N° d'Ordre: 534
THESE
Présentée devant
L'UNIVERSITE DE RENNES 1
U.E.R. Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes
pour obtenir
le titre de Docteur de l'Université de Rennes 1
mention "Sciences Chimiques"
par
BENJAMIN GOSSE-KOBO
UTILISATION DE L'ACIDE TARTRIQUE POUR DES SYNTESES
STEREOCONTROLEES DE METABOLITES D'ACIDES GRAS
POLYINSATURES
Soutenue le 20 Juillet 1990 devant la Commission d'Examen
MM.
R.GREE
Directeur de Recheche CNRS
Président
E.N.S.C.Rennes
J.B. CHAZAN
Directeur Général
de l'I.T.E.R.G. Bordeaux
Examinateurs
T. N'GUESSAN
Professeur à l'Université d'Abidjan
G.TEA
Maître de Conférence à l'Université d'Abidjan
F.LARHER
Professeur à l'Université de Rennes 1
J. M. DENIS
Directeur de Recherche CNRS
Université de Rennes
P.MOSSET
Chargé de Recherche CNRS
E.N .S.C. Rennes
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AVANT PROPOS
Ce travail a été effectué dans le Laboratoire de Chimie Organique Biologique de
l'Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes, associé au CNRS (DRA DO 704),
sous la direction de Monsieur René Grée, Directeur de Recherche au CNRS.
Je remercie vivement Monsieur J.B. Chazan, Directeur Général de l'ITERG
(Bordeaux), Monsieur J.M. Denis, Directeur de Recherche au CNRS (DRA DO 704),
Monsieur Y.T. N'Guessan, Professeur à l'Université d'Abidjan, Monsieur Lahrer,
Professeur à l'Université de Rennes 1 et Monsieur G. Tea, Maître de Conférences à
l'Université d'Abidjan, d'avoir bien voulu juger ce travail.
Je remercie tout particulièrement Monsieur R. Grée de m'avoir proposé cette
étude, du soutien scientifique et moral dont j'ai bénéficié de sa part pendant les quatre
années de collaboration, me permettant ainsi de réaliser ma thèse dans d'excellentes
conditions.
Cette thèse a été réalisée sous la co-direction de Monsieur P. Mosset, Chargé de
Recherche au CNRS. Je tiens tout particulièrement à lui exprimer ma profonde
reconnaissance pour l'intérêt qu'il a toujours porté à ce travail ainsi que pour les conseils
et l'encouragement scientifique et moral qu'il n'a cessé de me prodiguer.
Je tiens aussi à remercier le Gouvernement Ivoirien pour l'octroi d'une bourse de
troisième cycle, le Service Etudiant de l'Ambassade de Côte d'Ivoire à Paris et la
coopération entre les Universités de Rennes et d'Abidjan.
Que tous les camarades de laboratoire trouvent ici le témoignage de ma profonde
gratitude pour leur amitié.
Enfin, je remercie Madame f. Toupet qui a réalisé la dactylographie de ce
mémoire.
TABLE DES MATIERES
INTRO D UCTIO N
001
BIBLIOGRAPHIE...........................................................................
003
CHAPITRE 1 -. SYNTHESE DE DEUX ACIDES GRAS TRIHYDROXYLES
EN Cl8 (ESTERS METHYLIQUES) DONT L'UN DES ACTIF CONTRE
LA PYRICULARIOSE DU RIZ
INTRODUCTIO N
005
A - SYNTHESE DE L'ALDEHYDE INTERMEDIAIRE CLE 26
011
B - SYNTHESE DU SEL DE p..CETOPHOSPHONIUM 27
016
C - ACCES AUX TRIOLS i l et 24 SOUS FORME D'ESTERS
METHYLIQUES A PARTIR DE L'ALDEHYDE 26
017
D - CONCLUSION
022
PARTIE EXPERIMENTALE
023
BIBLIOGRAPHIE
045
CHAPITRE II - ETUDE DE LA SYNTHESE DE DEUX AUTRES
SUBSTANCES D'AUTODEFENSE DU RIZ CONTRE LA PYRICULARIOSE
l i et li.
INTRODUCTION
047
A - SYNTHESE DES ALCYNES 57a et 57b
048
B - ESSAIS DE REACTION D'ORGANOMETALLIQUES OBTENUS A
PARTIR DE 57a et 57-b AVEC L'ALDEHYDE 26
049
C - SECONDE APPROCHE DE SYNTHES
050
D - CONCLUSiON
058
PARTIE EXPERIMENTALE
059
BlB LIOG RAPHIE
073
CHAPITRE III - ETUDE DE LA SYNTHESE D'UN METABOLITE
MONOHYDROXYLE D'ACIDE GRAS EN ClS.
INTRODUCTION
075
A - PREMIERE APPROCHE
076
B - DEUXIEME APPROCHE
084
C - CONCLUSION
090
PARTIE
EXPERIMENTALE
:.-;
091
BIBLIOGRAPHIE
101
CONCLUSION
GENERALE
103
. . . .
'~'"
.... __ .,. ...... ,' ...... ~, ... ,_.,~._ .",-J. "-'a~.-_" ._..... ~.r.---....__ )~.J ......1 ... L'-I •
ABREVIATIONS ET STRUCTURES
CCM
Chromatographie sur Couche Mince
DCC
dicyclohexylcarbodiimide
Dibal
hydrure de diisobutylaluminium
(5S,12S)-DiHETE
acide dihydroxy-(5S, 12S)-icosatétrén-(6E,8Z, lOE, 14Z)-oïque
4-DMAP
4-diméthylaminopyridine
DMF
diméthylformamide
DMSO
diméthylsulfoxyde
12-HETE
acide 12-hydroxyicosatétraénoïque
HMPA
hexaméthylphosphotriamide
IR
infra-rouge
lit
littérature
Me
méthyle
ppm
partie par million
PPTS
paratoluènesulfonate de pyridinium
Rdt
rendement
Rf
rapport au front
RMN
résonance magnétique nucléaire
TFA
triéthylamine
TFA
acide trifluoroacétique
THF
tétrahydrofuranne
T5
tosyle
lN
ultra-violet
Au cours de ce tmvail, l'appareillage suivant a été utilisé:
RMN
• Appareil à onde continue BRUIŒR WP 80 C (IR à 80 MHz).
• Appareil à transformée de Fourier JEOL FX 90 Q (IR à 90 MHz et BC à 22,5
MHz).
- Appareil à transformée de Fourier BRUKER WP 80 DS (BC à 20,115 MHz) du
Centre Régional de Mesures Physiques de l'Ouest, Université de Rennes 1.
- Appareil à tmnsfonnée de Fourier BRUKER AM 300 (IR à 300 MHz) du
Centre Régional de Mesures Physiques de l'Ouest, Université de Rennes 1.
Les déplacements chimiques cS sont exprimés en parties par million (ppm) par
mpport au tétmméthylsilane (TMS) utilisé comme référence interne. Les constantes de
couplage J sont exprimés en Rertz (Hz). Les notations suivantes sont utilisées : s
(singulet), d (doublet), t. (triplet), q (quadruplet), p (pentuplet), m (multiplet ou massif
non analysable), dd (double doublet), dt (double triplet) etc...
Les systèmes AB, ABX et ABC ont été analysés. Pour les systèmes ABC, les
méthodes de Castellano et Waugh (J. Chem. Phys., (1961) 34, 295 et (1961) 35,1900)
et Xiao-Tian Liang (Sei. Sinica, (1964) 13,589) ont été indifféremment utilisées. Les
systèmes qui n'ont pas pu être analysés ont été décrits comme apparents.
Infra-rouge
Spectromètre SRIMADZU IR-435. Les échantillons sont examinés en film
liquide. Les fréquences d'absorption sont exprimées en cm- l .
Spectrométrie de masse
Les spectres de masse sont enregistrés sur un appareil VARIAN MAT 311
(Centre Régional de Mesures Physiques de l'Ouest, Université de Rennes 1) en impact
électronique. L'énergie du faisceau est de 70 eV, l'intensité du courant d'émission de 300
~A et la tension d'accélération des ions de 3 kV.
Polarimètre
Les pouvoirs rotatoires sont mesurés à l'aide d'un appareil PERKIN ELMER
141. Les concentrations sont données en glI00 ml. Ces mesures ont été effectuées au
Laboratoire d'Electrochimie (Université de Rennes 1). Nous remercions le Professeur
Tallec pour l'accueil qu'il nous a réservé.
Dichroïsme circulaire
Les spectres de dichroïsme circulaire ont été enregistrés sur un appareil JOBIN-
YVONMARKV.
Chromatographie
Les chromatographies ou flash-chromatographies • sur colonne ont été effectuées
avec du gel de silice 60 MERCK (230-400 mesh).
Les chromatographies préparatives sur plaques ont été effectuées avec du gel de
silice 60 G MERCK en couches d'épaisseur 2 mm.
Les chromatographies analytiques sur couches minces (CCM) ont été effectuées
avec des plaques MERCK en aluminium recouvertes de gel de silice 60 F 254 (épaisseur
0,2 mm). Les agents de révélation sont la lumière UV, l'iode, une solution éthanolique à
6 % d'acide phosphomolybdique ou acide (3,5% (vol) H2S04 + 1% (vol) acide acétique)
de 2,5% (vol) de p-anisaldéhyde. Les abréviations utilisées pour les solvants d'élution
sont les suivantes: E : éther éthylique; EP : éther de pétrole (Eb s 60°C) ; ElEP : a:b
(mélange dans les proportions a et b).
Points de fusion
La détermination des points de fusion est effectuée avec un banc chauffant
KOFLER.
• stin W.C, Kahn M., Mitra A., J. Org. Chem., 1978, 1J., 2923.
INTRODUCTION GENERALE
Les lipides sont des constituants essentiels des organismes vivants. Leur importance a
été longtemps sous estimée dans la mesure où ils n'étaient considérés que comme des
constituants "inertes" des membranes biologiques. Ce n'est qu'assez récemment qu'on s'est
aperçu de l'importance de ces acides gras et de leurs métabolites comme agents de régulation du
fonctionnement des organismes vivants.
Les travaux les plus importants ont été réalisés dans le règne animal et concerne la
cascade arachidonique : de nombreux composés aux actions biologiques puissantes et variées
ont ainsi été découverts 1-3, prostaglandines, prostacyc1ine, tromboxanes, leucotriènes,
lipoxynes, etc.
Les études concernant le métabolisme des acides gras dans le règne végétal ont été
comparativement beaucoup moins développées mais des travaux très intéressants commencent à
apparaître dans la littérature4-8.
La plupart des réactions de métabolisation sont enzymatiques et conduisent généralement
à des stéréoisomères définis. Le rôle de la synthèse organique est alors triple:
1) Assurer la structure des métabolites par des synthèses totales et ceci à l'appui
de toute les techniques spectroscopiques existantes.
2) Fournir aux biologistes des quantités suffisantes de produits pour qu'ils
puissent effectuer l'ensemble de leurs tests..
3) Préparer de manière stéréocontrôlée des analogues structuraux susceptibles
d'interférer avec les produits naturels à l'une ou l'autre des étapes des réactions enzymatiques.
Cette démarche est actuellement suivie aussi bien pour établir le mécanisme de ces réactions que
pour rechercher des substances bioactives (médicaments, produits phytosanitaires, etc.).
Si l'abondance des travaux concernant les métabolites impliqués dans le règne animal a
été motivée par des considérations de santé humaine, nous nous sommes pour notre part
intéressés à la biologie végétale.
L'isolement récent de métabolites oxygénés d'acides gras en C18, trihydroxylés en
particulier, de plusieurs végétaux dont bon nombre présentent un caractère fongicide laisse
prévoir l'importance future de ces composés. A ce sujet, il est particulièrement intéressant de
noter les travaux des japonais Kato et coll qui ont isolé des substances d'auto-défense de
2
variétés de riz résistant à une grave maladie de cette plante: la pyriculariose provoquée par un
champignon parasite: Pyricularia oryzae. Afin de mieux comprendre les relations hôte-parasite,
il nous a paru intéressant de préparer les métabolites oxygénés d'acides gras en C 18 libérés par
certaines variétés de riz et qui possèdent tous à des doses variables la propriété d'inhiber la
germination des spores du champignon parasite Pyricularia oryzae. Dans ce contexte, nous
nous sommes particulièrement attardés à la synthèse totale stéréocontrôlée des métabolites
trihydroxylés Il, 15 et 16 à partir de l'acide L-tartrique naturel. Ces composés seront testés
par l'Institut de Botanique de Strasbourg dans le cadre d'une AIP de Biologie Végétale.
OH
00 OH
1
2
15 : R = OH ; R = H
11 :
/'"
CH
C
2
""" 2Hs
1
2
16 : R = H ; R = OH
12 : R= (CH2)4CH3
Par ailleurs, nous nous sommes aussi intéressés à la synthèse totale d'un nouveau
métabolite monohydroxylé d'acide gras en C18 77 isolé cette fois de tissus humains par le
Professeur Lagarde à Dijon. Ce composé comme un certain nombre d'autres métabolites
d'acides gras tels que les RET.Es, les acides coriolique et dimorphécolique comporte un
système diénol conjugué E,Z .
Un certain nombre de synthèses totales de ce type de composés sont déjà apparues dans
la littérature et la chiralité est généralement introduite par un précurseur chiral. Pour notre part,
après un certain nombre d'essais infructeux à partir de l'acide malique, nous avons ensuite
développé une séquence à partir de l'acide L-tartrique utilisant un intermédiaire commun avec
les métabolites trihydroxylés cités auparavant. Cependant, pour des raison de temps, cette
synthèse n'a pas pu être menée à terme.
3
BIBLIOGRAPHIE
1 - Scheinmann F., AckIoyd. J, Leukotriene Syntheses : A New Class of Biologically Active
Compounds Inc1uding SRS-A (1984), Raven Press - New- York.
2 - Prostaglandins and related substances. a praetical approach (1987), édité par Benetto C., Mc
Donald-Gibson R.G., Nigam S., Slater T.F., IRL. Press, Oxford - Washington DC.
3 - Hart T.W., Nat\\. Prod. Rep. (1988), ~, 1-45.
4 - Kato T., Yamaguchi Y., Uyehara T., Yokoyama T., Tetrahedron Letters ,(1983), 24,
4715-4718.
5 - Kato T., Yamaguchi Y., Hirano T., Yokoyama T., Uyehera T., Namai T., Yamanaka S.,
Harada N., Chemistry Letters (1984), 409-412.
6 - Kato T., Yamakuchi Y., Abe N., Uyehara T., Namai T., Kodama M., Shiobara Y.,
Tetrahedron Letters (1985), 26, 2357 -2360.
7 - Kato T., Yamaguchi Y., Ohnuma S., Uyehara T., Namai T., Kodama M., Shiobara Y.,
Chemistry Letters (1986),577-580.
8 - Kato T., Yamaguchi Y., Ohnuma S., Uyehara T., Namai T.,. Kodama M., Shiobara Y., J.
Chem. Soc. Chem. Commun. (1986), 743-744.
5
CHAPITRE 1
SYNTHESE DE DEUX ACIDES GRAS TRIHYDROXYLES EN
Cl8 (ESTERS METHYLIQUES) DONT L'UN EST ACTIF
CONTRE LA PYRICULARIOSE DU RIZ
..
INTROD UCTION
a) Pyriculariose du riz et substances d'auto-défense:
Le riz avec ses 350 millions de tonnes par an est l'aliment de base de plus de la moitié de
la population mondiale. Comme toutes les céréales, le riz subit les attaques de nombreux
parasites. Panni eux, le champignon PyricuJaria oryzae responsable de la pyriculariose est par
son extension géographique et l'ampleur des dommages qu'il provoque sur les parties aériennes
du riz, l'agent biologique le plus préjudiciable de cette plante 1. Malgré des investissements
considérables en fongicides, les dégâts restent importants. L'utilisation de variétés totalement
résistantes à la pyriculariose s'est révélée être un échec puisque toutes les résistances complètes
ont été sunnontées avant que ne s'écoulent trois années. Nous savons maintenant que cet échec
était dû à une mauvaise connaissance des théories des relations hôte-parasite. Dans ce contexte,
Kato et coll. ont montré au Japon que plusieurs variétés de riz produisent des métabolites
oxygénés d'acides gras en Cl8 lorsqu'elles sont infectées par le champignon Pyricularia oryzae.
Panni ces variétés, certains sont résistantes à la maladie. Il est aussi intéressant de noter qu'une
variété sensible telle que Sasanishiki devient résistante lorsque les racines de la plante sont
plongées pendant quelques jours dans des solutions aqueuses diluées de ces acides avant la
plantation. Tous les métapolite~ isolés possèdent à des doses variables la propriété d'inhiber la
gennination des spores du champignon et il fut donc suggéré qu'ils agissent comme des
substances d'auto-défense.
b) Acides
oxygénés
en
C18
induisant
une
résistance
contre
la
pyriculariose du riz:
Les premiers métabolites isolés d'une variété résistante (Fukuyuki) ont été cinq
monoépoxydes, deux de l'acide linoléique, l'acide vernolique 1 et 2, trois de l'acide
6
linolénique, 3,4, 5 2 .
. .
~~
o
1
2
o
3
4
s
Ces époxyacides inhibent la gennination des spores et la croissance du tube genninal du
champignon parasite à une dose EDso de 20-30 ppm .
Par la suite, cinq composés monohydroxylés extraits de la même variété Fukuyuki ont
été identifiés comme étant les acides coriolique 6, dimorphécolique 7, et 8, 9, 10 3 .
OH
OH
6
7
CO.,H
CO.,H
OH
9
OH
~C02H
10
Les doses inhibitrices 1Dso de ces composés sont de 18-45 ppm en ce qui concerne la
germination des spores et de 10-30 ppm pour la croissance du tube genninal .
7
Par la suite, la recherche d'autres métabolites a conduit à l'isolement de dérivés
trihydroxylés et d'époxya1cools .
D'une autre variété de riz cette fois non résistante, Sasanishiki, ont été isolés lorsqu'elle
était infectée par le champignon les deux acides trihydroxylés Il et 12 4 .
OH
La stéréochimie 9S, 12S, 13S, de ces composés a été établie par:
- Vérification de l'identité des données physiques et du temps de rétention en HPLC des
composés protégés 13 et 14 avec ceux de composés authentiques racémiques préparés à partir
des monoépoxydes 12, 13 "des linoléate et linolénate de méthyle (démonstration non équivoque
de la stéréochimie relative),
- l'effet Cotton positif des p-bromobenzoates de 13 et 14 indiquant une stéréochimie 9S .
OH
OH
CO., Me
De la variété résistante Fukuyuki, les acides trihydroxylés 15,16, 17, 1~ ont été isolés
. Leur stéréochimie IlS, 12S, 13S, et l1R, 12S, 13S a été établie selon la même méthode que
celle décrite pour les composés Il et 12 5 .
OH OH
OH OH
1
2
2
15 : R = OH ; R = H
17 : RI = OH ; R = H
2
16 : RI = H ; R = OH
18 : RI = H; R 2 = OH
Il convient cependant de signaler que Kato et coll. ont suggéré que les acides 15 et 16
pouvaient être des artefacts dérivant de l'époxya1cool 19 par hydrolyse acide au cours du
8
processus d'isolement. Cet époxyalcool 19 s'est d'ailleurs révélé posséder une activité
inhibitrice de la germination des spores du champignon bien plus forte comparativement à celles
de 15 et 16 5.
OH
19
En ce qui concerne les époxya1cools, les deux composés 20 et 2 1 furent obtenus à
partir de la variété Fukunishiki (respectivement 5 et 13 mg à partir de 14 Kg de riz) 6.
Deux autres composés minoritaires furent aussi mis en évidence dont la spectrométrie de
masse indiqua qu'ils étaient probablement les dérivés 15, 16-dihydro 22 et 23 6.
O'····
1
2
1
2
20 : R
= OH ; R
= H
22 : R
= OH ; R = H
1
2
1
2
21 : R
= H; R = OH
23 : R
= H ; R = OH
Il est aussi intéressant de noter que des métabolites hydroxylés d'acides gras en C18
furent aussi isolés d'autres végétaux lors d'interactions avec d'autres parasites. Par exemple.
deux acides ont été isolés de la variété de tournesol Rudbeckia; leur stéréochimie a été
proposée comme pouvant être 9S, 12S, 13S. Si tel est le cas, ces deux acides auraient donc les
structures Il et 12 7.
L'acide 9,12, 13-trihydroxy- (E)-octadec-IO-enoique de stéréochimie non précisée fut
aussi isolé lorsque des rhizomes de pommes de terre C%casia antiquorom furent inoculés du
champignon de la pourriture grise Ceratocystis fimbriata. Dans ces conditions, aucun
symptôme de pourriture grise ne fut observé et l'acide trihydroxylé cité précédemment et libéré
in vivo, se montre donc avoir un pouvoir fongicide 8.
c) Motivations et objectifs:
En certaines occasions, les acides gras oxygénés en C18 se révelèrent aussi présenter
des propriétés physiologiques chez les mammifères. L'acide coriolique est présent dans les
mitochondries du coeur 9 ainsi que dans le sérum de patients atteints de la p-thalassémie 10 et
9
montre une activité ionophore spécifique des cations 9. Il a été aussi montré que l'acide
linoléique pouvait aussi être transformé en acides gras en C18 mono et trihydroxylés par des
fractions particulières de l'aorte du fétus de veau Il. Cependant, en raison de la disponibilité
limitée à partir de sources naturelles, l'activité biologique de ces composés n'a pas été très
étudiée chez les animaux et les plantes. En conséquence, afin d'étendre leur évaluation
biologique, nous nous sommes intérressés à la synthèse totale des composés trihydroxylés Il
et son diastéréoisomère 9S 24 ainsi que 15 et 16. Tous ces composés ont en commun une
configuration 12S, 13S ce qui nous a conduit à utiliser l'acide L-tartrique naturel comme
précurseur chiral.
Au cours de notre recherche, une synthèse chirale de Il et 24 sous forme d'esters méthyliques
partant aussi de l'acide L-tartrique est apparue dans la littérature 12 . Avant de décrire dans ce
premier chapitre, notre propre synthèse des esters méthyliques de I l et 24, nous allons
maintenant comparer la rétrosynthèse que nous avons effectuée avec celle de Suemune et coll.
Rétrosynthèses :
Tout comme la synthèse de Suemune et coll., nous avons choisi de protéger au préalable
le groupement diol vicinal sous forme d'acétonide et d'introduire le groupement hydroxyle en 9
par réduction d'une cétone. L'énone intermédiaire 25 peut résulter d'un couplage de Wittig ou
de Homer-Wadworth-Emmons (HWE) de l'aldéhyde clé 26 avec soit un sel de P-céto-
phosphonium 27, soit un P-céto-phosphonate 28 . Pour l'obtention de 26 les deux approches
choisies diffèrent plus sensiblement. Celle de Suemune et coll. met en jeu la préparation de
l'alcool 29 par réaction du dérivé bromé 30 avec le 1-butyne" en présence d'un large excès de
butyllithium . Pour notre part, nous avons choisi d'introduire la double liaison ~15,16 par une
réaction de Wittig avec l'aldéhyde 31. Les composés 30 et 31 sont accessibles à panir de 1'0-
isopropylidène-L-thréitol
32. Notons au passage que l'obtension de 31 nécessite
l'homologation d'un atome de carbone pour transformer un hydroxyle de 32 en groupement
formyle.
10
o
xo~
O\\I\\\\'V
'- "
........"".
25
~
oyCHO
o
+
x
XO\\I\\\\'~ '/
26
+
27 : X == P Ph]
28 : X = P (OMe)2
(Suemune et coll.)
26
Il
o
~
Suemune
O~OH
et coll.
o
XO\\I\\\\'~=~
X.
0'1\\\\
29
XO~OSiPh2tBU+
O\\I\\\\'V CHO
31
~ X::C:~
32
~
HOX.C02H
00\\\\\\
C02H
Acide L-tartrique
"~
_
, __ •.•• '
.. _
,.
'-.,.-_-
- . - . '
".1_.
~ ..
L",~','''~
•
.1
_.
" r
_" .. 1 . '
.•• .-.
•
_._' . •
1 1
A - SYNTHESE DE L'ALDEHYDE INTERMEDIAIRE CLE 26
a) Synthèse de l'O-isopropylidène-L-thréitol 32
Bien que l'O-isopropylidène-L-thréitol 32 soit un produit commercial, son coût élevé
(110 Fig chez Fluka) nous a amené à le préparer. La plupart des synthèses de 32 décrites dans
la littérature impliquent la protection du tartrate de méthyle sous fonne d'acétonide par le
diméthoxypropane en présence d'acide paratoluènesulfonique suivie d'une réduction des deux
esters méthyliques par l'hydrure d'aluminium et de lithium 13,15 .
(CH )2C(OCH
3
3)2
•
32
Pour notre part, nous avons préféré utiliser la synthèse décrite par Holy qui réalise de
manière moins dangereuse et plus économique la réduction finale par le borohydrure de sodium
du 2,3-0-isopropylidène-L-tartrate de diéthyle 33 14. Avec ce réducteur, l'utilisation d'un
diester éthylique est impérative car l'éthanol libéré au cours de la réduction ne détruit pas de
manière trop sensible le borohydrure de sodium. Parcontre, la réduction d'un ester méthylique
libèrerait du méthanol qui détruirait rapidement le borohydrure. 33 est lui-même préparé par
réaction du tartrate d'éthyle avec le diéthoxypropane (CH3hC(OEth obtenu in situ par action
de l'acétone avec l'orthofonniate d'éthyle dans les conditions de la réaction. L'utilisation du
diméthoxypropane pour protéger le tartrate d'éthyle entraînerait une transestérification partielle
et la réduction ne pourrait plus se faire avec le borohydrure de sodium 15.
Par rapport aux modes opératoires décrits par Holy, nous avons par commodité remplacé la
solution d'acide chlorhydrique 6M dans le DMF par l'acide camphosulfonique comme
catalyseur lors de la préparation de 33 et nous avons amélioré l'isolement de 32 ce qui a porté
le rendement de la réduction de 33 de 69 à 83 %.
acétone
HOXC02Et
00
C0
°XC02Et
HC(OEt) 3
• X
NaBH4
EtOH
• 32
I l '
CSA
1"
o
2 Et
C0
95 %
2 Et
83 %
33
b) Monoprotection de 32
Un certain nombre de synthèses utilisant le dio132 ont été décrites. Tout d'abord, 32 a été
monoprotégé soit sous fonne d'éther benzylique 16 ou de benzoate 17 ou même de
tosylate 12,18.
12
La déprotection d'un éther benzylique nécessite une hydrogénation catalytique ce qui la
rend incompatible avec les insaturations. Pour cette raison, nous avons orienté notre choix vers
les groupements benzoate et éther silylé.
La benzoylation contrôlée de 32 par 1,15 équiv. de cyanure de benzoyle en présence de
0,18 équiv. de triéthylamine dans le dichlorométhane à - 40°C a permis d'obtenir après
séparation par flash-chromatographie 56 % de monobenzoate 34 et 34 % de dibenzoate 35.
PhCOCN
XO~OCOPb
32
+
oll"~OCOPh
34
35
Bien que des dérivés monosilylés de 32 n'aient pas à notre connaissance été préparés, la
plus grande compatibilité des éthers silylés vis-à-vis de divers réactifs (organométalliques,
hydrures, etc.) nous a amené à préparer le dérivé 36. Pour cela, nous avons utilisé une
méthode récente de monosilylation de diols symétriques qui met à profit la faible solubilité du
monoalcoolate de sodium obtenu par action de l'hydrure de sodium, pour obtenir des
rendements satisfaisants en dérivé monosilylé. Dans ces conditions, la réaction de 32 avec 1,25
équiv. dllydrure de sodium puis avec 0,95 équiv. de chlorure de tertiobutyldiphénylsilyle dans
le THF a conduit après séparation par chromatographie de 5 % de dérivé disilylé 37 et de 3 %
de tertiobutyldiphénylsilanol, à 64 % de dérivé monosilylé recherché 36.
tBuPh SiC\\
XO~OSiPh
2
.. XO~OSiPh2tBU +
...tBU
32
o"'~OH
a
~OSiPh
l ' •
:tBU
36
37
L'application de la méthode précédente avec le chlorure de benzoyle dans les mêmes
conditions a permis d'isoler 62 % de monobenzoate 34 et 25 % de dibenzoate 35.
c) Homologation des dérivés monoprotégés
Comme nous l'avons signalé lors de l'exposé de la rétrosynthèse, l'approche que nous
avons choisie concerne l'introduction de l'insaturation (ù-3 par une réaction de Wittig avec
l'aldéhyde 31. L'obtention de ce dernier nécessite une homologation des composés
monoprotégés 34 ou 36 d'un atome de carbone.
Une première possibilité consisterait à oxyder la fonction alcool restante en aldéhyde puis à
. réaliser lllomologation de l'aldéhyde. Cependant, l'utilisation des méthodes connues nécessite
un traitement en milieu fortement acide probablement incompatible avec le groupement
13
acétonide, aussi nous nous sommes intéressés à une autre possibilité consistant à homologuer
34 ou 36 en nitrile 38 puis à réduire le nitrile en aldéhyde par le Dibal.
a~ap
XI"~~'
a
CHa
Pour obtenir les nitriles désirés 3 8, la fonction alcool disponible doit d'abord être
transformée en groupement nuc1éofuge. A cet effet, divers sulfonates de 34 et 36 ont été
préparés. Par action du chlorure de méthanesulfonyle en présence de triéthylamine dans le
dichlorométhane à - 15°C, les mésylates de 34 et 36 ont été obtenus avec respectivement 82 et
90-100 % de rendement. Pour la tosylation de 36 par le chlorure de paratoluènesulfonyle, nous
avons aussi préféré la triéthylamine comme base dans .le dichlorométhane par rapport à la
méthode traditionnelle utilisant la pyridine comme base et solvant. Le tosylate de 36 a été isolé
avec ï 7 % de rendement.
La réaction du cyanure de sodium avec les sulfonates décrits précédemment à température
ambiante dans divers solvants (DMSO, DMF, HMPA) n'a cependant jamais pennis d'obtenir la
moindre trace de nitrile 37. Après réaction prolongée, on observe invariablement la disparition
progressive du sulfonate de départ et dans le cas des mésylate et tosylate de 36, on observe
aussi la fonnation de tertiobutyldiphénylsilanol.
A ce stade, il était logique de penser que la réactivité de dérivés halogénés serait toute
différente, .comme c'est le cas par exemple lors de l'alkylation d'une dihydro-l ,3-oxazine 19.
Nous avons alors transfonné les mésylates de 34 et 36, le tosylate de 36 en dérivés iodés
correspondants 39 et 40 par réaction avec 4 équivalents d'iodure de sodium dans l'acétoneà
45°C avec respectivement 72,70-72 et 68 % de rendement. L'action du cyanure de sodium (4
équiv.) dans le DMF anhydre sur 38 et 39 à température ambiante a effectivement permis
d'obtenir les nitriles désirés 38a et 3 8b avec respectivement 72 et 71 % de rendement.
14
ClS0
0P
0P
2 R
Na!
NaCN
OP
34.36
0 X :
...
0 X :
0 X :
Et]N
c~a2
\\1"
\\11'
DMF'"
CN
... \\ ' "
OS02 R
1
39 : P = COPh
38a : P =COPh
R = CH] , -@-CH]
40 : P = SiPh 2tBu
38b : P = SiPh 2tBu
La réduction du nitrile 38b par l'hydrure de diisobutylaluminium (1,25 équiv.) dans l'éther
à - 500 e a effectivement conduit à l'aldéhyde recherché 31 avec 45-58 % de rendement après
purification par chromatographie, Il faut noter que l'imine aluminique intermédiaire formée a pu
être efficacement hydrolysée par le THF aqueux sans avoir à recourir à un traitement acide
généralement utilisé pour ce type de réduction et qui n'aurait vraisemblablement pas été toléré
par le groupement acétonide. Un exemple de réduction de nitrile en aldéhyde sur un substrat
possédant aussi un groupement acétonide avait d'ailleurs été déjà décrit lors d'une synthèse
d'un P-hydroxyaminoacide constituant de la cyc1osporine 20,
x°
tBu
tBu
X : 0 S i P h 2
Dibal
x°X:0SiPh2
1"
CN
",
CHO
°
°
38b
31
Dans le cas du nitrile 3 8a, la réaction avec l'hydrure de diisobutylaluminium n'a pas
pennis d'isoler le lactal 41 qui aurait pu résulter d'une réduction des groupements nitrile et
benzoate.
x°y"OCOPh
Dibal
xO~9
ol"'~CN
'X
...
OI"~OH
3Ba
41
Une autre stratégie d'homologation, cette fois de dérivés halogénés, par la méthode de
Corey et Jautelat fut tentée sans succès 21 . En effet, la réaction de phénylthiométhyllithium avec
le dérivé iodé 39 ne donna pas le sulfure 42 attendu mais un produit d'élimination 43.
X°y"OSiPh2tBU _Li_C_H_2_S-IP..~h HO~OSiPh2tBU
XOCSiPh tBu LiCH2SPh
2
. .
X
l"
O"'~I
~
°
SPh
42
39
43
· .- - '. .. - ..
..
,
"' , .... ~
-~, ' ...~ -.- ,.
1S
Rama Rao et coll. rapportèrent d'ailleurs la même réaction avec l'éther monobenzylique 44
par action du zinc activé dans l'éthanol à reflux22 .
X::C~CH2Pb
Zn
EtOH
44
d) Transformation de l'aldéhyde l i en 26
L'aldéhyde 31 a été transformé en aldéhyde intermédiaire clé 26 en 3 étapes. La double
liaison Z qui sera en position 15,16 dans les cibles recherchées a été d'abord introduite par une
réaction de Wittig de 40 avec 1,3 équiv. de n-propylidenetriphénylphosphorane dans un
mélange THFIHMPA 5: 1 pour conduire à l'oléfine 45 recherchée avec 58-59 % de rendement.
La stéréochimie Z de la double liaison ainsi créée a été confirmée par RMN du proton
(JCH=œ= 10,8 Hz).
XO~OSiPh2tBU
X ° : ( : S i P h
Ph3P~
2tBU
."
°
•
°
o·'· V--"-....../
40
45
Le groupement protecteur éther silylé a été ensuite enlevé par 2 équiv. de fluorure de
tétrabutylammonium trihydraté dans le THF à 45°C pour conduire à l'alcool 46 avec 91-95 %
de rendement.
45
THF
46
L'oxydation de 46 en aldéhyde correspondant 26 posa plus de problèmes. La réaction
avec 8 équiv. de réactif de Collins Cr03.2Py préparé in situ dans le dichlorométhane 23 a donné
26 avec un rendement assez moyen d'environ 60 %. Suemene et coll. ont rapporté un résultat
similaire puisqu'aveè 10,1 équiv. de réactif de Collins à O°C, ils ont obtenu 66 % d'aldéhyde
26 non purifié. L'utilisation du réactif de Corey et Kim 24 (5 équiv. de N-chlorosuccinimide,
24 équiv. de sulfure de méthyle) dans le dichlorométhane à -80°C suivie de l'addition de 16
équiv. de triéthylamine donna l'aldéhyde 26 avec seulement 16 % de rendement. Enfin, les
meilleurs résultats ont été obtenus avec le réactif de Swem 25 0,125 équiv. de chlorure
d'oxalyle et 2,5 équiv. de DMSQ) à -78°C dans le dichlorométhane suivi d'un traitement par 5
16
équiv. de triéthylamine. Dans ces conditions, l'aldéhyde 26 a été obtenu avec un rendement de
81 %. Bien que contaminé par des sous-produits soufrés malodorants, l'aldéhyde 26 ainsi
préparé a été utilisé de manière satisfaisante pour les étapes ultérieures. A ce sujet, on peut citer
une discussion intéressante qui a été rapportée pour l'oxydation du Il-bromo-undécan·l-oI26 .
Dans ce cas, il a été aussi observé que c'est le réactif de Swem qui a donné les meilleurs
résultats bien que le ll·bromoundécanol ainsi préparé contenait plusieurs sous-produits dont le
sulfure RCH20CH2SMe (R = Il-bromoundécyl) déjà décrit par Omura et Swem, l'ester
RCH20COR et l'acétal RCH(OCH2Rh.
1) (COC\\~ /DMSO..
46
26
Par la suite, nous avons aussi essayé une autre méthode d'oxydation ayant donné
d'excellents résultats, dans plusieurs cas: l'addition de bromure de n-propylmagnésium à
l'alcool à oxyder suivie de l,l'-(azodicarbonyl)dipipéridine (ADD) 27. Dans notre cas, bien que
nous ayons pu obtenir après séparation par chromatographie, un aldéhyde 26 de bonne pureté,
la réaction s'est montrée trop lente pour s'avérer intéressante en pratique (16 % de 26 et 75 %
de 46 récupéré après 1 heure de réaction à température ambiante).
B - SYNTHESE DU SEL DE Il-CETOPHOSPHONIUM 27
~ous avons préparé le sel de ~-cétophosphonium 27 en 3 étapes à partir du monoester
méthylique de l'acide azélaïque commercial 41 comme indiqué sur le schéma ci-après :
50C\\2
CH N
2 2
H0
---1"~
CI-~-(CH2)7C02Me
[N
2 C(CH2)7C02Me
. .
2 CH-~-(C~)7 CO2 Mel
o
o
47
HCl
..
+
ClCH 2~-(CH2)7C02Me
Ph3PCH2~,'(CH2)7C02Me Cl
o
o
48
27
L'acide 41 a été converti en chlorure correspondant par réaction avec du chlorure de
thionyle à reflux pendant 2 heures.. L'action d'un excès de diazométhane à O°C dans l'éther
nous a permis de préparer directement la ~ -chlorocétone 48 sans isoler la diazocétone
intermédiairement formée. Ce résultat peut s'expliquer pour deux raisons suivantes:
17
- Nous avons utilisé un exces de diazométhane plus modique (4 équiv.) que celui
habituellement utilisé (6-8 équiv.). En effet, lorsqu'on cherche à isoler la diazocétone soit pour
la synthèse cl'Amdt-Eistert, soit pour la transformer en bromocétone par exemple, le large excès
de diazométhane réagit avec l'acide chlorhydrique libéré au cours de la réaction avec le chlorure
d'acide pour éviter la formation de la chlorocétone.
- Nous avons additionné rapidement le chlorure d'acide et non goutte à goutte afin que l'acide
chlorhydrique libéré n'ait pas le temps d'être consommé par le diazom-éthane et pour qu'il soit
en concentration suffisante.
Dans ces conditions, nous avons obtenu la p-chlorocétone 48 avec 39 % de rendement
après purification par chromatographie alors qu'une préparation décrite dans la littérature aussi
sans isoler la diazocétone n'avait donné qu'un rendement de 20 %28.
Par réaction de 48 avec 1,18 équiv. de triphénylphosphine dans le chloroforme à reflux
pendant 24 heures on obtient le sel de P-cétophosphonium 27 qui est utilisé tel quel pour la
suite de la synthsèe (94 %). En RMN du proton, on notera en particulier le CH2 entre le
phosphore et le carbonyle doublet à 6,01 ppm avec une constante de couplage avec le
phosphore de Il,8 Hz.
C - ACCES
AUX TRIOLS 1.1.. ET 24 SOUS
FORME
D'ESTERS
METHYLIQUES A PARTIR DE L'ALDEHYDE 26
a) Synthèse de l'énone 25
Le sel de P-cétophosphonium 27 a été converti en P-cétoylure 49 correspondant par
réaction avec une quantité juste suffisante de soude (indication par virage de la phénolphtaléine)
et extraction par le chloroforme.
Pour la réaction. de Wittig avec l'aldéhyde 26, nous avons utilisé un mode opératoire
analogue à celui employé pour la réaction entre le 2,3-0-isopropylidène-D-glycéraldéhyde et le
(cyanométhylène)triphénylphosphorane en raison de la relative similitude de nos substrats.
61 %
Dans notre cas, la réaction de l'ylure 49 obtenu à partir de 2,2 équiv. de sel de
phosphonium 27 avec l'aldéhyde 26 dans l'acétonitrile anhydre à reflux pendant 2 heures a
conduit à l'énone 25 recherchée avec 66 % de rendement. La RMN du proton confirme la
'. -- -.<' .... - •. , '-< - .' .•
18
stéréochimie E de la double liaison créée (J = 15,8 Hz). Cependant, la présence d'environ 10-
15 % d'isomère Z fut aussi décelée par la RMN du proton à 300 MHz et du carbone 13.
a
C~Me
Comparativement, Suemune et coll. ont préparé l'énone 25 avec 52 % de rendement par
une réaction de Homer- Wadsworth· Emmons (HWE) en utilisant le ~-cétophosphonate 28 dans
les conditions de Masamune et coll. (LiCl, DBU, acétonitrile)30. Cependant, la synthèse de 28
n'a pas à notre connaissance, été rapportée dans la littérature.
(MeO)., P CH C-(CR \\ CCL Me
"II
- ""2 "
• "2 '7
"""'2
a
a
28
b) Réduction de l'énone 25
Contrairement à Suemune et coll., la réaction de 25 avec le borohydrure de sodium ne
nous a pas permis d'obtenir les énols recherchés 51 et 52. Après 6 heures à - 20°C dans
l'isopropanol, l'énone 25 a été complètement transformée en un produit légèrement plus polaire
résultant probablement d'une attaque de la double liaison 10,11. Ce type de réduction est à
rapprocher de celle d'un intermédiaire 50 de la synthèse des prostaglandines qui fut bien
étudiée par plusieurs équipes dont celle de Corey.
R
R'':B-H
U
<
<
+
_R_~
---4~~ ~~n-C5Hl~ ~~n-C5H11
RO
H
H
OR
53
S4
Ra
50
a
Pour obtenir le maximum d'énol 15S (numérotation des prostaglandines) 51, Corey et
coll. ont choisi de placer un groupe R en position Il suffisamment encombrant pour bloquer
l'énone en conformation C-cïs, et un trialkylborohydrure de lithium encombré comme
réducteur. Leurs meilleurs résultats ont été obtenus avec R = P-C6HSC6.E-4NHCO, le thexyl di-
sec-butylborohydrure de lithium (rapport 53/54 = 88/12) et le tri-sec-butylborohydrure de
sodium (L-Sélectride) (53/54 = 89/11) 31.
19
Dans notre cas, la réaction de 25 avec le L-Sélectride dans le THF donna majoritairement le
produit de réduction de la double liaison. Contrairement à des observations effectuées lors de la
réduction de 50, aucune amélioration ne fut obtenue après addition de HMPA 32. De même,
aucun résultat intéressant ne fut obtenu avec l'Alpine Borane (réaction très lente et attaque de
l'ester).
Par contre, la réduction dans les conditions de Luche 33, c'est-à-dire par le borohydrure de
sodium en présence de chlorure de cérium dans le méthanol donna rapidement « 5 mn) un
mélange 1: 1 des deux énols diastéréoisomères recherchés 5 l et 52 avec 84 % de rendement.
Cela suggère donc que le groupement acétonide chiral n'a pas d'effet sur la diastéréosélectivité
de la réduction ce qui est à rapprocher dans la chimie des prostaglandines aux réductions de
composés 50 par les borohydrures de sodium et de zinc 34.
~
OH
XO
2
NaBH
C0 M· X:...
C02Me
2S
4 . .
CeCI 3
.
0''''
MeOH
51
S2
Pour obtenir une réduction hautement diastéréosélective, nous nous sommes intéressés à
un autre réactif: le 2,6-ditertiobutyl-4-méthylphénate de diisobutylaluminium 55 qui a permis à
19uchi et coll. de réduire 50 avec un groupement hydroxyle en Cu (R = H), en énols 53 et 54
où l'isomère 15S recherché 53 était largement majoritaire (rapport 53/54 = 92/8) 35.
D"bal
1
. .
0- Al - (CH 2CHMe2)
Toluène
2
SS
En effet, la réduction de l'énone 25 par 10 équiv. de 55 dans le toluène anhydre nous a
permis d'obtenir les énols 51152 en proportion environ 4: 1 avec 82 % de rendement.
Remarque: Lors de la réduction de 50 (R = CaCH3, THP, H), des diastéréosélections
remarquablement élevées (99,4-100 %) furent obtenues par la suite par Noyori et coll. avec le
(S)-BINAL-H 56 36. Pour notre part, nous n'avons observé que peu de réaction lors d'essais
de réduction avecle BINAL-H racémique. Cependant, en raison de la réactivité beaucoup plus
faible du BINAL-H racémique par rapport aux BINAL-H chiraux, aucune conclusion ne peut
être tirée de ces essais.
20
S6
c) Séparation des énols .iL 52 et attribution de leur stéréochimie
Les premiers essais de séparation des énols 5 l , 52 ont d'abord été réalisés après
protection de l'hydroxyle sous forme de benzoate ou d'éther tertiobutyldiphénylsilylé ou de
carbonate par réaction avec le chloroformiate de phényle. Malheureusement, pour tous les
composés protégés obtenus, aucune séparation entre les deux diastéréoisomères n'a été
observée que ce soit en chromatographie sur couche mince ou par HPLC en phase normale.
Par contre, les énols 51 et 52 eux-mêmes ont pu être séparés à l'échelle préparative par
chromatographie sur plaque épaisse: 4 élutions avec le mélange 2 % MeOWCH2Ch.
La stéréochimie en C9 de l'énol le plus polaire 51 a été établie comme étant 9R par
dichroïsme circulaire du benzoate correspondant (effet Cotton négatif à 225 nm). Pour les
benzoates allyliques (substitués ou non en para), un effet Cotton positif indique une
configuration S et un effet Cotton négatif indique une configuration R 37. Cette attribution a été
confirmée comme nous le verrons plus loin. après enlèvement de l'acétonide au niveau des
esters méthyliques des triols Il et 24. On peut simplement ajouter que comparativement aux
mêmes énols 51 et 52 préparés par Suemune et coll., ceux-ci effectuèrent la séparation avec un
mélange de 15 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane et rapportèrent un ordre de polarité inversé
avec cet éluant c'est-à-dire qu'ils trouvèrent que le diastéréoisomère le moins polaire était de
configuration 9R.
Les caractéristiques spectroscopiques de ces énols sont en accord avec les structures
indiquées. Les spectres IR et RMN HI à 300 MHz sont d'ailleurs très semblables.
L'énol majoritaire 5 1 obtenu lors de la réduction par 55 a été transformé en son
diastéréoisomère 9S 52 par inversion de Mitsunobu au moyen de l'acide benzoïque, du
diazodicarboxylate d'éthyle et de la triphénylphosphine dans le THF 38 (82 %) suivie de
l'enlèvement du groupement benzoate par le carbonate de potassium dans le méthanol (59 %).
21
PhC02H
Et02C-N=N-C0 Et
2
51
x:.
52
....t - - - - -
MeOH
590/0
d) Préparation des esters méthyliques des triols 11. et 24
L'enlèvement du groupement acétonide des composés 51 et 52 a été effectué par l'acide
chlorhydrique concentré dans le méthanol à ooe pour conduire aux esters méthyliques des triols
24 et 1 1 avec respectivement 88 et 68 % de rendement après purification par flash·
chromatographie. Nous avons isolé l'ester méthylique de Il sous forme de cristaux blancs,
fondant à 63°e alors que Suemune et coll. ne l'ont décrit que sous forme d'huile.
Les données de RMN IH à 300 MHz et 13e que nous avons obtenues pour l'ester
méthylique de 1 1 sont en bon accord avec celles publiées par Kato et coll. Alors que les
spectres de RMN l H à 300 MHz des acétonides diastéréoisomères 5 1 et 52 sont très
semblables, ceux des esters méthyliques de Il et 24 présentent de notables différences. De
même, les déplacements chimiques observés en R.\\lN 13C pour ces deux triols diffèrent
notablement au niveau des carbones 9 et 10. Toures ces raisons confirment donc la stéréochimie
établie auparavant au moyen de dichroïsme circulaire.
Quelques données de Rt'rlN des esters méthyliques :
5
Produit
(ppm) en ~
.
ompose
11
24
naturel
RMNIH
(Kato et al.)
H 9
4,15
4,085
4,14
H IO
5,84
5,78
5,83
H II
5,725
5,67
5,73
H I2
~,Ol
3...98
4,01
H I3
3,525
3,51
3,52
HIS
5AO
5,39
5,40
H I6
5,57
5,55
5,57
cS (ppm) en ~
.
Produit
mpose
11
24
naturel
RMN 13 C
(Kato et aL)
C 9
72,01
72,43
71,9
CIO
129,72
130,64
129,5
22
D - CONCLUSION
La synthèse que nous venons de décrire dans ce chapitre montre que l'acide tartrique
est un précurseur chiral intéressant pour l'obtention des composés trihydroxylés Il et 24 en
C18 dont les propriétés biologiques contre divers parasites de végétaux et l'abondance naturelle
devront être étudiées. Ils pourront en outre servir d'échantillons de référence pour établir la
présence, ou non, de ces métabolites d'acides gras dans d'autres plantes.
Au cours de la préparation de l'aldéhyde intermédiaire clé 26, un certain nombre de
difficultés ont été sunnontées comme l'homologation de 32 en 38b et l'oxydation de l'alcool
46 en aldéhyde 26. Il faut aussi noter le rendement satisfa"isant (58 - 59 %) obtenu lors de la
réaction de Wittig de 3 1 avec le n-propylidènetriphénylphosphorane bien qu'un processus de
p-élimination a priori possible nous a fait craindre l'obtention d'un rendement bien plus faible.
Nous avons dès le départ contrôlé la stéréochimie 12 S, 13 S. La configuration au
niveau du carbone 9 a été ensuite contrôlée après séparation des alcools diastéréoisomères 51 et
52 résultant de la réduction de l'énone 25. Cette dernière a pu être rendue hautement
diastéréosélective par l'utilisation d'un réducteur approprié: 55. De plus, ceci nous a facilité la
séparation de ces énols.
Comme nous le verrons dans le deuxième chapitre. l'aldéhyde intermédiaire 26 a aussi
été utllisé pour la synthèse d'autres métabolites trihydroxylés de l'acide linolénique .
23
PARTIE EXPERIMENTALE
2,3-0-isopropylidène-L-tartrate de diéthyle 33
°XC02Et
XI"
o
C0 Et
2
A un mélange de 41,2 g (0,2 moI) de tartrate d'éthyle, 53,2 ml (0,32 moI)
d'orthofonniate d'éthyle dans 66 ml (0,9 moI) d'acétone est additionné 1,63 g (7 mmol ; 0,035
équiv.) d'acide d-camphosulfonique . Après 15 jours de réaction à 25°C, le mélange marron
obtenu est concentré au rotavapor . Pour compléter la réaction, on ajoute au produit brut 113 des
réactifs orthoformiate d'éthyle; acétone; acide d-camphosulfonique) . Après 5 jours de réaction
à 25°C, on ajoute 10 ml de triéthylamine et 400 ml d'éther et lave avec 60 ml de saumure. La
phase éthérée est séchée sur du Na2S04, et le résidu marron obtenu est distiIlé sous le vide la
trompe à eau. On isole 47 g (95 % ; Eb = 144°Cl15 mm Hg; lit. l5 pour l'autre énantiomère Eb
: 106-108°Cl13 Pa).
,
IR (film, KBr, v cm- l): 2989, 1750 (C=O), 1206, 1106, 1022,853.
RMN-Hl (CDCI3, 90 MHz, S ppm): 4,77 (s, 2H, 2 CHO-C) ; 4,28 (q, 4H, J = 7,12 Hz, 2
C02CH2) ; l,50 (s, 6H, C(CH3h) ; 1,32 (t, 6H, J = 7,1 Hz, 2 CH2CH3) .
RMN -C 13 (CnC13, 22,5 MHz, 8 ppm) : 169,70 (t, J = 3,3 Hz, COOEt) ; 113,78 (m,
C(CH3h) ; 77,40 (dd, J = 155,5 ; 2,7 Hz, CH-O) ; 61,75 (tq, J = 148,3 ; 4,4 Hz,
COOCH2CH3) ; 26,50 (qq, J = 127 ; 3 Hz, C(CH3h) ; 14,16 (qt, J = 127 ; 2,5 Hz,
COOCH&H3).
[alo = _40° (c =5,2, CHCI3).
O-isopropylidène-L-thréitol 32
O~OH
\\II'~OO
• ~
f
",:"; -~,~ •.•.,
;:
. )
.
-'("
• 1. ~ ; ~ ".t.~":1 j;~w:Jffl;.
• \\!~~i
A une solution de 4,63g (121,8 mmol ; .1,5 équiv.) de,borohydrure de'i~' .lum
"",~;~.
122 ml d'alcool absolu à 98 %;'refroi~Ùe'-à ooè:'~~dt~~j~~;~~ ~~~~~~;à~g~J:2(r~J(~~i) :;~:1'
24
de 33. Le transfert est complété par 3x4 ml d'alcool absolu. Le mélange est maintenu à O°C
pendant 4 h, sous agitation puis abandonné à température ambiante pendant 20 h . Il est ensuite
dilué par 120 ml de NaCI aqueux à 15% puis extrait à l'acétate d'éthyle (3xlOO ml) . Après
séchage sur Na2S04 et concentration, le résidu liquide obtenu est distillé à la pompe 3 mm Hg
. On obtient Il g (83 %) de O-isopropylidène-L-thréitol 32 ( Eb = 106°Cl13 Pa 14; huile
incolore qui cristallise rapidement après amorçage) .
IR: Voir réf. 13a.
RMN-Hl (CDCI3, 300 MHz, ~ ppm): 4,005 (m, 2H, 2 CHAO, 3JCH.CH = 8,2 Hz;
3JCH-CH2 = 3,8; 3,5 Hz); 3.79 (broad d, 2H, 2J = Il,8 Hz, dm après addition de 020, 3JCH_
CH2 = 3,8 Hz, CH20H); 3,705 (dd large, 2H, J = Il,8; 2,8 Hz, dm après addition de D2Û, 2J
= Il,8 Hz; 3JCH.CH2 = 3,5Hz, Cfu0H); 2,44 (t large, 2H, J = 4,6 Hz, OID; 1,435 (s, 6H,
C(Cfuh)·
Le système ABCC'A'B' qui est formé par les 6 protons autres que les 2 CH3 et les 2
OH a été analysé selon Emsley JW, Feeney J, Sutcliffe, High Resolution Nuclear Magnetic
Resonance Spectroscopv. Vol l, Pergamon Press, Oxford (1965), pp. 304 • 307.
RMN-C13 (CDCI3, 22,5 MHz, & ppm) : 109,31 (p, J = 4,7 Hz, C(CH3h) ; 78,82
(large dd, J = 147,5 ; 2 Hz, CHO) ; 62,47 (td, J = 143 ; 2 Hz, CH20H) ; 27,04 (qq, J = 126,5
; 2,8 Hz, C{ÇH3h) .
4 S -Benzoyloxyméthyl -2,2 -dimétbyl- 5 ~ - bydroxymétbyl-l, 3 dioxolane
34
XO~OCOPh
O'I'~OH
" A une suspension de 100 mg (2,5 mmol) d'hydrure de sodium (dispersé à 60 % dans de
l'huile minérale), lavée trois fois à l'éther de pétrole sous azote et sous agitation, on additionne
325 mg (2 mmol) d'O-isopropylidène L-thréitol 32 dans 4 ml de THF anhydre. On fait un
rinçage avec 2 ml de THF anhydre. Après 45 min de réaction à'temperature ambiante, on
observe une apparition progressive de précipité puis on introduit 281 mg (0,232 ml ; 2 mmol)
de chlorure de benzoyle . Après 45 min de réaction à nouveau, à température ambiante le
mélange réactionnel est dilué par une solution d'acétate d'ammonium à 25 % et de la saumure.
On extrait à l'éther, sèche sur Na2S04 puis on concentre. La purification par Oash-
chromatographie permet d'éliminer respectivement au mélange E/EP 1:9 le dibenzoate 35 et on
isole 0,283 g (62 %) de monobenzoate 34 en utilisant comme éluant le mélange FlEP 1: 1 (Rf =
0,13 au mélange FlEP 1:1).
" ' "
' , ~ -
:
'. pi.
:Huile incolor~ se solidifiant au congélateur, pr "'"10 -1o,50 è.t
, . -',." "~"'f:
: '" ~~,
f
~J'. J .
25
IR (film, KEr, v cm- l ): 3460 (large, O-H), 2990, 2937, 1719 (C=O), 1602 (faible), 1585
(faible), 1452, 1274, 1090,846,711 .
RMN-HI (CDCl), 300 MHz, cS ppm) : 8,06 (dm, 2H, J = 8,4 Hz, protons aromatiques ortho);
7,58 (ddt, IH, J = 8,2 ; 6,65 ; 1,3 Hz , proton aromatique para); 7,45 (tm, 2H, J = 7,5 Hz ,
protons aromatiques méta); 4,52 (dd, IH, J = Il,9 ; 4,4 Hz , CH:PCOPh); 4,46 (dd, IH, J =
Il,9 ; 4,8 Hz ,ClliOCOPh); 4,28 (ddd, IH, J = 8,3 ; 4,8 ; 4,4 Hz, OCHCH20COPh); 4,07
(ddd, IH, J = 8,3 ; 4,3 ; 3,45 Hz , OCHCH20H); 3,89 (dd élargi avant addition de D20, IH,
J:o: 12,0; 3,45 Hz, Œ:PH); 3,74 (d très large, IH, J = 12,0 Hz [dd après addition de D20, J
= 12,0 ; 4,3 Hz], ClliOH); 2,06 (large, IH, OH); 1,46 (s, 3H, C-Cfu); 1,45 (s, 3H, C-
Cfu).
RMN Cl3 (CDCI3, 22,5 MHz, cS ppm): 166,38 (m, CO) ; 133,21 (dt, J = 160,7 ; 7,8 Hz, C
para) ; 129,80 (Ç,-CO) ; 129,73 (dt, J = 163,5 ; 6,6 Hz, 2C méta) ; 128,44 (ddd, J = 163,5 ;
5,5 ; 2,2 Hz, 2C ortho) ; 109,80 (p, J = 4,7 Hz, C(CH3h) ; 78,52 (d large, J = 147,4 Hz,
CH-CH:PH) ; 75,65 (dq large, J = 150,0; 2,75 Hz, CH·CH20COPh) ; 64,54 (td, J = 148,4 ;
3,9 Hz, CH20COPh) ; 62,07 (td, J = 142,7 ; 3,6 Hz, CH20H); 27,10 (qq, J =126,5 ; 2,5
Hz, C-CH3); 27,03 (qq, J =126,5; 2,5 Hz, C-CH3)'
(4 S, 5 S) - 4,5 - Dibeozoylosyméthyl -2,2 -dhnéthyl - 1,3-dioxolaoe 35.
x°y-"OCOPh
o'I'~OCOPh
Cristaux blancs, Pf= 84°C (lit. 83-84°C l4).
RMN-HI (CDCI3, 300 MHz, cS ppm) : 8,06 (dm, 4H, J = 8,3Hz, protons aromatiques ortho);
7,57 (ddt, 2H, J = 8,2 ; 6,7 ; 1,35 Hz, protons aromatiques para); 7,44 (t pseudo t, 4H, J =
7,6 ; 1,6 Hz , prot~ns aromatiques méta); 4,59 (dm, 2H, 2J = Il,8 Hz ; 3JCH_CH2 = 3,9 Hz ,
CH20COPh); 4,50 (dm, 2H, 2J = Il,8 Hz; 3JCH-CH2 = 4,7 Hz, Œ20COPh); 4,33 (m, 2H,
3JCH_CH = 7,7 Hz; 3JCH_CH2 = 4,7 et 3,9 Hz, CHO); 1,48 (s, 6H, C(CH3h).
RMN-C13 (CDC13, 22,5 MHz, cS ppm) : 165,99 (m, 2CO) ; 133, Il (dt, J = 160,8; 7,6 Hz, 2C
para) ; 129,68 (6C : 4C méta, dt, J = 163,8 ; 6,4 Hz et 2C-CO) ; 128,39 (d pseudo d, J =
163,5 ; 6 Hz, 4C ortho) ; 110,26 (p, J = 4,7 Hz, C(CH3h) ; 76,14 (dq large, J = 148,9; 2,8
Hz, 2 o-cm ; 64,18 (t pseudo d, J = 148,6 ; 2 Hz, 2 CH20COPh) ; 27,11 (qq, t::Jf6,7 ;
;' "·}';·;:;~~~iâ;~~.)i-
2,8 Hz, Ç(CH3h).
., ;.<t~~"""~'·;'.• "
-:\\~i:{{:~:~W:?:·'.<-.~· "
. - !
..
28
Spectrométrie de masse (mlz Ont. rel.»: 385 (6), 255 (19), 207 (68), 199 (100), 177
(39), 163 (25), 139 (24) ; masse trouvée, mie 385,1838 (M+-CH3), calculée pour
C22H2904Si, 385,1835 .
[a]o20 = _1,20 (c = 8, CHCh).
2, 2-Diméthyl-4 'S-tert-butyldiphénylsilyloxyméthyl-5 S-tosyloxyméthyl-1,3-
dioxolane
XO~OSiPh2tBU
OI"'~OS02~H3
A une solution de 1,67g (3,0 mmol)d'alcoo136 et de 1,12 ml (8,0 mmol; 4 équiv.) de
triéthylamine dans 12 ml de dichlorométhane refroidie à O°C est additionné par petites fractions
0,42 g( 2,2 mmol ; 1,1 équiv.) de chlorure de p-toluènesulfonyle sous atmosphère d'azote et
sous agitation . Après 24 h de réaction à O°C, le mélange est lavé à la saumure, les phases
aqueuses réunies sont épuisées à éther. On fait un relavage des phases organiques à la saumure,
sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié
par flash-chromatographie sur gel de silice. On utilise comme éluant un mélange FJEP 1:4 pour
isoler 0,8 g (77%) de tosylate (liquide incolore visqueux, Rf= 0,65 au mélange 1 % ),leOH-
CH2CI2)·
IR (film, KBr, v cm-Il : 3076, 3054, 2989, 2935, 2864, 1599 (C=C aromatiques), 1369
(S=O), 1175 (S=O), 1106, 982, 703, 554, 506 .
RMN-HI (CDC13, 300 MHz, Ô ppm) : 7,78 (dt, J ca 1,8 et 1,8 ; 2H aromatiques en a du S02)
; 7,69 -7,58 (m, 4H ortho de l'aromatique du SiPh2tBU) ; 7,49-7,34 (m, 6H aromatiques de
SiPh2tBU) ; 7,30 (dm, J - 8 Hz, 2H aromatiques en a de CH3) ; 4,30-4,14 (m, 2H, Cfi2OTs) ;
4,11-4,01 (m, IH, 0-CH-CH20Ts) ; 3,89 (ddd, IH, J = 7,3 ; 6,2 ; 3,6 Hz, 0-CHCH20Si) ;
3,75 (dd, IH, J = 10,7; 3?6 Hz, CH20SI); 3,70 (dd, IH, J = 10,7 ; 6,2 Hz, CfuOSi); 2,42
(s, 3H, Cfu de OTs); 1,345 (s, 3H, C(CH3h) ; 1,33 (s, 3H, C(CH3h) ; 1,02 (s, 9H, tBu).
RMN-C13 (CDC13, 22,5 MHz, Ô ppm) : 144,65 (q large, J = 6,5 Hz, lC quaternaire deOTs) ;
135,55 (dm, J = 158,5 Hz, 4C méta de SiPh2tBU) ; 133,29 (lC quaternaire de OT5}";'132,94. '
(2C quaternaires de SiPh2tBU) ; 129,84 (dt, J = 159,2; 6,9 Hz, 2C para de SiPh2tBu); 129,80·
(dd, J = 167,5; 5,3 Hz, 2CH deOTs); 127,99 (dd, J = 166,5; 6 Hz, 2CH deOTs); 127,87
29
(dd, J = 161 ; 6 Hz, 4C ortho de SiPh2tBu) ; 109,87 (septuplet, J = 4,5 Hz, C(CH3h) ; 77,45
(dq, J = 148 ; 2,5 Hz, O-CHCH:PSi); 76,18 (dq, J = 150,5; 2,4 Hz, 0-CHCH20Ts) ; 69,54
(td, J = 149,9 ; 4,4 Hz, CH2ÛTs) ; 63,82 (td, J = 143 ; 2 Hz, CH20Si) ; 26,97 (1 CH3de
C(CH3h) ; 26,81 (3 CH3 de Si-C(CH3h: q pentuplet, J = 125,5 ; 5,5 Hz et 1 CH3 de
C(ÇH3h); 21,44 (ÇH3 de OTs) ; 19,17 (m, Si-C(CH3h).
[a]025 = -12,7° (c = 5, CHCI3).
2,2-Diméthyl-4S-tert-butyldiphénylsilyloxyméthyl-5~-méthanesulfonyloxy
méthyl-I,3-dioxolane
A une solution de 2,0 g ( 5,0 mmol ) d'alcool 36 et de 1,1 ml ( 7,25 mmol ; 1,45
équiv~) de triéthylamine dans 25 ml de dichlorométhane refroidie à - 15°C, sous atmosphère
d'azote et sous agitation, sont ajoutés goutte à goutte 0,503 ml (6,5 mmol ; 1,3 équiv.) de
chlorure de méthanesul fonyle . Après 30 min. de réaction à -15°C, le mélange réactionnel est
lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate à 8% . La phase organique obtenue est séchée
sur du sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors
purifié par flash-chromatographie en utilisant comme éluant un mélange FlEP 1:4 pour isoler
2,2-2,39 g (90-100 %) de mésylate (huile incolore - Rf = 0,50 au mélange 1 %MeOH-
CH2CI2).
IR (film, KBr, v cm- i ): 3077, 3055, 2990, 2962, 2939, 2865, 1590 (C=C aromatiques), 1360
(S=O), 1177 (S=O), 11I0, 1085,988,961,821,741,703,612,50.6.
RMN-Hl (CDCh, 300 MHz, Ô ppm): 7,75 - 7,60 (m, 4H ortho aromatiques); 7,55 - 7,34
(m, 6H aromatiques) ; 4,45 (dd, IH, J = 13,6 ; 5,4 Hz, ClliOSOv ; 4,25 (dd, IH, J = 13,6 ;
4,8 Hz ; CH20S02) ; 4,25 (ddd, IH, J = 7,0 ; 5,4 ; 4,8 Hz, 0-Cfi-CH20S0:z) ; 3,94 (ddd,
IH,
J = 7,0 ; 6,4 ; 3,7 Hz, O-CH-CH20Si) ; 3,83 (dd, IH, J = 10,7 ; 3,7 Hz ; CfuOSi) ;
3,76 (dd, IH, J = 10,7; 6,4 Hz, CH2ÛSi); 3,04 (s, 3H, S02Cfu) ; 1,42 (s, 3H, C(Cfu)v;
1,40 (s, 3H, C(Cfuh) ; 1,07 (s, 9H, t-Bu) .
RMN-C13 (CnCI3, 22,5 MHz, cS ppm) : 135,61 (dm, J - 157 Hz, 4C méta) ; 132,91 (m, 2 C·
Si) ; 129,94 (dt, J = 159,8 ; 7,2 Hz, 2C para) ; 127,91 (dm, J ca 161 Hz, 4C ortho) ; 110,01
,
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"
(septuplet, J = 4,6 Hz, C(CH3h ; 77 :06(dm, J ... 147,01 Hz, O~~H~'CH2ÛSi) ;'76,59 (dIn, J -
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151 Hz, 0-CH-CH20Si); 69,27 (td, J ,;. 150,4,4,1 Hz, CH2ÛS02) ; 63,85 (td, J"'143,5 ;
30
3,0 Hz, CH2ÛSi) ; 37,49 (q, J = 139,0 Hz, SO&H3) ; 26,98 et 26,92 (C(ÇHÛ2) ; 26,84 (qp,
J = 125,6; 5,5 Hz, Si-C(ÇH3h); 19,20 (m, Si-C(CH3h) .
[0]022 = -10,0° (c :::1 5, CHC13) .
2,2-Diméthyl-4 S-ter-butyldiphénylsilyloxyméthyl-5 S-iodométhyl-l ,3-
dioxolanc 40
al A partir du tosylate de 36
A une solution de 1,67 g (3,0 mmol ) de tosylate de 36 dans 12 ml d'acétone dégazée à
l'azote est ajouté 1,8 g ( 12,0 mmol ; 4 équiv. ) d'iodure de sodium. Le mélange réactionnel, à
l'abri de la lumière, sous azote et sous agitation, est abandonné à 45°C dans un bain d'huile
pendant 48 h . Le mélange est dilué avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10%
puis extrait à l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure et séchées sur du
sulfate de sodium puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur
gel de silice. On utilise d'abord comme éluant un mélange ElEP 1:9 pour isoler 1,04 g ( 68% )
de dérivé iodé 40 (liquide incolore, Rf= 0,47 au mélange ElEP 1:4. L'élution est tenninée par
le mélange ElEP 1:4 pour récupérer 0,39 g ( 24% ) de tosylate de 36 qui n'a pas réagi.
bl A partir du mésylate de 36
A une solution de 2,39 g (5,0 mmol) de mésylate de 36 dans 20 ml d'acétone dégazée à
. l'azote sont additionnés 3,0 g ( 20,0 mmol ; 4 équiv. ) d'iodure de sodium. Le mélange purgé
sous azote, à l'abri de la lumière, est porté à 45°C dans un bain d'huile sous agitation pendant
48 h. Le mode de dépouillement est le même que décrit précédemment. Après une flash-
chromatographie au mélange ElEP 1:4 sur gel de silice on'isoleO,79-1,83 g; 70-72 %) de
dérivé iodé 40 .
IR (film, KBr, v cm- l ): 3079,3058,2994,2965,2940,2867,1428,1381,1372,1235,1110
(C-O), 1079 (C-O), 821, 739, 701, 610, 505.
RMN-HI (CnCI3, 300 MHz, Ô ppm) : 7,80 - 7.60 (m. 4H ortho aromatiques) ; 7,57 - 7.32
(ro. 6H aromatiques) ; 3.97 (ddd apparent large, IH, J = 7,1 ; 5.3 ; 4.7 Hz. O-CH-CH2I) ;
•
..'
j " , . , '
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~-
..... ~
ft."~·Ji'l<lI..:"
3.87 (apparent ddd. lH. J :::1 7.1 ; 6,4 ; 3.8 Hz. O-Cfi-CH20Si) ; 3.80 (apParéntdd,)H, J :::1
.
, -
,
~4'(i ':'. ,
31
Il,0 ; 3,8 Hz, Œ20Si) ; 3,77 (apparent dd, IH, J = Il,0 ; 6,4 ; 0,8 Hz, CHzOSi) ; 3,39 (dd,
IH, J = 10,6 ; 4,7 Hz, CfuI) ; 3,29 (dd, IH, J = 10,6 ; 5,3 Hz, CfuI) ; 1,46 (s, 3H,
C(Cllih) ; 1,39 (s, 3H, C(Œ3h) ; 1,07 (s, 9H, t-Bu) .
RMN-C13 (CDCh, 22,5 MHz, cS ppm) : 135,59 (dm, J = 158,4 Hz, 4C méta) ; 133,01 (Ç-Si) ;
132,97 (Ç-Si); 129,8 (dt, J = 159,9 ; 7,2 Hz, lC para) ; 129,80 (dt, J = 159,9 ; 7,2 Hz, lC
para) ; 127,77 (dm, J = 159,7 Hz); 109,50 (septuplet, J = 4,6 Hz, C(CH3h) ; 81,20 (dm, J =
148 Hz, 0-CH-CH2I) ; 77 ,52 (dm, J = 150,0 Hz, 0-CH-CH20Si) ; 64,17 (td, J = 143,5 ; 3,5
Hz, CHzOSi) ; 27,43 (C(ÇH3h) ; 27,31 (qq, J = 126,5 ; 3,0 Hz, C(ÇH3h) ; 26,61 (qp, J =
125,7 ; 5,5 Hz, SiC(ÇH3h) ; 19,2 (m, Si-Ç(CH3h) ; 6,69 (t large, J = 150,4 Hz, CH2I) .
Spectrométrie de masse (nv'z Ont. rel.»: 495 (2), 453 (2), 395 (100), 325 (62), 309 (33), 199
(24),183 (32),139 (26),129 (29),109 (30); masse trouvée, nv'e 394,9959 (M+-tBu-M~O),
calculée pour Cl(JI1602ISi, 394,9964.
[0]025 = _6,0° (c = 2, CHC13) .
5~-Cyanométbyl-2,2-dimétbyl-4 ~-tert-butyldipbénylsi1yloxymétbyl-l ,3-
dioxolane 38b
XO~OS;Pb2tBU
o""~CN
A 0,785 g (16,0 mmol ; 4 équiv. ) de cyanure de sodium séché sous vide (3 mm de Hg)
pendant 30 min on ajoute 2,04 g (4,OmmoI) de dérivé iodé 40 et Il ml de DMF anhydre. Le
tout est purgé sous azote, mis à l'abri de la lumière, sous agitation pendant 24 h . Le mélange
réactionnel est dilué par une solution aqueuse de thiosulfate à 10% puis extrait trois fois à
l'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées_à la saumure, séchées sur du sulfate de
sodium puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de
silice. On isole 1,18 g (72%) du nitrile 3 8b avec comme éluant le mélange FlEP.1:4 (huile
incolore. Rf= 0,24 au mélange FlEP 1:4).
0,
32
IR (film, KBr, v cm- l ) : 3075,3053, 2991, 2960, 2937, 2863, 2255 (très faible, C=N), 1589
(C=C aromatique), 1428, ll08 (C-O), 1082 (C-O), 819,739,701, 605, 504 .
RMN-Hl (CDCh, 300 MHz, cS ppm) : 7,80-7,59 (m, 4H ortho aromatiques) ; 7,59-7,33 (m,
6H aromatiques) ; 4, Il (ddd, 1H, J = 7,6 ; 5,2 ; 4,3 Hz, OCH-CH2CN) ; 3,93 (ddd, 1H, J ..
7,6; 6,3 ; 3,6 Hz, OCHCH20Si) ; 3,88 (dd, 1H, J .. 10,3 ; 3,6 Hz, Cfu0Si) ; 3,74 (dd, 1H,
J = 10,3 ; 6,3 Hz, Cfu0Si) ; 2,78 (dd, 1H, J = 17,0 ; 4,3 Hz, CfuCN) ; 2,60 (dd, IH, J =
17,0 ; 5,2 Hz, CfuCN) ; 1,45 (s, 3H, C(Cfu)~ ; 1,39 (s, 3H, C(Cfuh) ; 1,07 (s, 9H, t-
Bu).
RMN-C13 (CDCI3, 22,5 MHz, cS ppm) : 135,53 (dm, J = 159 Hz, 4C méta de SiPh2tBu) ;
132,69 (2C-Si de SiPh2tBu) ; 129,97 (dt, J .. 159,9 ; 7,1 Hz, 2C para de SiPh2tBU) ; 127,89
(dm, J .. 161 Hz, 4C ortho de SiPh2tBU) ; ll6,40 (m, CN) ; 109,90 (septup1et, J .. 4,5 Hz,
C(CH3h) ; 79,41 (dm, J :::147 Hz, O-CH-CH20Si) ; 73,92 (dm, J ::: 150 Hz, O-ÇHCH2CN) ;
63,64 (td, J = 143,8 ; 3,3 Hz, CH2ÛSi) ; 26,98 (qq, J = 126,5 ; 3 Hz, C(ÇH1)V ; 26,86 (qp,
J = 125,5-126 ; 5,5 Hz, Si-C(CH3}J) ; 21,70 (tm, J .. 135 Hz, CH2CN) ; 19,20 (m,
SiC(CH3h)·
Spectrométrie de masse (mlz Ont. rel.» : 394 (2), 352 (10),294 (20), 264 (56), 216 (16),200
(19),199 (100) ; masse trouvée, mie 394,1833 (M+-CH3), calculée pour C23H28N03Si,
394,1838 .
2,2-Dméthyl-4 S-tert-buty1diphénylsilyloxyméthyl-5 S-formylméthyl-l,3-
dioxo1ane l i
Xo"("'OSiPh,IBu
o,,··~CHO
A une solution de 3,28 g ( 8,0 mmol ) de nitrile 38b séché sous vide dans 45 ml d'
éther anhydre, refroidie à -60°C, sous azote et sous agitation sont additionnés goutte à goutte 10
ml (10 mmol ; 1,25 équiv. ) d'une solution de DIBAL-H ( 1 M dans 111exane ) . Le mélange
réactionnel est maintenu à -50°C pendant 90 min puis additionné d'un mélange de 15 ml de
THF anhydre et de 3 ml d'eau distillée. Après 15 min d'agitation à température ambiante, un
précipité blanc gélatineux se fonne . Il est dissout par addition d'une solution aqueuse saturée
de tartrate double de potassium et de sodium. Le mélange est extrait 3 fois à l'éther, les phases
organiques sont séchées sur Na2S04 puis concentrées. Le résidu visqueux obtenu est purifié
33
par flash-chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange FiEP 1:4 . On
isole 1,48-1,90 g (45-58%) d'aldéhyde 31 (huile incolore; Rf = 0,17 au mélangeFJEP 1:4) .
IR (film, KBr, 'J cm- 1) : 3076, 3055, 2990, 2960, 2937, 2864, 2731 (C-H de CHO), 1727
(C=O), 1590 (C=C aromatiques), 1472, 1429, 1381,1371, 1105, 1082,821,741,702,612,
505.
RMN-Hl (CDCh, 300 MHz, cS ppm): 9,78 (t, IH, J = 2,1 Hz, CHO); 7,80 - 7,60 (m, 4H,
protons aromatiques ortho); 7,55· 7,31 (m, 6H, protons aromatiques); 4,41 (dtd, IH, J = 7,5 ;
4,9 ; 2,1 Hz, CH-CH2CHO); 3,93 (ddd, IH, J = 7,5 ; 6,4 ; 3,8 Hz, CH-CH20Si); 3,88 (dd,
IH, J = 10,4 ; 3,8 Hz, CfuOSi); 3,74 (dd, IH, J = 10,4 ; 6,4 Hz, CfuOSi); 2,72 - 2,59 (m,
2H, CH2CHO); 1,39 (s, 6H, C(CH3h); 1,07 (s, 9H, t-Bu).
RMN-C13 (CDCh, 22,5 MHz, cS ppm): 199,42 (dm, J = 174,7 Hz, CHO); 135,60 (dm, J =
159 Hz, 4C méta aromatiques) ; 132,95 (m, 2 C-Si) ; 129,87 (dt, J = 159,9; 7,1 Hz, 2C para
aromatiques) ; 127,80 (dm, J = 160 Hz, 4C ortho aromatiques) ; 109,28 (m, C(CH3h) ; 80,3
(dp, J:: 151 ; 3 Hz, OCHCH20Si) ; 73,6 (dm, J :: 150 Hz, OCHCH2CHO) ; 63,79 (td, J =
143,1 ; 3,6 Hz, CH20Si) ; 46,84 (tdd, J = 126,5-127 ; 24,5-25 ; 2,4 Hz, CH2CHO) ; 26,84
(qp, J = 125,6 ; 5,5 Hz, SiC-(CH3h) ; 19,1 (m, Si-C(CH3h) .
[a]D22 = -5,OD (c = 3, CHCI3) .
2 ,2-Diméthyl-4-S.-tert- butyldiphénylsilyloxyméthyl- 5-S.-(pent- 2Z-ènyl)-1 ,3-
dioxolane 45
A une suspension de l,50 g ( 3,9 m,ml ; 1,3 équiv. ) de bromure de n-
propyltriphénylphosphonium séché sous vide (3 mm de Hg) dans 21 ml de THF anhydre,
refroidie à ODC dans un bain de glace, sont ajoutés goutte à goutte 3,4 ml ( 3,9 mmol ; 1,3
équiv. ) d'une solution de n-butyllithium 1,15 M (dans l'hexane ), sous azote et sous agitation.
Il apparait une coloration rouge-orangé. Après 20 min de réaction à ODC , on refroidit à ·80DC
On injecte d'un coup 4,2 ml de HMPA puis une solution de 1,245 g ( 3,0 mmol ) d'aldéhyde
31 dans 2 ml de THF anhydre. Le transfert de l'aldéhyde est complété trois fois par addition
0,3 ml de THF .On laisse le bain remonter à la température ambiante et on dilue le Jll.élange
'.- • : ......,;, " .'
.... '
.' ....,' ' .... '.,., .....; . :J-.osr~•.
réactionnel par volume égal d'eau et de saumure puis on extrait 4 fois à l'éther • ~. phases
.,
.,:>-~,,:_.-(~.:}~~ _.,.~:
éthérées sont séchées sur du Na2S04 puis concentrées. Le résidu est purifié par,flash-
..'~~.:..~'-'- :~
34
chromatographie sur gel de silice. On isole 0,75-0,76 g (58-59%) de 45 (huile incolore; Rf-
0,55 au mélange FJEP 1:4).
IR (film, KBr, v cm-1) : 3075, 3054, 2965, 2937, 2864, 1429, 1110 (C-O), 1079 (C-O), 820,
739, 70 l, 505 .
RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz, cS ppm): 7,75-7,62 (m, 4H aromatiques) ; 7,55-7,28 (m, 6H
aromatiques) ; 5,49 (du, IH, J == 10,8; 7,1 ; 1,4 Hz, CH=CfiC2HS); 5,38 (du, IH, J = 10,8 ;
7,1 ; 1,4 Hz, CH=CH-C2HS); 4,04 (ddd, IH, J = 7,5 ; 6,6; 5,4 Hz, 0-CH-CH2CH=CH) ;
3,85-3,71 (m, 3H, O-CH-CfuOSi) ; 2,46-2,29 (m, 2H, CH2CH=CH-C2Hs) ; 2,03 (qdd, 2H,
J == 7,5 ; 7,0 ; 1,0 Hz, CH=CH-CH2CH3); 1,41 (s, 3H, C(CH3h); 1,38 (s, 3H, C(Cfuh);
1,06 (s, 9H, t-Bu) ; 0,945 (t, 3H, J == 7,5 Hz, CH2Cfu) .
RMN-C13 (CDCI3, 22,5 MHz, cS ppm) : 135,66 (dm, J = 158,6 Hz, 4C méta de SiPh2tBU) ;
133,86 (d sextuplet, J = 153,2; 5,5 Hz, CH=CH-C2HS) ; 133,30 (m, 2 C-Si) ; 129,73 (dt, J =
159,5 ; 7,2 Hz, 2C para de SiPh2tBu) ; 127,72 (dm, J = 159,0 Hz, 4C ortho de SiPh2tBu) ;
123,98 (dtd, J = 155,2 ; 5,3 ; 3,3 Hz, CH=CH-C2HS) ; 108,38 (septuplet, J == 4,7 Hz,
C(CH3h) ; 80,96 (dm, J = 147 Hz, O-CH-CH=CH) ; 77 ,87 (dm, J == 149 Hz, O-CH-
CH20Si) ; 64,23 (td, J = 142,5; 3,7 Hz, CH20Si); 31,01 (tm, J == 125 Hz, CH2-CH=CH-
C2HS) ; 27,43 (qq, IJCH = 126,0 Hz, 1 CH3 deC(CH3h; 27,09 (qq, 1 CH3de C(CH3h) ;
26,85 (q pentuplet, J = 125,6 ; 5,6 Hz, Si-C(ÇH3h) ; 20,80 (tm, J = 125 Hz, CH2CH3) ;
19,28 (m, Si-C(CH3h) ; 14,13 (q pseudo t, J = 126; 5 Hz, CH~H3)'
[a]o20 == -11,5° (c = l, CHCI3).
2,2-Diméthyl-4 S--hydroxyméthyl-5 S--(pent-2Z-ènyl)-I,3-dioxolane 46
A un mélange de 0,20 g ( 0,45 mmol ) d'éther silylé 45 et 0,285 g ( 0,90 mmol ; 2
équiv.) de fluorure de n-tétrabutylammonium trihydraté, séché sous vide (3 mm Hg), sont
additionnés 10 ml de THF anhydre. Le tout est maintenu à 45°C dans un bain d'huile, sous
agitation pendant 90 min. On ajoute de l'eau distillée et on fait 4 extractions à l'éther. Les
phases éthérées sont séchées sur du sulfate de sodium puis concentrées. Le résidu obtenu est
purifié par flash-chromatographie sur gel de silice. On isole 83-86 mg (91-95%) de 46 (huile
incolore; Rf= 0,08 au mélange 1 % MeOH-CH2CI2).
35
IR (film, KBr, v cm- l ): 3423 (large, O-H) , 2989,2967,2938,2879, 1461, 1380, 1371,
1251,1218,1162,1068,841 .
RMN-Hl (CDC13, 300 MHz, <S ppm): 5,54 (du, IH, J = 10,8; 7,2 ; 1,5 Hz, CH=CHC2HS);
5,38 (du, IH, J = 10,8; 7,3 ; 1,5 Hz, CH=CHC2HS) ; 3,94 (dt, IH, J = 8,15 ; 6,1 Hz, 0-
CH-CH2CH=CH) ; 3,81 (large dd, IH, J:: II ; 3,0 Hz, CfuOH) ; 3,78 (ddd, IH, J "" 8,15 ;
5,3 ; 3,0 Hz, 0-CH-CH20H) ; 3,69-3,53 (large m, IH, CfuQH) ; 2,42 (ddddt, IH, J = 14,5 ;
7,3; 6,1 ; 1,5; 0,8 Hz, CfuCH=CHC2HS); 2,36 (ddddt, IH, J "" f4,5; 7,3; 6,1 ; 1,5; 0,7
Hz, CfuCH=CHC2HS); 2,06 (qddd, 2H, J = 7,5 ; 7,2 . 0,8 ; 0,7 Hz, CH=CHCfuCH3);
2,00 (large, IH, 0Ji) ; 1,43 (s, 3H, C-Cfu) ; 1,415 (s, 3H, C-Cfu) ; 0,97 (t, 3H, CH2Cfu)
RMN-C13 (CnCI3, 22,5 MHz, <S ppm) : 134,60 (d sextuplet, J = 153,3 ; 5,4 Hz, CH-CH-
C2HS); 123,18 (dqd, J = 155,2 ; 5,7 ; 3,0 Hz, CH=CH-C2HS) ; 108,67 (septuplet, J = 4,7
Hz, C(CH3h) ; 81,42 (dtd, J = 146,8 ; 4,2 ; 2,1 Hz, OCHCH20H) ; 76,55 (dm, J :: 147 Hz,
OCHCH2CH=CH) ; 62,24 (td, J = 142,1; 3,6 Hz, CH20H) ; 30,67 (tm, J :: 126 Hz,
OCHCH2CH=CH); 27,27 (qq, J = 126,6; 2,9 Hz, 1 CH3 de C(CH3h); 27,07 (qq,J =
126,4 ; 2,9 Hz, 1 CH3 de C(CH3h) ; 20,77 (tp, J = 125,5 ; 4,2 Hz, CH2CH3) ; 14,07 (qm,
J :: 126 Hz, CH:&.H3) .
[a]o20 = -12,6° (c = 4, CHCI3).
2 ,2-Diméthyl-4 .s.- formyl-5 .s.-(pent- 2Z-ènyl)- 1,3 -dioxolane 26
A une solution de 0,040 ml (0,45 mmol) de chlorure d'oxalyle dans 1 ml de
dichlorométhane, refroidie à -80°C, sous azote est additionné 0,071 ml ( 1,0 mmol ) de
diméthylsulfoxyde anhydre dans 0,2 ml de dichlorométhane . Après 15 min de réaction à-
80°C, une solution de 80 mg ( 0,40 mmol ) d'alcool46 dans 0,40 ml de dichlorométhane est
ajoutée goutte à goutte sous azote et sous agition . Après 15 min à nouveau de réaction à -80°C,
0,28 ml ( 2,0 mmol ) de triéthylamine anhydre est injectée. On laisse la température du bain
réfrigérant remonter à O°C puis on ajoute 1 ml d'eau. On extrait au dichlorométhane, sèche les
phases organi:ues sur du.~a2S04, conce!1trC? ,.pu~~ .le.2résid~ ~Stt~,~':lryqt.~~~~~~h-.~
chromatographIe sur gel de sIlIce. On isole 64 mg (81%) d'aldéhyd~ 26 enutiUsant comme
.
, . , . . .
.
-,
.. _.
.,... ' ......
' , '
~..
éluantun mélange FlEP 1:4 (huile jaune ; Rf- 0,20 au'mélange 1 % MeOH-CH2CI2):'
.
38
soude 1 N jusqu'à apparition de la coloration violette (1,2 ml ). Le mélange est extrait avec 2 x
5 ml de chloroforme. La phase organique est rapidement séchée sur du CaCI2, concentrée puis
séchée à la pompe. On isole une huile visqueuse jaune pâle de phosphorane 49.
A ce phosphorane 49 on ajoute 90 mg (0,45 mmol ) de l'aldéhyde 26 en solution dans 4,5 ml
d'acétonitrile . Le mélange est poné à réflux pendant 2 h dans un bain d'huile à 70°C. Après
dépouillement, on fait une flash-chromatographie sur gel de silice. En utilisant comme éluant
du Cfl2C12, 114 mg ( 66% ) d'énone 25 sont obtenus (huile incolore Rf = 0,45 au mélange
FlEP 1:1).
IR (film, KBr, v cm-l) : 2935, 2862, 1737 (C=O), 1697, 1679, 1636, 1372, 1164, 1098,
1056, 978, 507.
RMN-HI (CDCh, 300 MHz, 5 ppm) : 6,71 (dd, IH, J = 15,8 ; 5,6 Hz, CH=CH-CO) ; 6,37
(dd, IH, J = 15,8 ; 1,4 Hz, CH=CH-CO) ; 5,55 (du, IH, J .. 10,8 ; 7,2 ; 1,5 Hz,
CH=CHC2Hs); 5,37 (du, IH, J = 10,8; 7,3 ; 1,5 Hz, CH=CH-C2HS) ; 4,22 (ddd, IH, J =
8,3 ; 5,6 ; 1,3 Hz, O-CHCH=CH) ; 3,80 (dt, IH, J = 8,3 ; 5,8 Hz, O-CH-CHÙ ; 3,67 (s, 3H,
COOCfu) ; 2,55 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH=CH-CO-Cfu) ; 2,54-2,33 (m, 2H, Cfu-CH=CH-
C2Hs) ; 2,30 (1, 2H, J = 7,5 Hz, CfuCOOCH3) ; 2,06 (qddt, 2H, J = 7,5 ; 7,2 ; 1,3 ; 0,7 Hz,
CH=CH-CH2CH3) ; 1,61 (pentuplet large apparent, 4H, J .. 6,5-7 Hz, COCR2Cfu et
CfuCR2COOCR3) ; 1,45 (s, 3R, C(Cfuh) ; 1,425 (s, 3H, C(Cfuh) ; 1,4-1,2 (m, 6R,
(CH2») ; 0,98 (t, 3R, J = 7,5 Hz, CR2Cfu) .
RMN-CI3 (Cnct), 22,5 MHz, 5 ppm) : 199,55 (m, C9) ; 173,93 (tq, J = 4,3; 3,0 Hz,
COOCH3) ; 141,58 (d pseudo t, J = 158-159; 3R, CIl> ; 134,69 (d sextuplet, J = 153,5 ; 5,4
Hz, C16) ; 130.26 (dt, J = 160,8 : 3,9 Hz, CIO) ; 122,93 (dtdd, J = 155,7 ; 8,5 ; 5,5 ; 3-3,5
Hz, C1S) ; 109,36 (septuplet, J = 4,8 Hz, C(CH3h) ; 80,31 (dm, J:: 148 Hz, CI2 ou C13) ;
80,04 (dm, J :: 149 Hz, C12 ou C13) ; 51,28 (q, J = 146,5 Hz, COaCH3); 40,80 (t targe, J =
123 Hz, Cg) ; 33,98 (tm, J:.: 124 Hz, C2) ; 29,68 (CI4) ; 29,08 (2C, C4 et 4 ?) ; 29,00 (Cs
?) ; 27,17 (qq, J = 126,6; 2,8 Hz, 1 ÇH3 de C(CH3)Ù ; 26,74 (qq, J = 126,5; 3,1 Hz, 1 CH3
de C(CH3h ; 24,92 (tm, J = 127-128 Hz, C3) ; 23,95 (C7) ; 20,83 (tm, J = 125 Hz, C17) ;
14,08 (qtd, 1" 125; 4,5 ; 2 Hz, C(8)'
[a]D22 =-14,r (c =2, CRCl).
39
12S, 13S-0-isopropylidènedioxy-9R-hydroxyoctadéca-IOE., 15Z-diénoate de
méthyle l i et son isomère 9S , 52.
a) Réduction de Luche de l'énone 25
A une solution de 152 mg (0,40 mmol ) d'énone 25 et de 149 mg (0,40 mmol ) de cWorure de
cérium trihydraté dans 1,1 ml de méthanol, sous azote et sous agitation sont ajoutés en une
seule portion 15,5 mg (0,40 mmol ) de borohydrure de sodium. On observe immédiatement un
dégagement d'hydrogène, et une solution aqueuse de chlorure d'ammonium est ajoutée puis le
mélange est extrait à l'éther. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de sodium,
concentrées et le résidu est purifié par flash-chromatographie. En utilisant comme éluant le
mélange FJEP 1:4, on isole 129 mg (84%) du mélange VI de diastéréoisomères d'énols 51 et
52.
•
b) DIBAL-H / BHT
A une solution de 1,32 g ( 6,0 mmol ; 20 équiv.) de 2 , 6 -di-t- butyi -4 - méthyl phénol
( B H T ) dans 15 ml de toluène anhydre refroidie à O°C sous azote et sous agitatation sont
ajoutés goutte à goutte 3 ml ( 3,0 mmol ; 10 équiv ) d'une solution 1 M de DIBAL-H dans
l'hexane . Après 1 h de réaction à O°C, le complexe d'aluminium formé est refroidi à -80°C puis
on injecte 114 mg ( 0,30 mmol ) d'énone 25 en solution dans 2 x 0,1 ml de toluène anhydre.
Le mélange réactionnel est maintenu à -80°C pendant 2h . Une coloration orange appaiait . On
laisse la température du bain réfrigérant remonter à -40°C puis la réaction est maintenue à cette
température pendant 1 h . Le mélange est additionné d'une solution aqueuse de chlorure
d'ammonium puis extrait deux fois à l'éther. Les phases organiques sont séchées sur du
Na2S04, concentrées puis le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de
silice. On élimine d'abord le produit non polaire au mélange FlEP1:9 puis en utilisant comme
éluant
les mélanges
FlEP 1:4 et 1:1, on isole
94,5 mg (82 %) de mélange de
diastéréoisomères 411 d'énols51 et 52.
Les deux énols sont séparés par CCM préparative sur gel de silice (avec 4 élutions au mélange
2 % MeOH-CH2CI2) . La détection est facilitée par addition de 2,5 mg de 3 -hydroxy-4-
méthoxybenzaldéhyde visible en UV pour 100 mg d'énols .
- Données spectroscopiques du diastéréoisomère2
QH
o
XII'
o
r-, ".
. ;:-
~~. :."\\
. ).. ;-':
Rf" 0,18 au mélange 2 % MeOH-CH2C12·
40
IR (film, KBr, v cm- l ) : 3430 (large, O-H) ,2987, 2934, 2860, 1738 (C=O) .
RMN-HI (CDCI3, 300 MHz, cS ppm) : 5,82 (ddd, IH, J = 15,5 ; 6,3 ; 0,6 Hz, H-ClO) ; 5,63
(ddd, IH, J = 15,5 ; 7,4 ; 1,0 Hz, H-Cll) ; 5,51 (dtt, IH, J = 10,8 ; 7,1 ; 1,4 Hz, H-CI6) ;
5,38 (du, IH, J = 10,8 ; 7,1 ; 1,5 Hz, H-CIS) ; 4,12 (q large, IH, J = 6,3 Hz, H-C9) ; 4,06
(dd, IH, J = 8,3 ; 7,4 Hz, H-C12) ; 3,73 (dt, IH, J = 8,3 ; 5,8 Hz, H-C13) ; 3,67 (s, 3H,
COOCfu) ; 2,35 (t large, 2H, J = 6,5 Hz, H-C14) ; 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz, H-C2) ; 2,05
(qdd large, 2H, J = 7,5; 7,1 ; 1,3 Hz, H-Cl7); 1,17 (large, IH, OH); 1,615 (tt large, 2H, J =
7,5 ; 7 Hz, H-C3) ; 1,56-1,46 (m, 2H, H-Cg) ; 1,42 (s, 6H, C(Cfuh) ; 1,40-1,21 (m, 8H) ;
0,97 (t, 3H, J = 7,5 Hz, H-CIg).
RMN_CI3 (CDCI3, 22,5 MHz, cS ppm): 174,20 (Cl); 137,96 (Cll); 134,13 (CI6); 127,50
(CIO) ; 123,45 (CIS) ; 108,58 ~(CH3h); 81,29 (Cl2) ; 80,38 (Cl3) ; 72,10 (4) ; 51,40
(OCH3) ; 37,06 (Cg) ; 34,06 (CV; 29,32 (2C, C7? et C14) ; 29,18 (Cs?); 29,07 (C4?);
27,18 (C-CH3) ; 27,00 (C-CH3) ; 25,32 (C6?) ; 24,91 (C3) ; 20,72 (Cl7); 14,08 (CIg).
Spectrométrie de masse (mlz (int. re1.»: 382 (1),367 (0,7), 226 (58), 223 (42), 194 (100),
185 (70), 97 (57), 55 (75),43 (72) ; masse trouvée, mie 382,2714 (M+), masse calculée de
C22H3g0S, 382,2719.
[0]026 ", -11,5° (c '" 0,9; CHCI3) ; lit. (13) [0]025 = -8,60° (c = 1,04; CHCI3) .
-Données spectroscopiques du diastéréoisomère 52
OH
o
XII'
o
Rf= 0,24 au mélange 2 % MeOH-CH2CI2'
IR (film, KBr, v cm- l ): 3433 (large, O-H) , 2986, 2934, 2860, 1738 (C=O) .
RMN-HI (CDCI3, 300 MHz, .s ppm) : 5,84 (ddd, IH, J = 15,5 ; 5,8 ; 0,5 Hz, H-CIO) ; 5,655
(ddd, IH, J '" 15,5; 5,8 ; 0,5 Hz, H-Cll); 5,51 (dtt, IH, J '" 10,8; 7,1 ; 1,5 Hz, H-C16) ;
'5,39 (dtt, IH, J '" 10,8; 7,1 ; 1,5 Hz, R-ClS) ; 4,155 (tdd, IH, J ... 6,1 ; 5,8 ; 1,0 Hz, H-C9);
4,065 (dd, IH, J = 8,3 ; 7,3 Hz, H-C III ; 3,74 (dt, IH, J = 8,3 ; 5,8 Hz, H-Cl3) ; 3,67 (s,
41
3H, COOfu) ; 2,355 (large t, 2H, J = 6,3 Hz, H-CI4) ; 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz, H-C:V ; 2,05
(large qdd, 2H, J = 7,5 ; 7,1 ; 1,2 Hz, H-C17) ; 1,615 (large tt, 2H, J = 7,5 ; 7 Hz, H-C3) ;
1,51 (large apparent t, 2H, J = 6 Hz, H-Cg) ; 1,42 (s, 3H, C-Cfu) ; 1,415 (s, 3H, C-CH3) ;
1,39-1,25 (m, 8H); 1,25 (large, IH, OH); 0,97 (t, 3H, J = 7,5 Hz, H-Clg).
RMN-CI3 (CnCI3, 22,5 MHz, S ppm): 174,29 (Cl); 137,91 (CU); 134,20 (C16); 127,17
(CIO) ; 123,46 (ClS); 108,59 (Ç(CH3h); 81,28 (C12) ; 80,44 (Cl3) ; 71,83 (4) ; 51,43
(OCH3) ; 37,08 (Cg) ; 34,08 (C:V ; 29,34 (2C, C7 ? et C14) ; 29,16 (Cs ?) ; 29,07 (C4) ; 27,18
(C-CH3); 26,99 (C-CH3) ; 25,21 (C6?) ; 24,91 (C3); 20,75 (Cl7) ; 14,09 Clg).
[a]021 = -4,5° (c= 1,2 CHCI3); lit. (I3) [a] 0 25 = -6,64° (c = 1,19, CHCI3).
9S -Benzoyloxy-12S, 13S.-O-isopropylidènedioxyoctadeca-l OJl, 15Z-diénoate de
méthyle
OCOPh
o
XI"o
A une solution refroidie à O°C de 23 mg (0,060 mmol) d'énol 51 dans 2,5 ml de THF
anhydre, sont additionnés 32 mg (0,12 mmol ; 2 équiv.) de triphénylphosphine et 15 mg (0,12
mmol ; 2 équiv.) d'acide benzoïque, sous azote et sous agitation. Après 5 min, on ajoute 19
mg (0,12 mmol ; 2 équiv.) d'azodicarboxylate de diéthyle . On observe une coloration orangée
. La réaction est laissée à température ambiante pendant 3 h puis on concentre .Le résidu obtenu
est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice . On élimine l'excès de
triphénylphosphine et deux produits non identifiés puis on isole 24 mg (82 %) de benzoate au
mélange ElEP 1:4 (huile incolore, de Rf = 0,16 au mélange ElEP 1:4)
RMN-HI (CnC13, 300 MHz, S ppm): 8;15-7,99 (m, 2H ortho aromatiques); 7,56 (ddt, IH
para aromatique, J ortho = 8,2 Hz, J ortho = 6,6 Hz, J méta (2H) = 1,4 Hz) ; 7,44 (t pseudo t, J =
7,8 ; 1,6 Hz, 2H méta aromatiques) ; 5,84 (dd, IH, J = 15,5; 6,0 Hz, H-CIO) ; 5,76 (dd, IH,
J = 15,5 ; 6,3 Hz, H-CII ) ; 5,51 (ddd, IH, J = 7,1 ; 6,0 ; 5,8 Hz, H-4) ; 5,45-5,27 (m, 2H,
H-CIS,16) ; 4,05 (dd, IH, J = 8,4 ; 6,3 Hz, H-CI:V ; 3,72 (ddd, IH, J = 8,4 ; 5,8 ; 5,8 Hz, H-
Cl3) ; 3,66 (s, 3~, COOCH3) ; 2,46-2,23 (4H, 2H-C14 m et 2H-C2 t à 2,29 ppm, J = 7,5 Hz)
; 1,97 (qdd, 2H, J = 7,5 ; 6,5 ; 0,9 Hz, H-C17) ; 1,82-1,67 (m, 2H, H-Cg) ; 1,60 (u large,
!;·.".i
'7'
.~,:.
• ""'.'
'~"":':ô -..j
,'~'i~' if .
2H, J = 7,5; 6,9 Hz, H-C3); 1,41 (s, 6H, C(CHi}2> ;"1,53-1,18 (m,8H; H-C4:S ,6~7), 0,88
(t, 3H, J .. 7,5 Hz, H-CIS).
'
<
42
RMN-C13 (CDC13, 22,5 MHz, cS ppm): 174,15 (Cd; 165,69 (OCOPh) ; 134,16 (C16);
132,86 (CIO ou CIl ou C para de PhCOO) ; 132,52 (CIO ou Cil ou C para de PhCOO) ;
130,61 (C quaternaire aromatique) ; 130,13 (CIO ou Cil) ; 129,55 (2C méta de PhCOO) ;
128,33 (2C ortho de PhCOO); 123,29 (C1S) ; 108,66 (Ç(CH3h); 81,10 (C12); 80,46 (CI3);
74,34 (Û}) ; 51,38 (COOCH3) ; 34,40 (Cg) ; 34,06 (C2) ; 29,33 (C14) ; 29,21 (Cs? ou C7?) ;
29,08 (2C, C4? et Cs ou C7?); 27,18 (C-CH3); 26,95 (C-CH3); 25,03 (C6?); 24,91 (C3);
20,66 (C17) ; 14,01 (C18) .
Spectrométrie de masse (mlz (int. rel.)): 471 (0,7),359 (7), 331 (4),208 (l5), 105 (100) ;
masse trouvée, mie 471,2768 (M+-CH3), calculée de C2sH3906; 471,2746.
[aJD21 = -6,0° (c = 1,5, CHCI3).
Hydrolyse du benzoate: A une solution de 16,3 mg (0,033 mmol) de benzoate dans
0,70 ml de méthanol anhydre, on additionne 3,5 mg (0,025 mmol ; 0,75 équiv.) de carbonate
de potassium anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température
ambiante sous azote. L'énol 52 est isolé par flash-chromatographie sur silice (7,5 mg ; 59 %).
9 R, 12S, 13S- Tribydroxyoctadéca-l °Ji, 15Z-diénoate de méthyle (Ester
méthylique de ill
œ
A une solution refroidie à -30°C, de 38 mg (0,10 mmol) d'énol 5 1 dans 2 ml de
méthanol anhydre, est ajouté 0,100 ml d'HCI 12 N . La réaction est abandonnée à OGC pendant
20 h .Pour tenniner la réaction, on ajoute au mélange 0,050 ml d'HCl12 N puis 1 ml de MeOH
anhydre. On laisse à nouveau pendant 10 h à O°C . Après addition de 0,3 ml d'une solution
d'ammoniaque concentrée, Le mélange réactionnel est directement appliqué sur une courte
colonne de silice. On fait un gradient d'élution partant de dichlorométhane puis d'un mélange
de 5 % et enfin 10 % MeOH-CH2CI2 pour isoler 30 mg (88 %) de triol (ester méthylique
_
dei 1), sous fonne d'huile incolore .
. ... , IR (film, KBr, v cm-l ): 3370 (large, O-H), 2930,2858, 1738 (C=O).
.....' ..
43
RMN-HI (COCI3 avec addition de 020,300 MHz, 8 ppm) : 5,78 ddd, IH, J = 15,6 ; 6,6 ; 0,5
Hz, H-CIO) ; 5,67 (dd, IH, J = 15,6 ; 6,0 Hz, H-Cll) ; 5,55 (du, IH, J = 10,8; 7,2; 1,4 Hz,
H-CI6) ; 5,39 (dddt, IH, J = 10,8 ; 7,3 ; 7,1 ; 1,4 Hz, H-CIS) ; 4,085 (dt, IH, J = 6,6; 6,4
Hz, H-C9) ; 3,98 (dd, IH, J = 6,0 ; 4,9 Hz, H-CI2) ; 3,665 (s, 3H, COOCH3) ; 3,51 (ddd,
IH, J = 7,6; 5,7 ; 4,9 Hz, H-C13) ; 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz, H-C2) ; 2,41-2,18 (ro, 2H, H-
CI4); 2,06 (large qdd, 2H, J = 7,5 ; 7,2; 1,4 Hz, H-Cl7); 1,61 (large tt, 2H, J = 7,5; 7 Hz,
H-C3) ; 1,56-1,45 (m, 2H, H-Cg ; 1,45-1,17 (m, 8H, H-C4 ,S ,6,7) ; 0,97 (t, 3H, J = 7,5 Hz,
H-CIg) .
Avant addition de D20, le spectre était moins résolu et les OH donnaient un signal large à 2,57
ppm.
RMN-C13 (CDCI3, 22,5 MHz, S ppm) : 174,33 (Cl); 136,02 (Cll); 134,76 (CI6) ; 130,64
(CIO) ; 124,15 (CIS) ; 74,38 (Cl2) ; 74,13 (Cl3) ; 72,43 (C9) ; 51,45 (OCH3) ; 37,06 (Cg);
34,08 (C2) ; 30,97 (CI4) ; 29,31 (C7?) ; 29,15 (Cs?) ; 29,05 (C4 ?) ; 25,35 (C6?) ; 24,90 (C3)
20,73 (Cl7) ; 14,18 (CIg).
[a]o24 = _16° (c = 0,86, CHCI3); lit. (13) [a]o2S = -13,35° (c = 0,51, CHCh).
9S-,12S-,13S,-Trihydroxyoctadéca-10 E,15 Z-diénoate de méthyle
(Ester
méthylique de 24)
OH
A une solution refroidie à -30°C de 17,5 mg (0,046 mmol) d'énol 52 dans 1 ml de
MeOH anhydre .est additionné 0,050 ml d'Het 12 N . La réaction est abandonnée à O°C pendant
20 h . On ajoute 0,1 ml d'une solutiond'ammoniaque concentrée. Alors on obtient 10 mg (64
%) de triol (ester méthylique de 24) dans les mêmes condions de purification que l'ester
méthylique de II. L'ester méthylique de 24 se présente sous forme de cristaux blancs fondant
à 63°C.
RMN-Hl (COCI3' 300 MHz, 8 ppm) : 5,84 (ddd, IH, J = 15,6 ; 5,6 ; 0,4 Hz, H-CIO)
; 5,725 (ddd, IH, J = 15,6 ; 5,8 ; 0,6 Hz, H-CH ) ; 5,57 (du, IH, J = 10,8 ; 7,2 ; 1,4 Hz, H-
CI6); 5,40 (dddt, IH, J - 10,8; 7,7 ; 6,9 ; 1,4 Hz, H-ClS); 4,15 (td, IH, J - 6,4; 5,6 Hz,
H-C9) ; 4,01 (dd, tH, J - 6,0 ; 5,8 Hz, H-C12) ; 3,67 (s,3H, COaCH) ; 3,525 (ddd, J •
44
7,3 ; 6,0 ; 5,3 Hz, H-C13) ; 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz, H-CÙ ; 2,40-2,22 (m, 2H, H-C14) ; 2,12
(large, 3H, OH); 2,07 (qdd large, 2H, J = 7,5 ; 7,1 ; 1,1 Hz, H-Cl7); 1,61 (u large, 2H, J =
7,5 ; 6,8 Hz, H-C3 ) ; l,53 (td large, 2H, J = 6,6 ; 6,4 Hz, H.Cg) ; 1,46-1,17 (m, 8H, H-<4,
s, 6, 7) ; 0,97 (t, 3H, J = 7,5 Hz, H-CIg).
RMN-C13 (CDCI3, 22,5 MHz, cS ppm) : 174,38 (Cl) ; 136,13 (CU) ; 135,15 (C16) ; 129,72
(CIO) ; 124,01 (CIS) ; 74,55 (Cl2) ; 74,26 (Cl3) ; 72,01 (4) ; 51,46 (COOCH3) ; 37,18
(Cg) ; 34,10 (C2) ; 31,06 (C14) ; 29,27 (C7?) ; 29,11 (Cs?); 29,01 (C4 ?) ; 25,27 (C6?);
24,89 (C3) ; 20,75 (Cl7) ; 14,19 (CIg) .
[a]D1S = _9° (c = 0,65, CHCI3); lit. (13) [a] D2S = ·10,90° (c = 1,01, CHCI3).
(
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47
CHAPITRE II
ETUDE DE LA SYNTHESE DE DEUX AUTRES SUBSTANCES D'AUTO-
DEFENSE DU RIZ CONTRE LA PYRICULARIOSE 15 ET 16.
INTRODUCTION
Au début du premier chapitre, nous avons exposé différents métabolites oxygénés d'acides
gras en C 18 qui présentent l'intérêt d'introduire une résistance contre une grave maladie du riz :
la pyriculariose. Par la suite, nous avons décrit la préparation d'un de ces métabolites: le triol
12 sous forme d'ester méthylique et de son diastéréoisomère 9R 24 1. Nous nous sommes
aussi intéressés à la synthèse totale des deux autres métabolites trihydroxylés 15 et 16.
Pour introduire le système trihyclroxylé vicinal Il (R,S), I2S, 13S, nous avons d'abord
envisagé une première approche mettant en jeu l'aldéhyde intermédiaire 26, dont la synthèse a
été décrite au premier chapitre, et des réactifs organométalliques acétyléniques fonctionnalisés
permettant d'introduire le fragment C( I)·C(10) préparés à partir des alcynes 57 et 58 comme le
montre l'analyse rétrosynthétique suivante. La double liaison 6,9,10, de configuration Z
résulterait de l'hydrogénation catalytique d'un intermédiaire acétylénique, ce qui pemlettrait de
préparer si nécessaire des composés marqués au deutérium ou au tritium pour réaliser les tests
biologiques.
- Analyse rétrosynthétique
OH
À -
HO.....
oo""'~
~
OH
O~~
Xo""'~-'-.../
~
+
26
57a : R = C01H
S7b'~<9-
HO(CH )sOH
2
48
A - SYNTHESE DES ALCYNES 57a ET 57b
L'introduction de la chaîne latérale selon cette approche met en jeu des réactifs
organométalliques acétyléniques ou la fonction acide carboxylique est soit convertie en
carboxylate soit protégée sous forme d'orthoester.
La protection d'un acide carboxylique sous forme d'orthoester est intéressante du fait de la
stabilité de ce groupement en milieu basique, de sa compatibilité avec de nombreux réactifs
(organométalliques, hydrures) et de la régénération aisée du groupe carboxyle.
a) Synthèse de l'acide déc-9-ynoique 57a.
Nous avons préparé les alcynes 57a et 57b à partir du 1,8-octanediol. L'utilisation d'une
méthode de monobromation de diols w, w'-symétriques au moyen de l'acide bromohydrique et
d'un solvant apolaire 2 (cyclohexane) a permis d'obtenir le 8-bromo-l-octanol avec un
rendement de 67 % après 18 heures de reflux. Une durée de réaction plus importante conduit à
une proportion notable de dérivé dibromé.
La protection de la fonction alcool a été réalisée par 1,5 équiv. d'éthoxyéthylène en
présence d'une quantité catalytique d'acide camphosulfonique pour conduire à l'acétal 58
recherché avec 70 % de rendement. L'alkylation de l'acétylure de sodium par 58 dans le
mélange DMF:THF 2: 1 a permis d'isoler l'alcyne a-protégé 59 avec 60 % de rendement.
La transformation de 59 en acide déc-9-ynoïque 57a a été réalisée en 2 étapes par
déprotection de l'hydroxyle (74 %) au moyen d'une quantité catalytique de PPTS dans le
méthanol suivie d'une oxydation de l'alcool obtenu (56 %) par le réactif de Jones dans l'acétone
àO°C.
~OEt• Br(C~)80CH::::CH3OEt
58
1) PPTS/MeOH
HC=CNa
CH
2) Réactif de Jones
58
•
HC =C· (CH ) OCH::::
3
2 8
OEt
59
57a
b) Synthèse de 57b
La transformation d'un acide carboxylique en orthoester OBO selon Corey et Raju est
réalisée par estérification avec le 3-hydroxyméthyl-3-méthyloxétane suivie d'une isomérisation
de l'ester oxétanique par un acide de Lewis tel que l'éthérate de trifluorure de bore 3.
49
L'estérification est réalisée soit par passage par le chlorure d'acide soit directement avec l'acide
en utilisant un agent de condensation tel que le dicyc1ohexyl-carbodiimide DCC.
HO~O
SOCI~
RC/O~O
RCOOH
. .
RCOCI
•
pyridine
HO~O
~
j
1
DCC,DMAP
Dans notre cas, l'estérification de 57a par 1,4 équiv. de 3-hydroxyméthyl-3-méthyloxétane
en présence de 1,17 équiv. de DCC et 0,1 équiv. de DMAP a permis d'isoler 84 % d'ester.
L'isomérisation par 0,25 équiv. de BF3.Et20 a conduit à l'orthoester 57b recherché (87 %).
ESSAIS DE REACTION D'ORGANOMETALLIQUES OBTENUS A PARTIR
DE 57a ET 57b AVEC L'ALDEHYDE 26.
L'acide déc-9-ynoïque 57 a a été converti en dérivé dilithié 57 c par action du butyIIithium
ou du méthyIIithium dans le mélange HMPA:THF 2:1. Après addition de l'aldéhyde 26, nous
avons constaté que celui-ci n'avait en partie pas réagi. Un produit de réaction plus polaire que
26 a été isolé mais ne s'est pas révélé être l'alcool propargylique espéré.
IlC=C-(CH )7 C0
2
2 Il
57c
Cn autre essai après conversion de 57 a en dérivé dimagnésien par action du bromure
d'éthylmagnésium a donné un résultat similaire.
Dans ces conditions, nous nous sommes intéressés à l'utilisation de dérivés monométaIlés
obtenus à partir de l'alcyne 58. Cependant, l'action du dérivé Iithien ou organomanganeux (M
= Mol) obtenu par transmétallation du lithien par MoI2 n'a pas donné de meilleurs résultats.
OH
MC= C - (CH2)7R
)(
26
M
R
Conditions de réaction
Il
COOH,OBO
THF avec ou sans HMPA
Mn!
OBO
THF
MgBr
COOH,OBO
éther, THF
50
Ces échecs peuvent s'expliquer par l'énolisation aisée de 26 sous l'influence de la basicité
des réactifs organométalliques évoqués précédemment. Cela pourrait ainsi expliquer la
récupération partielle de 26 après hydrolyse.
Dans ces conditions, l'utilisation d'organométalliques du cérium (III) obtenus par
transmétallation des lithiens avec le chlorure de cérium anhydre nous a paru intéressante dans la
mesure où ces réactifs conservent une bonne nucléophilie tout en étant beaucoup moins
basiques. Cependant, un essai de réaction du chlorure de cérium sur le lithien de 58 suivi de
l'aldéhyde 26 n'a pas permis d'obtenir la moindre quantité de produit de condensation 60.
Dans ce cas, il est probable que le chlorure de cérium qui est un acide de Lewis est
probablement incompatible avec la fonction orthoester.
OH
°
l)CeC1 3
)-1
C(CH) C/_~
nBuU
/ ° 9 - - 2 ) 26
0 ,
27
\\ "J--
S8
•
UC=C-(CH2)7C~0
X
X
•
°
1
o
O\\\\\\\\·~-"'-./·
60
C - SECONDE APPROCHE DE SYNTHESE
L'organométallique du cérium (III) 61 préparé à partir du triméthylsilylacétylène est décrit
comme ayant une excellente réactivité vis-à-vis des dérivés carbonylés probablement parce que
l'effet donneur du groupement triméthylsilyle accroît la nucléophilie 4. Dans ces conditions,
nous avons donc songé à une deuxième approche où la chaîne latérale serait introduite par deux
réactions de formation de liaisons C-c. Comme indiqué par l'analyse rétrosynthétique ci-après,
l'organométallique 61 pourrait introduire le fragment C(9)-C(IO). Après enlèvement du groupe
SiMe3, l'alkylation des alcynes O-protégés 62 ou 63 par les dérivés halogénés 64 ou 65 -
devrait permettre d'introduire le fragment fonctionnalisé C(l)-C(8).
C1 Ce - c=: C • SiMe
2
3
61
. . . ._-
-
. ,
• . • • • • ~.-
J
• • •_
"r•••• _~
~,-.. • • -r . . • - . •
,
.'
.-
l.-~
;
-1"
_ ,
_
-_
1"
• •
,
.
5 1
Nouvelle analyse rétrosynthétique
œ
œ
~
0
X \\\\.
0'\\
~
OP
0
+
X \\\\.
X
0\\\\
62 : P = SiMe2tBu
64 : X = Br
63 : P = SiPh 2tBu
65 : X = 1
XO'(CH~ ~ + H-=-SiM.,
O\\\\···V--'-..../
26
a) Synthèse des alcynes O-protégés 62 et 63
Da~ notrè cas, la réaction de l'organométallique du cérium (III) 61 avec l'aldéhyde 26
nous a effectivement pennis d'obtenir les alcools propargyliques 66 recherchés sous forme
d'un mélange environ 75:25 de deux diastéréoisomères avec un bon rendement (73 %). Les
caractéristiques spectroscopiques sont en accord avec la structure indiquée. En particulier, on
note en RMN l H que le proton lié au carbone porteur de l'hydroxyle secondaire a une constante
de couplage avec le proton vicinal de 3,2 Hz pour le diastéréoisomère majoritaire et de 6,4 Hz
pour le diastéréoisomère minoritaire. Etant donné que la constante de couplage de deux protons
vicinaux est généralement sensiblement plus grande pour un système thréo par rapport à un
système erythro, cela peut laisser penser que le carbone porteur de l'hydroxyle secondaire a une
configuration R dans le diastéréoisomère majoritaire qui serait 66a.
52
26
+ 61
66a : RI = OH ; R 2 = H
66 b : RI = H ; R 2 = OH
Le ~oupement triméthylsilyle a été aisément enlevé par réaction avec 1,4 équiv. de fluorure
de tétra-n-butylammonium trihydraté dans le THF à 45°C pour conduire avec 92 % de
rendement au mélange des alcynols diastéréoisomères attendus 67 en proportion environ 75:25
d'après la RMN l H à 300 MHz. Le rapport diastéréoisomérique est donc sensiblement le même
pour les composés 66 et 67 ce qui est tout à fait logique.
66
THF
67
Remarque: Conformément aux remarques que nous avons évoquées auparavant au sujet des
essais négatifs de réaction avec des organométalliques plus basiques fonctionnalisés, nous
avons vérifié que l'action de l'acétylure de sodium sur 26 n'a donné aucune trace de composé
67. De plus, l'insolubilité de l'acétylure de sodium dans !e mil~eu réactionnel défavorise toute
réaction.
La protection de l'hydroxyle par un groupement compatible avec la formation d'un dérivé
lithié a été réalisée sous forme de deux éthers silylés.
L'action du çhlorure de tertiobutyldiméthylsilyle en présence de diisopropyléthylamine
dans le DMF anhydre 5 à température ambiante a pennis d'isoler les éthers silylés recherchés
62 sous ronne d'un mélange environ 2: 1 de deux diastéréoisomères avec un rendement de 80-
83 %. Cette petite vaÎiation de composition diastéréoisomérique par rapport à celle du
précurseur 67 peut probablement s'expliquer par une silylation incomplète du diastéréoisomère
majoritaire. La réaction du chlorure de tertiobutyldiphénylsilyle et de l'imidazole dans le DMF
anhydre 6 a O°C a permis d'obtenir les éthers silylés 63 avec un rendement de 99 %.
S3
OH
OSiR 2tBu
t-Bu~ SiCl
o
o
/--:===--H
X.
Base
X.,.
DMF
0'"
0'
67
62 : R = Me; Base = i-Pr2NEt
63 : R = Ph ; Base = imidazole
b) Synthèse des dérivés halogénés 64 et 65.
Nous avons préparé l'acide 8-bromooctanoïque par oxydation du 8-bromo-I-octanol par 2
équiv. de réactif de Jones dans l'acétone à O°C. Le 8·bromo·l-octanol a déjà été utilisé pour
préparer les alcynes 57 et 58. L'acide 8-bromooctanoïque a été obtenu avec 68 % de rendement
après séparation d'un sous-produit, le 8-bromooctanoate de 8·bromooctyle par flash
chromatographie.
La protection sous forme d'ortho ester OBO a été effectuée en deux étapes comme décrit
pour l'acide déc-9-ynoïque 57 selon les mêmes opératoires que ceux utilisés pour la synthèse
d'un dérivé homologue: le 1-(3-bromopropyl)-4-méthyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2)octane 7.
L'estérification de l'acide 8-bromooctanoïque par le 3-hydroxyméthyl-3-méthyloxétane en
présence de DCC (l, 17 équiv) et de D:\\1AP (0,10 équiv) a été effectuée avec 93.5 % de
rendement. L'isomérisation par l'éthérate de trifluorure de bore a conduit au 1-(7 -bromoheptyl)-
4-méthyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2l-octane 64 recherché avec 83-% de rendement.
Le dérivé iodé correspondant 65 a aussi été préparé quantitativement par réaction de 64
avec 6 équiv d'iodure de sodium dans la butanone-2 en présence de carbonate de potassium à
40-50°C.
c) Introduction du fragment CO )-C(8) par alkylation des alcynes 62 et 63.
Après formation du dérivé Iithié par action de 1,5 équiv de n-butyllithium sur '62, la
réaction avec 1,3 équiv de dérivé bromé 64 dans un mélange THF-HMPA 5: 1 a permis d'isoler
un mélange environ 2:3 (rapport molaire) de produits d'alkylation 65 et de dérivé bromé 64.
après séparation par flash-chromatographie de l'alcyne 62 moins polaire qui n'avait pas réagi.
L'analyse RMN de ce mélange montre que la proportion des deux alcynes diastéréoisomères 68
est environ 55:45. Cependant, comme la composition diastéréoisomérique de l'alcyne 62
S4
récupere après réaction ne fut que légèrement modifiée, cela suggère que les deux
diastéréoisomères de 62 sont de réactivité proche pour cette alkylation.
l)nBuU
o
2)64
• X .
THF:HMPA
0'"
62
68
Du fait de la fragilité du groupement orthoester OBO, celui-ci a été transfonné à ce stade en
ester méthylique en deux étapes. Tout d'abord, l'hydrolyse acide a été efficacement réalisée
dans des conditions douces par le paratoluènesulfonate de pyridinium (PPTS) aqueux dans
l'acétone pour donner les monoesters du l, l, I-tris(hydroxyméthyl)éthane 69 et celui de l'acide
8-bromooctanoïque. Cette hydrolyse a aussi été observée en solution dans le chlorofonne non
stabilisé tel que le deutérochlorofonne utilisé comme solvant de réaction de RMN mais son
manque de reproductiviIité nous a amené à rechercher de meilleures conditions.
PPTS aq.
C-o
~œ
68
... x
Il
~OH
o
0'" .
acétone
69
Il est nécessaire de réaliser cette hydrolyse dans des conditions suffisamment douces pour
ne pas attaquer le groupement acétonide.
La transestérification par le méthanol est aisément effectuée en présence de carbonate de
potassium pour conduire au mélange des esters méthyliques diastéréoisomères 70 et de 8-
bromooctanoate de méthyle provenant de 64. A ce stade, il a été possible de séparer ce dernier
contaminant de (i9 par flash-chromatographie du fait qu'il s'est montré moins polaire. Le
rapport diastéréoisomérique pour 70 est sensiblement le même que celui des orthoesters
précurseurs 68 à savoir environ 55:45. Jusqu'à ce stade, les diastéréoisomères obtenus ne se
sont pas montrés séparables par chromatographie sur silice. Les esters 70 ont été obtenus avec
un rendement global de 32 % par rapport à l'alcyne 62.
69
MeCH
70
ss
Le rendement global moyen obtenu pour l'obtention des esters 70 nous a amené à chercher
à l'améliorer en particulier par utilisation d'un électrophile plus réaetiftel que le dérivé iodé 65.
Cependant, tous nos essais d'alkylation de l'alcyne 62 par 65 dans des conditions semblables
n'ont permis d'obtenir que des quantités minimes de dérivé alkylé 68. Nous avons alors
essentiellement observé que 65 était déhydrohalogéné pour donner le 1-(hept-6-ényI)-4-méthyl-
2,6,7-trioxabicyclol2.2.2]octane 71 vraisemblablement du fait du bon caractère nucléofuge de
l'iode et de la forte basicité du dérivé lithié de 62 dans ce milieu.
dO~
~\\J
.
71
°
Les meilleurs résultats que nous ayons obtenus avec le dérivé iodé 65 concernent
l'alkylation de l'alcyne 63 O-protégé par un groupe tertiobutyldiphénylsilyle qui après
transformation de l'orthoesterOBO en ester méthylique a conduit au dérivé 72 recherché avec
seulement Il % de rendement global.
OSiPh tBu
2
nBuU
i,Ph
1)
,'Bu
2)6SffHFIHMPA
°
===~
------...X
CO2 Me
3) CDC1 3
à l ..· - " ' - . . . , /
63
4) K 2C0 3,'MeOH
72
L'alkylation de ce même alcyne 63 par le dérivé bromé 64 ne s'est pas révélée plus
avantageuse que celle de 62 puiqu'après conversion de l'orthoester ûBû en ester méthylique et
purification, les esters 72 ont été isolés avec un rendement global de 22 % par rapport à 63.
Dans ce cas, la moindre réactivité de 63 par rapport à 62 peut vraisemblablement s'expliquef
par l'encombrement stérique important du groupe tertiobutyldiphénylsilyle.
Ces 4 possibilités de réaction peuvent donc se résumer par le tableau suivant :
,
Ester méthylique
P
X
Alkyne alkylé
Rendement global (%)
obtenu
SiMe tBu
2
Br
62
70
32
SiMe 2tBu
1
62
70
<S
SiPh 2tBu
Br
63
72
22
SiPh tBu
2
1
63
72
11
S6
d) Désilylation et séparation des deux alcools diastéréoisomères
La désilylation des éthers silylés diastéréoisomères 70 a été aisément effectuée par 0,5
équiv. de fluorure de tétra.n-butylammonium trihydraté dans le THF à 40°C pour donner un
mélange des deux alcools diastéréoisomères 73 et 74 en proportion environ 3:2 avec un
rendement de 90 %. Alors que les mélanges de diastéréoisomères obtenus auparavant ne
donnèrent qu'une seule tache en chromatographie sur couche mince, la polarité suffisamment
différente des alcools 73 et 74 a permis de les séparer à l'échelle préparative tant sur plaques de
silice que par flash-chromatographie. Cette différence de polarité s'est montrée un peu plus
importante avec le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane comme éluant par rapport au mélange
éthedéther de pétrole. Contrairement aux alcools diastéréoisomères 51 et 52 décrits au cours du
premier chapitre, le diastéréoisomère majoritaire 73 est le moins polaire.
+
Comme les composés précédents, les caractéristiques spectroscopiques de 73 et 74 sont en
accord avec les structures indiquées. En particulier, en RMN 1H on peut noter que le proton lié
au carbone C Il porteur de l'hydroxyle secondaire présente comme nous l'avons déjà signalé
pour les composés 66a et 66b une constante de couplage JIl,12 sensiblement plus faible (3,5
Hz) dans 73 par rapport à celle (6,0 Hz) dans le diastéréoisomère minoritaire 74. Ceci laisse
aussi penser que dans 73, les protons liés aux carbones Il et 12 sont en relation érythro et
comme le carbone 12 est S, le carbone Il serait R (S dans 74).
e) Hydrogénation catalytique des alcools propargyliques 73 et 74
L'hydrogénation catalytique contrôlée des alcools propargyliques 73 et 74 doit
permettre d'obtenir les composés oléfiniques correspondants éventuellement marqués au
deutérium ou au tritium si l'évaluation des propriétés biologiques le nécessite.
Tout d'abord, l'hydrogénation catalytique a été essayée avec le diastéréoisomère le
moins polaire 73 en présence de catalyseur ~e Lindlar (40 % en masse par rapport à 73) et de
57
quinoléïne (5 % en masse par rapport à 73) dans le n- heptane. Après arrêt de l'hydrogénation
et flash-chromatographie, la RMN du proton à 90 MHz ne donne qu'une vague d'idée de la
composition du produit de réaction obtenu. Par contre, la RMN du carbone 13 avec découplage
total du proton nous a permis dans un premier temps de bien suivre cette réaction. Nous avons
constaté qu'environ 20 % de 73 était transformé en alcool allylique correspondant 75 au bout
de 2 jours environ. Comme l'hydrogénation ne semblait pas progresser sensiblement après une
semaine, nous avons choisi de remettre en réaction le mélange de 73 et 75 obtenu après
purification et contrôle par RMN du carbone 13 avec les mêmes quantités de nouveau
catalyseur, de quinoléïne et d'heptane. Après 5 remises en réaction précédées d'une purification
et d'un contrôle par RMN du carbone 13, nous sommes parvenus à isoler l'alcool allylique 75
ne contenant plus de précurseur 73. La proportion de 75 augmentait d'environ 20 % après
. chaque mise en réaction.
73
llndIar
Avec l'autre diastéréoisomère 74, environ 25 % d'hydrogénation ont été obtenus dans
les mêmes conditions après une semaine. Nous avons cependant constaté après une mise en
réaction prolongée (l0 - 15 jours) de 73 comme de 74, qu'une quantité notable de sous-
produits se formaient dont vraisemblablement des produits trop hydrogénés avec peut-être aussi
migration de l'acétonide car un des sous- produits contenait aussi 4 carbones oléfiniques de
déplacements chimiques en carbone 13 légèrement différents.
Devant ces difficultés, nous avons cherché de meilleures conditions de réaction.
Effectivement, avec la même quantité de catalyseur de Lindlar mais en utilisant comme solvant
le toluène contenant 1 % (en volume) de pyridine, nous n'avons pas ou peu observé la
formation de sous-produits lors de l'hydrogénation de 73 et 74. Dans le cas de 73, nous
avons obtenu une conversion comparable aveé environ 40 % de 75 formé après 2 mises en
réaction. De nouveau, aucune évolution sensible n'a été observée après réaction prolongée.
Pour obtenir 75 seul sans 73, une autre solution que la mise en réaction répétitive a été trouvée.
LaCCM du mélange de 73 et 75 avec un mélange de 1- hexène (ou 1- octène) et d'acétone 85:
15 comme éluant donne deux tâches bien séparées, l'alcool allylique 75 migrant plus que son
précurseur 73 alors que beaucoup d'autres éluants ne donnaient qu'une seule tâche. De cette
manière, l'évolution de l'hydrogénation a pu être suivie de manière beaucoup plus simple et
rapide. De plus, cet éluant particulier a permis de séparer ces 2 composés par CCM préparative.
L'application de ces nouvelles conditions d'hydrogénation à l'autre diastéréoisomère
74 donnèrent toute satisfaction. Après 6 jours on observa que l'hydrogénation était complète et
l'alcool allylique 76 fut obtenu avec une bonne pureté après simple flash-chromatographie sur
58
silice. Avec l'éluant précédemment évoqué c'est à dire le mélange 1 - hexène (ou 1- octène) /
acétone 85: 15, l'alcool allylique 76 donne aussi un Rf plus grand (0,27) que 74 (0,22).
OH
74
o~~ 2
Undlar
X ~.~
=
C0 Me
a
76
Les caractéristiques spectroscopiques des alcools allyliques 75 et 76 sont en accord
avec les structures indiquées et en particulier, la RMN du proton à 300 MHz confirme la
stéréochimie Z de la double liaison ~ 9.1 0 nouvellement formée: J = Il,0 Hz .
CONCLUSION
Dans ce chapitre, nous avons décrit la synthèse totale de deux autres métabolites
trihydroxylés (sous la forme protégée) de l'acide linolénique via l'aldéhyde 26. intermédiaire
commun des différents triols dont la préparation a déjà été détaillée dans le premier chapitre.
Nous avons envisagé, dans un premier temps d'introduire le fragment C(l)-C(lO) en une
seule étape par l'intermédiaire d'organométalliques acétyléniques fonctionnalisés. Cette
approche n'a pas donné de résultats satisfaisants. Par contre, cette chaîne latérale a pu être
introduite par deux réactions de création de liaison C-C à savoir:
- l'utilisation de l'organométallique du cérium (III) 61 pour l'introduction du fragment
C(9)-C(lO).
- l'alkylation des alcynes 0- protégés 62 et 63 par des dérivés halogénés 64 ou 65.
Comme nous l'avons précédemment mentionné au cours de la discussion sur les 4 possibilités
de réaction, l'optimisation de cette réaction d'alkylation ne s'est pas montré si évidente.
Enfin, les deux diastéréoisomères en C 11 ont pu être séparés sans problème majeur au niveaû
des alcools 73 et 74 ce qui a permis de contrôler totalement la stéréochimie de ces composés .
Nous avons ensuite vu que leur hydrogénation catalytique également ne s'est pas montré facile.
Si l'enlèvement du groupement acétonide n'a pas pu être effectué faute de temps, la
déprotection aisée de composés semblables: les énols 5 1 et 52 tel que nous l'avons vu au
premier chapitre permet d'espérer l'obtention sans difficulté des triols recherchés 15 et 16.
59
PARTIE EXPERIMENTALE
8-Bromooctanoate de {3-mêthyl-3-oxêtanyI)mêthyle
"o~o
Br
c
1/
o
A une solution de 3,7 g {16,6 mmol) d'acide 7-bromooctanoique dissous dans 10 ml de
dichlorométhane, refroidie à O°C, il estintroduit 0,203 g {1,6 mmol ; 0,10 équiv) de DMAP
dans 2,5 ml de dichlorométhane et 1,9 ml (18,9 mmol ; 1,14 équiv) de 3-méthyl-3-
hydroxyméthyloxétane dans 2,5 ml de dichlorométhane . La réaction est maintenue à O°C
pendant 10 min puis on ajoute 4 g (19,4 mmol ; 1,17 équiv) de DCC dans 4,5 ml de
dichlorométhane . Le mélange réactionnel est maintenu à O°C pendant 10 min puis abandonné à
température ambiante pendant 3 h . Il apparaît un précipité blanc de N,N'-dicyclohexylurée .
Après une filtration rapide sur silice pour éliminer le précipité, on fait un rincage du précipité au
dichlorométhane puis le filtrat obtenu est lavé par une solution d'Hel à pH =5 . La phase
organique est reprise par une solution aqueuse à 8 % de NaHC03, séchée sur Na2S04 puis
concentrée. Le résidu visqueux obtenu est purifié par flash-chromatographie au mélange F/EP
1:4 pour isoler 4,7 g (93,5 %) d'ester oxétanique (huile incolore visqueuse; Rf = 0,45 au
mélange 1 % MeOH·CH2Ch).
RMN-HI (CDCl3, 300 MHz, cS ppm): 4,52 (d, 2H, J = 5,95 Hz, OCHù; 4,39 (d, 2H, J
= 5,95 Hz, Oœ2); 4,16 (s, 2H, COOœ2); 3,405 (t, 2H, J = 6,8 Hz, œ2Br); 2,36 (t, 2H, J
= 7,5 Hz, CfuCOO); 1,855 (H, 2H, J = 7,3 ; 6,8 Hz, CfuCH2Br); 1,75 . l,58 (m, 2H,
CH2CH2COO); l,55 (m, 9H, 3 CH2 et C-CH3 s à 1,34 ppm).
RMN-CI3 (CDCl3, 22,5 MHz, cS ppm) : 173,54 (qdd, J = 6,8 ; 4,4 ; 2,5 Hz, CO~);
79,48 (tm,] = 150,1 Hz; 2C: CH20); 68,43 (t sextuplet,] = 146,8; 4,7 Hz, CH20CO); 39,12
(nonuplet, ] ... 2,4 Hz, ~H3·C); 34,08 (~.H2); 33,64 <!:Hù; 32,70 {CHù; 28,90 <!:Hù;
28,36 {CHù; 27,95 {CHù; 24,82 {CHù; 21,18 {tpd,] "" 126,5; 3:8 ; 0,9 Hz, CH3: . 0, .
__,":;':J :J.·';::1.t '-~~:,
',!~.
\\~'~.~;. J":. ~ fc"':-:.'-rr ~,~ .-' t,t' (J<:_-,~ :;:.}~~p~:t':"~·:·ii1i~h-~~(A: :~'~'.'~~t·~~};··-·
\\t·· ",~~-'
60
1-(7 -Bromoheptyl}-4-méthyl-2,6, 7 -trioxabicyclo[2 .2 .2]octane 64
A une solution de 4,76 g (15,5 nunoI) d'ester oxétanique décrit précédemment dans 23 ml
dichlorométhane refroidie à -20°C pendant 10 min, est ajouté 0,5 ml (3,9 mmol ; 0,25 équiv) de
BF3-0Et2. La réaction est maintenue à O°C, sous agitation pendant 3 h. On introduit 4 ml de
triéthylamine puis un excès d'éther. Il apparaît un précipité blanc qui est éliminé par filtration
rapide sur silice prétraitée au mélange 5 % Et3N-EP . La phase organique est concentrée et le
résidu visqueux obtenu est purifié par flash· chromatographie sur de la silice prétraitée au
mélange 5 % Et3N-EP. On isole 3,97 g (84 %) du composé 64 au Et3NJMeOWCH2Cl2 1: 1:98
(Rf =0,6 au mélange 1 % MeOH-CH2CI2 ; cristaux blancs; F = 39-39,5°C)
RMN-Hl (CDCI3, 300 MHz, cS ppm): 3,89 (s, 6H, (OCllih); 3,39 (t, 2H, J = 6,9 Hz,
CfuBr); 1,84 (u, 2H, J == 7,35; 6,9 Hz, CfuCH2Br); 1,71·1,62 (m, 2H, CH.2C(OCH2h);
l,51 - 1,36 (m, 4H); 1,36 - 1,20 (m, 4H); 0,80 (s, 3H, CH3-C(CH20h).
RMN-C13 (CDCI3, 22,5 MHz, cS ppm) : 109,00 (m, C(OCH2h) ; 72,50 (t octuplet, J ==
148,0 ; 5,0 Hz, (OCH2h) ; 36,62 (t large, J == 127,5 Hz, CH2C(OCH2h) ; 33,70 (u, J ==
150,4 ; 3,9 Hz. CH2Br) ; 32.80 (large t. J = 128,4 Hz, CH2) ; 30,17 (nonuplet. J = 2,25 Hz,
C-CH) ; 29,25 (tm, J= 126 Hz, 28,60 (CH2) ; 28,06 (ÇH2) ; 23,00 (Ç.H2) ; 14,53 (qt, J ==
126,9; 1,1 Hz. CH3)'
Analyse élémentaire calculée pour C13H23Br03, C: 50,82; H: 7,55; trouvée, C: 50,98; H:
7,13.
2,2- Diméthyl - 4 S -( 1 (R, S) - hydroxy - 3 .' (trioiéthylsityl)prop - 2 •
ynyl) • 5 S-- (pent • 2 Z- ényl) • l, 3 -dioxolane
66.
x.,,
668 : R
.
0'
1 = OH ; R 2 = H
66b : R I ... H ; R 2 ... OH
l '
. . ~.:'\\~~).î~'~
A une solution de 0,40 ml (2,7 mmol ; 4)5 équiv) de triméthylsilyJacétylène dans 2 ml de
THF anhydre, refroidie à -80°C, sous azote et sous agitation est ajoutée 1,74 ml (2,7 mmoJ ;
61
4,5 équiv) d'une solution l,55 M de n-butyllithium dans l'hexane . Après 1 h à -80°C on
introduit une suspension (3,6 mmol ; 6 équiv) de chlorure de cérium en solution dans 2 ml de
THF anydre (obtenu par déshydratation de 1,34 g de chlorure de cérium heptahydraté à 140°C
sous un vide de 3 mmHg pendant 2 h) . On observe une apparition progressive d'une
coloration ocre. Après 1 h de réaction à -80°C, on ajoute 119 mg (0,60 mmo1) de l'aldéhyde
26 en solution dans 2xO, 1 ml de THF anhydre. Alors on laisse la température remonter à O°C
en 2 h .Le mélange réactionnel est dilué par une solution aqueuse saturée de chlorure
d'ammonium plus une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique (1 ml) . Après deux
extractions à l'éther, les phases organiques sont séchées sur du Na2S04, concentrées et le
résidu est purifié par tbash-chromatographie sur gel de silice. On isole 130 mg (73 %) de 66
sous forme d'un mélange environ 75:25 de deux diastéréoisomères au mélange E/EP 1:9 (huile
jaune; Rf= 0,35 au mélange E/EP 3:7).
IR (film, KBr, v cm· l) : 3433 (large, O-H), 2987, 2967, 2940, 2905, 2882, 2174
(CftC), 1380, 1372,1251,1163,1062,1017,840,759.
Spectrométrie de masse (m/z (int. rel) : 296 (0,2), 281 (15),227 (19), 169 (68), III
(81), 73 (82), 59 (100), 43 (52) ; masse trouvée, mie 296,1818 (M+), calculée pour
CI~2803Si, 296,1808 .
Diastéréoisomère majoritaire
~\\1N-Hl (CDCI3, 300 MHz, 8 ppm) : 5,55 (da, IH, J = 10,8 ; 7,0 ; 1,4 Hz, CH=CH-
C2HS) ; 5,44 (du, IH, J = 10,8; 7,0; 1,3 Hz, CH=CH,C2H5) ; 4,545 (dd. IH, J = 5,2 (avec
l'OH); 3,2 Hz; CHOH); 4,15 (ddd, 1H, J = 8,1; 6,8; 4,9 Hz, O-CH-CH2CH=CH); 3,83 (dd,
IH, J = 8,1; 3,2; O-CH ·CHOH); 2,52 ( large ddd, 1H; J = 14,9; 7,0; 4,9 Hz;
CHCH=CHC2HS) ; 2,43 (ddd large, IH, J = 14,9 ; 7,0 ; 6,8 "Hz, CH2CH=CHC2Hs) ; 2,40
(d, IH, J = 5,2 Hz, OH) ; 2,08 (large, qd, 2H, J = 7,5 ; 6,6 Hz, CH=CHCfuCH3) ; 1,44 (s,
3H, C-Cfu) ; 1,43 (s, 3H, C-Cfu) ; 0,98 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH2Cfu) .
RMN-C13 (CnCI3, 22,5 MHz, cS ppm) : 134,48 (d sextuplet d, J = 153,3 ; 5,5 ; 1,3
Hz, CH=CH-C2HS) ; 123,40 (dtd, J = 155,6 ; 5,6 ; 3,4 Hz, CH=CH-C2HS) ; 109,08
(septuplet,
J = 4,8 Hz, C(CH3h) ; 102,55 (m, CftC) ; 91,87 (septuplet, J = 2,7 Hz CftC) ;
t
82,19 (dm,
J = 151,5 Hz, OCHCHOH) ; 76,50 (dm, J :: 148,5 Hz, OCHCH2CH=CH) ;
62,37 (large dd, J # 149,3 ; 3 Hz, CHOHC=C) ; 31,15 (tm, J = 126,5 Hz,
OCHCH2CH=CH) ; 27,51 (qq, J = 126,6; 2,8 Hz, 1 CH3 de C(CH3h) ; 26,90 (qq. J ~
126,5; 2,9 Hz, 1 CH3 de C(CH3h); 20,81(tp, J ~ 125,1 ;4~1 Hz, CH:zCH3>:;J4~1() (qm, J
,:
-
Y
1·;··' "'',,'r..._
= 125-126 Hz, CH:&,H3) ; -0,27 (qp, 1 ... 120,0; 2,0 Hz, Si(CH3hr~,,( ~,Lttajt.'JÎ""';~'~f:
62
Diastéréoisomère
minoritaire
(signaux qui se distinguent de ceux du
diastéréoisomère majoritaire) :
RMN-HI (CDCI3, 300 MHz, cS ppm) : 4,38 (dd, 1H, J = 6,4 ; 5,2 (avec OH) Hz,
CHOH) ; 4,01 (ddd, IH, J = 7,4 ; 6,9 ; 4,7 Hz, 0-Cfi-CH2CH=CH) ; 3,77 (dd, IH, J = 7,4 ;
6,4 Hz, O-CH-CHOH) .
RMN-C13 (CDCI3, 22,5 MHz, cS ppm) : 134,43 ; 123,55 ; 109,40 ; 102,90 ; 91,60 ;
82,74 ; 77 ,74 (dm, J = 146-146,5 Hz, OCHCH2CH=CH) ; 64,37 (ddd, J = 149 ; 3,6 ; 1,3
Hz, CHOHC=C) ; 27,16.
2, 2 - Diméthyl - 4 S. - (1 (R, s.> - hydroxyprop - 2 - ynyl) - 5 S - (pent- 2 Z -
ényl) l, 3 -dioxolane 67
On ajoute à la solution de 83 mg (0,28 mmon du composé 66 dans 2,8 ml de THF
anhydre, 134 mg (0,42 mmol ; 1,4 équiv) de fluorure de n-tétrabutylammium trihydraté . Le
mélange est poné sous azote et sous agitation à 45°C dans un bain d'huile pendant 45 min.
Après évaporation, le résidu marron obtenu est purifié par flash-chromatographie (5,5 g de
silice) pour isoler 57.7 mg (92 %) du composé 67 au mélange E/EP 1:4 (Rf = 0,35 au mélange
FiEP 2:3).
IR (film, KBr, v cm- l ) : 3426 (large, O-H) , 3308 (=C-H), 2988, 2968, 2938, 2117
(C=C), 1378, 1371, 1240, 1216, 1162, 1055,899,847 .
Spectrométrie de masse (m1z Ont. reI.»: 224 (0,1), 209 (l3), 169 (l4), 155 (48), 111
(22), 59 (100), 43 (32), 28 (32) ; masse trouvée, mie 209,1174 (M+ -CH3), calculée pour
Cl2H 1'703, 209,1178 .
Diastéréoisomère majoritaire:
RMN-Hl (CDCh, 300 MHz, cS ppm) : S,55 (du, IH, J = 10,8 ; 7,0; 1,4 Hz, CH=CH-
C2HS); 5,43 (du, IH, J ... 10,8 ; 7,2 ;-;1 ,4 Hz, Ctl-CH-C2HS ) ;.4,52 (large, IH, [d après
irradiation de C=CH et le OH, J ... 3,8 Hz), CHOH): 4,14 (ddd, IH, L .... 7,8 ; 6,8 ;-5,0 Hz,
O-CH-CH2CH=CH) ; 3,84 (dd, IH, J = 7,8 ; 3,8 Hz, O-CH-CHOH) ; 2,68-2,32 (m, 4H,
63
C=CH, CfuCH=CHC2HS, et OH avec C=CH d à 2,54 ppm, J = 2,2 Hz) ; 2,07 (qd large,
2H, J = 7,5 ; 6,7 Hz, CH=CHQùCH3) ; 1,44 (s, 6H, C(CHJh) ; 0,98 (t, 3H, J = 7,5 Hz,
CH2CH3) .
RMN-C13 (CDCI3, 22,5 MHz, 8 ppm) : 134,56 (d, sextuplet d, J = 153,3 ; 5,4 ; 1,1 Hz,
CH=CH-C2HS) ; 123,35 (dtd, J = 155,4 ; 5,6 ; 3,3 Hz, CH=CH-C2HS) ; 109,29 (septuplet,
J = 4,7 Hz, C(CH3h); 82,05 (dm, J # 151,5 Hz, OCHCHOH); 81,18 (ddd, J = 49,2; 7,6;
3,7 Hz, C=C-H) ; 77,05 (dm, J # 145-150 Hz, OCHCH2CH=CH) ; 75,05 (dd, J = 251,2 ;
3,7 Hz, C=C-H) ; 62,32 (dt, J = 148,6 Hz, CHOH) ; 31,27 (tm, J = 126,7 Hz,
OCHCH2CH=CH) ; 27,48 (qq, J = 126,7 ; 2,8 Hz, 1 CH3 de C(CH3 h) ; 26,93 (qq, J =
126,5 ; 2,7 Hz, 1 CH3 de C(CH3 h) ; 20,81 (tm, J # 125,5 Hz, CH2CH3) ; 14,09 (qm, J =
125,8 Hz, CH&H3) .
Diastéréoisomère
minoritaire (signaux qui se distinguent de ceux du
diastéréoisomère majoritaire) :
RMN-Hl (COCIJ, 300 MHz, [) ppm) : 4,37 (large, IH, [d après irradiation de C=CH et
le OH, J = 4,7 Hz] , CHOH) ; 4,035 (ddd, IH, J = 7,7 ; 6,5 ; 5,3 Hz, 0-CHCH2CH=CH) ;
3,805 (dd, IH, J = 7,7 ; 4,7 Hz, O-CH-CHOH) .
RMN-C13 (COCIJ, 22,5 MHz, é ppm): 134,67 ; 123,27 ; 109,52 ; 82,80"(dm, J # 150
Hz) ; 77,20 (OCHCH2CH=CH) ; 74,4.9 (dd, o-C-H) ; 62,80 (dt, J = 148,7 ; 3,8 Hz,
CHaH); 31,08 (OCHÇH2CH=CH); 27,03 (l CH3 de C(CH3h).
2, 2 - Diméthyl - 4 ~ - (1 (R, -S.) - tert- butyldiméthylsiloxyprop - 2 - ynyl) -5
S- (pent - 2 Z - ényl) - l, 3 -dioxolane 62
On mélange 0,18 g (0,8 mmol) d'alcool propargylique 67, 4 ml de DMF anhydre et 0,8
ml (4,8 mmol ; 6 équiv) de diisopropyléthylamine distillée. Le tout est refroidi à O°C pendant 10
min puis on ajoute 0,5 g (3,2 mmol ; 4 équiv) de chlorure de t-butyldiméthylsilyle, sous azote
et sous agitation. Après 24 h de réaction à 25°C, on ajoute une solution saturée d~ NaCI,
. extnlit à l'éther (2x3 ml), sèche sur Na2S04 puis on concentre. Le résidu est pudfté par1i~h
'-;;1;.'};c;"'chfumatographie pour isoler au mélange 2 % E-EP 218-22S-mg (rendement ~ 80:8i'J5;~~r
.
>'~.'--:.~~;l~."
silylé 62 (Rf= 0,34 au mélange FlEP 1: 19; huile incolore).
64
IR (film, KBr, v cm- I ): 3315 avec un épaulement à 3265 (sC·H), 2960, 2935, 2865,
1253, 1068, 835, 778.
IH-NMR (CDC13, 300 MHz) :
Signaux communs aux deux diastereoisomères: 5,53 (dt pseudo t, IH, J = 10,9 ; 7,0 ;
1,4 Hz, CH=CH-C2HS); 5,46 (ddd pseudo t, IH, J = 10,9 ; 7,0; 6,3 ; 1,2 Hz, CH=CH·
C2HS); 2,07 (qdd large, 2H, J = 7,5; 7,0; 1,2 Hz, CH=CH-CH2CH3); 1,42 (d large, 3H, J =
0,7 Hz, C-Cfu); 1,40 (s, 3H, C-Cfu); 0,97 (t, 3H, J ". 7,5 Hz, CH:zCfu).
Quelques signaux du diastéréoisomère majoritaire: 4,44 (dd, IH, J = 5,4 ; 2,2 Hz,
CfiOSiMe2tBu); 4,12 (td, IH, J = 7,3 ; 3,95 Hz, O-CH-CH2CH=CH); 3,775 (dd, IH, J =
7,3 ; 5,4 Hz, O.CH-CHOSi); 2,53 (dddd, IH, J = 14,8 ; 6,3 ; 3,95 ; 1,4 Hz, OCH-Cfu·
CH=CH); 2,48 (d, IH, J = 2,2 Hz, OzC-ID; 2.40 (ddd large, IH, J = 14,8 ; 7,3 ; 7,0 Hz,
OCH-Cfu-CH=CH); 0,92 (s, 9H, t-Bu); 0,17 (s, 3H, Si-Cfu); 0,135 (s, 3H, SFCH3).
Quelques signaux du diastéréoisomère minoritaire: 4,56 (dd, IH, J = 4,8 ; 2,2 Hz,
CHOSiMe2tBu); 4,17 (td, IH, J = 7,6 ; 4,1 Hz, O-CH·CH2CH-CH); 3,73 (dd, 1H, J - 7,6 ;
4,8 Hz, O-CH-CHOSi); 2,46 (d, IH, J = 2,2 Hz, C=C-ID; 0,91 (s, 9H, t-Bu); 0,16 (s, 3H,
Si-CH3); 0,13 (s, 3H, Si-CH3).
RMN-C13 (CDCb, 22,5 MHz, cS ppm):
Diastéréoisomère majoritaire: 134,06 (d sextuplet, J = 152,8 ; 5,5 Hz, CH=CH-
C2HS) ; 124,03 (dtd, J = 155,2 ; 5,7 ; 3,7 Hz, !:.H=CH-C2HS) ; 109,10 (p?, J = 4,8 Hz,
C(CH3h) ; 82,90 (ddd, J = 48,6 ; 6,6 ; 2,5 Hz, C=C-H) ; 82,60 (dm, J # 151,5 Hz, O-CH-
CHOSi) ; 77 ,63 (dm, J # 148,5 Hz, O-CH-CH2CH=CH) : 74,05 (dd, J = 250,4 ; 3;9 Hz.
C=C-H) ; 63,75 (dt, J = 147,4 ; 3,7 Hz, CH-OSi) ; 31,76 (tp, J = 126 : 4,2 Hz, O-CH-
CH2CH=CH) ; 27,55 (qq, J = 126,5 ; 2,8 Hz. C-CH3) ; 27,17 (qq, J = 126.4 ; 2,8 Hz, C-
CH3) ; 25,79 (qp, J = 125,1 ; 5,6 Hz, C(CH3h) ; 20,84 (tm, J # 126 Hz, CH=CH-CH2CH3)
; 18,22 (td, J = 4,3; 1,5 Hz, Ç(CH3h); 14,13 (qm, J:; 126 Hz, CH~H3); -4,65 (Si-ÇH3):
-4,88 (Si-CH3) .
Diastéréoisomère minoritaire: 133,97 (CH=CH-C2HS) ; 124,15 (ÇH=CH-C2HS) ;
109,20 (Ç(CH3h) ; 82,33 (ddd, J = 48,7 ; 6,6 ; 4,7 Hz, esC·H) ; 82,25 (O-CH-CHOSi) ;
77,86 (O·CH-CH2CH=CH) ; 74,30 (IJCH = 250,2 Hz, esC-Hl ; 64,30 (dt, J = 145 ; 4 Hz,
CH-OSi); 31,60 (O-CH-CH2CH=CH); 27,65 (C-..ÇH3) ; 27,09 (C-CH3); 25,74 (C(CH3h);
20,80 (CH=CH-CH2CH3); 18,22 (C(CH3h); 14,13 (CH&H3); -4,71 (Si-ÇH3); -5,10 (Si-
CH3)'
. , ' Spectrométrie de masse (m/z, (int. rel.»: 338 (l), 323 (9), 269 (28), 223 (57), 169
'~.i.
(IOO), 111 (59), 75 (95), 73 (94), '43 (53); masse trouvée, mie 323,203q (M+.ÇH3), calculée
pour CIsH3103Si, 323,2042.
65
2, 2 - Diméthyl - 4 S - (1 (R, ~ - terl- butyldiphénylsiloxyprop - 2 - ynyl) -5
S- (pent - 2 Z - ényl) - l, 3 -dioxolane 63
OSiPh 2tBu
o
XII'
o
A une solution de 49,5 mg (0,2 mmol) d'alcool 67, 32,6 mg (0,5 mmol ; 2,4 équiv.)
d'imidazole dans 0,2 ml de DMF anhydre refroidi à ODC, on ajoute goutte à goutte 0,057 ml de
chlorure de tertiobutyldiphénylsilyle. Après 20 h de réaction à ODC, le mélange réactionnel est
dépouillé comme indiqué pour le dérivé silylé 62. Le résidu est purifié par flash-
chromatographie en utilisant le mélange FlEP à 10:90 comme éluant. On obtient 98,5 mg de
dérivé silylé 63 (quantitatif; Rf= 0,22 au mélange FlEP 1:19; huile incolore).
RMN-Hl (CDCh, 300 MHz):
Signaux communs aux deux diastereoisomères: 7,85 - 7,67 (m, 4H aromatiques); 7,5 .
7,32 (m, 6H aromatiques); 5,47 (dtt, 1H, J '" 10,8 ; 7,1 ; 1,4 Hz, CH=CH-C2HS); 5,34 (dtt,
IH, J = 10,8 ; 7,1 ; 1,4 Hz, CH=CH-C2HS); 2,39 (ddd large, IH, Jgem = 15,1 Hz ; Javec un
CH# 7; 4 Hz,OCH-CH2-CH=CH); 2,31 (ddd large, IH, Jgem = 15,1 Hz ; JavecunCH# 7,5;
7 f{z, OCH-CH2-CH=CH); 1,10 (s, 9H, t-Bu).
Quelques signaux du diastéréoisomère majoritaire: 4,48 (dd, lH, J '" 4,4 ; 2,2 Hz,
CHOSi); 4,08 (td, 1H, J = 7,4 ; 4,3 Hz. O-CH-CH2CH=CH); 3,78 (dd, lH, J = 7,4 ; 4,4 Hz,
O-CH-CHOSi); 2,30 (d, 1H, J = 2,2 Hz, CftC-ID; 2.00 (qd large, 2H, J = 7,5 ; 6,5 Hz,
CH=CHCfuCH3); 1,40 (s, 3H, C-Cfu); 1,355 (s, 3H, C-Cfu); 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz,
CH2CH).
Quelques signaux du diastéréoisomère minoritaire: 4,50 (dd, IH, J = 5,0 ; 2,2 Hz,
CHOSi); 4,20 (td, 1H, J = 7,7 ; 3,8 Hz, O-CH-C~2CH=CH); 3,79 (dd, IH, J = 7,7 ; 5,0 Hz,
O-CH-CHOSi); 2,34 (d, IH, J = 2,2 Hz, c=-e-ID; 2.045 (qd large, 2H, J = 7,5 ; 6,1 Hz,
CH=CHCfuCH3); 1,385 (s, 3H, C-Cfu); 1,325 (s, 3H, C-Cfu); 0,955 (t, 3H, J = 7,5 Hz,
CH2CH).
RMN-C13 (CDCI3, 22,5 MHz, 0 ppm):
Diastéréoisomère majoritaire: 136,21 (2C meta aromatiques); 135,98 (2C meta
"
aromatiques); 133,09 (C-Si); 132,98 (C-Si); 129.85 (C para aromatique); 129,71,~(Ç para
" ~ '-:"'
. ,"~,,;,-.;?,',u··,'tt._~f.}.··:<'
~,
aromatique); 127,59 (2C méta aromatiques); ~27 ,3Z ~~.Ç.p1i~ ~~~!!91le.,s~;.,!~1t~07J~:Ç~ •.'
C2HS) ; 123,88 (ÇH=CH-C2HS) ; 109,04 (p, J = 4,4 Hz, ~(CH3h) ; 82,98 (dm, J = 152 Hz,
66
O-CH-CHOSi); 81,88 (ddd, J = 48,8; 7,0; 3,1 Hz, C=C-H); 77,25 (O-CH·CH2CH=CH) ;
74,91 (dd, J = 250,9 ; 3,8 Hz, C=C-H); 64,24 (dt, J = 148,0; 3,6 Hz, CH-OSi) ; 31,65 (0-
CH-CH2CH=CH) ; 27,48 (C-CH3) ; 27,11 (C-CHû ; 26,97 (C(ÇH3h) ; 20,76 (CH=CH-
CH2CH3); 19,38 (Ç(CH3h); 14,10 (qm, J = 125 Hz, CH&H3).
Diastéréoisomère minoritaire: 136,15 (2C meta aromatiques); 135,98 (2C meta
aromatiques); 132,98 (C-Si); 132,81 (C-Si); 129,85 (C para aromatique); 129,77 (C para
aromatique); 127,59 (2C méta aromatiques); 127,37 (2C méta aromatiques); 133,91 (CH=CH-
C2HS); 124,16 (ÇH=CH.C2HS); 109,11 (Ç(CH3h); 82,22 (O-CH-CHOSn; 81,77 <ç=C-
H) ; 77 ,83 (0-CH-CH2CH=CH) ; 74,99 (C=C-H) ; 65,25 (dt, J = 148,2 ; 3,4 Hz, CH·OSi) ;
31,65 (0-CH-CH2CH=CH) ; 27,59 (C-CH3) ; 27,11 (C-CH3) ; 26,94 (C(ÇH3h); 20,79
(CH=CH-CH2CH3) ; 19,38 (Ç(CH3h) ; 14,10 (CH&H3).
1 - (4- Méthy1 - 2, 6, 7 - trioxabicyclo[ 2 .2 .2] oct y!) -10 (R,.s) - tert
butyldiméthylsilyloxy- Il s., 12 S. - 0 - isopropylidènedioxyheptadec-14 Z - èn
- 8 yne 68
a
X,'"
a
Dans un bicol de 25 ml, séché sous azote, est transféré 203 mg (0,6 mmol) d'alcyne 62
dans 3xO,5 ml de THF anhydre. Après refroidissement à -80°C, on additionne goutte à goutte
0,56 ml (1,5 équiv) d'une solution de n.butyllithium 1,6 M dans l'hexane . Après 1 h à ·80°C,
on ajoute 0,3 ml de HMPA an~ydre puis 240 mg (0,78 mmo1) de dérivé bromé 64 en solution
dans 0,2 ml de THF anhydre. Le transfert est complèté par 2xO, 1 ml de THF anhydre. Après
retour à la température ambiante, le mélange réactionnel est abandonné pendant 24 h . On dilue
avec une solution aqueuse de NaHC03 à 5 % puis extrait deux fois à l'éther. Les phases
organiques réunies sont séchées sur du Na2S04 puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié
par flash-chromatographie sur 12 g de silice prétraitée au mélange 3 % Et3N-EP . On récupère
96 mg de 62 par élution à l'éther de pétrole et 200 mg des deux diastéréoisomères 68 en
proportion:: 55/45 accompagné de 64 (rapport molaire 62164 :=: 213 ; huile incolore; Rf =
0,22 au mélange F/EP 1:4) .
RMN-Hl (CDCI3, 300 MHz, 5 ppm) :
":!"
•
-t, -.,. ;~.' , Signaux CommunS aux deux diastéréoisomères : 5,60-5,40 (m, 2H olérmiques, H-ClS,
16) ; 4,18-4,08 (m, IH, H-C13) ; 3,89 (s, 6H, (OCfuh) ; 2,54 (dddd large, IH, J '" 15,0 (J
67
genJ; 5,0 (avec H-CIS) ; 4,0 (avec H-Cn); 1,5 (avec H-CI6) Hz, H-CI4) ; 2,37 (ddd large,
IH, J = 15,0 (J genJ ; 8,0 (avec H-C13 ; 6,5 (avec H-CIS) Hz, H-CI4) ; 2,18 (u, 2H, J = 7,0 ;
1,7 Hz, H-Cg) ; 2,07 (p largc, 2H, J = 7,0 Hz, H-C17) ; 1,75-1,59 (m, 2H, H-CV; 1,57-1,18
(m, 16H, H-C3,4, s, 6, 7 et C(Cfuh) ; 0,97 (t, 3H, J # 7,8 Hz, H-CIg) ; 0,80 (s, 3H, C-Cfu)
Signaux du diastéréoisomère majoritaire: 4,46 (dt, IH, J =4,65 ; 2,0 Hz, H-Cll) ; 3,72
(dd, IH, J = 7,5 ; 4,65 Hz, H,CI2) ; 1,41 (s, 6H, C(Cfuh) ; 0,91 (s, 9H, C(Cfuh) ; 0,14
(s, 3H, Si-Cfu) ; 0,11 (s, 3H, Si·Cfu) .
Signaux du diastéréoisomère minoritaire: 4,54 (dt, IH, J = 5,2 ; 2, °Hz, H-CII) ; 3,69
(dd, IH, J = 7,6 ; 5,2 Hz, H-C12) ; l,40 (s, 3H, C-Cfu) ; 1,39 (s, 3H, C-Cfu) ; 0,905 (s,
9H, C(CH3h) ; 0,13 (s, 3H, SiCfu) ; 0, II (s, 3H, Si-CH3) .
Diastéréoisomère majoritaire: 133,48 (C16) ; 125,12 (ClS) ; 108,63 (C(CH3h) ; 86,68
(C9) ; 79,65 (ClQ) ; 83,23 ou 83,19 ou 77 ,38 (Cl2 et Cn) ; 72,41 (3C, (OCH2h, 63,99 (Cll)
; 37,16 (Cz); 32,07 (C14) ; 29,95 ; 29,23 ; 28,94 ; 28,72 ; 23,51 (C3, 4, S, 6,7); 27,79 (C-
CH3) ; 27,39 (C.CH3) ; 26,03 (C(CH3h) ; 21,06 (C17) ; 18,76 (Cg) ; 18,45 (Ç(CH3h) ;
14,33 (ClS) ; -4,44 (Si-CH3) ; -4,64 (Si-CH3) .
Diastéréoisomère minoritairc: 133,46 (C16); 125,16 (ClS); 108,92 (Ç(CH3h) ; 86,93
(C9); 79,16 (CIO) ; 83,23 ou 83,19 ou 78,33 (Cl2 et Cn) ; 72,41 (3C, (OCH2h) ; 65,67
(CIl) ; 37,16 (C2) ; 31,97 (C14) ; 29,95 ; 29,23 ; 28,97 ; 28,72 ; 23,51 (C3 ,4, S. 6, 7) ; 27,88
(C-CH3) ; 27,39 (C-CH3) ; 25,98 (C(CH3h) ; 21,04 (Cl7) ; 18,76 (Cg) ; 18,42 (Ç(CH3h);
14,33 (Clg) ; -4,58 (Si-ÇH3) ; -4,83 (Si-CH3) .
12 S, 13 S - O-isopropylidèoedioxy-ll
R ,ID - tert- butyldiméthylsilyl-
oxyoctadé.c-15 Z-èo-9 - yooate de méthyle 70.
A une solution de mélange 150 mg des diastéréoisomères 68 dans 3 ml d'acétonc est
ajouté 0,037 ml d'une solution aqueuse de PPrS il40.%:yAp~.!..tP.ï!i.t~~.f~!1trôledc',ÇCM
.
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"'l!,~:'i\\"
, ;'" =: indique l'ouverture complète du groupe orthoester (Rf des.~m~és69intermédiaiiemeot
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:J'''''~''~Jt.~.:,...
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formés = 0,29 à l'éther) . Le mélange est additionné de 0,075 ml de triéthylamine puis
68
concentré. On redissout le résidu obtenu dans 3 ml de MeOH anhydre et ajoute 30 mg de
carbonate de potassium anhydre. Après 45 min d'agitation à température ambiante un contrôle
de CCM indique que la transestérification est finie. On concentre et le résidu obtenu est lavé
plusieurs fois à l'éther puis on reconcentre les phases éthérées. Une flash-chromatographie sur
8 g de silice avec t'élution au mélange ElEP 1: 19 permet d'éliminer 37 mg de 8-bromooetanoate
de méthyle (Rf= 0,45 au mélange FlEP 1:4) puis on isole 71,5 mg (rendement global par
rapport aux alcynes 62: 32 %) de mélange environ 55/45 des deux diastéréoisomères 70 (huile
incolore; Rf= 0,35 au mélangeFJEP 1:4) .
IR (film, KBr, v cm- l ): 2943, 2859, 2226 (très faible, C=C), 1741 (C=O), 1251,1164,
1067,836,777 .
RMN-HI (CDCI3, 300 MHz, cS ppm):
Signaux communs aux deux diastéréoisomères : 5,60-5,41 (m, 2R oléfiniques, H-CIS à
5,48 ppm, H-CI6 à 5,53 ppm) ; 3,67 (s, 3R, COOCfu) ; 2,60-2,49 (dm, IH, J gem = 15,1
Hz, H-CI4); 2,395 (ddd, IH, J = 15,1 ; 7,5 ; 7 Hz, H-CI4) ; 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz, R-C2) ;
2,20 (tt, 2H, J = 6,95 ; 1,7 Hz, H·Cg) ; 2,07 (large p, 2H, J = 7,0 Hz, H-C17) ; 1,62 (u, 2H,
J = 7,5 ; 6,8 Hz, H-C3); 1,50 (large tt, 2R, J # 7 ; 7 Hz probablement H-C7); 1,44-1,23 (m,
12H, H,C4, 5,6 et C(Cfuh) ; 0,97 (t, 3R, J = 7,9 Hz, H-CIg) .
Signaux du diastéréoisomère majoritaire: 4,46 (dt, IR, J = 4,7 ; 1,95 Hz, R-Cu) ; 4,13
(td, IR, ~ = 7,5 ; 3,0 Hz, H-Cl3) ; 3,72 (dd, IH, J = 7,5 ; 4,7 Hz, H-CI2); 1,41 (s, 6R,
C(CH3h) ; 0,913 (s, 9H. C(CH3))) ; à.145 (s, 3H. Si-CH3) ; 0.115 (s, 3H. Si-CH).
Signaux du diastéréoisomère minoritaire: 4,545 (dt, 1H, J =: 5,1 ; 2,0 Hz, H-C Il) ; 4,14
(ddd, IH, J = 7,6 ; 7,1 ; 3,3 Hz, H-C13) ; 1,41 (s, 3H, C-Cfu) ; 1,39 (s, 3H, C-Cfi...J) ;
0,908 (s, 9H, C(Cfuh) ; 0,135 (s, 3H, Si-CH3) ; 0,115 (s, 3H, Si-Cfu) .
RMN-C13 (CDCI3, 22,5 MHz, cS ppm):
Signaux du diastéréoisomère majoritaire: 174,04 (Cl) ; 133,84 (CI6) ; 124,36 (ClS) ;
108,82 (C(CH3h) ; 86,49 (C9) ; 83,11 (CIO) ; 79,21 (Cl2 ou Cl3) ; 77 ,24 (Cn ou Cl3) ;
63,71 (ClI),; 51,34 (COOCH3); 43,06 (C2; 31,81 (C14); 29,06 (45); 28,79 (Cs ou 4);
28,46 (C7) ; 27,59 (Ç-CH3) ; 27,17 (C-CH3) ; 25,88 (C(CH3h) ; 24,94 (C3) ; 20,83 (C17) ;
18,74 (Cg) ; 18,31 (Ç(CH3h ; 14,15 (CIg) : -4,59 (Si-CH3) : -4,80 (Si-CH3).
i.~-'Y) .~!.
'Diastéréoisomère minoritaire :174,04 (CI); 133,76 (CI6); 124,48 (CIS) ; 109,01
'~CH3>i; 86,77 (C9) ; 83,63 (CIO) ; 78,66 (C12 ou C13) ; 78,12 (C12 ou Ct3); 64,91 (Cil) ;
51,34 (caoCH3) ; 34,06 (C2) ; 31,70 (CI4) ; 29,06 (C4) ; 28,79 (Cs ou C6) ;'28,72 (CS ou
69
C6) ; 28,46 (C7) ; 27,66 (C-CH3) ; 27,17 (C-CH3) ; 25,83 (C(Ç.H3h) ; 24,94 (C3 ) ; 20,80
(Cl7) ; 18,74 (Cg) ; 18,31 (Ç(CH3 h ) ; 14,15 (Clg) ; -4,59 (Si-CH3) ; -5,00 (Si-CH3) .
12 ,S., 13 ,S. -0 - isopropylidènedioxy-ll - hydroxy 15 Z - octadécèn- 9 -ynoate
de méthyle 73, 74.
œ
a
Xl'"
a
A une solution de 69,55 mg (0,14 mmo}) d'éther silylés 70 dans 1,12 ml THF anhydre
sont additionnés 22,2 mg (0,07 mmo}) de fluorure de tétra-n-butylammonium trihydraté . Après
1 h de réaction à 40°C, sous azote, dans un bain d'huile, la solution est concentrée et le résidu
obtenu est purifié par flash-chromatographie sur 3 g de silice. Par élution aux mélanges FiEP
1:9 puis 1:4 on isole 48 mg (90 %) de mélange de diastéréoisomères
73 et 74 (huile
incolore; Rf = 0,20 et 0,24 au mélange FiEP 3:7). Les deux diastéréoisomères sont séparés
soit par flash-chromatographie soit par CCM préparative. La flash-chromatographie (200 g
SiOig de mélange de diastéréoisomères) en utilisant comme éluants un mélange 8 % acétate
d'éthyle-cyclohexane, permet d'obtenir successivement l'alcool le moins polaire 73, puis un
peu de mélange et le plus polaire 74 avec seulement une trace de 73. L'élution est tenninée par
un mélange 20 % acétate d'éthyle-cyclohexane. Les fractions sont contrôlées par CCM avec 2
élutions par ce dernier éluant. La séparation peut aussi se faire par CCM préparative sur de la
silice tluorescente avec 6 élutions par le mélange 20 % acétate d'éthyle-cyclohexane. La
détection est facilitée par addition de produits visibles en UV: 3 mg de veratraldéhyde (plus
polaire) et 4 mg de p-anisaldéhyde (moins polaire) pour 60 mg de 73 et 74.
Diastéréoisomère majoritaire (moins polaire) 73:
IR (film, KBr, 'J cm- l ) : 3450 (large, O-H) ; 2936, 2862, 2230 (très fine, C=C) , 1737
(C=O), 1461, 1436, 1372, 1164, 1063,897,850,511 .
RMN-Hl (CnCI3, 300 MHz, & ppm) : 5,545 (du, IH , J = 10,8 ; 7,0 ; 1,5 Hz,
CH=CHC2HS) ; 5,445 (du, IH, J = 10,8 ; 7,0; 1,2 Hz, CH=CHC2HS); 4,53 (dt, IH, J =
3,5; 2,0 Hz, CHOH); 4,13 (ddd, IH, J = 7,9 ; 7,1 ; 4,6 Hz, 0-ŒI-CH2CH=CH) ; 3,80 (dd,
IH, J = 7,9 ; 3,5 Hz, O-CHCHOH) ; 3,67 (s, 3H, COOCfu) ; 2,52 (ddd large, IH, J = 14,8 ;
7,0 ; 4,6 Hz, CfuCH-CHC2HS) ; 2,41 (ddd large, IH,1 :II 14,8 ; 7,1 ; 7,OHz,
CfuCH=CHC2HS); 2,30 (l, 2H, J = 7,5 Hz, CfuCOOCH3); 2,22 (ld, 2H, J =7,0; 2,0 Hz,
CHOHC=CCfu} ; 2,07 (qd large, 2H, J = 7,5 ; 7,0 Hz, CH=CHCfuCH3) ; 1,62 (tt large,
70
2H, J == 7,5 ; 7,1 Hz, CH2CHCOOCH)) ; 1,57-1,20 (m, 15H, (Cfu)4 et C(CH)h : s à 1,43
ppm et le OID ; 0,98 (t, 3H, J == 7,5 Hz, CH2Cfu) .
&\\1N-Cn (CDCb, 22,5 MHz, 0 ppm) : 174,18 (Cl); 134,31 (CI6) ; 123,68 (CIS);
109,03 (C(ch)h); 87,77 (C9); 82,35 (Cl2 ou Cn); 77,21 (CIO) ; 76,79 (C12 ou Cn); 62,34
(Cu) ; 51,42 (COOCH) ; 34,05 (C2) ; 31,45 (CI4) ; 28,97 (C4) ; 28,69 (2C: CS,~) ; 28,40
(C7); 27,50 (C-CH); 26,99 (C-CH)); 24,87 (C)); 20,81 (Cl7); 18,74 (Cg); 14,12 (Ctg).
Spectrométrie de masse (mlz (int. reL»: 365 (5), 253 (6),221 (19), 169 (29), III (100),
93 (22), 67 (28), 59 (16), 55 (19),43 (24); masse trouvée, mie 365,2309 (M+ -CH), calculée
pour C21H330S, 365,2328.
[a}023 == _140 (c = 1,6 ; CHCl).
Diastéréoisomère minoritaire (le plus polaire) 74 :
IR (film, KEr, V cm- l) : 3455 (large, O-H), 2935, 2860, 2228 (très faible, O=C), 1736
(C=O), 1460, 1436, 1371, 1163, 1065,897,849,511.
RMN-HI (CnCh, 300 MHz, 0 ppm) : 5,55 (du, IH, J == 10,8 ; 7,0 ; 1,4 Hz, CH=CH
C2HS ;5,44 (du, IH, J = 10,8 ; 7,05 ; 1,4 Hz, CH=CHC2Hs) ; 4,35 (dt, IH, J = 6,0 ; 1,9
Hz, CHOH) ; 3,99 (ddd, IH, J == 7,45 ; 7,2 ; 5,1 Hz, O-CH-CH2CH=CH) 3,75 (dd, IH, J ==
7A5 ; 6,0 Hz, O-CH-CHOH) ; 3,67 (s, 3H, COOCH3) ; 2,505 (ddd large, IH, J = 14,7 ; 6,9 ;
5.1
Hz, CH2CH=CHC2Hs) ; 2,405 ddd large, IH, J == 14,7 ; 7,2 ; 7,2 Hz,
CfuCH==CHC2HS); 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CfuCOOCH) ; 2,215 (td, 2H, J == 7,0 ; 1,9
Hz, CHOHC=CCH2) ; 2,07 (qd large, 2H, J == 7,5 ; 7,0 Hz, CH=CHCH2CH) ; 1,62 (tt
large, 2H, J = 7,5 ; 7,0 Hz, CH2CH2COOCH3) ; 1,56-1,17 (m, 15H, (CH2)4 et deux
méthyles singulets de C(CH)h à 1,41 et 1,44 ppm, et le OH) ; 0;98 (t, 3H, J = 7,5 Hz,
CH2CH) .
RMN-Cn (CnCI3, 22,5 MHz, cS ppm): 174,1 (Cl) ; 134,44 (CI6) ; 123,59 (CIS);
109,38 (Ç(CH3h) ; 87,42 (C9) ; 83,35 (C12 ou Cn) ; 77,63 (CIO et Cl2 ou C13) ; 63,85
(Cil); 51,43 (COOÇH3) ; 34,06 (C2); 31,30 (CI4); 28,97 (C4); 28,67 (2C, Cs, C6); 28,38
(C7); 27,52 (C-ÇH3); 27,16 (C-CH)); 24,87 (C3); 20,80 (Cl7); 18,74 (Cg); 14,12 (CIg).
[a] 0 24 == _5,60 (c = 1,5, CHC13) .
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71
12 s., 13 S. - 0 -isopropylidènedioxy-Il - hydroxyoctadéca - 9 Z - diénoate de
méthyle 75 et 76.
A un mélange de 10 mg de 73 et 4 mg de palladium sur carbonate de calcium empoisonné
au plomb (catalyseur de Lindlar) on ajoute 0,4 ml de toluène anhydre contenant 1 % en volume
de pyridine anhydre. Le ballon est rapidement purgé sous atmosphère d'hydrogène et bien
fermé. L'hydrogénation catalytique est suivie par contrôle CCM en utilisant comme éluant le
mélange l-octènelacétone 17:3 (Rf = 0,31 pour 75 par rapport au Rf ~0,27 de 73).
Diastéréoisomère en C Il majoritaire (le moins polaire) li:
RMN-CI3 (CnCh, 22,5 MHz, <S ppm) : 174,20 (CI) ; 134,64 (4 ou C16) ; 134,14 (C9
ou C16) ; 127,27 (CiO); 123,89 (CIS) ; 108,57 (C(CH3h) ; 82,71 (Cl2 ou C13) ; 76,83 (Cl2
ou C13) ; 67,28 (Cu) ; 51,40 (COOCH3) ; 34,06 (C2) ; 31,57 (CI4) ; 29,47 (C4) ; 29,07 (3C:
Cs, C6, C7); 28,04 (Cg); 27,36 (C-CH3); 27,01 (C-CH3) ; 24,91 (C3) ; 20,79 (C17 14,12
(CIS) .
Diastéréoisomère en Cu minoritaire (le plus polaire) 76:
IR (film, KBr, v cm-I): 3470 (large, O·H), 2930, 2858, 1738 (C=O), 1163, 1086, 1058.
RMN-HI (CnCI3, 300 MHz, <S ppm) : 5,62 (dddd, IH, 19,10 = 11,0 Hz, lS, 9 = 7,7 ;
7,1 Hz, 19, II = 0,85 Hz, H-C9); 5,525 (du, IH, liS, 16 = 10,9 HZ, 116,17 = 7,1 Hz, 114,16
= 1,4 Hz, H-CI6) ; 5,40 (dddt, IH, liS, 16 = 10,9 Hz, 114, IS = 7,1 ; 6,6 Hz, liS, 17 = 1,4
Hz, H-ClS); 5,39 (ddt, IH, 19, lO = 11,0 Hz, lLO, II = 8,9 Hz. 18,10 = 1,5 Hz, H-CLO); 4,38
(dd large, lH, 1 lO, II = 8.9 Hz, 1II, 12 = 5,45 Hz, H-C l t> ; 3,90 (ddd. lH. 112, 13 = 7,65 Hz,
113, 14 = 6,5 ; 5,35 Hz, H-Cl3) ; 3,67 (s, 3H, C02CH3) ; 3,625 (dd, lH, 112, 13 = 7,65 Hz,
1 Il 12::1 5,45 Hz, H-Cl2) ; 2,35 (u large apparent, 2H, 1 = 7,2 ; 1,6 Hz, H-CI4) ; 2,30 (t, 2H,
,
h,3 = 7,5 Hz, H-C2) ; 2,135 (qd large apparent, 2H, 1 = 7,1 ; 1,4 Hz, H-Cg) ; 2,04 (qd large,
2H, 117,18 = 7,5 Hz, 116,17::1 7,1 Hz, H-C17) ; 1,70 - l,55 (m, 3H, H-C3 et OH) ; 1,43 (s,
6H, C(Cfuh) ; 1,45 - 1,2 (m, 8H, H-C4 S 6 7) ; 0,97 (t, 3H, 117 18 = 7,5 Hz) .
-
, , ,
,
.
RMN-C13 (CnCI3, 22,5 MHz, S ppm) : 174,20 (CI) ; 134,60 (C9 ou C16) ; 134,29 (C9 ou
C16) ; 127,95 (CIO) ; 123,54 (CIS) ; 108,94 (Ç(CH3h) ; 83,73 (C12 ou C13) ; 77,20 (C12 ou
Cl3); 68,00 (Cu) ; 51,41 (COOCH3) ; 34,08 (C2); 31,10 (CI4); 29,50 (C4); 29,08 (JC,
Cs,C6, C7); 28,02 (Cg); 27,44 (C-CH3); 27,26 (C-CH3); 24,92 (C3); 20,79 (C17); 14,10
(CIS) .
Spectrométrie de masse (mlz (int. rel.»: 382 (0,7), 367 (3), 313 (4), 255 (14), 169 (41), III
.•'
·-fl;
(tOO), 93 (31), 67 (36), 59 (22), 55 (28), 43 (39); masse trouvée, mie 382,2714 (M+),
calculée pour C22H380S, 382,2719.
73
BIB LIOG RAPHIE
1 - Gossé K. B., Mosset P., Grée R., Tetrahehedron Letters, (1989), 30, 4235.
2 - Kang S. K., Kim W. S., Moon B. H., Synthesis, (1985), 1161.
3 - Corey E. J., Raju N., Tetrahedron Letters, (1983), 24, 5571.
4· Imamoto T., Kusumoto T., Tawarayama Y., Sugiura Y., Mita T., Hatanaka Y., Yokoyama
M., 1.:. Org. Chem. (1984), ~ 3904.
5 - Lombardo L., Tetrahedron Letters, (1984), 25,227.
6· Hanessian S., Lavallée P., Cano J. Chem., (1975),53, 2975.
7 - Mosset P., Pointeau P., Aubert F., Lellouche J. P., Beaucourt J. P., Grée R., Bull. Soc.
Chim. Fr., (1990), 298.
75
CHAPITRE III
ETUDE DE LA SYNTHESE D'UN METABOLITE MONOHYDROXYLE
D'ACIDE GRAS EN CIS.
INTRODUCTION
Au cours des deux premiers chapitres, nous nous sommes intéressés à la synthèse totale
des métabolites oxygénés en Cl8 dans le règne végétal.
Dans ce troisième chapitre, nous nous intéresserons plus particulièrement à la synthèse
totale d'un nouveau métabolite oxygéné en Cl8 77 isolé cette fois de tissus humains.
On reconnaît dans ce métabolite le système diénol conjugué de configuration E,Z qui est
représenté dans d'autres métabolites d'acides gras en particulier dans les HETEs, les acides
coriolique et dimorphécolique, composés pour lesquels beaucoup de synthèses ont déjà été
réalisées.
HO
HO
CO..,H
1
R
)JJ' =>
HO
12(S}-HEfE
Acide
dimorphécolique
OH
Acide coriolique
En raison des propriétés biologiques potentielles de ce métabolite et de son isolement
souvent en quantité extrêmement faible, il est très important de pouvoir l'obtenir par voie
synthétique et ceci sous la forme chirale.
76
La synthèse totale présente plusieurs avantages:
• Elle conduit à un composé de stéréochimie connue. La comparaison des caractéristiques
physiques du composé synthétique et du composé naturel permettra alors l'établissement sans
ambiguïté de la structure du métabolite étudié.
- L'obtention de composés sous la forme optiquement active permet une étude comparative
des activités biologiques des différents énantiomères.
- Elle peut permettre de préparer des analogues structuraux et d'établir ainsi des relations
structure-aet ivité.
A - PREMIERE APPROCHE
Deux disconnections au niveau des doubles liaisons ~9,10 et~13,14 montrent que l'on doit
rechercher un équivalent synthétique d'un hydroxydialdéhyde chiral tel que 78 ou 79. Les
deux chaînes latérales =CH-Ri et = CH-R2 seraient introduites par des réactions de Wittig.
"CHO"
ou
~QID
HO
79
Les synthèses décrites dans la littérature des HETEs, des acides coriolique et
dimorphécolique utilisent généralement des précurseurs chiraux comme l'arabinose 3
l'acétonide du glycéraldéhyde 4, l'acide malique 5,6, l'acide tartrique 7, etc...
Notre choix s'est porté sur le malate de méthyle comme précurseur chiral qui devait
pennettre une approche élégante et efficace par:
- le contrôle stéréochimique du carbone asymétrique C 12.
- la manipulation régiosélective des fonctions esters méthyliques par la méthode décrite par
Moriwake et coll., compatible avec les séquences réactionnelles ultérieures.
Cette première approche que nous avons retenue à partir de l'acide malique consistait à
transformer ce dernier en lactol à cinq chaînons 82 qui par réaction de Wittig avec le sel de
phosphonium 81 devait conduire à l'intermédiaire 80. L'introduction de la chaine restante
devait se faire par deux réactions de Wittig après oxydation de 80 en aldéhyde correspondant
comme le montre l'analyse rétrosynthétique suivante.
77
Analyse rétrosynthétique de la première approche
tBuPh Sia
2
OH
CHa
+
Ph p---I
+
Ph P=d'\\
3
3
HO
+
BrPh3P~Ca
+
2Me
81
Ilfi
OH
.,
COOH
HOOC~
2) Synthèse du lactol 82
La lactone 83 est préparée selon la méthode décrite par ~10riwake et coll., en deux étapes à
panir du malate de méthyle 8. L'étape clé est la réduction sélective du groupe ester méthylique
en Ct de lnydroxyle par le complexe borane-diméthyle sulfure, en présence d'une quantité
catalytique de borohydrure de sodium suivie d'une lactonisation par l'acide trifluoroacétique
(0.02 équiv.) dans le dichlorométhane à température ambiànte pendant 20 h, avec un rendement
de 90 %.
OH
~
OH
2
2
.HO
. Q
a
BMS-NaBH 4
OH
a
TFNCH Cl
cH 3a
THF,25°C
~aCH 25°C,20h
aCH 3
lh
3
90 %
a
~
a
880/0
83
a
La réduction de la lactone en lactol par le Dibal-H nécessite une protection préalable de
l'hydroxyle par un groupe protecteur compatible avec les réactions ultérieures.
78
Notre choix. s'est porté sur un groupe silyle qui serait compatible avec le Dibal et résisterait
au milieu basique apporté par les réactions de Wittig introduisant le système diénol E,Z et le
squelette oléfmique Z latéral.
OH
2tBU
lBU
QtBuPh2SiCVimidazole..
..
DMF,O°C
5 Dibal-Wtoluène !S2
- 78°C, 3 h
24 h
40 %
0
78,5 %
0
OH
83
84
82
La ~-hydroxylactone est protégée par le chlorure de ter-butyldiphénylsityle en présence
d'imidazole dans le DMF anhydre à O°C pendant 24 h. On obtient après purification par une
flash-chromatographie sur silice 78,5 % de 84. Cette lactone éther silylé est réduite par le
Dibal-H dans le toluène anhydre à - 80°C pendant 3 h pour donner après une flash-
chromatographie le lactol avec un rendement de 40 %.
Synthèse du sel de phosphonium 78
o -
Ph p~C02Me,BrO
3
81
Comme nous l'avons signalé lors de l'exposé de la rétrosynthèse de cette approche,
l'introduction de la chaine latérale allylique par la réaction de Wittig avec le lactol silylé 82
nécessite la préparation du sel de phosphonium en C9 81.
Le schéma 1 résume cette synthèse, dont l'étape clé est la formation de la double liaison Z
par une réaction de Wittig dans des conditions permettant le contrôle stéréochimique. Les deux
produits de départ, la E-caprolactone 85 et le bromo-3-propanol-l 88 sont commerciaux.
H2S04
PCC
OHe
---t"~
~eo
MeOH" HO~C02Me
Me
CH 2Cl 2
2
62 %
85
86
87
Le 6-oxohexanoate de méthyle 87 est préparé selon la méthode de Bosone et coll 9.
L'ouverture de la E·-caprolactone dans le méthanol à reflux en présence d'acide sulfurique
concentré conduit à l'hydroxy ester 86 (Rdt = 62 %) qui est oxydé en aldéhyde correspondant
par le PCC à température ambiante (Rdt = 49 %).
79
La préparation du sel de phosphonium 90 déjà décrite 10 est effectuée en deux étapes à
partir du bromo-3-propanol-l : réaction avec la triphénylphosphine à reflux du benzène (Rdt =
89 %) et protection de la fonction alcool par le méthoxypropène en présence du PPTS à - 300 e
dans un mélange dichlorométhane-diméthoxy-2,2 propane (Rdt = 94 %).
OMe
IV\\
Ph 3P
GA A
=<
----~.~Ph
PPTS
01V\\X
p/V \\
0
G
'
•
Ph
Br 88
OH
Benzène
3
89
OH. Br
3P
°
Me. Br
Me C(OMe)2 ,CH Cl
90
89 %
2
2
2
94 %
1) LiHMDSfrHF
2)HMPA
XN\\./V'
C.S.A
N\\./V'
90 - - - - - i..
~ MeO
°
C02Me -----4.~ HO
C0 Me
2
3) 87
91
MeOH
92
71 %
900/0
3
Br IV\\./\\/" CO Me
Ph P
.. Ph ~~C02Me.BrG
2
93
CH 3CN
3
81
90%
L'addition de l'aldéhyde 87 à un équivalent d'ylure préparé par action du LiHMDS sur le
sel de phosphonium 90 dans un mélange THF-IDIPA 9: 1 à - sooe conduit à l'oléfine 91 (Rdt
= 71 %). La fonction alcool est libérée par traitement par l'acide camphosulfonique dans le
méthanol anhydre (Rdt = 90 %). L'alcool 92 obtenu est ensuite transformé en sel de
phosphonium 81 par bromation de l'alcool avec le N-bromosuccinimide en présence de
triphénylphosphine dans le dichlorométhane puis traitement du dérivé bromé 93 obtenu par la
triphénylphosphine dans l'acétonitrile à 75°e pendant 48 h pour donner le sel de phosp~onium
81 avec 67 % de rendement global par rapport à l'oléfme 92.
Remarque:
L'utilisation du n-butyl1ithium comme base lors de la réaction de Wittig du sel de
phosphonium 90 avec l'aldéhyde 87 a conduit à la formation de l'oléfine 91 recherchée
accompagnée d'une quantité notable (environ 15 %) d'ester n-butylique correspondant
légèrement moins polaire. L'utilisation du méthyllithium ne s'est pas révelée trè~ satisfaisante
d'autant plus qu'il se forme un autre composé lorsque le méthyllithium contient du chlorure de
lithium. L'emploi du LiHMDS s'est avéré supérieur tant du point de vue de la pureté du produit
obtenu que du rendement.
80
D'autre part, le sel de phosphonium orthoester oao 96 est préparé en 4 étapes:
saponification du bromoester méthylique 93 par l'hydroxyde de lithium dans le méthanol suivie
d'un traitement à l'acide oxalique. L'acide obtenu est estérifié par le 3-méthyl-3-
hydroxyméthyloxétane puis l'ester oxétanique 94 intennédiairement obtenu est transfonné en
orthoester 95 par l'étherate de trifluorure de bore. Le bromoorthoester obtenu est traité parla
triphénylphosphine en présence de bicarbonate de sodium dans l'acétonitrile à reflux pendant
48 h.
Br~C02Me 1) LiOH, H20IMeOH
1\\. r--'\\. 1\\. 1\\.
DMAPIDCClCH 2C1 2
'-Br /V
VV'C02H ~
•
2) acide oxalique
93
71 %
.
~91 %)
Et 0, BF)
N\\/V'
Br~CO~o 2
Ph)PlNaHCO)
CH CI
. . Br
COBO
CH)CN,
94
2
2
QOC,6h
9S
reflux
48 h
760/0
(# 90 %)
o e /\\. r--'\\. 1\\. 1\\.
Br Ph plV
V
V
•COBe
)
96
C) Divers essais de Wittig avec Je Jactol silylé
a) Rappels de résultats de la littérature
Il existe dans Ja littérature, des réactions de Wittig de lactols à six et cinq chaînons avec des
phosphoranes stabilisés avec de bons rendements. Citons par exemple, dans la chimie des
leucotriènes, une réaction avec le 2-déoxy-D-ribose 11.
8 1
Néanmoins, les réactions de Wittig comme notre cas avec des lactols à cinq chaînons sont
aussi réalisables avec des phosphoranes non stabilisés. Quelques cas ont été décrits dans la
littérature comme dans la chimie des leucotriènes avec des rendements satisfaisants par Cohen et
coll. 12 et Corey et coll 13.
HO
0) Bromure de [2-(I,3-Dioxane-2-yI)éthyl] triphénylphosphonium, n-BuLi, THF à -30°C
(Rdt = 60 %).
O
X
XO
Phl
\\
...
O'···
(i)
CsH Il
0 ..·····
OH
•
(i) 2 équiv. n-hexylidène lriphénylphosphorane dans le THF-ID1PA 9: 1 - 78°C, 0,5 h ; - 78°C -
20°C, 3 h - 20°C, 72 h (70 %).
b) Essais de réaction du lactol 82
1'.C=v\\N\\R
80
Les réactions des différents phosphoranes (R = COBO, COOCH3) respectivement préparés par
aètion du
n-butyllithium et du LiHMDS sur les sels de phosphonium corespondants avec le
lactol 82 n'ont jamais pu donner l'intermédiaire important 80 de cette approche. Nous pensons
que ces ~checs sont probablement dus à une p-élimination du groupe éther silylé pour donner
un lactol à 5 chaînons a,p-insaturé.
82
~~BU ~ Q
Base
_ _
••
milieu
..
anhydre
'b---l..
011
00
Il a été décrit dans la littérature que, lors de la réduction au Dibal d'une lactone à 5 chaînons
à· 800 e en lactol, celui-ci (en équilibre avec l'aldéhyde alcoolate correspondant) peut être traité
in situ par un excès de phosphorane non stabilisé pour donner l'oléfine recherchée de
configuration Z 14.
o=()
1) Dibal, - SO°C
PhVPh THF ..
1
Ph
De manière analogue, nous avons après réduction de la lactone 84 par le Dibal, traité in
situ le lactol intermédiairement fonné (sous forme d'alcoolate de diisobutylaluminium). par un
phosphorane modèle (le n-propylidène triphénylphosphorane). Cet essai n'a pas donné l'oléfine
97 recherchée.
1) Diballtoluène
78°C)( ..
oo~
84 0
97
Ces échecs nous ont amené à modifier notre approche. Les lactones peuvent être ouvt:rtes
par le méthanol en présence d'un catalyseur acide ou basique pour donner les hydroxy esters
méthyliques correspondants. Comme le groupement tertiobutylediphénylsilylé n'est pas stable
en milieu acide dans le méthanol, nous avons préféré utiliser un catalyseur basique tel que la
triéthylamine qui n'affecte pas ce groupement protecteur.
83
Ph
1
+SiO
1
Ph
Ph P\\
3
1 ~C02Me
+
Ph
CHO
- CHO
+SiO
~h {y
d) Ouverture de la lactone 84
L'ouverture de la lactone 84 dans le méthanol anhydre par le triéthylamine s'effectue avec
migration du groupe silylé sur l'alcool en position primaire.
OH
o
tBuPh SiO~C02Me
PCC
2
tBUPh2SiO~CO:~1e
98
99
La structure du composé d'ouverture a été vérifiée après oxydation au PCC par un spectre de
RMN lH à 90 MHz. Le spectre obtenu montrait 4 singulets à 4,24 ; 3,74 ; 3,65 et l, 10 ppm ce
qui correspond donc à celui de la cétone 99.
Remarque:
Nous nous sommes intéressés à l'utilisation du groupe tritylé à la place du groupe silylé qui
migrerait sans doute moins bien du fait de sa stabilité en milieu basique.
Cette seconde tentative s'est avérée négative et après oxydation par le PCC, nous n'avons pas
observé le signal d'aldéhyde en RMN tH mais plus particulièrement trois singulets indiquant
l'obtention de la cétone 100.
84
Cette migration des groupes protecteurs en milieu basique a été déjà observée au laboratoire
dans la synthèse du 12(S)-HETE lors de la déprotection du groupement benzoate de 101 par le
carbonate de potassium dans le méthanol 6.
OSiPh 2tBu
PhCOO~~
101
1
tK2C03IMeOH
OH
tBUPh2SiO~~ +
213
B - DEUXIEME APPROCHE
Les différents problèmes rencontrés dans la première approche de cette synthèse totale avec
l'utilisation du malate de méthyle comme précurseur chiral de départ. nous ont contraint à
choisir un autre substrat chiral de départ comme l'acide tartrique précurseur de la synthèse des
métabolites trihydroxylés de l'acide linolénique étudiée dans les deux premiers chapitres.
Nous nous sommes intéressés en particulier à un intermédiaire commun dans la synthèse
de ces triols: l'aldéhyde 40 ..
Q'
01:
X
OSiPh 2tBu
o "p
CHO
ex
31
Les critères du choix de cet intermédiaire sont multiples:
- Utilisation d'un intermédiaire commun dérivé de l'acide tartrique dans la synthèse totale
des métabolites oxygénés des règnes végétal et animal.
- Introduction du système diénol E,Z de la molécule finale.
0~OSiPh2tBU
"CHO"
J:~H
>\\".~œo
:;> HOI,.~œo ==
HO .,-
COOH
31
78
85
. Le contrôle stéréochimique de la fonction hydroxyle, en pde la fonction aldéhydique de
l'intennédiaire 40.
- L'introduction de la chaîne latérale par réaction de Wittig de l'aldéhyde 40 avec le
phosphorane issu du sel de phosphonium 8 1.
. La possibilité de régénérer l'aldéhyde en P' du groupe silylé lors de l'hydrolyse acide de
la fonction acétonide, comme le montre l'analyse rétrosynthétique envisagée pour cette
approche.
Analyse rétrosynthétique de la deuxième approche
HO
Il
CHO
V
CHO
o
~
Br P~P
+ Ph p---I
+
3
tBuPh2SiOI"~C0
V'
2Me
Il 102
OH
V
tBuPh SiO'"
2
CO., Me
.
+
Ph P~ ~ /\\ /\\
3
\\1
~ \\1 '
-
C02Me, Br
81
86
a) Synthèse de l'intermédiaire 107
L'aldéhyde 40 a été utilisé dans les deux premiers chapitres pour la préparation de
l'aldéhyde 26 intermédiaire clé pour la synthèse des 4 composés trihydroxylés indiqués dans
les deux premiers chapitres.
x:aSlPh2tBu-+X _ 2 ----..X _ ---.---.Triols
X
O~
CHO
O .
OSiPh tBu
a : e : v
CHa
,,,
l"
0'"
0
a
31
45
26
. Nous avons mis à profit la réaction de cet aldéhyde 40 avec le phosphorane issu du sel de
phosphonium 81 pour introduire la première chaîne latérale insaturée 6.6,7 et 6.9,10 de
configuration Z,Z.
XO~OSiPh2tBU
Ph P -
-
O"·~CHO
+
3
-v-Y\\I'C0 Me
2
31
1 THFIHMPA 4:1
t
49%
o
X"
0'
103
La réaction de Wittig du phosphorane (préparé par traitement du sel de phosphonium 81)
avec le sel de lithium de l'hexadiméthyldisilazane (LiHMDS) dans le THF anhydre à - 20 0 e
pendant 20 min suivie de l'addition de HMPA anhydre à -gOoe avec l'aldéhyde 40 conduit
après chromatographie sur silice au composé 103 (49 %).
b) Désilylation du composé 103
Nous avons utilisé les mêmes conditions de désilylation que celles de l'intermédiaire 45
dans la synthèse des métabolites trihydroxylés étudiée dans les deux premiers chapitres.
o
a
X",
XI"
a
THF,45°C
a
Ca Me
7S 0/0
2
103
104
87
La désilylation de 103 par le fluorure de tétrabutylammonium trihydraté se fait aisément dans le
THF anhydre à 4SoC pendant 1 h 30 pour donner l'alcool 104 avec un rendement de 7S %
après flash-chromatographie sur silice.
c) Etude de l'accès à l'aldéhyde intermédiaire 102
L'objectif de la préparation du composé 104 est la libération puis protection convenable de
l'hydroxyle en position C12 afin d'accéder à l'aldéhyde 102.
CHO
?
1
_ _
104
--l''~--~''~ tBuPh2SiO " ~C02Me
102
Une stratégie utilisée dans la chimie des leucotriènes 15 avec un composé comportant des
groupements acétonide et hydroxyle vicinaux comme notre intermédiaire 104 mène à la suite de
réactions décrite par le schéma ci·dessous :
l;œ
XO;QT,
to,ylation.
H" •
HO:COTs
OII'~R
O"'~R
HO'" R
104
OH
protection..
ouverture
~
de l'bydroxyl.
de l'époxyd.
:t: coupure..
du diol
R=FV~C0 Me
2
P = SiPh 2tBu
Cette stratégie classique dans cette approche nous aurait peut-être permis d'atteindre plus
rapidement notre cible finale. Mais il n'est pas exclu que l'ouverture de l'époxyde par l'acide
perchlorique soit incompatible avec le groupe silyle. Un époxyde peut aussi être coupé
directement en aldéhyde par l'acide périodique HSI06 dans l'éther mais le groupement silylé ne
serait probablement pas plus stable dans ces conditions.
88
Pour ces raisons nous nous sommes intéressés à une autre possibilité mettant à profit la
labilité d'un groupement acétonide en milieu acide.
Essais de migration de l'acétonide du composé 104 en bout de chaine
L'intérêt de la migration de l'acétonide en position tenninale est toujours similaire à la
stratégie de l'époxyde mais la seule différence serait la régénération des diols en position 13 et
14 par une hydrolyse acide.
?
14
o
X 13
I l •
o
P = SiPh tBu
2
104
Il a été montré par Clode et coll. dans la chimie des sucres, qu'il est possible en milieu
acide de faire migrer un acétonide en bout de chaîne 16.
D'autre part, il a été effectué dans le laboratoire, la migration d'un acétonide de configuration
érythro en position terminale en présence d'une trace d'acide (même l'acidité du chloroforme est
su frisante).
C.S.A
acétone
Nous avons cherché à utiliser cette possibilité de réarrangement de l'acétonide en milieu
acide du composé 104 en position terminale afin de libérer l'hydroxyle du carbone en.
o
XII'
o
104
lOS
89
Cependant les différents essais de migration de l'acétonide du composé 104 en présence
d'acide chlorhydrique, ou de PPTS, ou d'acide camphre sulfonique soit dans le chloroforme,
dans le DMF ou l'acétone à 25°C pendant 24 h n'ont jamais permis la formation du composé
105.
En conclusion, le réarrangement des acétonides de configuration érythro mixtes en
acétonides terminaux se fait aisément; par contre ceux de configuration thréo comme 104 sont
très stables.
Utilisation du carbonate comme groupe protecteur
Pour atteindre notre objectif c'est-à-dire la libération de l'hydroxyle porté par le carbone
C12, nous avons utilisé une méthode décrite par Stork et coll. dans la synthèse de la 15 - (S) -
prostaglandine A2 où ils libèrent un alcool secondaire par formation d'un carbonate cyclique en
bout de chaine 17.
OH
~oo _C_IC_O_2_C_H_31P-l"~
°XO
Dans les mêmes conditions réactionnelles, avec notre intermédiaire 104, nous sommes arrivés
à libérer l'hydroxyle en C12.
CIC02Ph .. XOX"0C0
acide acétique
2 Pb
..
ll-lF
THF
°
R
106
107
La réaction de 104 avec le chloroformiate de phényle en présence de pyridine dans le TIIF
anhydre à 25°C pendant 1 h 30 conduit au carbonate 106 (73 %) après flash-chromatographie
sur silice. Le traitement du carbonate 106 par une solution aqueuse à 25 % d'acide acétique
dans le THF à 80°C pendant 24 h donne le carbonate cyclique terminal! 07 (58 %) après flash-
chromatographie sur silice.
90
CONCLUSION
Au cours de ce chapitre, nous avons d'abord étudié une première approche de synthèse
du métabolite 77 relativement courte et directe à partir de l'acide malique. Malheureusement,
celle·ci n'a pas pu être menée à terme car l'intermédiaire clé 80 résultant d'une réaction de
Wittig avec le lactol82 n'a jamais pu être obtenu. Une autre alternative concernant l'ouverture
de la laetone n'a pas non plus donné de satisfaction.
Tous les échecs rencontrés dans cette approche nous ont amené à choisir un
intermédiaire de synthèse déjà utilisé pour préparer des métabolites trihydroxylés de l'acide
linolénique comme décrit dans les deux premiers chapitres.
Nous avons réalisé avec cet aldéhyde issu de l'acide tartrique naturel, la synthèse d'un
intermédiaire important de notre cible.
Bien que cette synthèse n'ait pas été achevée faute de temps, l'obtention de
l'hydroxycarbonate intermédiairel07 laisse espérer que le métabolite 77 pourra être obtenu
dans de bonnes conditions.
91
PARTIE EXPERIMENTALE
(3 ~ - 3 - Hydroxybutan- 4 - olide 83
A une solution de 4,02 g (30 mmol) de (3~ -3,4-dihydroxybutanoate de méthyle 8,6
dans 30 ml de dichlorométhane, on additionne goutte à goutte sous agitation et sous azote
0,54 ml (7 mmol ; 0,23 équiv) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est abandonné
pendant 24 heures à température ambiante. Après flash-chromatographie sur silice en utilisant
l'acétate d'éthyle comme éluant, on isole 2,77 g (90 %) de lactone 83.
RMN-Hl (CDCI3, cS ppm): 4,67 (m, CHOH); 4,56 - 4,22 (m, 2H, OCfuO); 3,71
(large, OH ?); 2,75 (dd, IH, J = 17,9 ; 6,0 Hz, CfuCOO); 2,52 (ddd, IH, J = 17,9 ; 1,7 ; 0,7
Hz, CH2COO).
(3 S) - 3 - t-Butyldiphéoylsilyloxybutan- 4 - olide 84
A une solution de 83,5 mg (0,818 mmoI) de lactone 83 dans 2,3 ml de DMF a~ydre
on ajoute 167 mg (2,45 mmol ; 3 équiv ) d'imidazole, sous azote à O°C . Après 10 min
d'agitation sous azote, on additionne goutte à goutte 0,320 ml (I,23 mmol ; 1,5 équiv) de
chlorure de tertiobutyldiphénylsilyle . Le mélange est abandonné à O°C pendant 24 h . On fait
un dépouillement avec une solution saturée de NaCI suivie de plusieurs extraction à l'éther,
sèche sur Na2S04 puis on concentre. Le résidu solide obtenu est purifié par une flash-
chromatographie sur silice. Par élution au mélange FiEP 1:9, on élimine le tertiobutyldiphényl-
silanol puis on isole 0,210 g (78,5 %) de 84 au mélange MP 2:1 (cristaux blancs, Pf =
119°C, Rf = 0,24 au mélange FiEP 1: 1)
92
RMN Hl (CDCI3, 90 MHz, & ppm) : 7,72-7,53 (m, 4H aromatiques) ; 7,53-7,31 (m, 6H
aromatiques) ; 4.56 (tdd, IH, CHOSi. J = 4,5; 4,2; 3,1 Hz); 4,20 (dd. IH, ŒI20CO, J =
9,9 ; 3,1 Hz) ; 4,16 (dd, IH, CfuOCO. J = 9,9 ; 4,2 Hz) ; 2,50 (d, 2H, OCOCfu, J = 4,5
Hz) ; 1,06 (s, 9H, t-Bu) .
RMN Cl3 (CDC13, 22,5 MHz, &ppm) : 175,29 (COO) ; 135,50 (2C méta de SiPh2t-Bu) ;
135,46 (2C méta de SiPh2t-Bu) ; 132,82 (C-Si) ; 132,71 (Ç-Si) ; 130, Il (2C para de SiPh2t-
Bu) ; 127 (4C, onho de SiPh2t-Bu) ; 75,48 (CHOSi) ; 69,09 (OCH2) ; 37,78 (OCOCH2) ;
26,72 OC, C(ÇH3h) ; IS,93 (C(CH3h) .
Pouvoir rotatoire: [a]D25 = .8,1 0 (C = 3,2, CHC13)
4 -t -Butyldiphénylsiloxytétrahydrofuran- 2 -01 82
A une solution de 1,19 g (3,5 mmo!) de 84 dans 21 ml de toluène anhydre, refroidie à -
SO°C sous azote et sous agitation on ajoute goutte à goutte 4,2 ml de nmAL·H 1 M dans
l'hexane (4,2 mmol ; 1,2 équiv) . Après 3 h de réaction à -SO°C, on ajoute 10 ml de solution
saturée de 1\\1-I4Cl puis une solution saturée de tartrate double de potassium et de sodium. On
extrait à l'éther (2 xlO ml), sèche sur ~a2S04 puis on concentre. La purification par flash-
chromatographie sur silice permet d'isoler 0,453 g (40 %) de l i en utilisant comme éluant le
mélange FiEP 1:4 (huile visqueuse incolore; Rf = 0,27 au mélange ElEP 1: 1).
(3 S) -3 -Triphénylméthoxybutan -4 -oIide
6:o
A.une solution de 6,71 g (65,72 mmo}) de S3 dans 100 ml de pyridine anhydre,
refroidie à -Iooe pendant 15 min, on ajoute sous azote et sous agitation, 27,5 g (98,6 mmol ;
1,5 mmo!) de chlorure de trityle. Après 48 h de réaction à température ambiante, on ajoute 50
ml d'eau distillée puis 100 ml d'éther. Après extraction, les phases organiques obtenues sont
93
lavées par une solution à 10 % de CUS04 jusqu'à la coloration bleu ciel, on sèche sur Na2S04
puis on concentre. La purification par une flash-chromatographie sur silice en utilisant comme
éluant le mélange ElEP 1:9 pour éliminer le cWorure de trityle puis le mélange E/EP 2: 1 donne
8,85 g (40 %) de composé tritylé (huile très visqueuse; Rf = 0,22 au mélange FlEP 1: 1).
9 -Hydroxynon-6 Z -ènoate de méthyle 89
A une solution de 7,97 g (16,8 mmol ; 1,2 équiv) de 90 dans 56 ml de THF anhydre,
refroidie à -60 G C, sous azote et sous agitation, sont ajoutés rapidement 2,8 g (16,7 mmol ; 1,2
équiv) de LiHMDS . On abandonne la réaetionjusqu'à -20G C, et on refroidit à nouveau à -80°C
avant d'ajouter 11,2 ml de HMPA anhydre puis une solution de 2 g (13,87 mmon d'aldéhyde
87 dans 2 fois 2 ml de TIIF anhydre. On laisse à nouveau la température du bain réfrigérant
remonter à O°C . Après 20 h de réaction à O°C, le mélange réactionnel est dilué à l'eau distillée
puis lavé par une solution aqueuse de NaHC03 . On fait 3 fois l'extraction à l'éther, sèche sur
Na2S04 puis on concentre. Le produit brut de réaction est dissout dans une solution de 645 mg
(0,2 équiv) d'acide camphosulfonique dans 20 ml de méthanol anhydre. Après 1 h d'agitation,
on ajoute 0,2 ml de triéthylamine puis on concentre. Le résidu jaune obtenu est purifié par une
flash-chromatographie sur silice. Par élution au mélange ElEP 1:4 on isole 1,82 g (71 %)
d'alcool 92 (huile jaune; Rf= 0,12 au mélange E:EP I:I)
IR (film, KBr, v cm- l ): 3380 (OH, large) ; 2939, 1730 (C=O) ; 1438, 1171, 984, 747, 721,
695. 542 .
&\\1N-Hl (CDCI3; 300 MHz; cS ppm) : 5,54 (dtt, IH, HOCH2CH2CH=CH, J = 10,8 ; 7,2;
1,4 Hz) ; 5,39 (du, IH, HOCH2CH2CH=CH, J = 10,8 ; 7,3 ; 1,4 Hz) ; 3,67 (s, 3H,
C02CH3) ; 3,645 (t, 2H, CfuOH, J = 6,5 Hz) ; 2,45·2,26 (m, 4H, HOCH2Cfu et
CfuC02CH3, t à 2,32 ; J
7,4 Hz) ; 2,09 (td, large, 2H, CH=CHCfu, J
7,3 ; 7,2 Hz) ;
:;0
:;0
1,77 (large, IH, OH) ; 1,65 (u, 2H, CfuCH2C02CH3, J = 7,8 ; 7,4 Hz) ; 1,395 (u, 2H,
CH=CHCH2CH2, J
7,8 ; 7,3 Hz).
:;0
RMN-C13 (CDC1); 22,5 MHz; Ô ppm): 174,24 (octuplet, J
3,7 Hz, Cl); 131,94 (dm, J =
:;0
153 Hz, C6); 125,94 (d septuplet, J = 153,6 ; 5,0 Hz, C7); 62,16 (t pse~do t, J = 141,9; 5,5
Hz, C9); 51,47 (q, J = 146,6 Hz, OCH3); 33,94 (C2); 30,92 (tm, J = 125,0 Hz, Cg); 29,13
(C4); 26,97 (Cs); 24,56 (tm, J = 124, C3).
Spectrométrie de masse (nv'z Ont. rel.» : 186 (0,6), '168 (7)t 156 ,(M~.-CH2Û,25), 136 (M+-
.
'",--'
.
H2Û-CH30H, 20), 124 (M+-CH30H-CH20. 78),94 (78), 79J12k7.4(18)j28. (1Q9>,; masse
trouvée, nv'e 168,1146 (M+-H20>, calculée pour CloH1602. 168,1150.
94
9 - Bromonon- 6 Z-ènoate de méthyle 93
A une solution de 1,82 g (9,77 mmol) d'alcool 92 dans 40 ml de dichlorométhane et de
3,4 g (12,96 mmol ; 1,3 équiv) de triphénylphosphine, refroidie à O°C pendant 10 min sous
agitation, on ajoute par petites fractions 2,27 g (12,75 mmol ; 1,3 équiv) de N·
bromosuccinimide . Après 30 min d'agitation à O°C puis 30 min à 25°C, on concentre et le
résidu pateux obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice. Par élution au mélange
ElEP 1:9 on isole 2,01 g de 93 (huile légèrement jaune ; Rf= 0,43 au mélange ElEP 1:4).
IR (film, KBr, v cm· l ): 3013, 2948, 2860, 1736 (C=O), 1435, 1264, 1206, 1166.
RMN-HI (CnCI3, 300 MHz, <3 ppm): 5,52 (du, IH, J = 10,8 ; 7,2 ; 1,4 Hz, H·C6); 5,38
(du, IH, J = 10,8; 7,1 ; 1,5 Hz, H-C7); 3,67 (s, 3H, C02Clli); 3,37 (t, 2H, J = 7,1 Hz, H-
C9) ; 2,62 (dtdt, 2H, J = 7,1 ; 7,1; 1,3 ; 0,6 Hz, H.Cg) ; 2,32 (t, 2H, J = 7,45 Hz, H·Cv ;
2,07 (tdm, 2H, J = 7,35 ; 7,2 Hz, H-Cs); 1,65 (u, 2H, J = 7,7 ; 7,45 Hz, H-C); 1,46-1,34
(m, 2H, H·C4) •
·RMN-C13 (CnCI3; 22.5 MHz; <3 ppm): 173,82 (octuplet, J = 3,7, Cl); 132,31 (dm, J = 153,5,
C6); 126,38 (d septuplet, J = 155,6 ; 5,1, C7); 51,38 (q, J = 146,6, OCH3); 33,91 (CV;
30,88 (Cg); 28,99 (C4); 27 .07 (Cs); 24,57 (C3)'
Bromure de 8 - méthoxycarbonyloct - 3 Z ène - 1 - yI
triphénylphosphonium
81
...
On- mélange 2,4 g (10,12 mmon de 93 et 4 g (15,25 mmol ; 1,5 équiv.) de
triphénylphosphine dans 15,3 ml d'acétonitrile. Le tout est porté à reflux dans un bain
d'huile à 80°C pendant 48 h . On concentre le mélange réactionnel et le résidu visqueux
obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice. On élimine d'abord l'excès de
triphénylphosphine au mélange ElEP 1:9 ensuite l'oxyde de triphénylphosphine à l'acétate
d'éthyle puis on isole 5,01 g (99 %) de sel de phosphonium 81 au mélange 10 % MeOH-
CH2CI2(Huile visqueuse incolore; Rf= 0,22 au mélange 10 % MeOH-CH2CIV
,
IR (film, KBr, v cm-1): 3400 (large, O-H 1), 3055,3010, 2930, 2865, 1725 (CaO),
:T
1439,1109,744,721, 690, 528, 507.
. ~ .,' : :Ftrii.t
I{
95
RMN-Hl (CDC13, 300 MHz, Ô ppm): 8,0 - 7,78 (m, 10H aromatiques); 7,78 - 7,66
(m, 5H aromatiques); 5,60 (du, 1H, I = 10,7 ; 7,0 ; 1,5 Hz, +PCH2CH2CH=CH); 5,37
(dtd large, 1H, I = 10,7 ; 7,3; 1,0 Hz, +PCH2CH2CH=CH); 3,855 (pseudo dt, 2H, IpH·
12,25 Hz; JHH = 7,9 Hz, +PClli); 3,64 (s, 3H, C02Cfu); 2,44 (dtdd large, 2H, IpH =
Il,5 Hz; JcH2.CH2 = 7,9 Hz; JcH2-CH = 7,4 ; 1,3 Hz, +PCH2CH2CH=CH); 2,23 (t, 2H,
I = 7,4 Hz, CfuC02Me); 1,81 (tdd large, 2H, J = 7,35 ; 7,3 ; 1,1 Hz,
+PCH2CH2CH=CHCfu); l,50 (u, 2H, J = 7,7; 7,4 Hz, CfuCH2C02Me); 1,36 - 1,21
(m, 2H, CH=CHCH2Cfu).
RMN-C13 (CDC13, 22,5 MHz, Ô ppm): 173,86 (CO) ; 135,22 (4JCp = 3,0 Hz, 3C
para aromatiques) ; 133,64 (3JCp = 10,1 Hz, 6C méta aromatiques); 131,83 (4JCp = 1,3
Hz, +P·CH2CH2CH=CH); 130,61 (2JCp = 12,5 Hz, 6C ortho aromatiques); 126,51 (3JCp
= 14,7 Hz, +P-CH2CH2.C.H=CH); 118,07 (lJCp = 85,8 Hz, 3C quaternaires aromatiques);
51,44
(OCH3) ; 33,74 <h...H2COO);
28,61
(.c...-H2(CH2)2COO)
;
26,83
(+PCH2CH2CH=CHCH2); 24,40 (CH2CH2COO) ; 23,04 (lJCp = 48,7 Hz, +P-CH2) ;
20,36 (2JCp = 3,6 Hz, +P·CH2.C.H2CH=CH).
5 .s.. - t-
Butyldiphénylsiloxyméthyl
-
2,
2
-diméthyl
-4 s.. - (10-
méthoxycarbony1déca - 2 Z - 5 Z -diényl) -1,3 dioxo1ane
103
XO;OSiPh2tBU _
-
oll'~~~C02Me
A une solution de 1,175 g (2,35 mmol ; 1,35 équiv.) de sel de phosphonium 81 dans
19 ml de THF anhydre, refroidie à -20°C, sous azote et sous agitation, on introduit d'un seul
coup 393 mg (2,35 mmo1 ; 1,35 équiv.) d'hexaméthyldisilazure de lithium (LiHMDS). On
observe l'apparition progressive d'une coloration rouge orangé. La solution est maintenue sous
agitation à -20GC pendant 20 min puis on refroidit à -80GC avant d'ajouter 3,8 ml de HMPA
suivi de 691 mg (1,675 mmo\\) d'aldéhyde 31 en solution dans 2 ml de THF anhydre. On laisse
.
.
ensuite le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à température ambiante avant d'ajouter de
l'eau distillée et d'extraire plusieurs fois à l'éther. On sèche les phases éthérées sur Na2S04 et
concentre. Le résidu marron obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice. On
élimine d'abord des sous-produits peu polaires au mélange ElEP 1:9 puis on isole 0,452 mg
(49 %) de composé 103 par é1ution au mélange FiEP 1:4 (huile incolore; Rf = 0,2 au ElEP
1:4).
IR (film, KBr, 'J' cm. l ): 3075; 3053; 3017; 2989; 2936; '2~63'; :'I131tè.;8t,!'1590
.' "J(ç=Caromatique); 1429; 1108; ÎQ77;'8'20';'739; 702;-607;'soi' 3bll(f.~HO::~r~ "';f~>-'
.
'.
-
.
.
,
Co,!,
l--'J;'."
~ ~l'f~:ff"..,
96
RMN-H 1 (CDCI3, 300 MHz, cS ppm) : 7,85-7,62 (m, 4H aromatiques) ; 7,55·7,32
(m, 6H aromatiques) ; 5,55-5,40 (m, H-C9,10 e. g. -OCH·CH2-CH=CID ; 5,40-5.26 (m,
H-C6,7 (H-C6 à 5,36 et H·C7 à 5,32 ; J6,7 = 10,7 Hz) ; 4,055 (dt large, IH, JI2-13 = 6,8
Hz; J 11-12'" 5,8 et 5,8 Hz, H-C12) ; 3,93-3,69 (m, 3H, H-C13,14 e. g. -OCH-CfuOH) ;
3,66 (s, 3H, C02Cfu) ; 2,765 (t large, 2H, J = 5,3 Hz, H-Cg) ; 2,40 (t large, 2H, J = 5,8
Hz, H·Cll) ; 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz, H-C2 e. g. CH2C02Me) ; 2,05 (td large, 2H, J = 7,2
; 5,9 Hz, H-Cs); 1,625 (H, 2H, J = 7,7 ; 7,5 Hz, H-C3) ; 1,42 (s, 3H, C-Cfu) ; 1,39 (s,
3H, C-CH3) ; 1,4-1,31 (m, H4, 2H) ; 1,06 (s, 9H, t·Bu) .
RMN·C13 (CDCI3, 22,5 MHz, cS ppm): 173,91 (C02CH3 e. g. Cl); 130,48; 129,47;
127,93 ; 124,78 (4C oléfinques) ; 10C aromatiques de SiPh2t-Bu : [135,61 (méta, 4C) ;
132,22 (2C quaternaires) ; 129,72 (para, 2C); 127,69 (ortho, 4C)]; 108,55 (C(CH3h); 80,96
(OCHCH20SiPh2t-Bu); 77 ,68 (OCHCH2CH=); 64,16 (CH2ÜSiPh2t·Bu e. g. C14); 51,33
(C02~H3); 33,92 (~H2C02CH3); 31,I(OCH~H2CH=)
29,05
(CH=CHCHn:H2CH2CH2C02CH3 e. g. C4) ; 27,04 (C-CH3) ; 26,85 (CH=CHCH2CH2 et
C(CH3h de t·Bu); 26,60 (C·CH3); 25,84 (=CHCH2CH=); 19,24 (Ç(CH3h quaternaire).
2, 2 .Diméthyl
-5
S,.-
t-butyldiphénylsiloxyméthyl
-
4
.s.. - (lO
méthoxycarbonyldéca -2 Z - diényl) -l, 3 - dioxolane
104
oc
X
- -
O·"
~~C02Me
A un mélange de 96,8 mg (0,17 mmol) de 103 et 95 mg (0,3 mmol ; 1,8 équiv.) de
fluorure de n-tétrabutylammonium trihydraté, séché à la pompe sous 3 mm Hg, on ajoute 1
ml de THF anhydre, sous azote et sous agitation. Le tout est porté à 45°C dans un bain
d'huile pendant 90 min puis concentré. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-
chromatographie sur gel de silice. Après élimination du t-butyldiphénylsilanol au mélange
FlEP 1:9 on isole 41,7 mg (75 %) de 104 (huile incolore; Rf = 0,27 au mélange 5 %
MeOH-CH2CI2)'
IR (film, KEr, v cm- l) : 3465 (large, O-H) ; 3013 ; 2989; 2936 ; 2865 ; 1736 (C=O);
1214; 1163; 1064; 839.
RMN-Hl (CDCI3 après addition de D20 ; 300 MHz; cS ppm) : 5,58 - 5,28 (m~ 4H
..
oléfiniques); 3,95 (dt, IH, J - 8,0 ; 6,1 Hz, OCHCH2CH=CH); 3,86 • 3,7;i (m, 2H,
~ • Y", '".à
"
-
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_...
~...".. '.
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OCHCH20H et IH de CH20H); 3,67 (s, 3H, CO~H3); 3,66 • 3,54 (m, IH de CfuOH);
'.
"
'
.
'.
> . (-L~::.J;'
"~;fi:\\ 'i • .j _. 1
2,80 (t large, 2H, J = 6,2 Hz, CH=CHCfuCH=CH); 2,51 • 2,33 {m, 2H, Jgem .. 14,2
97
Hz, OCHCH2CH=CH); 2,32 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CfuC02Me); 2,08 (q large apparent, 2H,
J = 6,9 Hz, CH=CHCfu); 1,645 (tt, 2H, J = 7,8 ; 7,4 Hz, CfuCH2C02Me); l,55 . 1,2
(8H: CH=CHCH2CH2,m et C(Cfuh, 2 s à 1,43 et 1,415 ppm).
RMN -C13 (CDCl), 22,53 MHz, S ppm) : 174,11 (Ç02CH)
; 130,91, 129,87,
127,79, 124,25 (4C oléfiniques) ; 108,68 (Ç(CH)h); 81,23 (OCHCH2ÛH) ; 76,50
(OCHCH2CH=) ; 51,44 (CO&.H) ; 33,96 (ÇH2C02CH) ; 30,78 (OCHCH2CH=) ;
29,07 (CH"CH2CH2CH2CH2C02CH)
; 27,29-27,06 CC(CH)h) ; 26,91
CH2CH=CHÇH2) ; 25,85 (=CHÇH2CH=) ; 24,58 (ÇCH2C02CH).
2,2 -Diméthyl -4 S
-
(l0-méthylcarbonyldéca-2Z ,5Z -diényl) -5 S
-
phénoxycarbonyloxyméthyl -1,3 -dioxolane 106
o
Xl"a
A une solution de 133,1 mg (0,408 mmon d'alcool 104 dans 2,3 ml de TIIF anhydre
on introduit, sous azote et sous agitation, 0,268 ml de pyridine anhydre. Après 10 min, on
ajoute 0,257 ml (0,320 g ; 2,05 mmol ; 5 équiv.) de chloroformiate de phényle. Il se forme un
précipité blanc . La réaction est abandonnée à température ambiante pendant 90 min. Le
mélange réactionnel est additionné d'l ml d'eau distillée pour dissoudre le précipité blanc
formé. On extrait trois fois par 5 ml d'éther, on sèche les phases organiques sur Na2S04 puis
on concentre. On fait une flash-chromatographie sur gel de silice. On élimine d'abord le phénol
au mélange ElEP 1:9 puis on isole 154,6 mg (73 %) de carbonate 106 au mélange ElEP 1:4
(huile incolore; Rf = 0,45 au mélange ElEP 1: 1).
IR (film, KBr, V cm. l ): 2989 ; 2936 ; 2862 ; 1764 (C=O du groupement carbonate) ; 1736
(C=O du groupement ester); 1594 (C=C aromatique); 1250; 1208; 1068.
RMN-HI (CDCl); 300 MHz; S ppm) : 7,44 - 7,34 (m ; 2H ; protons en ortho de PhOC02) ;
7,30 - 7,14 (m ; 3H de PhOC02) ; 5,60 . 5,28 (m ; 4H oléfiniques) ; 4,44 (dd ; IH de
CH20C02Ph ; J = 11,5 ; 3,0) ; 4,25 (dd ; IH ; de CH20C02Ph ; J = 11,5 ; 5,2) ; 3,99 (ddd;
IH ; OCHCH20C02Ph ; J = 8,2; 5,2 ; 3,0) ; 3,95 (dt; IH ; OCHCH2CH=CH ; J = 8,2 ; 5,4)
; 3,66 (s ; 3H ; C02CH) ; 2,81 (t large; 2H ; CH=CHCH2CH=CH ; J = 6,3) ; 2,57 - 2,38
(m; 2H ; OCHCH2CH=CH) ; 2,31 (t ; 2H ; CH2C02Me ; J == 7,5) ; 2,075 (q large apparent;
CH=CHCfu ; J = 6,9) ; 1,64 (u ; 2H; CfuCH2C02Me ; J = 7,7 ; 7,5); 1~4S~t$ ';'3H; C-
CÙ-) . 1 435 (8 . 3H . CoCu-). "1' S'·. I! 31 (m· .' 2H . CH';"CHCH2'CH·_'\\ \\ ..~~~.
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-', .' ~ i~, t«-ft'·~t··.
~~ ~~'" .
98
RMN-C13 (CnCI3; 22,53 MHz; 5 ppm): 173,99 (Ç02CH3); 153,56 (OCOOPh); 131,40,
130,01, 127,67, 123,82 (4C oléfiniques) ; 151,13 (C quaternaire aromatique); 129,48 (2C
méta aromatiques); 126,09 (C para aromatique); 120,96 (2C ortho aromatiques); 109,43
(Ç(CH3h) ; 78,26 (OCHCH20); 77,08 (OCHCHzCH=); 68,10 (ÇH20C02Ph) ; 51,40
(COzÇH3) ; 33,94 (ÇH2C02CH3) ; 30,72 (OCHCH2CH=); 29,06 (ÇH2CH2CH2COOCH3);
27,28 (C-CH3); 26,87 (C-CH3) ; 26,92 (=CHCH2(CH2hC02Me) ; 25,86 (=CHCH2CH=) ;
24,57 (CH2CH2COOCH3) .
[a]D25 ... -6,8° (c'" 2,2, CHCI3).
12 S-- Hydroxy - 12 .[(S) .. 2 -oxo-I,3 -dioxolan - 4- yI] dodéca- 6 Z, 9 Z -
diènoate de méthyle 107
O}-o
~
HO
Un mélange de 111,7 mg (0,250 mmol) de 106 dans 0,20 ml de THF et 0,715 ml
d'une solution aqueuse d'acide acétique à 25 %, est porté à reflux à 80°C dans un bain
dbuile pendant 24 h . On enlève l'acide acétique azéotropiquement par évaporation avec du
cyclohexane et le produit brut de réaction est purifié par tlash-chromatographie sur gel de
silice. Le phénol est éliminé en éluant avec le au mélange ElEP 1:9 et on isole 45,6 mg (58
%) de 107 au mélange acetate d'éthyle / cyclohexane 7:3 (huile incolore; Rf ==0,5 au
mélange 5 % MeOH-CH2CI2).
IR (film, KEr, v cm- 1): 3450 (large, O-H), 3012, 2930, 2858, 1780 avec un épaulement à
1800 (C=O carbonate), 1730 (C=O ester), 1171, 1075.
RMN·H1 (CnCI3, 300 MHz, 5 ppm): 5,63 (du, IH oléfinique, J = 10,7 ; 7,4 ; 1,5 Hz) ; 5,51·
5,27 (m, 3H oléfiniques) ; 4,695 (td, IR, J = 7,5 ; 2,6 Hz, CHOC02) ; 4,60.4,40 (m, 2H,
CfuOC02) ; 3,85-3,55 (m, 4H, CHOH et 3,67 ; s, C02CH3) ; 3,0-2,7
(m,
CH=CHCfuCH=CH) ; 2,49 (ddd large, IH, J ca 15 ; 8 ; 7 Hz, HOCHCtlzCH=CH) ; 2,42
(ddd large, 1H, l ca 15 ; 8 ; 7 Hz, HOCHCH2CH=CH) ; 2,33 (t, 1 ... 7,4 Hz, CfuC02CH3) ;
,
.
. '"'
'. ~ "~
2,09 (td large, l .. 7,0; 6,8 Hz, CH-CHCfu) ; 1,65 (tt, 1" 7,8; 7,4 Hz, CH2CH2C02CH3);
1,40 (tt, l III 7,8 ; 7,0 Hz, CH=CHCH;Clli) .
'
." ,\\..:'~
99
RMN Cl3 (CDCI3, 22,5 MHz, 0 ppm) : 174,44 (COOCH3) ; 155,31 (OCOO) ; 132,50
(!;.H=); 130,19 (!;.H=); 127,47 (!;.H=); 123,61 (!;.H=); 77,78 (QIOCOv; 70,74 (CHOH);
66,36 (CH20C02) ; 51,54 (OCH3) ; 33,93 (!;.H2COOCH3) ; 31,04 (-OCH-CHlCHa) ; 28,99
(!;.H2(CHV2COOCH3) ; 26,93 (=CHCH2(CH2hCOO) ; 25,77 (=CHCH2CH=) ; 24,53
(!;.H2CH2COO).
[0]023 = +19,5° (c = 3, CHCI3).
101
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103
CONCLUSION GENERALE
Le travail présenté dans ce mémoire concerne la synthèse totale stéréocontrôlée
de dérivés hydroxylés d'acides gras en C 18 d'importance biologique à partir de l'acide L-
tartrique comme précurseur chiral.
Le premier chapitre décrit la synthèse sous forme d'ester méthylique Il, d'un
métabolite trihydroxylé, induisant une résistance contre une grave maladie du riz : la
pyriculariose ainsi que ,celle de son diastéréoisomère 9 R 24 . Pour cela, l'O-isopropylidène L-
thréïtol 32 obtenu à partir de l'acide L-tartrique a été transformé en aldéhyde intermédiaire clé
26 . L'accès aux triols recherchés 1 1 et 24 a en particulier mis en jeu une réduction
diastéréosélective par le réactif 55 . La stéréochimie des deux doubles liaisons a été contrôlée
par des réactions de Wittig.
Le deuxième chapitre rapporte la synthèse (sous forme protégée) de deux autres
métabolites trihydroxylés actifs contre la pyriculariose du riz. Cette synthèse effectuée aussi à
partir de l'aldéhyde 26 a présenté un certain nombre de difficultés. L'introduction de la chaine
latérale C(I}-COO) n'a pas pu être effectuée en une seule étape mais a nécessité deux réactions
de formation de liaisons C-ç. L'utilisation de l'organométallique du cérium (III) 61 s'est
avérée très efficace pour introduire le fragment C(9)-COO) mais le greffage de la chaine C{l)-C(8l
restante par alkylation d'un alcyne O-protégé a demandé une certaine optimisation. Enfin.
l'introduction de la double liaison Z 69,10 par hydrogénation catalytique ne s'est pas révelée si
évidente.
Le troisième chapitre relate l'étude de la synthèse d'un nouveau m~lite
monohydroxylé en C 18 isolé de tissus humains 77. Sa structure se caractérise notamment par
.
.
l'existence d'un système diénol conjugué E,Z présent dans d'autres métabolites gras de grande
importance biologique comme les HETEs par exemple. Une première approche de synthèse
assez directe à partir de l'acide malique a échoué au niveau d'une réaction de Wittig avec le
lactol à cinq chaînons 82 qui .n'a pas permis d'obtenir l'intermédiaire 80. Nous sommes
ensuite parvenus à un intermédiaire important 107 où l'hydroxyle lié au carbone 12 ainsi libéré
pourra être protégé sélectivement. Bien que faute de temps, cette synthèse n'ait pas pu être
menée à terme, l'obtention de 107 permet d'espérer l'accès au métabolite recherché 77 dans de
bonnes conditions.
Le tr.lv~li' présenté c5ans cc mérnoirc ClJnccme la synthèse l;)t.alc steréoColltrôlée
.
.
de dérivés hydroxyib ci'acides gr:.:LS en C; (; d'importance biolog;que ~~ partir de l'acide L-
tartrique comme précuJ ~ em chi raI.
Les den r,: premiers cha;Jitrr.:S décrivf:nt la synthèse ,]e' quatre composés
trihyàroxvF';;
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isopropylidène L- thriï:ol, oLer1\\< à p:mir de j',)cic:ic L-t<:mriquc a ,516 tffirFformé en un aldéhyde
intermédiaire ck: Cd:!! :u:n il c;~s s!n:hès~:~;. L,'jiitrodL!i:tiDH Je ia cba/lle la ;rale îCSlJliœ a mis en
d'alkylation.
Le tro ~ ièrl1C C!Elpi!.re COi1cem(; 1élude dc h sy[;,th~sc d'L'Il nouveau méw.boliic
rnDoohydroxylé en C U:3 isolé de ü::;:;us hum:0.ins. L'échec d'uti.e première ~ tratégie assez courte à
partir de l'acide mali{~lle I!OUS 2. conduil 3. (~lu,Jièr UIl':: seconde stratégie U' lisant un intemléùiaire
préparé également à p,ntir de L-wrtrique et comrn~n avec les sy-nlhèses piécédcmes.
MoLs ckfs _
- acides grdS .~n C 18
- subsumees d'auto--défensc
- dcide tartri -.: uc