N- d"ordre 167 89
Année 1989
THE5E
Présentée devant
l'liN1VERSITE CLAliDE BERNARD - LYON 1
pour l'obtention
du DIPLOME DE DOCTORAT
(SpéciaHté Chimie Organique)
par
Mohamadou THIAM
ACETAlS CHIRAUX DU GlYOXAl ET DERIVES
STEREOSElECTIVITE DE llAOOITION OIORGANOMETAlllQUES
SYNTHESE DIAMINOACIOES
Soutenue 1e JO Octobre 1989
devant la CommIssIon dOExamen
JURY:
M
C. MI05KOW5Kl}
Rapporteurs
D. 51NOli
6. MATTIODA
Mme
F. CHA5TRETTE
M.
M. CHA5TRETTE

---

A ml mèrl
Aman parI

---

UNIVERSITE
CLAUDE BERNARD - LYON l
====~=====~=~==~••=.===.========-==
· Président de l'Université
M. le Professeur P. ZECH
· 1er Vice-Président Fédération Santé
M. le Professeur L.M. PATRICOT
· 1er Vice-Président Fédération Sciences M. le Professeur R. UZAN
· Président du Comité de Coordination
des Etudes Médicales
M. le Professeur P. ZECH
· Secrétaire Général
M. F. MARIANI
FEDERATION SANTE
==-=-==--.==---.
UFR de Médecine GRANGE-BLANCHE
Directeur
Mme le Pro H. PELLET
UFR de Médecine ALEXIS-CARREL
Directeur
M. le Pro EVREUX
UFR de Médecine LYON-NORD
Directeur
Mme le Pro A. PINET
UFR de Médecine LYON-SUD
Directeur
M. le Pro J. NORMAND
UFR de PHARMACIE
Directeur
M. le Pro C.A. BIZOLLON
UFR d'ODONTOLOGIE
Directeur
M. le Pro G. LABE
INSTITUT de TECHNIQUES DE
READAPTATION
Directeur
M. le Pro M. EYSSETTE
Département de BIOLOGIE HUMAINE
Directeur
M. le Pro P.A. BRYON
Département d'INNOVATION et de
COORDINATION PEDAGOGIQUE
Directeur
M. le Pro G. LLORCA
FEDERATION SCIERCES
.............
Institut des SCIENCES de la MATIERE
Directeur
M. le Pro E. ELBAZ
Institut des SCIENCES DE L'INGENIERIE
ET DU DEVELOPPEMENT TECHNOLOGIQUES
Directeur
M. le Pr.
G.
FONTAINE
Institut DE CHIMIE ET BIOLOGIE
MOLECULAIRE ET CELLULAIRE
Directeur
Mme VARAGNAT, Maitre de Conf.
Institut d'ANALYSE DES SYSTEMES
BIOLOGIQUES ET SOCIO-ECONOMIQUES
Directeur
M. le Pro J.M. LEGAY
Institut DES SCIENCES DE LA TERRE,
DE L'OCEAN, DE L'ATMOSPHERE, DE
Directeur
M. le Pro S. ELMI
L'ESPACE ET DE L'ENVIRONNEMENT
UFR des -ACTIVITES PHYSIQUES ET
SPORTIVES
Directeur
M. le Pro CAMY
I.U.T. A
Directeur
M. le Pro J. GIELLY
I.U.T. B
Directeur
M. le Pro J. PIVOT
Département de 1er Cycle
pluridisciplinaire Sciences
Directeur
M. P. PONCET, Maitre de Conf.
Département de 2ème Cycle
- Sciences de la Vie et de la Terre Directeur
M. le Pro J.P. BLANCHET
- Sciences pour l'Ingénieur
Directeur
M. le Pro P. BETHOUX
- Sciences de l'Analyse et de
la .Matière
Directeur
M. le Pro VIALLE J.L.

---

AVANT- PROPOS
Ce travail
a été réalisé au
Laboratoire de Chimie Organique
Physique de l'Université Claude Bernard - LYON 1 sous la direction de
Monsieur le Professeur CHASTRETTE à qui je tiens à exprimer ma gratitude
pour l'accueil
qu'il
m'a réservé dans son service et pour le précieux
enseignement dont il m'a fait bénéficier.
Je
tiens à remercier tout particulièrement Madame CHASTRETTE,
Maitre de Conférences à l'Université Claude Bernard - LYON 1 qui a dirigé
mes
recherches
avec
une
très
grande
efficacité.
Grace
à
une étroite
collaboration j'ai pu bénéficier de son expérience et de ses connaissances
scientifiques. Sa compétence, son dynamisme et ses qualités humaines m'ont
beaucoup soutenu au cours de ce travail. Qu'elle trouve ici l'expression
de ma plus vive gratitude.
J'exprime
toute
ma
reconnaissance
à
Monsieur
C.
MIOSKOWSKI,
Directeur de Recherche au CNRS et à Monsieur le Professeur D. SINOU de
l'Université Claude Bernard -
LYON l,
pour l'honneur qu'il
m'ont fait
en acceptant de juger ce travail et d'en être les rapporteurs. Qu·ils
soient ici vivement remerciés.
J'adresse
mes
plus
vifs
remerciements
à
Monsieur
MATTIODA,
Directeur du Centre de Recherches et d'Applications de la Société Française
Hoechst qui a bien voulu accepter de juger ce travail.
Jlexprime toute ma reconnaissance à Monsieur le Professeur R.
AMOUROUX pour l'aide qu'il m'a apportée au cours de ce travail.
Mes
remerciements
vont
aussi
au
Ministère
de
l'Enseignement
Supérieur du Sénégal et tout particulièrement à Messieurs G. LOPEZ da SILVA
et B.
DIOUF du S.G.E.S. à Paris pour les facilités matérielles qu'ils
mlont accordées sans l esque11 es ce trava il n'aurait pu être mené à terme
et pour l'accueil chaleureux qu'ils m'ont toujours réservé.

---

Je
remercie
vivement
Madame
C.
CHRISrOLHOMME
pour
l'aide et
la gentillesse qu'elle m'a apportées pour la réalisation matérielle de
ce travail.
Je
ne saurais oublier Mesdemoiselles S.
CROZE et C.
MANARDO
pour la dactylographie.
Enfin je remercie Mesdames C.
di
FILIPPO et D.
DEVILLE pour
leur gentillesse et les services qu'elles m'ont rendus.
Que tous l es membres du Laboratoi re soient assurés de trouver
ici l'expression de ma sincère amitié.

---

SOMMAIRE
INTRODUCTION GENERALE
PARTIE 1
DERIVES DISSYMETRIQUES DU GLYOXAL
INTRODllCTI (III ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• e. • • • • •• P
7
1 - DISSYMETRlSATION DIRECTE DU GLYOXAL••......................... p
8
1 - Réaction du glyoxal avec les diols-1,2 •••...••....••.• p
8
1-1 Introduction
p
8
1-2 Réaction du glyoxal avec l 1 éthylène glycol ••••...••• p 10
1-3 Réaction du glyoxal avec le butane diol ••••.•••.•.•. p Il
1-4 Conclusion ....................•..................... p
Il
2 - Réaction du glyoxal avec lléphédrine ••.••.••.•.••••••• p 12
II - DIACETOXY-l,2 DIET HOXY-l,2 ETHANE ...........••••••.......... p 15
1 - Préparation de diacétoxy-1, diéthoxy-1,2 éthane ••••••• p 15
2 - Réactivité du diacétoxy-1,2 diéthoxy-1,2 éthane •••.••. p 17
2-1 Saponification
p 18
2-2 Réaction avec les organométalliques ••••••.•.•••..... p 18
2-2-1 Organolithiens
p 20
2-2-2 Organomagnésiens ..••••••..••••••••••••.•.••.... p 21
2-2-3 Organocuprates
p 22
2-2-4 Conclusion
p
23
2-3 Réaction avec l'allylsilane ••••••••••.••••••••••••••. p 23
2-4 Réaction avec l'acide mandélique •••••••••••••••••••• p 24
2-5 Action d1organomagnésien sur la dioxannone 34••••••• p 26
III - CONCLUSION DE LA PARTIE I.
p
28

---

PARTIE II
M~OACETALS CHI RAUX DU GLYOXAL
SYNTHESE ET REACTIVITE, APPLICATI~ A LA
SYNTHESE DI
-HYDROXYALDEHYDES CHIRAUX
INTRODUCTI œ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. P 30
1 - El1JDE BIBLIOGRAPHIQUE......................................... P 31
1 - Synthèse desa-hydroxyaldéhydes chiraux •••.....•...••• p 31
1-1 Réduction asymétrique de carbones acétyléni-
que s • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •• P
31
1-2 Addition nucléophile sur un glyoxylate ••••••••••..•• p 32
1-3 Réduction d1a-cétoester ••.•••••••••.•••.••••••••... p 33
1-4 Alkylation asymétrique des oxazolidines a-alkoxy ••• p 34
1-5 A partir d'aminoacide ••.....••••••.••••.•••••.•••••• p 35
1-6 Conclusion ••••...••••••••••••.•••••••••••••••••.•••. p
35
2 - Exemples de l'utilisation d'acétals chiraux en synthèse
asymétrique .•••.•••••••.•••••••..•••••••.•••••••...••. p 36
2-1 Cyclisation asymètrique •••••.• ~ •.••....••.••..•..••. p 36
2-2 Couplage avec des organosilanes •••.••••...••.•••...• p 36
2-3 Réaction avec des composés organométalliques en
présence d'un acide de LEWIS ••.••••••...•••••••••... p 37
2-4 Addition d'organométalliques sur desa-cétoacétals •. p 37
2-5 Réduction d'a -cétoacétals insaturés •..•••.•.•.••••• p 40
2-6 Réducti on de ~ -cétoacéta1s. • • . . •. • • • . . •. • • • • • •. . • ••• P 41
2-7 Acétals chirauxa-aldéhydes ••••••••••••.•••••••••••• p 42
2-8 Conclusion •.••.•••.••••.••..••..••••..•••••••.•••.. p 44
II - El~DE DE LA REACTIVITE DU MONOACETAL DIMETHYLIQUE DU GLYOXAL
AVEC LES DIDLS............................................... p 45
1 - Réaction du monoacétal du glyoxal avec l'éthylène
glycol •.•••.••••..••.•.••••••.•• ,••••••••••••••••.••••. p
46
2 - Synthèse du monoacétal du glyoxal dérivé de butane
di 0 1- 2 , 3. . • • • • • • • • • . • • • . • • • . • • • • • • • • • • • • • • . • • • • • • • • • •• P
46
2-1 Acétalisation du diméthoxy-2,2 éthanal .••••••••••••• p 46
2-2 Déblocage sélectif de l'acétal diméthylique ••••.•••• p 48
2-2-1 Acétalisation du bisacétal mixte ••••••••••••••• p 49

---

2-2-2 Saponification du dérivé monoacétylé
p 49
2-3 Conclusion
p
50
3 - Synthèse du monoacétal chiral du glyoxal dérivé du S(-)
phényléthanediol -1,2
p 51
3-1 Acétalisation du diméthoxy-2,2 éthanal
p 52
3-2 Acétylation du bisacétal mixte
P 55
3-3 Saponification du dérivé monoacétylé
p 55
3-4 Etude du dérivé acétylé
~ .......•. p 56
4 - Acétalisation du monoacétal diméthylique du glyoxal par
le diméthoxy-l,4 butanediol-2,3
p 58
5 - Conclusion
p
58
III - BLOCAGE DE LA FONCTION ALDEHYDE DU MONOACETAL o1METHYL1QUE
DU SLYOXAL. . . • . . . . • . . . . • • . . . • . . . • . . . . . . . . • • • • . . . . • • . . . • • • . • .. P
59
1 - Réactivité des imines .•....................•.......... p
59
1-1 Réaction diamine primaire et dlhydroxylamine avec le
monoacéta l
16
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. P 67
1-2 Transacétalisation
p
60
2 - Réaction de KNOEVENAGEL ..•.•.•••.•••.••....••.••••.•••. p 61
2-1 Réaction du monoacétal du glyoxal avec le diester
malonique
p 62
2-2 Transacétalisation
p
63
2-3 Régénération de la fonction aldéhyde ••••..••.•.•.••• p 64
2-4 Addition d'organométallique sur l'acétal vinylique. p 65
2-5 Préparation du diméthoxy-4,4 butène-2 oate d'éthyle. p 68
2-6 Conclusion
p
68
IV - MONOACETALS CHIRAUX DU GLYOXAL DERIVES DE MONOTHIOACETALS•••• p 69
1 - Préparation de monothioacétals du glyoxal •••••.••••••• p 69
2 - Acétalisation du monothioacétal diéthylique du
glyoxa 1..•.••••..••...••..•••...•...•.••...•••...••••. P 70
2-1 Acétalisation par l'éthanol •..•••.••.••••..••..••••. p 70
2-2 Acétalisation par le butanediol-2,3 .••.••.•••.•••••. p 71
2-3 Acétalisation par le phényléthanediol-l,2 ••.•••••••• p 72
2-4 Acétalisation par un alkoxy-4 butanediol-l,2 •••••••• p 73
2-5 Acétalisation par un alkoxy-l butanediol-2,4 •••••••. p 75
2-6 Acétalisation par le diméthyl-2,3 ~méthylglucoside. p 77
3 - Déblocage sélectif de la fonction
thioacétal .••••••• p 78
4 - Conclusion •••.••.............•••.......••••...•••.•... P 81

---

v - DIASTEREOSELECTIVITE DES ADDITIONS DE NUCLEOPHILES SUR UNE
FONCTION ALDEHYDE ADJACENTE A UN CENTRE CHIRAL •••••••••••••••• p 82
1 - Bibliographie •..•.•.••...•..•.•....••.•......••....•.• p
82
2 - Réaction du monoacétal chiral du glyoxal dérivé du
phényl éthanediol-l,2 avec les organométalliques
p 86
3 - Monoacétal chiral dérivé de méthoxy-l butanediol-2,4 .. p 88
4 - Réaction de monoacétal chiral du glyoxal dérivé du
diméthoxy-2,3 a-méthylglucoside avec les organomé-
talliques ••....•...••....•.................•.......... p
91
5 - Cene lus i on. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •• P 92
VI - REACTION DES MONOACETALS DU GLYOXAL AVEC LES HALOGENURES
D'ALKYLE EN PRESENCE DE METAUX ••••••••••••••••••••••••••••••• p 93
1 - Introduction •.....••.•...••.•.••.......••.......••.••• p 93
2 - Réaction du monoacétal diméthylique du glyoxal avec
le chlorure de cinnamyle en présence du mélange
(Al + Sne12) ••••••••••••••.••••••••••••••••••••••••••• P 95
3 - Réaction du chlorure de cinnamyle avec le monoacétal
chiral du glyoxal 70 en présence du mélange
(Al + SnC12) •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• p 96
4 - Conclusion ••••••••••••••••••••••••••••••••.••••••••••• p 97
CONCLUSION DE LA PARTIE II ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• p 98

---

PARTIE III
SYNTHESE ET REACTIVITE DI HYDRAZONES a -ACETALS CHIRALES
DERIVEES DU GLYOXAL
APPLICATION A LA SYNTHESE DI ACIDES AMINES CHIRAUX
INTRODUCTI(If. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •• P 100
1 - BIBLIOGRAPHIE
p 101
1 - Introduction
p 101
2 - Synthèses d'aminoacides optiquement actifs
p 102
3 - Conclusion •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••.• p
109
II - OBTENTI(~ ET ACETALISATI(~ DE LA MœO N,N DlMETHYLHYDRAZœE
DU GLYOXAL................................................... p 110
1 - Monohydrazones du glyoxal-Bibliographie ...•••......... p 110
2 - Préparation de la N.N-diméthylmonohydrazone du
9l yo xa 1. • • • • • • • • . . • • • . • • • • • . • • • • • • • . • . • • • • • • • • • • . • . • .. P 111
3 - Acétalisation directe de la monohydrazone du
9l yo xa l • • • • • • • • • • • • • • • . • • • • • • • . • • • • . • • . • • • • • • • • . • • • . .• p 112
4 - Acétalisation de la monohydrazone du glyoxal par
des diols silylés ............................••....... p 113
4-1 Oiols-l.2 disilylés .•..•.••...••....•••.•.....•..... p 113
4-2 Oiméthoxy-2,3 «.méthylglucoside disilylé •..••...... p 114
5 - Conclusion •••••••••••••.•••.•••••••••••••••••••••••••• p 114
III - OBTENTIœ ET TRANSACETALISATI(~ DE LI ACETAL DHETHYLIQUE
DE LA MœO NN-DlMETHYLHYDRAZœE DU GLYOXAL•••....•••...•.••• P 115
1 - Préparation de l'acétal diméthylique de la mono-
N.N-diméthylhydrazone du glyoxal .•....•..•....•......• p 115
2 - Transacétalisation avec les diols 1.2••.•..•.••....... p 116
2-1 Oiols 1.2 monosubstituéss •.•...•••..•••....••....... p 116
2-2 Oiols 1.2 ayant un axe de symétrie C2 ..•...••••..•••. p 118
2-3 Cyclohexanediol trans ...........•...•••..•.•....••.• p 118
2-4 Cyclohexanediol cis ....••...•....••.•••••.•.•.•..... p 119
3 - Transacétalisation avec les diols 1.3••••••.•.••••.... p 120

---

3-1 Alkoxy-1 butanediol-2,4
p 120
3-2 Diméthyl-2,3 a-méthylglucoside •.................... p 121
4 - Transacétalisation avec le butanetriol-1,2,4
p 122
5 - Conclusion •.•••.••••.•••.••••••••.••••..•••.•••••••••• P 123
IV - ADDITHIt DI ORGANOMETALLIQUES SUR DES ACETALS HYDRAZC*ES
CHIRAUX DERIVES DU GLYOXAL. •••••••••••••••••••••••••••••••••• P 124
1 - Bibliographie •••••••••••••••••.•••••••.••••••••••••••• P 124
1-1 Réactivité des hydrazones envers les
organométa 11; ques •••••••••••••••••••••••••••••••••••• p
124
1-2 Les hydrazones en synthèse asymétrique ••.•••••.••••.. p 126
2 - Addition d'organométalliques sur l'acétal diméthy-
lique de la mono NN-diméthylhydrazone du glyoxal :
réactivité chimique •••.••••...•••.••.••••••...••••.••• p 131
2-1 Organomagnés1ens ••••.•.••...••••.•.••••.••••••.••.•• p 131
2-2 Organolithiens ••••••••.••••••••••••..•••••••••.••.•. p 133
3 - Addition d'organométalliques sur des acétals hydra-
zones chiraux dérivés de diols chiraux vicinaux
monosubstitués •.•••••..•••.•••..•••••••••••..•••..•••• p 135
3-1 Acétal hydrazone dérivé du S(+) phényléthane-
diol-I,2 •••••••••••••••••.••••.•••••.•••.•••..•••••. P 135
3-2 Acétals hydrazones dérivés d' alkoxy-1 butane-
diols-3,4 chiraux ••••••.••.••••..••••.••••.•••.•••.• p 136
4 - Addition d'organométallique sur les acétals hydrazones
dérivés
des dialkoxy-1,4 butanediols-2,3 chiraux ..... p 138
4-1 Méthyll i th1um ••..•••••••.••••••••.••••.•••.••.••••.• p 138
4-2 nButyllith1um •••••••••••••••••••.••••••••••••...•.•• p 139
4-3 Bromure dlallylmagnésium •••••••••••••••••••••••••••• p 140
4-4 Chlorure de crotylmagnésium ••••••••.•••••••••••••••• p 141
4-5 Conclusion ••••••••••••••••••••••••••.•••••••.••••••• p 142
5 - Réaction des acétals hydrazones dérivés de diols 1,3
chiraux avec les organolithiens .•••••••••••••••••••.•• p 143
5-1 Addition d'organolithiens sur l'acétal hydrazone
dérivé du diméthyl-2,3 cx-méthylglucoslde .•••••••••• p 143
5-2 Addition d'organolithiens sur l'acétal hydrazone
dérivé du méthoxy-1 butanediol-2,4 •••••••••••••••••• P 144
5-3 Addition d'organolithiens sur l'acétal hydrazone
dérivé du benzyloxy-1 butanediol-2,4 •••••••••••••••• P 146

---

5-4 Addition d'organolithiens sur l'acétal dérivé
de triphénylméthoxy-l butanediol-2,4
p 147
5-5 Stéréoch-imie •••••••••••••..•••.•.•...•...•.••.••..••. p
148
6 - Conclusion •.•••...•.•.•.......•........•••.•....•.••.•• p 150
v - COUPURE DE LA LIAISON N-H ET OBTENTION D'AMINOACIDE
P 151
1 - Coupure de la liaison N-N
p 151
1-1 Bibliographie •••••.•••••••••••••••.••••••.•••..••.•. p 151
1-2 Divers essais de coupure de l'acétal hydrazone
p 151
2 - Oxydation de l'acétal en acide .•.•.•...............••. p 153
2-1 Bibliographie ...••......................•...•...... p 153
2-2 Obtention directe de l'aminoacide ..•.........••...•. p 154
2-3 Blocage de la fonction amine de l'aminoacétal 146... p 155
2-4 Oxydation de la fonction acétal et déprotection
de l'amine: obtention d'alanine
p 156
3 - Stéréochimie, mécanisme et conclusion ...•••......••••. p 157
CONCLUSION DE LA PARTIE III •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• p 158

---

PARTIE IV
DIOLS CHIRAUX
INTRODUCTI ~ • • • • • • • • • • • • • • • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. p 160
1 - ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE•..••••••••••.•.•.•..•....••..•......•... P 161
II - PREPARATION DE DIOlS-I,2 CHIRAUX ••••••••••••••••••...•••...•• p 166
1 - Cio1s 1,2 symétriques: dia1koxy-1,4 butane
diol-l,4
p 166
1-1 Acéta1isation de tartrate dl éthy1e •.•••.•••.•.••.... p 166
1-2 Réduction
p 167
1-3 Ethérification
p 167
2 - Cio1s 1,2 dissymétriques •••••..••••••.••••.•.••••.•••• p 168
2-1 Phény1éthanedio1-1,2 •••••••••••••••••••••••••.•••••. p 168
2-2 A1koxy-4 butanedio1s-1,2 ••..••••.•.•.•••••.••.•.••.. p 169
2-2-1 Réduction totale du ma1ate d'éthyle •••••••••••• p 169
* Butanetrfol
p 169
* Acétalisation
p 170
2-2-2 Réduction sélective du ma1ate dl éthy1e,
acéta1isation et réduction ••••••••.•••••.•••.•• p 171
* Réduction sélective de 11 Ci-hydroxy ester •••••••• p 171
* Acéta1isation du dio1 ••••••••••••••••••••••.••••• p 172
* Réduction de la fonction ester ••••••••••••••••••• p 172
2-2-3 Obtention du méthoxy-4 butanedio1-1,2 •••••••••• p 173
2-2-4 Obtention de benzy1oxy-4 butanedio1-1,2 ••••.••• p 173
2-2-5 Obtention de triphény1méthoxy-4 butanedio1-1,2. p 174
* Triphény1 méthy1ation de 11 acétonide 185••..•.•.. p 174
* Obtention de triphény1méthoxy-4 butanedio1-1,2 .•• p 175

---

III - PREPARATI(~ DE DIOLS 1.3 CHIRAUX
p 176
1 - Alkoxy-1 butanediol-2,4
p 176
1-1 Triphénylméthoxy-1 butanediol-2,4
p 176
1-1-1 Triphénylméthylation sélective de l'alcool
prlmal re
p 176
1-1-2 Réduction de l'ester ........................••. p 177
1-2 Benzyloxy-1 butanediol-2,4 et méthoxy-1 butane-
diol-2,4
P 178
1-2-1 Acétalisation
p 178
1-2-2 Alkylation
p 179
1-2-3 Hydrolyse
p 180
2 - Diméthyl-1,2 méthylglucoside •..•..•.••...•...••...•••• p 180
2-1 Obtention de l'acétal benzylidène- 3,6 .•...••.•••... p 180
2-2 Méthylation des groupements hydroxy-2 et -3 ...•....• p 181
2-3 Hydrolyse de l'acétal •..•••...••..•••....••...•••..• p 181
CONCLUSION DE LA PARTIE IV ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• p 182
cœCLUSI(Jt GEJlERALE............................................... p 183
PARTIE EXPERlMEJtTALE ..............••...••......••................. p 185
BIBLIOGRAPH:[E•.•...••.......••...•..•••..•••.......•....•.••....•. P 261

---

- 1 -
INTRODUCTI(J4 GENERALE
Le glyoxal
1. molécule bifonctionnelle. est le plus simple des
dialdéhydes.
H
/.0
"c-C~
o~
"H
1
Le glyoxal a de nombreuses appl ications dans l'industrie chimique.
dont l'une très importante est son uti li sation comme agent de réti cul ation
de macromolécules.
particulièrement dans
l'industrie papetière.
Il
existe
éga l ement dans 11 i ndustri e une certa i ne tendance ~ remplacer le forma l déhyde
et l es agents
libérant du formaldéhyde.
controversés pour leur toxici té.
par le glyoxal.
Commercialisée sous sa forme
hydratée en solution aqueuse 2. la
molécule du glyoxal contient plusieurs axes et plans de symétrie lorsqu'elle
est sous sa forme monomère.
HO,
/OH
HC-CH
HO/
'OH
2

---

- 2 -
Pendant longtemps 1es chercheurs qui se sont intéressés à 11 étude
du glyaxa1 ont eu beaucoup de difficultés à le dissymétriser. Dans la majeure
partie des réactions chimiques, les deux fonctions aldéhydes interviennent
pour
donner
des
molécules
symétriques,
comme
le
montrent
les
exemples
suivants:
1 - Réaction avec les alcools.
En présence d'un catalyseur acide le glyoxa1 en solution aqueuse
réagit avec les alcools pour donner des bisacéta1s, qui sont formés à partir
de la forme monomère et de formes oligomères du glyoxa1 (1-4).
Schéma
1
+
H,...-;O
H
RO,
.I0R
.......e-e~
+ R-OH ---t.~ He-CH
+ RoeH..- eO..R +
o '
~I
RO....
'OR
4
4
3,
4
1
RO):::0>-< OH:0):::0>-<0':I.OR
Ra
0
OH Ra
0
0
OR
5
6
2 - Réaction avec les organométalliques
La réaction du glyoxal
avec
les organomagnésiens conduit à des
di ols (1, 5-7).
R,
..... R
HC- CH
HO.....
'OH
7

---

- 3 -
3 -
Réaction avec les amides
La réaction des amides primaires avec le glyoxal conduit
selon
t
les conditions expérimentales
soit à des bis-hémiacylaminals
soit à des
t
t
tétramides (l
8-10).
t
Schéma
2
(R-C-NH-CH(OH)-)2
F Il
NaHCO;s
0
8
OI·IC-CHO+ R-g_NH2~
H+
RCONH-) CH - CH(NHCOR) 2
2
9
4 - R~action avec les amines.
Dans
certaines
conditions
réactionnelles,
les
amines
primaires
(11) peuvent conduire à des aldimines.
H,
;,;0
C -
C :f
+ 2 R -NH 2 -....-041... R - N: CH - CH: N - R
o~
'H
10

---

- 4 -
Avec les amines secondaires on obtient des aminoacétamides, tandis
que les diamines secondaires réagissent avec le glyoxal
pour donner des
tétraza-l,4,5,8 décalines (12, 13).
Schéma
3
R,
/R
)NH
(R' R
N -CH -
C- N
R'/
2
Il
'R·
o
11
R·
R·
OHC-CHO
1
1
1
~RXNXNXR
R
N
N
R
R'HN,
1
1
.1NHR·
RHC - CHR
R·
R·
12
la difficulté à faire réagir le glyoxal
par une seule de ses
foncti ons aldéhydes exp li que que, pendant longtemps, l es chercheurs se sont
peu intéressés à l'étude de sa dissymétrisation.
le
travail
que
nous
avons
entrepris
avait
pour
objectif
11 util isation
de
dérivés
dissymétriques
du
glyoxal
pour
effectuer
des
synthèses asymétriques.
Dans la prem1êre partie de ce travail nous avons essayé en vain
d'effectuer la dissymétrisation directe du glyoxal
par des diols ou des
aminoalcools en appliquant la méthode mise au point au laboratoire pour
monoacétaliser
le glyoxal
par des alcools monofonctionnels aliphatiques.
Nous avons alors essayé de dissymétriser un glyoxal masqué, le diacétoxy-
1,2 diéthoxy-l,2 éthane, sans atteindre notre objectif.
Nous nous sommes alors tournés vers des molécules dans lesquelles
le
glyoxal
était
déjà
dissymétrisé
les
monoacétals
diméthylique
et
diéthylique du glyoxal et le monothioacétal diéthylique du glyoxal.

---

- 5 -
Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons mis ces molécules
en réactions avec des diols chiraux afin de préparer les monoacétals chiraux
que nous ni avions pas pu obtenir directement. Nous avons ensuite étudié
l'utilisation de ces acétals-aldéhydes chiraux en synthèse asymétrique.
La
troisième
partie
de
ce
travail
est
consacrée
à
llétude
d'hydrazones
dérivées
du
glyoxal.
Nous
décrivons
l'obtention
dlacétals
hydrazones chiraux, et leur utilisation en synthèse asymétrique.
Au cours de nos préparations de dérivés chiraux du glyoxal, la
chiralité est introduite par un diol 1,2 ou
1,3 chiral. Dans la quatrième
partie de ce travail, nous présentons des méthodes de synthèse de certains
diols 1,2 ou 1,3 chiraux qu'on ne trouve pas dans le commerce.

---

- 6 -
PARTIE 1
DERIVES DISSYMETRIQUES DU GLYOXAL

---

- 7 -
Les expériences décrites dans cette partie nlont pas donné les
résultats escomptés. Notre objectif était de dissymétriser le glyoxal en
vue de la préparation directe de synthons bifonctionnels chiraux. Des essais
de
dissymétrisation
par
monoacétalisation
à
l'aide
d'un
diol
ou
dlun
aminoalcool
éventuellement
chiral
nlont
pas
abouti,
alors
que
la
monoacétalisation du glyoxal par un alcool monofonctionnel, comme nous l'avons
montré au laboratoire, est possible (14). Nous avons alors cherché à faire
réagir par une seule de ses fonctions un glyoxal masqué symétrique, facile
à préparer et soluble dans les solvants organiques, le diacétoxy-1,2 diéthoxy
-1,2 éthane, sans succès.

---

- 8 -
1 - DISSYMETRlSATION DIRECTE DU GLYOXAL
1 - Réaction du glyoxal avec les diols 1.2
1 - 1 - Introduction
La monoacétalisation de
la molécule de glyoxal
a été réalisée
au
laboratoire
(14)
en
faisant
réagir
ce
dernier
avec
un
alcool
monofonctionnel en présence d'un catalyseur acide dans des conditions bien
contrôlées. En effet lorsque le glyoxal dissout dans un grand excès d'alcool
(environ 10 à 12 équivalents) est porté au reflux en présence de sulfate
de zirconium ou d'une résine acide de type Amberlist, le monoacétal du glyoxal
peut être obtenu sél ecti vement. Le rendement en monoacéta l dépend fortement
du temps de la réaction, de l'acide utilisé comme catalyseur et de la nature
de l'alcool.
Schéma 4
RO
OH
RO"
OR
H+
OHC -
CHO + ROH
"
/
/
II-
tiC- CH
+
HC-CH
/
"
/
\\
RO
OH
RO
OH
15
14
Dis t i Il a t i on
RO,
~O
HC-C
/
RO
"H
16
Les conditions optimales de la préparation des monoacétals pour
divers alcools sont résumées dans le tableau
1

---

- 9 -
Tableau 1
Monoacétalisation du glyoxal par un alcool R-OH
Catalyseur
Alcool
Temps (h)
Rendement en monoacétal
avant dist
après dist
%
%
Zn (504)2
EtOH
1,5
70
61
Zr (504)2
MeOH
3,5
78
70
Résine
nBuOH
5
94
65
Zr (504)2
isoBuOH
4
67
60
Résine
AllylOH
5
92
70
Les monoacétals du glyoxal
se présentent sous forme d'hydratés
ou d'hémiacétals, selon le milieu.
L'une et l'autre de ces fonctions se
transforment en
aldéhyde
libre
par distillation.
Le monoacétal
distillé
donne rapidement des formes oligomères, phénomène qui
se traduit par la
disparition de l'absorption du carbonyle en infrarouge ainsi que par la
disparition du signal
du proton aldéhydique (9,6 ppm) en RMN IH et par
l'apparition d1un massif de signaux entre 5 et 3,8 ppm.
La rapidité de
polymérisation ou d'hydratation dépend de la nature de
l'alcool
et des
conditions
de
conservation.
La
fonction
aldéhyde
du
monoacétal
peut
généralement rester stable plusieurs jours si le produit est gardé en milieu
fermé à une température inférieure à 00 c.
On sait que les diols réagissent en général facilement avec les
fonctions carbonyles pour condui re à des acétals cycl iques ,réaction
très
utilisée en synthèse organique. Avec le glyoxal, la réaction peut conduire
a priori à plusieurs formes de mono et de bisacétals, ce qui rend la situation
plus compliquée qu'avec les alcools aliphatiques. L'obtention d'un monoacétal
pouvant présenter une chiralité serait particulièrement intéressante.
Nous avons choisi
lléthylène glycol
et le butanediol-2,3 comme
modèles pour étudier la réactivité des a-diols avec le glyoxal.

---

- 10 -
Schéma
5
R
0
OHC - CHO + RCH(OH) - CHWH)R
H+ .x >-CI10 +
R
0
RxoxoyR R17 °
0X· R
R ° oAR RXo>-<o
+
R
18
19
1 - 2 - Réaction du glyoxal avec l 1 éthylène glycol
L'éthylène glycol
donne avec les aldéhydes et cétones en milieu
acide (l5) des acétals cycliques présentant 11 avantage non seulement d'être
très
stables en milieu
basique, ce qui
permet d'effectuer des
réactions
d'addition
nuc1éophi1e
sur
le
reste
de
la
molécule,
mais
d'être
moins
facilement hydrolysés que les acétals diméthy1iques ou diéthy1iques, ceux-
ci
pouvant être
hydrolysés
sélectivement en
leur présence dans certaines
conditions (l6).
Cependant nous avons constaté que, quand on fait réagir le glyoxa1
avec 11 éthy1ène glycol
dans
les conditions utilisées pour la préparation
du monoacéta1 diméthyl1que ou diéthy1ique du glyoxa1, le produit principal
de la réaction nlest jamais le mononacéta1 du glyoxa1 mais un mélange composé
prinC'ipa1ement de tétraoxadéca1ine et de bisdioxo1anne. Il ne se forme que
des quantités
faibles
de monoacéta1.
Des modifications de la température
de réaction ou de la nature de l'acide nlont dl influence que sur le rapport
des deux bisacétals, même si
lléthylène glycol est utilisé en défaut par
rapport au glyoxal ( Schéma 5,
R=H).
Les deux isomères nlont pas été séparés, mais leur rapport déterminé
par dosage en Rfofl 1H : en effet les protons acétaliques slobservent à 4,6
ppm
pour
la
tétraoxa-l,4,5,8
déca1ine
et
à
4,9
ppm
pour
le
bis-2,2 1
dioxo1anne-l,3.

---

- 11 -
1 - 3 - Réaction du glyoxal avec le butanediol-2,3
Le butanediol-2,3 lui-même est très peu utilisé en synthèse, que
cela soit pour la protection des fonctions carbonyles (on préfère en général
l'éthylène
glycol)
ou
comme
inducteur
chiral,
parce
que
le
butanediol
optiquement pur n'est pas aisément disponible en quantité importante.
Pour étudier la réactivité du glyoxal avec le butanediol-2,3 nous
avons utilisé un mélange commercial des deux formes thréo et méso, ce qui
ne facilite pas l'étude spectrale des produits de la réaction. Cependant
nous avons pu constater que les produits obtenus sont des homologues de
ceux obtenus avec l'éthylène glycol et qu'on n'obtient pas (ou très peu)
de monoacétal ( Schéma 5,
R= CH3 ).
1 - 4 - Conclusion
L'obtention de monoacétals cycliques du glyoxal nlest pas possible
par acétalisation directe.
On
sait que
la
réaction
dlacétalisation
passe
par une série
d' équil i bres.
R-CHO • RCH(OH) - CH(OH)R

---

- 12 -
Dans le cas du glyoxal, il est probable que la grande stabi lité
des bisacétals cycliques déplace les équilibres de telle façon qu 1 il nia
pas
été
possible
de
trouver des
conditions
convenables
pour
isoler le
monoacéta l
en
quantité
rai sonnab le,
contrairement
au
cas
des
alcools
monofonctionnels.
Schéma 6 : mécanisme d'acétalisation du glyoxal
par un diol 1,2
R
R
OHC- CHO + >---<. .....I===~
UO
OH
HO
OH
!
:x:>-<:x>:x:x:x:
2 - R~actfon du glyoxal avec un amfnoalcool. la (-) éph~drfne
Il
a été montré que la réaction de certains aldéhydes avec la
(-)
éphédrine
pouvait
conduire
à
la
formation
diastéréosélective
dloxazolidines
(17,
18).
Cette réaction permet d'effectuer la résolution
des
mélanges
racémiques
dl aldéhydes
chiraux
(19,
20)
ou
des inductions
asymétriques (21, 22)
Il est conununément admis (21, 23 - 25) que 11 isomère majoritaire
présente la configuration (S) sur le carbone C2.

---

- 13 -
Un aldéhyde
réagit avec
l'éphédrine par une suite de réactions
réversibles (Schéma 7).
En fait ce mécanisme a été déduit de la réaction
inverse bien étudiée, l'hydrolyse des oxazolidines (26).
Schéma 7
PhyOH+
~Ph'-.Xot-l
_ _-...oI..
.......\\.
Ph-CHa.
+
•
ANH
Ne
1
-Ph
Ne
'=CH
Ne
Me
.'
P
•
PhXOVH
X:X:h
Ne
1
Me~ j/"'Ph
Ne
Ne
Cls
Trans
L'étape
stéréocontrôlée
est
lladdition
intramoléculaire
du
groupement hydroxy sur llion iminium.
Avec le glyoxal
la situation est rendue plus compliquée par la
présence de
la deuxiême fonction aldéhyde, et l'addition intramoléculaire
peut se faire soit sur 11 ion iminium formé en premier lieu soit sur l'ion
iminium adjacent, ce qui peut conduire à des cycles à 5 ou à 6 chaînons,
correspondant à la réacti on dl une seu le des deux foncti ons aldéhydes, comme
nous le souhaitons, ou des deux fonctions (Schéma 8) •

---

- 14 -
La condensation de la (-) éphédrine avec le glyoxal a été d'abord
réalisée en solution aqueuse puis par tranfert de phase dans un mélange
d'eau et de dichlorométhane en ut"ilisant le chlorure de t~trabutylammonium
comme agent de transfert.
En effet le glyoxal nlest pas soluble dans le
dichlorométhane et l'éphédrine est peu soluble dans l'eau. La monooxazolidine
du glyoxal
suceptible de se former
serait probablement soluble dans
le
dichlorométhane et devrait passer du milieu aqueux au milieu organique,
ce qui diminuerait la probabilité de formation de bisoxazolidine.
Nos résul tats expérimentaux montrent cependant que, dans les deux
cas, les produits de la réaction constituent un mélange de bisoxazolidine
et
de
deux
isomères
de
dioxadiazadécalines.
On
n'observe
pas
de
monooxazolidine.
Ce résultat décevant, analogue à ceux obtenus avec les diols 1,2,
nous a conduits à chercher d'autres voies pour dissymétriser la molécule
du glyoxal.
Schéma 8
réaction du glyoxal avec l'éphédrine.
Ph
HO,"h
Me
~ ~.i==~:~er\\N
OHe -
eHO
OH
= C H - C H = il \\
Me
M;I'- Nif
Me
1
Me
. "
OH
Ph
~
/
Me
::X:>-<:1::
l i M
PhX:X~I::
e
1
Me
Me
Me
21
22

---

- 15 -
II - ETUDE DU DIACETOXY-l,2 DIETHOXY-l,2 ETHANE
Comme nous venons de le voir, la haute symétrie du glyoxa1 rend
pratiquement impossible sa dissymétrisation en une seule étape par un dio1
ou un aminoa1coo1. Nous avons alors tenté de passer par un dérivé facile
à obtenir, de degré de symétrie inférieur à celui du glyoxa1
lui même, le
diacétoxy-l,2 diéthoxy-l,2 éthane qui
présente en
outre deux avantages,
celui de posséder deux fonctions moins réactives que les fonctions aldéhydes
et celui d1être soluble dans les solvants organiques usuels.
1 - Préparation du diacétoxy-l,2 diéthoxy-l,2 éthane
En 1954 FIESSELMAN et Coll
(27) ont donné pour la première fois
des exemples d1acéty1ation de bisacéta1s du glyoxa1 par 11anhydride acétique.
Les auteurs ont annoncé la formation de composés diacéty1és dont la stucture
nIa pas été déterminée. Il est maintenant connu que ces produits correspondent
à un mélange de diastéréoisomères méso et thréo de diacétoxy-l,2 dia1koxy-
1,2 éthanes, dérivés symétriques du glyoxa1.
Le monoacétoxy-l triéthoxy-l,2,2 éthane a pu être préparé récemment
(28) •
Schéma 9
ua,
EtO,
,.OAC
ACO,
,.OAc
"OEt
I~C-CH
+ (AC)20 - - - -...~
HC- CH
+
HC -CH
ElO"
'OEt
EtO"
'OEt
EtO"
'OEt
23
24
Le
diacétoxy-l,2
diéthoxy-l,2
éthane
est
toujours
obtenu
comme
produit secondaire lors de sa préparation. Nous avons repris et optimisé
la préparation de cette molécule que l'on peut considérer comme du glyoxa1
dont les deux fonctions aldéhydes sont masquées.

---

- 16 -
Quand on fait réagir trois équivalents d1anhydride acétique avec
un équivalent de tétraéthoxy-1,1,2,2 éthane en présence de chlorure de zinc
au reflux, on obtient le diacétoxy-1,2 diéthoxy-l,2 éthane avec un rendement
de 92 %.
Schéma 10
EtO,
"OEt
ZnCI
A
,
2
°
c ,
/OAc
HC-CH
+ (AC)zO -----t~.
HC-CH
EtO/
'OEt
"'
,
EtO'
OEt
24
Le chlorure de zinc peut être remplacé par le bromure de zinc.
L'utilisation
de
tétrachlorure
de
titane
permet d'effectuer la réaction
à température ambiante avec un rendement de 94 %.
Dans tous les cas le diacétoxy-1,2 diéthoxy-l,2 éthane est obtenu
sous forme d1un mélange de deux diastéréoisomères méso et thréo en quantités
égales,
ce
qui
se
traduit en
RMN
1H
par
un
dédoublement des
signaux
correspondant aux protons CH2-0 des groupements éthoxy à 3,8 ppm et des
protons CH3 des groupements acétoxy à 2 ppm.
Les
protons correspondant à la fonction ester d'hémiacétal
ont
le même déplacement chimique pour les deux di astéréoi somères et s'observent
à
5,6
ppm,
c'est
à
dire
qu'ils
sont
plus
déblindés
que
les
protons
acétaliques.
Le
groupement
acétoxy
introduit
un
effet
inverse
sur
le
déplacement chimique en RMN 13C. En effet les carbones de la fonction ester
d1hémiacétal observés à 95,0 et à 94,9 ppm
sont moins déblindés que les
carbones acétaliques du tétraéthoxy-l,1,2,2 éthane qui apparaissent à 102 ppm.

---

- 17 -
2 - Réactivité du diacétoxy-I,2 diéthoxy-I,2 éthane 24
La
réactivité
des
esters
d'hémiacétals
est
assez
peu étudiée.
Au cours de ce travail
une synthèse d'ester d'hémiacétal
par électrolyse
du thiohémiacétal correspondant a été publiée (29) ainsi que quelques exemples
de réactions qulon peut réaliser à partir de cette fonction : saponification,
réactions de type WITTIG ou WITTIG-HORNER, addition dlorganolithiens (Schéma
11) .
Schéma
Il:
réaction
d'un
ester
d'hémiacétal
a-oxygéné
(29)
yI':
Ph~
Ph
CO,Et
THPd/
THPO
" -~
h:
Ph
P=CH
3 P·CH-CO.
3
2
Ph
OAc
,
/
HC- CH
THPO/ .
'OMe
Ph
Ph>--<"BU
)--CHO
IHPO
OH
THPO
Lors de llétude de la réactivité de llacétoxy-l triéthoxy-1,2,2
éthane 23 effectuée au laboratoire (28), il a été montré qulon peut considérer
cette molécule comme un équivalent synthétique du monoacétal
du glyoxal.
En effet le monoacétal est obtenu en mi lieu alcal in. La réaction de WITTIG
et ses variantes se produisent dans des conditions où
la saponification
a lieu in situ. Avec les organolithiens et certains organomagnésiens, tout
se passe comme si le monoacétal se formait in situ et on obtient l'alcool
secondaire correspondant.

---

- 18 -
En considérant ces résultats comme une étude préliminaire de la
réactivité des esters d'hémiacétals, nous avons entrepris l'étude du diacétoxy
-1,2 diéthoxy-1,2 éthane 24 dans le but de voir s'il était possible de
différencier les deux fonctions.
2 - 1 - Saponification
La saponification conduit principalement au glyoxal et il ne se
forme qu'une petite quantité de produit monosaponifié.
Nous avons essayé sans succès pl usi eurs conditions, en effectuant
la réaction dans l'eau puis dans des mélanges eau-THF, eau-diméthyléther
d'éthylène glycol, eau-diméthyformamide ou eau-acétonitrile, au reflux ou
à
température
ambiante,
avec
contrôle
du
cours
de
la
réaction
par
chromatographie en phase gazeuse.
2 - 2 - Réactions avec des organométalliques
La
réaction des organométalliques avec les acétals en présence
d'un acide de LEWIS a été décrite (30 - 34).
D'autre
part
l'ouverture
énantiosélective
d'acétals
cycliques
chiraux de type dioxannique par les organocuprates a permis d'accéder à
des alcools secondaires optiquement actifs (35) •
..
En ce qui concerne l es esters d' hémi acéta 15, MANDAI et Co 11 (29)
ont décrit l'addition de nbutyllithium sur un ester d'hémiacétal a- oxygéné.

---

- 19 -
L'étude
effectuée
au
laboratoire
(28,
36,
37)
sur
l'acétoxy-l
triéthoxy-l,2,2
éthane
23 a permis de constater que
la
fonction
ester
d'hémiacétal
peut
donner
lieu
à
deux
types
de
réactions,
selon
l'organométallique
utilisé
et
les
conditions
réactionnelles.
Le
premier
type de réaction est l'addition du nucléophile sur le carbonyle du groupement
ester, conduisant au déblocage de la fonction aldéhyde, qui réagit à son
tour avec l'organométallique et conduit à l'alcool secondaire.
La cétone
formée à partir du groupement acétoxy réagit avec l' organométall ique pour
donner un alcool
tertiaire.
Le deuxième type de réaction correspond à la
substitution du groupement acétoxy par le nucléophile (Schéma 12).
Les organolithiens
se
prêtent exclusivement au premier type de
réaction
alors
que
les
organocuprates
donnent exclusivement la
réaction
de
substitution.
Les
organomagnésiens
ont
un
comportement
intermédiaire
et donnent à la fois les deux types de réaction. Les proportions des produits
d'addition et de substitution dépendent en
particulier de
la nature du
solvant, du groupement alkyle et de l'halogène de l'organomagnésien.
Schéma
12:
action
d'organométalliques
sur
l'acétoxy
-1 triéthoxy-l,2,2 éthane (28)
HO,
/R
He-CH
,
/
HO
OH
25
no
OAc
HO
R
Eto
R
\\
1
,
/
, ""
HC-CH
HC -
CH
+
HC-CH
1
\\
,
/
l
,
HO
OH
HO
OH
ElO
26
OMe
25
23
EtO
R
,
1
HC- CH
1
\\
HO
OH
26

---

- 20 -
Nous
avons
étudié
la
réactivité
du
diacétoxy-l,2
diéthoxy-l,2
éthane 24 avec
les
trois types d'organométalliques pour voir s'il
était
possible de faire
réagir l'organométallique sur une seule fonction ester
d'hémiacétal, afin d'obtenir un produit bifonctionnel dissymétrique.
2 - 2 - 1- Addition d'organolithiens ( Schéma 13 )
Les organolithiens s'additionnent sur les deux groupements acétoxy,
puis le glyoxal formé réagit in situ avec deux molécules d'organolithiens
pour donner le diol
vicinal
bis-secondaire. La cétone· formée à partir du
groupement acétoxy réagit à son tour avec une molécule d'organolithien pour
donner l'alcool tertiaire. Au total ces réactions nécessitent six équivalents
d'organométallique.
Cependant,
aussi
bien
avec
le
nbutyllithium
qu'avec
le méthyllithium, quel que soit le nombre d'équivalents utilisés, les seuls
produits de
la réaction sont ceux de l'addition sur les deux fonctions.
On obtient les deux alcools avec de bons rendements.
Schéma
13
:
action
d'organolithien sur le diacéthoxy-l,2
diéthoxy-l,2 éthane 24
o. LI
(0 LI
~
1J,..,.
_\\ .1
AcO
OAc
R -
C .....0 ~
, 0 -
C -
R1
,
1
1
R-U
1 "
/
1
He-CH
------.~
He
HC -
CH
H
/
\\
-Y'
~
e
EtO
OEt
EtO
~.....OEt
24
o
Il
OHC- CHO
+ He - C - R1
R1
1
RtH(OH) -
CI-J(OH)R1 +
R -
C -He
1
7
OH
27

---

- 21 -
2 - 2 - 2- Addition d'organomagnésiens
Nous avons utilisé en premier lieu le bromure de nbutylmagnésium,
qui
donne
avec
l'acétoxy-1
triéthoxy-1,2,2 éthane
23 la
substitution du
groupement acétoxy par le radical
nbutyle. Cependant, en utilisant 1 à 2
équivalents
de
bromure
de
nbutylmagnésium,
nous
avons
obtenu un mélange
dont les constituants principaux sont les mêmes que ceux
obtenus avec les
organolithiens.
Quand on
utilise
un
grand excès
de
bromure-de nbutylmagnésium
(5 équivalents) on obtient, en plus des produits issus de l'addition sur
les deux fonctions carbonyles, le nbutyl-2 méthyl-2 diéthoxy-4,5 dioxolanne-
1,3
28, composé provenant de
l'addition d'organomagnésien sur une seule
fonction carbonyle suivie d'une
cyclisation favorisée par la présence de
11 autre
groupement acétoxy,
bon groupement
partant
situé
sur le carbone
voisin (Schéma 14).
Le rendement en
produit cyclisé atteint 29 % quand on utilise
six équivalents de magnésien.
Schéma
14
:
action
de bromure de nbutylmagnésium sur
le diacétoxy-1,2 diéthoxy-1,2 éthane 24
Me
BrM~.O "
1
ACO,
/OAC
nBu-MgBr
/
C _
nBu
HC--CH
•
~!
1
EtO /
'OEt
AcO'\\ f
0
,. ./
1--~
t
EtC
CEt
OBX·
o
0
>-Z
EtO
0 Et

---

- 22 -
Cette réaction correspond en fait à une dissymétrisation de la
molécule et pourrait constituer une méthode de préparation de cétones s mais
nous nlavons pas trouvé de conditions favorables pour augmenter son rendement.
Signalons qu'on obtient exclusivement les produits de la double
addition si on remplace l'éther par le THF ou si on additionne du HMPT.
De même si on remplace le bromure par l'iodure de méthylmagnésium s
on obtient exclusivement les produits issus de la double additions le butane
diol-2 s3 et le tertiobutano1.
2 - 2 - 3- Addition d'organocuprates (Schéma 15)
Avec les organocuprates on peut observer trois types de réactions.
Il
y a double
addition
sur les deux carbonyles des esters, ou double
substitution
des
groupements
acétoxy
par
deux
radicaux
R apportés
par
11 0rganocuprate, ou encore substitution d'un seul
groupement acétoxy par
un radical R en même temps qu'addition sur l'autre fonction carbonyle d'ester.
Schéma 15 : action d'organocuprates sur le diacétoxy-
1,2 diéihoxy-l s2 éthane
EtO,
,OAC
R2Mgeul
R,
}l
R,
,R
-----41..
He- eH
He-eH
+
He-CH
+
Etal'
'OEt
ou R Lieu
Hal'
'OH
EtO'"
'OEt
2
R,
,R
HC-CH
Hal'
'ONe
Nous avons fait réagir le diacétoxy-l,2 diéthoxy-l,2 éthane avec
(nBu)2M9CuI, (CH3)2MgCuI, (nBu)2LiCu et (CH3)2LiCu dans l'éther. Les résultats
obtenus dans les quatre cas ne sont pas très différents. On constate que
les organocuprates 1ithiens ont tendance à favoriser les produits d'addition
tandis que les organocuprates magnésiens auraient plutôt tendance à favoriser
les produits de substitution.

---

- 23 -
La substitution augmente lorsque le radical de (R)2CuM passe de
méthyle à nbuty1e.
L'addition de Cul ou de M9Br2 favorise légèrement la
substitution.
En
revanche
l'utilisation de THF ou d'un mélange THF-HMPT
à la place de l'éther supprime totalement les produits de substitution.
2 - 2 - 4- Conclusion
Mise à part la réaction peu exploitable observée avec un très
grand
excès
de
bromure
de
nbutylmagnésium,
aucune
des
réactions
d'organométalliques
étudiées
ne
conduit
à
un
produit
bifonctionnel
dissymétrique.
2 - 3 - Réaction
avec llallylsilane
HOSMI et Coll (38) ont étudié la réactivité des allysilanes avec
les
acétals
diméthyliqlJes
a-carbony1és
et
montré
qu'en
présence
de
tétrachlorure de titane il y a substitution d'un groupement méthoxy par
un groupement allyle.
o
OHe
0
ONe
~S1Me3+ ~OMe __..... ~
29
Par a"illeurs OJIMA et KUKGAI (39) ont étudié l'action d' ally1si1ane
su r l es
a -cétoacétal s et observé qu'en présence de ch l orure dia 1umi ni fJm,
il
y a addition
de l'allyle sur la fonction cétone,
alors qu'avec
le
tétrachlorure de titane on obtient un produit correspondant à la fois à
l'addition d'un allyle sur le carbonyle et à la subtitution d'un méthoxy
par un groupe allyle.

---

- 24 -
Schéma 16
qOMe
o
ONe
+
~OMe
29
Me'
\\ _
OHe
He
OH
30
En
faisant
réagir
le
diacétoxy-l,2
diéthoxy-l,2
éthane
avec
l'allylsilane, nous avons constaté que les deux fonctions esters d'hémiacétal
réagissent cormne des fonctions acétals activées. Le diacétoxy-1,2 diéthoxy-
1,2 éthane réagit avec un équivalent d'allylsilane ~ -120 C en l'absence
de catalyseur acide. On obtient le produit de la double substitution avec
un bon rendement par rapport ~ l'allylsilane. Si on diminue la proportion
dia llyl sil ane
on
obti ent
des
mél anges
contenant
très
peu
de
déri vé
monosubstitué.
SiNe
~
1/
,
1(
3
>-<
>-<.
>-<
AcO
O A C , - J
. .
+ AcO
Ela
OEt
lnBr2
Ela
OEt
EtO
OEl
24
31
32
2 - 4- Réact10n du d1acétoxy-l.2 d1éthoxy-l.2 éthane avec 11 ac1de
mandé11que
La
réaction
de
l'acide
mandélique
avec
11 acétone
ou
le
diméthoxypropane en présence diacide conduit ~ la dioxolannone correspondante
(40) •

---

- 25 -
Ph
0
'"
/
PPTS
K
Me
Me
Ph - CH -
C-OH
+
C
1
Il
Il
-----I.~ 0
0
OH
0
y
o
Me
Me
L'action de l'acide mandélique sur le diacétoxy-l,2 diéthoxy-l,2
éthane peut donner a priori deux produits cycl iques, de type dioxanne et
de type dioxolanne.
Schéma 17
AcO
OAc
\\
1
HC- CH
+
Ph-CH- C-OH
HO"
'oH
~H g
34
Lorsque la réaction est faite dans le chloroforme sans catalyseur
acide au refl ux pendant deux heures, nous obtenons la dioxannone 34 avec
un faible rendement, mais celui-ci peut atteindre 95 % si on utilise une
quantité catalytique de BF3 - Et20 à température ambiante pendant deux heures.
Cette réaction est d1autant plus intéressante qu'on obtient presque
exclusivement un seul isomère.
La
réaction
se fait
donc avec un contrôle quasi
total
de
la
stéréochimie au niveau des carbones provenant du glyoxal (sélectivité 98/2),
sachant que
le diacétoxy-l,2 diéthoxy-l,2 éthane utilisé est un mélange
50/50 de thréo et de méso.

---

- 26 -
Il
s'agit
donc
de
l'isomère
thermodynamique
dont
la structure
est ce 11 e imposée par l'effet anomère (4I) et l a tendance du groupement
phényle à se mettre en position équatoriale t ce qui fait que les groupements
éthoxy sont transaxiaux t (structure 34)) .
a
EtO
34
Cependant en ce qui concerne notre stratégie t ce ni est pas cette
molécule
que
nous
voulions
préparer.
Nous
nlavons
pas
pu
obtenir
la
dioxolannone 33 recherchée .
2 - 5 - Action d'organomagnésien sur la dioxannone 34
La dioxannone cycl ique 34 présente un carbone de type acétal et
un autre de type ester dl hémiacétal t comme le monoacétoxy-l triéthoxy-lt2t2
éthane. Nous avons donc pensé qui il serait possible de faire des réactions
sur le carbone 3 avec ouverture du cycle et formation d'un acide.
Nous avons donc fait
réagir le
bromure de nbutylmagnésium sur
la dioxannone 34
L'analyse des spectres IR, Rftt4 lH et Rftt4 l3C du produit obtenu
montre
qu'il
s'agit
de
nbutyl-2
hydroxy-2
phényl-3
éthoxy-5
nbutyl-lt6
dioxanne-l t4 35 dont la formation peut être expliquée selon le schéma 18.

---

- 27 -
Schéma
18
: action
de bromure de
nbutylmagnésium
sur la dioxannone 34
34
nBu
Ph
0
OEt
X X nBuMgBr
fl
nBu
0
0
XHe
xOM8
Ph y
0
H 0
Ph
0
2
+
n-B-u-----:~uy
0
0
~
nBu
nBu
OMgBr
HO
35
Le magnésien
réagit d'abord
sur
le
carbonyle,
réaction suivie
de l'ouverture du cycle avec la formation d'un aldéhyde, qui réagit ensuite
avec le magnésien; l'alcoolate formé attaque la cétone et le cycle dioxanne
se reforme (le rendement de cette réaction est de 68 %).
Ce produit est le seul obtenu même si on utilise un seul équivalent
de magnésien. Le produit 35 présente une fonction acétal et une fonction
hémiacétal
et
son
hydrolyse
pourrait
donner
un
hydroxyaldéhyde
et
une
hydroxycétone mais nous n'avons pas poursuivi son étude.

---

- 28 -
cœCLUSH!4 DE LA PARTIE 1
Malgré
certains
résultats
intéressants,
cette
première
partie
de nos travaux nia pas permis dlobtenir directement des dérivés dissymétriques
et chiraux du glyoxal. Dans la suite de nos travaux, nous avons utilisé
diverses molécules correspondant à du glyoxal
déjà dissymétrisé à partir
desquelles nous avons cherché à introduire une chiralité.

---

- 29 -
PARTIE II
MONOACETALS CHIRAUX DU GLYOXAL
SYNTHESE ET REACTIONS. APPLICATION A LA SYNTHESE
DI a-HYDROXYALDEHYDES CHI RAUX

---

- 30 -
La conclusion tirée des résultats précédents nous a amenés à changer
de stratégie, et nous avons décidé de partir d'un dérivé déjà dissymétrique
du glyoxal,
possédant une fonction aldéhyde
(ou dérivée) et une fonction
acétal
(ou analogue),
en vue d'introduire
la chiralité par acétalisation
ou
transacétalisation,
afin d'obtenir des monoacétals chiraux du glyoxal,
c'est à dire des aldéhydes a-acétals chiraux.
Dans un premier temps, nous sommes partis de dtalkoxy-2,2 éthanal,
mais
l'acétalisation
par un diol
ne s'est pas faite sans problème. Nous
avons ensuite essayé de bloquer la fonction aldéhyde avant de transacétaliser
par un diol chiral puis de libérer la fonction aldéhyde initialement bloquée.
Finalement, c'est en utilisant un monothioacétal du glyoxal que nous avons
pu obteni r l es aldéhydes
a-acétals chi raux souhaités avec des rendements
acceptables.
Des réactions d'addition nucléophile présenteraient un très grand
intérêt si elles se montraient diastéréosélectives, car elles conduiraient
à
des
molécules
bifonctionnelles
chirales.
En
particulier,
l 1 addition
diastéréosélective
d'organométalliques
conduirait
à des
a-hydroxyacétals
~hiraux susceptibles d'être hydrolysés en a-hydroxyaldéhydes chiraux.
Les travaux décrits dans cette deuxième partie de notre travail
sont donc orientés vers la préparation dl a-hydroxyaldéhydes chiraux. Après
avoir
exposé
quelques
unes
des
synthèses
connues,
nous
indiquerons des
exemples récents d'utilisation d'acétals chiraux en synthèse asymétrique.
Nous
exposerons
ensuite
nos
travaux
concernant
l'obtention
de
monoacétals chiraux du glyoxal
puis l'étude de la diastéréosélectivité de
leurs
réactions envers certains organométalliques et certains mélanges de
métaux et de sels.

---

- 31 -
1 - ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1 - Synthèse dl a-hydroxyaldéhydes chiraux
Les
a-hydroxyaldéhydes
chiraux
constituent
des
synthons
d'une
grande importance, pouvant donner par exemple :
- des diols chiraux (48 et réf. citées) par réduction
- des époxydes chiraux par réaction de DARZENS (49) ou action
d'ylures de soufre (50)
- des diols allyliques, très utilisés dans la synthèse de produits
naturels, par addition énantiosélective de dérivés vinyliques (51).
Les
a-hydroxyaldéhydes
sont souvent préparés à partir des a-
hydroxyesters
(ou
acides)
correspondants,
qulil
faut
ensuite
réduire en
aldéhydes. Il existe plusieurs méthodes pour la synthèse des a-hydroxyesters
chiraux.
1 - 1 - Réduction asymétrique de cétones acétyléniques
Ces méthodes
uti lisent le schéma 19 (46 - 50) ou le schéma 20
(51 - 52).
Schéma
19
transformation
dl
a -cétoalcyne
en
hydroxyester
HO
H
RXCECR'
R-c-caCR'
Il
37
36
o

---

- 32 -
Le carbone acétylénique terminal
peut également être transformé
en acide (51).
Schéma 20
transformation d'alcyne en acide
HO
H
HO
H
"
-_..#'"
1) nBull
HO
_!J.
1)DCHBH
N C0 H
R
==CH 2) Me 3SiCl
2
R
3) HCl
lN
x--. 2)
R
=CSlM~
•
Â
C
oxydation
-
•
La
découverte
d'une
méthode
permettant
d'isomériser
un
alcool
~ triple liaison interne en un alcyne terminal sans racémisation (52), a
fa i t de cette réacti on une méthode générale de synthèse d' hydroxya l déhydes
chiraux.
1 - 2 - Addition nucldOphile sur un glyoxylate
1l a été montré que le phényl-8 menthol peut étre un auxi lia ire
chiral très efficace en synthèse asymétrique (53).
A partir de glyoxylate de phényl-8 menthyle 38 (54), l'addition
de certains organomagnésiens (55) ou d'alcènes en présence de chlorure d'étain
permet d'obtenir de bonnes sélectivités.
OH
I~--
R1
0
R__R1.-_M-t.~*0 rr-eoli
! H
8'H
38
39

---

- 33 -
o
H
OH
A. A. /
SnCl~
.Ro
38
+q"V'"V'
Il
La
bonne sélectivité observée peut être expliquée par le fait
que la configuration de la liaison sigma située entre les deux carbones
issus du glyoxal est relativement fixe lors de l'état de transition.
Un
défaut
de
cette méthode
est
que
le
glyoxylate
nlest
pas
facilement accessible.
1 - 3 -
Réduction d' a-c~toester
r~SAHIRO (57) a montré que les
a-cétoesters peuvent être réduits
par le N-(R)- a-méthylbenzyl propyl-l diméthyl-2,4 dihydro-l,4 nicotinamide
40 ou ses analogues en présence dlun ion métallique bivalent.
Schéma 21 : réduction chirale dl a-cétoesters
H..x.::c ~
o
Il
lN)
ONH"~'" Me
Ph - C -CO Me
+
2
1
1 Pr
Ph
Me
~
R ,
OH
C/
+
érCONH~ ~~ Me
(:;\\
!
.#
'C0 Me
N
H
2
H
1Pr

---

- 34 -
Les rendements optiques observés avec ce type de réaction sont
dans les meilleurs des cas compris entre 70 et 80 %.
La
réduction
des
a,13 et ')'-cétoesters par hydrosilylation
catalysée par un complexe de rhodium avec des phosphines chirales ((+)-BMPP,
(+)
ou (-) DrOp) (58) donne des rendements optiques de 16 à 82 % (Schéma
22) .
Schéma 22
hydrosilylation asymétrique dl a-cétoesters
R_C-CO~1)R SiH (Rh)
2
2
2) H+
~
"
2
o
Avec le phénylglyoxylate de menthyle, dans les conditions optimales,
la pureté optique du mandélate obtenu est de 77 %.
1 - 4 -Al kylation aS,YIÉtrique des
a -al koxyoxazolines
Cette méthode (59) permet d'alkyler le carbone situé en a d'un
ester avec un exch énantiomérique compris entre 12 et 42 % à partir de
lloxazoline 43 et entre 77 et 92 %à partir de l'oxazoline 44.
Ph
MeO

---

- 35 -
La sélectivité augmente avec la taille du groupement alkyle. Ces
bonnes sélectivités ont été expliquées par le fait que lors de l'état de
transition le lithium est complexé entre l'azote et l'oxygène, ce qui fixe
la liaison sigma située entre les deux carbones issus de l'acide glyoxy1ique :
il y a différenciation des deux faces et l'approche de l' halogénure se fait
majoritairement en EXO.
1 - 5 - A partir d'aminoacide
Plus
récemment
une
méthode
d'obtention
d'a -hydroxya1déhyde
à
partir d'aminoacide par désamination nitreuse suivie de transformation diacide
en aldéhyde a été décrite (60)
OH
OBn
b -e
a
...
~
r COOH
Y - C H O
(a) NaN02' H2S04' H20 ; (b) CH2N2 ; (c) BnBr, Ag02' Et20 ,reflux
(d) LiA1H4' THF ; (e) (COC1)2' DMSO, CH2C12' -780 C, NEt3 .
1 - 6 - Conclusion
Dans la majorité des méthodes qui précèdent, l'addition nuc1éophile
a lieu sur un groupement carbonyle de type aldéhyde, cétone ou ester situé
en
position
a
d'une
fonction
alcyne ou carbonyle,
la chiralité étant
introduite soit par le réactif (réducteur chiral) soit par le groupement
issu de l'alcool, dans le cas d'un ester. Un certain encombrement stérique
est
nécessaire
pour
que
les
rendements
optiques
soient
satisfaisants.
L'addition
conduisant
à
un a -hydroxyester
(ou
acide),
il
est
ensuite
nécessaire de le réduire en aldéhyde.
Un monoacéta1 chiral du glyoxa1 offre a priori une approche plus
simple et pourrait constituer un synthon très intéressant.

---

- 36 -
2
-
Exemples
de
l'utilisation
d'acétals
cycliques
chiraux
en
synthèse asymétrique
Les
acétals
chiraux
dérivés
dlun
diol
chiral
contenant un axe
de symétrie C2 ont été reconnus depuis peu de temps comme des auxiliaires
chiraux très utiles en synthèse asymétrique, soit que la réaction ait lieu
sur la fonction acétal
elle-même, soit qu'il
slagisse de l·utilisation de
llacétal
chiral
comme
inducteur favorisant
une
réaction sur une fonction
carbonyle adjacente. Peu répandue, cette dernière réaction est intéressante
parce que le diol
constituant 11 inducteur chiral
peut être récupéré à la
fin de la séquence.
2 - 1 - Cyclisation asymétrique (61)
2 - 2 -
Couplage avec des organosilanes (62)

---

- 37 -
2 -
3 -
Réaction avec des composés organométall iques en présence
d1un acide de LEWIS (63)
2
R\\/R
- -......... ~
R3
oxNe
•• ft7
•
'oo~
HO
""'"Me
2 - 4 - Addition d1organométalliques sur des a-cétoacétals
TAMURA et Coll
(64,65) ont étudié ce type de réaction à partir
de
cétones
cycliques
ou
non.
On
peut
obtenir
de
très
bonnes
diastéréosélectivités
avec
les
organomagnésiens
(94
à
100
%)
à condition
que les diols de départ comportent des substituants alkoxy en C2 et en C3.
Les organolithiens donnent des sélectivités médiocres (la à 60 %)
Chafnes cycliques
46
47
~-~
HeO
l
"
OHe
o
·0
a" b"
' . . ..r
Heo~~OMe
-
"'rl~
~
OHe
N e 0 " ' H..........oNe
HeO
o
0
0
0
o
0
X-- THF. -7S·C
+
R
Il
R~R'
,;:;i
o
OH
48
49
OH.

---

- 38 -
Tableau n° 2 : Addition d'organométalliques sur
des
Œ-cétoacétals (64 - 65)
A) Chaînes cycliques *
Substrat
RMgX
Rendement %
Sélectivité 46/47
1)
45a
n = 2
MeMgX
93
46a seulement
2)
45b n = 1
MeMgBr
91
46b/47b 98/2
3)
45a
n = 2
EtMgCl
95
46a seulement
4)
45b n = 1
EtMgCl
95
46b seulement
5)
45a
n = 2
~MgBr
95
46a/47a 97/3
6)
45a
n = 2
PhMgBr
85
46a/47a 95/5
7)
45c n = 2
MeMgBr
91
46c/47c 60/40
8)
45d
n = 1
MeMgBr
95
46d/47d 70/30
B) Chafnes ouvertes
n°
Substrat
R'M
Rendement
48/49
%
1
EtMgCl
98
>99 / <1
2
o MgBr
90
98 / 2
~__(I~"""'"
3
MeO
ONe
TMS-s-MgCl
91
97 / 3
4
><-
PhMgBr
84
97 / 3
-----------------------------------------
Ph
/1
5
0
TMS-.=-Li
90
55 / 45
6
PhLi
80
33 / 67
7
EtMgBr
92
>99 / <1
8
~~Jd'
~MgBr
93
>99 / <1
MeO
~
OMe
9
TMS-5-MgCl
98
>99 / <1
10
E'><-
PhMgBr
81
98 /
2
--------------------------------------
/1
11
0
TMS-=-Li
85
80 / 20
12
PhLi
80
60 / 40
* (addition d'un équivalent de cétone à cinq équivalents de RMgX dans le
THF à -78°C)

---

- 39 -
Les
a-cétoacétals
avaient
été
préparés
à
partir
dl a
-hydroxydiméthylcétals
(66)
par
transacétalisation
puis oxydation par la
méthode de SWERN (67).
OMe~;~OMe
ox.
0><,,-
"
o
La présence d'un produit majoritaire a été expliquée par l'attaque
du magnésien sur la face si de la fonction cétone dont la structure est
rendue rigide par la chélation du métal de llorganomagnésien entre l'oxygène
du groupement méthoxy se trouvant sur la même face par rapport au cycl e
acéta li que, un oxygène acétal i que et l'oxygène de la fonction cétone.
Il
y a ensuite migration du groupement alkyle du magnésien chélaté 'sur le
carbonyle (schéma 23 ).
Schéma 23 : addition diastéréosélective d1organomagnésien
sur un a -cétoacétal chiral (64)
~OMe
Mea"
1~' ~gBr
a
a
..
\\
. ~({

---

- 40 -
2 - 5 - Réduction d'a-cétoacétals insaturés
Récemment
TAMURA
et
Coll
(68)
ont
déc rit
1a
synthèse
des
deux
eplmeres
optiquement
actifs
(R)
et
(S)
dialcools
de
type
allylique,
par
réduction
d'un
a-cétoacétal
insaturé
contenant
le même acétal
chiral
que
précédemment.
Schéma
24
réduction
diastéréosélective
dl
a-cétoacétals insaturés (68)
"--~
A
~~OMe
Me~ 1
1
~e
Me~ ~
H.tT--1-~H.
o
.. 0
0
0
OH
o
0
H
Y---.tt0 Agent réducteu.
.~
H
+
OH
•
) - Additif -7.'C
51a
51b
Parmi
les
différents
hydrures
utilisés
(LiA1H4,
Zn(BH4)2, NaBH4-
CeC13,
DIBAH),
la meilleure diastéréosélectivité (92/8) a été obtenue avec
LiA1H4 (51a/51b = 92/8).
L'addition
de
LiBr
améliore
la
sélectivité
en
favorisant
la
formation de l'isomère 51a, alors que l'addition de M9Br2 permet d'inverser
le rapport en favorisant la formation de 11 isomère 51b ( 51a/51b = 10/90),
par
contre
lladdition
de
ZnC12
et
SnC12
nia
aucune
influence
sur
la
sélectivité.
La formation de l'alcool allylique 51a
de configuration (R) dans
le cas de liA1H4 ou liA1H4 + LiBr a été expliquée par un état de transition
où le cation li+ serait chélaté entre trois atomes dl oxygène, puis l'hydrure
attaquerait
sur
la
face
si
par
un
transfert
interne
dl hydrure
(69)
(Schéma 25 A).
Dans le cas de LiA1H4 + M9Br2, le cation Mg++ serait chélaté lui
aussi
et
11 approche de
11 hydrure
se ferait
sur la
face
re de
la cétone
(Schéma 25 B)) à cause de la répulsion entre les cations Mg++ et Li+ et/ou
l'effet stérique.

---

- 41 -
Schéma
25
:
état
de
transition
de
la
réduction
des
a - cétoacétals
par des hydrures
e
Meol)-rr
/ \\ .
~OHe
r ! _~
O~»O""".'
HeO
,Br
..""~I"""H
O··············_··i-1g
~
d'
\\
O~
r
...0=.
••'
-==--
....
'B
0::'
~
A1H
~ "'L'
_
'. l······H
,~
2
P.:;::::::::::.H '" Jt!1H2
A
B
2 - 6 - Réduction de ~ -cétoacétals
La
réduction
de
~ -cétoacétals chiraux dérivés de dio1s ayant
un axe de symétrie C2 par LiA1H4 a été décrite (70).
\\(rJ
R
R
-If::
o~l\\.oH
~o
Réducteur \\ : : HO
H
+
. Additif
•
~
.i
-=,
""R
R
53a
52
53b
R = H, Ph, OPh, OCH2-Ph (OBn) ou OHe
LI addition
de
LiBr
favorise
la
formation
de
l'isomère
53a
( Schéma 26 A)
alors
que
11 addition
de
M9Br2
favorise
11 isomère
53b
(Schéma 26 B).
Les états de transition proposés quand l'acétal chiral ne contient
pas de substituant complexant sont les suivants (Schéma 26):

---

- 42 -
Schéma
26 : complexation de M9Br2 et LiBr par un
(3-cétoacétal ne
comportant pas de substituants complexant sur le diol (70)
B
Quand l'acétal porte un substituant complexant l'état de transition
serait le suivant :
Schéma
27
: complexation
d'un
magnésien
par
un a-cétoacétal
comportant un substituant complexant sur le diol
(70).
OR-
..9:)
/
O"'~
:/
····..····M X
~
J 1g..~·..~~...o~
RI
R2
2 - 7 - Acétals chiraux a-aldéhydes
Pendant que nos travaux étaient en cours une synthèse de monoacétal
chiral
du glyoxal
a été publ iée par MIOSKOWSKI et Coll
(71), '1 une des
fonctions du glyoxal étant bloquée sous forme dlun acétal provenant du (S,S)
diméthoxy-l,4 butanediol-2,3 dérivé de llacide tartique.
Ce monoacétal chiral 56 est obtenu par ozonolyse de 11 acétal du
trans hexénal-2 54 suivie de la déprotection de llhémiacétal 55 (72).

---

- 43 -
Schéma 28
Me~,:c'\\OMe
-=-'\\
.
À_--('\\
Dl'
\\
MeC
l'
\\ OMe
M e t n
OMe
i i
o X;;_I_~.~ °H~><- ONe
~~
__
0
0
9
H
H
54
55
OH
56
i) 03, MeOH, - 78° C puis addition de Me2S.
o
ii) Tamis 4A, THF, reflux ou distillation à pression réduite (120°C
sous 0,5 mmHg).
Les
résultats
obtenus
par addition
de divers organométalliques
sur le monoacétal 56 sont regroupés dans le tableau n° 3.
Schéma 29
NeO")---\\'ONe
~l\\
Me_ /
\\
OMe
~-M
o
0
o
0
-78 ·C
~:H~+
~H
H
~
".,R
H
~"'OH
OH
R1
56
57a
57b

---

- 44 -
Tableau 3
Addition d1organométalliques sur llacétal-aldéhyde 56 (71)
R - M
Solvant
Rdt %
Sél ectivité 57a / 57b
MeMgI
EtZO
70
90/10
nBuMgBr
EtZO
65
87/13
nBuLi
EtZO
60
52/48
>-MgBr
EtZO
60
80/Z0
PhMgBr
EtZO
70
34176
THF
70
42/58
PhLi
EtZO
60
49/51
Ph-C .= C-Li
EtZO
65
48/5Z
Ph-C= C-MgBr
THF
65
37/63
Les rapports des di astéréoi somères ont été déterminés par dosage
des protons acétaliques en RMN 1H à 400 MHz ou à ZOO MHz.
Le tableau montre que les meilleures sélectivités ont été obtenues
avec les alkylmagnésiens dans lléther.
Les inductions observées sont plus
faibles que celles décrites par TAMURA (7Z) et diminuent lorsqu'on passe
d'un groupement alkyle à un groupement aryle ou alcyne.
Z - 8 - Conclusion
Connaissant
les
réactions concernant les cétones
a-acétaliques
que
nous
venons
de
résumer,
nous
nous
sommes
fixé
comme
objectif
la
préparation de divers monoacétals chiraux du glyoxal afin d'étudier leur
réactivité, en particulier vis à vis des organométalliques, dans le but
de préparer des
a-hydroxyaldéhydes et de les utiliser pour la synthèse
de produits chiraux qui pourraient ainsi dériver assez directement du glyoxal.

---

- 45 -
II - ETIIDE DE LA REACTIVITE DU QOACETAL DIMETHYLIQUE
DU GLYOXAL AVEC LES DIOLS
Pour préparer des monoacétals chiraux du glyoxal nous avons pris
comme produit de départ le monoacétal diméthylique du glyoxal pour plusieurs
raisons :
i) ce monoacétal est facilement préparé en grande quantité à partir
du glyoxal grâce à une méthode découverte récemment au laboratoire (15).
ii)
les fonctions
aldéhyde et acétal
peuvent en principe être
différenciées,
bien
qu'on
puisse
s'attendre
à
des
comportements
assez
semblables lorsqu'il s'agit d'acétalisation ou de transacétalisation.
i i i) enfi n, sion trans i te par un bi sacéta l non symétri que, on
sait qu'un acétal diméthylique ou diéthylique est plus facile à hydrolyser
qu'un acétal cyclique.
En
premier lieu nous avons étudié
la réactivité de ce dérivé
dissymétrique du glyoxal avec divers diols 1,2 ou 1,3 contenant ou non un
axe de symétrie C2 et possédant ou non un groupe complexant.
La réactivité est d'abord étudiée avec un diol
modèle facile
à obtenir,
c'est à dire
l'éthylène glycol
ou
le mélange commercial
de
butanediol-2,3.
Nous avons ensuite étudié les conditions de l' hydrolyse sélective
d'un acétal diméthylique en présence d'un acétal cyclique et enfin l'addition
d'organométalliques sur la fonction aldéhyde adjacente à l'acétal chiral.
Ces réactions ne donnent pas toujours le résultat escompté; par
exemple la réaction du monoacétal diméthylique du glyoxal avec un diol en
présence d'un acide ne donne pas toujours le bisacétal mixte et nous décrirons
ultérieurement des méthodes ayant permis de les obtenir par d'autres séquences
réactionnelles.

---

- 46 -
1 - Réaction du monoacétal du glyoxal avec l'éthylène glycol
La réaction du monoacétal diméthylique du glyoxal avec l'éthylène
glycol en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluènesulfonique
dans
le
cyclohexane,
le
benzène,
le
chloroforme
ou
le
toluène
conduit
principalement au mélange de bis acétals symétriques, tétraoxadécaline et
bisdioxolanne.
LI
analyse en chromatographie en phase gazeuse montre que
ces deux composés constituent environs 85 % du produit de la réaction. Le
bisacétal mixte ne présente que 10 % environ du mélange réactionnel. Le
monoacétal du glyoxal se comporte donc dans cette réaction comme le glyoxal
lui-même.
MeO,
~O + GHOH
HC-C~
pTsOH
Meo~)
MeO /
'H
SOlvant· Meo~
16
19a
18a
Ces réactions sont effectuées en milieu hétérogène du fait que
l'éthylène glycol n'est soluble dans aucun des trois solvants utilisés.
Ceci nous a amenés à changer de diol modèle, et nous avons choisi
un diol commercial, le butanediol-2,3, mélange d'isomères méso et thréo.
2 - Synthèse de monoacétal du glyoxal dérivé du butanedlol-2.3
2 - 1 - Acétalisatfon du dfmétho~-2.2 éthanal
Nous avons fait réagir le monoacétal diméthyl ique du glyoxal avec
le butanediol-2,3 (mélange d'isomères méso et thréo) en présence diacide
paratoluènesulfonique dans le benzène (tableau 4).

---

- 47 -
Schéma 30
e
...
I l e
pTsOH
0 "
°
- - . . . . M e o x x :
Il
HC - C
+MeH(OH)C -
CH(OH)Me
/
"
Solvant
MeO
e
MeO
H
59
16
Me
Me
Me X O X O X
X:>-<:X::+
Me
Me
a
a
Me
19b
18b
Après deux heures de reflux avec extraction continue de l'eau
l'analyse montre que le mélange réactionnel est constitué à 85 %du bisacétal
mixte 59. Quand le cyclohexane (dans lequel les réactifs ne sont pas solubles)
est utilisé comme solvant à la
place du
benzène, on observe une forte
diminution du bisacétal mixte et une augmentation des bisacétals symétriques.
L'utilisation
de
chloroforme
ou
de
toluène
donne
pratiquement
les mêmes
résultats que celle de benzène, ce qui
nous fait penser que
l'insolubilité des réactifs favorise la formation des acétals symétriques.
Tableau 4 : Acéta1fsatfon du df~thoxy-2,2 éthana1 par le
butanedf01-.2,3
Essais
Solvant
Température
Bisacétal mixte
Tétraoxadécaline
+ Bisdioxolanne
1
Benzène
80
85
15
2
Cyclohexane
80
40
60
3
Chloroforme
60
80
20
4
Toluène
110
83
17
Le benzène se révèle donc comme le meilleur solvant pour cette
réaction.

---

- 48 -
2 - 2 - Déblocage sélectif de l'acétal diméthylique 59
Le déblocage de 1a foncti on aldéhyde masquée sous forme d' acéta 1
s'effectue en général par hydrolyse en milieu acide. Par exemple avec des
mélanges H2S04- MeOH-H20,
(73), HCl 3N-THF (74), pTsOH-acétone (75), Me3
SiI-CH2C12 (76), HC1-dioxanne-eau (84).
Certains acétals sont hydrolysés plus facilement que d'autres;
ainsi des études cinétiques indiquent des ordres de réactivités différents
pour les aldéhydes et les cétones (77):
>
>
En ce qui
concerne les acétals cycliques et non cycliques, on
peut hydrolyser sélectivement un acétal diméthylique en présence d'un acétal
de type dioxo1anne en util isant de 11 acide trif1uoroacétique à 50 % dans
un mélange hétérogène chloroforme-eau (16).
Les expériences que nous avons effectuées montrent que le bisacétal
mixte
59
ne
peut
être
hydrolysé
par
les
méthodes
classiques
citées
précédemment.
Pour
débloquer
des
a-cétoacétals
dont
l'hydrolyse
en
milieu
acide pose des problèmes, PETRAKIS et FRIED (78) ont dlabord monoacéty1é
l'acétal par l'anhydride acétique en présence d'une résine superacide (Nafion-
H)
(79),
puis
11 a-acétoxyméthoxycétone
obtenue
est
saponifiée
par
le
bicarbonate de potassium dans un mélange eau-diméthoxyéthane ou eau-dioxanne.

---

- 49 -
Schéma 31
~ ",ONe (AC)201 CHet J
8 ,OAc KHC03 ' DNE
~
"OH
~ -C -CH
-
•
R -
C -CH
.
•
~ -C -CH
+ ,
,
,
NaHon H
ONe
ONe
OH
Nous avons utilisé la méthode pour débloquer sélectivement l 1 acétal
diméthylique du bisacétal mixte 59.
2 - 2 - 1- Ac'tylation du bisac'tal mixte 59
Le dérivé monoacétylé a été préparé avec un équivalent d' anhydride
acétique en présence d'une quantité catalytique de chlorure de zinc en
chauffant à 60 0 C sans solvant pendant une heure (rendement quantitatif).
):>-<oMe
'r-O>-<OAC
ONe
)--0
ONe
59
60
La saponification permet de déprotéger la fonction masquée sous
forme d'ester d'hémiacétal.

---

- 50 -
Schéma 32
OAc
):>-<::.
: :
OU.
ONe
60
61
):>-<::
62
)=:>---(
63
a) KHC03 10M - OME - H20 4h (Rdt ao %).
b) NaOH 5M - H20 - dioxanne (Rdt 90 %).
Le tra i tement de 11 ester dl hémi acéta l 60 à 60° C pendant quatre
heures par le bicarbonate de potassium dans un mélange eau-OME ou à
40°C
pendant une heure par la soude dans un mélange eau-dioxanne conduit à un
mélange de l'hémiacétal
61 et du monoacétal
hydraté 62. Par distillation
on obtient le monoacétal du glyoxal 63. Le rendement global de la déprotection
de l'acétal diméthylique est de 50 %.
2 - 3 - Conclusion
LI étude de cette séquence réacti onne 11 e à peu près sati sfa i sante
nous a conduits à utiliser un diol chiral en vue de la préparation d'un
monoacétal chiral convenable.

---

- 51 -
3 -
Synthèse du monoacétal
chiral
du
glyoxal
dérivé du
S(-)
phényléthanediol-l,2
Avec les diols 1,2 optiquement actifs ayant un axe de symétrie
C2, par exemple le butanediol-l,2 thréo ou un diol
1,2 dérivé de l'acide
tartrique thréo,
le carbone acétal
nlest pas asymétrique et le problème
d'isomérie au niveau du cycle ne se pose pas car les deux faces de l'acétal
mixte sont identiques.
Schéma 33
~)--
R \\ - ,
CH(OMel
LOI
2
.:
0
./
~
R
Avec les diols 1,2
ayant un seul carbone asymétrique le carbone
acétal formé est asynlétrique et il existe deux isomères (cis et trans) (Schéma
34):
Schéma 34
CH(OMe)2
:Lo..
H
H
H"'"'Lo
64b Trans
64a C1s

---

- 52 -
Nous avons décidé d1étudier le cas du phényléthanediol-l,2 malgré
cette complication,
parce que ce diol
chiral est facilement obtenu et ne
comporte pas de groupe complexant, ce qui permet d'étudier l'effet produit
en
l'absence
d'un
groupe
complexant.
Cependant
la
séquence réactionnelle
décrite
a
donné
un
résultat
très
insuffisant
et
nous
reprendrons
ultérieurement par une autre méthode la préparation de cet acétal.
3 - 1 - Acétalisation du diméthoxy-2,2 éthanal
Quand le phényléthanediol-l,2 est opposé au monoacétal du glyoxal
en présence d'un catalyseur acide au reflux du benzène, le produit majoritaire
issu
de
la
réaction
n'est
pas
le
bisacétal
mixte 65 mais
le bisacétal
cyclique 66.
Schéma 35
MeO
0
\\
I~
HC-C'
1
\\
MeO
H
65
66
Nous avons étudié cette réaction dans différentes conditions pour
tenter
d'améliorer
le
rendement
en
bisacétal
mixte
formé
(tableau
5),
(schéma 35).

---

- 53 -
Tableau 5 : Acétalisation de monoacétal diméthylique
du glyoxal par le phényléthanediol-l,2
Essai
Solvant
Extn
roc
Temps
65
66
Rdt global
d'eau
heures
en %
1
Benzène
OS
80
1
25
85
82
2
Cyclohexane
OS
80
1
20
80
78
3
Chloroforme
SOX
60
3
30
70
80
4
Toluène
OS
110
0,5
12
88
84
5
Chloroforme
Sans
25
12
40
60
60
tamis
6
Chloroforme
Tamis
25
7
40
60
85
7
Chloroforme
Tamis
25
12
32
68
86
OS
Extracteur Oean-Stark.
SOX : Extracteur Soxlet.
Catalyseur : pTsOH.
Le meilleur rendement en bisacétal mixte 65 a été obtenu après
sept-heures à température ambiante dans le chloroforme, en présence d'acide
paratoluènesulfonique et de tamis moléculaires 4 "
A. En l'absence de tamis
moléculaires
la
réaction
n'est
pas
totale
après
douze
heures,
faute
d'extraction de l'eau.
On peut conclure de ces essais que le paramètre
température est important dans cette réaction. Cependant on n'obtient qu'un
rendement assez médiocre en acétal mixte (40 %).
1lest intéressant de signaler qu 1 il se forme un seu 1 isomère,
d'après 11 ana 1yse des spectres Rfofl IH et 13C de cet acétal mi xte. En R~
1H on observe un seul doublet à 5,3 ppm correspondant au proton acétal
dioxolannique et un seul doublet à 4,8 ppm correspondant au proton acétal
diméthylique. En RMN 13C on observe un seul signal à 103 ppm pour le carbone

---

- 54 -
acétal
dioxolannique et un seul
signal
à 100 ppm pour le carbone acétal
diméthylique. Il slagit sans doute de llisomère trans où le groupement phényle
et le carbone acétal diméthylique se trouvent de part et dlautre par rapport
au plan du cycle dioxolannique (Schéma 36).
Schéma 36
.. _.L ~ CHlUMe!"
Ph~07
,j
0
H~
65
La formation de deux produits 65 et 66 dans cette réaction peut
être expl iquée à partir de 11 hémiacétal
non cycl ique qui
doit se former
en premier lieu:
Ph,C:X ONO
OH
65
66
La
cyclisation
conduisant à un cycle dioxanne serait favorisée
par rapport à la cyclisation conduisant à un cycle dioxolanne.
La différence des résultats observés avec le phényléthane diol-
1,2 et le butanediol-1,2 est assez difficilement explicable par un simple
effet dl encombrement, on doit plutôt envisager une compétition entre les
effets cinétiques et thermodynamiques.
En effet nous avons obervé (tableau
5, lignes 6 et 7 et autres essais) que le rapport dioxolanne/dioxanne diminue
avec le temps, ce qui montre qulil y a équilibre entre les deux produits
et que l'hydroxydioxanne 66 est le produit thermodynamique.

---

- 55 -
3 - 2 - Acétylation du bisacétal mixte 65
Le
traitement de
bisacétal
mixte 65 à 60°
pendant 15 mn
par
l'anhydride acétique en
présence de chlorure de zinc conduit à l'ester
d'hémiacétal 67 avec un rendement quantitatif.
Schéma 37
H
H
OAc
H
ONe
J---...<'
!....
ONe
~_~OMe
W O A C
P';.. rO1 ~Me
Ph\\LOI \\
Ac• •
+ P'L..°1 \\.
"---0
2nCl
. .
0
0
H
2
65
67a
67b
On obtient deux diastéréoisomères à l'issue de cette réaction,
ce qui se traduit en R~ IH par deux doublets à 5,3 et 5,2 ppm pour les
protons acétaliques. Les protons esters d'hémiacétal sont fortement déblindés
et s'observent sous forme de deux doublets à 5,9 et 6 ppm.
En R~ 13C on observe deux signaux à 104,5 et 104 ppm correspondant
a"ux carbones acétals. Le carbone ester d'hémiacétal est blindé (à 95 ppm),
phénomène déjà observé lors de l'acétylation du tétraéthoxy-1,1,2,2 éthane
en diacétoxy-1,2 diéthoxy-1,2 éthane.
3 - 3-Saponfffcatfon du dérivé acétylé 67
Le traitement de l'ester hémiacétal
67 à 60° C pendant quatre
heures par un mélange 1/1 d'une solution aqueuse de soude et de DME conduit
au mélange de l'hémiacétal 69 et du monoacétal hydraté 68 avec un rendement
quantitatif.
Cependant
on
ne
peut
pas
obtenir
le
monoacétal
pur
par
di sti 11 ation même sous vi de très poussé car il bout à une température très
élevée.
Le traitement du mélange par le benzène à reflux pendant six heures
dans un ballon muni d'un système d'extraction d'eau de type DEAN-STARK permet
de libérer l'aldéhyde par entra1nement azéotropi que de l'eau et du méthanol
par le benzène.

---

- 56 -
Schéma 38
Le
rendement global
de
la
réaction de déprotection de l 1 acétal
diméthylique est de 48 %.
3 - 4 - Etude du d~r;v~ ac~tyl~ 67
N'ayant pas trouvé de conditions pour améliorer le rendement en
bisacétal mixte, comme nous 11 avons mentionné, nous avons étudié le produit
67
faute
d1avoir
pu
préparer
une
quantité
importante
d'aldéhyde-acétal.
-Il
a été montré au laboratoire que le monoacétoxy-l triéthoxy-1,2,2 éthane
se comporte vis à vis de nombreux réactifs comme un monoacétal de glyoxal
masqué (36). Il devrait en être de même dans le cas présent.
Schéma 39

---

- 57 -
Nous avons décidé de limiter notre étude à l'addition de quelques
organomagnésiens afin de voir s'il était possible de faire des additions
stéréosélectives.
Nous
avons
choisi
parmi
les
organomagnésiens ceux qui
donnent des réactions d'addition avec le monoacétoxy-l triéthoxy-l,2,2 éthane.
Schéma 40
'2=:0::<
Ph
~R
_R_.-_M-----4.....~ :;-<:H + ~:/ \\OMe
67
71
72
En effet on
sait
(28) que
les organomagnésiens peuvent donner
lieu à deux sortes de réactions: substitution d1un groupement acétoxy par
le radical
R apporté par l'organométallique ou addition sur le carbonyle
de l'ester suivi de l'addition sur l'aldéhyde masqué.
Le
bromure
de
nbuty1magnésium donne
avec
l'ester
d'hémiacéta1
67 un mélange 80/20 de produits d'addition 71 et de substitution 72. Mais
il n'y a pas de diastéréosé1ectivité pour l'addition, on obtient un mélange
équimolaire de deux diastéréoisomères.
L1iodure de méthy1magnésium et le
bromure de phény1magnésium donnent exclusivement des produits d'addition,
mais avec des diastéréosé1ectivités quasi nulles.
Nous verrons ultérieurement que le monoacéta1 chiral 70 lui même
donne
des
résultats
un
peu
meilleurs
et
conduit
à
une
certaine
diastéréosélectivité.

---

- 58 -
4 - Acétalisation du monoacétal
diméthylique du glyoxal par le
diméthoxy-l,4 butanediol-2,3
Quand
le
diméthoxy-l,4
butanediol-2,3 est opposé au monoacéta1
en présence dlun acide, le produit principal de la réaction nlest pas le
bisacéta1 mixte 74 mais un acétal à cycle dioxanne 73.
Schéma 41
+
MeO\\
,?
HC-C
+ f:: .100H
H[~:~:xOMe
•
"
Sol".nt
&.---<>'
MeO
H :
OH
r
OH
MeO
\\ OMe
16
74
73
Llacéta1
dioxannique
reste majoritaire quand on fait varier la
température ou 1a nature du solvant et, comme dans 1e cas précédent avec
le phényléthanediol, le meilleur rendement (35%) en bisacétal mixte a été
o
obtenu dans le chloroforme en présence de tamis moléculaire 4A à température
ambiante pendant six heures.
On observe comme précédemment que 1e pourcentage de 11 acéta 1 de
type dioxanne augmente avec la température et la durée de la réaction. C'est
donc le produit thermodynamique.
La faible quantité du bisacéta1
74 n'a
pas permis son étude.
5 - Conclusion
La
séquence
réactionnelle
commençant
par
l'acétalisation
du
monoacétal
diméthylique ou diéthylique du glyoxal
nlest pas satisfaisante
car plusieurs acétals sont formés et le bisacétal mixte attendu nlest obtenu
qu'avec un rendement médiocre. Nous n'avons pas étendu cette étude à d'autres
diols et nous avons cherché d'autres méthodes pour obtenir les aldéhydes
a-acétals chiraux.

---

- 59 -
III - BLOCAGE DE LA F~CTI~ ALDEHYDE DU M~OACETAL
DIMETHYLIQlIE DU GLYOXAL
Si le monoacétal diméthylique du glyoxal, face à un diol, ne donne
pas
exclusivement
le
bisacétal
mixte
attendu,
c'est
parce
qulil
y a
compétition entre
llacétalisation de
l'aldéhyde et la transacétalisation
de l'acétal diméthylique, les deux réactions passant par des intermédiaires
(et probablement des états de transition) d'énergie comparable.
Pour éviter cette compétition nous avons envisagé de bloquer la
fonction aldéhyde du diméthoxy-2,2 éthanal de façon à former un dérivé qui
ne soit
pas
affecté
par
la
transacétalisation,
puis
de
transacétaliser
llacétal diméthylique par un diol chiral, et enfin de régénérer la fonction
aldéhyde initialement bloquée, obtenant ainsi l'aldéhyde
a-chiral souhaité.
Nous
avons
d'abord
bloqué
l'aldéhyde
par formation
d'imine ou
d'oxime,
mais
la
transacétalisation
a été
accompagnée
d'une
hydrolyse
partielle.
Nous
avons
ensuite
bloqué
l'aldéhyde
par
une
réaction
de
Knoevenagel,
mais
c'est
le
déblocage
qui
a
posé
des
problèmes.
Les
vinylidènediesters intermédiaires présentent cependant de l'intérêt.
1 - R~activft~ des fmines et oximes
1 -
1 -
R~action dl alDine prbJafre et dl hydroxylamfne avec le
mnoac~tal 16
Le monoacétal diméthyl ique du glyoxal se condense facilement avec
les amines
primaires et avec
l'hydroxylamine sans solvant ni catalyseur
et les imines correspondantes sont obtenues avec de très bons rendements.

---

- 60 -
Schéma 42
McO
0
\\
Q
- H 0
He - c
2
"
\\
t1eO
H
16
75
R = nbutyle, hexyle, phényle, méthyle, tertiobutyle, OH.
La condensation peut être effectuée en solution aqueuse. LI isomère
trans est obtenu majoritairement à côté de très faibles quantités de l'isomère
cis.
1 - 2 - Transacétalisation
Les rendements de transacéta 1i sati on que nous avons obtenus sont
très faibles, que ce soit dans des conditions dites dures (toluène, benzène,
cyclohexane ou chloroforme à reflux en présence dl un catalyseur acide) ou
dans des conditions dites douces, à température ambiante sous vide afin
d'éliminer le méthanol pour déplacer lléquilibre. Dans le premier cas les
imines ne sont pas stables et se décomposent. Dans le deuxième cas les
rendements sont très médiocres. Llhydroxylamine a un comportement très proche
de celui des amines.
Schéma
43
Meo,
HC-C=N-R
1
MeO
75

---

- 61 -
Tableau 7
Transacétalisation de 75 par les
diols 1,2
RI = CH3
RI = Ph
R
R2 = CH3
R2 = H
Rdt %
Rdt %
Ph
a
a
Hexyle
15
la
tBu
la
la
CH3
20
20
OH
a
a
En effet du
fait de la basicité des imines il
est n~cessaire
d'ajouter entre 8 et la %diacide paratoluènesulfonique pour amener le milieu
réactionnel
à pH acide ce qui
provoque llhydrolyse partielle de llimine
et l'obtention de monoacétal du glyoxal de départ. Ceci nous a amenés à
éhercher à bloquer la fonction aldéhyde sous une forme qui
r~siste
aux
conditions acides.
2 - Réaction de KNOEVENAGEL
Les
cyanoesters
ou
les
nitriles
de
type malonique
sont très
utilisés pour protéger les fonctions aldéhydes (80 - 84)
Toutes les utilisations de ce type de groupe protecteur concernent
des aldéhydes aromatiques.
La déprotection se fait en milieu basique et
la nature de la base est importante (85 - 89).
L'alumine activée, sans solvant organique, a ~té utilisée (90 -
93).

---

- 62 -
2 -
1 -
Réaction de monoacétal diméthylique du glyoxal
16 avec
le diester malonique
Nous avons fait réagir le monoacétal diméthylique du glyoxal
16
avec le malonate d'éthyle dans les conditions décrites (89) (tétrachlorure
de titane, pyridine, THF et tétrachlorure de carbone à température ambiante
pendant 24 h).
On obtient
le dicarbéthoxy-l,l diméthoxy -3,3 propène 71
avec un rendement de 90 %.
Schéma 44
MeO
0
MeO
C0 Et
\\
Il
2
TiCI 1 Pyridlne
\\
/
HC -c
1
. .
HC -CH =C
l
,
,
THFI CCI"
/
MeO
H
MeO
C0 Et
71
2
16
Il
est
intéressant
de
signaler que
dans
ces
conditions
ni
le
malononitrile ni
le cyanoacétate d'éthyle ne réagissent avec le monoacétal
diméthylique du glyoxal. Mais la réaction a lieu en présence d'alumine activée
basique par chauffage à 80 oC pendant 2 heures et permet d'obtenir les alcènes
correspondants avec de bons rendements.
Schéma
45
MeO
0
MeO
C0 Et
\\
//
AICI
2
3
\\
1
'·IC - C
+
----1..
/
\\
HC -
CH = C,
MeO
H
/
MeO
CN
16
78

---

- 63 -
2 - 2 - Transacétalisation
La
transacétalisation
du
diester
a été effectuée d'abord
avec
le butanediol, puis avec le phényléthanediol, le diméthoxy-1,4 butanediol-
2,3 et l'hexyl-2 propanediol-1,3.
Dans
tous
les cas
les
réactions
sont
réalisées en présence d'acide paratoluènesulfonique sans solvant sous vide
(1 mmHg), et les acétals cycliques correspondants sont obtenus avec des
rendements de 90 à 95 %( tableau 8 ).
Schéma 46
OH
MeO
CO,Et
R''>-:-H
0 "
1 C0 2 Et
\\
1
R/- 01
HC -
CH == C
He -CH= C
------t.~ J--U /
'co Et
1
\\
2
MeO
CO Et
2
79
McO
C0 Et
2
\\
1
Ile - CH = C
1
\\
MeO
CO Et
2
80
77
Tableau n° 8
transacétalfsation de
l'acétal 77
Diol
Pression
Temps
Rendement
(mmHg)
(h)
(%)
Butanediol
0,5
1
92
Phényl
éthanediol
0,5
2
90
Diméthoxy-l,4
butanediol-2,3
0,5
2
88
Hexyl-1 propane
diol-l,3
1
4
95

---

- 64 -
2 - 3 - Régénération de la fonction aldéhyde
En milieu acide, seule la fonction acétal est hydrolysée.
Schéma 47
CO 2Et
Cr!b'C)--
/C0 2 Et
H+
1
CfI = C
+
----tI.~ OHC -
CH = C
\\
\\
CO
Et
CO
Et
2
81
2
80
c 6 H13 ~ 011
011
En milieu basique, la méthode décrite par WOODWARD (91) utilisant
la
potasse ne fait
que
saponifier
les
fonctions
esters
sans débloquer
l'aldéhyde.
Quand l a potasse est remplacée par l a soude, il y a déblocage
de la fonction aldéhyde mais celle-ci subit la réaction de Cannizzaro pour
donner l'alcool
et l'acide correspondants,
le rendement en monoacétal du
glyoxal est très faible.
Schéma
48
Cette stratégie de masquage à donc été abandonnée mais nous avons
porté une certaine attention aux dérivés vinyliques obtenus. ,

---

- 65 -
2 - 4 - Addition d'organométallique sur l'acétal vinylique 77
Mis en réaction avec un composé organométallique de type allylique,
l' éthy1 i dènema 1onate d' éthy1 e peut condu ire à des composés provenant d'une
addition de type 1,4 avec une assez bonne diastéréosé1ectivité.
Ce type de réaction constitue une approche intéressante du problème
plus
général
du
contrôle
de
la
stéréochimie
relative
de
deux carbones
adjacents dans un système non cyclique (94).
YAMAMOTO et Coll
(95) ont montré que la réaction d'un composé
organométallique dérivé du butène-2 avec 11 éthy1idènema1onate d'éthyle 82
peut conduire à l'isomère thréo comme produit majoritaire, mais seuls le
9-butényl-2,9 borabicyc1ononane et le butényl-2 tr;isopropoxytitane donnent
d'assez bonnes diastéréosé1ectivités.
Schéma 49
Me
Me
H
+
H~' Me
~
H
,~h
~
".1
EtOC
EtO C
2
2
C02Et
Erythro
82
Thréo
Le mécanisme avancé (95) pour expliquer la formation majoritaire
de l'isomère thréo propose deux états de transition possibles, l'un acyclique
et l'autre cyclique à huit chaînons (Schéma 50).

---

- 66 -
Schéma 50
M
Me coOR
H
coo~
lThr~o
Erythro
6.
r
COOR
COOR
0
Me
\\
Il M
Me
~
,~~c......
Il
Me
~
......... C.........OR
Nous avons étudié la réaction du chlorure de crotylmagnésium avec
le
dicarbéthoxy-l,l
dim~thoxy-3,3 propène
77
obtenu
précédemment,
cette
réaction pouvant présenter un triple intérêt
i- obtention d'un composé possédant plusieurs fonctions facilement
différenc i ab les
ii- contrôle de la stéréochimie relative des carbones 1 et 2 selon
(95)
iii- éventuel
contrOle de la stéréochimie des carbones 2 et 3
(issus du glyoxal) dans le cas d'un acétal chiral, auquel cas cette réaction
se ferait avec une double induction asymétrique.
On
pouvait penser obtenir une bonne sélectivité relative entre
les
carbones
1 et
2 avec
le
chlorure
de
crotylmagnésium grâce
~
la
participation d'un groupement méthoxy dans la complexation du magnésium.

---

- 67 -
Schéma
51
Etat de transition
faisant intervenir l'acétal
77
MeO
OMe
" /
Me
CH
Me
Cependant nous avons obtenu un mél ange de deux di astéréoi somères
dans un rapport 62/38.
Le contrôle de la stéréochimie entre les carbones
1 et 2 nlest donc
pas -bon,
llétat de transisition ne passe probablement
pas par le mécanisme proposé et nous nlavons pas mis d1acétal chiral en
réaction.
Schéma 52
M 0
OMe
MeO
OMe
Meo~e
e " M e
V
H
CO Et
ether
H
~
H
H
~
co2E~r:::I'M
~ ~"".
Cf
+
~,•.
780C
Me
2
9
EtOC~ ~ EtOC~ ~
77
2
C02Et
2
C02Et
83a
83b
Il
serait pourtant intéressant d1étudier la réaction du composé
77 avec d1autres organométalliques comme cela a été fait avec 11éthy1idène
malonate d1éthyle.

---

- 68 -
2 -
5 -
Préparation du
diéthoxy-4,4 butène-2 oate dl éthyle 84
par décarboxylation de 77
Le
diéthoxy-4,4
butène-2
oate
d' éthyl e
84
est
un
composé
polyfonctionnel
très
utilisé en
synthèse
organique
(96) .
Les
méthodes
de
préparation de ce composé ne sont pas très simples et condui sent toujours
à un mélange de deux isomères cis et trans (97- 98).
Nous
avons
préparé
le
composé
84
par
décarboxylation
du
dicarbéthoxy-l,1
diéthoxy-3,3
propène
77,
dans
le
DMSO· à
reflux
pendant
six heures en présence de 1,5 équivalent de chlorure de sodium dissout dans
un minimum d'eau ( rendement 92 % ).
Cette
nouvelle . méthode
conduit
exclusivement
à l'isomère trans,
ce qui est d'autant plus intéressant que les méthodes décrites précédemment
conduisent toutes à des mélanges d'isomères Z et E.
Schéma 53
OMe
MeO
CO Et
\\
/
2
DM501 H2 0 EtO,
~
\\
HC-CH =C
- -.......- -......
l
,
~
C~OMe
â.
I I ·
MeO
C02Et
o
77
84
2 - 6 -
Conclusion
Etant
données
les
difficultés
rencontrées,
la
stratégie
de
préparation d'aldéhydes a-acétals chiraux à partir du diméthoxy-2,2 éthanal
par blocage, transacétalisation et déblocage a été abandonnée.

---

- 69 -
IV - MONOACETALS CHIRAUX DU GLYOXAL DERIVES DU MONOTHIOACETAL DU
GLYOXAL
Les méthodes
utilisées jusqu'ici, si elles ont permis d'aboutir
à des produi ts ou des synthons intéressants en synthèse, n'ont pas donné
de résultats satisfaisants pour ce qui était notre but initial, à savoir
la préparation de monoacéta1s chiraux du glyoxa1. Cela nous a amenés à essayer
un autre dérivé dissymétrique du glyoxa1 facile à préparer, le monothioacéta1
diéthy1ique
du
glyoxa1.
Ce
dérivé
présente
beaucoup d'avantages
comparé
au monoacéta1 du glyoxa1.
(i) Une fois
préparé sa conservation ne pose aucun problème; il
est stable à température ambiante pendant longtemps; il
ne se polymérise
pas. La fonction aldéhyde est observée libre en IR ou RMN 1H pendant plusieurs
mois.
(i i) Les foncti ons aldéhyde et thi oacéta 1 ne réagi ssent pas dans
les mêmes conditions et une fois
la fonction aldéhyde acéta1isée, celle-
ci et la fonction thioacéta1
s'hydrolysent dans des conditions totalement
différentes.
(iii)
La possibilité de cyc1isation par transacéta1isation est
faible lors de l'acéta1isation.
Cette méthode nous a conduits' jusqu'à l'obtention de monoacéta1s
chiraux du glyoxa1 avec de bons rendements.
1 - Préparation de monoth1oacétal du glyoxal
Le glyoxa1
réagit avec les thio1s pour donner des bisthioacéta1s
(99 - 101) et le passage par le monothioacéta1 du glyoxa1 85 a été observé
(100) •
Schéma 54
SH
L:: • L:r:Clè>-<:J
OHe -
CHO
85
86

---

- 70 -
En
1983
BATES
et
Coll
(102)
ont
préparé
le
monothioacéta1
diéthy1ique du glyoxa1 en faisant réagir le glyoxa1 avec 11 éthanethio1 en
présence de HCL Les mêmes auteurs ont étud i é 1a mobil i té du proton porté
par le carbone thioacéta1 en présence d'un organométallique.
En effet en
présence de méthy11ithium ou d'iodure de méthy1magnésiuITI il n'y a pas addition
sur la fonction
aldéhyde mais déprotonation du proton thioacéta1ique.
Le
produit de départ est retrouvé après hydrolyse.
Nous
avons
repris
la
préparation
de
monothioacéta1
du
glyoxa1
87
dans
les
conditions
décrites
par
BATES
en
introduisant
un
système
d'extraction d'eau de type DEAN-STARK.
La réaction dure six heures et le monothioacéta1 du glyoxa1 87
est obtenu avec un rendement de 90 %.
EtS>-- ,,0
HCI
OHC- CHa
+ Et-5H
Et5
\\.H
87
2 - Acétalisation de monothioacétal diéthylique du glyoxal
2 - 1 - Acétalisation par l'éthanol
Le traitement du monothioacétal du glyoxal par un excès d'éthanol
en présence d'acide parato1uènesu1fonique à reflux pendant deux heures conduit
à l'acétal correspondant avec un rendement quantitatif.
Et5
pTsOH
Et5 >-<OEt
}--cHO +
EtOH
•
Et5
88

---

- 71 -
2 - 2- Acétalisation par le butanediol-2,3
Nous avons utilisé le butanediol-2,3 commercial (mélange d'isomères
méso et thréo) comme modèle de diol 1,2. En effet quand on fait réagir le
monothioacétal du glyoxal avec un équivalent de butanediol en présence diacide
paratoluènesulfonique au reflux du benzène ou du cyclohexane pendant deux
heures avec extraction continue de l'eau par un système de type DEAN-STARK,
ou dans le chloroforme en présence de tamis moléculaire 4~ à température
ambiante pendant 24 heures, on obtient l'acétal cyclique avec un bon rendement
(tableau 9).
E t S L -
r----HO :L0H
.
pTsOH
+
OH
Et5
87
89
--
Tableau
9
Act!talisation du monothioact!ta1 du glyoxal 87 par
le butanediol-l,2
Essais
Solvant
Temps
Tre
Rdt %
h
o
C
8~
1
Benzêne
2
80
90
2
Cyclohexane
2,5
80
82
3
Chloroforme
24
61
76
4
Toluêne
1
110
75

---

- 72 -
2 - 3 - Acétalisation par le phényléthanediol-l,2
Dans les conditions décrites précédemment, les rendements chimiques
sont bons mais un probl~me d'isomérie se pose au niveau du cycle. On obtient
soit un seul isomère soit un mélange, selon le solvant utilisé, la température
et le temps de la réaction (tableau
la).
Tab leau la
Acétali sation du monothioacétal du glyoxal 87 par
le phényléthanediol-l,2
Essais
Solvant
Température
Temps
Rdt
Trans/cis
(OC)
(h)
( %)
90b/90a
1
Benzène
80
2
90
50/50
2
Benzène
20
24
60
60/40
3
Cyclohexane
reflux
2
86
55/45
4
Toluène
reflux
1
72
50/50
5
Chloroforme
reflux
10
82
70/30
6
24
82
95/5
Le rapport des isomères a été évalué par chromatographie en phase gazeuse.
Si
la
réaction
est
effectuée
dans
les
conditions
classiques
d' acéta li sati on, au refl ux de benzène, toluène ou cycl ohexane en présence
diacide paratoluènesulfonique, l'acétal est obtenu avec de bons rendements,
mais la stéréochimie au niveau du carbone acétal n'est pas contrôlée et
on obtient un mélange des deux isomères cis et trans.

---

- 73 -
Schéma
55
Acétalisation
de
87
par
le
phényléthanediol-1,2
CH(SEt) 2
H
>-CHO ~OH ': r +"1-
o
H,
ro....-J--CHISHl,
'1
HS
Ph
pTsOH . ' L 1.. Ph"l.-
+:1
OH ---I.~ ~__'
0
J"
0
EtS
if
H 1"
H ~
H
90a cis
90b trans
87
Dans le chloroforme au reflux avec un système d'extraction d'eau
de type SOXLET, le rapport des deux isomères est de 70/30. Si on effectue
la
réaction
dans
le dichlorométhane
pendant
24 h en
présence de
tamis
moléculaire 4t la stéréosélectivité est excellente (trans/cis = 95/5).
En RMN 1H le proton acétal est obervé pour 11 isomère minoritaire
sous forme dl un doublet à 5,5 ppm (J = 6Hz) et pour 11 isomère majoritaire
sous
forme
dlun doublet à 5,3 ppm (J = 6Hz).
En
RMN
13C les carbones
acéta li ques sont observés à 103 ppm et 103,5 ppm ; le rapport des signaux
des
deux
isomères
est
en
accord
avec
les
résultats
obtenus
par
la
chromatographie en phase gazeuse et la R~ 1H. Les deux isomères ont été
séparés par chromatographie sur colonne de silice et l'isomère majoritaire,
sans doute
le transJest obtenu avec une pureté voisine de 100 %.
2 - 4 - Ac'talisation par un alko~-4 butanediol-1.2
La
réaction
du
monothioacétal
diéthylique
du
glyoxal
avec
les
alkoxy-4
butanediols-1,2 en
présence
d'acide
paratoluènesulfonique et de
tamis moléculaire 4A dans le dichlométhane à température ambiante pendant
deux heures conduit à l'acétal correspondant avec un bon rendement.

---

- 74 -
Schéma 56 : Acétalisation de 87 par le diol 91
HO + .
OH
.
0
0
Et5
H.{
H .f
1
H
_87
91
92
cis
93
trans
Tableau 11
Acétalfsatfon du monothfoacéta1 du glyoxa1 par des
a1koxy-4 butanedfo1s-1,2 91 ( a, b et c )
Dfo1
Rdt
Trans
Cfs
%
%
%
R = CH3
91a
90
80
20
91b
92
98
5
R = C Ph3
91c
88
100
a
Réaction à température ambiante dans le dichlorométhane pendant deux heures.
Plus
le groupement R est volumineux, meilleur est le contrôle
de la stéréochimie au niveau du carbone acétal. Ceci est en accord avec
l'hypothèse selon laquelle l'isomère majoritaire est l'isomère trans, d1après
les modèles moléculaires.
Les dosages di astéréoi soméri ques ont été réal i sés comme plus haut
d'abord par la chromatographie en phase gazeuse puis au niveau des protons
acétaliques par RMN 1H.
Par exemple on observe pour l'acétal dérivé du méthoxy-4 butanediol-
1,2
91a deux doublets à 5,2 (J = 5Hz) pour l'isomère cis et 5,1 (J = 5Hz)
dans le cas de l'isomère transe

---

- 75 -
Les
rapports
obtenus
par
le
spectre
RtoW
13C,
où
l es
carbones
acéta li ques sont observés pour 11 isomère trans à 100 ppm et pour 11 isomère
cis à 101 ppm, concordent avec les rapports obtenus en CPV et RMN 1H.
2 - 5 - Acétalisation par les alkoxy-l butanediols-2,4
Nous
avons
étudié
dans
un
premier
temps
la
réaction
d'un
monothioacétal
du
glyoxal
avec
le
méthoxy-1
butanediol-2,4.
En
présence
d'acide paratoluènesulphonique dans le benzène, le toluène, le cyclohexane
ou le chloroforme on obtient 11 acétal correspondant avec un bon rendement
(tableau 12).
Schéma
57
: Acétalisation de 87 par les diols 94
a,b et c
ÇOH
EtS
' - O H
~HO
+
94
..
pTsOH
EtS
EtS
EtSr-'"
RO
87
a) R = Me
95
96
b) R = Bn
c) R = C(Ph)3
Tableau
12
: Acétalisation du monothioacétal
du glyoxal
par le
méthoxy-l butanediol-2,4 94a
Essai
Solvant
Température
Temps
Rdt
95a
96a
o
C
h
%
1
Benzène
80
2
84
70
30
2
Cyclohexane
80
2
78
72
28
3
Chloroforme
65
3
80
80
20
4
Chloroforme
ambiante
24
76
92
8
5
CH2C1Z
ambiante
24
74
96
4

---

- 76 -
La sélectivité est toujours meilleure qu'avec les diols 1,2, sans
doute à cause des facteurs stériques (les substituants sur le cycle ont
tendance à se mettre en position équatoriale). Les meilleurs résultats (96/4)
ont
été obtenus
lorsque
la
réaction
a lieu
dans
le
dichlorométhane à
température ambiante pendant 24 h.
L' isomère majori tai re 95a est obtenu pur par chromatographie sur
colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole-
éther 95/5.
La réaction du benzyloxy-1 butanediol-2,4 94b avec le monothioacétal
dans le dichlorométhane à température ambiante pendant 24 h conduit à l'acétal
correspondant avec un bon contrôle de la stéréochimie (environ 98/2) et
la
réaction
du
triphenylméthoxy-1
butanediol-2,4 94c conduit à l'acétal
correspondant avec formation exclusive de l'un des isomères.
Tableau 13 : Acétallsat10ns comparées de monoth1oacétal du glyoxal
par d1vers d101s 1,3 94
Diol
Rdt
95
96
R = CH3
94a
85
96
4
R = CH2Ph
94b
82
98
2
R = CPh3
94c
84
100
a
Réaction à température ambiante dans le dichlorométhane ( 24 heures)
La tendance du groupement alkoxy à se mettre en position équatoriale
augmente avec le volume du substituant.
Les rapports des isomères sont détermi nés comme précédemment par
la chromatographie en phase gazeuse et pa r le dosage en Rr-fl IH du proton
acétalique.
Les
rapports
calculés
à
partir
du
spectre
R~ 13C sont
concordants.

---

- 77 -
2 -
6 -
Acétalisation
par
le diméthyl-2,3
a -méthylglucoside
97
Notre recherche d'un diol chiral nous a amenés à utiliser un diol
chiral 97 dérivé de l' a -méthylglucoside qui a été synthétisé auparavant
au laboratoire dans le cadre d'une autre étude.
En
présence diacide
paratoluènesulfonique comme catalyseur, avec
extraction azéotropique continue de
l'eau
par le benzène dans
un
ballon
équipé d'un DEAN-STARK,
le diméthyl-2,3
a-méthylglucoside 97 réagit avec
le monothioacétal du glyoxal 87 pour donner l'acétal 98 avec un rendement
quantitatif .
Schéma 58
Acétalisation de 87 par le diol 97
NeO
._.#=- ONe
o
Et5)-
HO
pTsOH
EtO,
i'
CHO ..
"lJlli oMe
. ~
EtS
HO~-
EtO
OMe
87
97
98
Le contrôle de la stéréochimie au niveau du carbone acétalique
est total. On obtient 88 % de rendement dans le benzène ou le chloroforme
au refl ux.
Dans 1e di ch1orométhane à température ambi ante après 24 heures,
l'acétal est obtenu avec un rendement beaucoup plus faible ( 58 % ).
Su r les pect re de Rftfl IH 1e proton acéta l es t observé à 4,7 ppm
(J
=
6Hz)
ce
qui
concorde avec
les
déplacements
chimiques
des
protons
acétaliques dans le cas des cycles dioxanniques en général.

---

- 78 -
3 - Déblocage sélectif de la fonction
thioacéta1
Les thioacéta1s sont en général
débloqués par réaction avec des
sels de mercure II (103 - 105) ou par oxydation (106 - 107).
Avec les dithioacéta1s dérivés du monoacéta1 du glyoxa1, toutes
ces méthodes se sont montrées soit inefficaces soit très peu satisfaisantes.
La méthode de CHANG (108) qui
utilise l'iodure de méthyle dans
le méthanol, conduit au glyoxa1 de départ, car le milieu est acide à cause
de 11 acide iodhydrique formé par la réaction dl iodométhane avec la fonction
thioacéta1, comme le montre le mécanisme proposé.
Schéma
.
59
. Mécanisme dlhydrolyse dlune fonction
thioacéta1 par lliodométhane (108)
1_
/ M e
R
He50
:.X:J Me -1 .RX~J
\\
+ 1-
•
C ' s
R'
/
R'
!-HI
R
R
OH
SMe
L.SMe\\
SMe
/
R' Xs~
Me-I
+ C= 0
•
•
:.X:]e
+
R"
1 - 1
.
Me
Nous
avons
introduit
dans
la
méthode
de
CHANG
(108)
une
modification
permettant de
débloquer
la
fonction
thioacéta1
en
présence
dlune autre fonction sensible au milieu acide, en utilisant en plus un petit
excès de carbonate de façon à rester à pH neutre. Le méthanol a été remplacé
par l'acétone ou 11 acétonitri1e pour rendre le carbonate moins soluble dans
le milieu réactionnel. Le carbonate de barium présente l'avantage de fixer
le pH entre 6 et 7 et d'être très peu soluble dans le solvant, ce qui facilite
son élimination.

---

- 79 -
Dans
ces
conditions
les
monoacétals
chiraux
sont
obtenus
principalement sous
leurs
formes
hydratées,
avec de
bons rendements.
On
observe en IR une forte bande hydroxyle et l'absence d'absorption aldéhydique.
En RMN IH il y a un faible doublet vers 9,5 ppm et un mass if entre 5 et
4,1 ppm.
Avec l'acétal
dérivé du butanediol-2,3 le monoacétal du glyoxal
hydraté est obtenu avec un rendement de 86 % et conduit par distillation
au monoacétal du glyoxal 63 avec un rendement de 76 %.
Schéma 60 : Deblocage du thioacétal 89
Me f:!:.SEI
Me r<oH
0
SEt
f:o M.-,1DoCO, ..
.-
MeeN 1 H 0
f:o :~.ttll.tton
2
Me
Ne
Ne
89
63
Le monoacétal
chiral
99a dérivé
du
méthoxy-l
butanediol-2,4 a
été obtenu pur par distillation de l'aldéhyde hydraté obtenu après hydrolyse,
avec un rendement global de 70 %.
Schéma 62 : Déblocage du thioacétal 95a
Et5\\
/O~ OBC03/Mel UO
0
AVO
MeeN 1 "20"
IV\\
/ O~
HoAV
[IS
~
9Sa
lOf,,,,,.,::
RO
o;v:~
RO
95a

---

- 80 -
En
RMN
IH
l es
protons
aldéhyde
et
acéta l
sont
observés
respectivement à 9,3 et 4,8 avec un couplage très faible. Les analyses en
IR et RMN 13C sont conformes à la structure du produit.
Le monoacéta l chi ra l 70 déri vé du phényléthanediol-l,2 , obtenu
par
hydrolyse
du
thioacétal
90a,
a
été
déshydraté
par
entrainement
azéotropique par le benzène ou le toluène. Le rendement global de la réaction
de déblocage de l'aldéhyde est de 76 %.
Schéma 63 : Déblocage du thioacétal 90a
De la même façon, nous avons obtenu le monoacétal chiral 100 dérivé
du diméthoxy-2,3 a-méthylglucoside avec u~ rendement de 78 % .
Schéma 64 : Déblocage du thioacétal 98
OMe
Mel/BeCO . HO~
.
MecN/H 0
2
HO
ONe
98
Benzène
reflux
MeO
o
0
)Jo
H
100
OHe
Les analyses spectrales en Rftfl IH et IR sont en accord avec la
structure du produit.

---

- 81 -
4 - Conclusion
Nous disposons maintenant d'acétals chiraux du glyoxal comportant
soit un cycle de type dioxolanne, soit un cycle de type dioxanne, diversement
substitués par des groupes d'encombrement et de pouvoir complexant variables.

---

- 82 -
v - DIASTEREOSELECTIVITE DES ADDITIONS NUCLEOPHILES SUR UNE FONCTION
ALDEHYDE ADJACENTE A UN CENTRE CHI RAL
1 - Bibliographie
Les
additions
nucléophiles
sur
les
aldéhydes
et cétones ayant
un centre chiral adjacent se font avec une plus ou moins grande sélectivité
diastéréofaciale
dont
l'étude
a
fait
l'objet
de
nombreux
travaux,
en
particulier depuis CURTIN (l09) et CRAM (110).
Les divers modèles établis pour justifier et prévoir la stéréochimie
de l'addition d'un nucléophile sur un carbonyle adjacent à un carbone chiral
prennent en compte deux aspects :
(i)
le sens de l'attaque nucléophile, qui a lieu dans toutes les
hypothèses du côté le moins encombré du groupe carbonyle
(ii)
le ou
les
conformères
susceptibles d'entrer en réaction,
surtout lorsqu'un substituant du carbone chiral est susceptible d'intervenir
dans un complexe métallique. Les conformères à envisager sont de deux types,
qu'on peut appeler respectivement chélaté et non chélaté.
Le modèle non chél até (" modè le ouvert") généralement adopté est
celui de FELKIN-ANH (111, 112).
Schéma 65
modèle de FELKIN-ANH
P
désigne le plus petit substituant
M désigne le substituant moyen
G
désigne le plus gros substituant

---

- 83 -
Ce modèle indique que l'addition se fait à l'opposé du substituant
le plus gros (G) dans une direction dite trajectoire de BURGI-DUNITZ (113).
La
stéréodifférentiation
provient
alors
de
la
différence
des
interactions entre le nucléophile et le groupement moyen (M) d'une part,
et le nucléophile et le petit groupement (P) d'autre part, car les niveaux
d'énergie intrinsèques des deux conformères sont considérés comme équivalents
(schéma 65), contrairement au cas des modèles antérieurement proposés par
CRAM (114), KARABATSOS (115) et FELKIN (111) qui conduisent d'ailleurs au
même résultat, mais où la prise en compte des diverses interactions n'était
pas
toujours
satisfaisante.
La
diastéréosélection
observée dans ce type
de réactions est généralement assez modérée (116).
Une conformation particlulière doit être considérée dans le cas
d'un substituant X formant une liaison C - X très polaire (X = halogène),
c'est le modèle de CORN FORTH (117). Dans ce modèle le groupement X est éclipsé
avec l'hydrogène de l'aldéhyde (schéma 66) :
Schéma 66 : modèle de CORN FORTH
o
M
Le modèle chélaté ("modèle cyclique") de CRAM concerne les molécules
possédant des substituants OR ou NR2 (R = H ou al kyle) dont l' hétéroatome
peut former avec le métal du réactif et l'oxygène du carbonyle un cycle
de chélation.
La diastéréosélection observée lors de réactions conformes à ce
modèle est souvent excellente surtout avec les cétones (118).

---

- 84 -
Schéma 67 : modèle chélaté de CRAM
p
G
On s'aperçoit que les modèles chelaté et non chelaté donnent des
résultats opposés lorsque OR (ou NR2) correspond à G ou à P et au contraire
des résultats concordants si OR (ou NR2) correspond à M. On observe que
la stéréosélectivité est meilleure dans ce dernier cas, ce qui indique que
les deux mécanismes peuvent intervenir dans une même réaction. Il est donc
fondamental de savoir lequel a lieu (ou au moins lequel est prédominant),
c'est à dire de savoir si le substituant complexant forme ou non un complexe
et de quelle stabi lité. Le problème ne se pose pas pour les réactions des
énolates métalliques, pour lesquels on ne considère que le modèle de FELKIN-
ANH, mais il conditionne directement l 1 interprétation des additions d'hydrures
ou d'organométalliques. Cette compétition a été très étudiée (119) et on
a mis en évidence llimportance, pour un substrat donné, du solvant et du
métal.
Que le mécanisme passe ou non par un modèle chélaté, un problème
majeur est celui du classement des substituants situés sur le carbone chiral.
Le
plus
délicat est de
déterminer quel
substituant est
responsable
de
11 interaction principale, c'est à dire de celle qui conditionne le ou les
conformères qui vont subir l 1 attaque du nucléophile.
Ensuite le sens de
l'attaque est déterminé par la distinction
entre les deux autres substituants, ce qui est en général sans ambiguité.
Dans le modèle chélaté, ce nlest pas la taille mais le pouvoir
chélatant (conditionné par le milieu)
des substituants qui
détermine la
conformation entrant en réaction.

---

- 85 -
Dans
les cas où
le modèle de
FELKIN-ANH est
pertinent
(modèle
non
chélaté),
on
siest
aperçu
que
ce
nlest
pas
toujours
llencombrement
stérique
qui
conduit
le
substituant
qualifié
de
IIgrosll
(G)
à orienter
l'attaque de nucléophile en position opposée. Il faut aussi considérer (112)
llénergie de l'orbitale antiliante
a* de la liaison C - G : plus elle est
basse, meilleur est son recouvrement avec l'orbitale
a* du carbonyle. Ce
facteur peut l 1 emporter, comme lia montré HEATHCOCK (120) qui a établi llordre
suivant pour la II préférence anti" par rapport au nucléophile
MeO > tBu > iPr > Et > Me > H
On voit qu'un groupe alkoxy est prioritaire même par rapport à
tBu et on comprend pourquoi il est essentiel de savoir selon quel mécanisme
il
intervient
(chélation ou non)
puisque les résultats sont opposés
(MeO
= "G").
Lorsqulil
s'agit
d'un
acétal
chiral
comme
dans
notre
travail,
il
se pose en outre le problème de la différenciation des deux oxygènes,
que
la
réaction ait
lieu ou non avec chélation.
La différenciation peut
avoir lieu soit à cause de llencombrement stérique soit parce qu'un autre
hétéroatome intervient lui aussi par chélation.
Avec les monoacétals chiraux du glyoxal, il faut donc considérer
trois facteurs
(i)
la
présence de deux atomes d'oxygène sur le carbone en a de
la fonction aldéhyde, la complexation pouvant se faire a priori avec 11 un
ou l'autre de ces atomes.
(ii)
l'éloignement
du
centre
asymétrique,
qui
se
trouve
dans
beaucoup de cas en position {3 ou même plus loin.
(iii)
la
présence
ou
non
d'un
groupe
complexant
susceptible
d'intervenir dans la complexation.

---

- 86 -
2 - Réaction du monoacétal chiral 70 dérivé du phényléthane diol-
1,2 avec les organométalliques
Lors de l'addition d'un organométallique sur le monoacétal chiral
du glyoxal 70, nous avons observé que la stéréosélectivité de la réaction
varie selon le métal et le groupement alkyle (Tableau 14).
Schéma 68
action d'organométalliques sur le monoacétal 70
70
101
102
En
effet
quand
on
fait
réagir
2,5 équivalents
de
bromure de
nbutylmagnésium avec le monoacétal
70 à -78 0 C pendant trois heures, on
obtient l'alcool
secondaire correspondant avec un
bon rendement mais les
deux diastéréoisomères possibles 101 et 102 sont obtenus dans un rapport
55/45. L'organomagnésien ne différencie pas bien les deux faces de l'aldéhyde
et l'addition se fait sur les deux côtés.
Avec
l'iodure de méthylmagnésium le rendement chimique est bon
et la stéréosélectivité est légèrement meil.leure (60/40).
Avec le bromure de phényl magnés i um, il y a baisse du rendement
chimique mais la sélectivité est un peu supérieure (70/30).

---

- 87 -
Tableau 14
Addition d'organométalliques RIM sur le monoac~tal 70
N°
Organométallique
Rendement %
Diastéréosélectivité
1
nBu Mg Br
75
55/45
2
nBu Li
80
50/50
3
CH3 Mg 1
85
60/40
4
CH3 Li
90
50/50
5
Ph Mg Br
70
70/30
6
Ph Li
72
56/44
Réaction à -78°C, trois heures
Le méthyllithium, le nbutyllithium et le phényllithium conduisent
aux alcools secondaires correspondants , toutefois avec absence quasi totale
de diastéréosélectivit~.
Ces derniers résultats pourraient être expliqués
par le fait que pour le lithium une complexation comportant un cycle à 5
chaînons selon le modèle chélaté de CRAM (Schéma 67) nlest pas favorable
(114). Comme il y a peu de différence entre les deux faces de l'aldéhyde
du
point
de
vue
de
11 encombrement,
en
llabsence
de
complexation,
le
nucléophile attaque les deux faces en proportions presque égales.
Avec les magnésiens la diastéréosélectivité pourrait être expliquée
(schéma 69) par le modèle chélaté de CRAM où le magnésien est complexé dans
un cycle à 5 chaînons.

---

- 88 -
Schéma
69
Addition
d'organomagnésiens
selon
le modèle chélaté de CRAM.
H
/
C
P)L:" ~~
Il
0
... /:'
.....
-.,..
.
"~'" ..-
.' ·Mg
:; /
H~
""Rl
Mais
la
différence
entre
les
deux
oxygènes
n'est
pas
assez
importante pour orienter d'une façon notable la réaction. En effet
(i) le groupement phényle n'est pas assez volumineux,
(ii) il est assez éloigné (position 'Y par rapport à la fonction
carbonyl e),
(iii) le groupement phényle et le groupement carbonyle se trouvent
sur deux faces différentes par rapport au plan du cycle dioxolanne, ce qui
diminue encore l'effet stérique du phényle.
3 - Réaction du monoacétal chiral 99a dérivé du méthoxy-l
butanedi01
2,4 avec les organométalliques
Ce monoacétal
comporte
un
substituant
susceptible
d'intervenir
dans la complexation du métal.
Pourtant la diastéréosélectivité observée
est i nféri eure à celle obtenue avec le monoacétal dérivé du phényl éthane
diol-l,2 (schéma 70).
Schéma 70
99
104
103

---

- 89 -
Tableau 15 : Addition d1organométalliques RIM sur le monoacétal 99a
N°
Organométallique
Temps
Température
Diastéréosélectivité
h
° C
1
nBu Mg Br
3
-78
55/45
2
nBu Li
3
-78
50/50
3
Me Mg Br
3
-78
62/38
4
Me Li
2
-78
52/48
Dans
ce
système on
pourrait
penser que
le groupement méthoxy
i ntervi ent pour ori enter l'approche de l' organométa11 i que t non par un effet
d'encombrement mais en complexant le magnésien. Il y a quatre possibilités
de chélation (schéma 71) :
Schéma 71 : Diverses chélations possibles lors de l'addition
d'organomagnésien RIMgX sur les monoacétals 99
RI,
<t;1UZ~~o~
~o
H
A
RO
'M:~
o...
. .
\\······M·~~··~._--·_·..·RO
c
RO
'Rl
D

---

- 90 -
(i) Le métal
peut être chélaté par les deux oxygènes acétaliques
du cycle et l'oxygène du carbonyle (A). Le transfert de nucléophile serait
ori enté par le substi tuant du cycl e di oxanne et c'est par son seul effet
d'encombrement
que
celui-ci
pourrait
influencer
la
diastéréosélectivité
et conduirait donc à l'isomère 104 majoritaire.
(ii)
Il
y a compétition entre les deux formes complexées 8 et
C et dans ce cas aussi, vue la distance entre l'oxygène du groupement méthoxy
et le métal, le groupement méthoxyméthyle ne pourrait intervenir qu'en gênant
le transfert du nucléophile sur le carbone du carbonyle, ce qui donnerait
l'isomère 104 majoritaire.
(iii)
Le
troisième
mécanisme
ferait
intervenir
l'oxygène
du
groupement méthoxy (0),' comme dans
le modèle chélaté
proposé par TAMllRA
(Schéma
23
page
39)
pour
les a -cétoacétals
dérivés
de
diméthoxy
-1,4
butanediol -2,3 qui donnent de très bonnes diastéréosélectivités contrairement
à ce qu'on observe ici avec le monoacétal 99a. On obtiendrait alors l'isomère
103 majoritaire .
Dans le mécanisme de TAMURA, qui comporte un cycle dioxolannique,
un des groupement méthoxyméthyle et le carbonyle se trouvent sur la même
face par rapport au plan du cycle acétalique, ce qui favorise la chélation
du magnésien, dans laquelle intervient également un des oxygènes de l'acétal.
Ceci
pourrait se
produire avec
le monoacétal
chiral
dérivé du méthoxy-1
butanediol-2,4 99a s'il
s'agissait
de
l'isomère dans
lequel
la fonction
aldéhyde est en position axiale, mais ce nlest pas le cas. Le fait que la
foncti on
aldéhyde
et
le
groupement
méthoxyméthyl e
sont
en
positi ons
équatoriales éloigne leurs deux atomes d'oxygène et la complexation du métal
entre l'oxygène du carbonyl e, un des oxygènes acétal i ques et l'oxygène du
groupement méthoxyméthyle est très difficile, ce qui peut se voir facilement
sur un modèle moléculaire. Pour cette raison les formes chelatées A, 8 et
C nous paraissent plus plausibles que la forme D, ce qui explique que les
diastéréosélectivités obtenues, dues uniquement à un encombrement stérique
assez faible, soient comparables à celles obtenues avec le phényléthanediol.

---

- 91 -
La
sélectivité
assez
bonne
observée
par
MIOSKOWSKI
avec
le
monoac~tal chiral
du
glyoxal
dérivé du diméthoxy-l,4 butanediol-2,3 (71)
est en accord avec le mécani sme proposé par TAMURA, mais le résultat est
moins bon qu'avec les cétones par suite du moindre encombrement au niveau
du carbonyle.
4 - Rdaction de monoacdtal chiral du glyoxal 100 dérivd du diméthoxy-
2,3 a -méthylglucoside
Quand on fait réagir le monoacétal
chiral
du glyoxal
100 avec
un organométa11 i que, on obti ent l es al coo l s seconda ires correspondants avec
de bons rendements chimiques sous forme de mélanges de deux diastéréoisomères
dans un rapport qui vade en fonction du métal et du radical R, indiquant
toujours une faible diastéréosélectivité (Tableau 16).
Schéma 72
OMe
H
105
100
+
106

---

- 92 -
Tableau 16:
Addition d1organométalliques RIM sur le monoacétal 100
Organométallique
Température
Rendement
Diastéréosélectivité
o
C
%
CH3 Li
-78
75
50/50
CH3 MgI
-78
80
65/35
nBu Li
-78
72
50/50
nBu Mg Br
-78
76
60/40
Les organolithiens conduisent à des mélanges de diastéréoisomères
en proportions sensiblement égales.
Le mécanisme de la réaction est certainement le même qu'avec le
méthoxy-I butanediol-2,4, si ce nlest que dans le cas du glucoside la molécule
est figée, ce qui rend l'intervention d'un groupement méthoxy encore plus
difficile à cause de l'éloignement.
5 - Conclusion
La
médiocre
sélectivité
observée
avec
les
organomagnésiens
et
les organolithiens, même dans les meilleurs cas, rend cette méthode peu
attractive
pour
préparer des
a -
hydroxyaldéhydes
chiraux à partir de
glyoxa1. Cependant les monoacétals chiraux du glyoxa1 constituent des synthons
attrayants
et
il
nous a paru intéressant de les étudier avec
dlautres
organométalliques. Nous avons étudié la sélectivité de quelques réactions
mettant en jeu ces monoacéta1s envers des dérivés vinyliques.

---

- 93 -
VI - REACTION DES MONOACETALS DU GLYOXAL AVEC LES HALOGENURES
DIALLYLE EN PRESENCE DE METAUX
1 - Introduction
Nous avons effectué certaines additions de type allylique afin
d'explorer
d'autres
possibilités
de
synthèses
susceptibles
de
présenter
une bonne diastéréosélectivité à partir des monoacétals chiraux du glyoxal.
De
nombreux
travaux
récents
concernent
le
contrôle
de
la
stéréochimie
de
réactions
de
molécules
acycliques
face
à
des
réactifs
allyliques
(121).
A partir
d'aldéhydes
on
peut
obtenir
les
alcools
homoallyliques
correspondants
avec
une
bonne
diastéréosélectivité
et
on
observe que la stéréosélectivité dépend en grande partie de la nature du
métal utilisé (Mg, B, Si, Te, Sn, Cd, Zr, Mn, Zn, ••. ).
La réaction du chlorure de cinnamylmagnésium avec le benzaldéhyde
conduit
à
un
mélange
des
deux
diastéréoisomères,
avec
l'isomère
thréo
majoritaire.
1/0
Ph
~h
Ph
Ph
Ph~M9Cl
'r-(
~
Ph-C\\ +
n
H
- - - 4... . : ,
+ HO'
n
Erythro
L'isomère érythro peut être obtenu assez sélectivement par réduction
de l a cétone 107 à 11 aide dl un hydrure en présence de chlorure de céri um
(122, 123).
Ph
Ph
o>-i AILtH..
NaBH 4
CeC13
Erythro

---

- 94 -
Il a été prouvé récemment que le dicrotylchrome ou le dicrotyl
zinc en
présence
d'aldéhydes
conduit
à
l'isomère
thréo
(124)
avec
une
sélectivité moyenne (respectivement 80 %et 85 %)(125, 126).
COXON et Coll (127) ont obtenu des di astéréosél ecti vités compri ses
entre 75 et 100 % en faisant réagir le chlorure de cinnamyle avec des
aldéhydes en présence d'un mél ange dl éta in et dia l umi ni um en poudre, ma i s
TORII
et Coll
(128)
ont obtenu
d'excellentes diastéréosélectivités avec
un mélange de chlorure d'étain et d'aluminium.
C'est toujours l'isomère
thréo qui est majoritaire.
Schéma 73
o
/!
Ph
Cl
Rh....Ph
R-C
,,~/
\\
+
SnCI 1 AI
V " / V"
THF ~ H 0.
H
..iF"
+
K Ph
2
HO
HO
Thréo
Erythro
Aucune
structure
nlest
proposée
pour
le
nucléophile
entrant
effectivement en réaction.
La simplicité de ces réactions nous a conduits à nous y intéresser
dans le cas des monoacétals chiraux du glyoxal, pour voir si on pourrait
créer à la fois deux centres asymétriques.

---

- 95 -
Z
Réaction
du
chlorure
de
cinnamyle
avec
le
monoacétal
diméthylique du glyoxal en présence du mélange (Al + Sn C1Z)
Cet essai est destiné à vérifier si
la réaction de TORII peut
s'appliquer aux aldéhydes
a-acétals. Quand on agite à température ambiante
pendant 12 heures un mélange de deux équivalents d'aluminium en poudre,
un équivalent de chlorure de zinc, deux équivalents de monoacétal du glyoxal
et deux équivalents de chlorure de cinnamyle dans un mélange tétrahydrofuranne
-eau 2,5/1, on obtient les alcools secondaires 10Sa et 10Sb avec un rendement
de 83 %.
Schéma 74
16
10Sa
10Sb
L'analyse
du
spectre
RMN
1H
montre
la
présence
de
deux
diastéréoisomères
dans
un
rapport
90/10,
rapport
confirmé
par
la
chromatographie en phase gazeuse et par 1e calcul effectué à parti r des
intensités des signaux de RMN 13C. La diastéréosélectivité se situe dans
les limites obtenues par TORII. De plus, les deux diastéréoisomères sont
séparables par chromatographie sur colonne de silice et l'isomère majoritaire
peut être obtenu pur.

---

- 96 -
3 - Réaction du chlorure de cinnamyle avec le monoacétal chiral
du glyoxal 70 en présence du mélange (Al + Sne12)
Nous avons vu que la réaction du monoacétal
du glyoxal dérivé
du phényléthanediol-1,2 nlest pas stéréosélective avec les lithiens et ne
l'est que très faiblement avec les organomagnésiens. Le mélange de chlorure
de cinnamyle, aluminium, chlorure d1étain, qui met probablement en jeu un
organométallique, permet de voir si d'autres métaux conduisent à un meilleur
contrôle de la diastéréosélectivité.
L'obtention dl un seul isomère nécessiterait deux stéréocontrôles:
(i)
celui
de
la
stéréochimie
relative
des
carbones
1 et
2,
effectivement obtenu à 90/10 d'après les essais effectués avec le monoacétal
diméthylique du glyoxal
(ii) celui de l'attaque du nucléophile sur la fonction aldéhyde
située en
a
du système chiral, qui créerait les centres asymétriques C2
et C3
issus du glyoxal.
Schéma 75
H
H~CHO
pn
IO~-- + ~ Cl_s_n_Cl_2_I_A_I--I~~P~ rO~
\\Lo
Ph
H20 1 THF
"----0
~
- 109a
70
H
H
109b
En présence de chlorure d1étain et d'aluminium en poudre dans
un mélange THF-H20 à 35° C, le chlorure de cinnamyle réagit avec le monoacétal
chiral du glyoxal et on obtient l'alcool homoallylique avec un bon rendement.

---

- 97 -
Le dosage pa r R~ 13C au niveau du ca rbone acéta l i que, du carbone
de 11 alcool secondaire et du carbone Cl montre la présence de deux isomères
dans un rapport 60/40.
Il
Y a donc
stéréocontrôle
total
entre
les
carbones
1 et
2
( l'isomère thréo est obtenu exclusivement) puisqu1il n1y a que deux isomères.
Mais la différenciation est très modeste entre les deux faces de l'aldéhyde
comme dans les réactions effectuées avec les organomagnésiens.
4 - Conclusion
Nous
nlavons
donc
pas
réussi
à
faire
une
double
induction
asymétrique
mais
l'exploration
d'autres
systèmes
sels-métaux
serait
intéressante.

---

- 98 -
C~CLUSI~ DE ~ PARTIE II
D'après
nos
propres
résultats
et
ceux
obtenus
par
d'autres
chercheurs,
nous
pouvons conclure que les
a-hydroxyaldéhydes chiraux ne
peuvent
être
obtenus
avec
une
très
haute
pureté
optique
par
addition
d'organolithiens
ou
magnésiens
sur
des
monoacétals
chlraux
du
glyoxal.
L'utilisation d'autres organométalliques tels que les dérivés du zinc ou
du chrome pourrait améliorer la diastéréosélectivité, comme clest le cas
avec beaucoup d'aldéhydes portant un carbone chiral en position adjacente.
Les mécanismes proposés 'pour expliquer nos résultats, qui font intervenir
l'oxygène du carbonyle dans la chélation du métal, nous ont amenés à penser
qu'un
atome
d'azote
plus
donneur
que
l'oxygène
pourrait
augmenter
la
sélectivité. Cependant une fonction imine à la place de l'aldéhyde donnerait
le même type d'état de transition et probablement une diastéréosélectivité
peu différente,
alors qu'une fonction
hydrazone pourrait donner un type
de
chélate
différent
et
donc
probablement
changer
notablement
la
diastéréosélectivité.
C'est pourquoi,
dans ce qui
suit nous nous sommes
intéressés à l'étude du comportement des acétal chiraux de la mono N,N -
diméthylhydrazone du glyoxal •

---

- 99 -
PARTIE III
SYNTHESE ET REACTIVITE D1HYDRAZONES a -ACETALS CHIRALES
DERIVEES DU GLYOXAL
APPLICATION A LA SYNTHESE D1AMINOACIDES CHIRAUX

---

- 100 -
L'utilisation d'un acétal cyclique chiral en vue d'une réaction
asymétrique
lors
de
l'addition
nucléophile d'un organométallique sur la
fonction
adjacente
à
l'acétal
reste
une
méthode
attractive
malgré
les
résultats médiocres enregistrés avec les monoacétals chiraux du glyoxal.
Nous
avons
choisi
de
remplacer
la
fonction
carbonyle par une
fonction hydrazone susceptible de conduire, par un mécanisme différent du
précédent,
à
une
meilleure
diastéréosélectivité.
Les
hydrazines
formées
peuvent mener à des aminoacétals, synthons à partir desquels on peut accéder
facilement
à
des
am"inoalcools
optiquement
actifs,
très
utilisés
en
pharmacologie, et à des aminoacides, composés fondamentaux de la matière
vivante. Notre travail s'est limité à l'obtention d'aminoacides.
Nous décrivons, après une brèv~ étude bibliographique, l'obtention
d'acétals hydrazones chiraux obtenus en utilisant des diols 1,2
et des
diols 1,3 symétriques ou non
portant divers substituants.
Puis
nous
montrerons que
la diastéréosélectivité de l'addition
d'organométalliques se révèle assez bonne et même excellente dans certains
cas. L'obtention d'aminoacides, par coupure de la liaison N-N suivie d'une
étape d'oxydation, est décrite dans le dernier chapitre de cette partie.

---

- 101 -
1 - GENERALITES SUR LES AMINOACIDES
1 - Introduction
Les
protéines sont des substances extrêmement importantes qu'on
trouve dans les êtres vivants. Elles fournissent la majeure partie de la
matière structurale des animaux. Ce sont des polymères de poids moléculaire
très élevé résultant de l'enchainement d'acides a -aminés par 11 intermédiaire
de fonctions amides -NH-CQ-.
H
R
H
0
H
1- ~j"~'
Il
1
/NV'\\.N/y'N,/
Y
r
1'\\
Il
H
H
R
0
Les
aminoacides
naturels
sont
optiquement
actifs
et
sont
de
confi gura t ion L.
Il Y a plusieurs procédés pour la production d'aminoacides à partir
de produits naturels utilisant diverses hydrolyses, fermentations et catalyses
enzymatiques, mais la synthèse chimique d'aminoacides optiquement actifs,
naturels ou non, présente un très grand intérêt dans le cadre du dévé10ppement
actuel de la biologie.

---

- 102 -
2 - Synthèses d'aminoacides optiquement actifs
les
premi ères méthodes de synthèse asymétri que dl ami noaci des que
nous allons citer utilisent soit une hydrogénation asymétrique de dérivés
insaturés prochiraux d'aminoacides en présence d'un catalyseur chiral (129).
soit
une
hydrogénation
stéréosélective
de
dérivés
chiraux
d'aminoacides
(130) (schéma 76 A et B).
Schéma 76 A (130 b)
110
Schéma 76 B (130 c)
°Il
R'-CH -C -C0 H
2
113

---

- 103 -
H
O<C,",O
~I
~
N,
O: : i " ·~s.
••
HO
~CH R
1 2
113
R
L'excès énantiomérique est souvent modeste. L'utilisation du réactif
114 dit réactif de CDREY conduit à un excès énantiomérique atteignant 96 %
(l3D d). La difficulté de la préparation de ce réactif est un inconvénient
majeur de cette méthode.
114
D'autres
synthèses
utilisent
l'alkylation
énantiosélective
de
bases de Schiff prochirales en présence d'un catalyseur chiral
(131) ou
l'alkylation diastéréosélective de composés préparés à partir de bases de
Schiff chirales (132).

---

- 104 -
Schéma 77 (132)
H N -
CH -co tBu
2.
2
2
OH
OH
, 2 éQ LI N( 1pr)2
t THf
~!';I-CH
\\
~C
:
Me.~i
/
'" ou
MeP
.........
a tBu
oH···············
OH·....
l
115
/C0 tBU
2
H N - C.......::::::::
2
\\
H
R
Des
imines
chirales
peuvent être transformées en aminonitriles
qui conduisent par hydrolyse à des aminoacides (133), selon le schéma 78.
Schéma 78
116
Me

---

- 105 -
Des travaux récents util i sent des déri vés chi raux de la glyci ne ~
obtenus
soit
par alkylation
asymétrique du carbanion
(134)
(schéma 79 A)
par un électrophile (halogénure d1alkyle ou dérivés carbonylés, dans ce cas
on obtient des
hydroxyaminoacides
)~ soit par alkylation du carbocation
par un organométallique (135) (schéma 79 B)
Schéma 79
R
H
XCOOH
NH2
B
Divers substrats chiraux ont été utilisés (schéma 80 A~ B et C)
Schéma 80 A
1
0
+<::r
1
0
~N:i
COOH
1) LiN{iPr)2
~
..
N
-~----I."H2 N ~.'
1 ·
Me
1
117
Bz
Bz
Schéma
80 B
o
. 0
o
0
OSnL
Il
Il
Il
~ ~
O~NI
.
R
Sn(OTf)2
o
N
.&
~
.~
NCS
Nes R-CHO
118
~ o OH....
Il
r
HO~R
j

---

- 106 -
Schéma 80 C
H
Ph
Ph i+~
.
;
0
H N
COOH
N
Ph
XJ~
X
1)RM 1 THF 1 ZnC1 .. 2
2
~
2)H 1 Pd C
R ' H
/
-~
.... O
2
2
CBz
..,
H
Br
Ph~
N:.-L
CBZ/
0
pn
119
Phi+~
,
~
0
2
Xl
H
H N X--=-_ COOH
1)RM 1 THF
N
~
..
R
""H
/ . . .
0 2)~ 1 Pd C 2
CBz
~
H
Br
D'autres auxilfaires chiraux ont été utilisés.
Des méthodes récentes utilisent l'amination (schéma 81) nucléophile
(136) ou électrophile (137) de dérivés carbonylés optiquement actifs.
Schéma 81
Jl
H
XCDOH ===~.
NH2
R
Par exemple des esters comportant une chiralité dans la partie
provenant de l'alcool
peuvent être halogénés puis
transformés en azides
et finalement en aminoacides(137 a) selon le schéma 82 A.

---

- 107 -
Schéma 82 A
Me
Me
Me
MI
H
1) NaN
.....111111I H
3..
Br 2) OH
HOOe
H
120
Une méthode analogue utilise des céto oxalazolidinones chirales
121
(schéma 82 B) (137 b).
Schéma 82 B
o
0
Il
Il
R
O~"~ Bu BOTf
2
~
R3 "
121
o
o
Il
Il
~~R
NeN 3
0,--< Br
Ces mêmes substrats peuvent être ami nés directement en util i sant
l'azadicarboxylate
de
tertiobutyle
en
présence
d'un
amidure
(schéma 82 C) (137a).

---

- 108 -
Schéma 82 C
a
a
Il
Il
R
.........-..- ~/1)LOA
o
ft
........
~
2lR"02 CN : NCD2 R"
123
l/R
HO'
(~NH
H
2
Enfin si on aldolise un halogénoester par un aldéhyde on obtient,
après amination, un hydroxyaminoacide (schéma 82 0) (138).
Schéma 82 0
o
o
0
OH
0
Il
Il
o"""'-"""'NI
Il
~ MI R3
1)Bu BOTf.Eu N
o
ft
\\....-.1
2
. .
\\....-.1
x
x R 3_ CHO
#
~
t
RI
R2
.J 'f- 'i,2
124
"
OH
HO~R3
•
=

---

- 109 -
3 - Conclusion
Ces
exemples,
malgré
leur
variété,
présentent des
limitations
et
il
reste
intéressant
de
trouver
d'autres
synthèses
d'
aminoacides
optiquement actifs.
La méthode que nous avons mise au
point consiste à effectuer
l'addition diastéréosélective d'organométalliques sur une fonction hydrazone
voisine d'un acétal chiral, l'hydrazinoacétal obtenu constituant un précurseur
d'
-aminoacide.

---

- 110 -
II - OBTENTI(W ET ACETALISATI(W DE LA M(WO N,N DIMETHYLHYDRAZ(JfE
DU GLYOXAL
Dans
un
premier
temps,
nous
avons
pensé
utiliser
ce
synthon
dissymétrique qui est déjà décrit.
1 - Monohydrazones du glyoxal
bibliographie.
CARASCO
et
BARTULIN
(139)
ont
obtenu
la
N,N-méthylphénylmonohydrazone du
glyoxal
avec
un
rendement de
74 % par
hydrolyse de bisulfate de glyoxal
0' suivie de l'addition
de N,N-phénylméthylhydrazine en présence de 15 %diacide acétique.
SEVERIN et Coll (140, 141) ont préparé des monohydrazones du glyoxal
avec de bons rendements à partir de solutions aqueuses de glyoxal.
RR"N
H
,
1
N=C
OHC - CHO +
RR'N - NH 2
.... CHO
125
a) RI = CH3
b) RI = CH3
De nombreuses réactions d'addition nucléophile ont été réalisées
sur la fonction aldéhyde de ce dérivé dissymétrique du glyoxal, notamment:
a)
Réaction de condensation sur un
carbone situé en a
d'une
fonction cétone en milieu basique (140 - 144).

---

- 111 -
H
R,
1
NRR'
NRR'
t
C-CH
+ OHC - CH =N /
----tl.~ R - C - C - C- C =N
Il
2
Il
o
o
b) Réaction de type WITTIG-HORNER (143) (rendement moyen)
EtO,
NRR"
NRR"
t
t
C-CH = PPh
+
CH= N
---t"~ HO - C - C= C -C
t
=N
"
3
o
OHC
"o
c)
Réaction
du
carbonyle
avec
un
organomagnésien conduisant à
llalcool correspondant.
Le
rendement
est
moyen
et
le
produit
instable,
difficilement
isolable,
subit
une
transformation
dl AMADO RI
pour
donner
une
molécule
conjuguée (142).
Aucune réaction concernant la fonction hydrazone n'a été effectuée
et» à notre connaissance, aucun acétal hydrazone dérivé du glyoxal nia été
décrit.
Les additions d'organométalliques sur les hydrazones en général
seront étudiées plus loin (voir ch IV)).
2 - Préparation de N,N diméthylmonohydrazone du glyoxal selon (140)
Quand on fait réagir un équivalent de N,N-diméthylhydrazine avec
un
équivalent de glyoxal monomère en solution aqueuse à 40 % à O°C pendant
une heure on obtient la monohydrazone du glyoxal qui est facilement extraite
par
l'éther
ou
le
dichlorométhane.
Le
rendement
est
de
85
% après
dist"illation.

---

- 112 -
Me,
(Me)2 N,
/H
OHC- CHO +
N -NH
- - . . . . .
N=C
/
2
'CHO
Me
125
Seul
11 isomère trans est obtenu, caractéri sé par ses troi s types
de protons:
le proton aldéhydique (9,6 ppm, J = 9Hz), le proton hydrazone
( 6,6 ppm, J = 9Hz)
et les protons N (CH3)2 (3,2 ppm). Ces déplacements
chimiques sont conformes à ceux indiqués par SEVERIN et Coll (141).
3 -
Ac~talisation
directe de la mono N,N-di~thylhydrazone
du
glyoxal
L'acétalisation
directe
de
la
monohydrazone
du
glyoxal
par
le
méthanol
et divers diols 1,2 et 1,3 nia donné que de faibles rendements
(20 à 30 %), malgré des variations de solvant (chloroforme, cyclohexane,
benzène et toluène) ou de catalyseur.
Schéma 83
pTsOH
MeO,
7
/NMe2
MeOH"
--..
He - e =N
Meo/
NMe
1
2
OH
N
•
pTsOH
~
l'NMe2
OI-lC= C=N
--..
R"
H
NMe2
1
1
pTsOH
OHC - C = N
+ R~HOH . ....
125
R'

---

- 113 -
4 - Ac~talisation avec des diols silyl~s
NIORI et Coll
(l45) ont montré que les réactions d'acétalisation
peuvent être dans certains cas effectuées à -780
C en procédant à une
silylation préalable du diol.
La silylation des diols est effectuée avec
un bon rendement en traitant l'alcool par le butyllithium dans le THF puis
par le chlorure de triméthylsilyle.
4 - 1- Diols 1,2 disilyl~s
Après silylation des diols, on met les dérivés en réaction avec
la monohydrazone du glyoxal en présence de quantité catalytique de chlorure
de triméthylsilyle dans le dichlorométhane à température ambiante pendant
,
24 heures et on obtient les hydrazone acétal s correspondants 126a et 127a
avec un rendement de 50 %, ce qui constitue une amélioration sensible.
Schéma 84
NMe
2
Ptt
rOSIMeJ
+
. 'LoSiMe+
J
Nous avons obtenu ainsi les acétals hydrazones 126a et 127a dérivés
du phényléthanediol -1,2. La RMN IH montre la pr~sence de deux isomères.

---

- 114 -
4 - 2 - Diméthyl-2.3 a-méthylglucoside disilylé 128
Dans
l es
mêmes
conditions
que
précédemment
le
dimdthyl-2, 3
a-mdthylglucoside conduit
à
l'acdtal
correspondant
avec
un
rendement qui
ne ddpasse pas 24 %.
Schéma 85
OMe
,NMe 2
Me ~i 0
CJ5iMe
OHC - CH= N
+ Me 510
3
CH CJ"
2
2
125
128
MeO
M'3N_~
129
OMe
OMe'
La chromatographie en
phase gazeuse et la RMN
IH montrent la
prdsence d'un seul isomère. résultat confirmé par la R~ 13C, ce qui montre
que le contrôle stéréochimique est total au niveau du carbone acdtal formé.
Il est probable que le groupement hydrazone a tendance à se mettre en position
équatoriale. Cependant le rendement de cette réaction est médiocre.
5 - Conclusion
La
difficulté
de
l'acétalisation
directe
de
la
monohydrazone
diméthylique du glyoxal
peut être expliquée par une grande stabilitd de
la
fonction
aldéhyde de la monohydrazone du glyoxal,
dûe à l'effet de
conjugaison qui fait intervenir la double liaison de la fonction alddhyde,
la double liaison C = N et le doublet électronique situé sur l 1 azote terminal.
En effet la réaction d'acétalisation est en équilibre avec sa réaction
inverse, la réaction d'hydrolyse.
Le meilleur rendement obtenu avec les diols silylés pourrait être
expliqué par le fait que la réaction inverse se fait plus difficilement
que la réaction d'hydrolyse.
Malgré l'amélioration apportée par la silylation, la difficulté
d'acétalisation de la N,N-diméthylhydrazone du glyoxal
nous a conduits à
changer de stratégie pour préparer les acétals hydrazones recherchés.

---

- 115 -
1II - OBTENTUIt ET TRANSACETALISATUIt DE LI ACETAL DIMETHYLIQUE DE LA
MONO N,N - DIMETHYLHYDRAZONE DU GLYOXAL
Au
lieu d'une monohydrazone du
glyoxal,
notre
point de départ
est ici un monoacétal du glyoxal.
1 -
Préparation de l'acétal
diméthylique de la monohydrazone du
glyoxal 130,
Nous avons trouvé une méthode très efficace pour la préparation
de l'acétal
diméthy1ique de la mono N,N-diméthylhydrazone du glyoxal.
En
effet quand on fait réagir le monoacéta1 diméthy1ique du glyoxal en solution
aqueuse à 45 %avec un équivalent de diméthy1hydrazine en présence de quantité
faible (3 %) de KOH ou NaOH à 0° C pendant une heure, on obtient l'hydrazone
correspondante avec un rendement de l'ordre de 95 %. L'hydroxyde de potassium
ou de sodium utilisé sert à rendre le milieu basique et évite l'hydrolyse
de la fonction acétal.
Schéma 86
Heo,
Meo,
Me
He,
\\
KOH
IIC -CHO +
N- NH
• HeO / C =N,
/
/
2
HeO
He
NHe 2
130
16
Si la réaction est effectuée en milieu neutre ou légèrement acide
on i so le, à côté de 11 acéta 1 di méthy1 ; que de 1a monohydrazone du 9lyoxa l ,
une
certaine
quantité
de
mono
N,N-diméthylhydrazone
du
glyoxa1
et
de
bishydrazone diméthylique du glyoxal. La présence de la base rend l'acétal
peu réactif et permet d'isoler. l'acéta1-hydrazone avec un bon rendement.

---

- 116 -
La chromatographie en
phase gazeuse et les spectres de RMN
1H
et 13C montrent l a présence d'un seu l isomère.
En RMN 1H l es protons de
type acétal et de type hydrazone sont observés respectivement à 4,5 et 6,2
ppm (J = 6Hz).
Llacétal de la monohydrazone du glyoxal purifié
par distillation
sans neutralisation préalable peut être conservé
plusieurs semaines, voire
plusieurs
mois.
S'il
est
conservé
en
milieu
neutre,
on
remarque
une
transformation plus ou moins rapide de l'acétal en aldéhyde.
2 - Transacétalisation avec les diols 1.2
Contrairement à la monohydrazone du glyoxal
elle-même,
l'acétal
diméthylique correspondant réagit facilement avec les diols 1,2. En effet
quand on fait réagir l'acétal
hydrazone 130 avec un équivalent d'un diol
1,2 en
présence de
quantité catalytique dIacide paratoluènesulfonique ou
dIacide pyridinium paratoluènesulfonique sous vide
(1 mm Hg) pendant une
heure environ, on obtient l'acétal correspondant avec un très bon rendement.
Si la réaction est effectuée à' pression atmosphérique la réaction
n'est pas totale après plusieurs heures. Sous vide le méthanol
formé est
éliminé,
ce
qui
permet
de
déplacer
l'équilibre
dans
le
sens
de
la
transacétalisation.
La neutralisation est effectuée en faisant passer le produit de
la réaction, dissout dans l'éther, sur une colonne d'alumine basique.
2 - 1 - 0101s 1.2 monosubstitués
Les
rendements
chimiques
sont
très
bons,
mais
on obtient deux
isomères cis et trans au niveau du cycle, c'est à dire que la stéréochimie
du carbone acétal nlest pas contrôlée.

---

- 117 -
Schéma 87
H
..". NMe
R
OH
Meo,
NMe2
\\cl~N ,
1
+
\\
HC -CH=J
PTSOH.
L OH Meo/
130
126
NMe2
a) R = Ph
127
b) R = CH3-0-CH2-CH2-
c) R = Bn-0-CH2-CH2-
Tableau
17
:
Transac'talisat1on
de
l'hydrazone-ac'tal
130
par
des diols 1.2 mnosubstitués
R
Rdt
R~ IH
Sélectivité
%
acétal
126/127
1
Ph
a
92
5,3ppm J = 9Hz
60/40
5,5ppm J = 9Hz
2
b
94
5,lppm J = 8Hz
70/30
5,2ppm J = 8Hz
3
c
90
5,3ppm J = 6Hz
75/25
5,4ppm J = 4Hz
Le rapport des i soml!res a été détermi né par dosage en R~ IH des
protons acétaliques dont les déplacements chimiques sont indiqués sur le
tableau
17.

---

- 118 -
2 - 2 - Oio1s 1.2 ayant un axe de symétrie C2
Avec
les diols
de
forme
thréo optiquement actifs
les
rendements
chimiques sont très bons et il
n1y a pas de problème d'isomérie au niveau
du cycle parce que le carbone acétal
issu de la réaction nlest pas chiral
(Tableau 18).
Schéma 88
R'LOH Meo,
INNe 2
pTSOH
+
HC-C=N
•
lmmHg
/
OH
MeO
=
-
R
R
130
131
a) R = CH3-0-CH2-
b) R = Ph-CH2-0-CH2-
(Bn-O-CH2-))
c) R = CH3-
Tableau 18 : Transacétalisation de 1l hydrazone-acétal
130 par des diols 1,2 ayant un axe de symétrie C2
Substituants
Acétal
Rdt %
R
1
131a
94
2
131b
92
3
131c
96
2 - 3 - Transacéta1isation avec le cyc10hexaned10l-1,2 trans
Dans
les mêmes conditions que celles utilisées avec les alcools
non cycliques le cyclohexanediol-1,2 trans conduit à l'acétal correspondant
avec un rendement de 45 %.

---

- 119 -
Schéma 89
+M.O~C_C NMe2 PT50~ .ÂA'-~
 A ' - O H
= J
.
~OH MeO
~O""
130
N-NMe2
le fa"ib1e rendement est en relation avec les positions des deux
groupements hydroxy l'un par rapport à l'autre sur le cycle. Il est d'ailleurs
connu que 11 acéta1isation de ce dio1 par un aldéhyde est difficile à réaliser.
2 - 4 - Transacétalisation avec le cyc1ohexanediol cis
Contrairement au cyc1ohexanedio1-1,2 trans l'isomère cis conduit
à l'acétal correspondant avec un très bon rendement (92%).
Schéma 90
r
Meo,
rMe2
OH + HIC -
C =N
-PT-S-O-lr~
0\\ ___
MeO
O~,
ou
130
A
H
N - NMe2
H

---

- 120 -
Il est donc probable que le mauvais rendement obtenu avec llisomère
trans ~st dû à une forte tension au niveau du cycle acétal formé.
3 - Transacétalisation avec des diols-l,3
Quand on fait réagir un diol 1,3 avec un équivalent de llacétal
diméthylique de la mono N,N-diméthylhydrazone du glyoxal, sous vide (1 mmHg)
en
présence
dl acide
paratoluènesulfonique,
on
obtient
le
produit
de
transacétalisation
avec
un
excellent
rendement,
quantitatif dans
presque
tous les cas.
3 - 1 - Alkoxy-l butanediols-2,4
Avec le méthoxy-1 butanediol-2,4 on obtient deux isomères selon
que le groupement méthoxyméthyle est équatorial 133a (96 %) ou axial 132a
(4 %). Le rapport des isomères a été déterminé par chromatographie en phase
gazeuse et par dosage en Rm 1H du proton acétal ique observé à 4,9 ppm.
Les rapports calculés à partir des intensités de signaux en Rm 13C concordent
avec les précédents.
Schéma 91
1-'0
MeO
H
,NMe 2
HO
pTsOS
"
1
+
HC-C:N
•
+
1
MeO
RO
130
Me2N_N~~
133
RO
a) R = Me
b) R = Bn
c) R = C(Phb

---

- 121 -
Le benzyloxy-1 butanediol-2,4 et le triphénylméthoxy-1 butanediol-
2,4 donnent chacun un seul isomère 133b et 133c, c'est à dire que le contrôle
est total au niveau du carbone acétalique formé, les deux substituants situés
sur le cycle acétalique étant en position équatoriale. On observe un seul
signal en chromatographie en phase liquide. Au niveau du proton acétalique
on observe en R~ 1H un seul doublet à 5,1 ppm, couplé avec le proton de
type hydrazone (J = 9Hz) lui même observé à 6,4 ppm (J = 9Hz). Ce résultat
est confirmé par la R~ 13C (carbone acétalique à 101 ppm).
3 - 2 - D;méthyl-2.3
a-méthylglucos;de
Sous
vide
(1 mm Hg)
en
présence diacide
paratoluènesulfonique
le
diméthyl-2,3 a -méthylglucoside
réagit
avec
l'acétal
diméthylique
de
la
N,N-diméthylmonohydrazone
du
glyoxal
pour
donner
le
produit
de
transacétalisation 129.
Schéma 92
OHe
Meo,
lHe2
pTsOH
HC -CH=N
+ HO
/
ImmHg
HeO
OHe
130
HeO
o
,..Jo
M. N _
2
N
OHe
OHe
129
Dans cette réaction le diol est un solide et on utilise un excès
de l'acétal de la monohydrazone du glyoxal
(environ 1,5 équivalent) pour
obtenir un mélange liquide homogène.
Le produit obtenu est un sol ide. On neutral ise en faisant passer
le mélange réactionnel,
dissout dans
lléther,
sur une colonne d'alumine
basique, puis on purifie par cristallisation dans un mélange éther-éther

---

- 122 -
de pétrole.
Le rendement est de 88 %. La chromatographie en phase gazeuse
et la R~ 1H montrent la présence dl un seul isomère, ce qui montre que le
contrôle de la stéréochimie au niveau du carbone acétalique est total. Ceci
se manifeste au niveau de la R~ 1H par un doublet à 4,9 ppm (J = 9Hz)
correspondant au
proton acétal i que et un doublet à 6,2 ppm correspondant
au
proton
de
type
hydrazone.
La
R~ 13C confirme la présence dlun seul
isomère;
nous
admettons
que
l'isomère
obtenu
est
celui
pour
lequel
le
groupement hydrazone est en position équatoriale.
4 - Transacétalisation avec le butanetriol-l,2,4"
Il
est connu que quand on fait réagir 11 acétone avec ce triol,
llacétal
de type dioxolanne formé entre les fonctions
1 et 2 est obtenu
comme produit majoritaire (146), tandis qui avec le benzaldéhyde le produit
majoritaire est l'acétal de type dioxanne (147) formé entre les fonctions
2 et 4.
Schéma 93
OH
H O : ;
HO
HO
RR'C= 0
R
Quand
on
fait
réagir
le
butanetriol-l,2,4
avec
l 1 acétal
diméthylique de la mono N,N-dirnéthylhydrazone du glyoxal 130 sous vide (l
mm Hg)
en
présence
diacide
paratoluènesulfonique,
on
obtient un mélange
dl isomères présentant des cycles à cinq et à six chatnons dans un rapport
92/8.
La séparation des deux
isomères est très difficile à cause de la
fragilité de
la
fonction
acétal
qui
se débloque très facilement sur une
colonne de silice.

---

- 123 -
Schéma 94
HO
MeO
NMe
HO
\\
1
2
+
pT'OH
_
/O~
HC-CH=N
1
- - - 1••
Me2N _ _ N~O~::>
MeO
130
134
HO
+
MeN
+
\\
OH
OH
N~~
H
1
H
~o
MeN--....N~_
2
~_ ~ 0
1
o
o
135a
cis
135b
trans
En
R~ IH le proton acétal du cycle dioxanne est observé sous
forme dl un doublet à 4,8 ppm (J = 6Hz), tandis que le proton
de 11 acétal dioxolannique est observé sous forme de deux doublets au niveau
du cycle (5,3 et 5,4 ppm t J = 5Hz), correspondant aux deux isomères cis et
trans.
5 - Conclusion
Au lieu de la séquence réactionnelle décevante consistant à préparer
puis acéta1iser une monohydrazone de glyoxa1, la séquence partant du diméthoxy
-1,2 éthana1 (monoacéta1 diméthy1ique du glyoxa1), comportant la préparation
de
11hydrazone
suivie
d'une
transacéta1isation,
nous
a
donné
de
bons
résultats. Nous disposons donc d'une série d'hydrazones a-acétals chirales
sur
lesquelles
nous
allons
étudier
des
réactions
d'addition
nuc1éophi1e
qui, si elles sont diastéréosé1ectives, conduiront à des molécules pouvant
donner des aminoacides optiquement actifs.

---

- 124 -
IV - ADDITION D'ORGANOMETALLIQUES SUR DES ACETALS CHIRAUX DE LA
MONO N,N-DIMETHYLHYDRAZON E DU GLYOXAL
1 - Bibliographie
1 - 1 - Réactivité des hydrazones envers les organométalliques
En
1905
BUCH
et
RINCK
(148)
ont
obtenu
de
l'aniline
et
de
l'acétophénone en
traitant la phénylhydrazone dérivée du
benzaldéhyde par
l'iodure de méthylmagnésium.
Ils
interprétaient ce résultat par une serle
de réactions faisant suite à l'addition du magnésien sur la double liaison
C = N.
Schéma 95
Ph,
----1...
Ph -
CH= N- NH - Ph + MeMgX
He -NH -
NH -
Ph
/
Me
Ph ,
Ph,
+
2
~e - NH - NH - Ph -;...i==::!"~
He - N = N - Ph
/
Me
Me
Ph -
NH
+
Me -
CH -
NH
2
1
2
Me
Ph
Ph,
,
e = N -
NH - Ph
ue - N = N - Ph
/
/
Me
Me
l
o
Il
Ph- C -Me
+
Ph - NH - NH 2

---

- 125 -
GRAMMATICAKIS
(149)
a montré en
1936 que
la N-phénylhydrazone
du
benzaldéhyde
peut
additionner
le
bromure
d'éthylmagnésium,
alors que
les hydrazones dérivées de cétones ne réagissent pas ou donnent des produits
de
désamination
partielle.
Ces
réactions
constituent
la
première étude
détaillée de l'action des organomagnésiens sur les hydrazones.
Plus
récemment MARXER et HORVATH
(150)
ont effectué une étude
générale
de
l'addition
d'organométalliques
sur
les
doubles
liaisons C=N
et ont trouvé que les hydrazones réagissent de la même façon que les imines,
avec une réactivité variable.
Les organomagnésiens ne donnent
pas de
très
bons résultats en
général. Les organolithiens sont plus réactifs, mais le phényllithium, par
exemple,
s'il
réagit ,bien
avec
la
diméthylhydrazone
dérivée
de
la
cyc10hexanone, ne réagit pas avec celle dérivée de la cyclopentanone.
0= ,.Me
dL'
_
N -
N
1 iIII.~
'Me
Dans une séri e d' hydrazones déri vées de benza1déhydes substitués
en para, un groupe donneur diminue la réactivité envers les al kyllithiens,
alors qu 1 un groupe attracteur 11 augmente, ce qu 'on peut interpréter d' après
les analyses faites en IR et R~ 1H en considérant les trois formes limites
suivantes :
Schéma 96
Me
e
œge
R~CH=N-J ••--..... R~CH-N=N
~
\\
~
\\
l
A
Me
B
Me
~Me
R~CH-N=:
~
\\Me
c

---

- 126 -
où
la
forme
réactive
B est
peu
favorisée
lorsque
R est donneur.
La
diméthylhydrazone dérivée du benzaldéhyde elle-même est peu réactive.
1 - 2 - les hydrazones en synthèse asymétrique
Bien que notre sujet concerne lladdition dlorganométalliques sur
la double
liaison C = N, nous devons citer ici quelques uns des nombreux
travaux concernant 11 akyl ation asymétri que en Ci dl une fonction carbonyl e,
possible à cause de la mobilité des atomes d'hydrogène portés par le carbone
situé en Ci d'une fonction
hydrazone.
Après
la réactivité chimique (151 -
155), les régio et diastéréosélectivités ont été étudiées (156 - 162).
En effet un groupement chiral
R* convenable permet dl introduire
la chiralité sur le carbone alkylé.
NR*
NR*
NR*
/
2
/
2
/
2
N
N
Lt
N
0
RJlf-
Ai-
nBULi.R A - _E+--t.....
_H_+--t·"R~
R
Quand
la
(S)
ou
(R)
amino-l
méthoxyméthyl-2
pyrolidine
(SAMP
ou
RAMP)
est utilisée comme auxiliaire chiral,
cette réaction
se
révèle
être une très bonne méthode d'alkylation asymétrique (157 - 160)
Schéma 82
R
Q<'OMe
oIl 1
R - ( - C H 2
\\1
H
1
H
- - - -...~...
~C""",","""
OMe
R'
1
NH2
R
o
R
cxH Il 1
R -C-CH 2
1
l
NH
OMe
2
RAMP

---

- 127 -
Oi\\
/
H
ONe
N
"
nBuLI
_____ C"
R'
J
R
R" -X
Ür\\
/
~
ONe
N
H
H
/1
;'"
~C~R··
R'
1
R
De nombreuses études (160 - 162) confirment la présence d'un système
azaallylique
de
stéréochimie
ECC
ou
ZCN
et
l'existence
dlune chélation
intramoléculaire du lithium par le groupement méthoxy. Par contre la position
spécifique du lithium dans l'état de transition nia pas été déterminée.
Dans le cas des cétones la régiosélectivité de la déprotonation
dépend de la base utilisée et des substituants pouvant stabiliser l'anion.
Llalkylation peut être effectuée soit par un halogénure soit par
un sulfate d'alkyle.
c'est plus récemment que se sont développées les études d'addition
nucléoph'lles diastéréosélectives sur la liaison C = N des hydrazones chirales.
TAKAHA5HI et Coll (163 - 164) ont étudié d'une part la réduction
de
l'hydrazone
asymétrique
obtenue
par
condensation
de
N-aminoéphédrine
avec l'acétophénone, d'autre part l'addition de bromure de méthylmagnésium
sur
l'hydrazone
obtenue
par
condensation
de
N-aminoéphédrine
avec
le
benzaldéhyde.

---

- 128 -
Schéma 97
Me
H
pn
MeMgBr
-~_/
- - - -...~
1
NH
~/
Me
Ph
, '"
C
"
"N
H
~-7Me
p~(He
..
Me
Ph
..... '"
C
"
N
~-N/
1
He
L"addition de bromure de méthylmagnésium sur l'hydrazone dérivée
du benza 1déhyde donne une très bonne di astéréosél ecti vi té, tandi s que 1a
diastéréosélectivité observée lors de la réduction de l'hydrazone dérivée
de l'acétophénone par LiAIH4 n'excède pas 30 %.
Ces auteurs ont proposé les états de transition
suivants
Schéma 98
Me
Ph
Me
Ph
'c~
",1>
C
..
Me~
Me ..
~Me
.
H~~""_
.Al ·········::··MgBr
c1
Ph
oli........
Ph
H
H

---

- 129 -
Récemment il a été montré que d'assez bonnes diastéréosélélectivités
ont été obtenues par addition de certains organol ithiens sur des hydrazones
dérivées de la proline ( de type SAMP ou RAMP) (165). Le rendement chimique
et
la
diastéréosélectivité
assez
modestes,
obtenus
avec
le méthyllitium
ont été améliorés en utilisant un organocérique préparé à partir de ce dernier
(166) .
~
/
HOMe
N
Il
a)
ou b)
-"" c.........
R 2
1
R3
Par
ailleurs
CLAREMON
et
Coll
(167)
ont
étudié
l'action
d'organométalliques
sur
des
a -alkoxy
diméthylhydrazones
chirales.
Les
réactifs de Grignard s· additionnent très mal. Cependant les organolithiens
conduisent
aux
hydrazines
correspondantes
avec
une
très
bonne
diastéréosélectivité
thréo
(Tableau
19),
que
les
auteurs expliquent par
un état de transition chélaté (modèle cyclique de CRAM) où le lithium est
complexé dans un cycle à six chaînons par l'oxygène du groupement alkoxy
et 11 azote diméthylamino terminal.
En effet il est admis que le lithium
ne donne pas de cycle à cinq chatnons (168).
Schéma 99
OR
OR
,
~N"""""'NMe2 R'-Li ~NH,
•
i
NM~
139
R'
a) R = CH2 OCH2 Ph
b) R = CH2 Ph
c) R = C (CH3)2 OCH3
d) R = CPh3

---

- 130 -
Le tableau 19 montre les bonnes diastéréosélectivités thréo obtenues
par ces auteurs.
Tableau 19
Addition diastéréosélective d'organométalliques
sur des ex -al koxyhydrazones
n°
Hydrazone
R-U
Produit majoritaire
Rdt Thréo/Erythro
139
1
a)
MeU
Ph./'-O./'-g
95
97/3
~NHNMeo
Me
2
a)
Ph-L
95
9812
Ph./'-O./'-g
~NHNM.t
Ph
3
b)
MeU
,('"'0
98
97/3
P
S
NHNMet
~.
4
b)
PhU
Ph./'-g
93
9212
~NHNM"
Ph
5
b)
Ph./'-O
93
98/2
Li
d
~NHNMet
.}-.o/"..
. ,r
O/"..
6
b)
-j-u
Ph/"-O
92
98/2
~HNMft
7
c)
PhU
Hg
93
9812
~NHNMet
Ph
8
c)
HQ
85
9812
ÛyLi
1"'"
9
c)
88
.
HO
9812
u
S
NHNloIe1
.J--S'ICH'h
~SI(CH')'
10
d)
MeU
85
1/10
TrO
~NHN_
Me
U
MeLi
oXo
95
3/1
0><0
~N""'N~t
L.YNHNMet
ëH.
12
75
oX
MeU
6/1
o
oXo
~N'NMet
L--yNHNMet
êtl,
13
MeLi (CuI)
96
1/3
oXo
L-l
N
~ .....NMer

---

- 131 -
L'addition de l'hydrazone est faite à-10° C à 1,5 équivalents
de R1Li, pui s on 1ai sse remonter 1a température jusqu'à 25° C en une heure,
sauf pour l'entrée 12 (5 équivalents de RLi, 5 jours à 55° C ou 3 heures
à -20° -C).
On observe que si l'oxygène situé sur le carbone chiral est protégé
par un groupement très volumineux, c'est l'isomère érythro qui est obtenu
majoritairement car la ché1ation ne peut pas avoir lieu à cause de l'effet
stérique, l'état de transition passe alors par un modèle ouvert (non ché1até)
(168, 169).
L'influence
d'un
deuxième
oxygène en
position
~ a été étudiée
en
utilisant
la
diméthy1hydrazone
dérivée
de
l'acétonide
du
(R)
glycéra1déhyde. Dans ce cas une faible sélectivité a été observée avec le
méthyllithium.
Par ailleurs
l'addition de Cul
dans le milieu réactionnel
inverse
la
diastéréosé1ectivité
(170,
171)
c'est
à
dire
conduit
majoritairement à l'isomère érythro.
En nous appuyant sur ces résu1 tats, nous avons entrepri s l'étude
d' acéta1s-hydrazones
chiraux
dérivés
du
glyoxa1,
la
chiralité
provenant
de divers dio1s chiraux 1,2 ou 1,3 ayant servi à la synthèse des acétals.
Pour l'étude de la réactivité chimique des acétals
a-hydrazones,
nous
avons
pris
comme
modèle
l'acétal
diméthy1ique
de
la
mono
N,N-diméthy1hydrazone du glyoxa1 facilement obtenu en quantité importante.
2 -
Addition d'organométalliques
sur
l'ac'tal
diméthylique de
la mono N,N-dim6thylhydrazone du glyoxal
130:
r'activit' chimique
2 - 1 - Organomagn'siens
Nous avons essayé plusieurs magnésiens d'alkyle et d'aryle. Dans
tous les cas l'hydrazine issue de l'addition sur la double liaison C = N
est obtenue avec un rendement faible ou quelquefois presque nul.
Schéma 100
MeO
R1
NM9 2
MeO \\
,NMe2
" 1
/
_Rt._M_g...X_...
~
~C-CH-NH
He -
CH -
N
,
MeO
MeO
141
130

---

- 132 -
Nous avons étudié les effets du solvant et de la température sur
la réactivité des magnésiens (Tableau 20).
L'utilisation de THF comme solvant à la place de lléther diminue
davantage le rendement (essais n° 1 et 2 ; 4 et 5). Les rendements semblent
être un peu meilleurs à basse température qu'à 0° C (essais n° 1 et 3 ).
Quelques essais faits en présence d1ultrasons à température ambiante donnent
cependant de meilleurs rendements.
Tableau 20 : Addition d'organomagnésiens sur l'hydrazone 130
n °
R
Mg X
Solvant
Température
Rdt
° C
%
1
Me Mg l
Et20
- 78
40 a
2
Me Mg l
THF
- 78
30 a
3
Me Mg l
Et20
0
25 a
4
nBu Mg Br
Et20
- 78
35 a
5
nBu Mg Br
THF
- 78
25 a
6
Ph Mg Br
Et20
- 78
20 a
7
Ph Mg Br
THF
- 78
10 a
8
1f!?'./ Mg Br
Et20
- 78
80 b
9
~ Mg Br
THF
- 78
75 a
10
~MgBr
Et20
- 78
78 b
a) Rendement estimé en chromatographie en phase gazeuse.
b) Rendement calculé après purification.

---

- 133 -
Contrairement
aux
magnésiens
aliphatiques
et
aromatiques,
les
magnésiens
allyliques
conduisent
aux
hydrazines
correspondantes
avec
de
bons rendements.
Schéma 101
4
R
2
R~MgBr
~1
MeO,
/NMe
MeO
T ~
NMe
2
,
/
2
IIC - CH = N
.. HC- CH - NH
MeO ....
....
130
MeO
142
a) R = H
b) R = CH3
Dans le cas d~ bromure de croty1magnésium ( R = CH3 ), on obtient
un mélange de deux diastéréoisomères thréo et érythro dans un rapport 60/40.
Il y a transposition 1,3 lors de l'addition, c'est le carbone 3 qui attaque
1e carbone de 1a fonction hydrazone, ce qui se manifeste en RMN 13C par
1a présence
de deux carbones sp2 ( = CH2 à 114ppm et = CH à 141ppm ) et
d'un carbone
à 16 ppm correspondant au carbone CH3.
Le dosage des diastéréoisomères a été effectué par chromatographie
en phase gazeuse.
2 - 2 - Organolithiens
Quand on fait réagir 11 hydrazone 130 avec un excès d'organo1ithien
(2,5 équivalents) on obtient avec un bon rendement l'hydrazine issue de
l'addition du nucléophile sur la fonction hydrazone.
Schéma 102
R1
NMe
MeO
NMe2
,
/
Meo,
1
/ : 2
HC -
CH = N
HC -
CH -
NH
/
EtO
/
MeO
2
MeO
130
141

---

- 134 -
L'étude des effets de la température et de la nature du solvant
montre que c'est à la température de - 12°C dans l'éther qu'on obtient le
meilleur rendement (essai n° 3, tableau 21).
Tableau 21 : Addition d1 organo1ithiens sur 11 hydrazone 130
(Réactivité chimique)
R
Li
Température
Solvant
Temps
Rdt
° C
h
%
1
- 78
Ether
8
60
2
CH3 Li
o
Ether
2
70
3
CH3 Li
- 12
Ether
3
82
4
CH3 Li
- 12
THF
2
60
5
nBu Li
- 78
Ether
10
55
6
nBu Li
o
Ether
2
65
·7
nBu Li
- 12
Ether
3
78
8
nBu Li
- 12
THF
5
45
9
Ph Li
- 12
Ether
3
70
10
Ph Li
- 12
THF
8
40
Avec
le THF on observe une nette baisse de rendement, même si
on utilise un tr~s grand exc~s de réactif (5 équivalents). Cela pourrait
être dû à une comp1exation du lithium par le THF qui paralyserait en quelque
sorte le nuc1éophile. Quand la température est trop basse la réaction est
lente, mais si
la réaction est effectuée à une température un peu élevée
il se forme des produits secondaires provenant sans doute d'une dégradation
de l'hydrazine.

---

- 135 -
Parmi
les
alkyllithiens
le
méthyllithium
donne
le
meilleur
rendement.
En RMN IH 11 hydrazine obtenue présente un doublet à 1,1 ppm (J
= 9Hz) correspondant au groupement méthyl e additi onné, le proton acétal i que
est bl indé par rapport à celui de 11 hydrazone, il est observé à 4,1 ppm
sous forme d'un doublet (J = 6Hz).
Les
résultats
encourageants
obtenus
en
étudiant
la
réactivité
de
l 1 acétal
diméthylique de
la mono N,N-diméthylhydrazone du glyoxal
130
avec les organolithiens nous ont amenés à étudier la réaction des acétals
chiraux de la monohydrazone du glyoxal avec les organolithiens.
3 - Addition d'organométalliques sur des acétals hydrazones chiraux
dérivés de diols chiraux vicinaux monosubstitués
Les acéta l s dé'ri vés de ces di 0 l s ch i raux sont obtenus sous forme
dlun mélange dlisomères cis et trans au niveau du cycle. La séparation nia
pas été possible par chromatographie sur colonne de silice car les acétals
sont hydrolysés,
en accord avec
la grande stabilité de
la monohydrazone
du glyoxal dûe à sa structure conjuguée.
L'addition d'organolithien a donc été effectuée sur des mélanges.
3 - 1 - Acétal hydrazone dérivé du S (+) phényléthanediol-l,2
L'acétal
utilisé est un mélange cis et trans
(45/55)
des deux
isomères cis et trans 126a et 127a.
Schéma 103
H
.....-NMe
.....-NMe
.....-Nt
2
i!
H
NH
2
H
NH
Ph
~ 1260
+
143
+
H
+
145

---

- 136 -
Si la réaction n'est pas sélective on doit trouver, après hydrolyse,
un mélange de quatre isomères dans les proportions 22,5/22,5/27,75/27,75.
Cependant avec
le méthyllithium l'analyse du
spectre RMN
13C montre la
présence de quatre produi ts dans les proportions 35/10/35/20 ce qui veut
dire que la réaction est assez sélective. Si on fait l' hypothèse que le
rapport de départ 45/55 représente le rapport cis/trans, on peut penser
que l'isomère cis donne deux diastéréoisomères dans un rapport 75/25 et
qu'une diastéréosélectivité moindre
pour
l'isomère
trans
conduit à deux
diastéréoisomères dans un rapport 66/34.
Le dosage des diastéréoisomères a été effectué au niveau du carbone
acétalique en RMN 13C.
3 -
2 - Acétals
hydrazones dérivés d1 alkoxy-4 butanediols-l,2
chiraux 126 et 127 (b et c)
Nous avons d'abord étudié la réaction du méthyllithium avec le
mélange d'acétals hydrazones 126b et 127b (trans/cis 65/35) dérivés de méthoxy
-4
butanediol-l,2.
On
obtient
après
hydrolyse
trois
isomères
dans
des
proportions 50/15/35, le quatrième n'apparaissant que sous forme de traces.
Ce
résultat
peut
être
expliqué
en
supposant
que
11 isomère
majoritaire
(trans)
réagit avec
une certaine stéréosélectivité alors que
la
stéréosélect;vité est quasi
totale
pour l'isomère minoritaire
(cis).
On
peut en effet constater, par une étude de modèles moléculaires, que
l'influence du bras alkoxy sur la fonction hydrazone est plus importante
dans le cas de l'isomère cis que dans le cas de l'isomère transe
On peut penser que l'état de transition, dans le cas de l'isomère
cis, correspond à une forme chélatée qui
ferait intervenir l'oxygène du
groupement
alkoxy,
un
oxygène
acétalique
et
l'un
des
atomes
d'azote
(schéma 104).

---

- 137 -
Schéma 104 : Addition de méthyllithium sur les acétals 126
et 127 (b et c)) (voir tableau 17 page 117)
NMe
..,..-.NMe
2
.--NMe
/
2
NH
2
H
NH
Me
R~r
147
Me-li
NMe
+
NMe 2
..
1 2
126
H
1
--' NMe 2
Me~
NH
NH
H
+
127
149
150
Un deuxième mécanisme peut être envisagé, selon lequel le groupement
a1koxyéthy1e intervient dans la réaction en gênant l'attaque du nuc1éophi1e
sur une face.
Il
faudrait
évidemment
connaître
la
stéréochimie
des
produits
obtenus pour étayer l'une ou 11 autre de ces interprétations.
L'addition de méthy11ithium sur le mélange d'hydrazones acétals
126e et 127e (trans/cis = 75/25) dérivés du benzy10xy-4 butanedio1-1,2 conduit
à l'hydrazine correspondante avec un
bon rendement. Cependant on observe
en chromatographie en phase gazeuse la présence des quatre isomères attendus,
dans
des
proportions
60/15/20/5.
La
stéréosé1ectivité est meilleure ici
aussi dans le cas de l'isomère cis, mais moins nettement que dans le cas
précédent, ce qui
peut être expliquée par une moins bonne ché1ation par
l'oxygène qui
est plus encombré que dans le groupement méthoxy.

---

- 138 -
4 - Addition d1organométalliques sur les acétals hydrazones chiraux
dérivés de dialkoxy-l,4 butanediols-2,3 chiraux
L'utilisation de ces dio1s vicinaux possédant un axe de symétrie
C2 permet de résoudre le problème dl isomérie
cis et trans puisqu'il nlexiste
qu'un seul diastéréoisomère dans chaque cas.
4 - 1 - Méthyllithium
En utilisant un excès de méthy11ithium, qulon fait réagir à -120 C
pendant trois heures, on obtient après hydrolyse 11 hydrazine correspondante
avec un bon rendement.
Schéma 105
,
, - O R
R O ,
~ORRO~OR
H
M e - l l " r \\
0
0
o
0
~,
0
..........=,.
H
~
.r
ethe
;~ Me
+
'\\.-~j~ Me
.
N
.
ff
H
~
H
,
'Nt1e2
HL~
H' NH
131
151
NH
152
......... NMe
" ' "
2
NMe 2
a) R=CH3
b) R=Ph- CH2
Tableau 22 : Addition de méthyllithiUIR sur les hydrazones 131
a et b
R
Temps
Rdt
Diastéréosé1ectivité
h
%
1
3
82
92/8
2
4
78
80/20
On observe une baisse remarquable de la diastéréosé1ectivité quand
on passe de 11 acétal dérivé du diméthoxy-1,4 butanediol-2,3 à celui dérivé
de dibenzy1oxy-l,4 butanediol-2,3.

---

- 139 -
4 - 2 - nButyllithium
Dans les mêmes conditions que précédemment, le nbutyllithium conduit
aux
hydrazines
correspondantes
153 et
154 avec
des
rendements
un
peu
inférieurs
aux
précédents.
Cependant
au
niveau des
diastéréosélectivités
on observe une nette baisse.
Schéma 106
R~
, . . - -
RO
RO
r-< OR
~OR ~OR
o
0
nBu-l t
0
0
0
""", __?
ether~" .G. nBu
""'" __-~--
!.!
H~N"""NM'2 HYH + H~BU
131
NH
NH
"
"NMe
NMe
2
2
153
154
a) R = CH3
b) R = Ph - CH2
Tableau 23 : Addition du nbutyllithium sur les hydrazones 131a
et 131b
R
Temps
Diastéréosélectivité
h
1
4
73
60/40
2
5
70
55/45

---

- 140 -
4 - 3 - Bromure d1allylmagnésium
Quand on fait réagir les acétals chiraux dérivés des dialkoxy-
1,4 butanediols-2,3 avec un petit excès de bromure d'allYlmagnésium à -70°C
pendant deux heures, on obtient après hydrolyse les hydrazines correspondantes
avec un bon rendement.
Schéma 107
?'
a) R=CH3
b) R=Ph-CH2
Tableau 24
Addition de bromure d1àllylmagnésium sur 131 a et b
R
Tempre
Temps
Diastéréosélectivité
o
C
h
%
CH3
- 78
2
83
80/20
- 78
3
80
60/40
La température, la durée de la réaction et le rendement montrent
la grande réactivité des magnésiens allyliques.
Avec
l'acétal
dérivé du diméthoxy-l,4 butanediol-2,3 on obtient
deux diastéréoisomères 155 et 156 dans un rapport 80/20 tandis que dans
le cas de l'acétal
dérivé du dibenzyloxy-l,4 butanediol-2,3, le rapport
est de 60/40. On remarque donc une nette baisse de la diastéréosélectivité
par rapport au méthyllithium.

---

- 141 -
4 - 4 -
Chlorure de crotylmagnésium
c'est l'acétal
hydrazone 131a (R = Me) dérivé du diméthoxy-1 4
t
butanediol-2 3 qui a été étudié ici.
t
La réaction de chlorure de crotylmagnésium avec un acétal hydrazone
non chiral
ayant conduit à deux diastéréoisomères dans un
rapport 60/40
(voir Tableau
20), on ne peut s'attendre à ce que la réaction du même
magnésien avec l'acétal chiral dérivé du diméthoxy-l,4 butanediol-2,3 soit
diastéréosélective.
Schéma 108
~_:~
~-!'-OMe
MeO
J'.~
ONe
MeO
_ /
\\
o
l'
o
0
1._-?
Ne
+
131
157
L'analyse du spectre RMN l3C montre en effet la présence de quatre
isomères, car il y a création simultanée des deux centres chiraux 2 et 3
dans cette réaction, dans des proportions 40/20/20/20.
Pour
obtenir
un
seul
diastéréoisomère
il
faudrait
à
la
fois
contrôler les stéréochimies relatives des carbones Cl et C2 et des carbones
C2 et C3'
Les proportions des isomères obtenus correspondent assez bien
au mauvais contrôle entre C2 et C3 auquel on s'attend, accompagné d'un assez
bon
contrôle
entre
Cl
et
C2,
comme
lors
de
l'addition
du
bromure
dl al lylmagnésium.

---

- 142 -
4 - 5 - Conclusion
La baisse de la diastéréosélectivité observée lors de l'augmentation
du
volume
des
substituants
alkoxy
provenant
du
diol
ou
du
volume
de
l'organométallique nous a amenés à penser que la réaction passe par un
complexe dans lequel intervient l'oxygène d'un des groupements alkoxy. Nous
pouvons
imaginer un état de transition chélaté dans lequel
le métal
de
l'organométallique est complexé par l'oxygène de l'un des groupements alkoxy,
l'oxygène acétal le plus proche du groupement alkoxy et l'azote terminal,
ce
qui
serait
une
extrapolation
du
mécanisme
proposé
par
TAMURA
pour
l'addition
d'organomagnésiens
sur
les
cétones
a-acétals
dérivées du
diméthoxy-1,4 butane diol-2,3, (schéma 23).
Schéma 108 : Mécanisme de l'addition d'organométalliques
sur un acétal substitué par des groupements alkoxy
R
NMe2
\\
/
.
o.
..,N
~rV
1----- 0 -=-
Cependant,
quel
que
soit
le mécanisme,
aucun acétal
provenant
de diol vicinal ne nous a donné de résultat satisfaisant.

---

- 143 -
5 - Réaction des acétals hydrazones dérivés de diols-l,3 chiraux
avec les organolithiens
Les
diols
vicinaux
n'ayant
pas
donné
de
diastéréosélectivité
satisfaisante, nous avons envisagé d'utiliser des diols 1,3.
5 - 1 - Add i t ion dl organol i th iens sur 11 acéta l hydrazone dérivé
du diméthyl-2,3 Ct -méthylglycoside
L'addition d'organolithiens en excès (5 équivalents) sur l'acétal
129 dérivé du diméthyl-2,3
Ci -méthyl
glucoside à-12° C pendant trois
heures conduit à l'hydrazine correspondante avec un bon rendement.
Schéma 110
NeO
H~~ /0
~O
NH
ONe
MeO
\\ NNe2
ether
MeO
ONe
ONe
129
Rl~
NH
OMe
\\ NNe2
158
La chromatographie en phase gazeuse montre l a présence de deux
isomères dont l'un est prédominant (Tableau 25).
Tableau 25 : Addition dlorganom'talliques R1Li sur 129
Température
Temps
Rdt
Diastéréosélectivité
- 12
2
80
95/5
nBu
- 12
5
72
96/4

---

- 144 -
5
-
2
-
Addition
d'organolithiens
sur
l'acétal
hydrazone
133a
dérivé du méthoxy-1 butanediol-2,4
Quand on fait réagir 11 acétal de la monohydrazone du glyoxal 133a
(R = Me) dérivé du méthoxy-1 butane diol-2,4 avec un excès d'organolithien
à -
20 0
C pendant trois heures on obtient les hydrazines correspondantes
avec de bons rendements.
Schéma 111
~h:'.::-1
Me N _
.?
2
NH
o
159
MeO
M·2N_N~~
+
M> ether
1
133a
H-h0
">
RI = Me
M·2 N - N H
RI = nBu
MeO
160
Tableau 26
Addition d'organollthiens Rtli sur 133a (R = Me)
Temps
Rdt
Diastéréosélectivité
3
78
80/20
nBu
5
75
70/30

---

- 145 -
On
observe
des
sélectivités
moyennes
aussi
bien
avec
le
méthyllithium qu'avec le butyllithium (Tableau 26). Il est intéressant de
signaler que l'addition de lithien a été effectuée sur un mélange de deux
isomères
faute de pouvoir les séparer. La purification est effectuée
ici après l'addition de lithien. car les hydrazinoacétals obtenus sont stables
sur une colonne de silice.
On peut penser que la réaction passe par un chélate. mais l'étude
des modèles moléculaires montre que le groupement alkoxy nia pas la même
situation que dans le cas étudié précédemment. Son intervention peut avoir
lieu a priori soit en gênant l'approche du lithien (la complexation se fait
alors avec
l'oxygène acétalique le plus éloigné (Schéma 112 A) soit en
intervenant dans le complexe et dans ce cas la chélation du lithium se fait
avec l'oxygène acétaliqu~ le plus proche du substituant ( (Schéma 112 B).
Schéma 112 : Addition d'organolithiens sur 133a ( R = Me)
Me
Me __ 1 R1
[~o~
oR
A
B
Quand on utilise moins de trois équivalents
la réaction n'est
pas totale après dix heures. Il est possible que la présence d'un grand
nombre
dl atomes
d'oxygène
sur
la
molécule
désactive
le
lithien
en
le
complexant.
Avec le phényllithium on observe une baisse remarquable du rendement
dont on pense qu'elle est liée à son système aromatique.

---

- 146 -
5 -
3 - Addition d'organolithiens sur l'acétal
hydrazone 133b
dérivé du benzyloxY-1 butanediol-2,4
Pour comprendre le rôle du groupement méthoxy sur l'orientation
de l'approche de
lithien sur l'hydrazone,
nous
l'avons
remplacé par un
groupement benzyloxy, c'est à dire par un groupe plus volumineux et dont
l'oxygène est plus encombré. Si le groupement méthoxy intervient par gêne
stérique,
la
diastéréosélectivité
devrait
augmenter
avec
le
substituant
benzyloxy.
On
obtiendrait
le
résultat
inverse
si
l'oxygène
du
méthoxy
intervenait dans le chélate.
Les résultats obtenus avec le substituant benzyloxy montrent une
amélioration au niveau de la diastéréosélectivité (Tableau 27).
Schéma
113
Additi on
d'organolithiens
sur
133b
(R = Bn)
Me N
2
:"'~(&-:~
0
161a
BnO
_N~~ R~Li .
Me N
•
+
2
ether
H
133b
BnO
RI = Me
Me N
>&-~
---NH
2
RI = nBu
161b
BnO
Tableau 27
Addition d'organolithiens sur 133b ( R = CH2Ph)
Temps
Rdt
diastéréosélectivité
3
72
90/10
nBu
2
74
80/20
Il s'agit du même isomère (voir plus bas § 5 - 4). On peut donc
penser que l'état de transition passe par la fonne A ( Schéma 112) et que
c'est l'encombrement du substituant qui intervient.

---

- 147 -
5 -
4 -
Addition d1organolithiens sur 11acétal
hydrazone 133c
dérivé du triphénylméthoxy-l butanediol-2,4
Nous avons utilisé l'acétal
hydrazone 133c (R = CPh3) dont le
substituant alkoxy est nettement plus encombrant que les deux cas précédents.
Schéma
114
R',__ ,
/0
~o~
MeN __
2
~NH
">
o
162a
0
H,..Lo~
+
C(Ph)3
Me H _
2
J
ether
133c
o
C(Ph) 3
RI = Me
RI = nBu
Tableau 28 : Addition d1organolithiens sur 133c ( R = CPh3)
Temps
Diastéréosélectivité
1
2
72
100 %
2
nBu
4
76
92/8
Avec le méthyllithium la diastéréosélectivité est totale et elle
reste excellente avec le nbutyllithium.
L'hypothèse que nous avons faite ( Schéma 112 A) semble confirmée.

---

- 148 -
5 - 5 -
Stéréochimie
Les
corrélations
observées
en
chromatographie
en
phase
vapeur
(temps de rétention) et en R~ 13C (déplacements chimiques) (tableaux 29
et 30) permettent dia ffi rmer que dans tous l es cas où on a deux isomères,
clest
celui
de
même
stéréochimie
qui
est
prépondérant.
On
peut
faire
11 hypothèse que le seul
isomère obtenu avec le méthyll ithium avec 11 acétal
hydrazone 133c (R = CPh3)/pour lequel la diastéréosélectivité est totale,
correspond à llisomère principal
obtenu avec le nbutyllithium. Dans tous
les cas llétat de transition serait (A).
-
Tableau 29 : Déplacements chimiques des carbones acétaliques des
hydrazines obtenues par addition de méthyllithium sur les acétals
hydrazones 133 (a, b et c)
acétal
Ôdes 13C acétaliques
Ôdes 13C acétal iques
isomère majoritaire
isomère minoritaire
102,20
101,80
~ 102,53
102,22
l'O."
-
...
...., ~
........
103,47
Pas connu
("'''.CO

---

- 149 -
Tableau 30 : Déplacements chimiques des carbones acétaliques des
hydrazines obtenues par addition nBuLi sur les acétals-hydrazones
133 (a, b et c)
acétal
Ô des 13C acétaliques
Ô des 13C acéta li ques
isomère majoritaire
isomère minoritaire
101,35
101,25
-
101,26
101,19
101,66
101,57
Dlautre
part
nous
avons
toujours
observé
une
baisse
de
la
diastéréosélectivité quand on passe du méthyll ithium au nbutyll ithium. Ceci
peut
être
da
au
fait
que
le
méthyllithium
se
complexe
mieux
que
le
nbutyllithium à cause du volume du groupement alkyle, ceci est moins net
avec llacétal hydrazone 129 dérivé dl ~-méthylglucoside.
Dlautre part le méthyllithium utilisé est commercialisé dans lléther
en présence de 5 % de Li Cl. Pour étud ier 11 effet éventuel de l a présence
de ce sel, nous avons refait les réactions d'addition de nbutyllithium sur
les acétals dérivés du triphénylméthoxy-1 butanediol-2,4 et du diméthoxy-
1,4 butanediol-2,3 en présence de 5 % de LiC!. Nous nlavons remarqué aucune
modification ni sur les rendements ni sur la stéréosélectivité, ce qui permet
de penser que la présence du sel dans la solution dlorganolithien nia pas
d'effet sur la formation du chélate, clest à dire sur la diastéréosélectivité.

---

- 150 -
6 - Conclusion
L'ensemble
de
ces
essais
montre
que
cette
méthode
d'addition
d'organolithiens
sur la
liaison C=N
d'hydrazones adjacentes à un acétal
chiral
permet de
synthétiser des
hydrazinoacétals chiraux avec une très
bonne
diastéréosélectivité
à
condition
de
choisir
correctement
le
diol
initial.

---

- 151 -
v - COUPURE DE LA LIAISON N-N ET OBTENTION D'AMINOACIDE
1 - Coupure de liaison N-N
La coupure de la liaison N-N des hydrazines nécessite des conditions
de réaction assez dures. Le problème se pose donc d'éviter l'épimérisation.
1 - 1 - Bibliographie
La coupure de la liaison N-N des hydrazines est faite le plus
souvent par hydrogéno1yse.
L'hydrogénation catalytique en solution acide a été décrite (l72-
174). Cette méthode maréhe bien quand il y a un groupement aromatique lié
à l'un des atomes d'azote.
Une méthode utilisant le nickel de Raney dans l'eau à reflux a
été utilisée (175), toujours avec des systèmes aromatiques, avec succès.
CLAREMON et Coll (l67) ont trQuvé que 11 hydrogénation catalytique
utilisant
le
nickel
de
Raney
pour
des
diméthy1hydrazines
portant
des
groupements chiraux en position
a conduit à 1l épimérisation. Pour 11éviter
ils ont utilisé 11oxyde de platine en quantité presque équimolaire en présence
d' ac ide acét i que dans 1e méthanol. Cette méthode bi en, que très effi cace,
paraît couteuse.
Nous
avons
envisagé
plusieurs
systèmes
catalytiques
et
étudié
les
spectres
RMN
IH
des
produits
obtenus
pour
juger
de
11éventue11e
épimérisation.
1 - 2 - Divers essais d'hydrog'nation de 1l ac'ta1 hydrazine 162
Nous avons mis en réaction 11 hydrazinoacéta1 qui avait été obtenu
avec une diastéréosé1ectivité totale.
Les
premiers essais n'ont pas été
satisfaisants.
(a) L'utilisation de palladium en présence diacide chlorhydrique
ne coupe que partiellement la 1iaision N-N même à 50 bars pendant 68 heures.
La réaction est accompagnée du déblocage partiel du groupement trity1e.

---

- 152 -
(b)
L'utilisation
de
nickel
de
Raney
en
présence
dl aci de
chlorhydrique ou acétique conduit surtout au déblocage du groupement trityle
et est accompagnée d'épimérisation.
(c) L'hydrogénation en présence de nickel de Raney en milieu neutre
nécessite une pression élevée (60 à 100 bars) et on obtient l'amine avec
déblocage partiel du groupement trityle et une épimérisation de 40 %.
Finalement nous avons trouvé que si l'hydrogénation est effectuée
directement
sur
l'hydrazine
162 obtenue
par
l'addition
de
lithien sans
neutralisation
(donc en milieu
basique),
dans
l'éthanol, en présence de
nickel de Raney, sous une pression de 15 bars en chauffant à 40° pendant
quatre heures, on arrive à couper entièrement la liaison N-N sans toucher
au groupement trityle et sans racémisation.
Par ailleurs si
l'hydrogénation de l'hydrazine déjà neutralisée
est
effectuée
dans
l'éthanol
en
présence
de
nickel
et
d'une
quantité
catalytique d'hydroxyde de potassium à 1150 pendant quatre heures, on obtient
l'amine correspondante avec un rendement de 90 % et sans racémisation, comme
le montrent les spectres de Rftfl 13C et Rftfl 1H où n'apparait qu'un seul
aminoacétal.
Schéma 115
Obtention d'aminoacétal
_~YLoo~ __
~HN~~
Me N
H_2_I_N_I_R_a_n_e_y...
2
o
0
162
C(Ph) 3
163
C(Ph)3
Nous
avons
effectué
dans
les
mêmes
conditions
l'hydrogénation
de l'hydrazinoacétal
159 ( R1 = Me) dérivé du méthoxy-1 butanediol-2,4.
L'amine
correspondante
est
obtenue
avec
un
rendement
de
95
% sans
épimérisation d'après les spectres de Rftfl 13C et RMN 1H.
Il
ne reste plus qu'à oxyder la fonction aldéhyde masquée par
l'acétal pour obtenir l'aminoacide cherché.

---

- 153 -
2 - Oxydation de l'acétal en acide
Pour
cette
étape
également
il
est
essentiel
de
trouver
des
conditions non racémisantes.
2 - 1 - Bibliographie
L'oxydation des al déhydes en acides carboxyl iques est une réaction
très utilisée en synthèse organique. Les méthodes les plus utilisées sont
les suivantes
* - Milieu basique : cette réaction connue sous le nom de réaction
de CANNIZZARO (176) est réalisable sur les aldéhydes ne portant pas de proton
labile en position ex , par exemple le furfural (177).
* - Ion cérique : l'utilisation de llion cérique pour transformer
l'aldéhyde en acide carboxylique correspondant a été largement détaillée
par HO et coll (178).
* - Le trioxyde de chroœ : le tri oxyde de chrome en présence
dleau et dIacide sulfurique est très utilisé (179).
Il a été montré que
tes centres chiraux de la molécule (180) ne sont pas affectés.
* - Acide periodique ou periodate : 11 uti li sati on de métaperiodate
ou dIacide periodique pour oxyder le
benzyl-6- ex -D-galactopyranoside a
été décrite (181). Cette méthode conduit en même temps à la débenzylation.
* - Oxydes et persels de manganèse : le permanganate de potassium
peut oxyder un aldéhyde en acide dans lleau, l'acétone aqueuse ou la pyridine
(182). Le bioxyde de manganèse est aussi très utilisé en présence de cyanure
de sodium dans un mélange méthanol-acide acétique (réactif de COREY (183)),
ou en présence de soude (184).
* - L'oxyde d'argent est un oxydant assez spécifique des aldéhydes
parce qulil attaque très rarement les autres groupes fonctionnels (185).
* - Des nitrates sont également utilisés (186).

---

- 154 -
*
La
conversion
directe
des
acétals
en
acides
ou
esters
correspondants est possible en une seule étape, effectuée en traitant 11 acéta1
par un peracide (187) , l'ozone (188), ou le N-bromosuccimide (189).
Cependant aucune des méthodes précédentes ne se montre complètement
satisfaisante dans tous les cas. Les inconvénients majeurs de ces méthodes
sont leur coat souvent très élevé, leur manque de sélectivité ou la nécessité
de conditions opératoires complexes; leur application ~ grande échelle s'avère
donc difficile.
Récemment des chercheurs ont ut il i sé 1es ch lori te et hypoch 1orite
de sodium (190), aisément disponibles en quantité importante, qui permettent
de convertir les aldéhydes et les acétals en acides carboxyliques dans des
conditions acides ou neutres.
2 - 2 - Obtention directe d'aminoacide
Nous avons choisi
la méthode decrite par SUGAI (190). En effet
quand on fait réagir l'aminoacéta1 163 avec cinq équivalents d'hypochlorite
de sodium dans l'acétone en présence d'une" solution HC1 IN, on obtient 11 acide
correspondant mais avec un rendement faible et il y a oxydation partielle
de l'amine en imine .
Schéma 116 : Oxydation directe d'aminoacéta1
H
Me
0
~-, ) ~ HelOI Hel
HO~
~O
•
H2 N
H:2 0/
"7
acétone
HO
o
163
e(Ph) 3
164
Pour obtenir l'alanine formée,
on a d'abord extrait le milieu
réactionnel par le chloroforme (l'acide aminé reste dans la phase aqueuse),
pui s fait passer 1a phase aqueuse dans une colonne contenant une rés i ne
DOWEX 50Wx8 100-200 échangeuse de cations. LI aci de HC1 formé est é1 ué en
premier lieu, ensuite l'acide aminé est entrai né par une solution aqueuse
~ 5% de
pyridine qui,
après
concentration,donne l'acide aminé avec
un
rendement
médiocre
(inferieur
~
30%).
Des
réactions
secondaires
sont
responsables de ce résultat.

---

- 155 -
2 - 3 - Blocage de la fonction amine de llaminoacétal 163
Pour éviter les réactions secondaires concernant la fonction amine
lors de l'oxydation de la fonction acétal, nous avons bloqué cette fonction.
Les carbamates et les amides sont les plus utilisés pour protéger
les fonctions amines.
Le
carbamate
de
méthyle
peut
être
facilement
obtenu
avec
le
chloroformiate de méthyle (191). Les carbamates sont débloqués par hydrolyse
en milieu acide (192) ou basique (193).
Les amides sont facilement obtenus en faisant réagir une amine
avec un chlorure diacide ou un anhydride.
Il sont
plus stables que les
carbamates. Llamide est souvent débloqué en chauffant au reflux dans une
solution acide (194) ou basique (195) ou par hydrogénation catalytique (196)
en présence dl hydrazine (.197).
Les amines primaires peuvent également être protégées sous forme
d'imides cycliques.
Les
imides
non cycliques sont considérés comme trop
réactifs pour être util isés comme groupes protecteurs.
Nous avons choisi le groupe N-phthaloylimide comme groupe protecteur
de llaminoacétal 163
Le
N-phthaloylimide
peut
être
obtenu
en
chauffant
un
mélange
d'anhydride phtalique et une amine primaire (198). Cette méthode a comme
inconvénient de conduire dans certains cas à la racémisation des carbones
chiraux (199). NEFKENS (200) a décrit une méthode de phtaloylation utilisant
le N-(O-éthoxycarbonyl)
phthalimide
en
solution
aqueuse
de carbonate de
potassium et REINHUDT et Coll
(201) une méthode utilisant le chlorure de
O-méthoxycarbonylbenzoyle en présence de triéthylamine dans
le THF à 0°
C. Ces deux méthodes donnent de très bons rendements avec rétention totale
des centres chiraux.
Nous avons
utilisé avec succès
la méthode
(198)
pour protéger
la fonction amine de l'aminoacétal 163 ( rendement 80 %).

---

- 156 -
Schéma 117
Blocage de la fonction amine
H
;1L°o~
N
2
oC(Ph) 3
163
165
2 - 4 - Oxydation de llacdtal et ddprotection de llamine : obtention
de llalanine
Par la même méthode que précédement (190)
nous avons oxydé la
fonction acétal de 165 en acide correspondant. L'amine est ensuite débloquée
sans
purification
préalable
par
taitement
avec
une
solution
aqueuse
d'hydrazine 35% à 40 0 C pendant vingt quat~e heures. Le produit de la réaction
est purifié sur une colonne contenant une résine échangeuse de cation en
utilisant successivement comme éluant l'eau permutée puis une solution aqueuse
de pyridine dans l'eau.
Schéma 118 : Oxydation puis déblocage du phtalimidoacétal
165 : obtention d'alanine
Me
H=fL
1) HCIO / HCI
o~6"o
~o"
165
On obtient alors l'alanine 164 avec un rendement de 35 %.

---

- 157 -
Lorsque 11 acéta l 163 prov i ent du di 0l prépa ré à pa rt i r de 11 ac ide
S(-)-malique,
on
obtient
des
cristaux de
point de fusion
pF = 310° C
(littérature L(+)-alanine pF = 314 - 316° C, D(-)-alanine pF = 291 - 293° Cl.
La mesure du pouvoir rotatoire donne:
ex = +13,6°
(littérature
L (+)-alanine : ex= +14°)
La pureté optique est donc 97%
3 - Stéréochimie, mécanisme et conclusion
La L (+)-alanine est l'énantiomère attendu à partir de llacétal
163 (S) si l'addition du méthyllithium sur les hydrazones 135 a lieu selon
le mécanisme que nous avons proposé (Schéma 112 A).
Ce
résultat
avait
été
suggéré
par
les
diastéréosélectivités
croissantes observées lorsque le volume du substituant augmente
et grâce aux corrélations de R~ 13C indiquant que les diastéréoisomères
principalement formés sont de même stéréochimie dans tous les cas.
C'est donc bien l'encombrement stérique du substituant situé sur
le cycle qui
l'emporte et non l a participation de son atome d'oxygène à
la chélation du lithium, contrairement aux mécanismes intervenant avec les
acétals dioxalan iques substitués.
Ici clest l'atome d'oxygène acétalique
cyclique le plus éloigné du substituant qui participe, avec l'azote terminal
de l'hydrazone et le lithium au cycle de chélation à 6 chaînons (Schéma
112
A)
qui
conduit
à
la
diastérédifférenciation
faciale
induisant
la
chiralité.
La non
racémisation
du carbone chiral
lors des étapes finales
de la synthèse de l'aminoacide est vérifiée par la mesure du pouvoir rotatoire
de l'alanine,obtenue avec une grande pureté optique.

---

- 158 -
CONCLUSION DE LA PARTIE III
A partir de l'hydrazinoacétal obtenu comme unique diastéréoisomère
lors de l'addition de méthyllithium sur une hydrazone adjacente à un acétal
chiral
judicieusement
choisi,
nous
avons
pu
obtenir
par
hydrogénolyse
l'aminoacétal
correspondant
sans épimérisation
(un seul
diastéréoisomère)
puis, par oxydation, l'alanine correspondante avec une pureté optique de 97 %.

---

- 159 -
PARTIE
IV
DIOLS CHIRAUX

---

- 160 -
Un
de
nos
objectifs
étant
d'obtenir
des
acétals
cycliques
susceptibles d'induire la chiralité sur le carbone voisin lors d'addition
d'organométalliques, nous avions besoin de diols portant un ou plusieurs
substituants susceptibles d'intervenir soit par encombrement stérique
soit par leur aptitude ~ complexer un organométallique. Nous avons
d'abord préparé quelques diols 1,2 connus, symétriques ou non, puis
des diols 1,2 ou 1,3 qui n'avaient pas encore été décrits, portant
un substituant alkoxy plus ou moins encombrant ~ côté de l'une des
fonctions alcools.

---

- 161 -
1 - ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
Les dio1s chiraux sont des synthons d'une très grande importance
en
synthèse organique
(202).
S'ils
ne
sont
pas
très
uti1is~s pour
introduire la chira1it~, c'est qu'ils sont rares et coûteux dans le
commerce et,à d~faut de pouvoir les acheter, assez longs à pr~parer.
La
synthèse
asym~trique de
dio1s
chiraux
n~sessite soit
la
r~duction énantios~lective de c~tones (203 - 204) ou d'a1d~hydes (60)
(42)
a-hydroxy chi raux
par
des
hydrures
ou
des
organom~ta 11 i ques,
soit la r~solution de m~langes
rac~miques
de dio1s
via des ac~ta1s
diast~r~oisomères
(205),
pr~par~s à partir d'une c~tone ou a1d~hyde
chiral. Ces m~thodes ne permettent pas toujours d'obtenir les puret~s
~nantiom~riques n~cessaires pour la suite des synthèses. D'autre part
la plupart des
a-hydroxyc~tones
et des
a-hydroxya1d~hydes
ne sont
pas facilement disponibles.
Pour obteni r de bonnes puret~s opti ques, on a souvent recours
à l'utilisation de synthons chiraux disponibles dans le commerce avec
de très
bonnes
puret~s
optiques, que
l'on transforme sans cr~er de
nouveau centre chi ra 1, mais sans provoquer 1t ~pim~ri sati on des centres
chiraux existants, comme nous allons le voir sur quelques exemples.
1) L'~nantiomère (-) (2R,3R) du butanediol-2,3 a ~t~ synth~tisé
par deux m~thodes à partir de tartrate d'~thy1e.
1) Dans la première m~thode (206) le D-tartrate d'~thy1e est
converti en ac~tonide 167 qui est r~duit par LiA1H4 en dio1 168a, le
tosy1ate correspondant 168b est purifi~ par cristallisation. Le tosy1ate
est transform~ en iodure 169a qui, par hydrog~nation suivie d' hydrolyse
ac1de,donne le (-)(2R,3R) butanediol-2,3 170. L'~nantiomère (+)(25,35)
peut être obtenu par la même m~thode en partant de L-tartrate d'~thy1e.

---

- 162 -
Schéma 119
RO
H~E;H
- Ct0x
_ - - t••
H O T H
#_
0
CO Et
2
RO-CH 2
167
168
al R '" H
bl R "'Ts
X-CH
c:x
Me
OH
OH
-'
=
X-CH 2
H
169
170
Le rendement global des réactions est de l'ordre de 25 %.
i i) Dans l a deuxième méthode (207), l' acétoni de tosyl ate 168b
est hydrolysé en diol tosylate 171 qui est directement transformé en
butanediol-2,3 par traitement par LiA1H4 avec un rendement de 60 %
à partir de 168b.
Schéma 120
TsO -
CH
,\\2
TsO-CH
H
C
[ OX _95_Z_E_t0-l~.
~.~[OH
OH_L_i"_JH_",_M
...
O
pTsOH
OH
.
Me
j
l''''
OH
TsO- CIi.
T~O -CA
H
168
171
170
S
2) Les deux énantiomères du phényléthanediol-l,2 ont été obtenus
par réduction de l'acide mandélique(208).

---

- 163 -
3) Le (R)-butanediol- 1,3 a été obtenu par deux méthodes à partir
diacide malique.
i) La première est en sept étapes (209).
Llacide malique est
d'abord
transformé en
butanetriol-1,2,4 par estérification suivie de
réduction par LiA1H4, puis le triol est acétalisé par le benzaldéhyde.
Llacétalisation
conduit
à
un
mélange
des
acétals
dioxannique
et
dioxolannique (deux isomères cis et trans
pour ce dernier) dont les
proportions ne sont pas précisées.
Le
traitement
de
l'hydroxyacétal
172 par
le chlorure
de
tosyle dans la pyridine suivi de réduction par le triéthylborohydrure
de
lithium
conduit
à
l'isopropylidènedioxy-1,3
butane
175 qui
par
hydrolyse donne le butanediol-1,3 176.
Schéma 121
-n
iPh
-
HOl
HO
HO
( h
E~OC
1) LtAIH4
0
0
r
X C 0 Et 2' P.-CH~ H+ 0
0+ ' ) r -
+
' )
2
Y -<...L
. H
OH
o
<Lo
172
Ph
173 cis
174 trans
1) CHa 1 Pyridina
2) LiEt BH
3
Me .
~-f1
o
0
y
Ph
176
175
ii) La deuxième méthode (210) utilise la même stratégie mais
dans
la
deuxième étape
le
formaldéhyde
est
utilisé
à
la
p1ace du
benzal déhyde et condui t
à un mél ange 77/23 dl acéta l s di oxanni que et
dioxolannique.

---

-164-
Les deux hydroxyacétals 177 et 178 sont ensuite mésylés puis
séparés
par cristall isation,
le groupement mésyle est transformé en
iodure 179 puis réduit en butanediol-l,3.
Schéma 122
177
MsO
1_,.....--.....,
MsCl 1 Et N i l
_ _ _...
i' ....
~
0
0
""'-"
o
0
""'-"
178
179
180
=-_11
H o+
•
3
Me
OH
OH
Le rendement global de ces réactions est de l'ordre de 25 % .
4 ) LEMIEUX et RIOLEY (211) ont décrit une méthode d'obtention
d' hydroxy-3
butanoate
d'éthyle
optiquement
actif
par
la
levure
de
boulanger.
L'ester peut être réduit en butanediol-2,3 (212) avec un
rendement de l'ordre de 30%.
5) Le mélange racémique de pentanediol-2,3 (25,45)
(2R,4R)
a
été
séparé
de
la
forme
méso
par
distillation
des
sulfites
correspondants
(213).
Le mélange
racémique du
diol
a été tansformé
en
bis esters camphresulfoniques, donnant deux diastéréoisomères qui
ont été séparés
par cristallisation,
puis
hydrolysés en chacun des
pentanediols-l,3 optiquement purs (212).

---

- 165 -
~I 1)NaBH4 ~ ~
Il
1
•
a
a
+
a
a
o
a
2) SOC1 2
" 5 /
" 5 /
~
~
' 0
0
d. 1
méso
tNaoH
I l
OH
OH
d. 1
Il----~ ~ + _r_t'
OH
OH
RitO 50
osa Rit
Rita 50
0502 Rit
2 2 2
d. 1
Pour
préparer
une
série
de
diols
1,2
ou
1,3
portant
un
substituant alkoxy, nous avons choisi comme synthon chiral de départ
l'acide (R) ou (5) malique. Sa réduction en butanetriol-1,2,4 suivie
d'une acétalisation sélective en positions 1 et 2 ou 1 et 4 devait
conduire respectivement, après alkylation du troisième OH puis hydrolyse
de
llacétal,
aux
diols
1,2
et
1,3
attendus.
En
fait,
faute
de
sélectivité,
l'acétal
de type 1,2 a da être préparé par une voie
détournée.
Une fois obtenus, les deux types d'acétals ont effectivement
pu être méthylés, benzylés ou tritylés puis hydrolysés en diols.

---

- 166 -
11- PREPARATION DE DIOLS 1,2 CHIRAUX
1- Dio1s-1,2 symétriques: dia1koxy-l,4 butanedio1s-2,3
Un dio1 1,2 ayant un axe de symétrie C2 est un synthon dlune
grande importance. Les deux faces du cycle acétal ique formé avec une
fonction
aldéhyde
sont
identiques,
il
n'y a donc
pas
de
problème
d'isomérie cis et trans.
Les
deux énantiomères
du
butanediol-2,3 ont été synthétisés
à partir de tartrate de diéthy1e en quatre étapes. Nous avons préparé
les
diméthoxy-
et
dibenzy1oxy-l,4
dihydroxy-2,3
butanes
thréo
déjà
décrits (214).
1 - 1 - Ac~ta1isat10n du tartrate de dl~thy1e
Llacéta1isation
du
tartrate
de
diéthy1e peut être effectuée
par deux méthodes
(i) selon (215) par le diméthoxy-2,2 propane en présence d'acide
parato1uènesu1fonique dans un mélange cyc1ohexane-méthanol au reflux,
avec un rendement de 70 %.
(i 1) par 11 acétone en présence de chlorure de triméthylsily1e
au reflux pendant dix minutes, avec un rendement de 70 %.

---

- 167 -
Schéma 124
OO~E~ 1)Acétone 1 C15iMe3
ec:x
H T O H
ou
"Iiiii
CO Et
-
2
1)Me 2 C(OMe) 2 IpTsOH
CO Et
2
167
1 - 2 - Réduction des fonctions esters
La
réduction
des
fonctions
esters
peut
être effectuée soit
selon (216) par LiA1H4 dans l'éther au reflux pendant trois à quatre
heures, soit selon (217) par NaBH4 dans 11 éthanol. La première méthode
est plus coûteuse et l'extraction du dio1 ne se fait pas toujours sans
problème.
Schéma 125
~ox
HO -
CH2
NaBH4 1 EtOH
)=:x
-=.;:'-
0
HO -CH
CO Et
2
2
168
1 - 3 -
Ethérlflcatlon et hydrolyse
Se 1on SEEBACH
(214), nous avons effectué 1a diméthy1 ation ou
la dibenzy1ation,
suivie par une hydrolyse de l'acétal
dioxo1annique
dans
une
solution
dl éthano1
à
95%
en
présence
dl ac i de
parato1uènesu1fonique.

---

- 168 -
Schéma 126
HO- CH2
~o- CH2
'coX KOH/DMSO •
_
0
RX
--
'c:x
~-
HO- CH2
RO-C~
R=H
171
168a
R =Ts
tHe! 1 EtOH
RX = Mel
H 0
2
~X = Ph- CH 2 X
(BnX)
H
R:o~e:~)= ::
H
172
L'analyse et
les
données
spectroscopiques des
produits sont
en accord avec celles de la littérature (214) .
2 - Oio1s 1.2 dissymétriques
2 - 1 - Phény1éthanedio1-1.2 (R) et (S) 173
Selon (208),
ils ont été obtenus avec un rendement de 84 %
en réduisant l'acide mandélique R(-) ou S(+) par LiA1H4 dans le THF.
Les points de fusion et les pouvoirs rotatoires obtenus sont
identiques à ceux de la littérature.
PhVCOOH
"
~.,:_
1 ) Li Al H 4 1 THF
..
H
OH
2) H 30+
•
173

---

- 169 -
2 - 2 - Alkoxy-4 butanediols-I,2
Ces diols
ne sont pas décrits dans
la
littérature à notre
connaissance.
Nous avons mis au
point une stratégie pour les synthétiser
à
partir
diacide
malique
que
nous
avons
commencé
par
réduire
en
butanetriol -1,2,4 dans un premier temps.
2 - 2 - 1 - Réduction diacide malique en triol et acétalisation
* Butanetriol-1,2,4
Les deux énantiomères du butanetriol-1,2,4 avaient été préparés
soit à partir d'acide malique en deux étapes (209) par estérification
puis réduction par LiA1H4 ou en quatre étapes (218), soit à partir
du malate d'éthyle en trois étapes (208); les rendements varient de
58 à 68 %. Une synthèse à partir de tartrate de diméthyle en sept étapes
(209) donne un rendement de l'ordre de 30 %.
Nous
avons
utilisé
une
méthode
en
deux
étapes
permettant
d'ol>tenir le butanetriol
(R) ou (S) avec un rendement global de 74
%à partir dIacide malique
(i) L'estérification a été effectuée selon (118) dans le méthanol
en présence de chlorure d'acétyle avec un rendement de 90 %.
Schéma 27
COOMe
~COOH
~ Meooc~
HOOC-
~__ ~
AcC!1 MeOH
H
OH
H
OH

---

- 170 -
(ii) Ayant eu des difficultés à adapter, à la préparation de
quantités
plus
importantes, les méthodes précédentes(229),nous avins mis
au
point une méthode utilisant deux équivalents
de borane complexé
avec le sulfure de diméthy1e dans le THF en présence de 3 à 5 % de
NaBH4 permettant de réduire les deux fonctions esters du ma1ate de
diméthy1e.
La
réaction
dure
quatre
heures.
Après
hydrolyse
par le
méthanol
et filtration
sur colonne de silice en utilisant l'acétate
d' éthy1e comme é1uant, on obtient le triol avec un rendement de 83 %.
Schéma 128
:./'v/ COOMe
MeOOC-
__
CHrOH
j_'"
BM5/NaBH of
: ' ) (
CH
,
H-
OH
•
2
--
-
THF
OH
H
OH
*Acéta1isation
Il a été montré (228) que
11 acéta1isation
du
butanetrio1-1,2,4
par
l'acétone ou la transacéta1isation par le diméthoxy -2,2 propane conduit
à un mélange de cycles à cinq 181 et à six 182 chaînons. La méthode
décrite dans
le schéma
129
(protection du groupement OH du ma1ate
d' éthy1e, réduction puis cyc1isation) donne le même résultat (228) ;
ré f. citées ) ) •
Schéma 129
~
--X
COOH
oOMe
HOOC -
.,;_.. ,
MeOH 1 H+
MeooC./
.....
~ /'À_-:r--OH
H
OH
..
~
1 ~--~1.
t
H
0
HO
H
0
MeO -r.--
Meo-r.--
NeOH 1 H'
OH
COOMe
\\ / \\ .
Heooc/')(
H-.rJ---\\ H' ... ;----... +
H
OH
HO
OH
Acétone
0
0
OH
..><..
181
182

---

- 171 -
MEYERS et LAWSON
(228) ont montré que 1es deux isomères 181
et 182 peuvent être séparés par cristallisation de leur dinitro-3,5
benzoates, mais on récupère les acétonides purs avec des rendements
assez faibles.
Nous
avons
acéta1isé
le
butanetrio1-1,2,4 avec
un excès de
diméthoxy-2,2
propane en
présence
diacide
parato1uène su1fonique et
obtenu un mélange des deux acétals 181 et 182 (rendement global de 92 %)
dans un rapport 181/182 = 90/10, comme on pouvait s'y attendre. Nous
nlavons
pas
pu
améliorer
la
sélectivité,
ni
en
utilisant
11 acide
pyridinium parato1uènesu1fonique (181/182 = 90/10) ni en acéta1isant
dans 11acétone au reflux en présence de chlorure de triméthy1si1y1e
(181/182 = 85/15). Clest pourquoi nous avons abandonné cette voie (nous
la reprendrons ultérieurement pour préparer des dio1s 1,3 en utilisant
des acétals dérivés dl a1déhydes).
2 - 2 - 2 Réduct;on sélect;ve du malate de mithyle. acétal;sat;on
et réduct;on
Nous
avons
envisagé
une
méthode
qui
consiste
à
réduire
sélectivement une des fonctions esters du malate de méthyle
celle
située en a
du groupement hydroxy), puis à acéta1iser le dio1 avant
de réduire finalement la fonction hydroxy ester.
* Réduct;on sélecthe de la fonct;on ex -hydroxy ester
Nous avons
utilisé la méthode de MORIWAKE (219) qui
permet
d'obtenir le dihydroxy-3,4 butyrate de méthyle pur avec un rendement
de 90 % après passage sur colonne de sil ice en util isant 11 acétate
d1 éthy1e comme é1uant.
Schéma 130
~COOMe
CH-OH
Meooc~
MeOOC
~
BM5/NaBH
2
4
...
..
H
OH
THF
H
OH
183

---

- 172 -
*Acétalisation du diol
Ayec
le
diméthoxy-2,2
propane
en
présence
diacide
paratoluànesulfonique,
on obtient 11 acéta l correspondant 184 avec un
rendement de 95 %.
Dans
l 1acétone
au
reflux
en
présence
de
chlorure
de
triméthylsilyle
le même acétal
184 est obtenu
avec un
rendement de
86 %.
Schéma 131
Meooc~
MeOOC «~- OH
°XO
H
OH
pTsOH
183
184
* Réduction de la fonction ester de 184
Vester méthylique de 184 est réduit par LiA1H4 dans le THF
avec un rendement de 86 %.
Schéma 132
THF
184
L'acétonide 185 pur est donc obtenu avec un rendement global
de 73 %~ partir du malate d'éthyle.
Les constantes physico-ch"imiques du produit préparé ainsi sont
identiques ~ celles décrites par MEYERS et LAWSON (228)

---

- 173 -
2 - 2 - 3-
Obtention du méthoxy-4 butanediol-l~2
187
Nous
avons
effectué la méthylation
de
llisopropylidènedioxy-
1,2 butanol-4 185 dans le diméthylsulfoxyde (DMSQ) en le traitant à
température ambiante
par un
petit excès
de
potasse et dliodure de
méthyle, pendant 24 heures.
Le produit méthylé 186 est obtenu avec un rendement de 78 %.
Schéma 133
Î'J-\\
~
KOH/DMSO
H 0+
~
3
HO
0
0
.MeO
0 X O ---I~. MeO
OH
OH
X
Mel
185
186
187
Llhydrolyse de 186 est effectuée en agitant 11 acétal dans un
mélange
dléthanol
et dlune solution aqueuse de Hel
IN
• L'eau et
11 éthanol sont éliminés et on obtient le méthoxy-4 butanediol-l,2 187
avec un rendement de 86 %.
2 - 2 - 4 - Obtention de benzyloxy-4 butanediol-l~2
189
La
benzylatlon de
l'acétonide
185 a été effectuée
avec
un
rendement de 82 % en le traitant par 11 hydroxyde de potassium dans
le DMSQ puis par le bromure de benzyle.
LI hydrolyse
de
llacétal
188.
par
une
solution
diacide
chlorhydrique
dans
un
mélange
éthanol-eau~
conduit
au
benzyloxy-4
butanedioll~2 189 avec un rendement de 92 % .
Schéma 134
Î'J-\\
H 0
KOH/DMSO
~
+
3
~
HO
O
.6nO
O
~ 6nO OH
OH
° X
6nBr
° X
185
188
189

---

- 174 -
2 - 2 - 5 -Obtention de triphénylméthoxy-4 butanediol-1 s2 192
* Triphénylméthylation de l'acétonide 185
La
méthode
classique pour préparer des triphénylméthylethers
fait
intervenir
la
réaction
de
l'alcool
avec
le
chlorure
de
tri phényl méthyl e en présence de pyri di ne à 100° C (220). Une méthode
très
efficace
mais
de
coût
élevé
(221)
utilise
le
fluorure
de
triphényleméthyle en présence de pyridine.
HERNANDEZ (222) a supposé que la réaction de triphénylméthylation
(tritylation)
procède
par
la
formation
initiale
du
sel
de
N-triphénylméthylPyridinium à partir duquel
le groupement alkyle est
transféré sur l'alcool. C'est la fonnation du sel de pyridinium qui
est l'étape déterminantes d'où la grande réactivité des fluoborates
de
pyridinium.
Une
pyridine
substituée
en
position
para
par
un
substituant donneur d1électrons est susceptible de conduire à un sel
de même structure (223) à partir du chlorure de trityle et favorise
donc la réaction.
Schéma 135
Ph 3 CX +
R -(0~N
190
-
-
x '- CI • BF3
R = H • Me N
2
R -OCPh 3

---

- 175 -
En effet quand nous avons mis en réaction l'isopropylidènedioxy-
1,2
butanol-4
185
avec
le
chlorure
de
trityle
en
présence
de
triéthylamine
et
de
diméthylaminopyridine
(DMAP)
dans
le
d'iméthylformami de
(DMF) à température ambi ante pendant douze heures,
nous
avons
obtenu
l'éther
tritylé
191
correspondant
avec
un
bon
rendement.
Schéma 136
Ph CClIDMAP
3
NEt 3 1 DMF
185
191
* Obtention de triph~nylmdthoxy-4 butanediol-l,2 192
Le groupement triphénylméthoxy,
instable en mil ieu acide, est
partiellement hydrolysé quand llacétonide 191 est hydrolysé en solution
chlorhydrique
aqueuse
comme
précédemment
et
le
rendement
en
diol
recherché ne dépasse pas 40 %.
Nous avons alors effectué 11 hydrolyse de l'acétonide 191 par
une résine acide
(Amberlist)
dans le méthanol.
Le triphénylméthoxy-
4 butanediol-1,2
192 a été obtenu avec un rendement de 78 %.
Schéma 137
Amberllte
~
Ph 3CO
OH
OH
Acétone
192
191

---

- 176 -
III - PREPARATION DE DIOLS 1,3 CHIRAUX
Les acétals issus de dio1s 1,3 substitués, de forme dioxannique,
présentent une géométri e tout à fa i t différente de celle des acétals
de forme dioxo1annique issus de dio1s 1,2 substitués et peuvent donc
conduire, avec un métal, à des états de transition assez différents
des
précédents,
surtout compte
tenu
du
substituant,
d'où
l'intérêt
d'étudier comparativement les deux types d'acétals. Nous allons décrire
successivement
l'obtention
dl a1koxy-l
butanedio1s-2,3 et
celle
d'un
dio1 dérivé du glucose.
1 - Alkoxy-l butanediols-2,3
A notre connaissance ces dio1s n1étaient pas encore décrits.
1 - 1 - Triphényl~thoxy-l butanediol-2,4
Nous
avons
mis
au
point
une
méthode
de
synthèse
de
tri phény1méthoxy-l butanediol-2,4 en deux étapes à parti r de di hydroxy
-3,4 butyrate de méthyle, lui-même obtenu à partir de l'acide malique
comme nous 11avons vu précédemment (219).
1 - 1 - 1 - Triphényl~thylation sélective de l'alcool primaire
Se 1on
1a
méthode
de
HERNANDEZ
(222),
nous
avons
trity1é
sélectivement 11 alcool primaire 183 en présence de 11 al coo1 seconda ire
avec un rendement de 92 %.

---

- 177 -
Schéma 138
H.OOC ~~-OH Ph] CC Il DMAP
Meooc~
H
OH
NEt;5 1 DMF ..
OH
OCPh;5
183
193
Ce produit 193 à notre connaissance n'était pas décrit.
L'analyse
en
spectrométrie
de
masse
et
les
données
spectroscopiques concordent avec la structure indiquée.
L'importance de l'effet stéri que du groupement tri phényl méthyl e
est observée sur le spectre RMN 1H : le déplacement chimique des protons
C2 passe de 3,4 ppm dans le cas de l'alcool libre à 3 ppm (J = 9Hz)
dans le cas de l'éther triphénylméthylé.
Il
est
intéressant
de
signaler
que
si
le
bromure
de
triphénylméthyle est utilisé à la place du chlorure de triphénylméthyle,
la
réaction
est
plus
rapide
mais
il
se
forme
30
% de
produit
ditriphénylméthylé.
1 - 1 - 2 -
Réduction de 1lester de 193
Nous
avons
réduit
l'ester
par
LiA1H4
dans
le
THF.
Le
triphénylméthoxy -1
butanediol-2,4 est obtenu avec
un
rendement de
80 %.
Schéma 139
MeOOC ~
LiAIH"
~
THF
OH
OCPh
HO
OH
OCPh3
J
193
194

---

- 178 -
Le rendement global des quatre étapes à partir de l'acide malique
est de l'ordre de 50 %.
L'analyse
en
spectrométrie
de
masse
et
les
données
spectroscopi ques en
1R,
RMN
IH et RMN
l3C sont en accord avec la
structure indiquée.
Le diol
194 est
soluble dans
le chloroforme, assez soluble
dans
le
dichlorométhane,
par contre
il
est
insoluble
dans
l'éther
éthylique.
1 - 2 - Benzyloxy-1 butane diol-2.4 et méthoxy-1 butane diol-
2.4
La
méthode
utilisée
pour
la
synthèse
de
triphénylméthoxy-l
butanediol-2,4 ne peut pas être utilisée pour synthétiser ces diols
faute
de
méthode
pratique
permettant
de
méthyler
ou
de
benzyler
sélectivement l'alcool primaire avec un rendement acceptable.
Les
méthodes
classiques
de
benzy1ation
(224)
conduisent
en
généra1 à des mé1 anges où 11 éther de benzy1 e recherché ne dépasse pas
40 % du total.
Récemment WALKUP et CUNNINGHAM (225) ont décrit une
méthode de benzy1ation sélective de la fonction primaire de dihydroxy-
3,4 butyrate de méthyle 183 utilisant l'oxyde d'argent dans une cuve
à ultrason, permettant dlobtenir l'alcool monobenzy1é avec un rendement
de 60 %, mais son coat est trop élevé pour une quantité importante.
Nous avons donc repris le butane trio1-1,2,4 et envisagé une
stratégie qui consiste à bloquer les groupements hydroxy 2 et 4 sous
forme d'acétal puis à alkyler le groupement hydroxy situé en position
1 avant d'hydrolyser l'acétal.
1 - 2 - 1- Acétalisat10n du butanetriol-l.2.4
Selon
NAKANISHI
et
Coll
C2tt)'
nous
avons
obtenu
11 acétal
benzyl i dène 1,3 avec un rendement de 92 % en faisant réagi r pendant
1 minute le butanetriol-l,2,4 avec un excès de l'acéta1 diméthy1ique
de benzaldéhyde en présence diacide paratoluènesulfonique.

---

- 179 -
Schéma 140
Schéma 140
( Y ' O H
Ph-CtHOMe)2
o
0
y
pTsOH
Ph
195
Il
est
intéressant
de
signaler
que
11 acéta1isation
directe
par le benza1déhyde fournit, en plus de l'acétal dioxannique recherché,
6 à 10 %de l'acétal isomère dioxo1annique.
1 - 2 - 2- Alkylation de llacétal 195
La méthy1ation et la benzy1ation ont été faites respectivement
par
l'iodure
de
méthyle
et
le
bromure
de
benzyle
dans
le
diméthy1su1foxyde en présence de
potasse avec de bons rendements.
Schéma 141
( Y ' O R
KOH 1 DMSO
o
0
y
RX
•
Ph
Ph
195
196
a) R-X = Me-I
b) R-X = Bn-Br
Les structures de ces composés,
non
encore décri ts à notre
connaissance, ont été confirmées par les données spectroscopiques.

---

- 180 -
1 - 2 - 3- Hydrolyse de l'acétal 196
L' hydro1yse
des
benzy1idène acétals
peut être effectuée dans
des conditions très
douces.
En effet,
quand on agite pendant trois
heures à température ambiante l'acétal 196 dans l'éthanol ou le méthanol
contenant la % en volume d'une solution aqueuse de Hel IN, on obtient
le diol correspondant avec un bon rendement.
!'Y"OR
o
0
y
Hel 1 EtOH •
Ph
197
a) R = Me
196
b) R = 6n
Les dio1s ont été caractérisés par leur spectre de masse, IR,
R~ IH et R~ 13C.
2 - Diméthyl-l,2 a-méthylglucoside
Parmi
les
produits
naturels
pouvant
être
utilisés
comme
inducteurs
chiraux,
les
sucres
occupent
une
place
très
importante.
C'est en étudiant la conversion d'un sucre en son homologue supérieur
vi a la cyanhydri ne qu'en 1894 Emi 1 Fi sher (226)
a mi s au poi nt 1a
première synthèse asymétrique faite
à partir de sucres. Depuis,
les
déri vés de sucres ont été 1argement uti 1i sés en synthèse asymétri que.
Nous
avons
étudié
le
diméthoxy-l,2
a-méthy1g1ucoside
qui
a
été
synthétisé au
laboratoire pour d'autres utilisations en trois étapes
à partir de l'a -méthylglucoside (227).
2 - 1 - Obtention de l'acétal benzylidène-3,6 198
L'acétal est obtenu par réaction avec un excès de benzaldéhyde
en présence de chlorure de zinc.

---

- 181 -
J,
MeO
IUfflOMe
HO
,1
Ph-CliO
Ph
•
OH
198
2 - 2 - Méthy1 atlon des groupements hydroxy 2 et 3 de l' acéta1
198
La diméthylation a été effectuée par l t iodure de méthyle dans
le diméthylsulfoxyde en présence d'un léger excès de potasse.
MeO
MeO
KOH/DMSO Ph
,/J
----I.~ V O
OH Mel
199
2 - 3 -
Hydrolyse de l'acétal 199
L' hydrolyse de l'acétal est effectuée dans l'acétone contenant
20 %en volume d'une solution aqueuse de Hel IN.
Le
diméthoxy-I,2
a -méthylglucoside 200 est obtenu avec un
rendement global de l'ordre de 50 % à partir de l'
a-méthylglucoside.
MeO
MeO
PhJO
HCI/H 20
A 't
ce one •
OMe
OMe
200

---

- 182 -
CCltCLUSICIt DE lA PARTIE IV
Nous avons obtenu un certain nombre de diols-l,2 ou
1,3 avec
1esque1s nous avons
pu préparer 1es acétals chi raux adjacents à des
fonctions aldéhyde,
acétal,
thioacétal
ou hydrazone dont nous avons
décrit la préparation et l'emploi dans les autres parties de ce travail.

---

- 183 -
CONCLUSION GENERALE
Le
glyoxal.
synthon
bifonctionnel
symétrique.
peut servir de
base à la synthèse de molécules optiquement actives. L'introduction d'une
dissymétrie et d'une chiralité n'a pas été possible en une seule étape
mais
nous
avons
pu.
à
partir
de
monoacétals
ou
de
monothioacétals
dialkyliques. préparer des acétals chiraux adjacents à une -fonction aldéhyde
ou dérivée susceptible de réagir avec divers nucléophiles.
Le glyoxal peut ainsi constituer le point de départ d'une méthode
de synthèse d'aminoacides optiquement actifs. L'une des fonctions aldéhyde.
masquée sous forme d'hydrazone. subit l'addition diastéréosélective d'un,
organolithien pour donner un carbone chiral portant une fonction hydrazine
précurseur
de
la
fonction
amine.
Clest
l'autre
fonction
aldéhyde.
transformée en acétal chiral. qui permet la complexation du métal et le
transfert de chiralité lors de l'addition sur la fonction hydrazone.
La
diastéréosélectivité
est
beaucoup
moins
bonne
lorsque
l'addition
d'organolithien est effectuée sur une fonction aldéhyde libre adjacente
à' un acétal
chiral.
En effet le mécanisme. qui
passe par la chélation
du lithium. n'est pas le même avec l'aldéhyde (on sait qu'un cycle à 5
chainons est peu favorable avec ce métal) et avec l'hydrazone (avec laquelle
un cycle à 6 chainons est possible). Cependant les organomagnésiens donnent
de meilleurs résultats que les organolithiens avec les aldéhydes et d'autres
organométalliques devraient' être étudiés li
La forme et la nature des substituants du cycle acétalique jouent
un rôle important lors de la chélation qui conduit à la différenciation
diastéréofaciale.
en
particulier.
en
l'absence
de
symétrie.
pour
la
distinction entre les deux oxygènes acétaliques.
Le choix du diol chiral
initial est donc important et nous avons mis au point la préparation de
divers diols 1.2 et
1.3. Le meilleur inducteur chiral est dérivé d'un
diol
1.3 qui
porte un substituant volumineux (trityloxyméthyle). obtenu
en quatre étapes à partir diacide malique 0 ou L. Le substituant intervient
par son encombrement stérique et non par son atome d'oxygène.

---

- 184 -
La
recherche systématique de conditions non racémisantes pour
la coupure de la liaison N-N
de l'hydrazinoacétal
et pour l'oxydation
de
l'aminoacétal
en
aminoacide
nous, a permis d'obtenir l'alanine avec
une pureté énantiomérique de 97%. Sa configuration absolue est en accord
avec le mécanisme que nous avions proposé. Les aminoacétals chiraux obtenus
à parti r des
hydrazi noacéta l s constituent des synthons précieux pouvant
condu ire non seu l ement à des ami noac i des ma i s à des ami noa l coo l s ou à
d'autres molécules possédant une fonction dérivée de l'aldéhyde initialement
masqué sous forme d'acétal.

---

PARTIE EXPERIMENTALE

---

- 185 -
GENERALITES
- PURIFICATIONS ET REACTIONS.
- Les solvants utilisés ont été distillés sur CaH2 ou séchés sur
tamis moléculaires et stockés sur fils de sodium.
- Toutes
les réactions d'organométalliques sont effectuées sous
atmosphère d'azote,
l'appareillage étant préalablement séché à la flamme
sous courant d'azote.
-
Les organomagnésiens et
lithiens ont été prélevés à travers
un septum à l'aide d'une seringue sèche.
-
Les purifications par chromatographie préparative sur colonne
ont été effectuées sur gel de silice Merck (Kieselgel 60) ou Matrex 60.
- METHODES D1ANALYSE.
- Chromatographies en phase vapeur
Elles ont été effectuées sur appareil
Intersmat IGC
120 ML à
catharomètre (gaz vecteur hydrogène).
Colonnes analytiques :
- SE30 15 %sur chromosorb W80/100
3m ou 1,5 m
- DEGS 15 %sur chromosorb PAW 80/100
3m ou 2,5 m
- Carbowax la %sur chromosorb W80/100
1,4 m
-Spectrométrie Infrarouge (IR)
Les spectres ont été enregistrés sur un appareil PYE UNICAM SPS
-200 en film liquide ou dans la vaseline pour les solides (pastilles de
NaCl).
-Résonance Magnétique Nucléaire (RMN)
Les spectres de R~ du proton ont été enregi strés à 60 MHz sur
un appareil VARIAN modèle EM 360, en utilisant le TMS comme référence interne.
Les
déplacements
chimiques
(Ô)
sont
exprimés
en
ppm et
les
constantes de couplage J en Hertz (Hz). La multiplicité est indiquée par
des abréviations (s : singulet ; d : doublet ; t : triplet ; q : quadruplet
m : multiplet).

---

- 186 -
Les
spectres
de
RMN
du
carbone
13 ont été enregistrés sur un
spectromètre VARIAN XL 100 fonctionnant à 25,2 MHz ou un spectromètre BRUKER
à
50,4 MHz avec transformée de FOURIER avec découplage total
par bruit,
découplage partiel (off resonance) ou par la technique DEPT.
Les déplacements chimiques (Ô) sont exprimés en ppm par rapport
au TMS comme référence interne.
-Spectrométrie de masse.
Les spectres de masse ont été effectués soi t sur un spectromètre
de masse MAT CH5 par introduction directe, soit sur un spectromètre de masse
NERMAG couplé avec un chromatographe DELSI, avec une énergie dl ionisation
de 70 eV. Les pics sont caractérisés par leur masse (mie) et leur abondance
relative (%).
Pouvoirs rotatoires
Ils sont été mesurés sur un appareil Perkin-Elmer 241. Le pouvoir
rotatoire a est obtenu par formule suivante :
100
a =al x - __
u
c
c = Concentration g/100 ml
REMARQUE
Toutes les réactions faites sur des molécules dérivant des alkoxy
-1 butanediols-2,4 et des alkoxy-4 buanediols-l,2 ont été effectueés dans
la serie provenant de l'acide S(-)-malique.

---

- 187 -
1 - OISSYMETRISATION DU GLYOXAL
1 - Réaction du glyoxal avec l'éthylène glycol
Dans un ballon muni dlun système d'extraction d'eau par entraînement
azéotropique type DEAN-STARK,
introduire 4,8 g (0,1 mol) de glyoxal, 6,2
g (0,1 mol) dléthylène glycol,
5 % diacide paratoluène sulfonique et 100
ml
de cyclohexane.
Chauffer au
reflux pendant trois
heures.
Evaporer le
cyclohexane, dissoudre le résidu dans 200 ml de dich1orométhane, laver avec
10 ml
dl une solution saturée dl hydrogénocarbonate de sodium puis avec une
solution saturée de NaCl jusqulà pH neutre, sécher sur sulfate de magnésium
et évaporer le solvant. On obtient 6 9 de brut (rendement 82 %), constitué
de
tétraoxa-1,4,5,8
décaline
18a
et
de
2,2'-bisdioxolanne-1,3
19a,
dans
un rapport 4/3.
- Tétraoxadécaline 18a (2ème signal en CPV)
18a
R~ 1H : (COC13) ; 4,7 (s, 2H) ; 3,9 (s, 8H).
R~ 13C : 100,0 (CH acétalique) ; 61,7 (CH2).
- Bisdioxo1anne 19a .
19a
~ 1H : (COC1 3) : 4,9 (s, 2H) ; 4,0 (s, 8H)
RMN 13C : 102,0 (CH acétalique) ; 65,0 (CH2).

---

- 188 -
2 - Réaction du glyoxal avec le butanediol-2,3
Même mode opératoire que (1).
A partir de 0,1 mol ( 9 g ) de butanediol-2,3 et 0,1 mol de glyoxal,
on obtient 8 g de mélange de tétraméthyl-2,3,6,7 tétraoxa-1,4,S,8 décaline
et 2,2 1 -bisdiméthyl-4,5 dioxolanne-1,3 dans un rapport 1/3 avec un rendement
global de 80 %.
Produit majoritaire 18b:
~x:x:x~
Me
Me
18b
RMN 1H : 4,8 (s, 2H)
4,4 (m, 4H) ; 1,1 (d, 12H).
RMN 13C : 100,0 (CH)
66,0 (CH)
14,0 (CH3).
Produit minoritaire 19b:
19b
RMN 1H : 5,0 (s, 2H)
4,5 (m, 4H) ; 1,2 (d, 12H).
RMN 13C : 103,0 (CH)
72,0 (CH) ; 16,0 (CH).
3 - Réaction du glyoxal avec l'éphédrine
Dans un ballon introduire 1,45 9 (0,03 mol) de glyoxal trimère,
4,95
g (0,03 mol)
d'éphédrine,
50 ml
de
dichlorométhane,
2 % d'acide
paratolènesulfonique. Les réactifs de départ ne sont pas très solubles dans
le dichlorométhane mais le mélange se solubilise au fur et à mesure. Agiter

---

- 189 -
pendant six heures à température ambiante.
Laver avec une solution saturée
d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de la saumure jusqu'à pH neutre.
Sécher
sur sulfate
de magnésium puis concentrer.
On obtient 5,28 9 d'un
mélange de 21 et 22 en quantités égales
Composé 21
Me
PX:>-<:l:~ PhX:X~I~:
Me
l I M e
1
Mc
Me
Me
21
22
Composé 21
R~ 13C : 137,0 (C) ; 128,2 (CH) ; 128,0 (CH) ; 126,0 (CH)
83,7
(CH) ; 79,2 (CH) ; 57,0 (CH) ; 41,0 (CH3) ; 15,0 (CH3).
Composé 22
R~ 13C : 140,0 (C) ; 127,7 (CH) ; 125,7 (CH) ; 125,5 (CH)
87,0
(CH) ; 76,5 (CH) ; 56,5 (CH) ; 38,4 (CH3) ; 10,0 (Ch3).
4 - P~paration du diacétoxY-l,2 diéthoxY-l,2 éthane 24
Dans un tri col de 100 ml, introduire 100 mmol de tétraéthoxy-1,1,2,2
éthane, 300 mmol d'anhydride acétique et 2 à 5 %de chlorure de zinc. Chauffer
à 100° C pendant 15 à 20 mn, l'évolution de la réaction peut être suivie
par
chromotographie
en
phase
gazeuse.
Refroidir et
dissoudre
le mélange
réactionnel
dans
100 ml
d'éther,
transvaser dans une ampoule à décanter,
laver avec une solution saturée (3 x 20 ml) d'hydrogénocarbonate de sodium,
puis
avec
une solution
saturée de chlorure de sodium
jusqu'à pH neutre.
Sécher sur sulfate de magnésium, ensui te concentrer. Par di stillation sous
pression
réduite
on
obtient
16
g
de
diacétoxy-l,2
diéthoxy-1,2
éthane
(rendement 78 %).

---

- 190 -
Diacétoxy-l,2 diéthoxy-l,2 éthane 24
Eb16 = 1300 C
Deux diastéréoixomères méso et thréo (50/50 d'après la CPV).
ACO,
"OAC
HC-CH
EtO"
'OEt
24
RMN 1H : 5,7 (s, 2Ha)
2,1 (s, 6Hc)
1,2
(2t, 6H).
RMN 13C : 170,3 (0 - C = 0) ; 170,2 (0 - C = 0) ; 95,0 (0 - CH
- 0) ; 94,9 (0 - CH - 0) ; 66,2 (CH2) ; 66,2 (CH2) ; 20,9 (CH3) ;
15,0 (CH3).
5 - Addition d'organolithien à 24
a) nButyllithium
Dans un ballon tri col contenant 2,06 g (0,01 mol) de 24 dans 10
ml d'€ther
anhydre sous pression d'azote ajouter à 0° C 24 ml (0,04 mol)
d'une solution 1,6 Mde nbutyllithium dans l'hexane, agiter pendant une heure,
ajouter 50 ml d'éther et hydrolyser avec une solution saturée de NaCl. La
phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl jusqu'à pH neutre.
Sécher
et
concentrer.
On
obtient
un
mélange
de
décanediol-5,6
et
de
dibutylméthylcarbinol.
b) Méthyllithium
Nous avons utilisé une solution de méthyllithium 1,6 Mdans l'éther
dans
les
même
conditions
que
précédemment.
On
obtient
un
mélange
de
tertiobutanol et de butanediol-2,3.

---

- 191 -
6 - Addition d1oganomagnésiens à 24
A une solution de 160 mmol
de bromure de nbutylmagnésium dans
l'éther anhydre sous pression d'azote, obtenue par addition de,160 mmol de
bromure de nbutyle
dans 100 ml d'éther sur 170 mmol de magnésium en copeaux
dans 20 ml d'éther, ajouter 35 mmol de diacétoxy-1,2 diéthoxy -1,2 éthane
dans 40 ml d'éther, à 00 C. Agiter pendant six heures en suivant l'évolution
de la réaction en chromatographie en phase gazeuse puis hydrolyser avec
une solution saturée de NH4Cl. Laver avec une solution saturée de NaCl jusqu1à
pH neutre, sécher sur MgS04 et évaporer le solvant. La chromatographie en
phase gazeuse montre
la présence de
trois
produits.
Par chromatographie
sur colonne de silice (éluant 5 % d'éther et 95 % d'éther de pétrole) on
obtient 6 9 dialcool tertiaire 27 (rendement 55,7 %), 2 g de décanediol-
1,2 et 2,3 g de nbutyl-2 diêthoxy-4,5 dioxolanne-1,3 (rendement 28 %).
Avec
l'iodure
de
méthylmagnésium,
on opère comme précédemment.
On obtient exclusivement le butanediol-2,3 et le tertiobutanol.
nButyl-2 méthyl-2 diéthoxy-4,5 dioxolanne-l,3 28
nBXMe
0>---'<:' 0El
Et
28
RMN 1H : 4,9 (s, 2H) ; 3,8 (q, 4H) ; 1 - 1,6 (m, 18H).
RMN 13C : 115,0 (C) ; 104,9 (CH) ; 104,8 (CH)
62,8 (CH2)
62,6
(CH2) ; 41,6 (CH2) ; 29,8 (CH2) ; 26,8 (CH2)
23,0 (CH3)
15,0
(CH3) ; 14,0 (Ch3)
Masse: mIe (%) : 217 (9, M -15) ; 187,0 (9) ; 175 (51) ; 133
(7)
105 (6) ; 87 (36) ; 75 (11) ; 59 (22) ; 45 (100) ; 43 (42).
7 - Réaction d1allysilane avec le diacétoxy-l,2 diéthoxy-l,2 éthane
Dans
un
ballon
bicol
de
50
ml
muni
d'un
agitateur
et
d1un
réfrigérant on introduit 2 9 (8,5 mmol) de diacétoxy-1,2 diéthoxy-1,2 éthane,
1,85 9 d'allysilane (8,5 mmol) et 2
9 (8,8 mmol) de ZnBr2 puis on agite
pendant huit heures. Ajouter 20 ml d'éther, hydrolyser avec une solution

---

- 192 -
saturée de NH4Cl, puis laver avec une solution de NaCl, on sèche sur MgS04
et évaporer 11 éthe . On obt ient 1,6 9 de produ it brut. Après purifi ca t ion
sur une colonne de silice, on obtient 1,2 9 de diallyl-1,2 diéthoxy-1,2
éthane (rendement 62 %).
Diallyl-I,2 diétho~-1,2 éthane
W
EtO
OEt
31
I.R. = pas de bande C = a ni de bande OH
R~ Hl : 5,6(m, 2H); 4,7(m,4H); 3,7(m,2H); 3,4(q,4H); 2,2(q,4H);
1,1(t,6H)
8 -
Action de llacide mandélique sur le diacétoxy-I,2 diéthoxy-
1,2 éthane
Dans un ballon tricol de 100 ml muni d'un agitateur, d'une ampoule
de coulée et d'un réfrigérant surmonté par une gaine de CaC12, on introduit
5,7 g (34mm01) d'acide mandélique dissout dans 200 ml d'éther anhydre, on
aJoute 2 cm3 de BF3 - Et20 puis goutte A goutte 8 9 (34mmol) de diacétoxy-
1,2 diéthoxy-1,2 éthane. Chauffer A reflux pendant 30 mn. Laver plusieurs
fois avec une solution saturée de NaHC03 (10 cm3) jusqu'A Ph basique, avec
une solution saturée de NaCl, sécher et purifir sur colonne de silice en
utilisant comme éluant un mélange de la %d'acétate d'éthyle et 90 %d'éther
de pétrole. On obtient 6,2 g de dioxanne 34 (rendement 72 %).
EtO
34
RMN 1H : 7,3(m, 5H); 5(2d, 2H); 4,7(s, 1H); 3,7(q, 4H); 1,1(t, 6H)
R~fi 13C : 167(C); 136(C); 128,4(CH); 128,3(CH); 127,7(CH); 99,6(CH);
93,6(CH); 72,6(CH); 65,2(CH2); 63,8(CH2); 15,1 et 14,8( 2CH3)

---

- 193 -
9 -
Action de bromure de nbutylmagnésium sur la dioxannone 34
Dans
un
ballon
bicol
de
50 ml
muni
d'une
ampoule de coulée et
d'un
réfrigérant,
placer 2 9 (8 mmol)
de
dioxannone
34 dissoute dans
10
ml d'éther à 0° C, ajouter goutte à goutte 15 ml d'une solution de BuMgBr
1,6 M dans l'éther (24 mmol). Après six heures hydrolyser avec une solution
saturée de NH4Cl
puis laver avec une solution saturée de NaCl. Sécher sur
MgS04 et évaporer le solvant. Après purification sur une colonne de silice
(éluant 2 % d'acétate d'éthyle, 98 % d'éther de pétrole), on obtient 1,8 9
de dibutyl-2,6 01-2 phényl-3 éthoxy-5 dioxanne-1,4
35 (rendement 74 %).
Dibutyl-2,6 01-2 phényl-3 éthoxy-5 dioxanne-l,4
35
l R
3450 cm- 1 (OH) ; pas de bande C = O.
RK'4 1H : 7,3 (m, 5H) ; 4,9 (d, 1H)
4,8 (d, IH)
4,l(m, IH);
3,7 (q, 2H) ; 3 - 1,9 (m, 22H).
RK'4 13C : 137,0 (C) ; 127,7 (CH) ; 127,6 (CH) ; 127,0(CH);
95,4
(CH)
; 86,5 (CH)
; 79,8 (C)
; 72,7 (CH) ; 63,7 (CH2) ; 35,3 (CH2) ; 28,4
(CH2);
24,9 (CH2) ; 23,4 (CH2) ; 23,3 (CH2) ; 15,0 (CH3) ; 14,0 (CH3) ;
13,8 (CH3).

---

- 194 -
II - M~OACETAlS CHIRAUX DU GlYOXAl
1 - Réaction du monoacétal du glyoxal avec l'éthyl~ne glycol
Même
mode
opératoire
que
pour
la
réaction
(1).
On
obtient
les
mêmes produits.
2 - Bisacétal mixte de glyoxal dérivé du butanediol-2.3
59
Même mode opératoire que la réaction (1).
Le produit est ensuite
purifié par distillation,
on obtient le bisacétal mixte correspondant avec
un rendement de 62 %.
) :>-<OMO
ONe
59
R~ IH : (CDC13) : 5,3 (d, J = 9Hz, IH) ; 4,5(d, J=9Hz, 1H); 3,7
(m, 2 H) ; 3,4 (s, 6H) ; 1,3 (d, J = 6Hz, 3H) ; 1,2 (d, J = 6Hz, 3H).
R~ 13C : (CDC13)
:
104,2
(CH,
acétal
cyclique)
101,5
(CH,
acétal diméthylique) ; 75,1 (CH) ; 55,0 (CH3 - 0) ; 15,2 (CH3).
3 - Ester d'hémfacétal de bisacétal dérivé du butanedfol-2.3 60
Placer dans
un
ballon
de
50 ml
1,76 g
(0,01 mol)
de bisacétal
mixte 59, 1,12 g (0,011 mol) d'anhydride acétique et 0,01 g de ZnC12. Porter
au reflux pendant 10 mn.
Refroidir puis dissoudre
le mélange dans 100 ml
d'éther,
laver avec
10 ml
d'une solution saturée de NaHC03 puis avec une
solution saturée de NaCl jusqu'à pH neutre. Sécher sur sulfate de magnésium
puis concentrer.
Le
produit
brut
(2,1 g)
est
purifié
par chromatographie
sur colonne de silice
(éluant,
éther/éther de
pétrole
10/90).
On obtient
1,8 g de dérivé monoacétylé liquide (rendement 88 %).

---

- 195 -
1-0>--< OAc
}-U
OMc
60
l R
1740 cm- 1 (C = 0).
Rftt4
1H (CC13)
: 5,8 (d, J = 5Hz, 1H, ester dl hémiacétal) ; 5,3
(d, J = 5Hz, 1H, acétal cyclique) ; 3,8 (m, 2H, CH-O) ; 3,4 (s, 3H, CH30) ;
2,1 (s, 3H, CH3-CO) ; 1,4 (s, 6H, CH3).
4 - Monoacétal du glyoxal dérivé du butanediol-2.3. 63
- La saponification de 60
1,8 9 (0,0088 mol)
d'ester dl hémiacétal
60 et 1 g (0,017 mol)
de
KOH dans
10 ml
d'un
mél ange
diméthoxyéthane -eau
(4/1)
sont agi tés à
température
ambi ante
pendant
si x heures·.
Concentrer,
dissoudre
le
rés i du
dans 100 ml de chlorofonne, laver avec 10 ml d'eau puis avec une solution
saturée de NaCl, sécher sur sulfate de magnésium et concentrer. On obtient
1,3 g de produit brut. Par distillation on obtient le monoacétal 63 (rendement
53 %)
)=:>--<:
63
RMN 1H : (CDC13) : 9,2 (d, J = 6Hz, 1H)
4,9 (d, J = 6Hz, 1H)
3,7 (m, 2H) ; 1,2 (m, 6H).

---

- 196 -
5 - Acétalisation de monoacétal du glyoxal par le phényléthanediol-
1,2
Dans
un
ballon
de
100
ml,
peser
2,72
9
(0,02
mol)
de
(S)
phényléthanediol -1,2, 2,08 9 (0,02 mol) de monoacétal diméthylique du glyoxal
et 3 % (0,1 g) diacide
paratoluènesulfonique. Ajouter ensuite 50 ml
de
chloroforme, 0,5 9 de tamis moléculaire 4 A et agiter à température ambiante
pendant six heures. Filtrer puis évaporer le chloroforme.
La chromatographie en
phase vapeur montre
la
présence de deux
produits, qui sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant :
éther de pétrole - éther 90/10). On obtient 1,3 g du bisacétal mixte 65
(rendement 30 %) et 2,2 g de l'hémiacétal 66 (rendement 55 %). Soit un
rendement global de 85 %.
Bisacétal mixte 65
H(OMe)
2
H
65
l R
pas de bande carbonyle ni alcool.
R~fl 1H : 60 MHz (CC14): 7,2 (m, 5H, aromatique) ; 5,2 (d, J =
5Hz, 1H, acétal cycl ique)
; 4,8 (d, IH, acétal diméthyl ique)
4,5 (t, 1H) ; 3,3 (s, 6H, CH3-0).
RMN 13C : 138,2 (aromatique) ; 128,3, 128,0 et 126,1 (aromatique) ;
103,9 (acétal cycl ique)
; 102,9 (CH acétal) ; 78,6 (CH) ; 71,8
(CH2) ; 54,9 (CH3) ; 54,7 (CH3).

---

- 197 -
- Hémiacétal,cycle à six chainons.
OHe
Ph~_(::(
OH
66
IR : 3400 cm- 1 (OH).
Rr~ 1H : 7,5 - 71 (m, 7H) ; 4,7 (d, J = 5Hz, 1H) ; 4,5 (d, J =
5Hz, IH) ; 4,2 (t, J = 4Hz, 1H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,3 (s, 3H).
Rr-fl
13C
:
137
(aromatique)
;
128,1,
128 et
126,3 (aromatique)
96,0 (CH acétal)
; 90 (CH hémiacétal) ; 76 (CH)
; 69,0 (CH20) ;
(55,0 (CH3-0).
6-Acétylation du bisacétal mixte 65 dérivé du phényléthanediol-1,2.
Un mélange de 1,12 g (0,005 mol) du bisacétal
mixte 65, 0,61 g
(0,005 mol) dlanhydride acétique et 0,01 g de ZnC12 est chauffé au reflux
pendant trente minutes.
Refroidir et ajouter 50 ml dl éther. Laver avec 50
ml dl une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une solution
saturée
de
NaCl
jusqu'à
pH
neutre.
Sécher
sur
sulfate
de
magnésium et
c·oncentrer.
On obtient
1,1 g de 67
(mél ange de deux isomères,
rendement
87 %).
67
IR : 1740 cm- 1 (C = 0).
Rfot4
1H : 5,8 (d, J = 5Hz, 1H, ester d'hémiacétal); 5,2 (d, J =
5Hz, 1H, acétal
cyclique)
; 4,9 (t,
1H, CH)
; 4,2 et 3,6 (2dd,
2H, CH2) ; 3,4 (s, 3H) ; 2 (s, 3H, CH3 CO).
R~ 13C (COC1 3), isOÈre (67a) : 170,2 (C) ; 137,6 (C) ; 128,4
(CH)
; 128,5 (CH)
; 126,0 (CH)
; 102,3 (CH)
; 96,6 (CH)
; 78,9
(CH) ; 71,8 (CH) ; 57,4 (CH3) ; 20,8 (CH3).

---

- 198 -
R~ 13C (CCD13) isomère 67b : 170,2 (C)
137,6 (C) ; 128,4 (CH)
128,5 (CH)
;
126,2
(CH)
;
102,3 (CH)
96,6 (CH);
78,9 (CH)
72,2 (CH) ; 57,4 (CH3) ; 20,8 (CH3)'
7 - Saponification de l'ester d'hémiacétal 67
Un mél ange de 19 du déri vé monoacétyl é 67, 2 ml d'eau, 0,5 g de
KHC03 et la ml de DME est agité à température ambiante pendant douze heures.
Evaporer le DME; le résidu est dissout dans 50 ml d'éther et lavé avec une
solution saturée de NaCl jusqu'à pH neutre puis concentré. On obtient 0,7 g.
IR :
forte bande OH, pas de bande carbonyle.
Le brut obtenu est
ensuite introduit dans un ballon de 100 ml
contenant 50 ml de benzène et
muni d'un système d'extraction d'eau de type DEAN-STARK. On chauffe au reflux
pendant six heures puis concentre. On obtient 0,5 g de monoacétal 70.
H
/
C\\\\o
70
IR : 1700 cm- 1 (C = 0).
..
R~ 1H (CDC13) : 9,6 (d, J = 6Hz)
5,7 ( d, J = 6Hz)
4,4 (m,
1Hz) ; 3,9 - 3,5 (m, 3H).
8 - Addition de bromure de nbutylmagnésium sur l'ester d'hémiacétal
67
Sous azote, 0,032 mol
de bromure de nbutyl magnésium en solution
dans l'éther est ajouté goutte à goutte à 0,01 mol de 67 en solution dans
l'éther à -78°C.
Le mélange est agité à cette
température pendant trois
heures.
Hydrolyser avec
la ml d'une solution saturée de NH4Cl puis laver
avec
une
solution
saturée
de NaCl
jusqu'à pH neutre.
Sécher sur sulfate
de magnésium et concentrer. On obtient 3,5 g de mélange de 71 et 72 et de
dibutylméthylcarbinol.
Ph
,,--/"BU
Ph
~BU
L:I
~J 'OMo
'OH
71
72

---

- 199 -
IR : forte bande OH à 3300 cm- 1.
RMN 1H (CC14) : 7,5 - 7,2 (m 5H, aromatique) ; 5,1 - 4,7 (m, 2H)
4,1 (t, J = 6Hz, 1H) ; 3,6 (2t, J = 3Hz, 2H) ; 2,5 (s, 1H, OH)
1,7 - 0,8 (m, 9H).
Rfofl 13C : 138,3 (C aromatique) ; 128,4 (CH) ; 128,2 (CH) ; 126,2
(CH) ; 106,0 (CH) ; 78,4 (CH) ; 72,8 (CH) ; 55,0 (CH3)
32,0
(CH) ; 27,6 (CH2) ; 27,6 (CH2) ; 23,0 (CH2) ; 14,0 (CH3).
9 - Imine de monoacétal du glyoxal 75
Agiter à
température
ambiante
pendant
trente minutes 0,01 mol
de monoacétal du glyoxal et 0,01 mol d'une amine primaire R-NH2. Le mélange
réactionnel est dissout dans 100 ml d'éther, séché sur sulfate de magnésium
puis concentré.
MeO\\
HC-CH=-N- R
/
MeO
75
a) R = CH3 : 1,5 g de produit, rendement 94 %.
Rf.fl 1H : 7,2 (d, J = 4Hz, 1H) ; 4,5 (d, J = 4Hz, IH)
3,3 (s,
6H) ; 1,4 (s, 3H).
b) R = phényle: 1,65 g de produit, rendement 92 %.
Rf.fl 1 (CC1 4) : 7,7 (d, J = 6Hz) ; 7,5 - 7,1 (m,5H)
4,8 (d, J
= 6Hz, Ih) ; 3,4 (s, 6H).
R = hexyl : rendement 90%
R~fl 1H (CC14) : 6,7 (d, J = 5Hz, 1H) ; 4,5 (d, J = 5Hz, 1H)
3,3 (s, 6H) ; 0,9 - 1,2 (m, llH).

---

- 200 -
10 -
Diméthoxy-l,l dicarbéthoxy-3,3 propène-2.
Ce composé a été obtenu selon le procédé de LAHNERT (89)
Sous azote et à l'abri
de l'humidité dans un ballon tricol muni
d'une bonne agitation, on introduit à 0° C 100 ml
de THF anhydre. A-5 0
C on ajoute 0,05 mol
de
tétrachlorure
de
titane
dissout dans
15 ml
de
tétrachlorure de carbone anhydre, un précipité jaune se forme immédiatement.
0,025 mol
de monoacétal
diméthylique du glyoxal
dissout dans 6 ml
de THF
sont ajoutés goutte à goutte suivis par 0,027 mol de malonate d'éthyle dans
13 ml
de
THF,
en
maintenant
toujours
la
température
entre 0 et
5°
C.
Finalement on ajoute tout doucemnet 0,1 mol
(8,1 g) de pyridine dissoute
dans 22 ml de THF anhydre. Agiter pendant quatre heures. Filtrer sur verre
frité,
laver
le
filtre
plusieurs
fois
à
l'éther.
Combiner
les
phases
organiques puis laver avec de la saumure. Sécher sur sulfate de magnésium
puis concentrer. Par distillation sous vide on obtient 4,8 g de diméthox,y-
1,1 dicarbéthoxy -3,3 propène (rendement 78 %).
MeO
.
CO Et
\\
1
2
HC-CH =C
l
,
MeO
C02Et
77
IR : 1740 cm- 1 (C = 0).
R~ 1H : 6,6 (d, J = 6Hz, 1H)
5 (d, J = 6Hz, 1H)
4,2 (q, 4.H)
3,2 (s, 6H) ; 1,2 (t, 6H).
R~ 13C : 164,8 (C02) ; 163,2 (C02) ; 141,9 (CH)
131,0 (C)
99,0 (CH) ; 62,0 (CH2) ; 61,0 (CH2) ; 53,0 (CH3) ; 14,1
(CH3) ; 14,0 (CH3).
11 - Réaction de ICNOEVENAGEL sur alumine basique
A 8 g dl alumine basique, ajouter 2,3 g (2à mol) de cyanoacétate
d'éthyle, 2 g (20 mmol) de diéthoxyéthanal et 1 à 2 ml
de CHC13. agiter
pendant
deux
heures
à
température
ambiante.
Filtrer
et
laver
l'alumine
plusieurs
fois
par du
chlorofonne.
Evaporer le solvant; on obtient 2,9 g
dlalcène 78 (rendement 80 %).

---

201 -
CO
El
MeO
1
2
\\
1le - CH == e,
1
eN
McO
78
R~ IH : 7,3 (d, J = 6Hz, 1H) ; 5,2 (d, J = 6Hz,lH)
4,3 (q,
2H) ; 3,4 (2s, 6H)
1,3 (t, J = 6Hz, 3H).
12 - Transacétalisation de l'acétal 77 par des diols
~1ode opératoire type : Dans un ballon de 50 ml, introduire 0,01
mol
(2,5 g environ) de llacétal
77,0,01 mol de diol et 2 à 4 % diacide
paratoluènesulfonique.
Agiter
pendant
1 à 6 heures
sous
pression
réduite
(environ 1 mmHg) et dissoudre
le mélange réactionnel dans 100 ml dléther.
Filtrer sur colonne d'alumine basique puis évaporer.
a) Avec le butanediol-2,3 : agiter pendant une heure. On obtient
2,4 g de l'acétal 79a (rendement 92 %).
Me
o
CO:zEt
"HC-CH
1
=C
J.---U /
'co Et
2
Me
79a
lM4
1H (CC14)
: 7,0 (d, J = 6Hz, 1H) ; 5,5 (d, J = 6Hz, 1H)
4,3 (29, 4H) ; 3,8 - 3,5 (m, 2H) ; 1,3 - 1 (m, 12H).
b)
Avec
le
phényléthanediol-l,2
:
agiter
pendant
deux
heures.
On obtient 2,8 g de 79b, (rendement 90 %).
t
Ph
co:zEt
0 ,
1
HC- CH ==C
/
'co Et
2
79b
Rt-fl
7,6 (m, 5H); 6,9 (d,
J = 6Hz, 1H); 5,4 (d, J = 6Hz, 1H);
4,9 (dd, J = 8Hz, 1H); 4,4 et 4,2 ( 2t, J = 6Hz, 2H), 4,0 (2q, 4H); 1,3
(2t, J = 6Hz, 6H)

---

- 202 -
c)
Avec
le diméthoxy-I,4 butanediol-2,3
: Agiter
pendant cinq
heures, on obtient 2,9 g de l'acétal 79c (rendement 88 %).
~O"'CJl'<
o
c0 2 Et
,
1
HC- CH=-C"-
6 - - - . J /
co Et
2
MeO-CH2
79c
RMN
1H (CC14) : 6,8 (d,6Hz, 1H) ; 5,2 (d, ~ = 6Hz, 1H) ; 4,4
- 4 (m, 6H) ; 3,6 (d, J = 8Hz, 4H) ; 3,4 (2s, 6H) ; 1,3 (m, 6H).
d) Avec le n-hexyl-2 propanediol-I,3 : Agiter pendant quatre heures.
On obtient 3 9 de l'acétal 80 (rendement 95 ~).
RMN 1H (CC14)
6,9 (d, J = 6Hz, 1H)
4,2 (m, 8H)
1,3 - 0,8
(m, 20H).
13 -
Hydrolyse de l'acétal 80
Placer dans un ballon de 100 ml 1,2 9 (3,5 mmol) de l'acétal 80,
50 ml
d'acétone et
10 ml
d'une solution aqueuse de HCl
IN.
Agiter à
température ambiante pendant six heures. Concentrer et reprendre le mélange
réactionnel
à
l'éther.
Laver
avec
15
ml
d'une
solution
saturée
d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution saturée de NaCl jusqu'à
pH neutre, sécher sur sulfate de sodium puis évaporer. Par chromatographie
sur colonne de sil ice (él uant : 10 ~ d'acétate d' éthyl e et 90 ~ dl éther
de pétrole), on obtient 0,37 9 d'aldéhyde 81 (rendement 53 ~) et 60 ~ du
diol initial.

---

- 203 -
C0 Et
2
1
OHe -
CH ~ C
'co Et
2
81
RM'~ 1H (CC14): 9,6 (d, J = 4Hz, 1H)
7,3 (d, J = 4Hz, IH)
4,2
(2q, 4H) ; 1,3 (2t, J = 6Hz, 6H).
14 - Add;t;on de chlorure de crotylmagnés;um sur 77
A 2,5 g (100 mmo1) de l' acéta l
vi nyl i que 77 dans 10 ml
d'éther
anhydre
sous
pression
d'azote,
ajouter à
-780
C 20 mmol
de chlorure de
crotylmagnésium
en
solution
dans
l'éther.
Agiter
pendant
deux
heures,
hydrolyser avec une solution saturée de NH4Cl
puis laver avec une solution
saturée
de
NaCl
jusqu'a
pH
neutre.
Sécher
sur
sulfate
de
magnésium et
évaporer, on obtient 2,8 g de l'acétal 83 (rendement 92 %).
MeO
ONe
V
Me
Eto:}tH
2
C02Et
83
Rftfl
1H (CC14)
5,8 et 4,8 (m, 2H)
; 4,3 (d, J = 6Hz, IH)
4,9
(q, 4H)
3,4 (s, 6H) ; 1,8 - 1 (m, 11H).
Rftfl 13C
Deux diastéréoisomères.
Isomère 83a :
169,5 (CO - 0)
;
142,0 (CH)
;
105,1 (CH)
; 61,0
(CH2) ; 53 (CH3) ; 50,3 (CH) ; 46,1 (CH) ; 36,8 (CH) ; 17,6 (CH3) ;
14,0 (CH3).
Isomère 83b : 169,3 (CO - 0)
; 141,6 (CH) ; 114,4 (CH2) ; 104,9
(CH)
; 61,0 (CH2)
; 53,4 (CH3)
;
50,0 (CH)
; 36,8 (CH)
; 16,7
(CH3) ; 14,0 (CH3).

---

- 204 -
15
-
Préparation
du
diéthoxy-4,4
but~ne-2 oate d'éthyle 84
décarboxYlation de 77
Dans un ballon de 100 ml, placer 2,46 9 de diester vinylique 77,
50 ml de DMSO et 1 9 de chlorure de sodium dissout dans 2 ml d'eau. Chauffer
au
reflux
pendant
quatre
heures,
concentrer
puis
reprendre
le
résidu
à
l'éther. On obtient 1,1 9 de l'acétal ester 84 (rendement 63 %).
OHe
EtO
~
\\.-
'c~OHe
Il
o
84
IR : 1740 cm- 1 (C = 0)
R~ 1H (CC14) : (d.d, J = 18Hz et J = 4Hz, 1H) ; 5,0 (d, J = 18Hz,
1H) ; 4,9 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,1 (q,2H) ; 3,2 (s, 6H)
1,3 (t,
3H) •
16 - Préparation du monoathlocétal du glyoxal
Dans un ballon trico1
de 250 ml,
placer 0,1 mol
de glyoxa1
en
solution aqueuse 40 % ,
1 ml
d'acide chlorhydrique, 200 ml
de cyc10hexane
et 0,11 mol
d'éthanethiol.
Chauffer au
reflux du cyc10hexane pendant une
heure, évaporer le cyc10hexane et reprendre au dich1orométhane. Laver avec
20 ml
d'une solution de bicarbonate de sodium 3N
puis avec une solution
saturée
de
NaC1
jusqu'à
pH
neutre.
Sécher
sur
sulfate
de
magnésium et
évaporer. Les 17 9 de brut sont distillés sous vide à 60°C sous 2mmHg. On
obtient 14 9 de monothioacéta1 de glyoxa1 (rendement 85%).
Ets}- CHO
EtS
87
IR : 1710 cm- 1 (C = 0).
RMN
1H (CC14)
: 9,2 (d, J = 6Hz, 1H)
4,2 (d, J = 6Hz, 1H)
2,6 (q, 4H) ; 1,2 (t, J = 6Hz, 6H).

---

- 205 -
17 - Acétalisation du monothioacétal du glyoxal par l 1 éthanol
Dans un ballon de 100 ml, placer 1,64 g (0,01 mol) de monothioacétal
du glyoxal 87, 2 ml d'éthanol, 20 ml de chloroforme et 2 à 5 % diacide
paratoluène sulfonique.
Chauffer au reflux pendant une heure.
Laver avec
une solution à la % d'hydrogénocarbonate de sodium, sécher sur sulfate de
magnésium puis évaporer. On obtient 2,1 9 de l'acétal 88 (rendement 88%).
Et5>--<OEt
EtS
OEt
88
IR : pas de bande C = a
RMN 1H (CC14) : 4,8 (d, J
= 6Hz, 1H) ; 4,1 (d, J = 6Hz, 1H)
3,6 (q, 4H) ; 2,6 (q,4H) ; 1,3 - 0,9 (m, 12H).
18 - Acétalisation de monothioacétal du glyoxal 87 par des diols-
1,2
Mode opératoire A
Dans un ballon muni d'un DEAN-STARK introduire 0,011 mol de diol,
0,01 mol de monothioacétal du glyoxal, 2 % diacide paratoluène sulfonique
et 100 ml de benzène. Chauffer au reflux pendant trois heures, refroidir.
Evaporer le cyclohexane, reprendre ~ lléther, laver avec une solution ~
10 % dl hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution saturée de NaCl
jusqul~ pH neutre. Sécher sur sulfate de magnésium puis évaporer. On obtient
directement l'acétal (d'après la chromatographie).

---

- 206 -
a) avec le butane diol
On obtient
2,1 g de 89 (rendemant 89 %).
EtS>-<.O--(
o~
EtS
89
IR : Pas de bande alcool ni de bande carbonyle.
RM'J 1H (CC14) : 5,3 (d, J = 4Hz, 1H) ; 4,2 - -3,9 (m, 2H)
3,6
(d, J = 6Hz, IH) ; 3,5 (q, 4H) ; 1,4 - 0,9 (m, 12 H).
b) Phényléthanediol-l,2 : On obtient 2,4 g de 90 (rendement 84 %,
deux isomères en quantités égales par chromatographie en phase gazeuse).
H
SEt
SEt
H
90b
R~ 1H : 7,4 - 7,1 (m, 5H) ; 5,6 et 5,4 (2d, J = 4Hz, 1H) ; 5,1
- 4,9 (dd, 1H) ; 4,2 (t, J = 6Hz, 2H) ; 3,8 (d, J = 4Hz, 1H) ;
2,8 - 2,5 (q, 4H) ; 1,3 (t, 6H).
En RMN 13C on observe deux isomères avec des déplacements chimiques
peu différents. 137,5 (C); 128,2 (CH) ; 128,0 (CH) ; 126,40 (CH);
106,7 (CH acétalique); 79,1 (CH) ; 72,3 (CH2) ;54,4 (CH) ;
25,39 (CH2) ; 14,47 (CH3).

---

- 207 -
- Mode opératoire B
Dans un
ballon de
100 ml,
placer 0,01 mol
de monothioacéta1
du
glyoxa1, 0,01 mol de dio1, 2 à 5 % dl acide parato1uène sulfonique, 5 g de
•
tamis
moléculaire
4 A et 50 ml
de dich10rométhane.
Agiter à température
ambiante pendant 1 à 5 heures. Filtrer sur papier filtre puis sur une colonne
dl alumine
basique.
Sécher et
évaporer
le
solvant
:
la
chromatographie
montre qulun des deux isomères attendus est très majoritaire.
a) Avec le S phényléthanediol-l,2: on obtient 2,3 g de l'acétal
90 brut, mélange de deux isomères dans un rapport 95/5. Par chromatographie
sur colonne de silice
(é1uant
: 10 % d'éther, 90 % d'éther de pétrole),
on obtient 2 g de 11 acéta1 90a pur (rendement 70 %).
Rr-fl
13C
:
137,5 (C)
;
128,2,
128,0 et 126,4 (CH aromatique)
;
106,7 (CH)
; 79,1
(CH)
; 72,3 (CH2) ; 54,4 (CH)
; 25,4 (CH2)';
14,5 (CH3).
b) Avec le méthoxy-4 butanediol-l,2 : On obtient 2,4 g des acétals
92a et 931 (mélange de deux isomères dans un rapport 80/20, rendement 90 %).
H
OHe
, } - -
~OoJf CHISEtl,
H
92a
IR : pas de bande OH ni de bande C = O.
Rftfl 1H (CC14) : 7,5 (m, 15H) ; 5,4 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,2 - 3,7
(m, 3H) ; 3,8 (d, J = 6Hz, 1H) ; 3,0 (t, J = 6Hz, 2H) ; 2,6 (q,
4H) ; 1,7 (m, 2H) ; 1,3 (t, 6H).

---

- 208 -
c) Avec le benzyloxy-4 butanediol-I,2: on obtient 3,1g des acétals
92b et 93b ( mélange de deux isomères dans un rapport 95/5).
H
DBn
.. }-CH(SEt)2
<L7
.
0
H
92b
IR : pas de bande OH ni de bande C=O
Rt-fl 1H
(CC14)
: 7,((m,5H); 5,4(d, J = 4·Hz, 1H); 4,5(s,2H) ; 4,2-
3,8 (m, 3H) ; 3,6(d, J = 4·Hz, 1H)
; 3,4 (t, J = 6Hz, 2H)
; 2,6 ( q, 4H);
1,8( m, 2H); 1,3(t, 6H).
d)
Avec
le
triphénylméthoxy-4
butanediol-I,2
:
on
obtient
4,3g
de llacétal 92c et 93c (rendement 88 %)
H
r;-?lCHISEtl,
,(
0
H~
92c
IR : pas de bande OH ni de bande C=O
R~ 1H (CC14) : 7,5(m,15H) ; 5,4(d, J = 6Hz, 1H) ; 4,2- 3,7(m,
3H)
; 3,8(d, J = 6Hz,
1H); 3(t, J = 6Hz, 2H);
2,6(q,
4H);
1,7(m,2H); 1,3
(t ,6H).
19 - Acéta11sat1on du monoth1oacétal du glyoxal 87 par des alkoxy-
1 butaned1ols-2,4
Dans
un
ballon
de
100
ml,
introduire
1,64
9
(0,01
mol
de
monothioacétal
diéthylique
du
glyoxal,
0,01 mol
d'alkoxy-1 butanediol-2,4,
0,05 9 diacide
paratoluènesulfonique,
20 ml
de
dichlorom~thane et 5 9 de
o
tamis moléculaire 5A.
Agiter pendant quatre heures li température ambiante,
pui s fi ltrer.

---

- 209 -
On fait passer le mélange réactionnel dans une colonne contenant
de llalumine activée basique puis on évapore.
a) Avec le méthoxy-l butane diol-2.4 : On obtient 2g (rendement
74 %) dl un mélange des deux isomères 95a et 96a dans un rapport 96/4. Par
chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther-éther de pétrole 5/95)
on obtient 1,8 g de llacétal 95 pur (rendement 67 %).
EtV~~
EtS
~
MeO
95a
Rt-fl 1H (CC14) : 4,7 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,3 - 3,7 (m, 3H) ; 3,8
(d, J = 6Hz, 1H) ; 3,5 (d, J = 4Hz, 2H) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,7 (q,
J =9Hz, 4H) ; 2 - 1,5 (m, 2H) ; 1,3 (t, J = 9Hz, 6H).
Rftfl 13C : 103,6 (Ch) ; 76,0 (CH) ; 75,0 (ch2) ; 67,0 (CH2)
59,0
(CH) ; 54,0 (CH3) ; 27,0 (CH2) ; 25,0 (CH2) ; 14,0 (CH3).
b) Avec le benzyloxy-l butanediol-2.4 : On obtient 4g d'acétal
éorrespondant
(mélange de deux isomères 95b et 96b dans un rapport 98/2).
BnO
95b
Rftfl 1H : 7,5 (m, 5H) ; 4,8 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,5 (s, 2h) ; 4,3
- 3,8 (m, 3H) ; 3,8 (d, J = 6Hz, 1H) ; 3,3 (d, J = 4Hz, 2H) ;
2,7 (q, 4H) ; 2 - 1,5 (m, 2H) ; 1,3 (t, 6H).
c) Avec le triphénylméthoxy-l butanediol-2.4
On obtient 4 g
de l'acétal 95c (un seul isomère avec un rendement de 84 %).

---

- 210 -
El)J,~
us
~
95c
R~ 1H (CC14) : 7,6 (m, 15H) ; 4,9 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,3 - 3,7
(m, 3H) ; 3,9 (d, J = 6Hz, lH) ; 3,0 (d, J = 4Hz, 2H) ; 2,7 (q,
4H) ; 2 - 1,6 (m, 2H) ; 1,4 (t, 6H).
20 - Ac~ta1isation du monothioac~ta1 du glyoxa1 87 par le diméthy1-
2,3
a-méthy1g1ucoside 97
Dans un ballon muni d'un système d'extraction de type DEAN-STARK,
introduire
2,22
9
de
dim~thyl-2,3
a-méthy1g1ucoside
97,
1,3
9
de
monothioacéta1
du
glyoxa1,
0,04 9
(2
%)
d'acide parato1uènesulfonique et
60 ml de benzène. Chauffer au reflux pendant deux ou trois heures. Evaporer
le
benzène et dissoudre
le résidu dans
100 ml
de dichlorométhane.
Laver
avec une solution ION de bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée
de NaC1 jusqu'à pH neutre, sécher et évaporer. Le brut (3,7 g) est purifié
par chromatographie sur colonne
de
silice
(é1uant
:
hexane-éther 70/30).
On obtient 3 g de l'acétal 98 (rendement 82 %).
MeO
Et:V;~o...)
Ets
~
OMe
OMe
98
IR : 1010 cm-l, 1150 cm- 1•
R~ 1H (CC14) : 4,7 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,6 (d,J = 6Hz, IH) ; 4,0
(m, 1h) ; 3,7 (d, J = 6Hz, 1h) ; 3,5 (m, 14H) ; 2,6 (q, 4H) 1,2
(t, 6H).
R~ 13C (COC13) : 103,8 (CH) ; 98,2 (CH) ; 81,7 (CH) ; 81,2 (CH)
79,5 (CH)
; 68,2 (CH2) ; 61,8 (Ch)
; 60,6 (ch3)
; 59,2 (CH 3)
55,1 (Ch2) ; 52,9 (Ch) ; 25,4 (Ch2) ; 25,1 (CH2) ; 14,4 (CH 3)·

---

- 211 -
21 -
Déblocage de la fonction thioacéta1
Introduire
dans
un
ballon
0,01
mol
de
monothioacétal,
80
ml
d'acétonitrile, 20 ml d'eau, 0,06 mmol de iodométhane, 0,06 mol de carbonate
de
bari um,
porter au
refl ux pendant sept heures ou
agiter à température
ambi ante pendant vi ngt quatre heures.
Fi ltrer sur papi er fi ltre, évaporer.
Reprendre au dichlorométhane.
Sécher sur sulfate de magnésium puis évaporer.
a)
Avec
11 acétal
dérivé du
butanediol-2,3
89:
1,4 9 de
brut
donne par distillation 0,9g de monoacétal cyclique du glyoxal 63 (rendement
70 %).
63
IR : 1710 cm- 1 (C = 0).
Rt-fl
1H (CC14)
: 9,3 (d, 1H) ; 4,9 (d, 1H)
3,7 (m, 2H)
1,2
(d, 6H).
b)
Avec 11acétal
90 dérivé du
phény1éthanediol-2,3 :
1,8 9 de
brut est introduit dans un ballon muni dlun système d'extraction d'eau de
type DEAN-STARK avec 60 ml de benzène. Chauffer au reflux pendant six heures.
Evaporer le benzène. On obtient 1,2 9 de monoacétal
chiral
du glyoxal
70
(rendement 78%).
H
70
IR : 1705 cm- 1 (C = 0).
Rfofl 1H : (CDC13) : 9,2 (d, J = 6Hz, 1H, CHO) ; 7,4 (m, 7H,
aromatique); 5,2 (d, 1H acétalique) ; 4,9 (dd, 1H) ; 4,1 (t, J=6Hz,
IH) ; 3,7 (t, J = 6Hz, 1H).

---

- 212 -
RMN l3C : 195,0 (CHO)
138,0 (C) ; 128,6, 128,5 et 128,4 (CH
aromatique) ; 103,7 (CH)
79,0 (CH) ; 72,4 (CH2).
Masse: mie (%) ; 149 (52, M-29) ; 121 (58) ; 103 (100);
91 (54,7) ; 77 (76) ; 65 ( 27) ; 51 (32) ; 29 (56).
d) Avec 11 acétal dérivé du méthoxy-l butanediol-2,4 : on obtient
1,7 9 de brut qui donne par distillation (88 0 C sous 5mmHg) 1 9 de monoacétal
chiral du glyoxal 99a (rendement 76 %).
:~~
MeO
99a
R~ 1H (CDC13) : 9,5 (d, J = 2Hz, 1H, CHO) ; 4,8 (d, J = 2Hz,
CH) ; 4,3 - 3,7 (m, 3H) ; 3,6 (d, J = 3Hz, 2H) ; 3,3 (s , 3H) ;
2 - 1,4 (m, 2H).
R~ 13C : 194,0 (CHO) ; 100,5 (CH)
75,2 (CH)
59,0 (CH3) ; 27,0 (CH2).
e) Avec 11 acétal chiral 98 dérivé du dfllléthyl-2,3 a-méthylglucosfde:
les
2,5
9 de
brut
sont
introduits
dans
un
ballon
muni
d'un
système
d'extraction d'eau de type DEAN-STRARK contenant 50 ml de benzène et chauffés
au reflux pendant huit heures. Evaporer. On obtient 2 9 de monoacétal chiral
100 (rendement 78 %).
OHe
100
IR : 1700 cm- 1 (C = 0).
R~ IH (CDC13) : 0,- (d, J = 4Hz, 1H) ; 4,9 (d, J = 4Hz, IH)
4,6 ( d, J = 6Hz, IH) ; 4,0 (m, Ih) ; 3,5 (m, 15H).

---

- 213 -
22
-
Addition d'organomagnésiens
sur
les monoacétals chiraux du
glyoxal
Mode opératoire type.
Sous azote et à 11 abri de l' humidité, 0,021 mol dlorganomagnésien
en sol ution dans 11 éther est ajouté goutte à goutte à -78°C à une sol ution
de
0,01 mol
de
monoacéta1
chiral
en
solution
dans
40 ml
dléther.
Agiter
pendant
trois
heures.
Hydrolyser
avec
une
solution
saturée
de
NH4C1.
La
phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl jusqulà pH neutre,
séchée et évaporée.
22 - 1 - Monoacétal chiral du phényléthanedfol-I,2
70
Bromure de nbutylmagnésfum
2,5 g de
produit est purifié par chromatographie sur colonne de
silice (é1uant éther de pétro1e- éther 80/20). On obtient 1,77 g de mélange
dialcools secondaires IOla et
I02a ·rendement 75 %).
H
r-
XnBu
Ph,
H1i-~.~"1OH
'I__-{i
Ph\\L;,1
nBu
'OH
H
101a
I02a
IR : 1010 cm-l, 1150 cm-l, 3420 cm- 1 (OH).
RJtfl 1H :
(CC14)
: 7,5 - 7,2 (m, 5H, aromatique) ; 5,1 - 4,7 (m,
2H) ; 4,1 (t, 1H) ; 3,6 (t, 1H) ; 3,5 (m, IH) ; 2,5 (s, IH, OH) ;
1,7 - 0,8 (m, 9H).
Deux isomêres
R~ 13C de '1 i somêre 10la majoritaire : 138,6 (C) ; 128,4 (CH);
128,0
(CH)
;
126,2
(CH);
106,1
(CH);
78,4
(CH)
;
72,0
(CH 2) ;
71,8 (CH) ; 31,5 (CH2) ; 27,7 (CH2) ; 22,7 (CH2); 14,0 (CH3).

---

- 214 -
RMN
13C de 11 isomère I02a minoritaire : 138,4 (C)
; 128,3 (CH)
128,1 ( CH) ; 126,2 (CH) ; 106,1 (CH) ; 78,6 (CH) ; 72,0 (CH 2)
75,5 (CH) ; 31,6 (CH2) ; 27,7 (CH2) ; 22,2 (CH2) ; 14,0 (CH3).
Iodure de méthylmagnésium
1,8 g de produit brut est purifié par chromatographie sur colonne
de silice (é1uant:
éther de pétro1e- éther 80/20). On obtient 1,6 g de
de mélange dialcools secondaires IOlb et I02b correspondant (rendement 85 %).
H~H
r
Ph.
-.d1
~'I' Me
"-..n ~-
OH
H"7
I02b
IOlb
IR : 3300 cm- 1 (OH).
R~ 1H (CC14) : 7,5 - 7,1 (m, 7H) ; 5 - 4,7 (m, 2H); 4,1 (t, 1H)
3,8 - 3,4 (m, 2H) ; 3,2 (s, 1H, OH) ; 1,2 (d, J = 6Hz, 3H).
R~~ 13C de 11 isomère IOlb majoritaire : 138,5 (C) ; 128,2 (CH);
128,0 (CH)
; 126,2 (CH)
; 106,6 (CH) ; 78,3 (CH)
; 71,9 (CH2) ;
68,4 (CH) ; 17,3 (CH3).
Rr.t4 13C de l'isomère I02b minoritaire : 138,4 (C) ; 127,8 (CH) ;
126,3 (CH)
; 126,11, 106,7 (CH)
; 78,5 (CH)
; 71,4 (CH2) ; 68,0
(CH) ; 17,5 (CH3).
Bromure de ph'nylmagn'sium
2,8 g de produit brut est purifié par chromatographie sur colonne
de silice (é1uant éther de pétrole-éther 90/10). On obtient 1,8 g de mélange
d'alcools secondaires IOle et I02e (rendement 70%).
I02e
IOle

---

- 215 -
RMN IH (CC14)
: 7,5 - 7,1 (m, 10H) ; 5,1 (d, J = 6Hz, IH)
4,9
(t, 2H)
; 4,6 (d, J = 6Hz , IH) ; 4,1 (t,IH) ; 3,6 (t, IH)
2,6
(s, IH, OH).
RMN 13C de l'isomère IOle majoritaire.
138,8 (C)
138,0 (C)
; 128,2 (CH)
; 127,9 (CH)
; 126,9 (CH)
126,1 (CH) ; 106,0 (CH) ; 78,6 (CH) ; 74,2 (CH); 71,4 (CH2).
RMN 13C de l'isomère 102e minoritaire.
138,8 (C)
138,1 (C)
; 127,6 (CH)
; 127,3 (CH)
; 127,1 (CH)
125,8 (CH) ; 106,0 (CH) ; 78,4 (CH) ; 74,4 (CH); 71,9 (CH2).
22 - 2 - Monoae'tal chiral du ~thoxy-1 butanediol-2,4
BronJre de nbutylmagn'siulD :
On obtient 1,3 g de mélange dialcools
secondaires
103a et 104a
dans un rapport 55/45 (rendement 65 %).
O~_~_lBU /O~
nBU~~H ~
~O
-~-
0
H
MeO
H
Meo
103a
104a
IR : 3500 cm- 1 (OH)
R~~ 1H (COC13) : 4,5 (2d, J = 6Hz, 1H) ; 4,2 - 3,4 (m, 6H)
3,4
(s, 6H) ; 3,0 (s, 1H, OH) ; 2 - 9 (m, 11H).
RMN 13C : 102,5 (CH) ; 75,6 (CH) ; 75,4 (CH) ; 75,3 (CH2)
72,3
(CH)
; 66,2 (CH3)
; 31,0 (CH3)
; 27,8 (CH2) ; 27,6 (CH2)
22,7
(CH2) ; 14,0 (CH3).
On obtient 1,2 9 de mélange dialcools
secondaires
103b et 104b
dans un rapport 62/38 (rendement 68 %).

---

- 216 -
RMN IH : 4,6 (2d, J = 6Hz, IH)
4,2 - 3,5 (m, 6H)
3,3 (s, 3H)
2 - 1,6 (m, 2H) ; 1,2 (2d, 3H).
RMN 13C : 102,0 (CH)
; 75,7 (CH)
; 75,4 (CH)
75,3 (CH2)
72,1
(CH) ; 66,2 (CH3) ; 31,0 (CH2) ; 16,0 (CH3).
23
-
Addition d'organomagn'sien
sur le monoac'tal
chiral
d'riv'
du dfméthyl-2.3 a-méthylglucoside 100
On opère selon le mode opératoire (11-22) mais en utilisant 0,04
mol d'organomagnésien pour 0,01 mol de monoacétal.
Iodure de méthylmagn'sium.
On
obtient
2,2 9
(rendement 80 %)
dlun mélange de deux alcools
secondaires 10Sb et 106b dans un rapport 65/35.
MeO
MeO
106a
10Sa
IR : 3400 cm- 1•
Rfofl IH ( COC1 3) : 4,7 (d, J = 6Hz, IH) ; 4,3 (m, 17H)
1,4 - 1,0
(2d, J = 8Hz, 3H).
~ 13C (COC1 3) de 11 isomère 10Sb majoritaire : 103,7 (CH) ; 98,3
(CH) ; 81,7 (CH) ; 81,4 (CH) ; 79,7 (CH) ; 68,5 (CH2) ; 68,1 (CH) ;
62,3 (CH) ; 60,8 (CH3) ; 59,3 ( CH3) ; 17,2 ( CH 3)·,

---

- 217 -
R~ 13C (CDC13) de 11 isomère 106b minoritaire : 103 7 (CH) ; 98,3
t
(CH) ; 81 t 4 (CH)
; 8L3 (CH) ; 79 t 7 (CH) ; 68 5 (CH2)
; 68 3 (CH)
t
t
; 62 t 3 (CH) ; 60 t 8 (CH3) ; 59 t 3 (CH3) ; 55 3 (CH3) ; 17 5 (
t
t
CH 3).
Bromure de nbutylmagnésium.
On
obtient
2 t 4 9
dialcools
secondaires
10Sa et
106a
(rendement
76 %)
dans un rapport 60/40.
MeO
MeO
HO
nB"jJ
nBu
HO~
H
10Sb
106b
IR : 3500 cm- l (OH).
R~ 1H : 4t 7 (d t J = 6Hz t 1H) ; 4 t 3 - 3 t O (m t 17H)
1,8 - 0-,9
(m t 9H).
24 -
Réaction de monoacétal
diméthylique
du
glyoxal
16 avec
le
chlorure de cinna~le en présence d1un mélange de llaluminium et de chlorure
stanneux.
A une
suspension de
2 mmol
(0,54 g)
d'aluminium en poudre et 1
mmol
(1,9 g)
de chlorure d'étain (II) dans 25 ml
de THF et 10ml d'eau est
ajouté un mélange de 2,4 mol
(4,27 g) de monoacétal diméthylique du glyoxal
et 2 mol (3,05 g) de chlorure de cinnamyle puis on agite pendant douze heures.
Filtrer,
dissoudre dans
40 ml
de THF,
sécher sur sulfate de magnésium et
évaporer. On obtient 5 g de brut. Par chromatographie sur colonne de silice
(éluant
:
éther-éther
de
pétrole
10/90)
on
isole
3,8 g
de
l'alcool
lOS
(rendement 84 %).
H
(MeO)
(MeO) 2H~/~Ph
2 tiCK-Ph
,
HI~l
'Hill""
H
r
H
HO
n
HO
10Sb
10Sa

---

- 218 -
I R : 3400 cm- 1 (OH); 1150 cm- 1
1010 cm- 1.
Isomère 108a majoritaire:
RMN
13C
(COC13)
:
141,4 (C)
; 137,8 (CH)
;
128,4 (CH)
;
128,2
(CH)
;
126,9 (CH)
; 117,2 (CH2)
;
104,7 (CH acétalique)
; 73,8
(CH) ; 54,9 (CH3) ; 54,7 (CH3) ; 51,4 (CH).
Isomère minoritaire 108b :
R~ 13C (COC13) : 141,2 (C) ; 138,3 (CH) ; 129,3 (CH) ; 128,2
(CH)
; 126,7 (CH)
; 117,0 (CH2)
; 104,6 (CH) ; 73,4 (CH) ; 54,7
(CH3) ; 54,2 (CH3) ; 51,6 (CH).
25 - R~act1on du monoac~tal chiral 70 d~riv~ du ph~nyl~thanediol­
1,2 avec le chlorure de cinnanyle en prisence d'un œlange d'aluminium et
de chlorure stanneux
même mode opératoire que la réaction précédente. On obtient l'alcool
109 (mélange de deux isomères dans un rapport 60/40).
OH
H
H
P)C~-
Ph>C:'
~
H ~
109a
H
109b
IR : 3450 cm- l (OH)
Rtf4
IH (COC13)
: 7,6 (m, 10H)
5,8 - 4,8 (m, 5H)
4,6 - 2,2
(111, 5H).
R~ 13C de l'isomère 109a majoritaire : 141,0 (C) ; 138 (C) ;
137,8
(CH)
;
128,7,
128,3,
126,7,
126,5,
128,1
(CH aromatique)
; 117,2 (CH2) ; 53,0 (CH).
Rtf4
13C de
l'isomère
109b minoritaire
:
140,0 {Cl
138,6 (C);
137,9 (CH) ; 128,7, 128,6, 128,3, 126,7, 126,5, 128,2
(CH aromatique) ; 117,1 (CH2) ; 104,0 (CH) ; 78,4 (CH).;
74,2 (CH) ; 72,1 (CH2) ; 52,0 (CH).

---

- 219 -
III - HYDRAZONES DU GLYOXAl
1 -Mono N,N-diméthylhydrazone du glyoxal 125
A 0,11 mol de glyoxal
en solution aqueuse 40 % ajouter, goutte
à goutte à 5° C, 0,1 mol de diméthylhydrazine. Agiter pendant trente minutes
à température ambiante, extraire à l'éther (2 x 100 ml), sécher sur sulfate
de magnésium et évaporer. Le brut obtenu est distillé (Eb à 20mmHg = 105 OC),
donnant 9,2 9 (rendement 92 %).
"N(Me)2
CH = N
OHC"
125
IR : 1705 cm- 1 (C = 0).
RNM 1H (CC14) : 9,3 (d, J = 9Hz, IH, CHO)
6,6 (d, J = 9Hz, 1H,
CH=N)
3,1 (s, 6H, CH3 - N).
2
Acétalisation
de
la
monohydrazone
du
glyoxal
avec
le
phényléthanediol -1,2
Dans les conditions habituelles d'acétalisation
(acide paratoluène
sulfonique benzène ou cyclohexane avec entraînement azéotropique) on remarque
une dégradation de l'hydrazone du glyoxal.
Agiter 0,01 mol
(lg)
de monohydrazone du glyoxal,
0,01 mol
de
phényléthanediol-1,2,
3 % diacide paratoluènesulfonique et 10 9 de tamis
moléculaire pendant six heures,
filtrer,
laver avec une solution à 10 %
d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution saturée de NaCl, sécher
et évaporer. Par chromatographie sur colonne de sil ice (éluant éther-éther
de pétrole 10/90) on isole 0,7 9 de l'acétal de la monohydrazone du glyoxal
(rendement 30 %).
Dans
les
conditions
d'acétalisation
décrites
ci-dessus
aucune
réaction nia eu lieu avec le diméthoxy-2,3 a-méthylglucoside.

---

- 220 -
Acétalisation avec les diols disilylés
3 - Silylation des diols
Sous azote et à 1labri
de
l'humidité, ajouter goutte à goutte
à une solution de 0,05 mol de dio1 dans 100 ml de THF anhydre 0,13 mol de
nbutyllithium en solution dans 1l hexane. Agiter pendant une heure. Ajouter
0,12 mol de chlorure de triméthy1s"ily1e et agiter pendant douze heures puis
évaporer. Le résidu est repri s à 11 éther (200 ml), 1avé à 11 eau (2 x 20
ml) séché sur sulfate de magnésium et évaporé.
Phényléthanediol-l,2
On obtient 25,3 g de dio1 disi1y1é (rendement 90 %).
p~
,OSiMe 3
'L-osiMe 3
IR : pas de bande carbony1e·ni OH
Diméthyl-2,3
a-méthylglycoside
On obtient 32,2 g de dio1 disi1y1é (rendement 88 %).
IR
pas de bande carbonyle ni OH
4 -
Acétalisation de la monohydrazone du glyoxa1
par les diols
disilylés
Agiter pendant six heures 0,01 mol de la monohydrazone du glyoxa1,
0,01
mol
de dio1
disily1é et 0,2 ml
de chlorure de triméthy1si1y1e dans
40 ml de dich10rométhane anhydre. Filtrer sur une courte colonne d'alumine
basique (20 g) puis évaporer le solvant.
Avec le phényléthanediol disilyl~ :
La CPV montre que 1e brut contient 55 % de 11 acéta 1 attendu. Par
chromatographie sur colonne de silice (é1uant hexane-éther 90/10), on obtient
1,1 g de mélange dl acta1s hydrazones 126a et 127a (rendement 50 %).

---

- 221 -
~NMe
N
2
'Cr
126a
R~1N 1H : 7,7 (m, 5H, aromatique) ; 6,2 (2d, J = 9Hz, 1H) ; 5,4
et 5,3 (2d, J = 9Hz, 1H) ; 4,9 (2t, J = 6Hz, 1H) ; 4,2 - 3,5 (m,
2H) ; 2,8 (s, 6H).
Avec le diméthyl-2,3
a-méthylglucoside disilylé.
Le
mélange
obtenu
est
purifié
par
chromatographie
sur
colonne
de silice (éluant hexane-éther 80/20) donnant 0,73 g de l'acétal correspondant
129 (rendement 24 %).
Heo
a = +151,8° (c = l, CHC13)
OHe
129
Rftfl 1H (CC14)
: 6,2 (d, J = 6Hz, 1H); 4,9(d, J = 6Hz, 1H); 4,6
(d, J = 3Hz, 1H); 3,8-3,2 (m, 14H); 2,8 (s, 6H).
5 - Acétal diméthylique de la monohydrazone du glyoxal 130
A 0,11 mol
de monoacétal
diméthylique du glyoxal
16 en solution
aqueuse
(environ
50
%),
ajouter
goutte
à
goutte
0,1
mol
(6
g)
de
diméthylhydrazine. Agiter pendant trente minutes, ajouter 0,2 g d'hydroxyde
de potassium, agiter pendant deux heures. Extraire à l'éther (2 x 100 ml).
Sécher sur sulfate de magnésium, évaporer. On obtient 15 g de produit brut
qui,
par distillation,
Eb3mmHg = 60° C,
permet d'obtenir 13,1 g d'acétal
de la monohydrazone du glyoxal 130 avec un rendement de 90 %.
Meo,
He
/,
MeO
e=N
H/
'NMe 2
130

---

- 222 -
RMN 1H : 6,2 (d, J = 8Hz, IH)
4,8 (d, J = 8Hz, 1H); 3,3 (s,
6H) ; 2,8 (s, 6H).
RMN 13C : 129,6 (CH)
102,8 (CH) ; 52,2 (CH3) ; 41,3 (CH3).
Masse
mie ( % ): 146
M+ (6,5 ) ; 115 ( 31, 5) ; 101 (6,1);
88 (13,1) ; 75 (96;6) ; 71 (8,0); 58 (9,6); 45 (100);
42 (57,1);31 (25,3) ; 29 (47,3 ).
6 -Transacétalisation de l'acétal hydrazone 130 par les diols 1,2
Mode opératoire type
A 1,46 (0,01 mol)
de 11 acétal
diméthylique de la monohydrazone
du glyoxal
130 sont ajoutés 0,01 mol de diol et 2 % diacide paratoluène
sulfonique.
Agiter sous
vide
(1 mmHg)
pendant 30 minutes ou à pression
atmosphérique pendant 6 à 12 heures. Dissoudre le mélange dans 100 ml dléther,
filtrer sur une colonne d'alumine basique (10 g) et évaporer.
Avec le phényléthanediol-1,2
On obtient 2,1 9 de produit brut liquide (rendement 95 %).
H
.,.,. NMe 2
r'
Ph
La
126a
RMN 1H (CC14) : 7,4 (m, 5 H, noyau aromatique) ; 6,3 et 6,4 (2d,
J = 9Hz, 1H, CH = N) ; 5,3 et 5,5 (2d, J = 9Hz, 1H, Acétalique)
4,9 (2t, 1H, CH) ; 4,3 - 3,5 (m, 2H) ; 2,7 (s, 6H, CH3-N).

---

- 223 -
RMN
13C de
l'isomère majoritaire 126a : 139,3 (C)
; 125,5 (CH);
128,0 (CH)
; 128,3 (CH)
; 126,2 (CH) ; 104,5 (CH)
; 78,1 (CH2) ;
71,7 (CH2) ; 42,2 (CH3).
RMN 13C de 11 isomère minoritaire 127a : 139, 4 (C) ; 128,5 (CH) ;
128,4 (CH)
;
127,9
(CH)
;
126,2 (CH)
;
104,4 (CH, acétal ique);
77,7 (CH) ; 72,4 (CH2) ; 42,2 (CH3).
Avec le méthoxy-4 butanediol-l,2 :
On obtient 1,9 9
(rendement 95 %h deux isomères dans un rapport
70/30.
~NMe2
Muo?1
126b
RMNIH (CC14)
: 6,11 et 6,05 (2d, J = 8Hz, IH, -CH = N) ; 5,1 et
5,2 (2d, J = 8Hz, IH acétalique) ; 4,2 (m, IH, CH) ; 4 (m, 2H);
3,6 (t,
2H, CH2 -
0)
; 3,2 (S, 3H, CH3-0)
; 2,7 (s, 3H)
; 1,2
(m, 2H, CH2).
RMN
13C
:
11 isomère
majoritaire
126b : 128,8 (C)
;
103,5
(CH,
acétalique)
; 74,5 (CH)
; 69,8 (CH2) ; 69, 2 (CH2) ; 58,5 (CH3) ;
42,2 (CH3) ; 33,6 (CH2).
R~~ 13C de 11 isomère minoritaire 127b : 128,9 (CH) ; 102,8 (CH,
acétalique);
73,8 (CH)
; 70,5
(CH 2)
; 69,2 ( CH 2) ; 58,6 (CH3) ;
42,2 (CH3) ; 33,2 (CH2).

---

- 224 -
Avec le benzyloxy-4 butanediol-l,2
On obti ent 2,5 9 de mél ange dl acéta l s hydrazones 126c et 12lc dans
un rapport 75/25 (rendement 90%).
Bno~~)-iJN'- HMe,
<LOI
o
126c
RMN IH (CC14) :7,5(m, 5H); 6,2 et 6,1 ( 2d, , J = 6Hz, IH);
5,4 et 5,3 (2d, J = 6Hz, IH) ;4,6(s, 2H); 4,2(m, IH);
4-3,5(m, 2H); 4,4(t, J = 8Hz, 2H); 2,8(5, 3H); 1,2(m, 2H).
Avec le diméthoxy-l,4 butanediol-2,3
On obtient 2,2 9 de produit pur 131a (rendement 94 %).
t1eo~ot1.
o
0
~N"""""'NMe2
131a
RMN IH (CC14) : 6,1 (d, J = 6Hz, IH, CH = N) ; 5,2 (d, J = 6Hz,
IH, acétalique);
3,8 (m, 2H, CH) ; 3,4 (m, J = 5Hz,CH2-0);
3,3 (5, 6H, CH3-0) ; 2,75 (5, 6H, CH3-N).
RMN 13C : 128,8 (CH) ; 103,5 (CH) ; 74,4 (CH) ; 70,5 (CH2)
69,8
(CH2) ; 58,6 (CH3) ; 42,1 (CH3) ; 42,1 (CH3) ; 33,6 (CH2).
Avec le dibenzyloxy-l,4 butane diol-2,3 :
On obtient 3,5 9 de l'acétal 131b (rendement 92 %).
Bno~OBn
o
0
~N"""""'NMe2
131b

---

- 225 -
Rt-W IH ( CC14) : 6,1 (d, J = 7Hz, 1H, CH = N) ; 5,25 (d, J = 7Hz,
1H, acétalique)
; 4,5
(s, 4H,
0-CH2-0)
; 3,9 (m, 2H, CH)
; 3,5
(m, 4H, CH2-0) ; 2,7 (s, 6H, CH3-N).
Avec le butanediol-2,3 :
On obtient 1,65 9 de l'acétal hydrazone 131c (rendement 95%).
H"'(--(He
o
0
~N"""NH.2
131c
Rt-fl
1H (CC14)
: 6,2 (d, J = 6Hz,
1H)
5,3 (d, J = 6Hz, 1H)
4,0 (m, 2H) ; 2,8 (s, 6H) ; 1,3 (m, 6H).
Avec le cyclohexanediol-l,2 trans :
On obtient l'acétal correspondant avec un rendement de 45 %.
N-NMe2
Rt-fl 1H : 6,2 (d, J = 6Hz, 1H) ; 5,2 (d, J = 6Hz, IH)
4,2 (m,
2H) ; 2,8 (s, 6H) ; 1,8 - 1,0 (m, 8H).
Avec le cyclohexanediol-l,2 cis
On obtient l'acétal
correspondant
avec un rendement de 92 % sous
forme de deux isomères dans un rapport 90/10.

---

- 226 -
~-H
H
N-NMe
N
cis
2
\\
trans
NM..
2
RMN 1H : 6,3 (d, J = 6Hz) ; 5,3 (d, J = 6Hz, 1H)
3,9 (m, 2H)
2,7 (s 6H) ; 1,8 - 1,5 (m, 8H).
7
-
Transacétalisation de l'acétal hydrazone 130 par les diols
1,3
On utilise la même méthode qu'avec les dio1s 1,2 mais à pression
atmosphérique un temps de deux heures est suffisant.
Avec le diméthyl-2,3 a-méthylglucoside 97
On obtient 2,7 9 de l'acétal hydrazone 129 (rendement 92 %).
RMN
1H (CC14)
: 6,2 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,9 (d, J = 6Hz, 1H)
4,6 (d,3Hz, 1H) ; 3,8 - 3,2 (m, 14H) ; 2,8 (s, 6H).
RMN 13C : 128,3 (CH)
; 101,2 (CH)
; 98,2 (CH); 81,5 (CH)
81,5
(CH)
; 79,7
(CH)
68,6
(CH2)
; 62,1
(CH)
; 60,7
(CH2)
59,0
(CH2) ; 55,1 (CH2)
28,8 (CH2).
- Avec le triphénylméthoxy-l butane diol-2,4
On
obtient
4,2
9
de
l'hydrazone
correspondante
133c
solide
(rendement 90 %).
o
M.,N _ N.rLo~
o
133c
C(Ph) :5

---

- 227 -
RMN
1H
(CC14)
:
7,6
-
7,3
(m,
15 H,
aromatique)
;
6,4 (d,
J =
3Hz,
1H,
CH
= N)
;
5,1
(d,
J = 4Hz, 1H, acétalique)
;
4,2
(m,
1H, CH)
;
3,7
(t,
2H,
CH2-0)
;
3,2 (d,
J = 5Hz,
2H, CH20);
2,8
(1, 6H, CH3-N) ; 1,6 (m, 2H, CH2).
RMN 13C : 143,8 (C)
; 129,7 (CH) ; 128,6 (CH) ; 127,7 (CH) ; 126,9
(CH) ; 100,7 (CH) ; 86,4 (C) ; 75,7 (CH) ; 66,4 (CH2) ; 66,4 (CH2) ;
42,2 (CH3) ; 28,7 (CH2).
- Avec le méthoxy-l, butanediol-2,4.
On obtient 1,9 9 de 133a (rendement 94 %).
Me2N-N~
MeO'
133a
Rftfl 1H (CC14) de 133a : 6,15 (d, J = 6Hz, 1H, CH = N) ; 4,8 (d,
J = 6Hz, 1H, acétalique) ; 4,1 (m, 1H, CH-O) ; 3,9 (t, 2H, CH2
0)
; 3,7 (d, J = 4Hz, 2H, CH2-0) ; 3,2 (s, 3H, CH3-0) ; 2,7 (s,
3H, CH3
N); 1,5 (m, 2H, CH2).
Rftfl 13C de l'isomère 132a : 129,8 (CH) ; 100,8 (CH) ; 75,5 (CH);
75,3 (CH2); 66,2 (CH2) ; 59,1 (CH3) ; 42,1 (CH3) ; 27,5 (CH2).
Avec le benzyloxy-l butanediol-2,4 :
On obtient 2,6 9 de llacétal-hydrazone 133b (rendement 93,5 %).
133b

---

- 228 -
RMN 1H (CC14) : 7,3 (m, 5H, aromatique) ; 6,3 (d, J = 6Hz, 1H,
CH = N) ; 4,9 (d, J = 6Hz, IH, CH acétalique) ; 4,5 (s, 2H, 0-
CH-a) ; 4,1 (m, IH, CH) ; 3,8 (m, 2H, CH2) ; 3,5 (d, J = 6Hz,
2H, CH2-0) ; 27,0 (s, 6H, CH3-N); 1,6 (m, 2H, CH2).
RMN 13C : (l37,0 (C) ; 129,8 (CH) ; 127,7 (CH) ; 127,3 (CH); 126,9
(CH) ; 100,3 (CH) ; 75,0 (CH) ; 72, 6 (CH2) ; 72,1 (CH2) ; 65,6
(CH2) ; 41,5 (CH3) ; 27,0 (CH2).
8 - Transacéta1i sati on dl acéta 1 hydrazone 130 par 1e butanetri 01-
On utilise le même mode opératoire que précédemment.
On obtient un mélange de trois acétals 134 (92%) 135a et 135b (8%)
- Acétal dioxannique 134 (92 %)
134
RMN 1H de 137 : 6,3 (d, J = 6Hz, lH) ; 4,8 (d, J = 6Hz, H)
4
- 3,5 (m, 3H) ; 3,2 (s, 1H, OH) ; 3,3 (d, J = 4Hz, 2H) .
.' - Deux isomères cis et trans dioxolanni~ues
Les protons acétaliques des isomères de type dioxolannique sont
observés à 5,3 et 5,4 ppm (J = 5Hz).
9 -
Addition
dl organo1ithiens
sur
l'acétal
diméthy1ique de
la
monohydrazone de glyoxa1 130
Sous azote, à -120 C, 30 mmol de lithien sont aditionnés goutte
à goutte à une solution de la mmol
de diméthylacétal de la monohydrazone
de glyoxal dans 50 ml d'éther. Agiter pendant trois heures. Hydrolyser avec
10 ml d1une solution saturée de chlorure d'ammonium. Laver avec une solution
saturée
de NaCl
jusqu'à
pH neutre,
sécher sur sulfate de magnésium et
évaporer.

---

- 229 -
Méthyllithium :
On obtient 1,3 g de l'hydrazine 141 (R = Me), rendement 80 %.
Me
NMe
Meo,
1
/
2
HC-CH-NH
Meo/
141a
R~1N 1H (CC14) : 3,9 (d, J = 10Hz, 1H acétalique) ; 3,2 (s, 6H,
CH30) ; 2,7 (m, 1H, CH) ; 2,2 (s, 6H, CH3-N)
2,1 (s, 1H, NH) ;
0,9 (d, J = 6Hz, 3H, CH3).
nButyllithium
On obtient 3 g de produit brut.
Par chromatographie sur silice
(éluant : hexane-acétate d1éthyle 3/1), on isole 1,7 g de l'hydrazine attendue
(rendement 78 %).
nBu
NMe
Meo,
1
/
2
HC-CH-NH
Meo/
141b
R~ 1H (CC14) : 4 (d, J = 8Hz, 1H acétalique)
3,3 (s, 6H), 2,7
(m, 1H) ; 2,2 (s, 6H) ; 1,2 - 0,8 (m, 9H).
10 -
Addition
d'organolithiens
sur
l'hydrazone
acétal
issu du
phényléthanediol-l,2 (mélange de deux isomères 126a et 127a dans un rapport
55/45
Sous azote et à l'abri de l'humidité à -120 C 30 mmol de lithien
sont ajoutées à une solution de 10 mol de l'hydrazone. Agiter pendant quatre
heures. Hydrolyser avec 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.
Laver avec 10 ml d'eau puis avec une solution saturée de NaCl jusqu'à pH
neutre. Sécher sur sulfate de magnésium et évaporer.

---

- 230 -
Méthyllithium
On obtient 1,8 g
La chromatographie en phase gazeuse montre la présence de quatre
isomères (143, 144, 145, 146
RI = Me), rendement 76 %.
". NNe2
p\\Lj-{:NO
RMN 1H : 7,5-7,2 (m,5H); 5,1 (d, J = 2Hz, 1H) ; 4,9 (dd, J = 6Hz,
1H)
; 4,2- 3,5 (m,
2H)
; 3,2 -
2,7 (m,
2H)
; 2,3 (s, 6H); 1,2 (d, J.=
8Hz, 3H).
nButyl lithium:
On obtient 3,5 g.
Par chromatographie sur silice (hexane-acétate
d'éthyle
3/1),
on
isole
2,1
g de mélange de
(143,
144,
145,
146
RI =
nBu)(rendement 76 %).
,...NMe2
pv:;-( nBu
La CPV montre la présence de quatre isomères.
RMN
1H
(CDC13)
:
7,5-7,3
(m,
5H);
5 (d,
J
= 4Hz, 1H) ; 4,8
(dd, J = 6Hz, 1H) ; 4,2 - 3,5 (m, 2H); 3,1-2,6 (m, 2H); 2,3 (s, 6H); 1,7-
1,1 (m, 9H).

---

- 231 -
11 -
Addition
dl organol ithiens
sur les
hydrazones acétals
126b
et 127b issus de méthoxy-4 butanediol-l,2
Sous azote et à l'abri de l'humidité à -12 0 C, 40 mmol de lithien
sont ajoutées à 10 mmol
dl hydrazones 126c et 127c en solution dans 50 ml
d'éther. Agiter pendant quatre heures. Hydrolyser avec la ml d'une solution
saturée de chlorure d'ammonium, laver avec la ml d'eau puis avec une solution
saturée de NaCl
jusqu'à pH neutre.
Les phases aqueuses sont réunies puis
extra i tes une foi s avec 100 ml
d'éther.
Les deux phases éthérées sont en
suite réunies, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées.
Méthyll ithium :
On obtient 1,7 g de l'hydrazine correspondante (rendement 78 %) .
.......NMe
NH
2
Me
H
La CPV montre l a présence de troi s isomères dans des proportions
50/15/35.
RtJN 1H (CC14) : 5,1 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,4 (m, 1H) ; 4,0 et 3,6
(m, 2H) ; 3,4 (m, 2H) ; 3,3 (2s, 3H) ; 2,9 (m, 2H) ; 2,4 (s, 6H);
2 - 1,4 (m, 2H) ; 1,3 (m, 2H).
12
-
Addition
d'organolithiens
sur
l'hydrazone
acétal
issu du
diméthoxy -1,4 butanediol-2,3
131a
Sous azote et à l'abri de l'humidité à -12 0 C, ajouter à la mmol
de l'hydrazone 30 mmol
de méthyllithium en solution dans l'éther avec 0,5
% de chlorure de lithium. Agiter pendant trois heures. Hydrolyser avec une
solution saturée de NH4Cl,
laver avec la ml d'eau puis avec une solution
saturée
de
NaCl
jusqu'à
pH
neutre.
Sécher
sur
sulfate
de
magnésium et
évaporer.

---

- 232 -
Méthyllithium :
On obtient 2,1 g (rendement 84 %), mélange de deux isomères dans
un rapport 92/8 d'après la CPV :
Meo~
.='~oMe
1 \\
o
0
,-~~ !:!
~Me
H
\\
ISla
NH
' NMe 2 -
RMN
1H (CC14)
: 5,1 ( d, J = 6Hz, 1H) ; 4,1 (t, J = 6Hz, 2H) ;
3,6 (m, 4H)
; 3,3 (s, 6H)
; 2,8 (m, 2H)
; 2,3 (s, 6H)
; 1,3 (d,
J = 8Hz, 3H).
RMN
13C
:
105,2
(CH acétalique)
;
77,9
(CH);
77,1
(CH)
; 72,9
(CH2)
;
72,7
(CH2)
;
59,4 (CH3)
;
59,3
(CH3-0);
55,1 (CH-N)
;
48,1 (CH3N) ; 14,0 (CH3).
nButyll ithium :
On obtient 3,5 g après chromatographie sur silice (hexane-acétate
d'éthyle 3/1), rendement 78 %.
Meo~~~OMe
o
0
,,-~ ~
H~nBU
NH
IS3a
'NMe2
La CPV montre la présence de deux isomères (60/40).
RMN
1H
(CC14)
: 5,2 et 5,1 (2d, J = 6Hz, 1H)
; 4,1 (m, 2H)
;
3,5 (m, 4H) ; 3,3 (s, 6H) ; 2,7 (m, 2H) ; 2,3 (s, 6H) ; 1,6
0,8 (m, 9H).
RMN
l3C
:
104,6
(CH acétalique)
;
77,8 (CH)
; 77,0
(CH
; 72,9
(CH2-0) ; 72,8 (CH2-0) ; 59,5 (CH30) ; 59,4 (CH3-0) ; 59,3 (CHN)
48,0 (CH3-N) ; 28,4 ( CH 2) ; 28,3 (CH2) ; 23,0 (CH2) ; 14,0 ( CH3).

---

- 233 -
13 - Addi ti on d' organo li thi ens sur l' acéta l
hydrazone 131b
issu
du dibenzyloxy -1,4 butanediol-2,3 .
Même mode opératoire que précédemment.
Méthyllithium.
On
obtient
3,4 g de
l' hydrazine
correspondante
(mélange de
151
et 152) (rendement 88%)
BnO ~_;;:;- OBn
T \\
o
0
H
Ne
La CPV montre deux signaux dans un rapport 80/20.
R~ 1H : (CC14) : 7,3 (m, la H, aromatique) ; 5 (d, J = 6Hz, 1H,
acétalique)
; 4,5 (s,
4H, CH-a)
; 4,1
(m,
2H, CH)
; 3,6 (d, J
= 3Hz, 4H, CH2-0)
; 3 (m, 1H, CH-N)
; 2,3 (s, 6H, CH3-N)
; 1,1
(d, J = 5Hz, 3H, CH3).
nButylithium
On obtient les hydrazines 153b et 154b avec un rendement de 70 %.
BnO~~OBn
o
~o H
~
" '
_
..
. c -
nBu
H~
153b
N~ NNc2
La CPV montre deux signaux (55/45).
R~ 1H : 7,6 (m, 10H) ; 5,2 et 5,1 (2d, J = 6Hz, 1H) ; 4,6 (s,
4H)
; 4,2 (m, 2H)
; 3,6 ( 2d , J = 4Hz, 4H)
; 2,9 (m, 2H)
; 2,3
(s, 6H) ; 1,8 - 1,0 (m, 9H).

---

- 234 -
14
Addition
d'organomagnésiens
allyliques
sur
l 1 acétal
hydrazone 130
Dans un
ballon de
100 ml,
sous pression dl azote,
placer 1,46 g
(10 mmol)
d'acétal
diméthylique
de
la
monohydrazone du
glyoxal
130 dans
30 ml d'éther. A-72° C ajouter goutte à goutte 30 mol de magnéSienrllylique
en solution dans l'éther. Agiter pendant trois heures.
Hydrolyser avec une
solution saturée de NH4Cl puis laver avec une solution saturée de NaCl jusqu'à
pH neutre/sécher et évaporer.
- Bromure
d'allylmagnésium: rendement 73 %.
~
M 0
NM9"
.e" r ~ / -
HC-CH- NH
/
MeO
142a
- CPV : un signal
Rftfl 1H : 6,2 (m, 1H) ; 4,8 (2d, J = 9Hz, 2H) ; 4,1 (d, J = 6Hz,
IH) ; 3,5 (s, 6H) ; 2,8 (m, 2H) ; 2,3 (s, 6H) ; 2,0 (m, 2H).
- Bromure de crotylmagnésium : rendement 80 %.
Me
Meo, .~ /NHe2
HC-CH-NH
Neo/
142b
- CPV : on observe deux isomères dans un rapport 60/40.
RMN 1H : 6 - 5,0 (m, 3H) ; 4,2 (d, J = 6Hz, 1H) ; 3,5 (s, 6H)
2,8 (m, 1H) ; 2,3 (s, 6H) ; 2,0 (m, Ih) ; 1,3 (2d, J = 9Hz, 3H).

---

- 235 -
15
Addition
d'organomagnésiens
allyliques
sur
11 acétal
hydrazone 131a
Même mode opératoire que précédemment.
- Bromure d'allylmagnésium : rendement 83 %.
M.O~-OMe
a
a
155
CPV
deux signaux dans rapport 80/20
RMN 1H : 5,8-5 (m,4H); 4,1(m, 2H); 3,7(d, J = 4Hz, 4H);
3,3(s, 6H); 2,8(m, 2H); 2,3(s, 6H); 1,8(m, 2H)
BroDlJre de crotylmagnésium
On obtient les hydrazines correspondantes avec un rendement global
de 80 %
--;--<-
MeO
aM.
a
a
H
.... Me
157
CPV : quatre signaux (40/20/20/20).
R~ 1H (COC13) : 6 - 4,5 (m, 4H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,6 (m, 6H);
3,3 (s, 6H) ; 2,7 (m, 2H) ; 2,4 (s, 6H) ; 1,8 - 1,3 (m, 4H).

---

- 236 -
RMN
13C
de
11 isomère majoritaire
141,0
(CH)
;
113,0
(CH2)
103,4 (CH)
;
77,8
(CH)
; 72,6 (CH2)
; 63,0 (CH)
;
59,0 (CH3)
47,0 (CH3) ; 37,6 (CH) ; 16,0 (CH3).
16
-
Addition dlorganolithiens sur 11 hydrazone acétal
129 issue
du diméthyl 2,3 a-méthylglycoside
Sous azote et à l'abri de l'humidité à -12°C, ajouter à 10 mmol
de l'hydrazone dissoute dans 50 ml
d'éther 50 mmol
d'organolithien, agiter
pendant trois heures. Hydrolyser avec 20 ml d'une solution saturée de chlorure
dl ammonium, ajouter 100 ml
d'éther,
laver avec 20 ml
d'eau puis avec une
solution saturée de NaCl jusqu'à pH neutre. Sécher et évaporer.
Méthyllithium.
..
On obtient 2,3 g de l'hydrazine 158a ( R = Me), rendement 80 %.
La CPV montre deux signaux (rapport
95/5)
Me~Ht /o#Neo
~o
0
NH
\\
ONe
ONe
NMe 2
ISBa
RMN 1H (CC14) : disparition du proton CH = N ; le groupement méthyle
additionné est observé à (1,1
ppm J = 6Hz), les protons CH3 - N passent
de 2,8 à 2,3 ppm. Comme dans les réactions précédentes, les autres protons
subissent une légère variation par rapport à "hydrazone 111 de départ.
RMN
13C de
l'isomère majoritaire
158a (R = Me)
:
103,1 (CH)
98,5 (CH) ; 82,1
(CH)
; 81,2 (CH)
79,9 (CH)
;
68,5
(CH2)
; 62,0 (CH)
60,5 (CH3) ; 59,3 (CH3) ; 55,4 (CH3)
55,0 (CH) ; 48,1 (CH3); 15,0 (CH3).

---

- 237 -
nButy11ithium.
On obtient après purification 2,4 g de llhydrazine 158b (R = nBu).
(rendement 72%)
MeO
H
nRU:»°o
NH
\\
OMe
NMe2
158b
La CPV
montre deux signaux dans un rapport 94/4
RMN 1H : disparition du proton CH = N ; les protons de NCH3 passent
de 2,8 à 2,4 ppm il apparait un massif de 9H à 1,3 ppm. Les autres protons
subissent une légère variation par rapport au produit de départ 129.
RMN 13C : l'isomère
majoritaire 158b (R = nBu).
102,1
(CH acétalique)
; 98,4 (CH acétalique)
; 82 (CH)
; 81,7
(CH) ; 79,9 (CH) ; 68,6 (CH2) ; 62,3 (CH) ; 60,6 (CH) ; 59,8 (CH3)
59,3 (CH3) ; 55,0 (CH3) ; 68,0 (CH3) ; 28,8 (CH2) ; 27,8 (CH2) ;
23,0 (CH2) ; 23,0 (CH2) ; 14,0 (CH3).
Masse: mie ( % ) : 262 (M+, 7 %) ; 233 (9)
145 (26)
129 (54)
; 88 (50) ; 85 (32) ; 75 (100)
57 (40).
17 - Addition d'organo1 ithien sur l'acétal hydrazone 133a dérivé
du méthoxy-l butanediol-2.4
Même mode opératoire que précédemment .•
Méthy11ithium
On obtient les hydrazines 159a et 160a (R = Me),(rendement 78%).
- CPV : deux signaux dans un rapport 80/20.

---

- 238 -
2
/L~
MeN
H
'NH
MeO
159 (R 1 = t'le)
a = +30 0 (c = 0,5; CHC13)
RMN 1H (CC14)
: 4,2 (d, J = 6Hz, 1H)
4 - 3,5 (m, 5H); 3,3 (s,
3H )
; 2, 8 (m, 1H) ; 2, 3 ( s , 1H, NH)
2,2 ( s , 6H)
; 1,9 - 1,3
(m, 2H) ; 1 (d, J = 9Hz, 3H).
R~~ 13C de l'isomère majoritaire 159a: 102,0 (CH) ; 76,0 (CH2)
75,0 (CH2) ; 66,0 (CH2) ; 60,0 (CH) ; 56,0 (CH3)
48,0 (CH3) ; 28,0 (CH2)
15,0 (CH3).
nButyll ithium :
La
CPV
indique
deux
isomères
(rapport
70/30
).
On obtient
les
hydrazines 159b et 160b (Ri = nBu) après purification sur colonne de sil ice
(éluant acétate d'éthyl,éther de petrole
5/95) (rendement 75%).
BU /o~
H "'H"f
~O
MeN_
2
NH
MeO
159 (RI = nBu)
RMN
1H
(COC13)
4,2
(d,
J
= 6Hz,
1H);
4,2-3,6
(m,5H);
3,3-2,9 (m,2Hz); 2,4 (s, 6H); 1,9-0,9 (m,11).
RMN 13C de l'isomère majoritiare 159b.
101,3 (CH acétalique)
;
75,6
(CH)
;
75,5
(CH2)
;
66,3 (CH2)
60,5 (CH3)
; 59,2 (CH)
; 47,9 (CH3)
; 28,3 (CH2)
; 28,2 (CH2)
27,9 (CH2) ; 23,0 (CH2) ; 14,0 (CH3).

---

- 239 -
RMN13C de 11 isomère minoritaire 160b
101,15
(CH
acétalique)
;
75,5
(CH)
75,5
(CH2)
;
66,3
(CH2);
60,5 (CH3) ; 59,2 (CH) ; 48,0 (CH3) ; 28,3 (CH2) ; 28,0 (CH2) ; 27,64 (CH2)
; 23,0 (CH2) ; 14,0 (CH3).
18 - Addition dlorganolithien sur li hydrazone acétal
133b dérivé
du benzyloxy-1 butanediol-2,4.
Méthyllithium.
Même mode opératoire que
précédemment.On obtient 2,5 9
de 161,
rendement 72 %.
La CPV montre deux isomères (rapport 90/10
H"~o
Me N
Me~
2 'NH
BnO
161
(R 1 = t1e)
a= +30 0 (c = 1, CHC13)
R~ 1H : 7,5 (m, 5H) ; 4,5 (s, 2H) ; 4,3 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4
-
3,6 (m, 5H)
; 2,8 (m, IH)
; 2,3 (s, H)
; 2,3 (s, 6H) ; 1,9 -
1,3 (m, 2H) ; 1,1 (d, J = 8Hz, 3H).
R~ 13C : llisomère 161 (R = Me) majoritaire.
138,2 (C)
; 128,3 (CH)
; 127,6 (CH); 102,53 (CH acétalique); 75,9
(CH) ; 73,4 (CH2) ; 72,8 (CH2); 66,3 (CH2) ; 55,8 (CH); 48,1 (CH3) ;
28,1 (CH2) ; 14,9 (CH3).
R~ 13C : de llisomère 161 (R = Me) minoritaire.
132,3 (C)
128,3 (CH)
; 127,6 (CH)
127,6 (CH)
; 102,2 (CH)
75,7 (CH)
73,4 (CH2)
; 72,8 (CH2)
; (66,3 (CH2)
; 55,8 (CH)
48,1 (CH3)
28,2 (CH2) ; 14,3 (CH3).

---

- 240 -
Masse mie ( %)
294 (M+, 7 ); 107 (7); 91 (75)
87 (100)
77 (8 ); 59 (40 ); 44 (53).
nButyll ithium :
On obtient 161b,
rendement
74 %.
La CPV montre deux signaux (80/20).
BnO
161 (RI = nBu)
Rt-fl 1H(CC14): 7,6-7,1 (m, 5H); 4,5 (s, 2H); 4,2 (d, J = 4Hz, IH);
4-3,6 (m, 1H); 3,7-3,5 (m,2H); 3,3 (d, J = 8Hz, 2Hz); 3-2,6 (m,
2H); 2,3 (s, 6H); 1,8-0,9 (m, 11H).
R~ 13C : 130,0 (C) ; 128,0, 127,0 et 126,0 (CH aromatique) ;
101,2 (CH) ; 80,0 (CH2) ; 76,0 (CH) ; 72 (CH2) ; 56,0 (CH)
48,0
(CH3); 29,0 (CH2) ; 28,2 (CH2) ; 27,0 (CH2) ; 22,0 (CH2) ; 13,0
(CH 3)·
Les deux isomèr~sont dans un rapport 80/20.
19 - Addition d'organolithiens sur l'hydrazone acétal 133c dérivée
de triphénylméthoxy-l butanediol-2,4.
Même mode opératoire que précédemment.
Méthyllithium
:
on
obtient
après
purification
3,2 g de 162a
(rendement 72 %).
):t~
Me H,H
2
7
NH
(Ph)3 CO
162 (RI = Me)
Ci= -13,2° (c = 1, CHC1 3)

---

- 241 -
RMN 1H : 7,7 - 7,1 (m,
15H, aromatique)
; 4,3 (d, J = 8Hz,
IH,
acétalique)
; 4,1 -
3,8 (m,
1H)
;
3,7 -
3,4 (t, 2H)
; 3,1 (d,
J = 6Hz, 2H)
; 3 - 2,6 (m, 1H) ; 2,4 (s, 1H) ; 2,3 (s,6H); 1,9
- 1,4 (m, 2H) ; 1 (d, J = 5Hz, 3H).
RMN 13C : 144,0 (C) ; 128,7 (CH) ; 127,7 (CH) ; 126,9 (CH); 102,4
(CH, acétal ique) ; 86,3 (C) ; 75,9 (CH) ; 66,5 (CH2); 66,3 (CH2) ;
55,9 (CH)
48,3 (CH3) ; 28,4 (CH2); 14,8 (CH3).
Masse mIe ( % ): 446 (M+, 4,5); 243 (100); 165 (45); 117 (24);
87 (83) ; 59 (53).
nButyll ithium.
A partir de 0,01 mol on obtient après purification 3,7 9 de 162b
(rendement 76 %).
162
(RI = nBu)
RMN 1H : 7,7 - 7,1 (m, 15 H, aromatique)
; 4,4 (d, J = 8Hz, 1H,
acétalique); 4,1 - 3,8 (m,
1H)
; 3,7 -
3,4 (t, 2H)
; 3,2 (d, J
= 6Hz,
2H)
; 3 - 2,6 (m, 1H)
; 2,5 (s, 1H)
; 2,4 (s, 6H); 1,9
- 1 (m, llH).
RMN 13C de l'isomère majoritaire.
144,1
(C)
;
128,8
(CH)
;
127,8 (CH)
;
127,0 (CH)
;
101,6 (CH,
acétalique)
; 86,3 (C)
76,1
(CH)
; 66,6 (CH2)
; 66,5 (CH2)
60,6
(CH)
48,2 (CH3)
;
28,7
(CH2)
; 28,3 (CH2); 28,1 (CH2)
;
23,3 (CH2) ; 14,2 (CH3).

---

- 242 -
RMN 13C de 11 isomère mi norita ire.
144,1 (C)
; 128,5 (CH)
; 127,9 (CH) ; 127,2 (CH) ; 101,5 (CH,
acéta1ique) ; 86,3 (C) ; 75,9 (CH)
; 66,6 (CH2) ; 65,8 (CH2)
60,8 (CH)
; 40,1 (CH3)
; 28,5 (CH2); 28,3 (CH2); 28,1 (CH2)
;
28,1 (CH2) ; 23,3 (CH2) ; 14,2 (CH3).
20 -
Coupure de la liaison N-N des hydrazines·
Dans une bombe à
hydrogène, introduire 0,01 mol de l' hydrazine,
une cuiller à café de nickel
de
Raney en suspension dans
lleau,
30 ml
d'éthanol et 0,1 g de KOH.
Introduire une pression dlhydrozène d'environ
20 bars. Agiter pendant quatre heures à 40° C. Filtrer e~ évaporer. Reprendre
à l'éther, sécher sur sulfate de magnésium et évaporer l'éther.
a) Avec l'hydrazine
159
On obtient 1,5 g de 11amine correspondante (rendement 69 %).
Me
H~0
'$
NH2
MeC
a = -14,5° (c = 0,5; CHC13)
Rt-fl 1H : 4,5 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,1 - 3,5 (m, 5H)
3,3 (s, 3H)
2,9 (s, 2H) ; 2,5 (m, IH) ; 1,2 (d, J = 8Hz, 1H).
Rt-fl 13C : 104,0 (CH) ; 75,5 (CH) ; 75,5 (CH2)
66,0 (CH2)
59,0
(CH3) ; 49,0 (CH) ; 28,0 (CH2) ; 18,0 (CH2).
b) Avec l'hydrazine 162 (RI = Me) .
On obtient 3,8 g de l'amine 163a (rendement 95 %).

---

- 243 -
H
Xt:~
N
2
o
C(Ph) 3
163
R"fl 1H : 7,5 (m, 15H) ; 4,3 (d, J = 4Hz, 1H)
4,1 (m, 1H)
3,8
(m, 2H) ; 3,1 (d, J = 4Hz, 1H) ; 2,9 (m, 2H)
2,1 (s, 2H)
1,8
- 1,6 (m, 2H) ; 1, 1 (d, J = 6Hz, 3H).
R~ 13C : 143,0 (C) ; 128,5, 127,6 et 127,0 (CH aromatiques) ;
104,0 (CH)
; 86,0 (C)
; 75,0 (CH)
66,6 (CH2) ; 66,1 (Ch2) 50,0
(CH) ; 28,0 (CH2) ; 17,0 (CH3).
21 - Oxydation de la fonction acétal de llaminoacétal 163a
Dans un ballon tricol de 250 ml
introduire 50 ml dl acétone, 20 ml
dleau de
Javel
à 43°
(l,9 M), agiter pendant dix heures.
Ajouter à 0° C
20 ml d'une solution de HCl lN puis à la même température 10 mmol de llacétal
163a. Agiter pendant deux
heures.
Concentrer et dissoudre
le résidu dans
le benzène (50 ml), extraire à 11 eau. La phase aqueuse est fi l trée sur une
colonne échangeuse de cations DOWEX
50Wx8
puis évaporée.
On obtient des
cristaux jaunâtre (0,2 g).
Le test à la ninhydrine
révèle
la présence diacide aminé, mais
la mesure du pouvoir rotatoire donne un excès énantiomérique de 14 %.
22 - Blocage de la fonction amine de llaminoacétal 163a
Dans
un
ballon
monocol
de
100
ml,
placer
15 mmol
(5,8 g)
de
l'amioacétal
163a et
17 mmol
(2,5
g)
d'anhydride
phtalique dissout dans
50 ml
de
chloroforme.
Chauffer
au
reflux
pendant
cinq
heures.
Refroidir
puis évaporer. On obtient 6,2 9 de phtalimide 165 (rendement 80 %).

---

- 244 -
165
RMN 1H : 8 - 7,0 (m, 19H) ; 4,6 (d, J = 4Hz, 1H) ; 4,3 - 3,5 (m,
4H) ; 3,1 (2d, J = 9Hz, 3H) ; 1,8 - 1,4 (m, 2H) ; 1,2 (d, J =
9Hz, 3H).
RMN 13C : 164,0 (CO-N)
; 147,9 (C)
; 147,1 (C)
; 130,7, 130,0,
128,0 et 126,0 (C aromatique) ; 100,6 (CH) ; 86,4 (C) ; 75,0 (CH)
67,8 (CH2) ; 66,4 (Ch2) ; 48,2 (CH) ; 21,0 (CH2) ; 15,0 (CH3).
23
-
Oxydation
de
11 acétal
165
et
déblocage
de
la
fonction
phtalimide
Dans
un
ballon de 250 ml,
introduire 100 ml
d'acétone.
A 0° C
ajouter 40 ml d'eau de Javel à 43° (1,9 M) (60mmol). A la même température
ajouter 30 ml
d'une solution aqueuse HCl
3N.
On obtient un pH 4. Agiter
pendant dix minutes puis ajouter 6,2 g de l'acétal 165. Agiter pendant trois
heures entre 0 et 5° C. Concentrer et dissoudre le résidu dans une solution
aqueuse dl hydrazine (H2N - NH2 ) à 35% (100ml) et agiter pendant une nuit.
Concentrer
et
dissoudre
le
résidu
dans
100 ml
de
chloroforme.
Extraire
plusieur fois à l'eau (3 x 50 ml).
Réunir
les
phases
aqueuses
et
les
introduire
sur une colonne
contenant 30 g de résine échangeuse de cations DOWEX 50 W x 8 en utilisant
d'abord de l'eau permutée comme éluant et en contrôlant le pH des fractions
recueillies.
Les fractions
sont d'abord
neutres
puis acides.
Quand le pH
redevient neutre, on utilise comme éluant une solution aqueuse de pyridine
à 5 %. On récupère alors 0,3 g de cristaux blancs (pF = 310 oC,
littérature
L-alanine 315°C et D-alanine 293°C
).
Le test à la
ninhydrine montre la
présence d'aminoacide (ici L-alamine).
La mesure du pouvoir rotatoire donne un
a= +13,6°
(littérature
L-alanine +14°) soit une pureté optique de 97 % (Rendement 34 % ) .

---

- 245 -
IV - DIDLS
1 - Phényléthanediol-l,2
Dans un ballon de 250 ml, sous azote et à l'abri de 11 humi dité,
introduire 0,1 mol (3,8 g) de LiA1H4 et 60 ml de THF anhydre. Agiter fortement
et
refroidir
dans
un
bain
de
glace.
Ajouter
goutte
à
goutte
par
l'intermédiaire d'une ampoule de coulée 0,05 mol
(7,6 g) diacide mandélique
dissout dans 60 ml
de THF anhydre.
Laisser revenir à température ambiante
puis agiter pendant 14 h. Ajouter 50 ml de THF puis hydrolyser par 10 ml
d'eau.
Filtrer
sur
verre
frité,
concentrer et
reprendre
le
résidu au
chloroforme. Laver avec une sol ution de NaCl jusqu 1 à pH neutre, sécher sur
sulfate de magnésium et concentrer.
On obtient 5,7 g de phényléthanediol-
1,2. Rdt 85 %.
Solide: point de fusion: 36° C.
p~OH
.
OH
H
173
I R : 3400 cm- 1.
R~ 1H (CDC13) : 7,5 à 7,1 (m, 5H aromatiques)
3,9 (t, 1H)
3,2 (d, 2H) ; 2,5 (s, 2H, OH).
2 - Diester méthylique d'acide malique
Peser dans un ballon de 1000 ml
50 g (0,37 mol) diacide malique
et ajouter 300 ml de méthanol. Agiter fortement jusqu'à dissolution totale
de
l'acide malique,
ajouter goutte à goutte 20 ml
de chlorure dlacétyle,
disposer une gaine de chlorure de calcium puis agiter à température ambiante
pendant
12
heures.
Concentrer
et
dissoudre
le
résidu
dans
300
ml
de
chloroforme. Neutraliser en ajoutant 30 g de carbonate de barium.
Filtrer
et sécher sur sulfate de magnésium puis concentrer. On obtient 58 g de diester
brut qui est ensuite purifié par distillation sous vide (l04°C sous 4mmHg).
On obtient 50 g (0,3 mol). Rdt 83 %.

---

- 246 -
/'v/COOMe
f-'
MeOOC
H
OH
a = -22 0 (c = 1, CHC13)
IR : 3400, 1740 cm- 1.
RMN 1H (CD Cl 3)
4,3 (t, 1H)
3,8 (s, 1H)
3,7 (s, 3H); 3,6 (s,
3H) ; 2,7 (d, j = 9Hz, 2H).
3 - Butanetriol-l, 2, 4
Peser dans un ballon de 250 ml 16,2 g (0,1 mol) de diester diacide
malique et 100 ml de THF anhydre. Sous vide et à l'abri de llhumidité ajouter
goutte à goutte 0,21
mol de borane diméthyl sulfure (BMS
BH3-SMe2) agiter
pendant 2 h à température ambiante, ajouter
petit à petit 5 % (0,02 g)
de NaBH4 puis agiter pendant 6 heures. Ajouter goutte à goutte 100 ml de
méthanol,
laisser agiter pendant une heure puis évaporer le solvant, on
obtient 13 g de brut.
Par chromatographie sur colonne de silice (éluant acétate d1éthyle-
méthanol 90/10), on obtient 8,4 g de butanetriol-1, 2, 4. Rdt 80 %.
IR: 3400 cm- 1.
RMN 1H (D20) : 4,8 (s, 3H, H20)
3,8 à 3,1 (m, 5H);
1,7 à 1,3 (m, 2H).
4 - Acétonide 185
Dans un ballon de 100 ml, introduire 0,05 mol (5,2 g) de butanetriol
-1,2,4, 20 ml de diméthoxy-1,1 propane et 1 % diacide paratoluènesulfonique.
Agiter pendant une heure, dissoudre le mélange réactionnel dans 60 ml dléther,

---

- 247 -
filtrer sur une courte colonne d'alumine basique et concentrer.
On obtient
6,7
g
de
l'acétonide
185
accompagné
de
10
% de l'acétonide 182 (cycle
dioxannique).Rdt 90 %.
OH
~
o
0
><.
a = -2,2° (c = 1, CHC13)
185
IR : 3400, 1010, 1150 cm- 1 .
R~ 1H (CC14) : 4,3 à 3,3 (m, 6H)
1,8 à 1,4 (m, 2H)
1,3 (s,
3H) ; 1,2 (s, 3H).
RMN13C (CDC13) ; 108,24(C) ; 73,58(CH) ; 69,02(CH2)
58,81(CH2) ; 32(CH2) ; 26,44(CH3) ; 25,25( CH 3)·
5 - Acétonide de méthoxy-4 butanediol-3,4
186
Dans un ballon de 250,
introduire 0,05 mol
(7,3 g) de l'acétonide
185 et 100 ml
de DMSO anhydre.
Sous
azote
ajouter 0,065 mol
(3,64 g)
de
KOH en poudre et agiter pendant 30 minutes. Ajouter ensuite 0,06 mol
(8,46
g) de iodométhane ; puis agiter pendant douze heures à température ambiante.
Le mélange
réactionnel
est versé dans
500 ml
d'eau
froide
puis extrait à
l'éther
(3
x 100 ml).
Les
phases organiques
sont
réunies,
lavées avec
20
ml
d'eau,
séchées
sur sulfate de magnésium et concentrées.
On obtient 7,2
g de 186.Rdt 91 %.
186
1 R
: 1010, 1150 cm- 1.
R~ 1H (CC14) : 4,4 à 3,4 (m, 5H)
3,3 (s, 3H)
1,8 à 1,3 (m,
2H) ; 1,3 (s, 3H) ; 1,2 (s, 3H).

---

- 248 -
6 - Méthoxy-l butanediol-3,4
187: hydrolyse de l'acétal 186
Peser dans un ba 11 on de 500 ml 4 g de l' acétoni de 186, ajouter
100 ml· d'éthanol puis 30 ml d'une solution de HCl IN et agiter à température
ambiante
pendant
douze
heures.
Concentrer
puis
reprendre
le
résidu
au
choroforme. Ajouter 20 g de carbonate de barium ; filtrer, sècher sur sulfate
de magnésium puis évaporer le chloroforme. On obtient 2,1 g de méthoxy-1
butanediol-3,4
187. Rdt 70 %.
~
MeO
OH
OH
187
IR: 3400 cm- 1.
R~ 1H (CDC13) ; 4,7 (s, 2H, OH)
4,1 à 3,8 (m, 4H)
3,3 (s,
3H) ; 1,9 à 1,4 (m, 2H).
R~ 13C, (CDC13) :69,81(CH)
69,72(CH2)
66,52(CH2)
58,48(CH3) ; 32,1( CH 2)·
7 - Réduction sélective de la fonction ester a-oxygéné de diester
méthylique d'acide malique
Dans un ballon tricol de 250 ml équipé d'un réfrigérant, introduire
16,4 g (0,1 mol) de diester méthylique d'acide malique et 100ml de THF
anhydre. Sous azote et à l'abri de l'humidité, ajouter goutte à goutte par
une ampoule de coulée 0,1 mol
(10 ml) de boranediméthylsulfure (BH3-S Me2)
et agiter pendant 30 minutes.
Refroi di r à 00 C, ajouter 5 % de NaBH4 et agiter pendant deux
heures. Ajouter goutte à goutte 50 ml de méthanol, agiter pendant 30 minutes
puis concentrer.
Par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle
pur) on obtient Il g de dihydroxy-3,4 butyrate de méthyle 183. Rdt 82 % .

---

- 249 -
~H-OH
l'1eOoc
2
.~"
H
OH
183
l R
3500, 1745 cm- 1.
RMN 1H (CDC13) ; 4,2 (s, 2H, OH) ; 4,0 à 3,6 (m, 1H);
3,7 (s, 3H) ; 3,4 (d, J = 9Hz, 2H) ; 2,5 (d, J = 9Hz, 2H).
RMN
13C
:
72,8(CH2 ester)
; 68,74(CH)
;
65,74(CH2)
;
51,9( CH 3)
; 37 ,8( CH2).
8 - Acétalisation de dihydroxy-3,4 butyrate de méthyle 183
Dans
un
ballon
de
100
ml,
introduire
6,7
9
(0,05
mol)
de
d"ihydroxybutyrate
de
méthyle
183,
20 ml
de diméthoxy-2,2
propane et 2 %
diacide paratoluène sulfonique (0,2 g). Agiter pendant une heure, dissoudre
le mélange réactionnel dans 100 ml d'éther et filtrer sur une courte colonne
d'alumine
basique
(20
g)
puis concentrer.
On obtient 8,3 9
de
l'acétal
184
(Rdt 95 %).
184
I R : 1010 ; 1160,1740 cm- 1
R~~ 1H (CDC14) : 4,1 il 3,6 (m, 1H)
3,7 (s, 3H)
3,3 (d, J =
9Hz , 2H) ; 2.5 (d, J= 9Hz , 2h) ; 1,1 (s, 6H).

---

- 250 -
9 - Réduction de l'ester-acétal 184
Sous
azote
et
à 1 1abri
de
1 1humidité,
à une suspension de 1,14
g (0,03 mol) de LiA1H4 dans
20 ml
de THF anhydre, ajouter goutte à goutte
7 g (0,04 mol)
de
11 ester
184 dissout dans 30 ml de THF anhydre. Agiter
à température ambiante pendant six heures. Hydrolyser avec 10 ml dleau puis
filtrer sur verre frité,
laver le filtre avec 100 ml de chloroforme, sécher
avec
30
g de
sulfate
de
magnésium
puis
concentrer.
On
obtient
4,7
g de
1 1hydroxyacéta1 185 .
On méthyle
11 hydroxyacétal
185 par la même méthode que (IV - 5)
pour obtenir le méthoxyacéta1 186 qui est hydrolysé en méthoxy-4 butanediol-
1,2, 187 (voir IV-
6).
10 - Benzylation de l'hydroxyacétonide 185
Dans un ballon de 250 ml, mettre 0,03 mol
(4,38 g) de l'acétonide
185. Sous azote et en mil ieu anhydre ajouter 100 ml de diméthy1 sulfoxyde
et 0,04 mol
(2,24 g) de KOH puis agiter pendant 30 minutes. Ajouter 0,036
mol
(6,2g) de bromure de benzyle et agiter pendant douze heures.
Le mélange
réactionnel est ensuite versé dans 500 ml dleau froide et extrait à l'éther
(.2 x 100ml). Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau(20 ml), séchées
puis
concentrées.
On
obtient
7,2
g
de
produit
brut.
Par
chromatographie
sur colonne de silice
(éluant
:
éther/éther de pétrole 10/90), on récupère
6 g de produit recherché 188 (Rendement
85 %).
~
6nO
a
o
X
188
IR : 2800, 1010, 1150 cm- 1.
R~
1H:
(CC14)
; 7,7 à 7,2 (m,
5H, aromatique)
;
4,5 (s,
2H)
4,2 à 3,4 (m, 5H) ; 2 à 1,6 (m, 2H) ; 1,3 (s, 3H); 1,2 (s, 3H).
R~ 13C
(CDC13)
:
138,3
(C)
;
128,3
(CH)
;
127,5 (CH)
;
127,5
(CH); 108,4 (C) ; 77,8 (CH) ; 72,9 (CH2); 69,6 (CH2) ; 67,0 ( CH 2) ;
33,8 (CH 2) ; 26,9 (CH3) ; 25,8 ( CH3).

---

- 251 -
Il - Benzyloxy-4 butanediol-l,2 188
Hydrolyse de l 1 acétal
189 : dans un ballon de 250 ml, agiter
pendant six heures à température ambiante 10 mmo1 de 188, 10m1 d'une solution
aqueuse de HC1 dans 90ml déthano1. Ajouter 20g de carbonate de barium puis
filtrer puis évaporer les solvants. On obtient 1,8 de 189
(Rendement
90%).
189
IR : 3400, 2800 cm-l.
Rtt4 1H : 7,6 à 7,3 (m, 5H) ; 4,5 (s, 2H)
4,2 à 3,5 (m, 5H);
3,3 (s, 2H, OH) ; 1,9 à 1,6 (m, 2H).
Rr~ 13C : COC13: 138,0 ( C) ; 128,3
CH); 127,6 (CH) ; 127,5
(CH)
; 72,9 (CH2) ; 70,1 (CH2)
; 67,4 (CH2); 66,4 (CH2) ; 32,9
(CH2).
'-
12 - Triphénylméthoxy-4 butanediol-l,2
192: triphénylméthylation
de l'acétonide 185.
Peser dans un
ballon trico1, 0,03 mol
(4,38 g) de l'acétonide
185, et 50 ml de diméthylformamide. Sous azote et à 11 abri de 11 humidité
ajouter 15 ml de tri~thylamine,
0,031 mol
de chlorure de triphény1méthy1e
et 0,4 g de diméthy1aminopyridine puis agiter à température ambiante pendant
douze heures.
Verser le mélange réactionnel
dans 500 ml
d'eau froide et
extraire au dichlorométhane (2 x 100 ml). Les phases organiques sont réunies,
lavées avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (2 x 50 ml) puis
à l'eau (50 mV. Sécher sur sulfate de magnésium et concentrer. On obtient
10 g de 11 éther de triphény1méthane correspondant 191. Rdt 90%.

---

- 252 -
191
IR : 2800, 1010, 1150 cm- 1•
Rt~ 1H : (CCl 4) : 7,6 à 7, 1 (m, 15 H) ; 4, 2 à 3,8 (m, 1H)
3 , 5
à 3 (m, 3H) ; 1,9 à 1,5 (m, 2H) ; 1,3 (s, 6H).
13 - Triphénylméthoxy-4 butanediol-l,2 192
Dans un ballon de 250 ml, mettre 7,76 g (0,02 mol) de 11 acétal
191, 100 ml
d l éthano1,
20 ml
dleau et 0,6 g de résine
Amber1ite
;
puis
agiter pendant douze
heures,
filtrer,
sécher sur sulfate de magnésium et
concentrer.
On
obtient
6,8
9
de
triphény1méthoxy-4
butanedio1-1,2
192
(rendement = 95 %).
192
IR: 3500 cm- 1 •
RMN
1H (CDC13)
: 7,8-7,4 (m, 15H); 4-3,6 (m, 1H); 3,6(d, J 6Hz,
2H); 3 (s, 2H OH); 3,2 (t, J = 5Hz, 2H); 1,9-1,5 (m, 2H).

---

- 253 -
14 - Acétonide de tartrate d'éthyle 167
Peser dans un ballon tricol
de 500 ml 20,6 g de diester éthylique
d'acide' tartique. Ajouter 200 ml
d'acétone. Chauffer au reflux puis ajouter
20 ml de chlorure de triméthylsilyle, chauffer pendant 20 minutes.
Evaporer
l'acétone et le chlorure de triméthylsilyle
; dissoudre le résidu dans 200
ml d'éther, sécher sur sulfate de magnésium puis concentrer. Par distillation
sous vide (2,5mmHg = 120 0 C) on obtient 21,5 g de 167. Rdt 85 %.
~)(
.
0
='
ëo Et
2
167
I R : 1010, 1150, 1740 cm- 1 .
Rtofi
1H
:
(CC14)
: 4,5 (d, J = 12 Hz, 2H)
4 , 4 à 4, 1 ( 9 , 4H ) ;
1,6 (s, 6H) ; 1,5 à 1,2 (t, 6H).
15 - Réduction des fonctions esters de 167
A un
ballon
de
500 ml
contenant
une
suspension
de 0,21 mol
(8
g)
de NaBH4 dans 150 ml
d'éthanol, ajouter goutte à goutte par une ampoule
de coulée 0,1 mol
(24,6 g) de l'acétonide 167 et agiter pendant six heures
à température ambiante.
Hydrolyser avec
15 ml
d'eau,
filtrer,
sécher
sur
sulfate
de
magnésium
puis
concentrer;
on
obtient
13,8
g
de
diol
168
(rendement 85 %).
HO -
CH2
L:X
~
HO -CH 2
168
IR : 1010, 1150, 3400 cm- 1.
RMN 1H : (CDC13) : 4,1 - 3,8 (m, 2H)
3,7 (d, J = 3Hz, 4H)
3,3 (s, 2H, OH) ; 1,3 (s, 6H).

---

- 254 -
16 -Méthylation de 168
Peser
dans
un
ballon
tricol
de
250
ml
8,1
g (0,05 mol)
de
l'acétonide 168. Ajouter 100 ml de diméthylsulfoxyde. A température ambiante
ajouter petit à petit 0,14 mol (7,84 g) de KOH en poudre puis agiter pendant
une heure. Ajouter goutte à goutte par une ampoule de coulée 0,12 mol (17
g) de iodométhane et agiter encore pendant 24 heures. Le mélange réactionnel
est versé dans 500 ml d'eau froide; extraire à l'éther (3 x 100 ml), sécher
sur sulfate de magnésium et concentrer. On obtient 8,3 g IlIa. Rdt = 86 %.
MeO-CH 2
IlIa
IR : 1015, 1160 cm- 1.
RMN 1H : (CC14) : 4,1 à 3,7 (m, 2H)
3, 6 (m , 4H )
3,4 (s, 6H)
1,3 (s, 6H).
17 - Diméthoxy-l,4 butanediol-2,3 Il2a
Même mode opératoire que (IV - 6). Rdt 83 %.
MeO -
C H " , OH
~OH
~
MeO -CH 2
172a
l R
3500 cm- 1.
RMN 1H : (CDC13)
4 à 3,6 (m, 2H )
3,5 (m, 4H)
3,4 (s, 6H)
2,9 (s, 2H, OH).

---

- 255 -
18 - Dibenzyloxy-I,4 butanediol-2,3
Benzylation de l'acétonide 168 : dans un ballon de 250 ml contenant
0,05 mol (8,1 g) de l'acétonide 168 dans 150 ml de DMSO, ajouter 0,12 mol
(6,7 g) de KOH anhydre en poudre, et agiter pendant deux heures. Ajouter
0,11 mol (18,8 g) de bromure de benzyle et agiter encore pendant douze heures.
Le mélange réactionnel est versé dans 500 ml d'eau froide puis extrait à
l'éther (3 x 100 ml). Les phases éthérées sont lavées à l'eau, séchées puis
concentrées. On obtient 16,24 g de produit brut. Par chromatographie sur
colonne de silice (éluant éther de pétrole/éther 90/10) on obtient 14 g
de l'acétonide 17lb.Rdt 80 %.
17lb
I R : 1010, 1150 cm- 1.
Rt-fl 1H : (CDC13) : 7,3 (m, 10H)
4,4 (s, 4H)
4,1 (m, 2H)
3,5 (m, 4H) ; 1,4 (s, 6H).
19 - Hydrolyse de l'acétal 171a
Même mode opératoire
que ( IV - 6). Rdt 95 %.
-CH'c
BnO
oH
3 -
OH
BnO-CH 2
172b
IR : 3400 cm- 1
RMN 1H
(CDC13): 7,6 (m, 10H); 4,6 (s, 4H); 3,8 (t,2H);
3,6 (d, 4H); 2,8 (s, 2H, OH).

---

- 256 -
20
Triphénylméthylation
sélective
de
dihydroxy-3,4
butyrate
de méthyle 183
Peser dans un ballon de 500 ml 0,1 mol
(13,4 g) de 183, 100 ml
de DMF, 20 ml
de triéthylamine, 0,01 mol de chlorure de triphénylméthane
et 0,6 g de diméthylaminopyridine puis agiter pendant douze heures. Le mélange
réactionnel
est versé dans 600 ml
d'eau
puis extrait au dichlorométhane
(3 x 100ml).
Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée
de chlorure d'ammonium
(2 x 100 ml)
puis à l'eau
(100 111l); sécher et
concentrer. On obtient 32 g de produit brut. Par chromatographie sur colonne
de silice (éluant éther de pétrole-éther 95/5 pour récupérer l'excès de
chlorure de triphénylméthane, puis éther pur) on obtient 33,8 g du produit
193.
Rendement 90 % .
MeOOC~
OH
OCPh3
193
IR : (Vaseline) 3400 cm-l, 1740 cm- 1.
RMN 1H : 60 MHz (CC14)
7,7 - 7, 1 (m, 15H) ; 6,3 - 4 (m, ], H) ;
3, 6 (s , 3H ) ; 3,2 (d, J = 9Hz, 2H) ; 3 (s, 1H, OH); ; 2,5 (d,
J = 9Hz, 2H).
Réduction de l'ester
193.
Peser dans un ballon de 250 ml 0,76 g de LiA1H4. Ajouter 50 ml
de THF anhydre.
Agiter fortement et ajouter goutte à goutte par une ampoul e de
coulée 7,52 g (0,02 mol) de triphénylméthoxy-4 hydroxy-3 butyrate de méthyle
193 puis agiter pendant deux heures à température ambiante. Hydrolyser avec
20 ml d'eau, ajouter 20 ml d'une solution HCl IN pour solubiliser. Extraire
au dichlorométhane (2 x 100 ml). Laver la phase organique avec 20 ml d'eau,
sécher
sur sulfate
de
magnésium
puis
concentrer.
On
obtient
5.4 g de
triphénylméthoxy -4 butanediol-1.2 194 (rendement 78 %).

---

- 257 -
194
a = +15,8° (c = l, CHC1 3)
IR: 3400 cm- 1.
R~ 1H : (CDC13) : 7,6 - 7,1 (m, 15 H) ; 4,2 - 3,9 (m, 1H) ; 3,6
(t,2H)
3,1 (d, J = 9Hz, 2H) ; 2,5 (s, 2H, OH); 1,9-1,5 (m,2H).
RMN 13C
(CDC13): 143,77(C) ; 128,58(CH) ; 127,77(CH) ; 127,OO(CH);
86,55(C) ; 69,96(CH) ; 67,60(CH2) ; 60,29(CH2) ; 35,15(CH2).
Méthoxy-l butane diol-2,4.
21 - Benzyl idène dioxy-l,3 butanol- 4.
Peser dans un ballon de 100 ml 4,22 g (0,04 mol) de butanetriol-
1,2,4.
Ajouter
10 ml~diméthylacétal
de
benzaldéhyde
et
0,1
g diacide
paratoluènesulfonique puis agiter pendant une heure.
Dissoudre le mélange réactionnel dans 100 ml dléther puis filtrer
sur une courte colonne d'alumine basique (20 g) puis évaporer lléther.
Par chromatographie sur une colonne de silice (éluant : hexane
pur
pour éliminer
l'excès
de
llacétal
diméthylique de
benzaldéhyde puis
10 % dl acétate dl éthyl e dans
11 hexane),
on
récupère 7 g de 11 acéta l de
benzaldéhyde 195.
195

---

- 258 -
IR : 1005 cm-l, 1160 cm-l, 3500 cm- 1.
RMN 1H : 60 MHz (CC14) : 7,7 -7,3 (m, 5H) ; 5,5 (s, 1H)
4,3-
3,5 (m, 5H) ; 2,6 (s, 1H, OH) ; 2 -1,5 (m, 2H).
RMN 13C
(COC13) : 138,5(C) ; 128,30(CH) ; 128,08(CH) ; 127,6(CH);
101,07(CH) ; 76,2(CH) ; 73,3(CH2); 66,67(CH2) ; 88,02( CH 2).
22 - Benzylidène dioxy-l,3 méthoxy-4 butane 196a
Méthylation de l'hydroxyacétal 195.
Même mode opératoire que (IV - 5). Rendement
82 %.
~OMe
o
0
y
Ph
196a
IR : 1010 cm-l, 1150 cm- 1.
RMN 1H : 60 MHz (CC14) : 7,6 - 7,1 (m, 5H)
5,4 (s, 1H)
4,3
- 3, 5 (m, 5H) ; 3,2 (s, 3H) ; 2 - 1,5 (m, 2H).
23 - Hydrolyse de l'acétal 196a:
Peser dans un ballon de 500 ml
10,4 g (0,05 mol) de l'acétal du
benzaldéhyde 196. Ajouter 15 ml d'un mélange éthanol/eau 80/20, 20 ml d'une
solution aqueuse de HCl IN, puis agiter à température ambiante pendant six
heures. Evaporer les solvants et reprendre avec 200 ml chloroforme, ajouter
en agitant 30 g de carbonate de barium. Le pH devient neutre.
Filtrer et sécher sur sulfate de magnésium puis concentrer.
On
obtient 9 g de brut .
Par chromatographie sur sil ice (en éluant dans un premier temps
par hexane pur pour éliminer le benzaldéhyde puis par le méthanoV, on récupère
5,28 g de méthoxy-1 butanediol-2,4 197a (R= Me). Rdt 88 %.

---

- 259 -
~OHe
OH
OH
197a
a = -28,8° (c = 0,5; CHC13)
IR : 3400 cm- 1.
R~ 1H (CDC13)
4,2 - 3,8 (m, 1H) ; 3,7 (t, 2H) ;3,5
(d, J=6 Hz, 2H)
3,2 (s, 3H); 2,5 (s, 2H, OH) ; 2 - 1,5 (m, 2H).
RMN 13C : 77,08(CH2) ; 69,33(CH) ; 60,28(CH2) ; 59,04(CH3) ;
35,1l( CH 2)·
24 - Benzyloxy-l butane diol-2,4
197b.
Benzylation de l'acétal 195.
Même mode opératoire que (IV - 10). Rdt 78 %.
Ph
196b
IR., 1010 cm-l, 1150- 1.
R~ 1H
60 MHz (CC14) : 7,5 - 7 (m,ID H) ; 5,4 (s, 1H) ; 4,5
(s, 2H)
4,3 - 3,9 (m, 1H) ; 3,8 - 3,3 (m, 4H) ; 2,1-1,5 (m, 2H).

---

- 260 -
25 - Hydrolyse de l 1 acétal du benzaldéhyde et obtent;on de benzyloxy-
1 butane d;ol-2,4.
Même mode opératoire que (IV - 6). Rdt 82 %.
~OBn
OH
OH
197b
a = -7,5° (c = 1 , CHC13)
IR : 3500 cm- 1•
RMN 1H :
(COC13)
: 7,6 - 7,3 (m, 5H)
; 4,5 (s, 2H) ; 4,1 - 3,8
(m,
1H)
; 3,7 (t, 2H)
; 3,3 (d, J = 4Hz, 2H) ; 3,1 (s, 2H, OH)
; 1,8 - 1,5 (m, 2H).
RMN
BC
(COC13)
:
137,8
(C)
;
128,9 (CH)
; 127,7 (CH)
;
127,7
(CH)
; 74,4 (CH2)
; 73,3 (CH2)
; 69,6 (CH)
; 60,4 (CH2)
; 34,9
( CH 2) •
Masse
mie ( % ): 194 M+ (1 ) ; 137 (2 ) ; 91 (100 ) ; 77 (9);
75 (38 ) ; 65 (19 ) ; 57 (22 ) ; 45 (24 ) ; 39 (11 ); 29 (21 ).

---

- 261 -
BI BU OGRAPHI E
1) (a) J.P. GUETTE, G. MATTIODA et B. METIVIER
Actualité Chimique, 5, 23 (1982)
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(b) L.G. Mc. DOWEL et R.W. Mc. NAMEE
Brevet anglais, 559-362 (1944).
(c) H. C. CHITWOOD
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3) (a) J. M. KLIEGMAN, E.B. WHIPPLE, M. RUTA et R.K. BARNES
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(b) J.M. KLIEGMAN et R.K. BARNES
J. Orge Chem. 38, 556 (1973)
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5) H. WREN et J.C. STILL
J. Chem. Soc., 103, 1172 (1913).
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10) E. E GI LBERT
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13) P. FERRUTTI, A. FERE, L. ZETTA et A. BETTELLI
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14) A. BLANC, F. HAME DI SANGSARI et F. CHASTRETTE
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15) G. BUCHI et H. WUEST
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16) R.A. ELLISON, E.R. LUKENBACH et C.W. CHIU
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17) L. NEELAKANTAN
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22) (a) P. MANGENOY, A. ALEXAKIS et J.F. NORMAHT
Tet. Let ., 24,373 (1983)
(b) M. HUCHE, J. AUBONET, G. POURCELOT et J. BERLAN
Tet. Let ., 24, 585 (1983)
(c) Y. BESACE, J. BERLAN, G. POURCELOT et M. HUCHE
J. Organomet. Chem., 247, CIl (1983)
(d) J. BERLAN, Y. BESACE, G. POURCELOT et P. GRESSON
J. Organomet. Chem., 256, 181 (1983)
(e) Y. no, Y. AMINO, N. NAKATSUKA et T. SEAGUSA
J. Am. Chem. Soc., 105, 1586 (1983)
(f) L. GUERRIER, J. ROGER, D. GRIERSON et J.P. HUSSON
J. Am. Chem. Soc., 105,7754 51983).
23) R.J. DE NEALE
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Diss. Abstr. Int., 34 B, 2119 (1973).
24) F. SANTIESTEBAN, C. CRlMALDO, R. CONTRERAS et B. WRACKMEYER
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25) A.H BECKETT et G.R. JONES
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29) T.MANDAI, H. IREI, M. KAWADA et J. OTER A
Tet. Let .,25,2371 (1984).
30) M.F. SHOSTAKOVSKY et M.R. KULIBEKOV
lH. Obshch.Khim, 28, 2338 (1958).
31) B.J. WAKEFIELD, dans G. W"ilkinson (Ed)
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Vol. 7. Pergamon Press Oxford (1982).
32) C. MIOSKOWSKI, S. MANNA et J.R. FLACK
Tet. Let ., 29, 519 (1984).
33) H. ISHIKAWA, T. MliKAIYAMA et S. IKEDA
Bull. Chem. Soc. Jpn., 45,776 (1984).
34) A. GHRIBI, A. ALEXAKIS et J.F. NORMANT
Tet. Let ., 29, 3075 (1984).
35) A. GHRIBI, A. ALEXAKIS et J.F. NORMANT
Tet. Let ., 29, 3038 (1984).
36) A. STAMBOULI, F. CHASTRETTE, R. AMOUROUX et M. CHASTRETTE
Tet. Let ., 27, 4149, (1986)
37) A. STAMBOULI, R. AMOUROUX, F. CHASTRETTE, M. CHASTRETTE
J. Organometallic Chem.,307, 139 (1986)
38) (a) A. HOSMI, M. ENDO et H. SAKURAI
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40) Voir Orge Synthe Coll. Vol. 3, 536 (1955)
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J. Am. Chem.
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(b) A. TAI, M. NAKAHATA, T. HAVADA, Y. IZUMI, A. KUSUMOTOS,
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(d) D. VALENTINE, Jr. SCOTT J.W.
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(e) J.M. APSIMON, R.P. SEGUIN
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48) (a) M.M. MIDLAND, D.C. Mc DOWELL, R.L. HATCH et A. TRAMONTANO
J. Am.Chem. Soc., 102,867 (1980).
(b) R.S. BRINKMEYER, V.M. KAPOOR
J. Am. Chem. Soc., 99, 8339 (1977).
(c) J.P. VIGNERON, V. BLOY
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(d) M. NISHlZAWA, M. YAMADA, R. NOYORI
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(e) K. MOVI, H. AKAO
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(f) T. MUKAIYAMA, K. SUZUKI
Chem. Let ., 255 (1980).
49) 1.0. BERGL'SON, S.G. BATRAKOV et A.N. GRIGORYAN
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50) A.P. KARPCHO, J.R. LAVSON, J.M. ELDVIDGE
J. Orge Chem., 42, 3749 (1977)
51) G. ZWEIFEL, S. BACKLUND
J. Am. Chem. Soc., 99, 3184 (1977).
52) C.A. BROWN, A. YAMASHITA
J. Chem. Soc. Comm., 959 (1976).
53) (a) E.J. COREY et H.E. ENSLEY
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(b) W. OPPOLZER, M. KURTH, D. RECHLIN, C. CHAPUIS, M. MOHNHAUPT
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Helv. Chem. Acta., 64, 2802 (1981).
"
(c) W. OPPOLZER et H.J. LOHER
Helv. Chem. Acta., 63, 2015 (1980).
54) N. KORNBLUM et H.W. FRAZIER
J. Am. Chem. Soc., 88, 865 (1966).

---

- 267 -
55) J.K. WHITESELL, A.BHATTACHARYA, K. HENKE
J. Chem. Soc. Chem. Comm., 988 (1982).
56) J.K. WHITESELL, A. BHATTACHARYA, O.A. AGUILAR
et K. HENKE
J. Chem. Soc., Chem. Comm., 989 (1982).
57) (a) A. OHNO, M. IKEGUCHI, T. KIMURA et S.B. OKA
J. Chem. Soc.
Chem. Comm., 328 (1976).
(b) N. NISHIYAMA, N.J. OOA et Y. INOUYE
J. Chem. Soc., Chem. Comm., 101 (1976).
58) 1. OJlMA, T. KOGURE et MIYOKOKUMAGAI
J. Orge Chem., 42, 1671 (1977).
59) T.ROSS KELLY et A. ARVANITIS
Tet. Let., 25, 39 (1984).
60) K. T. MEAD
Tet. Let., 28, 1019 (1987)
61) S.W. JOHNSON, JO. ELLIOTT et G.J. JOHNSON
J. Am. Chem. Soc., 106, 1138 (1984).
62) (a) J.O. ELLIOTT, V.M.F. CHOI et W.S. JOHNSON
J. Orge Chem., 48, 2294 (1983).
(b) J.O. ELLIOTT, J. STEELE et W.S. JOHNSON
Tet. Let., 26, 2535 (1984).
(c) W.S. JOHNSON, C. EOINGTON,
J.O. ELLIOTT et I.R. SIBERMAN
J. Am. Chem. Soc., 106,7588 (1984).
(d) P. A. BARTLETT, W.S. JOHNSON, J.O. ELLIOTT
J. Am. Chem. Soc., 105, 2088 (1983).
63) A. GHRIBI, A. ALEXAKIS, J.F. NORMANT
Tet. Let., 25, 3083 (1984).

---

- 268 -
64) Y. TAMURA, H. KONDO, H. ANNOURA, K. TAKEUCHI et H. FUJIOKA
Tet. Let., 27, 81 (1986).
65) Y. TAMURA, T. KO. H. KONDO
H. ANNOllKA, M. FUJI, R. TAKEUCHI et H. FUJIOKA
Tet. Let., 27, 2117 (1986).
66) R.M. MORIATY, K.C. HOU
Tet. Let., 25, 691 (1984).
67) S. CZERNECKI, C.
GEORGOULIS, C.L.
STEVENS, et K.
VIJAYAKUMARAN,
Synthetic Commun., 16, Il (1986)
68) Y.
TAMURA, H.
ANNOURA, H.
FUJIOKA
Tet. Let., 28, 5681 (1987)
69) E.C. ASHBY, J.R.
BOONE
J. Am. Chem. Soc., 98, 5524 (1976).
70) K.
HASEGAWA, F.
MATSUDA
M.
YANAGIYA et T.
MATSUMOTO
Tet. Let., 28, 1671 (1987)
71) M.P. HEITZ, F. GELLIBERT et C. MIOSKOWSKI
Tet. Let., 27, 3859 (1986).
72) R. STERZYCKI
Synthesis, 724 (1979).
73) A.F.B. CAMERON, J.S. HUNT et J.F. OUGHTON,
P.A. WILKINSON et B.M. WILSON
J. Chem. Soc., 3864 (1953).
74) E. WENKERT et T.E. GOOGWIN
Synthe Commun., 7, 409 (1977).

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75) H.J. DAUBEN, B. LOKEN et H.J. RINGOLD
J. Am. Chem. Soc., 76, 1359 (1954).
76) M.E.<7JUNG.) W.W. ANDRUS et P.L. ORNSTEIN
Tet. Let., 4175 (1977).
77) (a) M.S. NEWMAN et R.J. HARPER
J. Am. Chem. Soc., 80, 6350 (1958).
(b) S.W. SMITH et M.S. NEWMAN
J. Am. Chem. Soc., 90, 1249, 1253 (1968).
78) K.S. PETRAKIS et J. FRIED
Synthesis, 891 (1983).
79) (a) M. MIYANO, C.R. DORN et R.A. MUELLER
J. Orge Chem., 37, 1811 (1972)
(b) G.A. OLAH:, A. HUSAIN, B.C.B. GUPTA et S.C. NARANG
Synthesis, 471 (1981)
80) H. FISHER et H. HOFELMANN
Justus Liebigs Ann. Chem., 533, 216 (1938).
81) R.B. WOODWARD
Angew Chem., 72, 651 (1960).
82) J. L. DAVlES
J. Chem. Soc. C 1392 (1960).
83) G.M. BADGERJR.L.N HARRIS et R.A. JONES
Aust.J. Chem., 41,2826 (1976).
84) D. DOLPHIN, J.B. PAINE, R.B. WOODWARD
J. Orge Chem., 41, 2826 (1976)
85) G. JONES
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87) l. RAND, J.V. SWISHER et R.J. DOlINSKI
J. Orge Chem., 27, 3505 (1962).
88) l. RAND, D. HAIDERKEWYCH etR.J. DOlINSKI
J. Orge Chem., 31, 1272 (1966)
89) W. lEHNERT,
Tetrahedron, 30, 301 (1974)
90) (a) E. KEINAM et Y . MAZU~
J. Am. Chem. Soc., 99, 3861 ( 1977).
(b) E. KEINAM et Y. MAZUR
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91) (a) G. BRAM, T. FIllEBEEN-KHAN et N. GERAGHTY
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(b) G. BRAM et G.DECODTS
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(c) J. BARRY, G. BRAM,G. DECODTS
A. lOUPY, P. PIGEON et J. SANDOUlET
J. Orge Chem., 49, 1138 (1984).
(d) G. BRAM et T. FIEllBEEN-KHAN
J. Chem. Soc.,Chem. Commun., 522 (1979).
92) G.H. POSNEK
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, 487 (1978).
93) F. TEXIER BOllET et A. FOUCAUD
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Tet. Let. 22, 1037 (1981).
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Bull. Chem. Soc. Japan 55, 561 (198~)
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Tet. Let. 26, 1449 (1985).
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131) J.P. GENET, D. FERROUD, S. JUGE et J.R. MONTES
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(C) H. KUZUHARA, N. WATNABE et M. ANDO
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(d) D. SEEBACH, E. JUARISTI, D. MILLER, C. SCHICKLI et T. WEBER
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(e) P. DUHAMEL, J. JAMAL, J.VALNOT
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(b) P. ERMERT, J. MEYER, C. STUCHI, J. SCHNEEBELI et J.P. OBRECHT
Tet. Let. 29, 1265 (1988)
136) (a) W. OPPOLZER, R. PEDROSA et R. MORETTI
Tet. Let. 27 (l986),831
(b) F. EFFENBERGER, T. BEISSWENGER et H. ISAK
Tet. Let. 26, 4335 (1985)
(c) D.A. EVANS, J.A. ELLMAN, R.L. DOROW
Tet. Let. 28, 1123 ( 1987)
137) (a) C. GENNARI, L. COLOMBO, G. BERTOLINI
J. Am. Chem. Soc. 108, 6394 (1986)
(b) D.A. EVANS, T.C. BRITTON, R.L. DOROW et J.F. DELLARIA
J. Am. Chem. Soc. 108, 6395 (1986)
(c) L.A. TRIMPLE et J.C. VEDERAS
J. Am. Chem. Soc. 108, 6397 (1986)
(d) W. OPPOLZER, R. MORETTI
Helv. Chim. Acta. 69, 1923 (1986)

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141) TH. SEVERIN et H. POEHLMANN
Chem. Ber. 110, 491 (1977)
142) H. LERCHE et TH.SEVERIN
Chem. Ber. 111, 1195 (1978).
143) TH. SEVERIN et H. POEHLMANN
Chem. Ber. 111, 1564 (1978).
144) TH. SEVERIN et H. LERCHE
Chem. Ber. 109, 1171 (1976).
145) T. TSUNODO, M. SUZUKI et R. NOYORI
Tet. Let. 21, 1357 (1980).
146) A.I. MEYERS et JON P. LAWSON
Tet. Let. 23, 4883 (1982);
147) J. PAWLAK, K. NAKANISHI, T. IWASHITA et E. BOROWSKI
J. Orge Chem., 2896 (1987).
148) M. BUSH et A. RINCK
Ber. D. Chem. Ges. 38, 1762 (1905).

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(b) P. GRAMMATICAKIS
Académie des sciences 502 (15/ 02/1937).
(c) P. GRAMMATICAKIS
Académie des sciences 1992 (19/06/1939).
(d) P. GRAMMATICAKIS
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J. Am. Chem. Soc. 89, 463 (1967).
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J. Chem. Soc. C. 1658 (1971).
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J. Am. Chem. Soc. 89, 5734 (1967).
(b) R.J. SHAPIRO
Orge React. 23, 405 (1976).
154) G. KAUFMAN, F. COOK, H. SHECHTER, J. BANGLESS et L. FRIEDMAN
J. Am. Chem. Soc. 89. 5738 (1967)
155) (a) G. STORK et J. BENAIM
J. Am. Chem. Soc. 93, 5938 (1971).
(b) G. STORK et J. BENAIM
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156) (a) E.J. COREY et D. ENDERS
Tet. Let.
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(b) E.J. COREY, D. ENDERS et M.G. BOCK
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(c) E.J. COREY et D. ENDERS
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(d) D. ENDERS et P. WENSTER
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P.WENSTER
J. Chem. Res. (S) 222 (1979).
(b) P. RADEMACHER, H.U. PFEFFER, D. ENDERS, H. EICHEMAUER et
P. WENSTER
J. Chem. Res. (M) 2501.
158) T. CUVIGNY, J.F. LE BORGNE, M. LARCHEVEQUE et H. NORMANT
Synthesis 237 (1976).
159) H. AHLBRECHT, G. BONNET, D. ENDERS et G. ZIMMERMANN
Tet. Let. 21, 3175 (1980)
160) D. ENDERS et H. EICHENAUER
Tet. Let. 191 (1977).
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162) K.G. DEVENPORT, H. EICHENAUER, D. ENDERS,
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J. Am. Chem. Soc. 101, 5654 (1979).
163) H. TAKAHASHI, K. TOMITA et H. OTOMASU
J. Chem. Soc. Chem. Comm. 668 (1979).
164) H. TAKAHASHI, K. TOMITA, H. NOGUCHI
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165) D. ENDERS, H. SCHUBERT et C. NUBLING
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 1109 (1986)
166) S.E. DENMARK, T. WEBER et D.W. PIOTROWSKI
J. Am. Chem. Soc. 109, 2224 (1987)

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J. Am. Chem. Soc. 108,8265 (1986).
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171) (a) M.T. REETZ, K. KESSELER
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J. Orge Chem. 50, 423 (1985).
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J. Am. Chem. Soc. 92, 2476 (1970)
173) E.J. COREY, H.S. SACHDV, J.Z. GOUGOUTAS et W. SAENGER
J. Am. Chem. Soc. 92, 2488 (1970)
174) S. KIYOOKA, K. TAKESHIMA, H. YAMAMOTO et K. SUZUKI
Bull. Chem. Soc. Jpn 49, 1897 (1976)
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Tet. Let. 1995 (1973)
(c) A. BARCO, S. BENNETTI, G.P. POLLINI et R. TADDIA
Org. Prep. Proced. Int. 6, 217 (1974)
180) P.L. BARILI, G. BERTI, B. MACCHIA, F. MACCHIA et L. MONTI
J. Chem. Soc. (C) 1168 (1970)
181) (a) G. HESSE et K. MIX
Chem. Be r. 92, 2427 (1959)
(b) C.E. BALLOU et H.O.L. FISHER
J. Am. Chem. Soc. 76, 3188 (1854)
182) H.C. BRIMELOW, R.L. JONES et T.P. METCALFE
J. Chem. Soc. 1208 (1951)
183) E.J. COREY, N.W. GILMAN et B.E. GANERN
J. Am. Chem. Soc. 90, 5616 (1958)
184) M. GHOSAL, B. SINHA et P. BAGCHI
J. Org. Chem. 23, 584 (1958)
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J. Org. Chem., 25, 1699 (1960)

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191) E.J. COREY, M.G. BOCK, A.P. KOZIKOWSKI, A.V. RAWER RAO, D.FLOYD
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Tet. Let· . 1051 (1978)
192) (a) R.S. LOTT, V.S. CHAUHAN et C.H. STAMMER
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M.E. WALL et S.G. LEVINE
J. Am. Chem. Soc. 94, 3631 (1972)
193) E. WENKERT, T. HUDLICKY et H.D.H. SHOWALTER
J. Am. Chem. Soc. 100, 4893 (1978)
194) J.C. SHEEHUM et D.D.H. YANG
J. Am . Chem. Soc. 80, 1154 (1958)
195) U. HENGARTNER, A.D. BATCHO, J.F. BLOUNT, W. LEIMGRUBER,
M.E. LARSHEID et J.W. SCOTT
J. Org. Chem.
80, 1154 (1958)
196) G. LOSSE et D. NADOLSKI
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197) R. GEIGER et W. SIEDEL
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203) (a) T. NAKATA, T. TANAKA, T. OISHI
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2
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(1983)
. .~"

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DATE de SOUTENANCE
NOK:
THIAM
(avec préci.iou du uom de jeuue fille, le ca. échéant)
PréuOlllS:
r·1OHAJ1ADOU
30 Octobre 1989
ACETALS CHIRAUX DU GLYOXAL ET DERIVES :
TITRE :
STEREOSELECTIVITE DE L'ADDITION D'ORGANOMETALLIQUES
SYNTHESE D'AMINOACIDES
NATURE : Di pôme de Doctorat
Numéro d'ordre: 167
89
DOCTORAT
DIPLOME
DOCTEUR-
DOCTORAT
DE
Spécialité:
Chimie Organique
DE DOCT.
INGENIEUR
D'ETAT
3e CYCLE
1
i
D
D
1
D
1
i
i
et
bi.
1 CLASSE :
1
·Cote B. 1. u. - Lyon :
T 50/210/19
/
RESUME
Le glyoxal présente un grand intérêt synthétique surtout si l'on peut engager ses
deux fonctions dans des réactions régio et stéréosélectives. Ce travail concerne l'utilisation
de déri vés di ssymétri ques du glyoxa l en synthèse asymétri que.
Il est montré que lors d'une
addition nucléophile, l'induction peut se faire par l'intermédiaire d'un acétal cyclique chiral
voisin de la fonction aldéhyde ou dérivée qui subit l'addition. La pre.ière partie de ce travail
décrit des essais de dissymétrisation, faits à partir de glyoxal ou de glyoxal masqué, qui
n'ont pas donné satisfaction.
La
deuxi~
partie décrit d'abord la préparation de divers
rnonoacétals chiraux du glyoxal, obtenus par acétal isation des monothioacétals correspondants
suivie de l'hydrolyse de la fonction thioacétal, faute d'avoir pu être obtenus par acétalisation
d'un
monoacétal
diméthylique
ou
diéthylique.
La
diastéréosélectivité
de
l'addition
d' organométa 11 i ques sur la foncti on aldéhyde adjacente à l' acéta l est assez modeste, quel
que soit le diol dont est issu l'acétal. La troi~i~ partie décrit la préparation de plusieurs
acéta l s hydrazones chi raux par transacéta li sati on de diméthyl acéta l hydrazone. Pui s on étudie
la diastéréosélectivité de l'addition d'organolithiens sur la fonction hydrazone, qui est
assez bonne en général et peut être excellente si on choisit judicieusement le diol dont est
issu l'acétal chiral (diol 1,3 avec un substituant très encombrant). Nous proposons un mécanisme
(chélation du lithiumr en accord avec les résultats obtenus. La coupure non épimérisante de
la liaison N-N a été étudiée et peut se faire dans des conditions d'hydrogénation bien
controlées. Après oxydation on obtient l'aminoacide correspondant avec une bonne pureté optique.
La quatri~ partie décrit l'obtention des diols 1,2 et 1,3 symétriques ou non, qui ont été
utilisés
et dont
la
plupart
ne
sont
pas
décrits
dans
la
littérature.
En
conclusion.·
l'utilisation de dérivés chiraux du glyoxal, appliquée aux acétals hydrazones chiraux, constitue
une nouvelle méthode de synthèse d'aminoacides optiquement actifs.
MOTS-CLES:
Glyoxal, chiral, hydrazone, acétal, addition, organométallques,
diastéréosélection, diol, aminoacide.
Laboratoire<.) de recherche. :
Laboratoire de Chimie Organique Physique
Directeur de recherche.:
Professeur M. CHASTRETTE
Président du jury :
MM. C. MIOSKOWSKI, D. SINOU,
Mme F. CHASTRETTE, MM. M. CHASTRETTE, G. MATTIODA
Campo.ition du jury :

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