de Schiff, résiste à la digestion amylasique et
traduit sa nature antitrypsique avec les immuns réactifs marqués à l'isotlliocyanate
de fluoresc~ine ou à la peroxydase de RAIFORT. Les données bibliographiques sont
abondantes et nous en rapporterons ci-dessous les grandes lignes :
PAL\\1ER et l'lULFE (
67) ont décrit ces globules chez des sujets de race blanche
Ml porteurs de C.P.F., les globules ne se trouvent, selon eux, que dans du tissu
néoplasique.
P~ŒR (P.E.) décrit ensuite ces globules dans les cellules intactes de sujets
MZ non cancereux primitif du foie.
P~1ER et WOLFE ont demontré par des techniques d'immuno-proxidase et d'immuno-
fluorescence que ces globules sont constitués par de l'A AT.
1
REINI'ùFr et HAGERSTRAND
ont décrit ces globules dans du tissu sain et
néoplas ique de suj ets de race blanche porteurs de C. P. F. et de phénotype MZ (73
) •
Par des teclmiques immunofluorescence et d'immuno-paroxidase ils ont prouvé la
nature alpha-1-antitrypsine des globules.
BERG et ERIKSSON (
7) ont décrit des globules chez 3 sujets ZZ de race
blanche porteurs de C.P.F. et chez 10 autres malades déficitaires en alplla-1-anti-
trypsine souffrant d'autres affections hépatiques.
BRUNI (P.l'/)en 1974 puis ERIKSSON et Collaborateurs ( 25 ) en 1975 ont
démontré la présence de globules P.A.S. positifs amylaso-résistants dans les
hépatocytes des empllYSemateux porteurs de déficit en alpha-l-antitrypsine ~C.Le foie
pouvant être nonn:cl1) précirrhotique ou cirrhotique.
- 37 -
PAL'ŒR et \\~uLFE (67
) ont rapporté la présence Je globules P.A.S. positifs
amylaso-résistants dans les zones tumorales de sujets non ~lZ atteints Je C.l'.F.
KEW 04.C. ) et Collaborateurs (S3
) dans une étude faite sur 77 noirs sud
africains porteurs de C.P.F. ne trouvent aucun phénotype 0C et ZZ ; par ailleurs ils
ne décrivent pas de globules P.A.S. positifs amylaso-résistants intr~~patocytaires.
Il faut remarquer que dans cette étude KIli et ses Collaborateurs ont limité leurs
.
investigations au gel d'amidon monodimensionnel.
Presque toutes les études antérieures montrent que les globules P.À.S. positifs
amylaso-résistants intrahépatocytaires ne s'observent que dans les hépatocytes des
sujets déficitaires en Al AT (MZ et ZZ) porteurs J'affections hépatiques ou non.
Ces globules sont décrits dans les cellules saines comme dans les cellules tumorales,
préférentiellement au niveau des régions périportales.
Dans ce contexte nos résultats apparaissent singulièrement intéressants.
1°_ Les 6 sujets MZ sont atteints de C.P.F.
2°_ Les globules P.A.S. positifs amylaso-résistants SOllt présents chez
les S malades MZ. Pour le 6ème sujet MZ la biopsie n'a ramené que
du tissu nécrosé dans lequel nous n'avons jamais trouvé de globules.
3°_ Ces globules se situent dans les cellules des zones non tumorales
et de préférence dans les régions périportales.
4°_ Les globules n'ont jamais été retrouvés pour les 42 autres sujets
40 MM, 1 ME, 1 ML.
La nature de ces globules mériterait d'être preCIsee par des techniques d'immuno-
fluorescence ou d'immuno-préroxidase (teclUlique non encore introduite dans le service
d'anatomie pathologique) et surtout par voie chimique après extraction et purification.
- 38 -
Quoiqu'il en soit nous retiendrons que seuls des sujets "~IZ like" au J1n'cau
sérique et atte ints de C. P. F. présentent au ni veau ilépatocytaire une sur61arge que
les données bibliographiqucs autorisent nous semble-t-il à considérer de nature
"Z like".
A ce stade dc notrc discussion il faut à nouveau souligner cOlmien la concordance
des anomalies sériques et intrahépatocytaires de A, AT chez les seuls C.P.F. est
frappante.
'
Bien entendu la notion d'héredité de l'anrnnalie vient tout de suite à l'esprit
et si allèle Z il y a il parait naturel de le rechercher et trouver citez les ascen-
dants ou descendants des suj ets porteurs de C.1'. F. qui le présentent. ~Ialheureusement
notre expérience dans ce domaine est excessivement restreinte pour des raisons qui
presque toujours nous ~chappent.. 131 effet, les malades proviennent dans la presque
totalité des cas de régions éloignés des Hôpitaux d',\\bidjan le plus SOU\\'ent des
régions du ~ord ; ils arrivent à un stade très avancé de leur maladie et viennent
pratiquement mourir à l'Hôpital où ils demeurent en moyenne une dizaine de jours.
Leur famille est exceptionnellement présente, elle est tout au plus réprésentée au
moment du décès et l'on obtient difficilement dans ces conditions les prélèvements
nécessaires. En fait, dans un seul cas, nous avons pu obtenir du sang du père et de
la mère d'un de nos malades. L'analyse bidimensionnelle n'a pas montré le profil
"MZ like" chez ces derniers. Il est évident que ce seul résultat n'est pas suffisant
pour argwnenter la discussion. Tout au plus il permet de penser que l'hypothèse de
la modification structurale de A, Kr au niveau hêpatocytaire du fait du processus
cancereux (de manière directe ou indirecte) pourrait fournir une borule solution à la
notion de phénotype "Z like". On comprendrait alors en effet que l'image sérique en
parfaite correlation avec la surcharge hépa toc ytaire ne soit pas acquise par hérédité
mais puisse résulter du processus pathologique.
Quant aux résultats de l'analyse quantitative, ils montrent que les valeurs
obtenues sont significativement plus grandes chez les sujets atteints de C.P.F.
- 39 -
que che:: les sujets témins. L'élévation des concentrations de :\\1 AT sérique est
aussi significative pour les C.P.F. de phénoty;Je 1,f\\1 que pour les C.P.F. de phénotype
MZ.(ce qui est en accord avec la récente publication de ~\\LPAS et Collaborateurs (65).
Au premier abord ce résultat est surprenant car par définition les sujets
porteurs de l'allèle Z sont reputés déficitaires au niveau sérique. Ln fait nous
avons toujours observé une élévation des concentrations sériques chez les C.P.F.
et nous pensons qu'en pratiq4e l'augmentation du débit de M (que l'on perçoit très
nettement sur les diagrammes bidimensioIDlels avec l'élévation considérable des pics
M2, M4 et M6 (Figure 1)) vient masquer le déficit de Z. Au total le seul dosage de
Al AT sérique parait incapable de faire suspecter l'anomalie qualitative de Al AT.
Par ailleurs la notion de "M2 like" évoquée plus haut pourrait apporter ici
une explication au moindre déficit sérique, les propriétés d'excrétion ilépatocytaire
du produit "2 like" n'étant pas identiquesJ celles du produit Z.
c
0
~
C
L U S
l
Ù
~
- 40 -
- CON C LUS l 0 ~ -
L'étude prospective de 48 sujets présentant une hépatopathie a permis
d'établir le diagnostic formel du cancer primitif du foie pour 30 d'entre eux.
Les 28 autres ne présentant pas cette affection ont servi de t~moins.
La recherche a porté sur. l'Al AT tant au niveau sérique où elle a été dosée
.
par inmunodiffusion radiaire et typée selon les techniques de FAGERl10L et
LAURELL (électrophorèse en gel d'amidon à pH acide suivie d'électro-ilrumunodiffusion
en gel d'agarose) qu'au niveau hépatocytaire où elle a été visualisée sous la forme
de globules P.A.S. positifs amylaso-résistants conformement aux données actuelles
de la littérature.
Il est apparu au niveau sérique tout d'abord, que les concentrations de
Al AT sont significativement plus grandes chez les C.P.F. que chez les témoins
et qu'elles ne permettent en rien de présager du phénotype en cause. Ensuite
sur le plan qualitatif 20% des sujets atteints de C.P.E. sont apparus porteurs
d'une anomalie électrophorétique uni et bidimensionnelle que nous avons désigné
provisoirement comme "lvlZ like". Nos moyens ne nous ayant pas encore permis de
mettre à profit les avantages de l'électrofocalisation en gel de polyacrylamide
ampholine, il n'est pour le moment pas possible de discuter davantage la nature
de ce pllénotype. Il apparait cependant extremement intéressant de pouvoir
souligner l'existence d'une anomalie phénotypique chez 20\\ des cancers primitifs
du foie, anomalie qui n'est jamais retrouvee en dehors de cette patllologie.
En outre, au niveau hépatocytaire, les seuls sujets atteints de cancer primitif
du foie et porteUIs de l'anomalie ''Ml like" sérique se sont révélés positifs pour
les globules fixant le P.A.S. et résistants à la digestion amylasique.
Selon les données .bibliographiques cette observation est très en faveur
~
de la production allelique Z. Cependant compte tenu du principe inununochimique
des techniques utilisées par les différents auteurs on peut conférer à ces dépots
- 41 -
intracellulaires une nature antitrypsique 3ussi bien compatible avec la
st ructure Z que ": 1ike". ,\\ious en retenons ic i encore que la reman.[uable
concordance des anomalies sériques avec les Jépots intrahepatocytaires chez ::>
de nos malades atteints Je cancer primitif du foie et porteurs de l'anomalie
'';112 1ike" sà il.[ue.
Enfin une seule enquête familiale ayant pu être réalisée chez les ascendants,
d'un malade atteint du cancer'primitif du foie '~.1Z like" sérique et porteur de
globules P.À.S. positif amylaso-résistants intrall~patocytaires, nous ne pouvons
conclure au plan gén~tique. Cependant cette observation pourrait être un premier
argument en faveur de 1 'hypothèse ";'12 like" et nous en retiendrons pour finir,
l'orientation donnée à la poursuite de ce travail, à savoir la priorité qu'il faut
desormais attribuer aux enquêtes familiales pour mieux discuter le problème de
l'allèle :.
Bien entendu la mIse en oeuvre de l'électrofocalisation sera dcterrninante
pour la progression de notre travail. Et si 1'hypothèse "Z like" se trouvait
confirmée on pourrait alors voir dans la production de ces structures particulières
une manifestation directe ou indirecte du processus cancereux intéressant le cancer
primitif du foie.
B 1 B L l O
G R A P H I
E
-
-+ 2 -
B l ri L l ù G k :\\ L' 1i l E
-
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==========================================================
En présence des ~bîtres de cette Ecole et de tous mes condisciples,
je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité
dans l'exercice de la ~~decine
Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et n'exigerai jamais un
salaire au-dessus de mon travail. Je ne participerai à aucun partage clandestin
d'honoraires.
Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y
passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira
pas à corrompre les moeurs, ni à favoriser le crime.
Je ne permettrai pas que des considêrations de religion, de nation, de
race, de parti, de classe sociale viennent s'interposer entre lIOn dévoir et
mon patient.
Même sous la menace, je n'admettrai pas de faire usage de mes connaissances
médicales contre les lois de l'humanité.
Respectueux et reconnaissant envers mes ~bîtres, je rendrai à leur enfants
l'instruction que j'ai reçue de leur part.
Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrèr~ si j'y manque.
-=-=-=-=-=-
Lu
et
Approuvé
Vu
Le Président du Jury
Le Doyen de la Faculte :
LOUBILRE Robert
Y.-\\:"G:-;I - A\\GATL Antoine
Vu
Le Recteur de l'Université
V,\\LY
DtARLLS
DI;\\IU\\.~SUlfd.\\
La Faculté de :.Iédecine d' Abidj an déclare que les opinions
émises dans les dissertations qui lui sont présentées doivent être
considérées comme propres à leur auteur; qu'elle n'entend leur dOluler
ni approbation, ni improbation.