UNIVERSITÉ
DU
DROIT ET
DE LA SANTÉ
DE
LILLE
FACULTÉ
DE
PHARMACIE
POUR LE DOCTORAT D'ETAT ES-SCIENCES PHARMACEUTIQJJES
présentée et soutenue publiquement le 15 Mai 1981
par
LASSINA OUATTARA
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JURY
Président
Monsieur M. DEBAERT,
Professeur
Examinateurs:
Monsieur R. CAVI ER,
Professeur
Monsieur S. DEBLOCK,
Professeur
Madame N. FEBVAY-GAROT,
Professeur
Monsieur J. CASTEL,
Professeur
Monsieur;.- D. LESIEU R,
Professeur
J

---

" L' e..6 60Jvt pe..M é.véAa.n.t vuomphe..
de..!.> cü 6Mc.uLté-6 "

---

Cette thèse est dédiée
à At exan.dtr.. e
à Anna
en témoignage. de toid mon amouJt
et en ~eQonn~~anQe du ~o~en
mo~a1.. dont ill m'ont toujOc..u'tf.J
aMuJté
à toide ma ta.mil..le
à ta 6am~e KANTE
en témoignage de mon a66eC--U.on
I.~-'.

---

A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT
DE JURY
MONSIEUR LE PROFESSEUR MICHEL DEBAERT
PftO 6eJ.JJ.J
6
e.uJt de. phaJunaue. ChJ..m,t.que.
C
à t' UrUVe.Milé. de. Lil1.e. II
066iue.Jt deJ.J PalmeJ.J Ac.adé.miqueJ.J
ViJte.c..:te.uJt Adjoint de. ta Fac.uUé. de. Phevunaue. de. Lil1.e.
No uJ.J v0uJ.J J.J 0mmeJ.J po.Jtt.,le.utiè.fteme.nt fte.c.o r1l1aiM ant
de. 110uJ.J av0iJt ac.c.u e.il1.i dal1J.J voue. tab 0tr..a.-to iJte.
e;t v0uJ.J adJt eJ.J J.i 0l1J.J to uJ.J 11OJ.J fteJ)1 e.Jtu eme.11tJ.J poUft
t 1 inté.Jtê;t que. vOuJ.J ave.z Ctppoftté. à ta diJte.c.tiol1
de. c.eJ.J tJtavaux.
No uJ.J t e.110 l1J.J à v0uJ.J CLM uft e.Jt de. 110tJte. ft eJ.J Pe.c.tu e.ux
attac.heme.nt e;t de. 110Ue. pJW 60 I1d e. admiftatiOI1.

---

A NOS JUGES
MONSIEUR LE PROFESSEUR RAYMOND CAVIER
PJt0ne;...6euJt de. PaJta..6uofogie. à
f' UMve.Mué de. P~
Che.vaf..[~ de. fa Légion d'HonneuJt
CommandeuJt de;.. Palme;.. Ac.adénU-que;..
VOU.6r:noM 6we;.. f' honneuJt de. jug~ c.eX:te.
thè.6 e. apJtè.6 avoJ...Jt appoJtté vo:tAe. pJtéue.ux.
c.onc.ouM pouJt f' étude. de;.. pJtoduill que.
noM avon.6 pJtépaJté.6.
NOM vOU.6 e.X.PJu:n1On.6 no:tAe. pJto6onde. gJta;t..{.-
tude. poUJt f' ùl;téJtU que. VOu.6 ave.z pw à
no.6 :0'tavaux..

---

MONSIEUR LE PROFESSEUR STEPHANE DEBLOCK
PILO 6e.-oMLUt
6e-oMLUt de PCVl.CL6..{;tofogie à
f' UMveJt,.6..{;té de Lille II
06Ù-<-uvz. de.-o
de-o Pabne.-o
Pabne-o Ac.adémiQue.-o
Ac.adémiQue-o
Nou~ vou~ ~omme.-o
~omme-o ~enoibfe à f'honne.u1L Que
VOM noM 6aA;te.-o
6aJ;te-o en ac.c.ep:ta.YLt de .6iègvz.
pMmi no~ Juge.-o.
Juge-o.
Nou.6 -tenono à VOU~ ex.pfLimvz. no-tfLe ~inc.èILe
gJtCLt,Uude pOLLfL fa MffiU-tude Que VOM
avez maM6e.-o-tée
maM6e-o-tée en -toute.-o
-toute-o oc.c.Miono.
NOM -tenono à VOM M~LLfLvz. de no-tfLe pILo6oM
IL e.-o
e-o peu.

---

MADAME LE PROFESSEUR NADINE FEBVAY-GAROT
P.ltOôe,6-6e.uJt
P.ltOÔU-6e.uJt de- Phy'-6ique- à .t'Un-i-ve-Maé.
de- Lille- II
oÔ
Oô Mu e-Jt
Mue-Jt de,6
du Pa1-m e--6
Pai-me--6 Ac.a.d é.miq u e--6
Ac.a.dé.mique--6
No lU V 0 U-6 exp!Umo VL-6 1'/.0-6 .Iteme-Jtue-me-rz,t.,6
pOM .t' ac.c.uW que- VOlU nolU ave-z .lté.-
-6 e-.ltvé. daVL-6 voue- .ta6o.ltOvtoiJte- rU pOM
.ta 6ie-nve-illante- -6 y'mpa.;(JUe. que- VOlU
ave.z té.moigné.e- à noue- é.gaJtd.
No U-6
v 0 U-6 aM MO VL-6 de- l'lM .lte--6 Pe-c.tu
P
w x
hommage,6 .
hommagu.

---

MONSIEUR LE PROFESSEUR JEAN CASTEL
Plt0ne.-6.6e.uJt de. PhaJunaue. ChJ..nU..que. à
.t'UMve.Maé de. MorU:pe1lie.Jt
on
o Mu
n
e.Jt de.-6 Palme.-6
P
Ac.ad é.rnU{u e.-6
NOM .6omne.-6 .:tJLè.6 honolté que VOM ayez
bÂ..en voulu ac.c.epte.Jt de. .6-tège.Jt paJtmÂ..
nM Jug e.-6 •
NOM VOM p!tÂ..On.6 de. .:tJLOUVe.Jt -tu .t' ex-
pite.-6 .6 -to n de no.:tJLe. pltO nO nd 1te.-6 peu.

---

MONSIEUR LE PROFESSEUR DANIEL LESIEUR
P/to
P
nel.>
n M.LUz. de- PhaJtmau
P
e- CIU.Jn<..q
C
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à t' UrU.
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veJr.J.>i lé- de- LilXe- II
Tt no(l,6 el.>t tout pa.tr.tie.uLLè./teme-nt ag/té-abte-
de- vo(l,6 e.ompte-!t paJtmJ..
paJtm-t n0-6 ]ugel.> d
de-
pouvoJ../t vou/.) té-moJ..gne-!t,
té-mo-tgne-!t, e-n e.rne- we.ono-
tarte. e- , noue- .6 J..ne.
-tne.è./te- ad~o n .
V0.6
V
quatilé-.6 de- e. 0 euJz. /tut e-!to nt poU!t no(l,6 _
un modè.te-.
No(l,6 te-no no à VO(l,6 Ov6.6u/te-!t de- noUe- p/to nO n-
de- ~é-.

---

A MONSIEUR LE PROFESSEUR CHARLES LESPAGNOL
VOM qu-<.. l'lOM ave.z p~ de. débuteJt c.eX:te. thèJ.J e., l'lOM VOM
J.Jomme.J.J paJctic.u.L<.èJteme.1'1t Jte.C.ol'll'lcU..
Jte.C.ol'll'lcU Mal'1t
..
de. .ta maJtque. de. C.OI'l-
Mal'lc.e. que. VOu.6 l'lOM ave.z te.mo..i.gl'le..e. e.1'l l'lOM ac.c.oJtdal'1t l'lOue.
pJte.rn..LèJte. bOuM e. de. Jte.c.f1eJtc.he.J.J.
NOM J.J 0 mme.J.J J.J e.I'1J.J..i.b.te. à .t 1 atte.1'1t..i.0 l'l b..i.e.1'lv U.t.tal'1te. que. v 0 M
l'lOM ave.z toujoWL6 maI'1..i.6e.J.Jte.e..
NOM te.I'lOI'1J.J à VOM aJ.JJ.JLLJt12.}t de. noUe. Jtupe.c.tue.ux attac.he.me.I'1t.
A MONSIEUR LE PROFESSEUR CHARLES ROMOND
En Jte.C.OrlYi.a..i.Man.c.e. pOM .t' a..i.de. b..i.e.nve...L.t.tal'1te. e.t e.66..i.c.ac.e.
que. vo M
noM ave.z appoJttée. .tOM de. .t'étude. bac.téJUo.to-
g..i.que..
A NOS MAITRES DE LA FACULTE DE PHARMACIE DE LILLE

---

A MONSIEUR LE PROFESSEUR ANDRE RAMBAUD
V~~ct~un d~ frEQof~ d~ PhanmaQi~ d'Abidjan
Nouo vouo p~o~ d~ bi~n vouto~ ~ouv~~ iQi f'~xp~~~ion
d~ no~~ p~o6ond et ~~p~ctu~ux attaQh~m~nt.

---

A MONSIEUR JEAN-PAUL BONTE
En témoignage de notne amitié
A MADEMOISELLE MONIQUE DEVERGNIES
En JtemeJtue.ment poWt R.. 1 aide que vOU6 avez bien vou1.u
appoueJt à c.e :tJta.vaJ.1.
A MONSIEUR LUC DUBREUIL
NOU6 R..e JtemeJtuoYL6 de .6a bienveilW..nte c.oUabo!t.iLUon.
A MONSIEUR JEAN MARKO
PoWt i' aide pJtéueU6e appo!!.;tée daYL6 R..' étude .6pec.tnomé-
tJtique en Ré.6onanc.e Magné~que Nuc.R..éaiJte.
A MADEMOISELLE MARIE-THERESE ROMON
Qui a Jtéali.6é le.o .6pec.tne.o de Ré.6onanc.e Magnilique
i'Juc.léaiJte.
A TOUS CEUX QUI ONT PARTICIPE A L'ELABORATION DE CETTE THESE
A TOUS MES CAMARADES DE LABORATOIRE
Qui ont dû .6ubiJt mon duoJtdJLe.

---

SOMMAIRE

---

1
PAGES
PREFACE
7
PREFACE
INTRODUCTION
9
INTRODUCTION
ETUDE CHIMIQUE
17
CHIMIQUE
1) PARTIE THEORIQUE
18
THEORIQUE
CHAP ITHE 1
19
1
Al - SYNTHESE DES DERIVES DE L' IMIDAZOLE PORTEURS
20
PORTEURS
D'UNE FONCTION ALDEHYDIQUE EN 5.
A-1) Les aryl idèneimino-2 dichloro-3,3
23
dichloro-3,3
acrylonitri les en tant que matières
premières.
A.r.<~!rTf::;',,­
/~y''.~.:~-:~:,:~:,'~\\
J.' ~"'•.'
/
"
A-2) - Les aryl-2 Chloro-4<b-:} !irrri?a~~:l/~e-
40
)l:'
carboxa 1déh ydes-5 ( 4 )\\-- - ,--" - -
!irrri?a~~:l/~e-
carboxa 1déh ydes-5 ( 4 )\\-- - ,--" -
,
,'---.-~---
~ sv<:~./
A-3) - Le (nitro-5 thiényl-2)-Z chlo~Ô~&{5)
50
imidazolecarboxaldéhyde-5(4).2]
BJ - SYNTHESE DES DERIVES DE L'IMIDAZOLE PORTEURS
54
D'UNE FONCTION ALDEHYDI01E EN 2 ET DES DERIVES
VU [FORMYL-4 STvRYL)-2 IMIDAZOLE.
8-1) -
Introduction.
54
B-2) - Synthèse d'alkyl-1 nitro-5 imidazole-
55
carboxaldéhyde-2.
8-3) - Synthèse d 1
d alkyl-1
(formyl-4 styryl)-2
58
nitro-5 imidazole.
îmidazole.

---

2
CHAPITRE Il
69
SVurHESE DES HVVRAZONES ET DES SEMICAR~AZONES.
70
CHAP ITRE 111
93
SVurHESE DES ARVL-PROPENONES.
94
II) PARTIE EXPERIMENTALE
104
1 - PREPARATION DE QUELQUES MATIERES PREMIERES.
105
1-1) - Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
105
1-2) - Nitro-5(4) imidazole et dérivés.
107
1-3) - Méthyl-1 nitro-5 imidazole et dérivés.
110
1-4) - Méthyl-1 hydroxyméthyl-2 nitro-5
113
imidazole·
1-5) - (Dioxa-1,3 cyclopentyl-2)-4 ben-
114
zaldélhyde.
1-6) - Amino-4 méthyl-3 thiomorphol ine
115
dioxyde-1,1
L - PREPARATION DES ARVLIDENEIMINO-2 DICHLORO-3,3
117
ACRV LONTTRI LES.
3 - PREPARATION VES ARVL- 7. CHLORO-4 (5 J IMTVAZOLE-
132
CARBOXALDEHYVES-5(4J.

---

3
4 - PREPARATION VU (NITRO-5 THIENYL-2!-2 CHLORO-4(5)
13E
IMIVAZOLECARBOXALVEHYVE-5(4! .
5 - PREPARATION DES COMPOSES DERIVES VU METHYL-7
142
NITRO-5 (fORMYL-4 STYRYL!-2 IMIOAZOLE.
5-1) - Méthyl-1 [CdiOXa-l,3 cyclopentyl-2)-4
1 42
cyclopentyl-2)-4
sty r Y']-2
Y
nitro-5 imidazole. 3_2 A
5-2) - Méthyl-l Cformyl-4 styryl )-2 nitro-5
144
imidazole.33
5-3) - L'oxime du méthyl-1 (formyl-4 styryl)-2
145
nitro-5 imidazole.40
5-4) - ~1éthyl-l (cyano-4 styryl )-2 nitro-5
146
imidazole.35
5-5) - Acide [(méth YI-1 nitro-5 imidazolyl-2)-2
147
YI-1 nitro-5 imidazolyl-2)-2
Vin YI]-4
Y
benzoîque.3_4
6 - PREPARATION DES COMPOSES DERIVES DU METHYL-7
NITRO-5 IMIDAZOLE.
6-1) - Méthyl-1 nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2
148
6-2) - L'oxime du méthyl-1 nitro-5 imidazole-
149
carboxaldéhyde-2
7 ~ PREPARATION VES HYVRAZONES ET OES SEMICARBAZONES.
150
..
7-1) - Hydrazones du (nitro-5 thiényl-2)-2
." .....
thiényl-2)-2
1..lV
ch 1oro-4
1
(5) imi dazo 1ecarboxa
1
1déhyde~5
1
(4).

---

4
7-2) - Hydrazones du (bromo-S thiényl-2)-2
155
ch 1oro-4
1
(S) i mi dazol ecarboxa 1déhyde-S(
1
4).
7-3) - Semicarbazones du (bromo-S thiényl-2)-2
160
chloro-4(S) imidazolecarboxaldéhyde-S(4).
7-4) - Hydrazones et sémicarbazones du méthyl-1
162
(formyl-4 styryl )-2 nitro-S imidazole.
7~5) - Guanylhydrazone du méthyl-1 nitro-S
168 .
imidazolecarboxaldéhyde-2.
7-6) - Hydrazones du méthyl-1 nitro-S imidazole-
170
carboxaldéhyde-2.
8 - PREPARATION DES ARYL-PROPENONES.
174
8-1) - Aryl-1 [ ~nitro-S thiényl-2)-2 chloro-4(S)
174
imidazoI YI-S]-3 propène-2 one-1.
YI-S]-3 propène-2
8-2) - Aryl-1 [méth YI-1 nitro-S imidazoI
YI-1 nitro-S
YI-2]-3
178
YI-2]-3
propène-2 one-1 .
ETUDE PHARMACOLCG 1QUE
1
ET RELAT IONS STRUCTURE -ACT 1V
1 !TE
V
185
1 - ACTIVITE ANTIPARASITAIRE
185
1-1) - Mise en évidence et évaluation in vitro
185
des propriétés trichomonacide et amoebicide

---

5
1-1-t) - Activité trichomonacide.
186
1-1-2) - Activité amoebicide.
191
1-1-3) - Conclusion.
197
1-2) - Mi~e en évidence et évaluation in vivo des
198
propriétés schistosomicides.
2 - ACTIVITE ANTIBACTERIENNE
207
2-1) - Mise en évidence et évaluation de l 'activité
~()7
antibactérienne.
2-2) - Détermination des concentrations minimales
210
inhibitrices.
CONCLUSION
215
BIBLIOGRAPHIE
218
RECAPITULATION DES COMPOSES PREPARES
227

---

PREFACE

---

'7
f
Le be-6oil1 de mé.d.-<..c.amen,t,6 pOuA le btademeYLt e;t le c.oYlbtôle de-6 maladie-6
y.xvr.a.o.i.;ta)Ae-6 e-6t e6!.JeYltiel dal1!.J le!.J pa..!:f!.J où elfe-6 !.Jé.viMeYLt: la ptupcur.;t
de-6 pa..!:f!.J du tieJt.6-moYlde.
tieJt.6-mol1de. PouJt:taYLt, malglté.
maiglté. c.e:t:te 11é.c. e-6!.J dé. , malglté.
maiglté. 1e-6
pltogltè.!.J ltapide!.J eYl!l..eg,{/.Jbté.!.J pa..!t la mé.deul1e btopic.ale,
btopic.aie, 011 ob!.JeJtve ul1e
Itepwe, voiJte UI1 ac.cJlOiMemeYLt de C.~I1e-6 pa..Jta!.Jdo!.Je-6 e;t 1e-6 tyUl1c.ipa..1.e-6
maladie-6
maiadie-6 dde!.J bto pic.ale-6
pic.aie-6 11' 0VLt auc.ul1emeYLt Itec.ulé. au C.OUM de c.e-6
deJtf1ièlte-6 déc.el1Me-6.
C~I1e-6 pcvuni 1e-6 ptM gltave-6 !.Je muYlliel1l1eYLt, voiJte pltOglte!.J!.JeYLt de
6açon atevunante.
( l - 5 )
Ve!.J 1té.c.eYLte-6 pubüc.a:tio l1!.J
a
ltei-ative-6 aux il16 ec.tio l1!.J paJta!.J.i.;ta)Ae!.J
110M ltappoJt:teYLt que :
- la bilh.Mzio!.J e a6 6ec.:te 300 millio l1!.J d' iYldividM
il1dividM dal1!.J eI1viJto
eYlviJto Vl
MixaYLte dix é.:ta:t!.J d'A!.Jie, d ' A6tUque, d'Amé.tUque du !.Jud e;t de
' A6tUque, d'Amé.tUque du !.Jud e;t
C.~I1e!.J
Ue-6 du Pac.iQique. Ve plM c.~11!.J pltogltè!.J de dé.vei-oppemeYLt é.c.ol1Omique
!.J e M
!.JO YLt ac.c.ompa..g 11é.!.J
I1U d' ul1e ex..:tel1!.Jio 11 de la bilhcut.zio!.J e d' eVlviJto 11 5 à 80
pOuA c.ent !.Jei-OI1 1e-6 ltégiol1!.J, el1 moil1!.J de quelqUe-6 aI1Vlé.e-6.
- le palud~me
paiud~me atiuYLt 100 milüol1!.J de peJt.60VlI1e!.J e;t plM de
340 mdUol1!.J d'il1dividM viveYLt dal1!.J de-6 ZOI1e-6 hnpaludé.e-6 !.Jal1!.J bé.11é.6.-<..c.ieJt
d'auc.iLYle pltotec.tioVl. POuA la !.Jeule A6tUque NoiJte eVlviJtoVl UI1 ~iol1
d' el16al1:t!.J dg é.!.J de moil1!.J de qua.:toltz e al1!.J meuJtel1t c.haque aVlI1é.e de palud,{/.Jme.
- 1e-6 6ilatUO!.J e!.J a6 6ec.:teYLt 250 milüo l1!.J de peJt.60 VlVle-6 •
- la Vt!:fpa..VloMm..uue
Vt!:fpa..Vlo!.JOm..uue 6ltappe de 11O!.J jouM quei-que!.J 35 milüol1!.J
d'a 6tic.ul1!.J e;t 10
1
mdUo l1!.J de !.J ud -am WC.UI1!.J .
- !.J'ajouteYLt l'amibia..f.,e a66ec.:taYLt 150 mdUol1!.J d'il1dividM,
1e!.J IWhmaMo!.J e-6, l' Mc.atUdiO!.J e ...•........
Au vue. de. c.e-6 dOI1I1é.e-6 bibüogltaphique-6, aux :tJ..;tJte!.J de l' J.I1H.uc.:table
ltappltoc.he.me.YLt Noltd-Sud, de-6 é.c.hal1ge-6 !.Jal1!.J c.e-6!.Je. cJlo~!.Jal1:t!.J C-I/,-OLe pa!:f!.J
iVldM~é.!.J
iVldM~u e;t pa!:f!.J el1 dé.vei-oppeme.YLt, e;t dal1!.J l'optique de. la lutte
c.oYlbte 1e!.J paJta.6de.!.J e.Vl'pa!:f!.J btopic.al,
btopic.ai, la 1te.c.heJtc.he. rie 110uvefle!.J
l'ti'of.é.C'Jlle-6 an;tA-'(.)aJtruit.aJAe-6 !.Jemble. Vlé.c.eMtUlte,
Vlé.c.eMr.Ulte, voiJte ,ùLdi...6r-Je.l1-6ahle.
,ùLdi...6pe.l1-6ahle.
V' ailleUM la ü:t:té.Jta.:tuJte de c.e!.J dix deJtMèlte!.J aVlVlé.e-6 ltappoJt:te UI1 c.~Vl
110mblte de. c.ompo!.J é.!.J de !.J !:fYLthè!.J e appaJt:te»aYLt à de. gltaVlde!.J 6amille!.J c.hhnique-6
mé.dic.ameYLteM e-6 tefle!.J :
- 1e!.J oltgal1o-pho!.Jpholté.!.J
- 1e-6 ~othioc.!:faM:te-6
- 1e-6 quil1Oléll1e-6 e;t ~oquij101é..zVle!.J
- 1e!.J p!:f.tUmidil1e-6
- 1e!.J !.Jul6011e-6 e;t !.Jul6amide!.J
- 1e-6 déJUvé.!.J de. la pipé.ltaziVle
- 1e-6 hUé.ltoc.!:fÛe-6
hUé.ltoc.!:fc.le-6 M:t/té.!.J
- 1e!.J dé.tUvé.!.J
dé.tUvu de. l' hnidazole

---

INTRODUCTION

---

9
Parmi
les nombreuses séries chimiques à visée antiparasitaire et à
éventuel le uti lisation médicamenteuse, cel les des hétérocycles imida-
zol iques et de dihétérocycles de l 'imidazole, ont particul ièrement retenu
notre attention.
Après la découverte, en 1953, d'un antibiotique 1'azomicine ou ~o-2
~~dazof~ (6) 1 et après la mise en évidence des activités trichomonacide
et amoebieide de dérivés de l'isomère nitré en 5 dont:
f~ Mébtonidazof~ Il, .t~ T~nidazof~ III, f~ Ffwudazof~ IV, pl us
récemment, l'accès aux
Hydttox.ymé-thyf -2 ~o-5 ~idazofeo (7) V puJ...6
aux. ni-ttto-S imidazofeo
porteurs d'un groupement fonctionnel afdéhy~qu~ ~n
2 (8) VI,a ouvert des voies d'investigations vers des composés
imidazol iques
nouveaux d'intéret thérapeutique.
ON-CJLCH
2
N
3
,CH -CH
2
2-OH
2
Il
1 1 1
IV
O n C H - O H
2
N
2
1
R1
V
VI

---

10
c'est ainsi que
1/ BERKELHAMMER et ASATO (9) accédant au (Méthyf-I ~o-5 imidazofY~-Z)
-5 amino-Z thiadiazof~-I, 3, 4, ou CL 75.805, rapportènt en 1972, ses
activités amoebicide , trypanocide voire schistosomicide.
z D
N-N
ON
1
Il
Il
Il NH
D N-N
ON
1
Il
Il
Il
z
N~5";';-
z
1
CH]
( 10)
2/ En 1975 RAETHER et W1
W NKELMANN
1
"
, rapportent 1es,",s:tLv
1eS'"'s:tLv i tés amoeb ici de
-
,','
.' .....
et t rypa noc ide du Méthy 1-1
1 [i.pyJU.d.yf
[i.
- 2! th i ométhyy ';:2 fT+-t--C~~"2;",~ ~ i dazo 1e
1
ou Pirinidazole.
,
: ,':; ,: -\\ :~~'
/
-\\
/
'
"
il·,!", Y
. '
"~
;~:,:<:-~ (~i \\,
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_
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riN
o N---Z .. ,
CH
-0 '-- c...§!~'
o N---Z .. , ~ CH z-5 ,,/
. ".
z-5
, , /
.
i,-'Cr:;:ç>/
z
N
~
h
-_~
1
CH 3
3/ Martin NEVILLE et Joh.n VERGE (11) décrivent la synthèse de la [~(MéthYf-I
vvU:Jr.o - 5 imidazofyf - Z) - Z thiazofyf -4 t méthyfè.n~ino] -4 mO!l.phoün~, et
rapportent en 1977 son activité trypanocide.

---

I l
4/ Dans la meme année WINKELMANN et ses collaborateurs (12), s'intéressant
aux dérivés hydrazoniques du méthyl-1 nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2,
rapportent les activités amoebicide
et trypanocide ne 1(1 L(mo.iî.pholinométhy-t1'-5
(méthyl-1 ~o-5 hmidazolyl-2l méthYlèn~noJ-3 oxazolidinone-2 ou
ma xidazole.
1 \\
liN
CH 2-N
0
2-N
o N--Il
2
.. !LCH = N_ r-T
'--.!
2
N
N, cP
1
CH
~
J
( 13)
5/ Plus récemment RAETHER et ses co 11aborateurs
1
, sous 1e
1
couvert
d'un brevet américain, décrivent la synthèse et rapportent les activités
amoebicide, trichomonacide voire trypanocide de la bis-~MéthYl-1 vU;tJz.o-5
imidazolyl- 2) méthYlènwnùlOJ -1, 4 pipétz.a.zine ou HOE 31 ~ •
ONr.D-CH=N-N~_N=HcJr:JLN02
2
ï
'---/
1
CH
CH J
J

---

12
S'inspirant des travaux précédents et à partir de l'idée que des entités
aromatiques ou hétéroaromatiques porteuses de groupements pharmacophore~
tels les groupements: nitro, chloro, bromo, sont inductrices plus ou
moins spécifiquement d'activité antiparasitaire,voire antimicrobienne,
nous nous sommes fixé, pour notre part et
dans le cadre de notre travai 1
de recherche relatif à l'étude de composés de l 'imidazole, d'atteindre les
buts suivants :
1 - Réaliser
al
la synthèse de motifs imidazoliques à fonction
aldéhydique en 5 répondant à la formule VII
- bl Celle des motifs imidazol iques à fonction
aldéhydique ou à chaine latérale du type formyl-4 styryle en position 2
respectivement représentés par les formules VIII etlX
R =. Aryl ,Hété rocycle nitré
ou non; R = H
R'l= CI
1
R~N
R~~ L,;LCH=O
2
N
1
VIII
R'1
"
R~N
R'~ .. ll--CH = CH
2~"R1
6
IX
2~"R1
IX
1
:::-..-
1
CH=O
,
." '
R 2 = Ri:: N02
2 = Ri:: N0
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -----~----------:----'

---

13
2- Etudier en série dihétérocyclique de l'imidazolecarboxal-
déhyde-5 pour lequel Rl
R est un atome d'hydrogène, R
un hétérocycle
l est un atome d'hydrogène, R
un
thiophénique nitré ou non, R2 le plus souvent un atome de chlore et
2
le plus souvent un atome de chlore
en série hétérocycl ique de l 'imidazole porteur de la fonction aldéhy-
dique en 2 ou sur une chaîne latérale de type fonmyl-4 styryle,
lorsque
/
,
/
/
R1 est un methyle, R2 un groupement nitro et R
un atome d'hydrogène,
2 un groupement nitro et R 3
quelques dérivés de synthèse possédant une copule du type: aldimine=N_
.
~
"
R
hydrazone=N-N:: ' semlcarbazone=N_NH_c_zet arylpropenone-c:c-c-R
considérés actuel iement
actuellement par de nombreux auteurs (14 à 19) comme' modules
indispensables à l'activité biologique recherchée.
(ForMules VII VIII IX)
Les études mettant en lumière l'importance de tels modificateurs phar-
macologiques des dérivés d'hétérocycles nitrés, tels les nitro-furannes
et nitro-thiophènes, et le fait que des motifs dihétérocycl iques se re-
trouvent dans la structure de nombreux composés d'intérêt thérapeutique
dont certains sont doués d'activité parasiticide voire bactéricide, il
nous a semblé logique de supposer que les analogues hydrazoniques,
semicarbazoniques et arylpropènoniques des composés hétérocycl iques et
dihétérocycl iques de l 'imidazole dont nous disposions pourraient posséder
eux aussi des activités intéressantes.
c'est pourquoi, nous avons préparé, un certain nombre de dérivés
répondant aux formules des tableaux A et B , à partir des matières
premières imidazol iques nitrés ou non à savoir
- d'une part,
le (nitro-5 thiényl-2) chloro-4(5) imidazole-
carboxaldébyde-5(4) et le (bromo-5 thiényl-2)-2 chloro- 4 (5) imidazole-
carboxaldéhyde-5(4) X etXI
- d'autre part,
le méthyl-1 nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2
et le méthvl-1
(formyl-4 styryl )-2 nitro-5 imidazole XII
etXlI1
rIIl I~---rr-C1
fIIl N-
ON~
CI
---rr-C1
ON~ ...
Br-tL ~5 ~~CH=O
2
5 ~ ..
N ~CH=O
Br-tL ~5 ~
2
5 ~ ..
N ~CH=O
N
1
H
~
X
XI
ON~lLcH=O
2
N
1
CH)
XII

---

14
Les risques/certes minimes.,.,d'effet mutagène ou cancérogène,qui ont été
tt . b '
t
.
t
(20) - d
d'"
. t
h 't'
1.
a tt ri ues par cer alns au eurs
a
es
erlves ni ro- e erocyc Iques,
a
ri
ues par cer alns au eurs
a
es
erlves ni ro- e erocyc
expl iquent l 'étude,au cours de notre travai l, des dérivés du (bromo-5
thiényl-2)-2imidazolecarboxaldéhyde-5(4)
XI
variante obtenue par
remplacement du reste nitro-thiényle par un reste bromo-thiényle dans
la structure du (nitro-5 thiényl-2)-2 imidazolecarboxaldéhyde-5(4) et ayant
les copules citées ci-dessus.
Dans le souci,d'une par~D'éva!uer l'importance pharmacologique des restes
dihétérocycl iques : (nitro-5 thiényl-2)-2 imidazole et (bromo-5 thiényl-2)-2
imidazole par rapport à l'inducteur potentiel d'activité antiparasitaire
qu'est l'ensemble méthyl-I nitro-5 imidazole, e+,d'autre part à titre de
comparaison vis à vis des composés imidazol iques nitrés rapportés dans la
1ittérature
1
et d'intérêt thérapeutique, nous avons envisagé la synthèse et
l'étude des dérivés hydrazoniques, semicarbazoniques et aryipropénonlques du
méthyl-I nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2 et hydrazoniques, semicarbazoniques
du méthyl-I
(formyl-4 styryl )-2 nitro 5 imidazole.
Les produits obtenus ont été identifiés en spectrométrie dans l'infrarouge
et en spectrométrie de résonance magnétique nucléaire. Leurs analyses
élémentaires ont été réal isées avec le concours du service central d'ana-
lyse du Centre
national de la recherche scientifique.
La plupart d'entre eux ont fait l'objet d'études parasitologiques :
-
.Ü1 VÂ.Â!W
sur TtU.-c.homoVLCl.J.l vag;'~ et Entarr1oe.ba
- certa i ns Ùl v;'vo sur Sc.w;(:o.6oma man..ooM après
détermination de leur toxicité aigue.
Une étude bactériologique est également rapportée.
Les résultats pharmacologiques sont rassemblés en un chapitre spécial
et une étude de relation structure-activité est proposée.

---

15
TABLEA~ A
CI
rr-Tl ~~CH=O
~S~N
1
H
/
CI
rïIl ~~CI
ON
Z J[JlJlI
1
1
1
1
H=O
J[JlJlI
Z
S
N
Br~S~NJw:H=O
1
H
1
H
ONJ[JlJ!
CI
J[JlJ!
ON
Z
S
I~
'N;LCH=N-~
1
1
Z
S
I~
'N;L
1
1
~ ~~~=N-~
Br
1
~
Br
1
~S~N
H
1
H
x
,
Il
1 \\
R=-NH-C-Z
i-:> /
( X =0, S , NH ; Z = NH 2) i-:>
( X =0, S , NH ; Z = NH 2)
(R = H , CH3 ;
3
, ,
R" = Arvl,Hétérocvcle
Aryl,Hétérocycle

---

16
TABLEAU
B
ozNJCRR
1
1 CH]
ozNJI:"iLcH = 0
OzN l C R c H
0
= CH
1
~HJ A
CH]
~HJ
CH]
\\
Y
CH=O
\\\\
,
R = H ,CH]
R = Imidazolyl
substitué
,,
R = Aryl,
HétéroCyCle
ON~jLCH=CH
2
~
,
0
x
CH]
x
1~
'"
Il
'"
R : _ NH _ C _ Z
(
X: O.S. NH ; Z =NH Z )
Z
l
'"
1 \\
CH=N_R
\\
: -N
502
H c'>--I
3

---

ETUDE
CHIMIQUE

---

PARTIE
THEORIQUE

---

CHAPITRE
1
AJ -
fONCTION
SYNTHESE VES VERIVES DE L' IM1VAZOLE PORTEURS V' UNE
ALDEHYDIQUE EN 5.
V'U'VE fO"ICTI(m
) - SYNTHESE VES DERIVES DE L'HlIDAZcJLE PORTEURS V'U'VE
-~ Il.f1f!A7OLE.
ALDEHYVIQ.UE EN 'Z ET VES VERIVES VU (fORMYL-4 STYRYL) -~

---

20
Al - SYNTHESE DES OERIVES OE L' IMIDAZOLE PORTEURS D'UNE FONCTION
ALVEHYDIQUE EN 5.
-
Parmi
les procédés de synthèse d'aryl-hétérocycles décrits
dans
la 1ittérature, celui rapporté par HARTKE et ses collaborateurs (21)
nous a paru constituer une intéressante voie d'approche de la pré-
paration d'aryl-2 imidazoles porteurs de groupement
fonctionnel
en position 4 ou 5.
- Etudiant le comportement chimique d'un certajn";~~bre
d'aryl-aldimines XIV,
obtenues d'apr~s les ré~+i()n:'l--4LÎ".schéma
ré~+iC)n:'l--4LÎ".schéma1,
les auteurs rapportent la préparation d 1
d aryl-:-'2thiazole "xv~.
thiophène XVI
et imidazole XVII
diverSem~ri~i&.SJ_~tuié~:
suivant les schémas 2, 3 et4.
SCHEMA
1
Ar: A ryl
NaH
XIV

---

21
SCHEMA
2
Ar _CH=N_C_C aN
Ar-CH=N-C-C=.N
1\\
Il
C
R/C"-SNa
R/ '-SH
Jt
Ar_CH=N-C -C=N
Il
HS/C"-R
xv
Ar = Aryl
SCHEMA
3
+
XVI
Ar = A ry 1

---

22
-
SCHEMA 4
Ar_CH=N
C
_ _ C=N
C
_ _
IlC
+
R/ '-SNa
CH]'
1
.
/S-CH
Ar-CH=N-C=C
]
1-
\\R
1
H~ ,,4>C
XVII
Ar: Aryl
J
_1

---

23
De tels composés obtenus par hétérocyclisation d'un motif commun de
structure arylidène imino-2 acrylonitri le
XVIII
nous ont incité à
nous intéresser au comportement, vis-à-vis d'arylaldéhydes, de l'amino-2
dichloro-3,3 acrylonitri le
XIX, dérivant aussi de l 'amino acétonitri le,
et à son uti 1 isation dans la synthèse de dérivés imidazoliques fonction-
na 1i sées.
x V III
XIX
A-1) Synthèse des arylidèneimino-2 dichloro-3,3 acrylonitri les.
A-1-1) - Schéma général.
L'aM i no-2 dichloro-3,3 acrylonitri le, dont le mode
.
(22 )
de préparation est celuI de J.P. FERRIS et A. SANCHEZ
(23 )
modifié par Koichi MATSUMURA et ses co 11aborateu
1
rs
J
condensé à divers aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques,
nous a permis d'obtenir avec de bons rendements les aryl
aldimines correspondantes.
KeN ..
Les différentes réactions conduites dans un solvant
approprié,
le Dlus souvent non polaire, ont permis d'isoler,
après plusieurs jours de contact à la température ambiante,
les produits attendus répertoriés dans le tablenuC

---

::'4
TABLEAU
C
Tableau récapitulatif des arylidèneimino-2 dichloro-3,3 acrylonitri les.
Fattmu1. e. 9 é11.é.ttaf.e
R
Réf.
Rd t
Réf.
Rd
~0
1
75
O z N - Q -
NOz
~}-
2
70
~}-
2
NOz
\\)-
3
87
\\)-
3
55
- 72
c ' - Q -
CI
CIO
57
75
CIO
57
~
58
69
~
58
}-CH=CH_
-
NOz
\\ }-CH~CH_
6
68
}-CH~CH_
6
59
68
C'-V--CH=CH-

---

25
TABLEAU c
(su i te)
•
R_CH=N
CI
\\
/
c=c
N:=C/
'CI
,
R
Réf.
a
Réf.
R dt
R
/a
[JL
54
90
[JL
54
5
Br~
46
85
Br~
46
O N j [ J L
5
81
L
5
z
5
4
O N j [ J L
80
L
z
0
7
75
7
qN--rc-lL
1
CH 3
~CH=CH-
60
73
~CH=CH-
60

---

26
A-1-2 - Etude de structure
Les structures des différents aryl idène imino-2
dichloro-3,3 acrylonitrl les ont été étudiées.
Le (~o-4 benzylidène iminoJ-2 di~hto~o-3,3 a~yfo~e.
1
Présente
_
-1
v (C=N) vers 2210 cm
-1
V
(-C=N-) vers 1615 cm
-1
-1
v (N0 ) vers 1520 cm
et 1340 cm
2
- ~~-~Q~~!~~~!~l~-~~-~~~~~~~~~_~~9~~!lg~~_~~~l~~l~~
i~~~~_ÇQÇb3-~~i~~~~~~_l~!~~~~_~~l·
- 8,67 Dpn'i
1 H (s)
,
Hi
i min i qu e
- 8,40 - 8,10 'Dpm ; 4 H , un multiplet correspondant
à un spectre du type AA' 88' avec:
à 8,40 ppm
2 H . H et
b
Hb
H '
benzén i ques .
'
benzén i ques
à 8,10 ,ppm
2 H
H et H
benzéniques
v
,
a
v
,
a '
J H -H
9,5 Hertz
-H
9,5
a
b
\\~~.

---

27
Le (nitno-3 benzytidèneiminol-2 diehto~o-3,3 a~yfo~e.
2
Présente
v
(C~N) vers 2210 cm -1
v
(-C=N) vers 1610 -1
-1
-1
v
(N0 ) vers 1580 cm
et 1320 cm
2
- ~~_§2~~!c~~!cl~_2~_C~§~~~~~~_~~9~~!lg~~_~~~~~~lc?
(dans CDCl
; référence interne ~S).
----------3-------------------------
- 8,75 Dpm
1 H ( s ) , H. iminique
1
- 8,87 ppm
1 H (m)
, H
benzénique.
a
- 8,40 Dpm
2 H (m)
, H
et H
benzéniques.
b
d
- 7,80 ppm
H (t), H
benzénique couDlé à
c
H et H
h
d
9 Hertz

---

28
Le [nitno-2 benzylidèneiminoJ-Z di~htono-3,3 a~nyio~e.
3
r,résente
r.résente
-1
v (C~N)vers 2235 cm
-1
v (-C=N-) vers 1610 cm
-1
-1
v (N0 ) vers 1570 cm
et 1320 cm
2
- ~~_~E~~!~~~!~l~_~~_~~~~~~~~~_~~8~~!lg~~_~~~l~~l~~
(dans COCl
; référence interne ~S).
----------3-------------------------
- 9 ppm ~ 1 H (s) , H. iminique
1
- 8,10 - 7,80 ppm : 4 H, Ha
H
H et H
b
c
d
benzéniques apparaissant sous forme de 2 massifs
correspondant à un spectre du type ASCO avec Ha
vraisemblablement plus débl lndé
indé à 8,10 ppm.

---

55
Présente
~ (C=N) vers 2220 cm
-1
\\) ('C=01)
('C=N) vers 1615 cm
- ~~_~~~~!C~~~!Cl~_2~_C~~~~~~~~_~~9~~!lg~~_~~~l~~lc~
(dans COCL
; référence interne TMS).
----------3-------------------------
- 8,55 ppm
1 H (s) , H. iminique
1
- 7,90 - 7,50 ppm : 4 H , un multiplet correspondant à
un spectre du type AA' BB' avec:
à 7,90 ppm
2 H, H
et H
benzéniques.
a
a'
à 7,50 ppm
2 H, ~b et .H , benzéniques
~b et .Hb
J
9 Hertz
H -H
a
b
ç~.

---

3()
Le (d1ehto~o-2,4 benzytidèneirninoJ-2 diehto~o-3,3 ae~yto~e.
51
H
CI
c,-Q-a
\\: C,"!=N
,cl
c'-Q-a
\\: C,"!=N
,cl
-
1
\\
/
C=C
Hi) Hé
N=cl
\\CI
Présente
-1
v (C=N) vers 2220 cm
-1
v (C=N," vers 1615 cm
- ~~_~e~~!~~~!~~~_2~_~~~~~~~~~_~2g~~!lg~~_~~~l~~l~~
(dans COCL
; référence interne TMS).
----------3-------------------------
- 9 ppm
1 H (s)
H. i min i que
1
- 8, 20 - 7, 40 Ppm
P
3 H
un spectre du type ABX avec
à 8,40 Dpm . 1 H (m)
H couplé à H
c
b
à 7,40 ppm . 2 H (m)
Ha et Hb
J H -H
8,6 Hertz
H -H
8,6
c
b

---

31
Le. c...ù1n.amilydèJ1e. .i.m-tn.o - 2 dic..hlolto - 3, 3 ac..ltylo rrJ..ttrile..
58
oQ-
HbHa
CI
H
CH ==CH -CH =N
, /
c \\
1
f
9
i
'--
oQ-
HbHa
H
CH ==CH -CH =N
,
c \\
1
f
9
i
'--
,,\\
li
C = C
H
H
N=C'/
'--CI
d
H
H
N=C'/
d
e
-
Présente
\\!
(C=~J) vers 2210 an -1
-1
v (C N)
=
vers 1630 cm
- ~~_~e~~!c~~!C~~_~~_C~~~~~~~~_~~~~~!~9~~_~~~~~~~C~
(dans COCL
;
référence interne TMS).
3
- 8,45 ppm
1 H (d), Hi vraisemblablement couplé à Hg
ppm
1 H (d), Hi vraisemblablement couplé à
J
7,5 Hertz
J H.-
H H
1
g
- 7,45 ppm
5 H (1 massif), H
H
H et H
ppm
Ha
c
d
e
benzénioues.
-
7,12 ppm
2 H (m), Hg et Hf éthylénioues.
ppm
2 H (m), Hg et Hf

---

32
6
H
NOz
~CH=CH-CH.-N\\ ICI
H
~CH=CH-CH.-N\\
H~..
f
1
C=C
H
H.
N=cl
\\CI
e
d
.
Présente
-1
v (C~N) vers 2230 cm
-1
v (C=C) vers 1580 cm
-1
v
(C=N) vers 1590 cm
- ~~_~2~~!c~~!cl~_~~_c~~~~~~~§_~~8~~!lg~~_~~~~~~lc~
(dans COCL
; référence interne TMS).
----------3-------------------------
- 8,55 ppm
1 H ( d ) , H.
vraisemblablement couplé à Hf
1
J
9 Hertz
Hi-Hf
- 8,07 ppm
1 H (m) , H
benzénique plus déb 1 i ndé.
a
- 7,65 ppm
3 H (1
massif), H
H
et H
benzéniaues.
b
c
d
- 7,25 - 6,75 Dpm
2 H (m), Hf et He éthylénia ues .

---

33
59
Présente
-1
v (C=N) vers 2225 cm
-1
v (C=N) vers 1610 cm
- ~~_~~~~!~~~!~l~_2~_C~~2~~~~~_~êgnétigue nucléaire
---- ------------
(dans COCL
; référence interne TMS).
---------- 3-------------------------
1 H (d), H. vraisemblablement couplé à Hf
- 8,45 ppm
1
7,5 Hertz
4 H (1 massif), Ha
H
H et H
benz~niaues.
- 7,50 ppm
b
c
d
H (m), Hf et He éthyléniques.
- 7,20 ppM
2 H (m), Hf et He
ppM

---

34
54
H
b
H U H .
H
1
1
CH=N
CI
c
5
i
\\
/
J-C
N=C
\\CI
Présente
-1
v
(C=N) vers 2230 cm
-1
v (C=I\\J) vers 1600 cm
- ~~_~e~~!~~~!~l~_2~_~~~~0~0~~_~~90~!lg~~_~~~~~~l~~
(dans COCL
; référence interne TMS).
----------3--------------------------
- 8,65 ppm:
1 H (s)
, Hi iminique
7,60 - 7,15 ppm
un spectre de type ABM avec
à 7,60 ppm
2 H (1 massif), H
et H
a
c
thiophéniques.
à 7,15 ppm
1 H (t), H
thiophéniaue
b
coup 1é
1
ô H
et H
a
c
4,5 Hertz

---

35
Le [lb~omo-5 thiény!-2J méthY!èneim~noJ-2 d~ch!o~o-3,3 a~y!onlt~e.
HUH
Br
1
1
C~=N
CI
46
5
i
\\
/
N=Cf -C
f
N=C
\\CI
Présente
-1
"
(C=N) vers 2230 cm
-1
v
(C=N) vers 1620 cm
- ~~_~~~~!C~~!Cl~_2~_C~~2~~~~~_~~g~~!lg~~_~~~l~~lc~
~~~~~_g~~Q_L_c§i§c~~~~_l~!~c~~_~~2·
- 8,65
Dom; 1 H (s)
H. iminique
1
- 7,80 - 7,40
ppm: un spectre de type AB avec
à 7,80 Dpm: 1 H
( d)
H
thiophénique.
}
H
}
h
u
à 7,40 opm: 1 H
(d)
, H thiophénique
a
J
=
4,5 Hertz en position
H
S S'
H -H
a
b

---

36
Le. [( n.ibto - 5 thié.Vllj-t- 2.) mé.thy-tèn.eim.Ù'lO]- 2. dic.h.totw - 3, 3 QcAy-tO ~e..
5
H b T I I Ha
o N~ c:.)LCH.= N
CI
2
5
1
\\
/
C=C
N=:C/
\\CI
Présente
- En seectrométri e dans
l' i nf ra-rouge (pasti Ile de KBr).
---- ------------------------------------------------
-1
v
(C~N) vers 2230 cm
-1
v
(C=N) vers 1610 cm
-1
-1
v
(N0 ) vers 1550 cm
et 1340 cm
2
-
En seectrométrie de rÂsonance
mannétigue nucléaire
---- ----------------------------~----------------
----------------------------~----
(dans CDCl
; référence interne TMS).
----------3-------------------------
- 8,65 Dpm
1 H (s)
, H. iminioue
1
- (7; 95 -
7, '15
ppm:
un spectre de type AB avec
.7,95
Dprr:
1 H (d)
, H
thiophénique •
b
. 7,55 DDm
1 H (d)
, H
thioDhénique
a
4,5 Hertz, H
et
a
H
étant en position pp'
b

---

37
4
Présente
-1
v (C=N) vers 2230 cm
1
v (-CH=~~) vers 1610 cm-
-1
-1
v (N0 ) vers 1550 cm
et 1340 cm
2
- ~~_§2~~!~~§!~l~_~~_~~~9~~~~~_~~g~~!lg~~_~~~l~~lc~
(dans COCL
; référence TMS).
----------3-----------------
-
8,64 D[)fY1 : 1 H (s)
, H.
iminiaue
1
- 7,85 - 7,45
PDm
un spectre de type AB avec
à 7,85
Dpm
1 H (d)
, f-l
thiophénique.
b
à 7,45
ppm : 1 H (d)
, Ha thiophénique
;"
J
-H . ",- 3,8 Hertz, Ha et H
en position 6 6'
H
b
a
b

---

38
Le [( mUhyl- 7 ni:tJr.o - 5 -im..idazolyl- 2)méthYlèneAm-inoJ - 2 cüc.hlofto - 3, 3
ae.tr.Ylo ~e.
7
O:r.!l-CH.=N
CI
Z
N
1
\\
1
1
C=C
CH J
CH
N=:cl
\\CI
Présente
"
(C;N) vers 2220 '-'" -1
-1
\\)
(C=N) vers 1610 an
- ~~_~2~~!~~~!~l~_~~_~~~9~~~~~_~~9~~!~9~~_~~~l~~~~~
i~~~~_Q~~Q_i_~~i~~~~~~_l~!~~~~_I~~l·
- 8,68
ppm:
1 H (5)
, H. iminique
1
-
7,90
pOrT"
1 H (5)
,H
i mi d a za 1i qu e.
a
-
3,70
Dpm'
3H
( 5 ) ,
CH
sur l'azote en
de l'imidazole.
3

---

39
Le [(thién yt-Zl-3
y
p~opénylidQne imino -Z di~hto~o-3,3 a~~yto~e.
60
HJ[l[Ha
b
HJ[l[Ha
H
1
1
CH=CH-CH=N
CI
C s
d a
1
\\
/
C=C
N=C/
\\CI
Présente
-1
v (C~N) vers 2220 cm
-1
v (-C=N-) vers 1590 cm
- ~~_22~~!~~~~!~i~_2~_~~2~~~~~~_~~9~~!ig~~_~~~l~~i~~
(dans COCL
; référence interne TMS).
----------3-------------------------
- 8,32 ppm
H (d), H. vraisembiabiement couolé à H
1
e
J
9 He rtz
J H.-
H H
1
e
- 7,62 - 6,65 ppm
5 H (1 f:l.assif), H
H thioohéniOL
a
c
H
et He éthyléniaues.
d

---

40
A-2) Synthèse des imidazolecarboxaldéhydes-5(41.
A-2-1) - Schéma général.
De par
leur structure électronique du type
"imidazole à cycle potentiel", par hétérocycl isation,
les
bases de schiff précédemment préparées, nous ont conduit, pour
certaines d'entre el les, aux dérivés imidazoliques attendus en
l 'occurence substitués en (4) ou (5) respectivement par un
atome de chlore ou par un groupement bifonctionnel dichloro-
méthyle.
Les intermédiaires: aryl-2 chloro-5(4) dichloro-
méthyl-4(5) imidazoles,bien qu'isolés sous forme de chiorhydrate
et identifiés à l'état brut par la spectrométrie infra-rouge,
n'ont pas fait l'objet d'étude physico-chimique plus approfondie,
en raison de leur relative difficulté de purification. Cependant
soumis à hydrolyse,
ils nous ont permis d'obtenir les
imidazolecarboxaldéhydes-5(4) correspondants. Les dif-
f érentes étapes réact i onne Iles, schéma 5, sont :
- La formation des intermédiaires aryl-2 chloro-4(5)
dichlorcméthyl-5(4) imidazoleXXII par action de l'acide
chlorhydrique gazeux et dans les conditions expérimentales
proposées par HARTKE et ses co 11cborateu
1
rs.
- L'hydroiyse des aryl-~ chloro-4(5) dichlorométhyl-5(4)
imidazoles en aryl-2 chloro-4(5) ir:1idazolecarboxaldéhyde-5(4)XXIII
Par ai Ileurs,nous avons constaté au cours de nos essais
que 10rsque,le substituant
R
est porteur d'un groupement
attracteu rd' è 1ectrons,
1
te Ile 9 rou pement nitro,
1es
1
réact ions
d 'hétérocyc 1i S<lt i on précédentes condu i sent rarement aux produ i ts
attendus. Ceci est dû.vraisemblablement,à l'effet méscmère
attractif du groupement nitro de nature arcmatique ou hétéro-
aromatique qui, rendant moins faci le l'attaque de la partie
aldiminique
R_CH=N, dans
['intermédiaire
XXI
déplacerait
l 'équi 1ibre vers la formation de ce dernier au point que le
produit de cycl isation n'est pas isolable, ccmme le montre le
schéma 6 :

---

41
SC8.EMA
5
+
H,N\\
/1
C=C
N = : /
\\1
R_CH=N\\
JCI
c=c
N=:C/
\\CI
xx
N~CI
N-~CI
CI
Hp
R -lL .. lLCH/
•
R -LL N lL-CH=O
N ' C I
•
R -LL N
N ' C I
,
1
H
H
XXII
XXIII
R=Aryl
,
Hétérocycle
Mécanisme réactionnel possible
"
R_CH=N
R-CH=N
CI
/1
HCI
\\
\\
1
HCI
\\
1
C=C
C=C
')
/
\\CI
I
N=:C
\\1
HN=C
\\1
\\CI
XX
XXI
~CCI,
HN
~
H O C H e l ,
, N
R~
R - i > 3 -C1
-
•
1
CI
, N
N
H
il
N~CI
RJL
1
CHCI
N
2
1
H
XXII
N
CI
N J C I
'OH
R~
R~~CHO
1
CH/'
•
N
~OH
N
~OH
1
1
H
H
H
XXIII

---

SCHEMA
6.
HN~CHCI.
R~Nj.LCI
t
r
1
..-;CCI·l
HN
;/
R-t-:J-C1
R-t-:J- J
H
XXI

---

43
A-2-2J - Etude de structure des aryi-2 chloro-4(5J imidazole-
carboxaldéhydes-5(4J.
Les structures des aryl-2 chloro-4(5J imidazole-carboxal-
déhydes-5(4) préparés ont été étudiées.
Le (~hiényt-2)-2 Qhto~o-4(5) im~azoteQ~boxatdéhyde-5(4).
H~aN~CI
H~
ç
~
S lul
lLCH=O
ç
S
N
d
1
41
H.1
Présente
-1
v (NH.) vers 3205 cm
1
-1
v (-C=O) vers 1640 cm
- ~~_§Q§~!~~~§!~!§_q§_~§§~~~~~§_~~g~§!!g~§_~~~l~~!~§
iq~~§_ÇQÇ~3_~_c§i§~§~~§_l~!§C~§_~~~l·
14,20 ppm
1 H un Dic aplati H. imidazolique.
1
- 9,75
1 H (s), H
de la fonction aldéhydique.
d
- 7,95 - 7,30 ppm : 3 H (2 doublets), H
H et H
a
b
c
du cycle thiophénioue donnant un spectre du +ype
Am~. avec
à 7,95 Dpm
2 H ( 2 doub 1ets)
1
, H
et H
a
c
couplés à Hh
J H -H
3,6 Hertz
-H
3,6
a
b
J H -H
4,5 Hertz
H -H
4,5
b
c
à 7,30 ppm
1 H (t) , Hb
H •
b

---

-,
,.
1
.,
,.
47
- 1
,[
,
1
1
,
,1
,
'.
-- j
~ ~-~~--~ ~-- ~:-~1 ~,-~- '.
--,-
1
1
1
i
,
1
,
1
--;
!
--;
ii
••
1
••
--;---_._- 1---- -T--i-" __ 1
··1 - . - - -- - -_.-
.! .
·1
... J
. .1-
, -
1
;
,
<:'~'--
.
:': - I.'j
(,.o!
,
-~
1_- '
-j
1
1
. ,
,
l ,
1
,
1
1
.,
F 'cd
-~,--_._.--'- --- ... - --~-'-~'---'--~-'~--'
9
8
7
6
ppm
.,
,-~
,

---

44
Le [b~omo-5 ~h{ényl-2)-2 ~hto~o-4(5) ~idazole~~boxaldéhyde-5(4).
47
Présente
-1
v (NH. )vers 3200 cm
1
-1
v(-C=O) vers 1640 c~
- ~~_§~§~!c~~!cl§_~§_c~§~~~~~§_c~a~~!lg~§_~~~l~~lc§
i~~~~_~~Q_i_C~f~c§~~§_l~!§c~§_~~l·
-
11,15
nOir:
1 H un pic eolati
H.
imidazolique.
1
-
9,70
opln:
1 H (s)
, 1-'
de
la fonction aldéhydiaue.
c
-
7,75 -
7,35 Dom
2 H • un spectre de type AB avec:
à 7,75 Do""'
1 H (d)
, H
thiophénique.
b
à
7,35 ppin
1 H (d)
, H
thiophénique
a
J
_ Hb = 4,5 Hertz,
Ha
Ha et H
en position ~ ~'
b

---

le. [Wùérlyt-ZJ-Z Virlyt]-Z c.hl.olto-4 (5) imidazote.c.aJtboxaldéhyde.-5(4l.
61
H
H
N ------n- C 1
H~C~
C
S
=CH~
H~C~
.. .0-CH -= 0
C
S
d e N
f
1
w1
Présente
-1
'J
(NH.) vers 3210 an
1
-1
'J
(-C=O)
vers 1640 an
-1
'J
(C=C) vers
1510 cm
- ~~_~e§~!~~§!Cl§_~~_~~~~~~~~~_~~9~~!lg~~_~~~l~~l~~
i~~~~_Q~~Q_L_C~!~C~~~~_~~2·
-
14,30 Dom
1 H , un pic aplati, H.
imidazolique.
1
- 9,78
DD'"
1 H (s)
, Hf de
la fonction aldéhydique.
- 7,90 - 6,90
Dom
5 H (m)
, Ha
H
et H
thiophéniques
b
c
H
et He éthyléniques.
d
J
-H
15,9 Hertz
H
=
15,9
He d

---

Le lehlo~o-4 phénytl-Z ehlo~o-4[5J ~~dazotee~hoxaedéhyde-5(4).
62
Présente
v (-N-H. )
vers 3250 an -1
1
-1
v
(-c=O) vers 1630 an
- ~~_~E~~!c~~~!cl~_~§_c~~~~~~~~_~~g~~!ls~~_~~~l~~lc~
i~~~~_g~~Q_L_C§!§C~~~§_l~!§c~§_I~22·
- 13,18 ppm
1 H (sJ, H
de la fonction aldéhydioue.
ppm
c
-
11
ppm
1 H,
ppm
un pic aplati, H.
imidazolioue.
1
- 8,30 - 7,70 ppm : 4 H, un multiplet corresDondant
à un spectre de tYDe AA' 88' avec:
à 8,30 Dpm
2 H, H
et H , benzénioues.
Dpm
2 H, H
et H ,
a
a
à 7,70 Dom : 2 H, H
et H , aenzpnioues
b
b
. .
9 Hertz

---

Le (di~hlo~o-Z,4 phényll-Z ~hlo~-4[5) ~~azole~~boxaldéhyde-5(4).
63
H"CI
N~CI
*
CI
'/
'\\
INl,Lc~=O
-
1
H
f'
H.
b
H
f'
b
"c
* 1
Présente
-1
v (~I-H. )
vers 3260 an
1
- i
v (-C=O) vers 1670 an
- s~_~e§~!~~~!~~§_~§_C~~?~~~~§_~~2~~!~9~~_~~~~~~~C~
ig~~~_g~~Q_L_~§!~C§~~~_l~!§c~§_I~~l·
- 13, 15 ppm
1 H (s), H
de la fonction aldéhydique.
d
- 10,97 ppm
1 H, un Die aplati, H.
imidazolique.
1
-
7,90 - 7,75 DDm : 3 H, H
H
H
donnant un spectre
a b c
de type ABC avec H
vraisemblablemen~ plus déhl indé
a
1,5 He rtz
6 Hertz

---

4e
Le ôt~yl-2 chio~o-4(5) ~idazole~boxaldéhyde-5{4).
64
HbHa
N
CI
*
H
-
CH=CH~~CH=O
c
0- /,
1
9
N
Il
1
H .H
H.
*H.Hde'
Présente
-1
V(N-H.) vers 3210 cm
1
-1
v (-C=O)
vers 1630 on
- ~~_~e§~!~~~!cl§_~§_c~~~~~~~~_~~~~~!lg~§_~~~l~~lC§
i2~~~_Q~~Q_i_~§i§~§~~§_l~!~~~§_!~~l·
-
13,20
1 H (s), H
de
la fonction aldéhydiqUR.
h
-
11, 15 Ppm
P
1 H,
un nie an!ati, Y.
imidazol ioue.
1
- 7,98 -
6,90 ppm
: 7 Y (1 massif), Ha
H
H
b
e
He
benzéniques et Hf et H
étrylénioues.
q
16,5 Hertz

---

TABLEAU
D
49
Tableau récapitulatif des aryl-2 chloro-4(5)
imidazolecarboxaldéhydes-5(4)
obtenu s.
F0
F /tmu.e.e 9én.é!tcU'.e
én.é/tcU'.e
N--rrCI
N--rr
R-1L .. .1-CHO
N
1
H
Ré f.
Rdt
R
~o
[JL
41
[JL
79
5
B,1[Jl
47
69
5
UCH=CH-
61
85
UCH=CH-
61
5
C I O
I~
62
aD
I~
62
Cl yI~
y
63
I~
75
CI
Û-CH=CH-
64
Û-CH=CH-
80
,".

---

50
A-3l Synthèse du (nitro-5 thiényl )-2 chloro-4(5)
imidazole-
carboxaldéhyde-5(4).
A-3-1 1 -
Introduction.
Dans l'intérêt plus particul ier d'évaluer l'influence
de groupements pharmacophores dans l'apparition ou l'exaltation
de l'effet pharmacologique des entités d'hétérocycles de "i~i­
dazole précédemment obtenues,
il nous a semblé utile:
- de soumettre à nitration le thiényl-2 chloro-4(5l
imidazolecarboxaldéhyde-5(4) ~1
- de porter notre choix sur le (bromo-5 thiényl-2)-2
chloro-4(5) carboxaldéhyde-5(4)~,cedernier pouvant être
considéré comme résultant d'une pharmacomodulation
par ha!o-
génation du composé dihétérocyclique41
Q1J.~Cl
1
1
1.
Q1J.
1
1
lLCH=O
S'
N
1
H
41
47
A-3-2) - Conditions d'obtention et d'isolement du (nitro-5
thiényl )-2 chloro-4(5) imidazolecarboxaldéhyde-5(4).
o
SOUrlis à nitration par action à,- 10 C
d'un mélange
sulfo-nitrique préparé à volumes égaux d'acide sulfurique con-
centré (d=1,83) et d'acide nitrique fumant (d=1,49l,
le thiényl-2
chloro-4(5)
imidazole carboxaldéhyde-5(4), a conduit,après 24
heures d'agitation à la température ambiante, suivie d'une
di lution aqueuse du mélange réèctionnel, à un produit constit'J6
très certainement des isoméres nitré en 4 et nitré en 5.

---

51
La purification du produit de la réaction par ré-
cristall isations successives dans
l 'acétonitri le, nous a
permis d'isoler le (nitro-5 thiényl-2J-2 chloro-4(5J
imîdazole-
imidazole-
carboxaldéhyde-5(4J pur.
21
ON
N
Cl
l[Jl11~CH=O
2
5
N
. ~
rIIl ~~CI
~~~ . iLCH=O
5
N
1
--<
5
N
1
H
N~CI
2
n
ON
j' .,1L-CH=O
2
n
ON
j'
-li..
41
5 ;J--l.-... N
41
1
H
21

---

52
A-3-3) - Etude de structure
L~ (~~o-5 thié~yt-2)-2 ~hto~o-4151 imidazot~~~boxatdéhyd~-5(4).
21
H.
Hrn-rr-C1
Hrn-rr-
o Nb 1
1
1 ., lLcH = 0
2
S N '
1
H,
Présente
- i
une
Une Dande moyenne vers 3210 cm
correspondant aux
vibrations N-H.
imidazol ique.
1
-1
Une bande vers 1660 cm
caractéristi~ue des vibrations
(-C;Olde la fonction aldéhydique en (5) ou (4) sur le cycle
imidazo! ique.
-1.
Deux bandes ; l'une vers 1570 cm
et l'autre vers
-1
1350 cm
correspondant très certainement aux vibrations
du groupement nitro (N0 ) sur le cycle thiophénique.
2
,'~
,.~

---

.
\\ . ,
\\ .
• : !
21
1·
,.
21
1·
(
..-,--~JV\\...v~~f'w,-v.V\\~~
...
'N\\Woj
1
L_
1
I l !
---L~_l--.L-...L--L----.l'I_L.-~..L-J.I_--i--l-
1
1
I l !
1
L . L I---L~_l--.L-...L--L----.l'
I
8
7
6
5
pp m

---

53
- ~~_~e§~!~~~~!~l§_2§_~~~~~~~~§_~~9~~!lg~§_~~~l~~l~§
~2~~~_Q~~Q_L_~~!~~§~~§_l~!§~~§_~~l
- 13,25 ppm
, H (s), H
de la fonction aldéhydique.
c
- 10,98 ppm
1 H (un pic aplati), H.
imidazoliaue
1
disparaissant avec 020'
- 8,20 - 7,89 ppm : un spectre de type AB avec
,
8,20 ppm
8,20
H (d) , 1-\\ thiophéniaue
1-\\
7,89 ppm
1 H ( d ) , H
thiophériaue.
a
J
4,5 Hertz, H et
H -H
H
-H
a
b
a
b
a
étant e" ~o5ition~~' sur le cycle
thiophènique.

---

501
B) - SYWTHFt-"f: PES DERIVES DE L'IM1PAZOLE PORTEURS n'UNE FONCT10~1
ALDEHYV1QUE EN 2 ET DES DERIVES DU fFORMYL-4 STYRYL) -2 IMIPAZOLF.
8-1) -
Introduction.
Le caractère amphotère que possède l'imidazole et ses
dérivés est actuellement bien connu.
Cette amphothérie due à
la présence dans leur structure
d'un azote de type pyridinique à caractère basique et d'un azote
dit pyrrol ique à caractère pseudo-acide, expl iquerait la faible
réactivité du noyau imidazol ique au cours de certaines réactions
de substitution.
Ce comportement particulier est dû, selon certains auteurs \\24)(25)
a la très grande séparation oes charges dans les structures de réso-
nance de l'anion imidazoliuffi pour lequel
les atomes de carbone sont
chargés négati'v.ement.
La présence,par
contre d'un 9roupe~ent électro-attracteur,
tel
le groupement nitro en 5 sur le cycle et d'un substituant alkyl
ou arylalkyl en 1 semble exalter le caractère aromatique de type
pyridinique comme le montre les formu les de résonance des exemples
ci-dessous choisis.
EXEMPLE
Formules de résonance du méthyl-1 nitro-5 jmidazole.
O=N-J[]
1~N
(-)
o-N
(.,J
1~
(-)
o-N
1
N
N
N
o
o
1
o
1
CH,
CH,
CH,
/

---

55
EXEMPLE 2
Formules de résonance du diméthyl-l,2 nitro-5 imidazole.
o=NL1LCH,
~N
( - )
1
( .. )
O-N
,-=CH,
1
N
~N
( - )
1
( ..
O-N
,-=CH,
1
N
-
1
N
o
1
-
1
o
1
o
1
CH,
CH,
-
~N
(-)
O-N
J=CH,
-
~
(-)
O-N
1
N
o
J
CH,
De telles proDriétés chimiques du noyau imidazo! ique, ont été rp-
cemment mises à profit dans la synthèse des composés nitro-imicazo-
1iques diversement substitués en 1 et 2, comme le rapporte la
1i ttératu re.
8-2) - Synthèse des alkyi-1
nitro-5 imidazolecarboxaldéhydes-2.
8-2-1) - Méthode de synthèse dlJ méthyl-l nitro-5 imidazole-
carboxaldéhyde- 2 .
Plusieurs méthodes décrivant la synthèse des alkyl
et arylalkyl-1 nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde~'2sont
imidazolecarboxaldéhyde~'2
rapportees
dans 1a
1
1i
1 ttératu re.
Nous avons pour notre part, appl iqué la voie de
(76 .
synthèse proposée pa r C. RUFER et ses co 11aborateu
1
roc. -
) CèU i
consiste

---

56
SCHEMA
7
o,N-CB +{CH,Oln
ON r l L C H -OH
2
~ N ~
z
1
CH,
1
CH,
CH,
ON~JLCH=O
2
N
1
CH,
8

---

57
- Dans un premier temps, à obtenir l'intermédiaire
méthyl-l hydroxyméthyl-2 nitro-5 imidazole en faisant réagir
le méthyl-l nitro-5 imidazole (27)
avec le paraformaldéhyde
se Ion 1e
1
procédé décr i t da ns un brevet NEERLANDA 1S
1
( 7 )
- Dans un second temps à réaliser l 'oxydation,du dérivé
hydroxyméthyl-2 imidazol ique intermédiairement isolé,en
méthyl-l nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2 correspondant suivant
1es
1
réact i ons du schéma 7
Cette oxydation,décrite dans un brevet 8ELGE (8 " uti 1Ise
l'oxyde de manganèse activé en mi
ieu benzénique.
1
ieu
1
Caractéristiques des produits obtenus
Méthyf-J hyd~oxyméthyf-2 i~o-5 imidazof~.
Litt.
1110C (26)
En spectrométri e dans l' infra-rouge (pasti Il e de KBrl,
--------------------~---------------------------
-1
v (CH) vers 3230 cm
~
-1
v (C=Nl vers 1590 cm
,'.

---

58
Mé~hyt-l ~o-5 imidazote~atboxaldéhyde-2.
F
=90-1 Oc aprés récristal 1isation dans le méthanol ou
l' éthano 1 .
Litt.
=90- 1Oc
C8
C )
- En spectrométrie dans l'infra-rouge CDastl 1le de K8r).
-1
v CCH=O) vers 1710 cm
8-2-2) - Synthése d'alkyl-'
Cformyl-4 styryl1-2
imidazoles.
Mettant à profit l 'aralogie de réactivité du grouDement
méthyle des alkyl-l nitro-5 méthyl-2 imidazoles avec celui de
l' a - pico 1i
1 ne ou de l' Y1ure
1
de N-a 1ky
1
1 ry- pico 1i
1 ni U'll, de
n~breux auteurs rapportent la préparation ces styryl nitr~
imidazoies.
r=-N
o=NLlLcH,
ëi-N=k <::.J.-CH J
o=NLlLcH,
1
N
1
N
o
1
o
1
1
R
R
R
(;LCH
V-CH'
J
V-CH'
1
R

---

59
Les quelques exemples de composés décrits dans la littérature, mon-
trent
qu'ont été particulièrement étudiés les dérivés~styryl-5 et
styryl-2 imidazoles rarement substitués au niveau du noyau benzénique
par un groupement fonctionnel aldéhydique.
Ces composés sont généralement obtenus par un procédé de
condensation baso-catalytique
au cours de laquel le l'aldéhyde
benzoique est mis en réaction avec:
- un alkyl-l méthyl-5 nitro-4 imidazoie et,
- un alkyl-l méthyl-2 nitro-5 imidazole.
ON rJLCH_H
2
--l.!... N)J 1
(-)
1
cH
O
CH'6_
,"~
ON rlCH_H
ON~JLCH-)
1
~N
1
2
N
1
1
CH.cOH
1
CH-OH
1
1
CH-OH
CH'6
/C"'6
I~
ONLllCH
2
N
Il
1
CH
CH'A
U
Le mécanisme réactionnel proposé dans tous les cas, peut être
illustré par l'exemple ci-dessus
applique: .. u diméthyl-l,2 nitro-5
imidazole.

---

60
8-2-3) - Synthèse du méthyl-1 (formyl-4 styryl)-2 nitro-5
imidazole.
L'un de nos objectifs étant d'accéder aux alkyl-l
styryl-2 nitro-5 imidazoles porteurs d'un groupement fonctionnel
aldéhydique sur le noyau benzénique, n0US avons, de ce fait,
adapté la méthode de condensation baso-catalytique proposée par
\\~illiam ROSS et ses collaborateurs,(28) au diméthyl-l;2 nitro-5
imidazole et à la téréphthaldéhyde sous forme d'acétal mono-
cyclique ou (formyl-4 phényl)-2 dioxalanne-l,3 comme matières
premières.
Aussi
les différentes étapes réactionnelles i 1 lustrent-
elles la voie de synthèse que nous avons adoptée; schéma 8
Etape 1
Synthèse du (fomyl-4 phényl )-2 dioxalanne-I,3
encore dénommé (dioxa-l ,3 cyclopentyl-2)-4 benzaldéhyde à
partir de la téréphthaldéhyde par blocage d'une des fonctions
aldéhydiques sous forme d'acétal cyclique selon Albert REICHE
(29 )
et ses co 11aborateu
1
rs
Etape 2
Synthèse du méthyl-l
[(dioxa-l,3 cyclopentyl-2)-4
styrylJ-2 nitro-5 imidazole par condensation du diméthyl-1,2
nitro-5 imidazole avec le (dioxa-l,3 cyclopentyl-2)-4 benzal-
déhyde.
Etape 3
Hydrolyse acide du [(dioxa-1,3 cycloDentyl-2)-4
styrylJ-2 nitro-5 imidazole en méthyl-l
(formyl-4 s+yryl)-2
nitro-5 imidazole.

---

61
SCHEMA
8
CH=O
CH=O
CH=O
6
HO]
6
Q
+
1
HO
+
1
ca
CH=O
+
oNrlLcH,
2
N
1
CH,
___H_·_----4.~
___
NrlLcH
0
=CH
~H, A
2
~H,
2
U1CH=O
33

---

62
8-2-4) - Conditions d'isolement des produits obtenus et
étude de
leur structure.
-
(Dioxa-1,3 cyclopentyl-2)-4 benzaldéhyde.
~o
U
u
Il
a été obtenu en traitant, en quantité équimoléculaire,
le
téréphtha 1déhyde
1
avec
l' éthy 1ène-gl
1
yco 1 en mi 1i
1 eu de so 1vant
1
non
po 1 aire te Ile
xy 1 ène.
La purification a été réalisée par distillation sous pression
ré du i te
Eb
E
=
1Yl-20C
b
=
1
5 mm 'Ig
-1
v
(CH=Ol vers 1700 cm

---

E
~
oN
I
+-
-
------~#
. ,
.-~~~...
.,o?
. ._--.,
.1,
.,-
: ,
-=-' ....
.. ' :..~--

---

63
Méthyl-l [(~oxa-l,3 ~yetop~ntyl-2)-4 ~ty~yeJ-2 ~o-5 L~~dazoe~.
32 A
La condensation du diméthyl-l,2 nitro-5 imidazole avec le
(dioxa-l,3 cyclopentyi-2J-4 benzaldéhyde, conduite dans le ~éthanol
et en présence de méthyiaTe de sodium à la température ambiante, nous
a permis d'isoler après douze heures de contact,
le produit atteniu .
• L'étude de structure montre
-1
v (-HC=Cy-J vers 1630 cm
-1
Absence de la bande v (CH=OJ vers 1700 cm
de la
fonction aldéhydique du (dioxa-l ,3 cyclooentyl-2)-4
benzaldéhyde.
- ~0_2~§~!~2~§!~~~_~§_~§22~~~~~_~~8~~!~9~~_~~~~§~~C§
~~~~2_Q~~Q_l_C~i§~~~~§_~~!§C0§_I~~~·
- 8,40
opm: 1 H (s) , Ha imidazoli,que.
- 8,10
8, la - 7,38 pom
6 H (1 massif), Hd H
Hf
H
d
e
CJ
benzéniaues et H
H
éthyléniques.
b
c
- 5,85 Dom
H ( s J
Dom
H ( s
H
du cycle dioxa-l,3 cyc 1on0nt~·,c,.
1
h
- 4,10 ppm
3 H ( s J
CH
en 1 de l'imidazole.
3
- 3,40 DDm
4
DDm
H (s)
protons
du dioxa-l,3 cyclopentane.
"
':.

---

E
0.
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1
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1
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J
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__
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,
' - -
co
'-1 ~
1
-l
1
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1 :
..
1.1
•

---

64
MUhyf.-l (6oJunyf.-4 -6tYllyf.l-2 YlLtfto-5 ..Lmûiazof.e..
33
o,::J[ NJLCHb=CHC
Hd~H.
tH,
H·VH,
CHO
h
Nous l'avons obtenu après hydrolyse acide du produit précédent
au moyen de l 'acide chlorhydri~ue dans le tétrahydrofuranne ou le
dioxanne .
. L'étude de structure montre
-1
v (-CH=O) vers 1700 cm
- ~~_~E~~!C~~~!C~§_q§_C~~~0~~~§_~~9~~!ig~§_~~~l§~ic§
i~~0~_g~~Q_~_c~i§c~~~~_~0!~C~~_~~l·
- 10,70 ppm
1 H (5), H
du groupement fonctionnel
h
aldéhydiaue.
-8,13ppm
1 H (5), H
du cycle imicazoliaue.
a
- 7,95 ppm
4 H (1
massif), H
He
Hf et fla benz~nloues.
d
- 7,95 - 7,40 Dom
L orotons, H et ~
éthvléniques
b
c
donnant un sDectre de 7vDe AB avec
13,7 Hertz
- L1,05 ppM
3 H (5), rH) en 1 du cycle imidazol ique.

---

65
6-2-5) - Réactivité du méthyl-1
(fonnyl-4 styrylJ-2 nitro-5
imidazole et choix du solvant de réaction.
Afin d'évaluer la réactivité, au cours de nos différents
essais, de la fonction aldéhydique du méthvl-l
(formyl-4 styrylJ-2
nitro-5 imidazole 33 vis-à-vis de composés aminés, nous avons
entrepris sa condensation avec le chlorhydrate d'hydroxylamine
au sein de solvant tel
le méthanol,
l'éthanol,
les mélanqes
éthanol-eau, diméthyl-formamide-eau et diméthylformamide-éthanol
en présence d'acétate de sodium.
Nous avons pu constater au cours de nos différents
essais que les mélanges diméthylfonnamide-eau et diméthyl-
formamide-éthanol , constituaient d'excellents mi 1ieux réaction-
ne!s et avons alors préparé avec un bon rende~e~t
!tox!~e
correspondante
40
à partir de laquelle ont été obtenus le nitri le
35
, puis l'acide carboxylique
34 . Schém 9
. L'étude de structure des produits isolés montre pour
L' Ox.hne.
40
ON-Cj.LCH=CH
lCH,
Q
2
lN
2
"
CH,
1
~
CH=N -OH
-1
v (OH) vers 3120 cm
-1
v (-C=N-) vers 1630 cm
VI' absence de bande v
(C=OJ vers 1700 cm -1

---

66
Le méthyl-7
(c.yaYlO-4 .6tljtlyl) - 2 nilflo- S -i.midazole.
35
-1
\\!
(-C,N) vers 2220 an
L'aude [rméthYl-7 nilflo-S -i.midazolyl-2)-2 VÙ1Y
VÙ
lJ-4 benzoI.que.
1YlJ-4
34
-1
\\!
(-C=O acide)
vers 1710 an
-1
\\!
(-OH acide) vers 2800 an
large

---

67
- ~~_§~§~!C~~§!Cl§_Q§_C§§~~~~~§_~~9~§!lg~§_~~~l§~lc§
~Q~~§_Q~~Q_L_c§f§c§~~§_l~!§c~§_I~~l·
- 11,65 p[)m : 1 H (un pic aplati)
, H
de la fonction
h
acide carboxylique disparaissant avec 020
- 8,05
Dpm: 1 H (s) , H
imidazolique.
a
- 7,80 ppm
4 H (1 massif), H
He
Hf et Hg
d
benzéniques.
- 7,80 - 7,30 ppm
2 H, H
et H
éthyléniques donnant
b
c
un spectre de tYDe AB avec
J
13,7 Hertz
J H -H
Hb c
- 4,02 ppm
3 H (s), CH
en 1 du cycle imidazol ique.
3

---

68
SCHEMA
9
o2~I1-eH=CH
6H, rJ)
+
Y H,N-OH
3_3
Y
rJ)
H,N-
3_3
eH=o
ON~Ji-eH=eH
2
N
1
!H, Q
35
eN
,-.

---

CHAPITRE
II
SY,lJTHESE DES HYDRAZO,IJES ET DES SEMICARBAZO"JES.

---

70
Al - SYNTHESE VES DERIVES HYVRAZONIQUES ET SEMICARBAZONI0UES.
SEMICARBAZONInUES.
A-l) -
Introduction
Les hydrazones et les semicarbazones que nous avons pré-
parées et dont nous nous sommes proposé
d'étudier l'effet
pharmacologique peuvent être formulées ainsi:
/
R-CH= N_ R
,
,
/R1
pour lesquels, lorsque
R=- N
R"
l.e5
les dérivés sont considérés
"
2
comme étant du type hydrazone. R est le plus souvent un hétérocycle
,
à cinq ou six chaînons carbonés saturés ou non de nature morpholi-
nique, thiomorpholinique
, pipérazinique
,pipérazinique et imidazolique diverse-
ment substitué.
xIl
Lorsque R=-NH-C-Z,les dérivés peuvent être groupés sous
l 'appelation
l'appelation générale de sé~icarbazone
sé'1icarbazone ; X
X étant un oxygène, un
soufre ou un azote
et Z étant un groupement ami no.
Se 1on
1
1a
1
va 1eu
1
r de R,
1es
1
p rodu i ts sont répertor i és en
a) - ~L~C~~~~~~_~!_~~~l~~CQ~~~~~~_~~_~~e~~~~_~l~~!~C~~L~ll9~~~
~L~C~~~~~~_~!_~~~l~~C2~~~~~~_~~_~~e~~~~_~l~~!~C~~L~ll9~~~
~~cl~~~_~~_l~l~l~~~~l§_~~CQ~~~l~~~L~~:~~~2
~~cl~~~_~~_l~l~l~~~~l§_~~C2~~~l~~~L~~:~i~2
Tableaux E et F .

---

71
TABLEAU
E
Hydrazones dérivées du (nitro-5 thiènyl-2)-2 chloro-4 (5)
-
-------------------------------------------------------
---f[U
CI
ON
1
1
I----r-CH=N_R'
---f[U
ON
1
1
,
S
'NJJ-
1
H
,
R
Réf ère n ce
1 \\
23
-N
50,
H C r
,
1 \\
-N
N-CH,
44
'--.1
1 \\
-N
a
45
'--.1

---

72
TABLEAU
F
1
rIIl N-,rCI
Bt-J. 5 ~ N lt-CH = N-R'
1
H
,
R
Référence
0
Il
-
NH-C _NH,
49
5
Il
-NH_C_NH,
50
/ \\
- N
502
51
502
HC)----I
J
1 \\
52
-N
N-CH,
'--./
1 \\
53
-N
0
'------....J

---

73
Formule générale.
ON
rr-}LCH = CH
'~N;t
A
'~N;t
tH,
Y ,
CH =N_R
R'
Référence
~
-NH_C -NH,
37
5
1/
_ NH_C_NH,
38
NH
\\1
-NH-C -NH,
39
1 \\
- N
50,
36
r
HC
50,
HC
3
TABLEAU G

---

74
Formule générale.
ll
O N r
O N
CH=N_R'
,
N / -
1
CH,
,
R
Référence
S
Il
(8 )
-NH-C -NH,
10
NH
Il
-NH-C -NH,
11
-NH,
~
-N
N
Y
13
YNH,
r0rCI
~
r0r
~
12
-N
/ N
YNH, o
-~
y
14
N-(CO _CH",
15
TABLEAU H

---

75
A-2l Conditions d'obtention des hydrazones et semicarbazones.
A-2-1l - Les hydrazones et semicarbazones des composés
dihétérocycliques dérivés des imidazolecarboxal-
déhydes-5(4l.
Les réactions mettant en jeu ,l'action d'une amine
hydraz:nique de structure alicyclique ou d'un
semicarbazide,
avec les composés dihétérocycl iques des imidazolecarboxaldéhydes-5(4)
ont été effectuées d'une façon générale à des températures
comprises entre 60°C et 90°C, pendant un temps relativement
court (30 minutes à 60 minutes), dans un solvant tel
l'éthanol
ou
l'éthanol aCjueux, en présence d'une quantité catalytique
d'acide organique, tel
l'acide acétique ou de son dérivé sodé
lorsque l'amine ou l 'hydrazideétait utll isé
sous forme de sel.
Par ai lieurs,
il s'est révélé préférable au cours
de nos essais, d'uti
iser un excès d'ami ne ou de semicarbazide
1
iser un excès d'ami ne ou de
1
,
un excès de cinq à quinze pour cent donnant entière satisfaction.
Les schémas réactionnels sont représentés dans le
tableau
X
Il
H,N -NH-C-Z
rIII N-
CI
X
R~ 5 ~ l'CH=N-NH-~-Z
5
c
~
c
N;J-
~
R=NO,.
Br.rR' R']:Hétérocycle saturé., X=O,S,NH,.
Z=
NH,
.... ,[..:1'
.... ,[
2
TABLEAU

---

76
A-2-2) - Etude de structure de quelques exemples représentatifs
des composés obtenus :
Les structures des hydrazones et semicarbazones des
composés dihétérocycl iques dérivés des imidazolecarboxaldéhydes-5(4)
ont été étudiées:
Le mUhyl- 3 [1 (ni.tJr.o - 5 tfUé.n.yl- 7. ) - 7. c.hlO!!.o - 4 ( 5) imidazoiyi- 5 [ 4J(
J
mé.thYl~n.eimin.O]-4 tfUomo~pholin.~ dioxydc.-7, 7.
23
H.
H ~ïr w-Il-C1
02~JL JLLL ..
c"
JLLL
c"
lLCH=N_Nr-\\SO
S N e
2
~
HCj-I
1
)
Présente
-1
v (-NH) vers 3210 cm
large
-1
absence de bands v (C:O) vers 1660 cm

---

l '
1 :
E
1
t
.,
,
Q
i l
-L.-......- ' .
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.,..,.,-i.....L,
"1'111"":'1
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,ï~; --r--t---;-'-+---'~~
_~J.l·
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•
1 :
i r-r-f"l l ,ï~;
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•
1 :
i r-r-f"l l
........ --r--t---;-'-+---'~~ ---- ---
LJ .
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1
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- - ..
-
... ~J.;.~. - .
~I:
iL~n'n~~. .,-~~~_~TC_=J~~! ---r-
----{
r
'S

---

77
- ~~_~~~~!~~~~!~l~_~~_~~~~~~~~~_~~~~~!l9~~_~~~l~~l~~
iQ~~~_~~Q_L_~§i§~§~~§_I~~2·
- 11,80 n["lm
1 H , un pic aplati, H.
imidazol ique
1
disparaissant avec 020'
- ~,20- 7,35 ppm i un spectre du type AB avec
à 8,20 Dpm
1 H (d)
, H
thiophénique.
a
à 7,85 pDm; 1 H (d) , H
thiophénique
b
J
-H
~ 4,5 Hertz, Ha H
H
b
a
b
en position pp' su r le cycle.
- 7,70 ppm
1 H (s)
• H
méthylèneimino.
c
- 3,30 Dpm
~ H (m) , protons de la thiomorphol ine.
- 1,50 PP'"
3 H ( dl
, CH
sur le cycle thiomorphol inique.
3

---

78
La méthyi-4 [!(rU.tJw-5 tfUényi-2)-2 c.hto/W-4(S) imùiazoiyi-S(4)i
méthYièneimino]-l pipé~zine.
44
Hb
H
H8~-N~CI
; - \\
ON-ll
~
r
lLCH=N-N
N-CH,
,
5
N
C
'---../
r
Hi
Présente
-1
v
(NH) vers 3390 cm
En spectrométrie de résonance ~aoné+iaue nucléaire
----~---------------------------~----~------------
-
12 ppm
1 H , un Die aplati
d'apparition faible.
H.
imidazolique.
1
- 8,10 - 7,80 opm
: un spectre du type AB avec
à 8, 10 DDOl
H
(d)
H
thiophénique.
a
à 7,50 p'pm
H
(d)
H thiophénique
b
J H -H
=
3,6 Hertz, Ha et H
H -H
=
3,6 Hertz, Ha et
b
a
b
en position pp'.
- 7,40 Pnm
1 H (s) ,H
méthylèneimino.
c
- 2,60 ppm
8 H (m)
, protons pipéraziniques.
- 2,45 ppm
3 H (s) ) CH
sur l'azote en 4 de la pioérazine.
3

---

79
La. [1 [rU.bto - 5 thiénql- Z1
Z -
1 Z c.h.e.O!to - 4( 5) imida.zolyl-5(4l!méthylène-
iminoJ-4 mo~pho.eine.
45
Hb
H8JIJL1~CI
1 \\
ON
1
l
' .. lt-CH=N-N
0
2
5
N
C
l
'---f
Hi
Présente
-1
v (NH) vers 3380 cm
- ~~_~e§~!~~~~!~!§-~§-~~~~~~~~§_~~9~~!!g~§_~~~l~~!~§
(dans DMSO L référence interne TMS).
----------- -----------------------
-
1 1 ,95 pprTl
1 H,
un oic aplati d'apparition faible,
H.
irTlidazoi ique.
1
- 8,05 - 7,80 ppm
un spectre de tyoe AB avec
à 8,05 ppm
1 H (d), H
thioo",énique.
a
à 7,80 DPr:
1 H (d), H
thiooréniaue
b
J H -H
"4,5 Hertz, H
et H
a
H -H
"4,5 Hertz, H
et
a
b
a
b
en position S S'
- 7,40 ppm
1 H (s), ~
méthylèneimino.
c
- 3,75 ppm
4 H (1 massif), protons de la rTloroholine.
- 2,95 ppm
4 H (1 massif), protons de la morphol ine.
':.

---

80
La m~yt-3 [l(b~omo-5 thiényt-2)-2 ehio~-4(5) ~dazolyl-5(4)1
m~YlèneiminoJ-4 thiomo~pholine dioxyde-l, 1.
51
Hb
H
H~uN~CI
f \\
Br-l!. ... .!LlL .. 1J-CH =N -N
sa
5
N e '
~.
r
HC
l
,
Présente
-1
v (NH,) vers 3330 cm
large.
-1
absence de bande v (C=O) vers 1650 cm
- S~_~~~f!~~~§!~l~_g§_~~~~~~~f§_~~9~~!lg~§_~~~l~~l~§
ig~~~_~~Q_L_~§i§~~~~§_l~!§~~§_!~~l·
- 12,30 ppm
1 H,
un pic aolati, H.
imidazoliaue
1
disoaraissant avec 020'
- 7,65 ppm
1 H (s), ~
méthylèreimino.
c
- 7,60 - 7,25 ppm
un soectre de type AB avec
à 7,60 opm
1 H (d), H
thioohéniaue.
a
à 7,25 00""
1 H
00""
(d), H
thiophériaue
b
J
-H
= 3,6 Hertz, Ha et H
H
b
a
b
en position S S'
- 3,10 ppm
7 H (1 massif),
orotons de la thiomoroholine.
ppm
- 1,45 ppm
, H (d), CH
sur le cycle de la thiomorohol ine.
ppm
3

---

81
La méthyl-4 [1 (bnomo-S thié»yl-2)-2 chtono-4tS) imidazolyl-S(4l!
méthytè.»e,Un.{.»oJ
méthytè.»e,Un.{.»o -
J 7 p-<'pénaû»e..
52
H b
Ha~1 N-----rr-C1
U
N-----rr-
U
r - \\
Br-tl_~..
Br-tl_~ lt-cH=N-N
N-CH,
5
N
C
"-..-J
1
H.1
Présente
- En spectrométrie de résonance ma9né!ig~e ~u~l~~lc~
-------------------------------- -- -
- - -
i2~~~_Q~~Q_L_~~i~~~~~~_l~!~~~~_I~~).
i2~~~_Q~~Q_L_~~i~~~~~~_l~!~~~~_I~~)
-
11,50 ppm
1 H,
un oic aplati, H. imidazc1iaue
H,
un oic aplati, H.
1
disparaissant avec D 0.
2
- 7,60 - 7,15 ppm
un soectre de type AB avec
à 7,Fn Dom
1 H
Dom
(dl, H
thiophénique.
a
à 7, 15 ~pm
1 H
~pm
(d), H
thiophénioue
b
3,6 Hertz, Ha et Hb
étant en DOS dion Il Il' .
- 7,43 pom
1 H (s), ~
méthylèneimlno.
c
- 3,30 ppm
8 H (1
~as5if), protons pipérazinioues.
ppm
- 2,85 ppm
3 H (s),
ppm
~~3 sur' 'azote en 4 de la piDérazine.

---

82
La [llbJtOmo-5 thiényf.-2)-2 C.hf.0!1,o-4(5) imidazof.yf.-5(4] i mé-thlJf.ène-
~noJ-4 mOhpho.e.ine.
53
H'TIi~bN~CI
1 \\
B:.j ~ JuL "lt-CH=N-N
0
5
N
C
'-----/
1
Hi
Présente
- ~~_~Q§~!~~§!Cl§_g§_C§~~~~~~§_~~9~§!~9~§_~~~~§~~C§
ig~~2_g~~Q_1_~~i§r§~~§_l~!§c~§_I~~1·
- 11,80 ppm
" '1, un Dic aplati, Hi
imidazol ioue
disparaissant avec 020.
- 7,65 - 7,25 Dpm : un spectre de type AR avec
c 7,65 Dpm
1 '1 (dl, '1
thiophénioue.
a
à 7,25 ppm : 1 '1 (dl, H
thiophénioue
b
3,6 Hertz, Ha et Hb
étant en position nn'.
- 7,45 ppm
1 Y (s), '1
méthylèneimino.
c
- 3,80 ppm
4 H (1 mass if), protons de 1a
1
'"lorpho 1i ne,
- 3,15 ppm
4 H (1 mass if), protons de 1a
1
morpho 1 i ne. i.r

---

La ~emie~bazone du (b~omo-5 thi.ényt-2)-2 ehfo~o-4r5) ~midazofe-
e~boxatdéhyde-5(4).
49
c1
rII1 N i l
~
Br.Jl
Ju.t 1J-CH =N -NH-C-NH,
5
N
1
H
Présente
- En seectranétrie dans"
infra-rouge (oasti Ile de KE"r).
- - - - ------------------------------------------------
-1
-1
v (NH ) vers 3420 cm
et 3200 c~
2
-1
v (NH) vers 3180 cm
-1
v (-C=O ) vers 1730 cm
A-3J
A-3l Les oximes obtenues dans
obtenuesda~s les conditions eXDérimentales
identiques à celles des hydrazones et sS"1icarbazones,
ont été également étudiées.
':.

---

84
L'o~e du (~o-5 thiényi-2l-2 ~hiono-4(5l ~~rlazoie~anboxaldéhyde-5(4).
Hb
22
H "lll"1- ,N~CI
a
ON-ll. '"
,
5 ~,.!LCH=N-OH
,
5
'"
N
C
c
d
1
Hi
Présente
-1
v
(OH) vers 3500 cm
v
(NH.) vers 3100 cm -1
large
1
- ~~_~e§~!~~~!~l§_~§_~~~2~~~~§_~~9~~!lg~§_~~~1~~l~§
i~~~~_Q~~Q_1_c§~§~§~~§_1~!§c~§_I~~l·
- 13,30 ppm : 1 H (s), Hd
H
de 11 ox i me.
-
11,40 ppm
1 H, un Dic aplati, H.
imidazol iClU8.
1
- 8,05 - 7,75 ppm
un sDec7re de tYDe AB avec
à 8,05 DO'"
H (d), H
thiooh&nioue.
a
à 7,75 Dpm
H (d), H
thioDhéniol;e
b
3,6 Hertz, Ha et Hb
~tant en Dositio~
,
,. i~ .
- 7,92 ppm
1 H (5), H
de l 'oxime.
c

---

85
L'ox~e du (b~omo-5 thié~yf-2)-2 ~hto~o-4(5) imidazofe~~boxaldéhude-5(4}.
48
Présente
-1
v
(OH) vers 3360 cm
-'1
v
(~IH.) vers 3110 cm
large
1
~0_~~~~~~~~~!~i~_~~_~~~~~~~~~_~~~~~!ig~~_~~~~~~iC~
~~~~~_g~~g_i_~~!~~~~~~_i~!~~~~_~~2·
-
13,80
opr":
H (5)
,
!-', de
l 'oxime.
'"
11,65
00r"':
1 H , un oic aplati
, H.
imidazolioue.
1
-
7,85 -
7,20
ppm: un soectre de type AB avec:
à 7,85 pom
H (d )
H
thiophénioue.
?
à 7,20 pom
H ( d )
H
thioohénique
b
J
3,6 He rtz, H
et H
H -H
a
b
a
b
a
étant en positionp p'.
-
7,35 Dpm
1 H (5)
,
~\\ rjp l 'nxime

---

86
A-4)
Les hyd razones et sem i carbazones dér i vÉes du méthy 1-1
(fonnyl-4 styryl)-2 nitro-5 imidazole.
Les conditions de réaction restant sensiblement
identiques
à celles uti 1isées pour préparer les hydrazones et les semicarba-
zones dérivées des imidazolecarboxaldéhydes-5(4),
il
nous a fallu
cependant, afin d'obtenir de mei lieurs rendements, opérer en mi 1 ieu
de solvants tels:
le diméthylformamide aqueux ou
le mélange
diméthylformamide-éthanol
(4/1) et en présence de carbonate de sodium
lorsque l'amine ou
le semicarbazide était
uti 1 i sé. sous forme de
sel d'acide minéral.
Tableau j
.
O N r R - C H = CH
2
N
k
Q
O=CH
X
R,\\.
Il
N _NH,
+
+
HN- NH-C - Z
,
~/
f
!
o , N r i c H =CH
ï
1
rî)
X CH,
X
Y
Il
z - C - H N - N = CH
,
,
R
'
R
' X et Z ayant les significêtions mentionnées précédemment.
1
z
TABLEAU
J
':.

---

87
Les structures de quelques exemples représentatifs des composés
obtenus, ont été étudiées.
La méthyl-3 [llméthYl-J nilJto-5 J.midazolyl-Zl J.>tWlyl-4( méthY.e.J.mblO]-4
Y
th-<.omo~pho.e.-<.ne dioxyde-J,J.
36
O;~jLCH=CH
~N"'!J.
O;~jLCH=CH
1
H
CH,
*c
2
1
H
2
" " H
CH,
d i e
H
./-
Hg
t
~
CH= N- N
50
h
~
2
H,C
Présente
-1
v (C=Nl vers 1630 cm
-1
V
(C=Cl vers 1590 cm .
-1
-1
v (N0 ) vers 1530 cm
et 1370 cm
2

---

E
0.
0.
.
'
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1
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1
-
_
1
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•
1 -
1
-
-
-
-
-
- . - -
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1--
.. - - _ . _ - - . - . - - . 7 ' - - - - .
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1
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_ - -
"
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•
.-
. ..
- _- _.
•
- 'l>~'
.. .:.-.~-------._-.-
.:.-'~-------._-.- --
---- ----~-~~-
-'--~-~~-
- -.- -

---

88
- ~~-~2~~!~~~~!Cl~_~~_c~~~~~~~~_~~9~~!ig~~_~~~l~~i~~
(dans DMSO ; référence interne TMS).
-----------------------------------
- 8,02 ppm : 1 H (s), f-J
imidazoliaue.
a
- 7,70 ppm
1 H (s), H
aldiminique.
h
- 7,59 ppm
4 H (1 massif), H
H
Hf et Hg benzéniaues.
d
e
- 7,59 - 7,12 ppm : 2 H, H
et He éthyléniaues donnant
b
un saectre de type AG avec :
13,7 Hertz
- 3,95 ppm
3 H (s), CH
sur l'azote en 1 du cycle
3
imidazol ioue.
- 3,30 - 2,95 Dom
7 ~ (1 massif), orotons de la
th i oecoroho i ne.
1
i
1
- 1,40 ppm : 3 H (d), CW
C
sur le cycle de la thioMor~holine.
3
La -6em.zc-Mbazol1e. du méthyl-l nd!to-S (!-O'Un~ft-4 -6tu!lyJ'.)-2 ~m~"azofe.
37
O,N~JL-CH=
O,N~JL-CH CH
tH,
(:;
0
yCH = N -NH - "
CH = N -NH - C-NH,
Présente
- En sQectranétrie
dans l'infra-rouqe (pastille de '<Br)
----
---------------------~-------------------------_.-
-1
-1
v (NH ) vers 3450 cm
et 3210 cm
2
- ,
v
(C=O) vers 1690 cm
'
-1
1
v
(N0 ) vers 1575 cm
et 1370 cm-
2

---

89
A-5l
Les hydrazones dérivéAsdu méthyl-l
nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2.
Les composés répondant à
la formule suivante:
o
R = H
CI
R,: R,:
"
-C - CH,
"
ont été obtenus en faisent réagir la guanylhydrazone du méthyl-l
nitro-5 Imidazolecarboxaldéhyde 11 avec un halogèn'~rc de ohénacyle
tel
le chlorure de phénacyie ou
le bromure de parachloroohénacyle
selon
le procédé de CE:;-bc.::ycl isaticr:
oroposé par Hans BAYER: et
( 30l
ses co 11aborateu
1
rs
. Sch~f1'a 10
l
~R
~
N
o,N~.R-CH=N-N "N
r
1
CH,
NH,
R = H
X : CI , Br
=CI
SCHEMA
10

---

90
Les réactions conduites,
le plus souvent en milieu éthanolique,
à raison d'une partie d'halogénure de phénacyle pour deux parties de
guanylhydrazone, nouS ont permis d'isoler, avec de bons rendements,
les hydrazones attendues.
Soumis à acétylation,par l'anhydride acétique, ces dernières
ont conduit aux dérivés N-diacétylJs correspondants.
Etude de structure des composés obtenus
l'Jous nous "G"'r'es
1imité
dens 1e
1
cas présent, à 1a
1
seu 1e
1
étu de
spectroscopique en infre-rouge des hydrazones obtenues et dont l' iden-
tlfjc3tlc~ est ccnfj~é& par les résultats de ! 'analyse élémentaire
rapportés dans le chapitre relatif à
la partie expérimentale.
j;nù{c:.zofe.
13
fiN
ON~ ..
~
ON~ .. .!LCH=N_N.... /y
,
N
' . /
1
1
CH,
NH,
Présente
-1
-1
(Net., )
V
vers 3410 ccc
et 3Y,(] cro-
L
-1
v
(C~N) vers 1650 cf'l
-1
(N0 )
1570
-1.
t
1570
-1.
Cf'l
ve
1360
v
vers
v
Cf'l
ve
cm
2
':-

---

91
L'ronùta-2 [(méthyl-7 rUbto-5 -ÛlU.dazofyl-21 méthy-i'ènumirwJ-7
mtU:hy-i'ènumirwJ-7 [c!lfoJto-4
phénylJ-4 imidazole.
12
r7îrC1
r7îr
rr-N
rr-
~
ON-f .. jlCH=N_NyN
Z
N
f
. CH,
NH z
.
Présente
v (NH ) vers 3410 c~ -1 et 3300 cm -1
2
-1
v (C;N) vers 1650 c~
Le cüacétylronino- 'Z [(méthyl-7 rUbto- 5 imùiazofyl- '2) mrt!ly-i'ènUmlI1OJ - 7
[phényl] -4 -ÛlU.da.zole.
f )
14
ON r[1 CH=N-~-
~
CH=N-~-
z ~N /-
~
1
1 CO-CH,
CH
N(
,
CO-CH ,
Présente
-1
-1
v
(C;O) vers 1750 cm
et 1700 cm
-1
-1
absence de bandes v (NH
) à 3410 cm
et 3300 cm
2

---

92
Le cJi.ac.é.tyfamino- 2 [(mUhyf - 7 nUltO - 5 J.midazofyf- 2) mé.thyfène imino] - 7
[~hto~o-4 phényf]- 4J.midazofe.
lS
rll
ON
2
~N/'-
1
~CI
~
N
1
~
N
ON
CH=N-N -
2
~N/'-
~
1
1 CO-CH,
CH
N(
,
CO-CH,
Présente
-1
-1
v (C=O) vers 1750 cm
et 1700 cm
-1
-1
absence de bandes v (NH ) è 3410 cm
et 3300 cm
2
,'.

---

CHAPITRE
III
S\\'ITHESf VF.S M'Y L-
L PPr1vn!(1.'IFS .
,'.

---

94
Al - LES ARYL-PROPENONES.
A-1) -
Introduction
Les étu des mettant en 1um
1
i ère l' importa nce de l' encha i nement
carboné -C=C-CO-R des dérivés d'hétérocycles nitrés tels les nitro-
furannes à propriétés antiseptiques et antiparasitaires, (18)
X : Y: H
R = H
CI
et le fait que le motif -C=C-CO-R se retrouve dans la structure de
chalcones dont certains dérivés seraient doués d'activité anti-
microbienne voire antiparasitaire,
il
nous a semblé logique de
supposer que les analogues des composés hétérocycliques et dihé-
térocycl iques nitrés de l'imidazole dont nous disposions, pourraient
posséder eux aussi des activités intéressantes.
c'est pourquoi nous avons préparé à partir du méthyl-1
nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2 ~ et du (nitro-5 thiényl-2)-2
chloro-4(5) imidazolecarboxaldéhyde-5(4) ~, un certain nombre
de dérivés arylprooènoniques répondant aux formules répertoriées
dans les tableaux K et L .
.:.

---

95
imidazole.
---------
Formule générale.
o
N
CI
Il
~N~~CH=C~C'R
~
R
Référence
-o-OH
24
-o-OH
25
-o-COOH
V-C\\
26
V-C\\
0
lLJ
26
lLJ
TABLEAU l
.:.

---

96
Formule générale.
R
Référence
V-OK
16
V-OK
V-COOH
17
V-C1
18
-0
19
-0
0
1LJ
20
1LJ
TABLEAU
K

---

97
A-2) - Conditions d'isolement des arylpropénones obtenues.
Parmi
les voies d'accès aux chalcones que rapporte la
1ittérature (18) (31) nous avons adopté, pour synthétiser les aryl-
propénones que nous nous sommes proposé
d'obtenir,
la méthode
classique d'aldol isation-crotonisation entre les imidazolecar-
boxald~~ydes
dont nous disposions, et une méthyl-cétone aromatique.
S.<:héma 11'
o
Il
"
R_CHO
H,C-C _R
R:
N
CI
ON n 1 ii~
• -l!..S~N
~
o
Il
"
O.NJÇJL
R_CH=CH_C_R
1
CH,
R": A r yi, H ét é roc y cie
SCHEMA 11
.
Les réactions,
le plus souvent, conduites dans un solvant
tel un acide alcanoique inférieur en l 'occurence l'acide acéti-
que, à des températures comprises entre BO-gOoe, nous ont permis
d'isoler les produits attendus.
L'addition, par ai 1leurs, aux mélanges réactionnels d'une
quantité catalytique d'acide sulfurique, nous a permis une amé-
1ioration des rendements.
Les produits ont été isolés par addition de méthanol ou de
métha~ol aqueux aux mélanges réactionnels refroidis après un temDS
de réaction variant entre 60 et 90 minutes.

---

98
A-3) - ~!~~~_~~_§!~~~!~~~_2~_g~~lg~~§_~~~e~§~§_~~e~~§~~!~!i!§_2~§
~:Y1Q~~e~~~~~~_~~!~~~~§·
Les structures ges arylpropénones dérivées du (nitro-5
thiényl-2)-2 chloro-4(5) imidazole et du méthyl-l nitro-5 imidazole
ont été étudiées.
Laméthy.t-1 nilflo-5 hnidazo.ty.t-2l-3 (hYMoxy-4 phéf1y.t)-1 rJ!wpèf1e.-2 of1e.-1
16
Présente
- En soectrométrie dans l'infra-rouge (pasti 1le de KBr).
---------------------------------~-------------------
-1
v (OH) vers 3590 cm
-1
v (-C=O) conjugué vers 1650 c~
-1
-1
v (N0 ) vers 1560 cm
et 1370 cm
2
- ~~-§e~~!~~~§!~i~_~~_~~§~~~~~~_~~2~~!i9~~_~~~l~~i~~
i~~~§_g~~g_~_~~!§~~~~~_i~!~~~~_!~~) .
- 8,10 - 7 ppm : 8 H ('11)
,
Ha imidazol ique , Hf) et Hc
éthyléniques, H
H
d
p.
benzéniques, H de l 'oxhydri le OH
h
ohéno 1iGue
- 4,10 pom : 3 H (s) , CH
sur J'azote en 1 du cycle
3
irnidazol ioue.

---

99
L'a.c.ide DmUhyl-l nUJw-5 -Un<.da.zolyl-21-3 pJWpènoyl]-4
ben.zo:lque.
17
o
H~N
/ » 1 1
~ Hf
ON~ •• .!1-CH=CH
1
C
1
N
b
h
COOH
1
~
h
CH,
Hg
Présente
-1
v (-OH) vers 2800 cm
1a rge
-1
v (-C=O) carboxyl ique vers 1710 cm
-1
v (-C=O) a-B éthylénique vers 1650 cm
-1
-1
v (N0 ) vers 1570 cm
et 1370 cm
2
,':'

---

18
---~~
J
1
1
1
1
8
7
6
5
4
ppm
.:.

---

100
18
Présente
v (-C~O-) vers 1660 cm -)
-1
-1
v
(N0 ) vers 1540 c~
et 1370 cm
2
- ~0_~2§~!C~~~!cl§_~§_c~~~~~~~§_~~9~~!l9~§_~~~1§~ic§
(dans CDel
; référence TMS).
----------3-----------------
- 8,40 - 7,50 ~pm
7 H (m)
, H imidazol ique
H
et '-1
a
b
c
éthyléniques
H
H
d
Hf et H
e
9
benz4niqIJes.
- 4,20 PPf'l:
3 1-' (5)
,
eH
sur l'azote en 1 du cycle
3
imid278! i(J\\jc~.

---

101
La (m~hyl-l ~o-5 ~idazolyl-2)-3
(thiényi-21-l p~opène-2 one-l.
19
Présente
v (-C=O-) vers 1660 cm -1
-1
-1
v (N0 ) vers 1560 cm
et 1870 cm
2
- ~~_~~§~!~~~§!~l§_2§_~§~~~~~~§_~~g~~!lg~§_~~~l~~l~§
i~~~~_Q~~Q_L_~~!~~~~~§_I~~l·
- 8,40 - 7,25 DD~
6 H (m) ,H
imidazol ique . H
et H
a
' bc
éthyléniques, H
He et Hf
d
thiophéniqugs.
- 4,10 DrWl
3 H (s)
, CH
sur l'azote en 1 du cycle
3
imidazol ioue.

---

102
L t:. (méthy.t-1 n-ilJto-S -Ûnidazo.ty.t-2) - 3 (6uJLy.t-2) -1 p!Wpè.Yle-2 DYle 1.
20
Présente
-1
v (-C;O-) vers 1660 cm
-1
-1
v (N0 ) vers 1560 cm
et 1370 cm
2
- ~~_~~§~!~~§!~l§_~§_~§~g~~~~~_~~9~§!lg~~_~~~l§~l~~
i~~~~_Q~~Q_i_~~!~~~~~~_~~!~~~~_~~~2·
- 8,40 - 6,70 PD ro; 6 H (m)
, Ha imidazolique , H
et H
b
c
éthyléniques, H
He et Hf
d
furanniques.
- 4,10
ppm: 3 H (s)
',CH
sur l'azote en 1 du cycle
3
imidi'lzol irJu"'.

---

\\
TD2~
.1
;'0
300
1
1
x2
'\\w
- -
- -
24
IJ"
\\,....., '1'
~l
r " •
i
cL
l
I
. ..L
J
..L
1L--..L....J..._l~·.="Jl",.......-1.-__--,---,-1__:
1
9
8
7
6
':.

---

, .
i
103
La [(~o-5 ~hiényt-Zl-Z cheo~o-4(51 imidazotyt-5(4IJ-3[hy~oxY-4
phênyt]-l ~op~ne-Z one-l.
24
o
H~b~---rrCI
g*HeH
N':Jt
lu!.._ J-CH==CH/
l '" _h
O
c
2
5
N
C
d
~
1
H
OH.
H.
f
1
1
Hg
Présente
-1
v
(-C=O-) vers 1650 cm
1
-1
-1
v
(NO
) vers 1580 cm
et 1340 cm
Z
1
-1
v
(OHl vers 3100 cm
1
!
1
- ~~_§E~f!C2~§!~l~_~~_C~~2~~~~~_~~g~~!lg~~_~~~l~~lc§
1
1
~~~~~_g~~Q_i_c~i~c~~~~_l~!§c~~_I~~l·
!
1
9, GO
') prr;
1 H
un pic aplati, H.
imidazolique.
1
- 8,50 - 7 open
9 H (ml. Ha et H
thioDhéniques
, ~c et ~ 1
b
1,
éthyléniques, He
Hf
Hg et H
1
h
!
benzéniques
I-1j de l 'oxhydri le OH 1
ohAnol ioue.
1
1

---

PARTIE
EXPERIMENTALE
.:-

---

105
1- PREPARATION DE QUELQUES MATIERES PREMIERES.
1-1) - Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
C\\
INHz
C=C
CIl
\\C:=N
( 32 )
Le mode de préparation à partir du dichloro-acétonitri le
est celui
rapporté par J.P. FERRIS et A. SANCHEZ (22)
modifié
se Ion Ko i ch i MATSUMURA et ses co 11aborateu rs (23) .
Dichloro-acétonitri le (1 mole) ...•.....•...•.....•.. 110 9
Cyanure de potassium (0,02 mole) ..........••...•....
1,3 CI
Cyanhydrine de
l'acétone (1 ,1 ~ole) .••...••...•...••
98,50 g
3
Ether. . . . . . • . . . . . • • • . . . . • . • . . . . . • . . . . • • • . . . . • • • . • • .. 100 cm
3
Acétonitrile ••....••.••••....••........••••.••.•.•.. 400 cm
A la solution,rc'roidie 2 _':0':, de dichloro-ac,;toritriI8
et de cyanhydrine de l'acétone
dans
\\e mélange éther-ac,;tonitri le,
est additionné, sous une forte agitation, 1U cyanure de potassium.
Le mélange réactionnel
est ainsi maintenu à -5'1':: pendant 12 heures.

---

106
L'évaporation
des solvants laisse un résidu brunâtre
qui est repris par 500 cm3d'éther. La solution éthérée obtenue
est traitée par du charbon végétal puis fi Itrée. Le fi Itrat est
ensuite évaporé et un sol ide jaune-orangé est obtenu. Celui-ci
est lavé par de petites quantités d'un mélange éther de pétrole-
éther, puis recristallisé dans l'éther de pétrole.
- Rendement : 70 %
Recristal 1isation
éther de pétrole
ç~~~~~~~q~~_e~-{~Q::~~-{q~~.
Aigu; Iles jaune-orangé
solubles dans l'alcool,
l'éther,
l'acétone et le chloroforme.
Se polymérisant au ~out de 2~ heures ~ la +e~D&rature
amb i "nte.
F= 60-61 Oc
Littérature
-1
-1
v
(NH ) vers 3400 cm
et 3300 cm
2
-1
v (C~N) vers 2250 cm
-1
v (-C=C-) vers 1615 cm
C H CI
N
PH
135,96
3 2
2 2
N
Ca 1 cu 1 é %
20,45
Trouvé
% 20,37

---

107
1-2) - Nitro-5(4) imidazoles.
o,N~ILR
R: H
; -CH,
N
~
Les nitro-5(4)
imidazoles antérieurement décrits par
FARGHER et FYMANN (33), ont été obtenus à Dartir des imidazoles
correspondants selon une variante du procédé de préparation
(34 )
proposé par COSAR et ses collaborateurs
1,5 moles d'im~dazole non substitué à l'azote, sont
dissoutes dans 278 cm-(1,5 mole), d'acide sulfurique la N
à une température n'excédant pas 25°C. La solution obtenue
est évaporée sous-vide et donne une hui le qui par refroidis-
sement laisse cristalliser du sulfate d'imidazole. p.,u résidu
3
hui leux refroidi, sont additionnés avec précaution 178 cm
d'acide nitrique (d=1,38). Le mélange obtenu est olacé dans
un bain réfrigérant à -10°C; on y ajoute goutte à goutte,
,
sous agitation,52 cm"d'acide nitrique fumant (d=1,49) sans
dépasser 10°C, puis 210 c~3d'acide sulfurique concentré
Cd=1,84) sans dépasser 5°C. Après une heure d'agitation à O°C,
le mélange réactionnel est porté au bain-marie et chauffé
lentement jusqu'à une température comorise entre 70 et 80°C
(l'opération dure 45 minutes à 1 heure). Dès que la réaction
de nitration se déclenche (dégagement des vap8urs nitreuses),
on cesse le chauffage et le mélange est aqité à la temDérature
ambiante pendant 18 heures. Celui-ci est ensuite versé sur
700 g
de glace pi lée,puis neutralisé par de l'ammoninque
jusqu'à ph
4,5 sans dépasser 25°"'. Le nitro-5(4) imidazole
qui précipit8, est essoré,
lavé à l'eau, [luis séché.

---

108
• Nit ro- 5 ( 4)
i mi da zo 1e .
02N~ff
N
1
H
Imidazole (1,5 moles)
.
102 q
7
Acide sulfurique 10 N (1,5 moles)
.
278 cre
7
Acide nitrique (d~l ,38)
.
178
.'
cm
:3
Acide nitrique fumant (d=1 ,49)
..
57 cm
:3
Acide sulfurique concentré Id=1,B4)
. 710 cm
- Rende~ent
62 %
- Recristal! isation
acide chlorhydrique 2,5 N.
<34 )
Li ttératu re
<33 )
Méthyl-2nitro-5(4)
imidazole.

---

109
~1éthyl-2 imidazole (1,5 molesl.
. 123 9
3
Ac ide su 1fur i que ION (1, 5 ma 1es) .•••.•..•.•.............• 278 cm
3
Acide nitrique (d=l ,38)
. 178 cm
3
Acide nitrique fumant (d=l ,49).
..
52 cm
3
Acide sulfurique concentré (d=1,84) . .••.•....•...•.......• 210 cm
- Rendement
40 %
- r.-Jcristall isation
eau.
Li
(34 )
ttératu re
F=255°C
F=25/loC
(33 )

---

110
1-3) - Méthyl-l nitro-5 imidazoles.
R : H ; -CH,
Les méthyl-l nitro-5 imidazoles sont obtenus par méthyla-
tion des nitro-5(4) imidazoles correspondants au moyen du sulfate
de méthyle et en mi 1ieu de solvant neutre selon le mode de prépa-
ration
rapporté par PYMANN et ses col laborateurs, modifi~
par
COSAR et ses collaborateurs. (34)
A une suspension tolu~nique boui liante de 0,80 mole de
nitro-5(4) imidazole,
est additionnée
goutte à goutte sous
3
agitation 0,85 mole (1079
ou 85 cm ) de sulfate de méthyle.
Après une heure de contact,
le mélange est refroidi et évaporé
sous-vide. Le résidu hui leux obtenu est repris par un volume
égal d'eau, puis alcani 1isé par de l'ammoniôClue. La solution
aqueuse alcaline est extraite 5 fois par 200 cm3 de chlorofor-
me. Les phases chloroformiques réunies sont séchées sur du sul-
fate de sodium. L'évaporation du chloroforme, après fi Itration,
laisse déposer un résidu qui est récrlstal 1lsé.
RE~ARQUE
Le méthyl-1 nitro-5 imidazole a été isol8 par trituration
dans un minimum d'éther,du résidu obtenu après 8vaporation de la
solution chloroformique.

---

I I I
• Méthyl-l
nitro-5 imidazole.
H.~N
ON-l!. .. j.L H
2.
N
'
1
CH,
Nitro-5(4)
imidazoie CO,80 mole)
90 9
Sulfate de méthyle (0,85 mole).
107 9
3
To 1 uène •..•.•...•..•••..••.•...............••............. 300 cm
- Rendement
50 %
-
R~cristallisation d'un schènti lion du Droduit
Li ttératu re
(34)
- ~Q~S!~~~!~l~_q~_~~~2~ê~~~_~ê9~~!lg~~_~~~l~êl~~
(dans COCL
; référence
interne TMS).
----------3-------------------------
-
7,95 bpm
1 H (s)
"2
en (4) sur
le cycle imidazcliaué
-
7,65 Dpm
1 H (s)
. H
en (2) sur
le cycle imidazoliqu8
2
- 4 Dpm
3 H (s)
CH
en
1 sur
l'azote.
3

---

112
• Diméthyl-1,2 nitro-5 imidazole.
H~N
ON
1
Il CH
2
N/-
l
1
CH,
Méthyl-2 nltro-5(4) imidazole (0,80 mole)
101,6 9
Su 1 fate de méthy 1e (Q, 85 mo 1e)
.. 107 9
3
Toluène
. 300 cm
- Rendement
55 %
- Pécristal iisation
~c6tate d'éthyle.
F= 139-140°C
(34 )
Li ttératu re
- ~Q~~![9~~![l~_~~_[~~90~~~~_~ê9~~!lg~~_~~~l~êl[~
i~~~~_ÇgÇ~3_~_[~i~C§~~§_l~!~C~§_I~~l·
- 7,90
ppm; 1 H (s)
H en 4 sur cycle de l'imidazole.
4
- 3,90
ppm; 3 H (s)
CH
en (1) sur l'azote.
3
- 2,50
pDm;
3 H (5)
CI..~7 en (2).
-'

---

113
1-4) - Méthyl-l hydroxyméthyl-2 nitro-5 imidazoie.
Mode ol'Jé!LCLtoVte.
------\\-_-------
Méthyl-l
nitro-5 imidazole (0,80 mole)
101,6 g
Paraformaldéhyde
i15 g
3
Diméthylsulfoxyde
610 cm
La solution de méthyl-l
nitro-5 imidazole et de para-
formaldéhyde dans
le diméthylsulfoxyje, est agitée à 100 0 e
pendant 24 heures à l'autoclave. Le mélange réactionnel
re-
froidi, est distillé sous-vide entre 53 et 56°Ssous 2 mm de
mercure. Le rés.idu obtenu, trituré dans du benzène, permet
d'isoler le produit attendu qu'on récristall ise dans
le
benzène.
- Rendement
60 %
- Recristallisation
benzène.
F=111-2°
( 7 )
Littérature

---

114
1-5) - (Dioxa-1,3 cyclopentyl-2)-4 benzaldéhyde.
~~O
CH
U
Made
_ _ _ _ _ o~ékato~e.
_ L.
_
Téréphthaldéhyde <0,5 mole) ......•..................
F,7 n
-
co
Ethy lène-g Iycol
<0,5 mo 1e)
.
31 g
Ac i de su 1 fur i qu e . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. d8u X CJou ttes
•
3
Xy 1ene anhydre
800 cm
A une solution de téréphthaldéhyde et d'éthylène-glycol
dans du xylène anhydre, sont ajoutées deux gouttes d'acide
sulfurique. Le mélange est ensuite chauffé pendant deux heures
à reflux, avec él imination azéotropique d'eau. La solution
obtenue estr~froidie,puis lavée plusieurs fois avec une solution
d'hydroxyde de sodium à 10 %. La phase organique est séchée sur du
sulfate de sodium, puis concentrée sous vide, après filtration.
La
disti Ilation du résidu hui leux obtenu, permet d' isoler le (dioxa-1,3
cyclopentyl-2)-4 benzaldéhyde qui disti Ile entre 150 et 152°C sous
4 mm de Hg.
- Rendement
70 %
-1
v (-C~O-) vers 1700 cm
,.

---

115
1-6) - Méthyl-3 amino-4 thiomorpholine dioxyde-l,l.
1 \\
os
J-NH,
'\\..~.CH,
Le méthyl-3 amino-4 thiomorpholine dioxyde-l,1 a été
préparé par action du méthyl-3 thioxanne-l ,4 dioxyde-l, 1
avec l 'hydrazine selon le procédé décrit sous
couvert d'un
(35 )
b re vet FRA.NCA 1S
HN-NH,
,
f \\ .
f \\ .
OS
0
0,5
N-NH,
, '----<CH,
"---<-CH,
r~éthyl-3 thioxanne-l,4 dioxyde-l,' (1 mole)
150 9
Hydrate d'hydrazine (100 %) ; 11,5 moles)
.
75 9
3
Soude à 40 %••••••••••.•••••••••••••••.•••••••.••.••••
10 cm
3
Eau
,
250 cm

---

116
A la solution aqueuse de méthyl-3 thioxanne-l,4
dioxyde-l,l, sont additionnés successivement de la soude
à 40 %puis l 'hydrate d'hydrazine. Le tout est ensuite
chauffé pendant 3 heures à reflux. Le mélange réactionnel
refroidi, est concentré sous-vide. Le résidu obtenu est
trituré dans du méthanol et le produit attendu précipite.
- Rendement
80 %
- Recristal lisation
méthanol
Littérature

---

~
117
- PREPARATION DES ARYLIDENEIMINO-2 DICHLORO-3,3 ACRYLONITRILES.
A une solution de 0,10 mole d'amino-2 dichloro-3,3 acrylo-
nitri le et 0,11 mole d'aldéhyde aromatique ou hétéroaromatique
dans un solvant adéquat, sont additionnés 5 g
de sulfate de
magnésium anhydre. Le mélange bien agité, est abandonné 6 à 7
jours à la température ambiante. L'insoluble, filtré, est lavé
avec du chloroforme. L'évaporation des fi Itrats laisse un solide
qui, lavé par de petites quantités de méthanol, permet d'obtenir
l 'aryl idèneimino-2 dichloro-3,3 acrylonitri le correspondant.
- Les rendements varient entre 70 et 90 %.
•
(Nitro-4 benzylidèneiminol-2 dichloro-3,3 acrylonitrile.
l

---

IH'
Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitrile (0,10 molel
13,709
Nitro-4 benzaldéhyde (0,11 molel
16,60 9
Sulfate de r'1agnésium
5
9
3
Chloroforme
100 cm
- Rendement
75 %
- Rècristal 1isation
méthanol
~~~y~~-~~~~~~
C10Hc;C17N302
PM
270,07
C
H
N
Calculé %
44,47
1,86
15,55
Trouvé
%
44,20
1,90
15,27

---

119
• <Nitro-3 benzylidèneimino)-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
2
Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitrile (0,10 mole)
13,70 9
Nitro-3 benzaldéhyde <0,11 mole)
,
16,60 9
Sulfate de magnésium
5
9
3
Benzène-chloroforme (1/1)
100 cm
- Rendement
70 %
- Recristall isation
méthanol
F=148-9°(
~~~u~~_g~~~~~~
C10H5CI 2N30 2
PM
270,07
C
H
N
Calculé % 44,47
1,86
15,55
Trouvé
% 44,26
1,87
15,79

---

120
• (Nitro-2
benzyl idèneimino)-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
3
NO,
n 'CH=N /'
\\d-
\\:=C
N=C/
\\CI
Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitrile (0,10 mole)
13,709
Nitro-2 benzaldéhyde (0,11
mole)
16,60 Cl
Su 1fate de magnés i Urll •••••••••••••••••••••••••••••••• 5
Cl
3
Ch 1oroforme •.••......•......•...•.•...•............ , 60 cm
- Rendement
87 %
- Récristall isation
benzène
0~Y~?_~~~?~?
Cl0H5CI2N302
PM
270,07
C
H
~,!
Calculé "t' 44,47
1,86
15,55
Trouvé
% 44,9S
1 ,46
15,71

---

121
• <Chloro-4 benzyl idèneimino)-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
55
Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitri le <D,lD mole)
13,7D g
Chloro-4 benzaldéhyde <D,Il mole),
,
. 1'i <in n
-,
_
-.'
Su 1fate de magnés i um,
,
",...........
5
9
3
Benzène
, ,
,
, . . . . . . . . . . .. 6D cm
- Rendement
72 %
- I~.écri sta Iii sat i on
hexane
~~~y~~-~~~~~~~
C H CI
N
P~1 : 259,52
lO 5
3 2
C
H
N
Calculé % 46,28
1,94
lD,79
Trouvé
% 46,51
2,D5
1D,77
,',

---

122
•
(Dichloro-2,4 benzylidèneiminoJ-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
57
Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitri le (0,10 mole)
13,70 g
Dichloro-2,4 benzaldéhyde (0,11 mole) . .•.••.......•••.
19,30 g
Sulfate de magnésium
5
a
3
Benzène .••.••••••••..•...•..•........•..•••....•••.. , 100 cm
- Rendement
75 %
- Recristal 1isation
hexa ne
~~~y~~-~{~~~~~
ClQH CI
N
PM
293,96
I1
4 2
C
H
~j
Calculé % 40,85
1 ,37
9,52
Trouvé
%
40,82
1,63
9,40

---

123
• Cinnami lydèneimino-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
58
Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitri le <0,10 molel.
13,70 Cl
Aldéhyde cinnamique <0,11 mole)
14,509
Su 1fate de mag nés i um . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . . . . • . . • • . .
5
9
3
Benzène
100 cm
- Rendement
69 %
- R~cristal 1 isation
éther de pétrole
F=108-1100(
Rv1
: 251, 1 1
C
H
1<
Calculé % 57,39
3,21
11.15
Trouvé
% 57,67
3,31
11 • 16
,.

---

124
• (Chloro-4 cinnami lydèneimino)-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
59
Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitrile <0,10 mole)
n,7(] '?
Chloro-4 cinnamaldéhyde <0,11 mole)
18,70 n
Sulfate de magnésium
5
r:
3
Benzène ................••.••...••....................... ln:) Cr:!
- Rendement
68 %
- Reç;!st~l !!sation
hexane
~~y~~-~~~~~~
C
Hl1
12
3î'2
RI-1
285,56
C
H
N
Calculé ni
50,47
2,47
9,81
"
T
•
rouve
1
%
50,63
2,61
9,75

---

125
• (Nitro-2 cinnami lydèneimino)-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
6
Arnino-2 dichloro-3,3 acrylonitrile (0,10 mole)
13,70g
j'Jitro-2 cinnamaldéhyde (0,11 mole)
19,50 9
Sulfate de magnésium •.....••....•.....••..............
5
q
3
Ch loroforme ...................•...........•.......... 100 cm
- Rendement
68 %
- Recristallisation
benzène
0~~Y~~_~{~~~~~~
C12H7CI 21~302
PM
296,11
C
H
N
Ca 1cu 1é % 48,67
2,38
14,19
Trou vé
% 48,39
2,59
13,97
.-:

---

126
• <Thiényl-2 méthylèneiminor2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
54
o-'CH=N
CI
5
\\
/
C=C
N=C/ .
\\CI
!lmino-2 dichloro-3,3 acrylonitrile (0,10 mole)
n,70 Cf
Thiophènecarboxaldéhyde-2 <0,11 mole)/
12,30 9
Sulfate de magnésium
5
q
3
Benzène •.....••..................•.....•.............. 60 cm
- Rendement
90 %
- Recristallisatior
benzè~e-~exane f 1 1, ,
\\
1 /
1 1
~~~!1~~_~{~'!1~~~
C
PM 231,10
SH/I/1 2S
C
H
1\\
Calculé % 41,57
1,74
12,12
Trouvé
% 41,31
1,87
11,96

---

127
• [IBromo-5 thiényl-2) méthylèneimlno]-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
46
Br--IL:Jl.CH=N
CI
5
\\
1
f -c
N=C
\\CI
Amino-2 dichloro-3,3 acryionitrile 10,10 mole) ...... 13,709
Bromo-5 thiophènecarboxaldéhyde-2 10,11 mole)
21
9
Su 1fate de magnés i um. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
<;
9
:3
Benzène
lOG cm
- Rendement
85 %
- Recri sta Iii sati on
benz~ne-hexane 11/1)
F= 1:39-140°C
~~~y~~-~~~~~~~~~
C H Gr CI ?N~
PtJ,
310,00
S 3
_
L
C
H
tJ
Calculé % 30,95
0,97
9,03
Trouvé
% 31,03
0,94
9,02

---

128
•
[<Nitro-S thiényl-2) méthylèneimino]-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
5
n
ON
CH=N
CI
~ s~
2
\\
/
C=C
N=:C/
\\CI
Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitrile CO,10 mole) ..•.. 13,70 9
Nitro-S thiophènecarboxaldéhyde-2 CO,11 mole) . .•... 17,30 g
Sulfate de magnésium . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S
9
3
Benzène .......•.•...•..•................•.....•.... 60 cm
- Rende~ent
81 %
- Recristall isation
alcool
isopropyl ioue
~~~y~~-~{~~~~~~
C8H3C1 2N302S
PM
276,10
C
H
ri
Calculé % 34,80
1,ng
15,21
Trouvé
d
34,94
1,35
15,07

---

129
• (Nitro-5 furfuryl idèneimino)-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
4
Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitrile (0,10 mole)
13,70 c
Nitro-5 furfuraldéhyde-2 (0,11 mole)
15,50 c
Sulfatedemagnésium
5
c:
Benzène
100
"
cm'
- Rendement
80 %
- Recristal 1isation
alcool
isopropylique
6~~u~~_~{~~~~~
CSH3CI 2N30 3
P~1
:
2'50,03
C
H
f j
Calculé % 36,95
1,16
16,15
Trouvé
%
37,1'2
1,00
16, r)1

---

130
• [(Méthyl-l nitro-5 imidazolyl~2) méthylèneimino]-2 dichloro-3,3
acrylonitri le.
7
ON~.l1-CH=N
Cl
1
N
\\
1
1
C =' C
CH,
N5C/
\\CI
Amino-2 dichloro-3,3 acrylonitrile (0,10 mole)
13,70 c
Méthyl-1 nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2 (0,11 mole). 17
q
Sulfatedemagnésium
5
9
3
Benzène
, 60 cm
- Rendement
75 %
- Recristallisation
éthannl-riim6thvlfnrmam!rie (~/1)
F=110-1°C
0~~Y~ '?_~{~~~~~0-0~
n8H~CI 2N502
?M
27 4 ,Oh
r-
v
H
"
Calculé % :'5,06
1,83
75,~5
Trouv'"
%
";fI, , 07
1,77
75,7'7
,o.

---

131
• [nhiényl-2)-3 propénylidèneimino)-2 dichloro-3,3 acrylonitri le.
60
L]LCI'I=CH-CI'I=N
CI
S
\\
1
C=C
N=C I
\\CI
flmino-2 dichloro-3,3 acrylonitrile <0,10 mole)
13,709
IThiényl-2)-3 acroiéine (0,11 moie)
15,20 ~
Su 1fate de magnés i um. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
9
.
3
Benzene
100 cm
- Rendement
73 %
- Récristal lisation
méthanol
~~~y~~-~{~~~~~
C
H CI/J
FM : 225,07
1O 6
2
C
H
N
Ca leu 1é % 46,70
2,35
10,89
Trouvé
% 46,S5
2,48
10,84
,'.

---

132
~- PREPARATION DES ARYL-Z CHLORO-4(51 I~fIVAZOLECARROXALVEHYVE~5(4J.
h---rr-C1
R-lL ~CH=O
N
r
H
0n fait barboter durant une heure environ, un courant
3
d'acide chlorhydrique gazeux dans 200 cm
d'une solution
éthérée de 0,020 mole d'aryl idèneimino-2 dichloro-3,3 acry-
lonitri le refroidie à -lO°C-
La solution saturée en acide
chlorhydrique est abandonnée pendant trois jours à la tempé-
rature ambiante. Le préciDité formé, est essoré et lavé à
l'éther.
Le chlorhydrate d'aryl-2 imidazole ainsi obtenu est
3
immédiatement mis en suspension dans 250 cm
d'un mélange
eau-alcool
(1/1) et chauffé à reflux jusqu'à dissolution du
solide. Par refroidissement l'aryl-2 chloro-4(5)
imidazole-
carboxaldéhyde-5(4) précipite. Le refroidissement est prolon-
gé
à + 4°C pendant ii heu res.
Pu i s on essore et sèche
es
1
cristaux for"':5.
- Les rendements varient entre 70 et 90 ~.
~:.

---

133
• (Thiényl-2)-2 chloro-4(5) imidazolecarboxaldéhyde-5(4).
41
[lThiényl-2) méthylèneimino]-2 dichloro-3,3
acrylonitri le (0,020 mole) ....•..... , .•........•..•....
4,62 9
3
Ethe r. . . . . . . . . . . • • . . . . . • • . . • . . . . . . . . . • . . . . . • • . • • . . . . . .. 200 cm
- Rendement
89 %
- Recristallisation
acétonitri le
6~~Y~~_~{~~~~~~
CSHSCI
t~ (1 S
Pf'
212,65
2
C
H
~~
Calculé ali'
45,18
2,37
13,17
Trouvé
% 45,28
2,47
13,10
,',

---

134
• (Bromo-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5) imidazolecarboxaldéhyde-5(4).
47
N
CI
Brr1U1~CH =0
S
N
1
H
~bromo-5 thiényl-2) méthylèneimino]-2 dichloro-3,3
acrylonitri le (0,020 mole)
.
6,20 9
3
Ether
200 cm
- Rendement
69 %
- Récristallisation
acétonitri le
~~y~~ _~{~~~':1~~~
C,..I~,Hr CI
tJ_,O 5
PM
291 ,55
C,
'"T
L
C
H
N
Ca 1cu 1é % 32,95
1,38
9,60
Trouvé
% 33,16
1,36
9,65

---

135
• (Chloro-4 phényl)-2 chloro-4(5)
imidazolecarboxaldéhyde-5(4).
62
N--rr-C1
c,~i'N~cH=o
"=1'1H
Chloro-4 benzyl idèneimino-7 d i c h1 o r o-3,3
acrylonitri le (0,020 mole).
.
5,20 9
3
Ether .•.•.••...••.........•....•.................... , 200 cm
- Rendement
87 %
- Recristall isation
benzène
~~~y~~-~{~~~~~
Cl OH 6C1lJ2O
p~~
:J41,07
C
H
r:
Calculé % 49,8:J
2,50
11,62
Trouvé
% 49,62
2,57
1 1,50

---

136
• (Dichloro-2,4 phényl )-2 chloro-4(5) imidazolecarboxaldéhyde-5(4).
63
C1
-<YN---rr-Cl
CI
'/
'\\
1. N lt-CH =0
-
1
H
(Dichloro-2,4 benzyl idèneimino)-2 dichloro-3,3
acrylonitri le (0,020 mole)
.
5,90 9
3
Ether
200 cm
- Rendement
85 %
- Recristall isation
benzène
~~~y~~-~~~~~~~~
C
H CI
N O
PM
775, :<7
lO 5
3 2
C
H
N
Calculé rJ!r>
43,59
1 ,82
10,16
Trouvé
% 43,60
1,93
10,13

---

137
• Styryl-2 chloro-4(S)
imidazolecarboxaldéhyde-S(4).
64
N ]cCI
OCH-CHJ(~ CH=O
~
1.
-
N
1
H
C!~~d~yl idèneimino-2 dichfûrû-3,3
acrylonitri le (0,020 mole)..........................
5 9
'\\
Ethe r. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 200 cr"
- Rendement
80 %
- Recristall isation
eau-a 1coo 1 1/1
F=2oiC-rc
~~y~~-~{~~~~~
C
H CI N 0
pH : 232,67
12 9
2
C
H
~i
Calculé 0/,
61,94
3,89
12,04
Trouvé
% 61,82
3,94
12,07

---

138
L1- PREPARATION VU (NITRO-5 THIENYL-Z)-Z CHLORO-4(5) IMIP~ZOLE­
CARBOXALVEHYVE -5(4).
21
Thiényl-2 chloro-4(5) imidazole-
carboxaldéhyde-5(4) (0,20 mole) ......•.............. 42,40 g
3
Acide nitrique fumant (d=l ,49)
,
BO CM
3
Acide sul furique concentré (d=l ,B4)
BO cm
Au mélange sulfo-nitrique refroidi à - O°C, est additionné,
par petites quantités et sous agitation,
le thiényl-2 chloro-4(5)
imidazolecarboxaldéhyde-5(4). L'aqitation pst Main+enue oendan+
1 heure à O°C, puis pendant 24 heures à la temoéra+ure ambiante.
L'addition de 200 g de glace pi lée au mélange réactionnel
provoque la précipitation du (nitro-S thiényl-2)-2 chloro- 4 (5)
imidazolecarboxaldéhyde-5(4) qui est essoré, séché puis récris-
ta Il i sé.
- Rendement
70 %
- Recristal 1isation
acétonitri le
~~~~~~-~{~~~~~~
CSH 4CI ~L303 S
p~~
:
257,65
C
H
N
Ca 1cu 1é % 37,29
l,56
16,30
Trouvé
% 37,01
1,63
16,13
~
,--

---

13°
• L'oxime du (nitro-S thiényl-2)-2 chloro-4(S) imidazolecarboxaldéhyde~S~~).
22
rr-Il N---rr-C'
O,N~ 5 ~ N .1J-CH==N-OH
f
H
Ellea été obtenLEen faisant réagir le (nitro-S thiényl-2)-2
chloro-4CS) imidazolecarboxaldéhyde-S(4) 21 avec le chlorhydrate
d'hydroxylamine en solution dans l'alcool éthylique à 80 et en
présence d'acétate de sodium.
(Nitro-S thiényl-2)-2 chloro-4(S)
imidazole-
carboxaldéhyde-S(4) (O,OSO mole)
11,60 q
Chlorhydrate d'hydroxylamine CO,OSS mole)...........
3,BO q
Acétate de sodium (O,OSS mole).............
4,50 a
3
Alcool éthyl ique à BD
100 cm
A la solution de (nitro-S thiényl-2)-2 chloro-4(S)
imidazolecarboxaloéhyde-S(4) et de chlorhydrate d'hydroxylamine
dans l'alcool éthyl ique à BO, est additionné, sous agitation
et
par portions, de l'acétate de sodiu"1. Le mélange est ensuite
chauffé à reflux pendant 2 heures. Puis
la solution est refroidie
à la température ambiante. Après quelques heures,
\\'oxime oréci-
pite dans le mi 1ieu réactionnel. ()r laisse reposer 12 heures ,3
+
4°C, puis on essore,
lave par de l'alcool ,3 80, et sèche le
précipité.

---

140
- Rendement
90 %
- Recristallisation
éthanol-eau (1/1)
~~y~~-~~~~~~~ : C H CI N 0 S, H 0
PM
290,68
S 5
4 3
2
C
H
N
Calculé % 33,05
2,60
19,27
Trouvé
% 33,27
2,58
19,14
,--

---

141
•
L'oxime du (bromo-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5) imidazolecarboxaldéhyde-5(4).
48
Les conditions d'obtention de l 'oxime48, à partir du
!bro~o-5 +hiénv!-2)-2 chloro-4(5) imidazolecarboxaldéhyde-5(41,
sont identiques à celles utilisées pour la synthèse de l'oxime22.
(Bromo-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5) i~idazole-
carboxaldéhyde-5(4) (0,050 mole)
14,60 q
Chlorhydrate d'hydroxylamine (0,055 mole)
3,80 9
Acétate de sodium (0,055 mole)............
4,50 9
?
Ethanol à 80
100 cm')
- Rendement
95 %
- Recristal 1isation
éthanol à 80
~~{y~~-~{~~~~~~~
C..... Hr: Br CI
rLO c-
pf/
J
306,"'7
t
)
.'
C
H
Il
Cillcul8 ct!'
::1,34
1 ,'5 t.
1',7r:
Trouv~
%. 31,16
1,60
13,66
C·

---

142
~- PREPARATION VES VERIVES VU METHYL-) IFORMYL-4 STYRYL)-7 NITRO-S
IMIVAZOLE.
~-1) - Méthyl-l [(diOxa-l,3 cyclopentyl-2)-4 styry l]-2
nitro-5 imidazole.
32A
Diméthyl-l,2 nitro-5 imidazole (0,050 mole)
7 9
iDioxa-l,3 cyclopentyl-2)-4 benzaldéhyde (0,080 mole). 14,25 G
3
Di méthy 1su 1foxyde. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 30 cm
Sodium (0,08 atome gramme)
1,8 9
3
Méthanol
30 cm
A la solution fraîchement préparée de méthylate de
sodium dans du méthanol, est additionné en une seule fois
le mélange constitué par le (dioxa-l,3 cyclopentyl-2)-4
benzaldéhyde et le diméthyl-l ,2 nitro-5 imidazole dissous
dans du diméihylsulfoxyde. Après 12 heures de contact à la
température ambiante le produit de la réaction est repris
3
par 80 cm
d'eau disti liée, et le précipité obtenu est
essoré,
lavé par de petites quantités de mét'-laf'ol, puis
r [,c ris t ail i 5 é .
,-:

---

143
- Rendement
35 %
- Recristal iisation
acétate d'éthyle-di~éthylformamide(1!1)
F=269-270° C
6~Y~~_~{~~~~~
C15H15N304
P~1
:
301,30
C
H
N
Calculé % 59,79
5,01
13,94
Trouvé
% 59,93
4,74
14,22
,.

---

144
5-21 - Méthyl-l
(formyl-4 styryl1-2 nitro-S imidazole.
33
ON
rr-J!.-CH=CH
'~N)J A
~H, Y
CHO
Méthyl-l
[(dioxa-l,3 cyclopentyl-2l-4
styryl]-2 nitro-S imidazole (0,016 mole).
.
4,80 g
3
Ac i de ch 1orhydr i que ..••.............................
0,2 cm
Eau
.
3
Tétrahydrofuranne
30 cm
A la solution de méthyl-1
[(dioxa-l,3 cyclopentyl-71- 4
styryl]-2 nitro-S imidazole dans du tétrahydrofuranne, portée
à une température voisine de 40~, est additionné de \\ 'acide
chlorhydrique di lué. Après une demi-heure de contact à la 'Tlême
température,
le mélange réactionnel
est refroidi
et abandonné
pendant une heure à la température ambiante. Par concentration
de
la solution,
le méthyl-1
(formyl-4 styryl1-2 nitro-5 iroidazole
préc i pite.
- Rendement
60 %
-
Recristallisation
diméthylformamide
F=249-250°C
~~~y~~-g{g~~~~
C13Hl1N303
PM : 257,24
C
H
~~
Calculé % 60,69
4,31
16,33
Trouvé
% 60,63
4,33
16,79

---

145
5-3) - L'oxime du méthyl-l (formyl-4 styryl )-2 nitro-5
imidazole.
40
~1éthyl-l (formyl-4 styryl )-2 nitro-5
imidazole (0,050 mole)
.
13 g
,
Chlorhydrate d'hydroxylamine 10,050 mole)
.
l'ln n
,
- '
~~ '--'
'"
Acétate de sodium (0,10 mole)
.
8 g
:3
Di méthy 1formam i de . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . 300 cm
3
Eau ....•........•.........•.••....................• 100 cm
A la solution de méthyl-1
(formyl-4 styryl)-2 nitro-5
imidazole dans du diméthylformamide,portée à la température
voisine de 70°C,
sont additionnés successivement une solution
3
de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 cm
d'eau et l'acétate
de sodium.
Le mélange réactionnel
est ensuite chauffé au bain-
marie bouillant pendant 3 heures. La solution ainsi obtenue,
refroidie et reprise par de l'eau,
laisse précipiter l 'oxime
attendue. Celle-ci
est essorée,lavée à l'eau puis séchée.
- Rendement
80 %
- Recristal 1isation
diméthylformamide-eau (1/1)
~~~y~?_~{~~?~?
C13H12N403
Pf~ : 272,26
C
H
~I
Calculé % 57,34
4,44
20,57
Trouvé
%
57,24
4,73
20,62
v

---

146
5-4) - Méthyl-l <Cyano-4 styryll-2nitro-5 imidazole.
35
Oxime du méthyl-l
(formyl-4 styryl )-2 nitro-5
imidazole (0,050 molel...............................
13,50 9
3
Anhydride acétique
200 cm
La solution d'oxime 40 dans l'anhydride acétique est
chauffée à reflux pendant 4 heures. Après
le refroidissement
du mélange réactionnel,
les cristaux formés sont essorés puis
1avés à l' étha no 1 à 50. La concentrat i on des fil trats permet,
par addition c'eau, d'obtenir à nouveau une certaine quantité
de produit.
-
Rend ement
60 %
-
Recristallisation
d iméthy 1forma'li de
~~~~~~-~~~~~~~~~
C13HlO N40 2
FM
254,24
C
H
~,
Calculé ~
61,41
3,96
22,03
Trouvé
% 61,68
4,01
21 , 119

---

147
5-5) - Acide [(méthyl-1 nitro-5 imidazolyl-2)-2 vinyl]-4
benzoïque.
34
Méthyl-1
(cyano-4 styryl)-2 nitro-5
imidazole (0,071 mole)
18 g
3
Acide sulfurique (d=1,84l.
70 cm
3
Eau. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 75 cm
La suspension de méthyl-l
(cyano-styryl )-2 nitro-~
imidazole, dans le mélange acide sulfurique-eau, est chauff8e
sous agitation jusqu'à dissolution du solide. La solution
obtenue est maintenue à la température de 130 eC pendant 1
heure. Puis le mélange réactionnel est refroidi
et abandonné
à + 4°C pendant plus;2ûis hsures. Le précipité formé est es-
soré et lavé à l'eau. L'acide obtenu est purifié par dissolu-
tion dans de l'ammoniaque aqueux suivie d'une précipitatior
au moyen d'acide chlorhydrique, puis récristai 1isé.
- Rendement
70 %
- Recristallisation
d ioxanne
~~~~~-~~~~~~~~
Df.~
\\'13 Hl1 11304
273,24
C
H
~ 1
Calculé % 57,14
4,05
15,37
Trouvé
%
57,42
4,16
1~,27

---

148
6- PREPARATION DES COMPOSES DERIVES DES ~JITRO-5(4) l'AIVAZOLES.
t)-1 1 - Méthyl-1 nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2.
8
o,N.-rc-RcH =0
1
CH,
Méthyl-1 hydroxyméthyl-2 nitro-5 imidazole (0,10 Mole) .. 15,70 9
Oxyde de manganèse <0,40 molel
34,80 9
3
Benzène
50 cm
A une solution de m~thy'-l hydroxyméthyl-2 nitro-5 imidazole
dans du benzène, est adaiTionné, sous agitation, de l'oxyde de man-
ganèse activé. L'agitation est Maintenue ure heure, puis le mélange
est chauffé ~ reflux pendant 7 heures. Après refroidissement, l'éva-
poration du solvant laisse précipiter le méthyi-1 nitro-5 imidazole-
carboxaldéhyde-2 attendu.
- Rendement
85 %
méthano i (ou hexane)
1i ttérature
,..

---

149
t)-2) - L'oxime du méthyl-l nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-7.
9
Méthyl-l nitro-5 imidazole-
carboxaldéhyde-2 (0,10 mole)
10,70 c
Chlorhydrate d'hydroxylamine (0,10 mole).
7,60 9
Acétate de sod i um (0, 10 mo 1 e)
.
8
q
7
Ethanol à 80
100
-'
cm
A
la solution du méthyl-l nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2
et du chlorhydrate d'hydroxylamine dans "éthanol à 80, est addi-
tionné, par portions,
l'acétate de sodium. Le mélange réactionnel
est ensuite chauffé à reflux pendant 3 heures, puis abandonné à
la température ambiante plusieurs heures. Le précipité obtenu est
essoré,
lavé à l'eau puis à "alcool à 95 et séché.
- Rendement
95 %
- Recristall isation
éthanol
F=1'49-50°C
Li ttératu re
F=249 0 C (36;
F=250-54 0 C (8)
~~~y~~-~{~~~~~
C H N 0
Pf~ :
170,17
5 6 4 3
C
H
fi
Ca 1cu 1é al1°
35,29
3,55
32,93
Trouvé
% 35,45
3,53
32,80

---

150
7- PREPARATION DES HYDRAZONES ET DES SEMICARBAZONES.
7-1) - Hydrazones dérivées du (nitro-5 thiényl-2J-2
chloro-4(5J imidazolecarboxaldéhyde-5{4J.
METHODE A
A 0;050 mole de (nitro-5 thïény!-2)-2 chloro-4{S)
lmldôzole-
carboxaldéhyde-5(4J
dans
100 cm3
d'éthanol, sont
addition-
3
nés 60 cm
d'une solution éthanol ique de 0,055 mole d'une hydrazine
3
contenant 5 cm
d'acide acétique. Le mélange obtenu est chauffé ô
reflux pendant trois à quatre heures. Par refroidissement,
['hy-
drazone attendue précipite. Le précipité obtenu est essoré,
lavé
avec de petites quantités d'alcool à 95, puis séché.
METHODE B
A une solution de 0,050 mole de (nltro-5 thiényl-?J-2
chloro-I)(5)
imidazolecarboxaldéhyde-5(I)J et de 0,55 mole de
chlorhydrate de l 'hydrazine dans de l'éthanol à 80, est addi-
tionnée, par portions, 0,055 mole à 0,11 mole d'acétate
de
sodium
dans
5 cm3 d'eau. Après
avoir
chauffé
le
mélange
à reflux nendant trois à auatre heures,
la solution obtenue est
refroidie et l 'hydrazone attendue orécipite. Le précipité obtenu
est essoré,
lavé, élvec de "Dthanol à 80 puis séch;'.
,,-.

---

151
• Méthyl-3 [!(nitro-5 thiényl-21-2 chloro-4(5)
imidazolyl-5(4)~
méthylèneimino -4 thiomor hol ine diox de-l, 1
23
~Il ~-rrCI
l '
ON-J.~ ~.1-CH=N-N 50,
2
5
~
r
H
HC
,
.
N
CI
ON
,
~
~
Ïi~CH-O
5;'L....!.:.. N;J-
-
1
H
CI
iII1 N-rr
1 \\
O,NJl5~N1-CH=N-N 50,
~
r
HC
J
(Nitro-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5) imidazole_
carboxaldéhyde-5(4)
(0,050 mole)...................
12.90 q
Méthyl-3 amino-4 thiomorphcline
dioxyde-l,1
(0,055 mole)
.
9
')
7
.,
Acide acétique
.
C
cm
3
Ethanol absolu
. l F'J cm
,..

---

152
- Rendement
8S %
- Recristall isation
acétonitri le
PM
421 ,820
C
H
N
Calculé ~
37,01
3,82
16,60
Trouvé
~
36,97
:<.80
16,76
•
~léthy 1-4 [l(nitro-s thiényl-21-2 chloro-4(SI imidazolyl-S(41
méthvlèneimino]-l pipérazine
44
fIIl ~~CI
r - \\
ONJL
~
r
.. lLCH::=N-N
N-CH"
H 0
,
S
N
" - - . /
2
1
H
N
CI
n l
ON
ii-r CH::=O
1
~ S .!-u.:.. N j.L
1 \\
1
HN_N
N-CH, ,1HCI ,HO
H
''---.1
1
1C",-coo••
rtIl N~C'
r-\\.
ON.Jl_~.. V-cH=N-N
N-CH,
,
..... S
N
'---J
1
H
,',

---

153
(Nitro-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5)
imidazole-
carboxaldéhyde-5(4)
(0,050 mole)
"
12,90 9
Méthyl-4 amino-1
pipérazine (dichlorhydrate,
monohydrate (0,055 mole) .. ,
11
9
Acétate de sodium (0,11
mole)
18
9
3
Ethanol à 80
160 cm
- Rendement
80 %
- Recristallisation
éthanol-eau (4/1)
~~~y~~-~~~~~~~
C
0 S
PM
372,83
13H17CI
N6 3
, ,
( '
N
Calculé %
44,00
4, 2fi
71,83
Tro'Jvé
%
44,30
4,G7
23,l~8
,'.

---

154
• _UCNitro-s thiényl-2)-2 chloro-4CS) imidazolyl-s(4)lméthylène-
imino14 morphol ine
45
rIIl ~ ---rr- C\\
r \\
ON). lullLcH==N-N
r
0
,
5
N
~
1
H
.
N
Cl
n
ON
n--y CH=O
2
---l..!.. 5 ~Ll.:.. N ;J-
I
H
CH, _ COONa
,
~ N---rr-C'
1 \\
ONJ.~ ~ .. kCH==N-N
0
2
S
N
L - /
1
H
(Nitro-S thiényl-2)-2 chloro-4CS)
imidazole-
carboxaldéhyde-S(4) (O,OSO mole)
12,90 9
Chlorhydrate d'amino-4 morphol ine (O,0:5 mole) .....
6,60 9
,n,cétate de sodium (0,OS5 mole)
.
4
9
7
Ethanol à 80
160
-'
cr"'

---

155
7-'21 -
Hydrazonesdérivées du (bromo-5 thiényl-21-2
ch 1oro-4 (51
i mi dazo 1ecarboxa 1 déhyde-5 (41.
Elles ont été obtenues à partir du (bromo-5 thiényl-2)-2
chloro-4(5)
imidazolecarboxaldéhyde-5(4) et d'une hydrazine
(ou d'un chlorhydrate d'hydrazine)
suivant
les méthodes A et B
décrites précédemment .
• Méthyl-3
[(bromo-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5)
imidazolyl-5(4)
méthy ène i mi no]-4 th i omorpho \\ i ne di oxyde--1, 1
1
51
rJIl ~~CI
Br..Jl 5lut .G-CH=N-N~O,
N
~
Hc)----I
]
N--rr- CI
B.-l[JlJI N .LCH =0
~
1
HN_N
50,
H
,
H,c>-----J

---

156
(Bromo-S thiényl-2)-2 chloro-4(S) imidazole-
carboxaldéhyde-S(41
(O,OSO mole)
139
Méthyl-3 amino-4 thiomorphol ine
dioxyde-l,1
(O,OSS mole)
.
9 9
3
Acide acétique
.
S cm
3
Ethanol '3bsol u
160 cm
- Rendement
90 %
- Rc:cristall isation
acétonitri le
~~~~~-~{~~~~~~~
C13HI4Br CI
~J~(\\;:,S2
PM
437,77
C
H
N
Calculé al/e
3S,66
3,22
12,79
Trouvé
% 3S,30
3,29
12,86
1
• Méthyl-4 [1 (bromo-S thiényl-2)-2 chloro-4(S) imidazolyl-S(4)\\
méthYlèneimino]-l pipérazine
52
rIIl ~,--rlCI
Br-J.
~
r
__ !LCH==N-Nr-'\\N-CH"
Hel
5
N
' - - - - /
1
H

---

157
1 \\
HN_N
N-CH"
2HCI, H,0
1
\\.....-.-1
CH,-COONa
fIIl N--"II CI
1 \\
Br.-Jlrs~1
Il ... 1-CH=N-N
N-CH,
N
'--..J
1
H
(Bromo-5 thiényl-2l-2 chloro-4(5)
imidazole
carboxaldéhyde-5(4)
(0,050 mole)
.
13 9
Méthyl-4 amino-l
pipérazine (dichlorhydrate,
monohvdrate)
(0,055 mole) . . . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Acétate de sodium
(0,055 mole) • ..••...... ,
.
Il 9
3
Ethanol
à 80
.
150 cm
- Rendement
75 %
- Recristall isation
éthano I-eùu (4/1)
6~~4Y~~_~4~~~~~
C13H16BrCI2N5S
PH
434,19
r-
c,
H
Il
CI
Calculé % 35,96
3,94
15,12
16,33
Trouvé
% 35,55
3,90
16,14
16,28

---

158
•
l(Bromo-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5l imidazol 1-5(4llméthy,ène
iminoJ-4 morpholine
53
rIIl ~~CI
~
Br~ ~ lul.lCH=:N-N 0
5
N
\\ - 1
1
H
N-----rr CI
--l[J.U
Br
N .LCH =: 0
1 \\
1
HN_N
O . HCI
H
2
\\ . . . - /
CH, _COONa
[""Ill N------rr- Cl
1 \\
Br~ ~ ~ .. .lCH=:N-N
0
5
N
\\ - 1
1
H
(Bromo-5 thiényl-2l-2 chloro-4 (<;]
i' idazole
carboxaldéhyde-5 (t.)
fO,050 rnole.~
13 q
Chlorhydrate d'amina-4 marchai ine (0,055 molel......
6,60 q
Acétate de sodiuM (0,055 molel......................
4 g
3
Ethanol à 80
160 cm
..~

---

159
- Rendement
85 %
- Recristall isation
éthanol-eau (4/1)
~~y~~-~~~~~~~
H
Br CI
rJ O S
PM
375,66
C'2 12
.1
C
H
f!
Calculé % 38,36
;,,21
14,91
Trouvé
%
38,56
3,30
1.1,85

---

160
17-3) - Semicarbazones dérivées du (bromo-5 thiényl-2)-2
ch 1oro-4 (5)
i mi dazo 1ecarboxa 1déhyde-5 (4)
Ce sont celles des hydrazones et des semicarbazones du
(nitro-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5) imidazolecarboxaldéhyde -5(4) .
•
Semicarbazone
du (bromo-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5) i~idazole-
carboxaldéhyde-5(4)
49
rII1 ~ ----rr- 1
C
~
Br~ ~~. ,LLCH=N-NH-C-NH2
S
N
1
H
(Bromo-5 thiényl-21-2 ch lora-Il (~-; imidi'zole-
carboxaldéhyde-5(4) (0,C50 mole)
139
Chlorhydrate de semicarbazide (0,055 mole)..
6,13 9
Acétate de sodium (0,055 mole)....
4 9
7
Ethanol à 80
160 cr(
- Rendement
60 %
- F~ecristallisation
propano 1
F=2fjO-2~C

---

161
C H f? ,. CI
N 0 S
PM
348,61
9 7
5
C
H
N
Calculé c;
31,08
2,02
20,08
Trouvé
% 31,19
2,06
] 9,60
•
Thiosemicarbazone du (bromo-5 thiényl-21-2 chloro-4(51
imidazolecarboxaldéhyde-5(4)
50
5
Il ~llIcl
Il
Brr~ .lt-CH=N-NH-C -NH,
5
N
1
H
(Bromo-5 thlényl-21-2 chloro-4(~) imidazole-
carboxaldéhyde-5141 10,05 0 mole'
13 9
Thiosemicarbazide (0,055 mole)....
5 9
Acétate de sodium (0,055 mole)....................
4 9
3
Ethano 1 abso 1u
,
"
"
1fiO cm
- Rendement
70 %
- Recristallisation
alcool '" 9~,
F=781-2"C
C H Br c/ l'J S
PH
7ij4,57
9 7
S 7
C
H
f1
Calculé % 29,64
2,77
19,20
Trouvé
% 28,86
1,')3
,..

---

162
/7 -4) - Hydrazones et semicarbazones dérivées du méthyl-l
(formyl-4 styryl)-2 imidazole.
~1éthyl-3 [l (méthyl-l nitro-5 imidazolyl- 2)vinyl 1-4 benzy1 idène
ir1ino]-4 thiomorphol ine dioxyde-l, 1
36
ON
G-CH=CH
, ~N).l
l
Q
"
CH,
1
h
r \\
CH=N _N
50,
HC)---I
,
n
ON
CH=CH
,~~).l- A
Y
CH,
CH =0
j
JL:-lL
O,N
CH = CH
l A
CH,
~
r \\
CH=N-N
50,
HC'(----/
3
,-,

---

163
Méthyl-l
Cfonnyl-4 styryl)-2 nitro-5
imidazole (0,050 mole)
13 g
Méthyl-3 amino-4 thiomorphol ine
dioxyde-l,l
(0,055 mole)
9 g
3
Diméthylforma' ide-éthanol
(4/1)
100 cm
A une solution du méthyl-l
(formyl-4 styryl )-2 nitro-5
imidazole dans le mélange diméthylformamide-éthanol à SO, est
additionné,sous agitation,le méthyl-3 amino-4 thlomorpholine
3
dioxyde-l,l dissous dans 30 cm
d'éthanol absolu. Le mélange
réactionnel eST ensuite chauffé à une Temoérature comprise
entre SO-90°C pendant deux heures. Puis en laisse refroidir.
3
L'addition de 30 cm
d'eau à
la solution obtenue,
laisse oré-
cipiter l 'hydrazone attendue que l'on essore,
lave par de l'étha-
nol, puis sèche.
- Rendement
75 %
- Recristallisation
acide acétique
F=254-5°C
~~~U~~_~{~~~~~~
C18H21 ~~504S
PH
403,46
C
H
N
Calculé % 53,58
5,24
17,35
Trouvé
al
r>
53,47
5,50
17,19
'0

---

164
• Semicarbazone du méthyl-l (formyl-4 styryl l-2 nitro-S
imidazole
37
~CH=CH
ON
Q
2 -l.!.. NJ.1
l
'"
CH]
1
.....-;;
0
Il
CH=N-NH-C-NH 2
Méthyl-l
(formyl-4 styryl )-2 nitro-S
imidazole (O,OSO mole)..............................
13 CJ
Chlorhydrate de semicarbazide (O,OSS mole).
6 Cl
Diméthylforma~ide-eau
3
(4/1 l
100 cm
Carbonate de sodium <0,10 molel.....................
10 g
A la solution de méthyl-l
(formyl-4 styryl)-2 nitro-S
imidazole et de chlorhydrate de semicarbazide dans un mélange
diméthylformcmide-eau (11/1), est additionné, en une seule fois
sous agitation, du carbonate de sodium en solution dans un
minimum d'eau. Le mélange est chauffé pendant deux heures à
une température comprise entre 80-90°C. Aorès refroidissement,
3
l'addition de SO cm
d'eau à la solution obtenue laisse préci-
p iter 1a sem i ca rbazone attend ue que l'on essore,
1ave à l'a 1coo 1
à 95, puis seche.

---

165
- Rendement
73 %
- Recristal lisation
dirréthylacétamide-eau (1/1)
~,!-~y~~_~~~~~~~
C14H14N603
~1 : 314,30
C
H
N
Calculé % 53,50
4,48
26,73
Trouvé
% 53,56
4,65
25,95
• Thiosemicarbazone du méthyl-1 (formyi-4 styryi )-2 nitro-5 imidazole
38
O N n C H = C H
tH
1"
3
Q
,
N
h
5
II
CH=N -NH-C-NH,
~~éthy 1-1
(formy 1-4 styry 1) -2 ni tro-5
iJ"'lidazole (0,050 mole)
13 'J
Thiospmicarba~ide
<0,055 cflolel......................
5 9
3
Diméthylforrnan-ide-eau 14/1 J ••••••••••••••••••••••••• 100 cm
':.

---

161;
Le mélange de méthyl-1
(formyl-4 styryl )-2 nitro-5
imidazole et de la thiosemicarbazide, dans
le mélange
diméthylformamide-eau (4/1), est chauffé pendant 2 ou 3
he~res à une température comprise entre 80-90°C. Après
3
refroidissement,
l'addition de 50 cm
d'eau disti liée à
la solution obtenue,
laisse précipiter la thiosemicarba-
zone attendue que l'on essore,
lave à
l'alcool à 95 puis
sèche.
- Rendement
60 %
- Recristallisation
diméthylacétamide
~~~y~~-~~~~~~~~
C14H14N602S
PM
330,32
C
H
~~
Calculé % 50,89
4,77
;'S,!f3
Trouvé
% 51,12
4,27
25,28
•
Guanylhydrazone du méthyl-l
(formyl-4 styryl)-2 nitro-5
imidazole
39
02N~jLCH= CH
tH,
Q=
NH
1/
CH = N -
NH -
C - NH,
,.

---

167
Méthyl-1
(formyl-4 styryl )-2 nitro-5
imidazole (0,050 mole)
13 g
Chlorhydrate d'amino-l guanidine
(0,055 mole)
.
6,10 9
Carbonate de sodium (0,11 mole).
.
11,60 S
3
Eau distillée
.
60 cm
Diméthylformamide-eau (4/1)
.
3
100 cm
La solution de méthyl-l
(formyl-4 styrylJ-2 nitro-5
imidazole et de chlorhydrate d'amino-1 guanidine (préparé
à partir de 0,055 mole de carbonate acide d i amino-1 guanidine
3
traité par 7 à 8 cm
d'acide chlorhydrique concentré) dans le
mélange diméthylformamide-eau (4/1), est chauffée à une tem-
pérature comprise entre 80 et 90°C pendant 3 heures. L'addi-
<;
tion de carbonate de sodium dissous dans 50 crn-' d'eau,
laisse
précipiter la guanylhydrazone attendue. Le précipité obtenu
est essoré,
lavé à l'alcool à 70 puis séché.
- Rendement
75 %
- Recristall isation
N,N dimRthylacétamide
- Point de fusion
~~0?~~~_~{~~~~~
C14H15N702
C
H
"
Calculé %
53,66
4,82
31,2':)
Trou vé
%
53, 15
L; , ~ 9
30,91

---

168
7-5) - Guanylhydrazone du méthyl-1 nitro-5 imidazole-
carboxaldéhyde-2.
11
NH
~N
II
a N-J. ., lLCH =N - NH - C_ NH,
,
N
1
CH,
Elle est obtenue par action du méthyl-l nitro-5 imidazole-
carboxaldéhyde-2 avec le chlorhvdratp d'amino-l guanidine ex-
temporané'11ent préparé à
Darti r
du carbonate acide d'amino-gua-
nidine
traité par de l'acide chlorhydrique concentré.
Méthyl-l nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2 (0,050 '11ole)
-:,75 q
Carbonate êlcide d 'êlmi no-1 guanidi ne (O,n'i5 mole) .......
7,50 9
3
Acide chlorhydrique concentré
.
7,5 Cf!1
3
Potasse aqueuse 20 %••.••••.••••••••.••.••.•••••.••••.• 75 cr'"
3
Ethanol
50 Cr'"
3
Eau disti liée
75 c"l
A une susoension aqueuse de carbonate acide d'amino-l
guanidine est additionné gout+e à goutte sous agitation de
l'acide chlorhydrique concentré.
A lêl solution ainsi obTsnue de chlorhydrate d'amino-l
guanidine, 8st ensuite ajouté lentem8nt,
le méthyl-l nitro-5
imidazolec~rboxaldéhyde-2
3
dissous dans 50 cm
d'éthanol.
,',

---

169
Après une demi-heure de contact,
le mélange réactionnel est
chauffé à reflux pendant quinze ~inutes. Après refroidissement,
l'addition de potasse aqueuse à 20 %entraine la précipitation
de guanylhydrazone attendue que l'on essore,
lave à l'eau, à
l'alcool à 95, puis sèche.
- Rendement
85 %
- Recristal 1i~ation
éthanol-eau (3/1)
F=247-8°C
0~~Y~~_~{~~~~~
C_H~N~O~
H~O
P. ~1.
2:=9,19
0
'j
.'
~
L
C
H
N
Calculé % 31 ,44
4,83
42,77
Trouvé
% 31 ,4~
4,92
42,50

---

170
17-6) - Hydrazones du méthyl-l nitro-S imidazole-
carboxaldéhyde-2.
17-6-1 - Hydrazones12 et13.
0,020 mcle de guanylhydrazone du méthyl-l nitro-S
imidazolecarboxaldéhyde-2 et 0,010 mole d'a-bromoacéto-
phénone ou d'a bromo-chloro-4 acétoohénone dans 20 cm 3
d'éthanol sont chauffées à reflux pe~dant 2 heures. Puis
le mélange réactionnel est refroidi et le orécioité formé
3
est essoré,
lavé pôr 2 fois 40 cm
d'eau boui liante, puis
séché.
- Les rendements varient entre 60 et 75 ~
• Amino-2 [(méthyl-1 nitro-5 imidazolyl-Z)méthylèneimino]-l
[chloro-4 phénylJ-4 imidazole
12

---

171
- Rendement
60 %
- Recristallisation
éthanol-diméthylformamide (1/1)
~~y~~-~~~~~
C
H
CI
N 0
PM=346,75
14 12
7 2
C
H
N
CI
Ca 1cu 1é %
48,63
3,49
28,35
10,25
Trouvé
al
!'
48,74
3,47
28,26
10,31
• Amino-2 [(~ét·hyl-l nitro-5 imidazolyl-21 rcsthylèneimino]-l
phényl-4 imidazole
13
o
ON r N
1
Il CH-N
~
N
-
N
2
N""--
- - ~
1
J
CH,
NH,
- Rendement
75 %
- D8cristallisatio:l
~~~ano!-~r~~thylforma~ide
~~y~~_~{~~~~~~~
C
pri : 311,30
14H13rJ 7'J 2
C
H
Calculê % 54,01
4,20
Trouvé
% 53,43
4,21
31,75 ..

---

172
7-6-2 - Hydrazones ~I-diacptylé>es 14 et 15
El les sont respectivement obtenues en trai+ant (0,010
3
mole) des hydrazones 13 et 12 par ln CM
d'anhydride acétique
à chaud pendant une demi-heure. Par refroidissement les
mélanges réactionnels
laissent précIpiter les produits attendus .
• Diacétylamino-2 [(méthyl-l
nitro-5 imidazolyl-2J méthylène-
iminol-1 Dhénvl-4 imidazole
14
n
ON rJLI CH=N-~-
0-
l
~N •
'-..::/
1
1 CO-CH]
CH
N(
]
CO-CH J
Amino-2 [Iméthyl-l
nitro-5 imidazolyl-2)méthylène-
imino]-l
)hényl-4 imidazole (0,010 mole)
..
3,10 g
3
Anhydride acétique
.
10 cm
- Rendement : 90 %
- Recristallisation
diméthylformamide (ou diméthylacétamide)
C18H17N704
R-1 : 395,37
C
H
N
Calculé % 54,68
4,33
24,79
Trouvé
% 54,19
4,49
25,13

---

173
.Diacétylamino-2 [lméthyl-1 nitro-5 imidazolyl-2) méthylène-
iminoJ-l [chloro-4 phénylJ-4 imidazoie
15
:=pCI1
N
_ : : : . . . .
O N rJLCH=N-N
/:
2
N
~
CH
1
1 Co-
3
CH,
N(CO-CH3
Amino-2 [lméthyl-l nitro-5 imidazolyl-2)méthylène-
iminoJ-l [chloro-4 phényl]-4 imidazole 10,010 mole)"
3,45 9
3
Anhydride acétique
10 cm
- Rendement
89 %
- RêCî; stô 11 i satî on
diméthyl formamide (ou diméthyi-
acétamide)
6~~~~~_~~~~~~~~
C
H
CI
N 0
Pf1=429,82
18 16
7 4
C
H
ri
CI
Calculé ali~'
50,29
3,75
22,81
8,24
Trouvé
cl
49, RS'
3,74
22,10
9,2'

---

174
~- PREPARATION DES ARYL-PROPENONES.
8-1) - Aryl-l [(nitro-s thiényl-2)-2 chloro-4(S) imidaZoIYI-S(4~
-3 propène-2 one-l.
o
N
CI
Il
~N~jlQ~CH=C~C'R
~
Le mélange de 0,020 mole de (nitro-S thiényl-2)-2
chloro-4(S)
imidazolecarboxaldéhyde-S(4), 0,020 mole d'ure
3
3
aryl méthylcétone, 40 cm
d'acide acétique et 0,40 cm
d'acide sulfurique (98 %) est chauffé pendant 6 heures,
sous agitation, à une température comprise entre 80-90°C.
Le refroidissement de la solution obtenue ou éven-
3
tuellement l'addition à cel le-ci de 40 cm
d'un mélange
méthanol-eau (1/1)
laisse précipiter l'arylprooénone ?ttendue.
- Les rendements varient entre SO et 70 %
• [(Nitro-S thiényl-2)-2 chloro-4(S)
imidazolyl-S(4)]-3
[hydroxy-4 Ohényl]-l propène-2 one-l.
24
,-.

---

175
(Nitro-5 thiényl-2J-2 chioro-4(5) imidazole~
carboxaldéhyde-5(4)
(0,020 mole)
5,14 9
Hydroxy-4 acétophénone (0,020 mole)
2,75 9
3
Acide acétique cristal 1 isable
40 cm
3
Acide sulfurique (98 %)
.
0,4 cm
3
Méthanol-è?u (1/1)
40 cm
- Rendement
70 %
- ~8cristall isation
alcool à 95
~~y~~-~{~~~~~~~
C
H
Cl
16
f~,p
10
LI S
R-1
375,79
C
H
N
Calculé a'
51 ,1 3
2,68
11 , 18
"Trouvé
% 51 ,G ~
),46
lû,3i

---

176
• Acide
Olnitro-5 thiényl-2)-2 chloro-4IS) imidazolyl-SI4l!-3
propènoyl] -4 benzoïque
2S
INitro-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5)
imidazole-
carboxaldéhyde-5(4) 10,020 mole)
5,14 9
Acide acétyl-4 benzoïque (0,020 mole)
3,30 9
3
Acide acétique cristal
isable
40 cm
1
3
Acide sulfurique (98 %)
.
0,4 cm
3
Méthanol-eau (1/1)
40 cm
- Rendement
40 %
- Recristall isation
méthanol-diméthylformamide 15/1)
PH
403,80
C
H
Calculé % 50,56
2,49
Trouvé
% 50,60
2,44
10,Y;

---

177
•
[(Nitro-5 thiényl-Z)-Z chloro-4(5)
imidazolyl-5(4)]-3
[chloro-4 phénylJ-l
propène-Z one-l
26
o
N
.
CI
~
ON-O-Q~CH=CH/
'
S N "Cl
I
~
~ CI
(Nitro-5 thiényl-Z)-Z chloro-4(5)
imidazole-
carboxaldéhyde-5(4)
(O,OZO mole) ........•.....•.•.
5,14 9
Chloro-4 acétophénone (O,OZO ':1ole) .........••.....
2,1" 9
3
Acide acétique cristall isable ............•.•.••... LlO CfYl
3
Acide sulfurique (98 %) ••••.••..•...•..••••.•••.•.
0,4 cm
Méthanol-eau
(1/1) •••••••.........•..•••••.....•..
- Pendement
: 55 %
- Pecristallisation
é+r,ônol
~~~Y~~_~~~~~~-00~
C
H CI ZN 0 S
p,~
394,Z3
16 9
3 3
C
H
'1
Calculé % .18,74
2, 3C~
10,f5
Trouvé
%
48,51
Z,OI
10,69

---

178
~-2) - Aryl-i [méthyl-1 nitro-5 imidazolyl-2]-3 propène-2
one-l.
oIl
n-N
c
O,N~N.!l-CH=CH/ ""R
1
CH,
Le mélange de 0,030 mole de méthyl-1 nitro-5 imidazole-
3
carboxaldéhyde-2, 0,030 mole d'aryl méthyl-cétone, 30 cm
")
d'acide acétique et 0,60 cm- d'acide sulfurique (98 ~J, est
chauffé Dendant 6 heures sous agitation à 100°C. L'addition
3
de 30 cm
de méthanol à la solution obtenue et refroidie,
laisse précipiter l'arylprooénone.
(f~éthyl-l nitro-5 imidazolyl-2J-3 (hydroxy-4 phényl )-1 DroDè~e-2
one-1
16
aIl
ONrjLCH=CH/~1
•
N
~
1
OH
CH,

---

179
Méthyl-1 nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2
(0,030mole)
4,700
Hydroxy-4 acétophénone (0,030 mole)
4 9
3
Acide acétique cristal lisable
30 cm
Acide sulfurique (98 %)
.
3
0,60 cm
3
Métha no 1 •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• , 30 cm
- Rendement
55 %
- Recr i sta Iii sat i on
méthanol-diméthylformamide (3/2)
~~~y~~_~~~~~~
C13f-111N304
PM : 273,24
C
H
N
Calculé % 57,14
4,05
15,37
Trouvé
57,12
3,85
15,40
,.~

---

180
•
Acide [(méthyl-l nitro-5 imidazolyl-2)-3 propènoyl]-4 benzoïque
benzoÎque.
o
17
Il
ON-CjLCH=CH"~
2
1
~COOH
CH,
Méthyl-1
nitro-5 ÎMidazolecarboxaldéhyde-2
(0,030 mole) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . . . • . . .
il,70 9
Acide acétyl-il
benzoÎque <0,030 mole)
4,90 0
3
Acide acétique cristallisable
30 cm
Acide sulfurique (98 'Î,)
0,60
"'
cm"
3
Méthano 1......•...•.•.....•......................•.• 30 cm
- Rendement
45 %
- Recristal 1isation
méthanol-diméthylformamide (3/1)
~~~y~~-~{~~~~~
=>\\1
C
301,1'5
14H l1 1J 30 5
C
H
"
Calculé «
/)
55,81
3,68
13,94
Trouvé
% 55,33
3,6P
1 4, (YS
1

---

181
•
(Méthyl-l
nitro-5 imidazolyl-2J-3 (chloro-4 phényl J-l
propène-2 one-1
18
Mode 0 ~)é!ta.X:o,{Ae.
Méthyl-l
nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2
(0,030mole)
4,709
Chloro-4 acétoohénone «(',030 mole)
4,609
3
Acide acétiqu'l cristall isable
30 cm
3
Acide sulfurique (98 %J
..
0,60 cm
3
r,~éthanol ...•••••...........•..........••.•......... 30 cm
- Rendement : 60 %
- Recristallisation
~éthanol-diméthylformcMide
F= 174-6"C
~~~y~~-~{~~~~~
C
H
CI
., 0
PH
291,68
13 lO
'3 3
C
-1
N
Calcul'; '"
::',5,7
7
~"i
- ,
l L1 ,4r!
Trouvé
%
53,'53
::,41
14,42

---

182
•
(Méthyl-l
nitro-5 imidazolyl-2)-3 (thiényl-2)-1
propène-2
one-l
oIl
~N
/~
19
ON.J. .. .!J-.CH=CH
1
1
2
N
1
CH,
Méthyl-l
nitro-5 imidnzolecarboxaldéhyde-2
(0,030 mole).......................................
4,7n 9
Acétyl-2
thiophène (0,030 mole)
3,80 9
3
Acide acétique cristallisable
30 cm
3
Acide sulfurique (98 %)
..
0,60 cm
:5
Méthano
30 cm
1
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
- Rendement
65 %
- Récristall isetion
~éthanol-diméthylformamide(3/7)
F=21O-2°C
~~~y~~-~~~~~~~
Cl /V~303S
PM : 263,27
C
'-'
~J
Calculé 01
50,18
3,<14
15,96
,"
Trouv8
ri
49,93
3,52
1(j ,22

---

133
•
(Méthyl-l nitro-5 imidazolyl-2)-3 (furyl-2)-1 propène-2 one-]
20
oIl
ONrSL-CH=CH~ 0....,
Z
N
1
lLlJ
1
CH,
Mode.
_ _ _ _ _ o'Jéltato,i/uz
_ l.:.
_ ..
Méthyl-l nitro-5 imidazolecarboxaldéhyde-2
(0,030 mole).......................................
4,70 9
Acétyl-2
furanne <0,030 mole)
3,30 9
3
Acide acétique cristal 1isable
30 cm
Ikide sulfurique (98 %) .••.••..•...•.......•..••.••
3
0,60 cm
3
Méthano 1
30 cm
- RendeMent
50 %
- Recristall isation
alcool i'; 95
0~~Y~~_~{~~~~~
CllH9N304
Ft~
24 7,21
C
H
ri
Calculé '(
53,44
3,66
16,99
Trouv8
cl
,0
53,37
3,75
18,98

---

ETUDE
PI-li\\RivlAC aLOGIQUE
ET
RELATIONS
STRUCTURE_
ACTI\\Tr"fE
,'.

---

Les études pharmacologiques de la plupart des produits
que nous avons préparés, ont été orientées vers la recherche:
1 - d'une activité antiparasitaire vis-à-vis
- de TJÙc.homonM vaqina1iJ.J
- d' En-tamoe.ba /UJ.,tollllic.a
- de s~hihto~oma ma~onJ
2 - d'une activité antibactérienne.
La détermination de l'activité antiparasitaire, vis-à-
vis de TI; j dlOr>iOnM VétqiI1aJ)J., et d' fntarlO e.ba lUJ.,tolylic.a, a été
réal isée dans le laboratoire de parasitologie de la Faculté de
Pharmacie de Paris sous la direction de Monsieur le Professeur
Raymond CAVIER
La recherche in vivo de l 'activitp antibi Iharzienne a
été réal isée dans le laboratoire de parasitologie de la Faculté
de Pharmacie de Li 1le sous la direction de Monsieur le Professeur
Stéphane DEBLOCK.
La mise en évidence rapide de l'activité antibacté-
rienne de certains composés et la détermination de la concen-
tration minimum inhibitrice ont été effectuées dans le labora-
toire de bactériologie é'è la Faculté de PharMacie de Li Ile, sous
Nous ne rapportons dans ce travai 1 que les méthodes
et résultats des essais définitifs tels GU' ils ont été fournis
par les différents laboratoires.
1 - ACTIVITE ANTIPARASITAIRE.
1-1) - ~i2§_§~_§~i~§~~~_§~_~~~i~~!i~~_i~_~i!c~
~§~_eC~eCi§!~2_!ci~b~~~~~~i~§_§!
amoebicide.
----------
,',

---

18fi
1-1-1) - Activité trichomonacide
-----------------------
L'étude de l'activité trichomonacide a été réal isée,
,:n v,L;>jw, sur une souche de TJ!.ù~.IlOmOYlM vag-i.YliLÜ.J.> , entretenue
en culture bactériologiquement pure, sur mi 1 ieu de MAGARA (37)
en tube de HALL, en prenant comme substance de référence le
~1étron i dazo 1 e.
Cet essai consiste à déterminer la concentration de
composé qui
inhibe complètement le départ des cultures après
un temps de contact de 48 heures à 37°C.
1
Préparation d'une suspension mère à TOO
Produit à essayer......................................
Ci
Tween 80
0...........................
g
3
Eau disti liée
(quantité suffisante pour)
100 cm
(Un centimètre cube correspond à dix mi 1 1 igrammes ce
produit) .
Préparation des tubes de HALL pour l'essai
Dans des tubes de HALL, on introduit
Mil i eu de ~·1AGARA
.
3
9 cne
(exactemer+ mesurés)
3
Di lution du produit
0,5 crr
(exactement ~esuré
3
Culture de "(
vag-i.YliLÜ.J.> . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 0,5 cm
(exactement mesuré
,'0

---

127
Di lution du produit
Pour toutes les di lutions,
le mi 1ieu de MAGARA est
utilisé.
Dans ces conditions, on obtient les concentrations
finales suivantes:
1
1
3
Solution mère au
concentration finale
100
Il g/cm
"5
10.000
1
1
3
Solution mère au
concentration finale
10
Il g/cm
50
100.000
1
1
3
Solution mère au
concentration finale
..
fi g/cm
500
1.000.000
Technique
(38)
3
Dans des tubes renfermant 9 cm
du mi 1i eu de MAGARA,
on introduit successivement
3
- 0,5 cm
de la dilution choisie
3
- 0,5 cm
d'une culture bien vivante de Trichomonas
vaginalis et plus précisément une culture âgp~ do d~~y O~ +ro;s
3
jours, renfermant environ 500.000
Tni~homo~o~pour un cm
(nu-
mération préalable à la cel Iule de Nageottel.
On introduit ainsi environ 250.000 T~i~ho~on~ dans
le mil ieu de culture.
On porte à l'étuve à 37°C et on examine au bout de
48 heures. Si
l'examen est négatif, on fait une subculture pour
confirmer l'absence de T~i~homon~. Cette culture doit être
négative.
Témoins
Un tube de cu 1ture ne rec~vant pas de pl"odu i t sert de
témoin de la vital ité de la culture.

---

Une série de tubes reçoit la substance de référence,
c' est-à-d ire,
1e Métron i dazo 1e.
Avec les différentes souches de Trichomonas vaginal is
examinées,
la concentration minimale inhibitrice ôu départ,
en
Métronidazole, est comprise entre entre 0,5 et 1 ~g/cm3.
1-1-1-2) - Résultats
Les résultats de l'activité trichomonacide sont ras-
semblés dans le tableau
M
Nous les avons exprimés en mi-
3
crogramme par centimètre cube
(ug/cm
) pour la concentratior
minimale inhibitrice (CMI), au départ des cultures.
115 appellent l'analyse suivante
Les deux tiers des composés essayés peuvent être
considérés comme actifs contre Tki~homon~ vagina1~ puisque
leur concentration minimale inhibitrice (C~I) au départ de
3
la culture ne dépasse pas la 1imite maximale de 10
~g/cm .
Parmi
1es composés (7, 9, 10, 12 à 22, 24 à 28, 32,
34 à 39, 40, 44 à 46) ainsi sélectionnés,
ils s'en trouvent:
3
- neuf dont la CMI est comprise entre 0,5 et 11lg/cM
à savoir les composés: 9, 10, 12 à 16, 18, 19 qui
ont une
activité très voisine de celle du ~1étronidazole.
- neuf dont la O~I est comprise entre 1 et 5 ~g/cm3
à savoir les composés: 17, 20, 22, 24, 32, 34, 35, 37, 40.
- douze dont la CMI est comprise entre 5 et
"'
10ug/cr~
à savoir les r:orrlpos!~s : 7, 21, 25 ~ 28, 3é"
38, 39, 44 à 46.

---

TABLEAU M
189
EVALUATION IN VITRJ DE L'ACTIVITE TRICHOMONACIDE
(Les chiffres in vitro indiquent les concentrations minimales inhibitrices exprimées
3
en Il g/cm )
Référence
CMI
Ré férence
CMI
Référence
CMI
ivlétron i-
1
100
26
5 à 10
j~zole
0,5 '0 1
2
100
3
50
28
5 à 10
4
10 à 20
32A
1 à 5
5
100
34
1 à 5
,
6
50
35
1 à 5
7
5 à 10
36
5 à 10
9
0,5 à 1,0
37
1 à
2,5
10
1,0
38
5 à 10
1 2
0,5 à 1,0
39
5 à 10
13
0,5 à 1,0
40
1 à 5
14
0,5 à 1,0
15
1
16
0,5 à 1 ,0
44
10 à
20
17
1 à
7
45
10 à
20
18
0,5 à 1
46
10
19
0,5 à 1
47
100
20
1 à
2
48
100
21
5 à 10
49
100
22
5
50
100
23
50
51
100
24
5,0
52
100
25
5 à 10
53
100
..
,'.

---

190
1-1-1-3) - Relation structure - activité
Pour ce qui est des relations entre structure et
activité, nous nous sommes 1imité
à la seule discussion des
résultats expérimentaux qui ont été rapportés.
On notera que
-
la présence, d'une façon générale, de l'inducteur cycl i-
que nitro-5 méthyl-1
imidazole, fait apoaraitre une activité trichomo-
nacide très nette quelques soient les modificateurs: aldoxime (comoosés
9, 40), semicarbazones (comoosés 10, 37), hydrazones (composés 12 ? 15),
arylpropènones (comoosés 16 à 20). Les comoosés 32 A, 34, sont également
à retenir.
-
la présence, pour certains modificateurs, de l'ensemble
dihétérocycl [que nitré à savoir:
le (nitro-5 thiényl-2)-2 chloro-L!(51
imidazole confère dans un ~oindre degré une activité trichomonacide
appréciable avec les composés 20, 22 (oxime), 24 à 28 (arylpropènones).
-
1e remp 1acement de l' inducteur cyc 1i que ni tro-5 méthy 1-1
i~idazole par un reste halogèno-hétérocycl ique tel que le bromo-5
thiényl, pour un même Modificateur en l 'occurence le type méthyiène-
imino-2 dichloro-3,3 acrylonitri le, fait apparaître également une
activité non négl igeable èvec le composé 46 qui constitue
une
nouvelle structure originale active.
Par contre, on remarquera une faible activité
a) des hydrazones et semicarbazores dérivées
. du (nitro-5 thiényl-2l-2 chloro-4(5) imidazole-
carboxaldéhyde-5(4)
. du (bromo-5 thiényl-2)-2 chloro-4(5) imidazole-
carboxaldéhyde-5(4)
b) de l 'hydrazone 36 dérivé du méthyl-l nitro-5 (formyl-L!
styryl)-2 i~idazoIA.
,'.

---

191
1-1-2) - Activité amoebicide
-------------------
L'étude de l'activité antiamibienne a été effectuée
sur une ou plus i eurs souches d' am i bes (F!~tamoe.ba ku.,toiu:tJ.c.a),
cultivées sur mi 1ieu monophasique 1iquide de PAVLOVA JONES (39)
en uti 1isant deux techniques différentes:
L'inhibition au départ des cultures: qui consiste
à rechercher la plus petite quantité de substance qui,
introduite
dans le mi 1ieu de culture avant l'ensemencement,
inhibe complète-
ment le développement de la culture, après un temps de contact ne
72 heures à l'étuve à 3rC.
- L'action léthale sur cultures de deux jours
On détermine la plus petite quantité de substance
qui,
introduite dans une culture de deux jours en plein dévelop-
pement, tue toutes les amibes, après un séjour de 48 heures à
l'étuve à 37°C.
Ces essais sont pratiqués comparativement
au
Métronidazole comme
substance de référence.
Préparation des tubes pour l'essai
~,~i 1 i eu (je CI) 1tIJre
4, S c rr
o
• • • • • • • •
""
,-'
(exactement mesurés)
3
Di 1ution du produit essayé.
rJ,25 c'"
o
• •
0
0
0
0
• •
0
• • • • • • • •
0
• • • • • •
0
• • • •
(exactement mesuré
'0

---

192
3
Culture d'amibes
0,25 cm
(exactement mesuré
1
Préparation d'une solution (ou suspension) mère à 500
Produ i t à essayer................. 50 mg
ou
20 019
3
3
Tween 80
.
0,1 cm
ou
0,1 cm
Mi 1 ieu de PAVLOVA,
3
3
quantité suffisante pour
25 cm
ou
10 cm
(Un centimètre cube de cette solution correspond à
2 mg de prodüit).
Di lution des produits à essayer
3
- 0,25 cm
de la solution-mère à 1 pour 500, uti 1isée
dans l' essa i, correspond
dune concentrat i on
f'
1
d
1
1 na
e
e -;-1-=-0-.0-=-070::""
3
- 0,25 cm
de la solution Il
(di lution au ~o de la
solution-mère dans le milieu de pr,VLOVP-),
correspond à une concentration finale dans
l'essai d?
1
100.000
3
- 0,25 cm
de la solution III
(di lution au +0 de la
solution Il)
correspond, dans l'essai,
à une concentration finale de 1 .~oo.ooo
Techniqu,,:
(40)
Dans les tubes de mil ieu renfermant déjà le produit
3
à la concentration désirée, on introduit 0,25 C0l
de culture
d'am i bes de 3 jou rs, bien mobiles .

---

193
Le nombre d'amibes ainsi ensemencées, doit être
VOISin de
10.000, c'est-ê-dlre qu'i 1 faut uti 1iser une cul-
3
ture renfermant 40.000 amibes par cm
(NumératIon ê la cel Iule de Nageotte et di lution
convenable si nécessaIre).
On laIsse en contact 3 jours à 37°C. On examine au
microscope et si cet examen ne montre aucune amIbe, on repi-
que sur mi 1ieu neuf (subcu Iturel.
Les subcultures sont examinées 2 ê 3 jours plus tard.
On uti 1ise pour cet essaI
3
-
les tubes de cultures renfermant exactement 4,5 cm
demilieu
- Les dIlutions des produIts uti 1isés dans l'essai nO 1
- une culture d'amibes de deux jours, bien mobi les.
Technique
(40)
1 er temps
Ensemencer un tube de mi lIeu de PAVLOVA (4,5 cm 3 ) avec
3
0,25 cm
d'une culture d'amibes renfer~ant environ 10.000 amibes.
VérIfier après 2 jours de séjour;'; l 'f,tuve à 37°C,
la
3
vital ité de la culture et ajouter 0,25 c~
du produit essayé,
à la concentration désirée.

---

194
3° temps
Examiner les tubes,
le 4ème et Sème jour, au micros-
cope et par repiquage Csubcultures), sur mi lieu neuf, si aucune
amibe vivante n'a pu être décelée à l'examen microscopique direct
une culture témoin accompagne chaque série d'essais et doit con-
server toute sa vitalité pendant l'épreuve.
1-1-2-1-3) - Résultats
---------
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau N
3
et exprimés en microgrammes par centimètre cube
C"g/cm) pour
la concentration minimale inhibitrice au départ des cultures.
Plus du tiers des composés étudiés, ô savoir vingt-
deux produits (1 à 7,9,16,18 à 20,22,32 A, 34, 35, 37 à 39,
3
40, 46) sont actifs jusqu'à 10 ug/cm
au départ des cultures de
deux jours d'Entamae.ba. IuJ.,:tAJR..qüc.a.
:
- cinq d'entre eux ont une activité semblable à cel le
3
du ~1étronidazole,
leur CMI se situant entre 2,5 et 5 /1Q/cm
ô
savoir les composés: 72, 32 A, 35, 40, 46.
-.
quatre ont une CMI comprise entre 5 et 10/1g/cm./
à savoir les composés: 34, 37, 38, 39.
3
treize ont une CMI à 1°/19/cm , à savoir les
composés
à 7, 9,
16,
18 à 20, 34.

---

TABLEAU N
EVALUATION
1 N VIT~O DE L'IICTIVITE
ANTIAMICIENNE
(Les chiffres indiquent ,es concentrations mini~ales inhibitrices exprimées en pç/c~:')
Il
concentrations minimales inhihant le départ des cultures en 48 h A 37°C.
~
Concentrations minimales qui tuent les flagellés en 48 h à 37°C.
1
Référence
CJ11
1<i' férence
cr,ll
i
1
A
R
fo,
13
i
i
1
,
1
la
lOà
25
26
100
,
!
7
5 à la
100
,
1
3
5
50
28
50
1
1
4
5 à 10
50
32A
2,""1 à la
1
i
1
5
10
50
34
1
1
:J
à lG
1
6
5 à 10
100
35
2,5 à la
1
i,
7
5 à 10
36
100
1
1
g
5
37
5 ,,\\ 10
r
1
1
,
10
10 à 20
32-
5 à
la
1
1
,
1 /
50
3°
10
[
,
13
20 à 50
40
1 à
2,5
i
!
14
50
1
1
i,,
1
i
15
100
1
J
,
i
16
10
4t,
100
1
17
100
45
100
i
1
1
!
12
10
46
2,5
1
1
)CI
5 à 10
50
47
100
1
1
20
5 à 10
50
48
100
21
100
49
100
22
5
25
50
> 100
7\\
100
51
~100
:4
100
" ~
;::'100
1
-/
/'5
101)
"
~3
:>100
;
~1étron i dazo 1e
7,5 à 5
SO
,..

---

196
1-1-2-1-4) - Relation structure - activité
-----------------------------
Pour ce qui concerne les relations entre structure et
activité, nous nous sommes 1imité
à la seule discussion des ré-
sultats expérimentaux rapportés.
L'examen de ceux-ci nous conduit à formuler les remar-
ques suivantes:
al - Les dérivés du méthyl-1 nitro-5 (formyl-4 styryl )-2
imidazole s'avèrent être, parmi
les composés possédant dans leur
structure l'inducteur cyclique nitro-5 imidazole,
les plus intéres-
sants avec, dans l'ordre d'activité,
les composés 40, 32 A, 35, 34,
37 et 39. On notera éga!e~en+ u~e ac+ivrté antianlibienne non nê-
91 igeable des composés 9, 16 et 18 à 20 qui se sont précédemment
montrés nettement trichomonacides.
bl - Par contre,
les dérivés à inducteur dihétérocycl ique
nitré ou non, en l 'occurence, ceux du (nitro-5 thiényl-2)-2
chloro-4(5l
imidazolecarboxaldéhyde-5(4) et du (bromo-5 thiényi-2)-2
chloro-4(5)
imidazolecarboxaldéhyde-5(4) essayés, montrent une acti-
vité antiamibienne réduite,voire nu Ile, à l'exception de l'oxime 22.
c) - Les composés à cycle imidazol ique potentiel du type
méthylèneimino-2 dichloro-3,3 acrylonitri le .s'avèrent être très
nettement antiamibiens à savoir,dans l'ordre d'activité, les composés
46 et 1 à 7. Par ai Il eurs on notera pour cette séri e, que 1e rem-
placement des inducteurs cycl iqU8S : nitro-thiophène, nitro-furanne
ou nitro-imidazole par un reste bromo-5 thiényl, permet une très
nette exaltation de l'activité. Le composé 46 a une activité anti-
amibienne très supérieure aux analogues 4 et 7 et semblable à celle
de la substance de référence le Métronidazole.
,'.

---

197
1-1-3) - Conclusion.
Les différents essais in vitro, dans le but de
déterminer les activités trichomonacide et amoebicide éventuel-
les des composés que nous avons préparés et sélectionnés, montrent
d'une façon générale
a) - Un effet favorable du groupement nitro en 5 sur
l'imidazole <Composés 9 à 20,32 A, 33 à 40)
; ce qui ne peut sur-
prendre si
l'on considère le Métronidazole et les ccmposés voi-
sins rapportés par la
ittérature.
1
b) - Un effet négligeable de la nitration sur le noyau
thiophénique en 2 du cycle de l'imidazole.
c) - Un effet nul des dérivés non nitrés à l'exception
du composé 46.
Très peu de composés présentent une activité intéres-
sante. Cependant
e composé 46 est à reten i r.
11 const i tue une
1
nouvel le structure originale active comme anti-amibien et devrait
servir de modèle à l'obteni-ion de composés nouveaux plus actifs.

---

198
1-2) - Mise en évidence et évaluation in vivo
--------------------------------------
Parmi
les 53 composés chimiques que nous avons préparés,
22 d'entre eux ont été sélectionnés afin de tester leur éventuel le
activité antibi Iharzienne. L'essai a été réalisé, ~r. v~vo, vis-à-
vis du couple S~~to~oma man6o~-souris.
1-2-1) - Méthode et matériel
-------------------
Pour l'évaluation de l'activité schistosomicide, il a
été fait appel à la méthode de déviation de l 'oogramme décrite par
( 41 )
PELLEGRINO et KATZ
Elle consiste à traiter des souris parasitées par des
schistosomes et à observer l 'action
he;~inthicide éventuel le
sur les parasites adultes et l'action anThelminthique sur la
fonction de ponte des femelles; une substance active fait refluer
les adultes des veines mésentériques vers le foie et suspend les
pontes ou en altère momentanément la production. Dès lors, pré-
domineront dans la sous-muqueuse intestinale les oeufs émis èvant
traitement qui ont eu le temps d'achever leur maturation d'une
durée approximative de sept jours.
Dans la pratique, des souris adultes des deux sexes de
20 9 minimum et de souche Balb C, sont infestées selon le mode de
pénétration naturelle transcutanée par 100 cercaires de S~~~to-6oma
maVL6of'li [ souche brés il i enne .<>[[tr.iYlam entretenue depu i s de nombreuses
années sur le couole hamster-Af..t-6.fJ1.a-fo!!tU..6 qP.a.hh.atu,6 (mollus'Jue),
dans le laboratoire dirigé par Monsieur le professeur CAPPON, Direc-
teur du laboratoire d' Immunoloqie et de Rloloqie oarasitaire de
l'Institut Pasteur de Li Ile.]
p,u 50ème jour de l'inf8statior, elles reçoivent
quotidiennement et selon leur poids coroorel, 1/5 de la DL 50
du composé à tester pendant cinq jours consécutifs.

---

199
L'administration consiste en un gavage gastrique au moyen d'une
suspension aqueuse à 5 %de gomme adragante, selon la méthode
uti lisée dans le laboratoire de pharmacodynamie dirigé par
Monsieur le Professeur CAZlr~. Trois jours après la fin du trai-
tement les souris sont sacrifiées par rupture des vertèbres
cervicales et il est prélevé trois fragments de deux centimètres
d'iléon situés à trois centimètres de distance les uns des autres
et mesurés à partir du coecum. Fendus longitudinalement, puis rincés,
les prélèvements sont ensuite comprimés entre deux lames de mi-
croscope et examinés systématiquement par transparence à un faible
grossissement optique (5 X 20), soit extemporanément, soit après
une conservation au congélateur à -20 0 qui n'altère pas la qualité
optique des oeufs.
Les oeufs sont répertoriés en cinq classes selon le
degré croissant de maturation de leur embryon; une sixième classe,
constituée des oeufs stéri les ou difformes complète l 'oogramme.
Pour chaque souris, il a été dénombré un mi Il ier d'oeufs au moins,
sauf en cas d'infestation trop réduite.
L'activité de chacun des vingt-deux composés, a été testée
sur un lot de cinq souris parasitées. Les résultats sont comparés
à ceux de deux
lots témoins constitués de souris bi Iharziennes,
les
unes non
tra i tées, (au nomb re de tre i ze) et 1es autres (au nombre de
dix) traitées par le Niridazole administré ~~ O~ à la dose de 200
mg/kg/jour.
Les vers récoltés à l'autopsie sont tous vivants. Le
nombre moyen de vers par hôte se situe aux environs de 10 ~ 15. Il
n'y a pas de différence significative du nomhre de parasites au
cou rs de l' essa i et 1a d urée de l' observat i on est trop courte pou r
permettre une lyse éventuel le du ver
sous l'effet d'une action
schistomicicide. Par contre,
il a été noté la nersistance des [Jontes
dans la muqueuse intestinale.
Les résultats sont rassemblés dans le tabieau ()

---

200
Pour chaque composé désigné par son numéro d'ordre,
ainsi que pour les témoins figurent:
- le nombre de souris disponibles pour l 'oogramme à
la fin du traitement (le déficit peuT résulter, soit de la mor-
talité, soit d'infestations nulles ou unisexes)
-
la quantité de vers adultes accouplés ou isolés,
décelés à la dissection et leur répartition anatomique (veines
mésentériques, veine porte et porte hépatique).
- l 'oogramme, exprimé en pourcentage du nombre total
des oeufs du lot de souris considéré.
- le total des oeufs dénombrés.
,'.

---

TABLEAU 0
EVALUATIO~' 1 ~'VIVO DES PROPRIETES SCHISTOSOMICIDES
M • quantIté de vers adultes dons la veine m6sent&rlque
P • quantité de vers adultes dalls la veine porte,
F = quantité de vers adultes dans la veine porte hépati~ue
t{clIlbre
Quantité
OOGRArv,ME
Tata 1 dos ,oeUfs
Réf.
de
de vers
Répartition des vers adultes
Fréquence des classes (en %) du total des oeufs dp.nombr8s
dsnorT1b rés
souris
adultes
M
P
F
1
Il
iii
IV
V
VI
r
1
3
4
40
16
4
20
lC,6
16,5
15,3
18,8
31,7
0,8
7698
4
64
28
30
6
8,7
9,5
24, '2
26
29,3
1,9
'2 AS4
4
5
52
110
4
8
20,1
1l ,6
14,5
25,9
24, 7
3,4
8 ,12()
6
5
45
44
-
1
20,4
17,4
17,8
16,7
27, 2
0,1
4 B89 '
'~, .
.
7
4
40
16
20
4
23, 7
9,8
/'2,4
13,5
21 ,7
li
. ".~ 8
4
.; 1
-- ._-_...._. ------.
15
4
48
14
32
2
14,3
7,5
18,7
24,5
30,S
3,9
4 ..7.15
16
5
>60
25
6
4
20,8
10,5
18, 2
19,4
29,3
1,5
7'990
3
49
49
-
-
14,5
2.1
31 , 2
20,5
10,1
7,5
1 394
17
5
46
32
8
6
'7
'8,4
15,5
25,8
31, 2
2
6 355
18
3
68
34
24
10
1 2,8
10,4
24 ,8
25,4
23,3
3,0
li 873
20
5
54
18
28
8
19,7
7,9
11,8
27 ,3
31
2
7 034
21
2
tiO
40
-
-
19
14
17
17
30
1,9
809
5
10
22
2
2
16
9,4
14,8
24,6
33, 2
1 ,7
5 595
22
4
34
.22
8
4
22,7
18,3
1 2,5
15,8
23,7
6, 7
5 ,172
')":\\
n
lne:.
qR
-
7
17.11
9
1'3.6
21
. ,6.7
n l _
.~
26") _.~__~-.'"_,__.~

---

TA8LEAU 0
(su ji"e)
Nombre
Quantité
.CCC.RAtJ,ME
Tot21·dcs
Réf.
de
de vers 'IR6par1'i'~ron des vers adultes Fréquence des classes (en %) du total des oeufs déno~brés
o""lfs
dér,(),,"!,)r~s
sourIs
adultes
M
P
F
1
Il
III
IV
V
VI
44
1
22
1
1'2
t· ·-1-0---j.1~1·---
.26
4
11,9 -11
5,85
r
22,6
\\23,,6
3 7 , 5 1 3 , 3
4 869
L
,
1
1
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1
f i l
1
1
1
1
1
1 1
1
34
4
01
38
24
19
17,4
8,3
, 8, 1
28 , 2
25,5
j
2,1
5 980
35
4
49
28
9
12
22,1
.10,9
16,4
22,8
25,6
U
l
1-
2, 1
Li .6 1 '2
37
5
61
32
13
16
22,3
10,4
13,6
22,9
27
3,5
6 ,424
t
1
1
1
-
1
1
1 1
1
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1
40
5
67
34
20
13
22,4'
13 .
15
24
23
2
7 .. 249
45
5
>39
>-14
16
9
22,7
13,8
15,8
19,6
22, 2
5,6
5 .269
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1
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1
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1
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1
1
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1
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6
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21
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30,6
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4 . 126
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1
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9 , 5
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1
1
7 1 428
~
48
21
18
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13,5
1 2,3
14,6
43,6
1 .355
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1
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H
1 - -
1
-
1
1
Il
1
50
6
79
59
20
1 1
18,4
10,3
, 1 ,7
23,8
34.2
1
1 ,9
1
1
6 .371
L': 1: '~-\\"'--- .~~-U~:-I~~J_.:.o.:.:_e~~~"~~~,,,,~·8"~·~I=~~~~
Témol nH
. .
1
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4
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8,5
18, 2
18,5
6 2,6
1
0 , 8
1
4 592
2
2
16
1 2
4
14,5
17, 2
1 2, 1
33,7
21,6
0,6
? .151
3
6
94
37
42
15
20, 2
, 3, 1
19
22,1
19,8
5,5
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..su u::cu:,l
TémoIn
nirldazo\\
5
65
40
25
20,1
7
1 2,7
1 7,8
43,5
l 3,6 li 2909
--
- - - _ . _ - _ . __... ~-
--..,,,.-,,-,.,.. ~-~~ ..._-"'-..,?"''''''

---

203
L'examen comparé des observations de 132 souris uti-
lisables, ainsi que l'expression globale des résultats expérimen-
taux, ne permettent pas d'apprécier l'efficacité antibi Iharziennne
éventue Ile des p rodu i ts.
En particul ier, on observe parfois une assez grande
dispersion des résultats obtenus dans un même lot de souris, y
compris dans le lot des témoins non traités.
Ainsi, dans le cas d'une des 13 souris du lot non
traité,
les quatre couples de parasites se sont comportés comme
s'i Is étaient soumis à l'action d'un antibi Iharzien éfficace
avec altération tant de l'intensité que de la quai ité des pontes.
L'oogramme de la souris s'établit ainsi
22 - 1 - 3,5 - 7,5 - 36,5 -
29,5 pour 546 oeufs; or,
la formule type basée sur 14.567 oeufs
des treize souris du lot est la suivante: 19,5 - 12,7 - 18,3 -
23,2 - 23,6 - 24 - A. titre d'exemple,
la séquence type de PELLEGRINO
et de KATZ basée sur 200.000 oeufs dénombrés chez 200 souris est:
15 - 14 - 25 - 11 - 29 - 5.
De meme le composé 17 a volontairement été expérimenté
successivement sur deux lots d'animaux et la distribution des oogra-
mmes est très différente dans la moitié des classes.
Devant la difficulté d'interprétation statistique des
résultats de l 'expérimentation,du fait de l'importance de la dis-
persion des chiffres dénombrés entre les différentes souris d'un
même lot soumises à un même produit,
les oeufs de parasite, pri-
mitivement partagés en six classes ce maturation, ont été rassemblés
en deux classes seulement qui regroupent:
al
les formes jeunes corre~pondant aux classes l, Il,
Il l, et 1es formes altérées (c 1asses Vil ; ces oeufs ont été émi s
au cours de la semaine du traitement
,-.

---

204
b)
les formes âgée~ correspondant aux classes IV et V
et pondues chez la souris avant le traitement.
Compte tenu de la dispersion inter-souris et de la
faiblesse relative des effectifs, il a été fait appel pour l'in-
terprétation au test de MANN et WHITNEY (42).
Il consiste à effec-
tuer la comparaison entre chaque observation x et chaque observation
y et à considérer l'indice Uyx égal au nombre des couples (x, y)
où y < x. Les résultats de ce test sont exprimés dans le tableau 0
Malgré 1'hétérogénéité des réponses individuel les pour
un produit donné,
le tableau P
exprime le pourcentage des formes
jeunes (correspordant aux classes 1, 1l,
III) et des formes altérées
(classe VI) par rapport au nombre total des oeufs observés dans
chaque lot de souris soumises à
l'action d'un même produit.
Il fait apparaitre que les composés 70, 21. 23, 50 narai~­
sent les plus actifs, d'autant que le test de MANN et WHITNEY n'a
pas montré de différences .statistiquement significatives entre
l'activité de ces produits sur l 'oogramme et le témoin Niridazole.
1-2-4) - Relation structure - activité
En conclusion, ces essais
~~ vivo, dans le but de déter-
miner l'activité antibi Iharzienne éventuel le de vingt-deux des com-
posés que nous avons préparés,montrent :
- qu'aucun produit ne présente une activité schistoso~icide
qu'aucun produit n'a une activl+é supérieurs ~ cel le ~u
niridazole
- que l'interprétation statistique des résultats révble ~ue
les produits 21, 23, 5D ont un degré d'activité comparable à celui du
témoin et que le composé 20 est moins actif.

---

~()5
TABLEAU P
POURCENT AGE ,DES FORMES JEUNES
Pourcentage des
Pouru'Ontaa8 d9S
Référe:1ce
Qt?~'::r~nce
formes jeu nes
formes jeu Iles
3
<19,4
48
55,5
Il
49,5
50
41,9
6
56
53
116,O
7
59,7
Témoins
(-)
53,2
15
44,6
Ni rl dazol e
39,0
16
51 , 1
17
47,7
18
51 ,2
20
40,7
21
43,6
22
60,4
23
42,6
26
43,8
34
46,2
35
57,6
37
49,9
40
52,7
45
58,2
46
48,3

---

207
2 - ACTIVITE ANTIBACTERIENNE.
2-1) - ~1~§_§~_~~19§~~§_§!_~~êl~ê!lQ~_Cêe19§
9§_!~ê~!1~1!~_ê~!1~ê~!~cl§~~§·
La mise en évidence de l'activité antimicrobienne a
été réal isée par la méthode de diffusion en mi lieu solide. La
technique mise en oeuvre est inspirée de cel le utilisée pour le
dosage bactériologique des antibiotiques, par diffusion.
Sur une couche de milieu gélosé, ensemencé avec le
germe, on dépose quelques cristaux de produits à étudier. Après
incubation, on note autour des dépôts, une zone circulaire,
claire, d'un diamètre plus ou moins imDortant, due à une inhibi-
tion du développement microbien. La technique a l'avantage de
permettre un tri
rapide des substances à examiner.
Souches microbiennes.
L'expérimentation a porté sur huit souches bacté-
riennes suivantes:
- des anaérobies stricts
Ba.ctvwide;., br.ag~ (bac i Ile gram -)
Cfo~tnidium r~~~»q~nD (baci 1le qram +)
P~pto~tJt~ptOCOCClg a»avwbiu.~ (cocci qrar'l +)
- des aéro-anérobies facultatifs
Staphyfococ~ au.~~u.~ (cocci gram +)
S~~ptococcu.~ Py~og~»e;., A (cocci gram +)
.'.

---

208
Ef.Jc..heJUcJULl c..oU (bacille gram-)
PJtote.uf.J hillif.JeJU (baci Ile gram -)
Pf.Je.udomoYlOJ., aeJtltCl-üWM (baci Ile gram -)
Mil i eux de cu 1tu res .
Les mi lieux de cultures varient en fonction des exi-
gences des différentes espèces microbiennes.
- Pour les anaérobies stricts
---------------------------
la préculture se fait en mi 1ieu de R05ENO'-v cystéiné.
Les tests sont réal isés sur
le mi 1ieu eOLUMBRA gélosé
Les boites de Petri
sont incubées en jarre an~érobie.
L'anaérobiose est obtenue par uti 1isation de sachets
gas-pak.
- Pour les anaérobies facultatifs
la préculture s'obtient en mi 1ieu DTB (dextrose
tryptone-broth) .
Les cu Itures sont ensemencées sur le mi 1ieu MUELLER-
HI~ITON. En ce qui concerne la streptocoque P-, il a été ajouté 5 %
de sang de cheval
aumilieu fondu et refroidi
à 50°C.
Au moment de l'emploi,
le milieu est fondu au bain-
marie bouillant et coulé, après refroidissement à 50°C, dans
les
boites de !0tri
stéri les de 10 cm de diamètre. Les boites sont
séchées trente (",i nutes à 37°C et le germ8 8S'" ensemencé par éta-
Iement. 0n uti 1ise pour cela,
une goutte de cu Iture en boui lion
nu-tritif
(on préculture), di lUGe au
~()()

---

209
Après ensemencement des boites de Petri,
les dépôts
des produits à étudier sont disposés régul ièrement sur le mi 1ieu
gélosé à environ deux centimètres les uns des autres. La lecture
est effectuée après 24 à 48 heures d'incubation selon les espèces.
2-1-3) - Résultats.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau a
et sont exprimés qualitativement en fonction du diamètre de la zone
d'inhibition du développement microbien.
+++
forte inhibition
inhibition moyenne
+
faible inhibition
o
pas d'inhibition
L'activité antibactérienne obtenue, pe~let de classer
les composés en 2 groupes:
- 4, 9, 22, 24 à 28 pour lesquels les cocci gram posi-
tifs s'avèrent légèrement sensibles (staphylocoqu~ streptocoque,
peptostreptocoque).
- 18, 19, 34, 36, 37 Dour les~uels
on note une sen-
sibi 1ité faible de Bact~oide6 du groupe ~kaq~.
- 17 et 20 pour lesquels on remarque
- une nette sensibi 1ité de Bacté~oide6
du groupe 6nag~ et de cto~tnidium p~6~ngen6.

---

210
- une sensibi lité moyenne du staphylo-
coque et du streptocoque.
- par contre une sensibi 1ité négl igea-
b 1 e des bac i Iles gram négat ifs aéro-anaérob i es facu 1 ta-
ti fs.
2-1-4) - Conclusion.
----------
Les dérivés étudiés présentent, à des degrés divers, une
activité antibactérienne.
Les composés 17 et 20, capables d'inhiber significative-
ment 1e déve loppemen-t des B(l.c.té'!.o/.d~6 ~'!.ag.zLt.6 e+ à un moi ndre degré
les Cl'.o,5.tMrii(lm peJl(,tU.VlgeJ1~,
paraissent les plus intéressants de la
séri e.
Compte tenu des résu 1tats de ces essa i s qua 1i tat ifs, ': ne
mesure plus précise des concentrations minimales inhibitrices
aurait du être entreprise; cependant, devant l'importance des essais
à réaliser et les incidences matérielles qu'elle imDlique, seul
le dérivé
17 a été retenu.
2-2) - Déterminations des concentrations minimales
-------------------------------------------
inhibitrices du dérivé 17.
-------------------------
Elles ont été réalisées
par une technique d'incorpora-
tion en mi 1ieu 1iquide, vis-à-vis de différentes souches de bact8-
ries anaérobies stricts (Cl'00:t'tJ.rii.wn Y)ejt,(~--in(jeJ1.~et "-([('f-!51rOlrlV0
J,'!.([q~fj~), Dour le seul composé 17 dont les ess2is ont été entreDri c
è partir des sels de pipérazine et de diéthanola~ine.

---

......
......
N
TABLEAU Cil
DETERMINATION DE L'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE
"-
i
ANAEROBIES STRICTS
AFRO-ANAFRORITS J:'ACULTATJTS
1
- - - _ .
of
1
1
Ki! f.
Baci Ile gram -
Baci Ile gram +
Cocci gram +
Cocci ')ram +
[<ac i' Ile Cl rnm
1
-
Bacteroides
Clostridillm
Peptostregto-
St.aphylococcus
Streptococcus
F:scherichia
coc us
ProtE'l1s
Pspudomo-
uas
fragilis
perfringens
anaerobius
aureus
pyoqenes A
coli
héluseri
aeruqinosa
4
-
+
+
++
+
+
0
0
'-' -
- -
i
9
0
0
++
++
O'
•
17
+++
++
++
++
+
0
O,
18
++
0
0
+
0
++
0
.
19
++
0
0
+
0
20
+++
0
++
++
+
0
0
0
22
+
+
++
+
++
0
0
0
24
+
0
'+
+
++
25
++
0
+.
++
+
26
0
0
+
++
+
27
0
0
+
++
+
28
+
0
++
++
+
34
0
++
0
0
0
36
0
++
0
0
0
+
0
0
37
++
-
0
0
0
-+
0
0
0

---

212
1
1
i1J
1
ll
~1
Les souches (C{o6~dZum pen~ii.~q~n~, ·Bae~é~o~de6
1,
1~agi.LLN, conservées à -18°e en milieu liquide, sont décongelées
~
lentement à température ambiante puis repiquées sur mi lieu ROSENOW.
1
,
Après 24 ou 48 heures d'incubation à 37°C, on ensemence un boui 1Ion
j
coeur-cerveau supplémenté en hémine ménadione. Les cultures obtenues,
après 24 ou 48 heures à 37°C et di luée au ~OO dans le même mi lieu
régénéré et refroidi, constituent les inoculums
,
!
Détermination des C~I.
---------------------
7-
100 cm- du bau; 1Ion cerveau-coeur régénéré, refroidi
3
et supplémenté en hemine mFnadione, sont ensemencés avec 0,1 cm
des cultures microbiennes (di iution l~O~)' On répartit aseptique-
ment en tubes stéri les à raison de g'cm par tube
Les produits à étudier sont ajoutés sous forme con-
centrée de façon à obtenir pour chaque tube la concentration finale
3
souhaitée pour un \\/0!~~e f!xe de ~é!ange (10 cm ).
Des tubes témoins, ne contenant pas les sels à étu-
dier, sont égaiement prf,paré s .
Les concentrations minimales inhibitrices corresoon-
dent aux plus grardes di lutions des antibiotiques inhibant tout
développement des microorganismes aprps une incubation
à 37°e
pendant 48 heures.
,.,

---

213
2-2-2) - Résultats
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau R
et, exprimés en microgrammes par centimètre cube pour des concentra-
tions minimales inhibitrices après 48 heures d'incubation à 37°C.
DETERMINATION
DES CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRlCES (CMI)
VIS A VIS DE BACTERIES ANAEROBIES
TABLEAU R
CMI du sel ce
C1~ 1 du sel
O~I du f·lé-
tbmbre de
Souches
ci fthano 1arr i ne
de pi péra-
tron i dazo 1e
souches test&es
3
3
en /.g/crr
zine en
en l' g/cm
3
u g/cm
Clostridiun
1
20
ZO
Il
perfringens
Clostridiun
6-10
4
> 30
> 30
perfringens
Bacteroides
10
> 30
> 30
0,5-6
fragi lis
2-2-3) - Conclusion.
Au vue des résultats rapportés, il
ressort qu'aucune
action inhibitrice notable du composé choisi, è savoir le co~posé 17,
n'a été décelée dans les conditions expérimentales ~roposées.
,'.

---

CONCLUSIOi\\

---

215
L'objectif de ce travai 1 de thèse, était de préparer en
vue de leur ét~de p~armacologiqJe comparative à visée antiparasitaire.
un certain nomere de nouveaux dérivés d structure imidazol ique ou à
cycle potentiel. Ceux-ci ont Été obtenus à partir d'entités aronatiques
ou hétéroaromatiaues présentant une fonction aldéhydique et pouvant être
considéré~s comMe d' interessanTs vecteurs d'activités parasiticide et
bactéricide.
Diverses modulations pharmacochimiques par l'introduction
d'inducteurs potentiels et la création de modificateurs d'activité,
nous ont permis de synthétiser et de sélectionner au total une
cinquantaine de produits originaux dont les études pharmacologiques
ont été orientées vers la recherche;
d'une activité antiparasitaire vis à vis de T~ehomon~vag~n~
d'EtLtamoe.ba hU,to.e.yüea, de Seh,u,t0.6oma lIICU1.hon.t
- et d'une activité antibactérienne vis à vis de germes anaérobies
Les produits synthétisés n'ont pas présenté d'activités anti-
microbienne et antibi Iharzienne remarquables, cependant la plupart
d'entre eux se sont avérés nettement trichomonacide et amoebicide.
,.

---

216
Ces propriétés, apparemment liées dans
la plupart de~ cas
à
la présence ce l'inducteur cyclique nitro-irnidazolique, apparaissent
toutefois de façon appréciable pour des composés non nitrés ayant
une structure du type" imidazole à cycle potentiel" tel
le
[Cbromo-SthienYI-2) méthylèneimino] -2 dichloïO-3,3 acrylonitri le
Ccomposé 46) .
Celui-ci
se révèle être un anti-amibien actif et Il permet
d'envisager de nouveaux développements dans
la recherche de substances
antiparasitaires originales.
,-.

---

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Récapitulation des composés préparés
l
.
~
.

---

228
TA8LEAU
C
Tableau récapitulatif des arylidène imino-2 dichlor-3,3 acrylonitri les.
R
Réf.
Rd t
'}
0
O,N{)-
1
75
NO,
~}-
2
70
NO,
ç~
3
87
CI{)-
55
72
CI
CI-O-
57
7S
~ }-CH=CH_
58
69
-
NO,
~ }-CH=CH_
6
68
CI{)-CH=CH_
59
68

---

229
TABLEAU c
(suite)
R
Réf.
R dt
0
"0
[[JL
54
90
BrU-
46
85
ONJ[1L
5
81
,
S
ONj[JL
4
80
,
0
O,NJL N.ll--
7
75
1
CH)
O-CH=CH-
60
73

---

TABLEAU
b
230
Tableau récapitulatif des aryl-2 chloro- t (5) imidazolecarboxaldéhydes-5(4)
obtenu s.
N - - r rC\\
R-lL .. ~-CHO
N
1
H
Ré f.
Rdt
R
0-0
[Ji
41
7D
S
Brn-
47
69
S
CD-CH=CH-
61
85
S
C I Û -
I./-,
62
80
C'y
'./-,-
63
75
CI
Û-CH=CH-
64
80

---

231
rIIl N--Cl
ON-L!. _ ~LL
lLCH =0
21
•
S
N
1
H
fIIl N~c'
O.N~s.1-( N .!J-CH=N-OH
22
1
H
lIIl N~c'
47
Br~ _lul lLCH =0
5
N
1
H
fIIl N~CI
48
Br-J1.s ~ N .!J-CH=N-OH
1
H
,',

---

232
TABLEAU
E
Htdrazones dérivées du (nitro-5 thiènyl-2)-2 chloro-4 (5)
-
-------------------------------------------------------
irnidazolecorboxaldéhyde-5 (4)
-----------------------------
R'
Réf ére n ce
r--\\
23
- N
50,
HC)---l
,
r--\\
-N
N-CH,
44
'---.1
~
-N
°
45
'----.J

---

233
TABLEAU
F
.
rIIl ~----rr-CI
Br~ S~N lLCH=N-R'
1
H
-L
1_ _:_'
Ré",.ne<
1
~
Il
-NH-C _NH,
49
S
Il
_NH _C _
NH,
50
51
52
53

---

234
'
Q~cl':::§~ du
'
methz:
_ 1-1
_
1-4
(f~C~L
_ t
stz:rL )-2 ni!c~=~
_
imi~~~~l§
_
' 1
Q
G-CH=CH
ON-l!..N)J
"
CH,
1-0
32A
PJ
CH,
G-CH=CH
33
' 1
Q
ON-l!.. N)J
"
CH,
1-0
CHO
G-CH=CH
Q
O,N-l!.. N)J
34
l
"
CH,
'-0
COOH
O,NJL N JLCH =CH
35
l
Q
"
CH,
1 -0
CN
Ü C H = C H
40
0,"
t, ç
CH = N-OH

---

235
nitro-5 imidazole.
-----------------
Fornule génér~le.
O,N~jLCH= CH
~H, Q ,
CH=N-R
R'
Référence
01\\
-NH_C_NH,
37
5
Il
_ NH_C_NH,
38
NH
Il
-NH-C _NH,
39
f \\
- N
50,
36
Hel---"
)
TABLEAU G
,.

---

236
For~ule gén~r3Ie.
ON~jLCH=N_R'
1
~I
1
CH,
,
R
Référence
5
Il
(8)
-NH-C -NH,
10
NH
Il
-Nli-C -NH,
11
~
-N
N
Y
13
NH,
~CI
~_I..--:;
12
-N
/: N
YNH,
14
~CI
- ~'~
N
".-:N
YN-(CO - CH,),
TA3LEf\\U H

---

237
Formule générale.
R
Réfé rence
CaM
16
CcaOH
1 .,
~
V-0
1 B
S
-0
19
a
1LJ
20
TABLEAU
K

---

r
238
1
imidOlzole.
---------
Formule générale.
o
N
CI
JI
qN~~~CH=C~C'R
~
-
'>
/ "
,
-
R
Refi~é nce
-o-OH
24
-o-COOH
25
-Oc.
26
lLJJ
28
TABLEAU l

---