ORSAY
nO d'ordre: 4048
UNIVERSITE DE PARIS-SUD
CENTRE
D'ORSAY
THE5E
présentée
pour obtenir le
TITRE DE
DOCTEUR 3 me CYCL E
Spécialité:
Chim,'~:~~iq~u:e:::~,.,.".,..,..".",..
_
li CONSEIL AFRICA".tJ ~
_
par POUR l'ENSEIGNE
ET MALGACHE/
C. A. M. E. S _
MENT SUPERiEUR
!Arrivée ... ·
OUAGADOUGOU
Ibrahima ~~MYB S~!p~~'·.·1~95 '.. :./
AI.
0 () 2··9 .f;).
SUJET: ANNELATION DU
BENZIMIDAZOLE: ETUDE CHIMIQUE ET
PARASITOLOGIQUE DES DERIVES TRICYCLIQUES
ET DE
LEURS PRECURSEURS

---

J'exprime' ma plus profonde gratitude au Professeur M. MIOCQUE pour
avoir accepté de diriger cette thèse et m'avoir fait bénéficier de sa
grande expérience et de ses nombreux conseils.
Au Professeur G. BRAM, j'exprime mes vifs remerciements pour avoir
accepté de juger ce travail.
J'adresse également mes respectueux remerciements au Professeur
A. RABARON et au Professeur P. GAYRAL pour avoir accepté de participer
à ce jury.
Je tiens à exprimer ma plus profonde reconna1ssance à Mme J. MAYRARGUE
Maître de Conférences, pour sa disponibilité constante et ses nombreux
conseils qui m'ont été très précieux.
Je remercie tous mes collègues de laboratoire pour le soutien qu'ils
m'ont accordé tout au long de ce travail.

---

A ma famille
pour leur patience et leur soutien
A mes am1s
pour leurs encouragements

---

Summary
The aim of this work is to ob tain tricyc1ic derivatives of
benzimidazo1e with potentia1 antiparasitic activity. Chemica1 studies
were presented in four chapters. The first chapter contains the synthe-
sis of activated N-substituted 2-ch10robenzimidazo1es. Homo10gous nitro
derivatives have a1so been prepared in order to study the influence of
the nitro ~oup as an antiparasitic pharmacophore.
The other chapters concern the reactions of oxygen and nitro«en
nuc1eophi1es with N-substituted 2-ch10robenzimidazo1es. New benzimidazo1e
derivatives and a new tricyc1ic ske1eton re1ated to benzimidazo1e (1,2-di-
hydro 1,2,4-triazino ~,3-a~ benzimidazo1e) have been prepared. An origi-
nal approach for the synthesis of 1,4-dihydro 1,2,4-triazino ~4,3-~ and
2,3-dihydrooxazo10 ~,2-aJ benzimidazo1es has a1so been studied.
The structures of the compounds were e1ucidated by spectrosco-
pic studies (I.R., NMR and mass spectrography) and the mechanisms of
reactions were discussed. Most of the prepared compounds were tested on
four different parasites: two protozoa, Entamoeba histo1ytica and ~-
chomonas vagina1is and two he1minths, Hymeno1epis nana and Nippostrongr1us
brasi1iensis.
Interesting activites were found in the case of certain deri-
vatives, especia11y against Trichomonas vagina1is.

---

1
INTRODUCTION
L'étude de la relation structure-activité anthelminthique dans
la série du benzimidazole nous a amenés à rechercher l'influence de la
création d'un troisième cycle par annélation du benzimidazole (1,2).
Pour accéder à ces dérivés nous avons retenu une voie d'accès
partant de chloro-2 benzimidazoles substitués en 1 par une chaine fonc-
tionnalisée R, l'action d'un nucléophile azoté ou oxygéné devant permettre
ensuite à la fois une substitution sur le sommet 2 et la fermeture d'un
cycle par attaque de la chaine.
a) R : -CH -C:CH
2
R' = H, N0
b)
-CH -C.=N
2
2
c)
-CH -CH=CH
2
2
d)
-CH -CH=CH-C
2
6HS
e)
-CH -COOC H
2
2 S
Dans cette série, seul le dérivé propargylique était connu (3).
La synthèse de ces composés a été réalisée par alkylation du chloro-2 ben-
zimidazole en milieu basique, le protocole ayant dû être adapté à chaque
cas.
La substitution du chlore en position 2 du benzimidazole par
attaque des nucléophiles a fait l'objet de plusieurs études. La réactivité
de ce chlore parait liée aux facteurs suivants : déficience électronique
du carbone 2 (4) et, plus généralement, facteurs électroniques en rapport
avec les substituants du noyau benzénique d'une part et/ou de l'azote d'au-',
tre part; facteurs stériques impliqués par l'encombrement du substituant
de l'azote 1 et par la taille du nucléophile attaquant (5). HARRISON et
RALPH (5) ont constaté que les chloro-2 benzimidazoles substitués en 1 et
nitrés au noyau benzénique manifestent une réactivité accrue. Ils expliquent
cette constatation par la transmission de l'effet attracteur du N0
mais
2
aussi par le fait que l'azote 1 soit substitué, ce qui modifie le pKa des
molécules en supprimant la possibilité d'une forme anionique. RICCI et
VIVARELLI (6) ont confirmé ce dernier point en remarquant que l'ion CH30~

---

2
attaque le méthyl-1 chloro-2 benzimidazole mais reste sans effet sur le
chloro-2 benzimidazole. Ces mêmes auteurs (7) ont d'ailleurs réalisé une
étude cinétique de l'action des nucléoph!les sur une série de chloro-2
benzimidazoles diversement substitués sur le noyau benzénique 1 ils éta-
blissent en particulier que la substitution du chlore par la pipéridine
est 36 fois plus rapide pour un chloro-2 benzimidazole nitré au noyau que
pour le chloro-2 benzimidazole, et 83 fois plus que pour un chloro-2 ben-
zimidazole dont le noyau porte un groupement méthoxyle.
Notre 'étude a porté essentiellement sur des chloro-2 benzimida-
zoles à noyau benzénique non substitué, ou porteur du substituant N0
dont
2
le caractère de pharmacophore antiparasitaire est classiquement connu.
Elle sera développée en 5 chapitres
I) Synthèse deschloro-2 benzimidazoles substitués en 1
II) Réactions des chloro-2 benzimidazoles substitués en 1, avec
les nucléophiles oxygénés ;
III) Réactions des chloro-2 benzimidazoles substitués en 1, avec
les amines ;
IV) Réactions des chloro-2 benzimidazoles substitués en 1, avec
les hydrazines: synthèse de triazino-1,2,4 [4,3-aJ benziai-
dazoles.
v) Recherche d'activité antiparasitaire.

---

PARTIE THEORIQUE

---

4
CHAPITRE l
SYNTHESE DES CHLORO-2 ~ENZIMIDAZOLES S~STITUES EN 1
La synthèse de ces structures s'effectue en trois étapes:
1) Obtention de l'hydroxy-2 benzimidazo1e ;
2) Obtention du ch10ro-2 benzimidazo1e ;
. 3) Obtention des ch10ro-2 benziaidazo1es substitués en 1.
1) Obtention de l'hydroxy-2 benzimidazo1e : l
L'hydroxy-2 benziaidazo1e peut Atre obtenu par action de l'iso-'
cyanate de potassium sur l'orthophény1ènediaaine, l'intermédiaire formé se
cyclise par traitement avec l'acide chlorhydrique concentré (8).
o
H
Il
1
~/NB-C-NB2
W
2KNCO
~NH-C-NH2
OH
Hel>
Il
o
Dans le but d'éviter ces deux étapes nous avons utilisé, avec
un rendement &10ba1 de 40 %, une autre méthode qui consiste à condenser
l'orthophény1ènediamine avec le chlorhydrate de seaicarbazide (9), selon
le schéma :
-NB3
l

---

5
2) Obtention du chloro-? benzimidazole : 1
Ce composé est obtenu par action de l'oxychlorure de phosphore
sur l'hydroxy-2 benzimidazole. Le rendement de la réaction peut être amé-
lioré par passage d'un courant d'acide chlorhydrique sec (10).
POC1.7,/HCl sec
<
L'homologue nitré au noyau benzénique l a été obtenu par nitra-
tion directe du chloro-2 benzimidazole. Jusqu'ici la seule méthode décrite
pour l'obtention de l
(10) consistait à chlorer l'hydroxy-2 nitro-5 benzi-
midazole. La réaction n'était jamais co~plète, l'isolement du composé l
était difficile et les rendements faibles.
La nitration du benzimidazole et de ses dérivés a fait l'objet
de plusieurs études (11,12). Elle porte essentiellement sur la position 5
dans le cas du benzimidazole lui-même (13) ainsi que de ses dérivés (14).
Quand la réaction est conduite vers 10°C, nous obtenons effecti-
vement le produit mononitré en position 5. En cas de chauffage du milieu
réactionnel, il se forme le dinitro-5,6 chloro-2 benzimidazole que nous avon
observé à l'état de trace mais dont la formation peut devenir prépondérante
avec l'augmentation de la température.

---

6
3) Obtention des chloro-2 benzimidazoles substitués en 1.
3.1.) ê~!~~~~_~~~_EE~~~E~l!:l_~~!~~~:g_~~~~!~!~~~~!~~.
Le propargyl-1 chloro-2 benzimidazole i
avait déjà été synthétisé
par action du bromure de propargyle sur le chloro-2 ben7.imidazole en présen-
ce de méthylate de sodium pendant 24 heures (3).
Ne pouvant reproduire le rendement de 95 %publié par les auteurs,
nous avons conduit la réaction en présence d'hydrure de sodium dans le THF,
ce qui a permis d'améliorer les rendements et de réduire le temps de réac-
tion. Les homologues nitrés sont obtenus suivant le même protocole. La tau-
tomérie du chloro-2 nitro-5 benzimidazole est responsable, lors de l'alky-
lation, de l'obtention de deux isomères caractérisés par la présence du
groupement nitré en position 5 ou 6. L'identification des isomères est basée
sur la RMN1H en se référant principalement aux travaux de Pappalardo et
Dembech (15,16,11).
Nous obtenons après plusieurs passages sur colonne, un mélange qui
contient 62 % de l' isomère ~ et 38 % de l'isomère 2J2.. (18)
R--0-)l\\
V~N
R
Cl
2h
1
H
2
R = H
!
R = H
.2.
R = N02
{~ R = N0 -5
2
2È.
R = N0 -6
2

---

8
'.4.) Synthèse des ch1oro-2 éthoxycarbony1méthY1-1
--------------------------------------------
nitro-5 et nitro-6 benzimidazo1es.
---------------------------------
L'alkylation du ch1oro-2 nitro-5 benzimidazo1e (1) par le bro-
macétate d'éthyle en présence de carbonate acide de sodium permet d'obte-
nir, avec de bons rendements, le mélange des nitro-5 et nitro-6 ch1oro-2
éthoxycarbony1méthy1-1 benzimidazo1es. L'identification des isomères, non
décrits à notre connaissance et dont la séparation par chromatographie a
1
échoué, a été réalisée par RMN H. La discussion des données spectro~aphi­
ques fi!Ure dans le chapitre IV à propos de la cyc1isation de certains
ch1oro-2 benzimidazo1es nitrés.
>
NaHCO,
l : R = N0
R = N0 -5
2
2
R = N0 -6
2

---

7
3.2.) ~~~~~~~_~~_~l~~~~~~~l!:!_~~!~E~:~_~~~~!~!~~~~!~.
Ce composé a été synthétisé par action du chloracétonitrile sur
le chloro-2 benzimidazole en présence de triéthylamine qui joue ici un
double rôle de base et de solvant. Cette techni~ue avait précédemment été
utilisée dans les cas d'alkyl et d'aryl-2 benzimidazoles (19). Nous avons
constaté que l'utilisation du chloracétonitrile en présence de méthylate
de sodium ou de carbonate acide de sodium conduit à l'amide correspondant
1
au nitrile 6. Le spectre de R}m H est caractérisé par le fort déblindage
du CH
($ =-5,75 ppm). Nous remarquons l'absence en 1.R. de la bande ni-
2
trile. Ceci a déjà été signalé dans le cas du cyanométhyl-1 alkyl-2 benzi-
midazole (19).
Cl-CH -CEN
2
3. 3.) Q~~~~~!~~_~~JE~~~l!:.?_EE~E~~:l_li1:!._~~_~~_!~~!!;Z!:!
chloro-2 benzimidazole.
Ces composés sont synthétisés par action de l'halogénure corres-
pondant sur le chloro-2 benzimidazole en présence d'hydrure de sodium.
X-CH -CH=CH-R/NaH/THF
2
:>
x = Cl, Br
2h, 60°C
Les analyses s~ectrographiques et centésimales (voir en partie
expérimentale) confirment les structures 1 à ~.

---

9
CHAPITRE II
REACTIONS DES CHLORO-2 !ENZIMIDAZOLES S~STITUES
EN 1 AVEC LES NUCLEOPHlLES OXYGENES
En vue d'obtenir des oxazo10 [3,2-aJ benzimidazo1es, nous avons
cherché à préparer l'hydroxy-2 propar«y1-1 benzi.idazo1e ; ce synthon
nous semblait à priori susceptible de cyc1isation par attaque de l'oxy-
!ène sur la triple liaison.
Les composés voisins actuellement connus comportent tous un
cycle oxazo1e saturé (20,21,22). La réaction présentait donc un intérêt
mécanistique aussi bien que synthétique.
La propar«y1ation de l'hydroxy-2 benzimidazo1e conduit princi-
pa1ement à une dipropar«y1-1,3 benzimidazo10ne et nous avons pris comme
.atière pre.ière le ch10ro-2 propar«y1-1 benzi.idazo1e et ses hOBo10!Ues
nitrés en position 5 ou 6. La réaction a été conduite à chaud, en présence
de soude (2 Eq.) et dans différents solvants.
En milieu isopropano1 on observe bien la substitution prévisi-
b1e du chlore mais celle-ci s'accompagne toujours de l'a11énisation de la
triple liaison. Les isomères 11a et 11b ont ainsi été séparés par chroaa-
-
-
toçaphie.

---

10
NaOH/e
")
CH3 ......... CH-OH
CH /
3
!
R = H
.1Q
R = H
J,2!; R = NO~-5
l l i R = N0 -5
2
1.2!l R = N0 -6
2
.ill. R = N0 -6
2
Dans le DMP, la réaction s'est révélée plus complexe puisqu'on
isole, & c8té de produits diméthyla.inés en 2, des co.posés où la triple
liaison a été hydratée.
10
(6 %)
îÔliJ
CH
N/
,
,,/,~ "CH
1
3
CH=C=CH2
NaOH/
DMF
l i (19 %)
~rN
l~)-Cl
1
CH -C-CH
2 Il
3
o

---

11
L'évolution, à partir des isomères nitrés 2! et ~, est seabla-
blet toutefois en raison. vraiseablablement. de la plus ~ande aobilité de
l'atomede chlore tous les dérivés obtenus sontdiméthylaminés
en position 2.
R-rO'r--jr_""CH,
~"N~'CH
1
3
CH=C=CH2
~ R = N0 -5 (19 %)
NaOH/
2
DMF
.ill R = N0 -6 (12 %)
2
t :: NO -52
0l
R
IÎ N/,CH3
NO -6
~~I N""-- "CH
2
1
3
CH -CO-CH
2
3
R = N0 -5 (43 %)
2
R = N0 -6
2
La structure des dérivés 1Q à l i étant établie par l'analyse
pondérale élémentaire et par l'étude spectrographique, nous avons cherché
à expliquer leur formation.
Ltallénisation de la triple liaison en milieu alcalin est un
processus fréquemaent observé (23).
La substitution du chlore par le «roupeaent diméthylamino ne
peut s'expliquer qu'à la faveur d'une décomposition du DMF : il s'agit
d'une réaction ~énérale des amides qui. cependant, n'a été que peu obser-
vée dans le cas du DMF lui mAme (24,25). Cette décomposition ne semble pas
liée uniquement au ehauffa~e. puisque la formation de 1l est rendue prépon-

---

12
dérante lorsque la réaction est conduite à température aabiante durant
24 heures. La réaction peut évoluer selon deux voies :
- Réaction entre le dérivé chloré 4 et la diméthylaaine issue
de la décomposition du DMP ;
- Réaction entre 4 et le DMF suivie de déforaylation :
......Me
OC>-Cl .HCON_1le >
HO e ~(N)- /CH,
-~~L.
/1
N,
N
~"N
CH,
1
1
_
CH2-C~CH
CH -C=CH
2
+ H-c-oE
Il
La seconde hypothèse paraIt moins vraisemblable en raison de 0
la réactivité diminuée de l'azote aaidé.
L'hydratation de la triple liaison apparait comme un processus
anoraal dans les conditions expérimentales utilisées ici. En effet, si
l'addition d'eau en milieu acide a été lar~ement décrite, il n'existe que
peu d'exemples d'hydratation des acétyléniques en milieu alcalin, encore
ceux-ci possèdent-ils toujours un ~oupement fortement attracteur en o(de
la triple liaison (26) ce qui implique un processus d'addition conju!Uée.
La fixation d'aaines suivie d'hydrolyse peut é~ale.ent permettre l'hydra-'
tation des triples liaisons, cependant la réaction est &énéralement menée
en milieu alcoolique et l'hydrolyse finale réalisée en présence d'acides.
L'hydratation observée ici peut s'expliquer selon deux kypothè-
ses.
- l'intervention d'un intermédiaire de substitution nucléophile
du chlore par OH :

---

@t;N
o el 1
H~eOB
1
CH -C=CH
2
......
@Cjcl
1
CH -CO-CH
2
~
.li
Il existe en effet des hydratations de triples liaisons faisant
intervenir des processus cycliques (27). La présence du chlore en 2 seable
indispensable puisque l'hydroxy-2 propar~1-1 benziaidazole n'est pas hy-
draté dans les .3.es conditions.
- la diaéthylaaine libérée par le DMP pourrait se fixer sur la
triple liaison, selon un processus déjà connu (26) et l'hydrolyse de l'éna-
aine formée conduirait à la cétone .li
l i
!
+
:>

---

14
Cette hypothèse soulève plusieurs objections :
• l'hydrolyse des énamines se réalise ~énéra1e.ent en .i1ieu
acide
• le phény1acéty1ène, soumis à nos conditions opératoires, n'est
pas hydraté.
Cette dernière observation a-ène à proposer une hypothèse inter-
médiaire dans laquelle la diméthy1amine provenant du DMF se fixerait sur
le carbone 2 activé par l'ha10~ène, attaquerait ensuite la triple liaison
selon le processus cyclique décrit plus haut avec for.ation et hydrolyse
finale d'une énaaine.
)
En raison de l'activité antiparasitaire de la cétone 11 quelques
dérivés de celle-ci ont été préparés.
Ainsi traitée à chaud par la potasse en solution éthano1ique,
elle aène à l'acétal 11 et sous l'action du .éthy1ate de sodium dans le
.éthano1 anhydre elle conduit à l'acétal hoao10~e ~ et non à l'éther
oxyde attendu.
~-N
1 0 1
Il
V " N / ' C 1
1
CH -C-CH
2 Il
,
o
11
.u

---

15
L'obtention de la benziaidazo1one ~ ne peut s'expliquer ni
par la coupure de l'éther oxyde attendu, ni par une substitution ultérieure
du chlore lors de l'iso1e.ent du produit. En effet, l'éther 12 dont la
chaIne substituant l'azote est différente, est obtenu en utilisant le mé-
thy1ate de sodiua dans le .éthano1.
@:)_OCH3
1
CH2- -NH
n 2
o
On peut alors invoquer l'intervention du ~oupeaent cétonique
p1ut&t qu'une SN directe, selon l'hypothèse:
18
A l'appui de ce processus vient d'ailleurs le résultat obtenu
lorsque la cétone l i
est
traitée par le cyanure de sodium en milieu hy-
droéthano1ique.

---

16
@Çtl
NaCN
1
CH -C-CH
2 \\1
3
O·
.li
L'analyse pondérale élémentaire peraettait d'envisa~er pour
le produit obtenu la structure ~, celle-ci a cependant été écartée au
vu des résultats spectro!Taphiques : absence de bande carbonyle entre 1710
1
1
et 1730 cm- , bande ester à 1750 c.-
en I.R., absence du pic M-43 dans
le spectre de masse et non équivalence des deux protons du méthylène fix~
sur l'azote en RMN1H.
En revanche ces éléments, ainsi que la présence de singulets
en RMN13C à 91,7 pp. (a), 163,0 pp. (b) et 169,8 pp. (c) et l'absence de
réactivité du dérivé vis à vis de l'hydrazine, s'accordent avec la forau1e
de l'oxazo10 l),2-a] benziaidazo1e îl. Celui-ci se formerait, après atta-
que préliminaire de l'ion cyanure sur la fonction cétone, selon un méca-
nisme rappelant celui décrit précédemment et suivi d'une éthano1yse du
nitrile intermédiaire (28).

---

11
)
EtOH
>
Il est à noter que le traitement de la cétone 11 par le cyano-
borohydrure de sodium en vue de sa réduction, mène à un mélan~e de deux
produits: l'un~, que nous n'avons pu isoler, possède des caractères
spectrographiques analogues à ceux de ~.
/"--...
1 0 111~163,4 ppm
'/~/'O
84,3 ppm
1
l~
CH-C-H
.?'
2
1
48,1 ppm
CH3
22
L'autre est l'alcool de réduction de li. La formation de 11
aussi bien que celle de ~ semble donc résulter de l'attaque d'une fonc-
tion alcoolate sur le carbone 2 du benzimidazole.

---

18
CHAPITRE III
REACTIONS DES CHLORO-2 !ENZIMIDAZOLES
SU!STITUES EIt' 1 AVEC LES AMINES
On relève dans la biblio«raphie des synthèses d'imidazo [1,2-aJ
benzimidazoles basées sur la cyclisation en .ilieu acide d'aaino-2 benzi-
.idazoles substitués en 1 par une chatne à fonction oarbonyle, ester ou
aaide (29,30). Il s'a«it, en rè&le &énérale, de benzimidazoles à fonction
aaine pri.aire ou secondaire.
HCl
( 29)
( 30)
Reflux
L'annélation à partir des amines tertiaires, non réalisable par
attaque des chatnes citées, pouvait être envisa&ée avec, sur l'azote, un
substituant à fonction acétylénique. On connait, en effet, de no.breux
exe.ples de cyclisation par attaque d'une aaine tertiaire sur une triple
liaison (31). Nous étudions donc ici une .éthode d'annélation qui i.plique
l'action d'une aaine secondaire sur le chloro-2 propar&yl-1 benzi.idazole.

---

19
Il est à noter qu'un exemple de cyclisation acétylénique avait déjà été
décrit dans cette série, dans le cas du propargyl-1 irnino-2 benzimidazole(,2,
~tONa
1) Synthèse des amino-2 pronargyl-1 benzimidazoles.
Elle s'effectue à partir du propargyl-1 chloro-2 benzimidazole
par substitution du chlore. Dans le cas de la morpholine, les meilleurs
rendements ont été obtenus en l'absence de solvant, en présence d'un excès
de morpholine. La substitution du chlore nar la diméthylamine peut être
obtenue facilement =n chauffant le dérivé chloré ~ dans le D~Œ, par une
réaction observée
fortuitement et qui est détaillée dans le cha~itre II.
2) Tentatives de clclisation de. aaino-2 propar«l1-1 benzimidazoles.
Les amino-2 propargyl-1 benzimidazoles sont, à l'inverse des hydra-
zines correspondantes (voir chapitre IV) stables et isolables. Leur cyclisa-
tion a été tentée selon le protocole classique (31,3,1), c'est-à-dire en
.ilieu hydroalcoolique et à chaud.
i l
N ...... .
- '-
-NJ
/CH
2..!
3
-N""
-N
'"
" CH3

---

20
Aucune cyclisation n'étant observée, nous avons tenté d'opérer
en milieu basique, cette modification nous ayant, dans le cas des hydra-
zines (voir chapitre IV), donné de bons résultats. Nous n'avons, là encore,
pas obtenu le résultat attendu. Ces échecs sont imputables à une faible
réactivité de l'azote juxtanucléaire.
Devant ces échecs, nous avons mis en oeuvre un procédé opérant
en milieu chloroforae ou aqueux et
Dans ces conditions, le
retrouvé
inchan~é tandis que l i ne mène pas
mais au pro-
duit d'addition d'une molécule d'iode
La nature du produit diiodé obtenu a été vérifiée par l'analyse
pondérale élémentaire, l'absence de précipitation par le nitrate d'ar~ent
en milieu acide nous ayant permis d'écarter la structure ionique E1.
1
Par ailleurs, les déplacements observés en RMN H et surtout en
RMN13C concordent avec la structure 26 et permettent d'attribuer la confi-
~ration E à la double liaison (37) (voir partie expérimentale).

---

21
3) Synthèse des amino-2 (propényl-2)-1 benzimidazo1es.
Les réactions ont été conduites suivant le mAme protocole qu'avec
le ch1oro-2 propargy1-1 benzimidazo1e.
/
H-N .......
(or)~/
'3'
l.;~N N,
1
CH -CH=CH-R
2
,--...
1 R = H
?J. R = H, N:::= ~O
.!!. R = C6H
~
S
R = C6H ' N~= N=O
S
CH ........
3
12 R = C6HS' N~= CH
N
3
Les dérivés du cinnaay1 ont une stéréochimie cis : J(CH=Cli) infé-
rieur à 8 Hz.
4) Tentatives de cyc1isation des amino-2 (propényl-2)-1 benzimidazo1es.
Après l'échec constaté dans la cyc1isation acétylénique nous
nous soames proposé d'accéder à l'imidazo
~,2-~ benziaidazo1iua par atta-
que d'une aaine sur la fonction éthylénique en présence d'iode, réaction
souvent décrite en série linéaire (36,38).
Aucune réaction n'a été observée ici, ni addition sur la double
liaison, ni
cyc1isation.

---

22
CHAPITRE IV
BE~CTIOBS DES CHLORO-2 ~ENZIMIDAZOLIS
S~STITUES EN 1 AVIC LES HYDRAZINES
On relève dans la bibliographie des exemples de synthèse de
triazino ~,3-aJ benzimidazoles par attaque de l'hydrazine sur des chloro-2
benzimidazoles substitués en 1 par un reste porteur d'une fonction cétone
ou ester :
NH -NH , H 0
2
2
2
150-160°C
@(>-cl
NH -NH , H 0
2
2
2
180-190°C
(40)
EtOH
Tube scellé
1
CH -CO-CH
2
3
Nous étudions ici, d'une part de nouvelles voies d'accès à ce
squelette, d'autre part la synthèse des homologues nitrés.
Le premier point de ce travail comporte l'action d'hydrazines
diversement substituées sur les propargyl-1 et cyanométhyl-1 chloro-2
benzimidazoles.
Trois protocoles opératoires ont été retenus, en fonction des
différences de réactivité que présentent l'hydrazine et ses dérivés qui
ont été mis en oeuvre :

---

23
Protocole A
la réaction est menée au reflux de l'éthanol;
Protocole "B
la réaction est conduite au reflux d'un mélange
eau-mU' ;
Protocole C
on opère en autoclave ~ 170°C, le solvant utilisé
étant le méthanol.
Ces tr~is protocoles ont été étudiés en présence ou en l'absence
de soude. Ils ont été appliqués à l'hydrazine, la méthy1hydrazine, l'acéty1-
hydrazine.
1) Synthèses ~ ~~rtir nu ~ronar0yl-1 ~hloro-2 benzi~i~~~ole.
1.1.) ~~~~~!~~_~~~~_!:~~~!~~!~~
Les meilleurs rendements (48 %) en méthyl-3 dihydro-1,4 triazino-
It2,4[4,3-aJ benzimidazole2Qont été obtenus par la méthode "B en présence de
soude. Les méthodes A et C n'ont donné que de faibles rendements en produits
cyclisés, avec apparition d'une résine devenant violette au contact de l'air.
Cette résine pourrait être le produit d'altération 3pontanée et rapide d'hy-
drazino-2 benzimidazoles dont l'instabilité a été reconnue (41).

---

24
Les meilleurs rendements sont obtenus ici ~ar la méthode C, la
catalyse basique étant peu efficace (elle améliore le rendement de 76 à
80 9~). Comme il avait été établi antérieurement (40) l'attaque au niveau
du carbone 2 est réalisée par l'azote méthy1é, le plus nucléophi1e.
Cette réaction a été également appliquée au cas de nitrobenzimi-
dazoles. On a vu (chapitre r) que nous n'avions pu séparer les 2 isomères
~ et 2h issus de la nitration du ~ropargyl-1 chloro-2 benzimidazo1e. Nous
avons cependant étudié leur cyc1isation et cela pour deux raisons :
1) Dans un travail conduit précédemment dans le laboratoire sur
la cyc1isation des aminométhyl-2 propargy1-1 benzimidazo1es (17) il avait
été constaté que leurs dérivés nitrés ne se cyclisaient pas. Nous avons
recherché si cette impossibilité se retrouvait ici.
2) Le but de notre étude étant l'accès à des molécules antiparasi-
taires, l'introduction d'un pharmacophore N0
était de grand intérêt. On
2
pouvait d'ailleurs 9spérer une séparation au stade des produits cyclisés.
~
-ES2XJ1
R O l l
Ctf
'~I~~l/
3
'1 R = H
h
~;l
{32a R = 8-N02
,2b
R = 7-N0 2
113

---

25
La cyclisation de ces composés s'opère avec des rendements infé~
rieurs à ceux constatés en l'absence de groupement N0
: cette baisse de
2
rendement est imputable à l'effet attracteur du N0
qui diminue la basicité
2
et le caractère nucléophile des azotes hydraziniques. Le rendement global
de cyclisation est ici de 46 % (méthode B). La réaction semble se dérouler
avec des vitesses identiques pour les deux isomères 22 et ~, puisque les
proportions respectives des deux produits cyclisés 32a. et 32b sont identique~
à celles des deux produits de départ.
Les pourcentages d'isomères ont été déterminés, en l'absence de
1
séparation, par l'étude des mélanges en ID1N H : attribution des si~aux
(Tableau XIV) et rapports d'intégration.
2
(63 %)
32a (63 %)
:;'h
......:;:,
(31 %)
32b (31 %)
Les méthodes A et B, en l'absence de soude, ne conduisent à aucun
produit cyclisé. Si on opère en présence de soude ou si on Met en oeuvre la
méthode C, on obtient le composé cyclisé jQformé au prix d'un processus de
désacétylation.
A signaler enfin que la méthode B, en l'absence de soude, livre un~
petite quantité de diméthylamino-2 propargyl-1 benzimidazole ~ dont la for-
mation, par intervention du DMF est étudiée au chapitre II.
2) Synthèsp.8 à partir du cyanométhyl-1 chloro-2 benzioidazole.
Seule des hydrazines essayées, la N-méthylhydrazine a donné lieu
à la réaction attendue: substitution au niveau du carbone 2 3uivie de cycli-
sation.

---

26
l i
Le produit de cyclisation 11 est obtenu avec un rendement de '6 %.
Au lieu de la structure amidinique attendue, on constate la formation d'une
fonction amide ; ce qui peut impliquer :
- ou bien l'hydrolyse spontanée du composé rL ;
- ou bien l'hydratation de la fonction nitrile du dérivé 6 suivie
d'~~e cyclisation de l'amide.
Nous avons éliminé cette seconde hypothèse en vérifiant que l'amide
(Ô;l)Cl
1
CH -C-UH
2 11
2
220
0
ne réagit pas avec la méthylhydrazine pour former le dérivé cyclisé ~

---

27
3) Synthèses à partir des nitro-5 et nitro-6 ch1oro-2 (oxo-2 propy1)-1
benzimidazo1es.
En raison de l'activité antiparasitaire manifestée par le mélange
des isomères ~a et ~~ nous avons cherché à en séparer les constituants
en utilisant une autre méthode de synthèse.
En effet, si les nitro-5 et nitro-6 ch1oro-2 propargy1-1 benzi-
midazoles ne sont pas isolables, leurs dérivés d'hydratation présentent
des Rf suffisamment différents pour que leur séparation puisse être effec-
tuée par chromatographie sur colonne de silice.
Ainsi nous avons traité le mélange de ~ et jB par l'eau en
présence de réactif de Denigès pour obtenir les cétones correspondantes.
rQr-n
R ~~~N/'(a
-@eN
R O l l
N' Cl
1
CH -C=CH
1
2
CH -C-CH
2 Il
3
°
2â R = 5-N0
36a
R = 5-N0
2
2
2È. R = 6-N0
36b
R = 6-N0
2
2
Les composés 36a et 36b ont également été préparés avec de
meilleurs rendements par action de la ch1oracétone sur le ch1oro-2 nitro-5
benzimidazo1e. La réaction livre 30 %de l'isomère nitré en 5 et 24 %de
l'isomère nitré en 6.
3.1.) ~~~~~!~~_~Y~~_!~~l~~~~!~~.
Les isomères ~ et 36b traités séparément par l'hydrazine
conduisent respectivement aux composés lli (Rdt = 60 %) et ID (Rdt = 68 %).
Il n'avait pas été possible de préparer les dérivés nitrés par action de
l'hydrazine sur les dérivés propargy1és ~ et ~.

---

28
-€e N
R O l l
/ '
N/'-Cl
1
CH -C-CH
2 \\1
3
°
R = 5-N02
R = 8-NO2
R = 6-NO2
R = 7-N02
3.2.) ~~~2~!~~_~!~2_!~_!~~~l!~l~E~~!~~'
L'isolement chromatographique des isomères 32a et 32b ayant
échoué, nous les avons préparés séparément par action de la méthylhydra-
zine sur les dérivés 36a et 36b.
-@e N
R
R
0
~
N
Cl
1
CH -C-CH
2 Il
3
°
36a
R = 5-N02
32a
R = 8-N02
36b
R = 6-N02
ill R = 7-N02
On obtient un meilleur rendement de cyolisation (48 %) avec
l'isomère 36a qu'avec l'isomère 36b (41 %).
La diminution de rendement observée ici par rapport à la réac-
tion avec l'hydrazine doit être imputée, non pas à une moindre réactivité
(voir §des dérivés propargylés ou cyanométhylés), mais à de plus grandes
difficultés d'isolement.

---

29
3.3.) ~~!~~!~~_!!~~_!~!~~~l!~l~~!!!~~
La réaction de l'acétylhydrazine sur les dérivés propar!ylés
JL, 5a et 5b ne nous ayant pas permis d'obtenir le triazinobenzimidazole
N-acétylé attendu, nous avons repris la réaction avec les cétones 36a et 3..2Èo
A chaud, dans le diméthylformamide et en l'absence de base on obtient,
dans les deux cas, un mélan,;e de produits dont l'isolement n'a pu 3tre réa-
lisé.
38a R = 8-N02
rOC11
R
Cl
~~ N~
DMF/8
38b R = 7-N02
1
CH -C-CH
2 ~
3
~N
36a R = 5-N02
R--10l~
N
N-H
36b R = 6-N02
~~
CH,
l l i R = 8-N02
ill R = 7-N02
Les produits ont été identifiés grâce à l'étude détaillée de
leurs spectres de RMN'H et RMN13C (voir 5 et tableau XVI).
Dans les deux réactions, le dihydro-1,2 triazinobenziaidazole
dont le squelette n'a pas encore été décrit à notre connaissance est obtenu
de façon très majoritaire (;> 80 %). Les isomères 11! et ~ doivent se
former au prix d'un processus de désacétylation thermique déjà observé
en 1.3.

---

~A6~mrnWf&tt.11:r;}Th1Jtr~IT~~:~ ...,~ :~ :'!..
DATf
sr
;fso.n{1IIl
,',
1
0l'i"l'T1~11 (Ir"l 1(,111111'"" ,
ST IOS.9
DI
!;OOO. 000
SI
163A4
TD
163A4
s.
4000.0DO
.4AA
Hl/PT
NS
SA
L8
. ,00
G8
0.0
(1
3A.00
ri
\\ 1. J~'F'
Hl/CM
)7.611
PP"/(P1
•.~ 10
,1
~!
1
f
"
DAn 22-s-~E
sr
151). l56
sr 10S.9
Ql
~JOOO. Dao
~I
16;.:14
rD
IGj!34
sw
40~C. nao
l1upr
• 4!:id
N~
31
Lb
• ~UO
(,8
0.0
n
3?OP
fi
1:.J3:r
IIi/CM
)4.522
PP"/r"
.19)
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1
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Il
l'
1
l,
1
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1
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i'
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Il
1 J
'! i
) ,
1.
1
J \\
!~ i\\
\\
.l' 1'"
/,
.' .-
\\

---

31
4) Synthèses à partir des ch10ro-2 éthoxycarbony~néthyl-lnitro-S et
nitro-6 benzimidazo1es.
Les réactions précédentes nous ayant montré que les a1ky1-1
nitrobenzimidazo1es étaient susceptibles de se cycliser, la littérature
d'autre part ayant fait état de la cyc1isation d'éthoxycarbony1méthy1-1
ch10ro-2 benzimidazo1es sous l'action de l'hydrazine, nous avons cherché
à moduler la structure jA en faisant réagir la méthy1hydrazine sur les
nitro-5 et nitro-6 ch10ro-2 éthoxycarbony1méthy1-1 benzimidazo1es.
La réaction mène aux dérivés cycliques attendus mais, l'iso1e-
ment des deux isomères n'a pu 3tre réalisé.
:>
{: :: NO -52
{::: ::
NO -6
2
5) Etude structurale des dérivés nitrés.
La littérature montre que la position d'un substituant nitré
en 5 ou 6 sur le noyau benzénique des dérivés du benzimidazo1e peut être
déterminée à l'aide des déplacements chimiques en RMN des hydrogènes et
des carbones des sommets! et 1.
L. Pappa1ardo, J. Elguero et A. Fruchier ont montré (15) que
le proton benzénique le plus déblindé des alkyl-1 benzimidazoles est gé-
néralement le proton situé sur le carbone 4.

---

Ainsi, pour le méthyl-1 benzimidazole.H
résonne à 7,7 ppm
4
tandis que H
résonne à 7,4 ppm. La même différence est retrouvée au
7
niveau des homologues nitrés puisque le nitro-5 méthyl-1 benzimidazole
présente pour ces deux protons des déplacements : H
à 8,68 ppm et H
4
7
à 7,55 ppm, tandis que le nitro-6 méthyl-1 benzimidazole montre H
à
4
7,83 ppm et H
R 8,38 ppm. Une constatation analo~e (tableau I) peut
7
être faite dans le cas des produits i, 2 et ~, dont les spectres ont
été enregistrés dans le même solvant (CDC1 ) que les auteurs.
3
Les spectres des dérivés 36a et 36b, insolubles dans le chlo-
roforme ont été réalisés dans le (DMSOd ) on observe alors un effet de
6
solvant qui, ainsi qu'il l'a été décrit (16) à propos du chloro-2 méthyl-1
benzimidazole, déblinde plus fortement le proton H
que le proton H •
7
4
Cette observation se vérifie au niveau des triazinobenzimidazoles ~ et
32b dont les spectres de R}m 1H ont été réalisés dans les deux solvants.
Enfin lorsque ~ et 36b (isomères séparés) sont cyclisés res-
pectivement en 32a et 32b, les spectres (DMSOd ) montrent que le proton
6
le plus influencé par la cyclisation est bien celui le plus proche de
l'azote substitué: H
dans le cas de 36a et de ~, H
pour 32a et 32b.
7
6
13
L'étude des spectres de RMN
C du méthyl-1 benzimidazole et
de ses homologues nitrés en position 5 et 6 (18) montre également que
le carbone 4 résonne à champs plus faible que le carbone 7. La diffé-
rence de déplacement est, par ailleurs, beaucoup plus grande (12 ppm)
dans le cas du méthyl-1 nitro-6 benzimidazole que dans le cas du méthyl-1
nitro-5 benzimidazole (4,6 ppm), ce ~ui s'expli~ue par les positions
ortho ou méta des deux protons par rapport au 3ubstituant nitré.

---

9
4
TABLEAU l
R~Cl
~~N)
R~j_CH3
1
bH _y
2
CH~
RMN 1H 6 ppm
mIN 1U cf ppm
RMN 13C
cfppm
N°
R
Y
N°
R
H
H
H
H
H
li
C
C
C
4
5
6
1
6
Ha
H
1
9
6
1
8
C9
22.
N02-5
-C=CH
8,51
8,25
1,5
l i
H
101,8
122,4
120,2
111,0
212.
NO -6
-C=CH
1,1
8,20
8,40
32a
N0 -8
1,1
8,1
8,4
106,6
116,5
112,6
2
2
*
~
NO -5
-COOC H
8,6
8,21
2
1,45
32a
NO -8
1,45
8,1
8,2
2
5
2
.2)2.
NO -6
-COOC H
1,82
2
8,30
8,25
32b
NO -1
1,95
8,15
1,45
10~,1
115,8
119,2
2
5
2
*
*
36a
NO -5
-COCH
8,55
8,3
1,82
32b
NO -1
8,20
8,15
1,5
2
3
2
*
36b
NO -6
-COCH
1,85
8,23
8,1
2
3
Spectres enregistrés dans CnC1
; * DMSOd
3
6
RMN1~C : ~6a : 114,a (C ), 14',4 (C ), 118,69 (C ), 111,4 (C )
4
5
6
1
36b : 119,1 (C ), 118,2 (C ), 14',5
(C
)
4
5
6 ), 101,9 (C1
~
~

---

34
Les triazinobenzimidazoles 32a et 32b présentent pour les
carbones 6 et 9 des déplacements qui concordent avec les positions
attribuées aux substituants nitrés puisqu'on observe les mêmes diffé-
rences : 15,5 ppm dans le cas de ~ et 6 ppm dans le cas de 32a.
Une même constatation peut être faite à propos des spectres
13
de RMN
C de 36a et 36b.

---

~5
CHAPITRE V
RECHERCHE D'ACTITITE ANTIPARASITAlRE
En vue de rechercher l'activité antiparasitaire des produits
préparés dans ce travail, un échantil1onna~e comprenant dix sept d'entre
eux a été soumis aux essais d'activité antiparasitaire (*). Il s'a~it de
dérivés linéaires du benzimidazole ou de dérivés d'annélation du type
triazino-1,2,4 (4,~-a] benzimidazole, porteurs ou non du pharmacophore
nitré au niveau du noyau benzénique.
Les produits ont été évalués sur quatre espèces de parasites:
deux protozoaires Entamoeba histolytica et Trichomonas vaginalis in vitro
et deux helminthes, Hyménolepis nana chez la souris et les larves infectantes
de Nippostrongylus brasiliensi~ in vitro. Les protocoles opératoires sont donnés
plus loin.
l RESULTATS ET COMMENTAIRES
Les résultats regroupés dans le tableau suivant sug~èrent quel-
ques commentaires :
1) Les activités vis à vis de Ninpostron!ylus et Hymenolepis
sont, dans tous les cas, très faibles ou nulles. Pourtant, d'autres benzi-
midazoles comme le Flubendazole, le Mébendazole ou l'Albendazole sont actifs
sur Nippostrongvlus au bout de 4 jours à des doses ~ O,Olmg/l (**).
(*) Ces essais ont été effectués dans le service du Professeur Philippe
GAYRAL, à la Faculté de Châtenay-Malabry.
(**) C. BORIES et P. GAYRAL, Communication personnelle.

---

ACTIVITE ANTIPARASITAIRE DES PRODUITS ETUDIES
Produit
Entamoeba histolytica
Trichomonas va~inalis
Hymenolepis nana
Nippostron5Y1us brasiliensis
C.M.I. en m~/l
C.M.I. en m~/l
%de souris déparasitées
% de mortalité des
larves infectantes
1,25-2,5
1,25-2,5
m~/l
m~/l
Métronidazole
~ ~
200
50
10
200
50
10
2!J.2l?
>100
> 100
0
0
0
0
100
l' 0
11
10-100
8-10
0
0
0
0
100
10
2
l i
>100
>100
0
0
0
0
91
9
8
~
10-100
10-100
0
'9
0
0
100
86
6
i l l
10-100
10-100
0
0
0
0
100
86
9
16a/16b
10-100
10-100
0
0
-
-
26
-
-
II
>100
>100
0
0
-
-
-
-
-
l i
>100
) 100
0
0
0
-
55
10
-
lli/32b
10-100
4
20
17
0
0
100
60
6
32a
10-100
10-100
0
0
O'
-
'2
15
-
32b
10-100
10-100
0
0
0
0
94
82
22
ll.
10-100
10-100
0
0
-
-
1
-
-
36a
>100
> 100
0
0
0
0
96
'2
0
ill
> 100
>100
0
'1
0
0
96
4'
6
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>100
10-100
0
-
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25
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0
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45
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---

31
2) Les activités observées sur Trichomonas et Entamoeba per-
mettent de remarquer :
2.1. que les structures tricyc1iques ne se signalent pas
par une activité spécialement élevée. On constate tout de même que les
composés j l et i! présentent une activité non négligeable.
2.2. que l'introduction de substituants N0
dans les
2
molécules essayées n'entraine que dans un cas un accroissement si~ifica-
tif d'activité (le mélange d'isomères ~ est nettement plus actif que il).
Encore faut-il remarquer que, les isomères 32a et 32b, testés séparément,
ne montrent pas une activité améliorée par rapport au mélange initial.
II PROTOCOLES OPERATOIRES
Entamoeba histo1ytica souche Rahman: l'activité antiamibienne
est évaluée in vitro en milieu de Pavlova-Jones, ensemencé par 10.000 Amibes
au ml. Les composés sont dissous dans l'eau distillée ou dans le DMF (10 mg/
ml) et distribués pour une concentration finale de 10 et 100 mg/1. Une sub-
culture est effectuée à 48 heures à partir de la première concentration
active. On détermine la Concentration Minina1elnhibitrice (CMI).
Trichomonas vagina1is : le milieu liquide est celui au thiog1y-
co1ate enrichi de 5 %de sérum de Cheval, ensemencé par 30.000 parasites
au ml. On détermine la CMI de la même façon que pour E. histo1ytica après
subcu1ture à 48 h.

---

38
2) ~!!!!~~~!~ :
Selon leur solubilité, les produits sont dissous ou mis en
suspension dans un excipient aqueux :
Carboxyme1thyce11u1ose •••••••••••••
1,5 g
Tween 80 •••••••••••••••••••••••••••
Eau distillée q.s.p ••••••••••••••••
100 ml
Ces t~aitements sont faits par voie orale.
Hymeno1epis nana var. fraterna : l'activité sur Cestodes est
déterminée in vivochez la Souris femelle parasitée depuis 19 jours. Le
traitement est administré à cinq souris à 100 mg/kg en une seule fois.
On détermine le pourcentage de souris déparasitées le lendemain du trai-
tement, après purgation, comparativement à un lot de 10 témoins.
NinpostrongY1us brasi1iensis (larves infectantes in vitro).
Le parasite est entretenu chez le Rat blanc. Les larves infectantes sont
obtenues des selles après une coproculture de 14 jours à 27-. Elles sont
rincées et mises en service dans un milieu pour culture de tissu de ver-
tébré contenant du milieu RPMI .1640, du sérum foetal de veau (10 %) et
des antibiotiques usuels. La culture est effectuée à 37-. Les solutions
de produit à essayer sont faites avec de l'eau stérile pour les produits
solubles dans l'eau, dans le DMSO pour les autres.
Dans un puits d'un volume de 2 ml sont introduits 1 ml de
milieu, environ 20 larves exactement comptées, et la solution du produit
sous un volume de 10 u1. La vitalité des larves est notée au bout de 24 h
(J2) et de 4 jours (J5). On fait deux puits par concentration et 4 puits
témoins qui ne reçoivent que l'excipient utilisé (eo larves). La réparti-
tion et la lecture des résultats sont effectuées au hasard. Les résultats
sont rendus en pourcentage de larves immobiles et considérées comme mortes,
en tenant compte de la mortalité des témoins (en moyenne 10 %à J5).

---

39
CONCLUSION
Ce travail nous a permis d'accéder par différentes voies origi-
na1es à certains dérivés tricyc1iques du benzimidazo1e et d'étudier leur
comportement antiparasitaire.
Sur le plan chimique nous avons obtenu une série d'a1ky1-1
ch10ro-2 benzimidazo1es dont la réactivité vis à vis des nuc1éophi1es
a été étudiée. Des cyc1isations par anné1ation du benzimidazo1e mettant
en jeu une attaque d'hydrazines sur des fonctions acétylénique, nitrile
ou carbonyle de la chaIne linéaire nous ont permis d'accéder aux dihydro
triazino-1,2,4 [4,3-a] benzimidazo1es.
Nous avons étudié, sans aboutir aux cyc1isations prévues, la
capacité d'attaque d'un doublet d'azote ou d'oxy~ène porté sur le carbone
2 vis à vis d'une chaIne fonctionna1isée fixée sur l'azote 1. De plus,
nous avons accédé au dihydro-2,3 oxazo10 ~,2-aJ benzimidazo1e par réac-
tion d'un ion cyanure avec l'(oxo-2 propy1)-1 ch10ro-2 benzimidazo1e.
Une étude structurale a été menée sur les dérivés tricyc1iques
nitrés et leurs intermédiaires linéaires en vue de distinguer les isomères
formés.
Il n'a pas toujours été possible d'en réussir la séparation.
En ce qui concerne l'intérêt parasito10gique des composés pré-
parés, nous observons quelques activités marquées, mais aucune d'entre
elles ne semble suffisante pour développer les réactions d'anné1ation
étudiées. L'augmentation d'activité antiparasitaire par adjonction d'un
substituant N0
n'est pas constante et il faut d'autre part, remarquer
2

---

40
la difficulté de séparation des isomères nitrés tant au niveau des pro-
duits cyclisés que de leurs précurseurs.
Les acquisitions résultant de ce travail se situent donc essen-
tiellement au niveau de la chimie de synthèse. Quelques unes des cyclisa-
tions projetées n'ont pu Atre réalisées mais nous avons pu mettre en évi-
dence, à cette occasion, des réactions imprévues: ainsi l'hydratation
d'une triple 1ia~son en solvant DMF et en présence de soude. Nous avons
pu, par ailleurs, mener à bien une réaction de cyclisation inattendue avec
formation d'oxazolo ~,2-aJ benzimidazole et réaliser le pro~amme prévu
d'annélation avec formation de triazinobenzimidazoles.

---

41
PARTIE EXPERIMENTALE

---

42
Les spectres de RMN** ont été enre~istrés sur les appareils
suivants :
Pour le proton (Référence: TMS).
- SPECTROMETRE TARIAN T60
- TARIAN EM 90
- !RUKER AM 200
- !RUKER AM 250
Pour le carbone 13
- VARIAN CFT 20
Les analyses pondérales élémentaires ont été effectuées sur
PERKIN-ELMER 240*.
Les spectres de masse ont été enregistrés sur GC/MS NERMAG
R 10-10.
Les spectres infrarou~e ont été enre~iBtrés sur PERKIN-ELMER 117.
Les points de fusion ont été effectués sur METTLER FP 51 et sur
banc de Kafler.
*
Nous remercions Mademoiselle Sophie MAlRESSE-LE!RUN qui en a assumé
la char~e.
**
Nous remercions Madame Jacqueline MAHUTEAU qui les a établis et qui
nous a aidé par de fréquentes discussions concernant leur interprétation.

---

43
CHAPITRE l
- Hydroxy-2 benzimidazole (1)
- Préparé selon (9)
Rdt = 40 % ; FOC> 300 (Ethanol/eau)
1H R}lli Ô ppm (D;1S0d ) : 7,1 (s,4H) ; 10,2 (s élargi, 2H échangeables par
6
D 0).
2
- Chloro-2 benzimidazole (~)
- Préparé selon (10)
Rdt = 66 9~ ; FOC = 180-182 (éthanol/eau)
1H ~m Ô ppm (DMSOd ) : 7,2 (rn,2H) ; 7,5 (~,2~)
5,2 (s ?larcii, 1H échan-
6
ceable par D 0)
2
- Chloro-2 nitro-5 benzimidazole (1)
Dans un flacon à trois tubulures nu~i d'u~ =cf=~bérant, d'un dis-
positif d'agitation, d'un thermomètre et d'une am~oule à brome, on introduit
5 g (0,033 mole) de chloro-2 benzimièazole et 20 ~l d'acide nitrique (d =
1,38). On verse goutte à goutte 20 ml d'acièe 8ulf~rique (j = 1,83) dans le
mélange refroidi par un bain de glace. Après l'addition de l'acide sulfuri-
que, le chloro-2 benzimidazole se dissout et on maintient l'agitation autour
de 10°C pendant 1 heure. Le milieu est ensuite 'Tersé dans ~~ mélange eau/gla·
ce. Le précipité est filtré, lavé à l'eau, pui3 recristallisé dans un mélangl
éthanol/eau (3/1). Rdt = 70 7~ ; FOC = 223.
1H RMN o-ppm (DrISOd6) : 7,7 (d,1H,J ,6=4,5Hz ) H ; 8,15 (dd,1H,J6,7=4,5Hz,
7
7
J ,4=1,5Hz ) H
,6=1,5Hz ) H
; 9,55 (s élargi, 1rr) li •
6
6 ; 8,4 (d,1H,J4
4
1
C H CIN 0
: Cale. (%)
C = 42,53
H = 2,02
N = 21,26
7 4
3 2
Tr.
(%): C = 42,40 ; H = 2,25 ; ~ = 21,04
- Propargyl-1 chloro-2 benzimidazoles (d) (22) p.t (22'
Dans un flacon tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'une
agitation magnétique, et d'une ampoule à brome, on dissout 0,05 mole de
chloro-2 benzimidazole ou de chloro-2 nitro-5 benzimidazole ùans 130 ml
de THF anhydre. Au mélange refroidi vers 10°C, on ajoute avec précaution
0,05 mole d'hydrure de sodium. Après 10 mn d'agitation, on ajoute goutte
à goutte 0,055 mole de bromure de propargyle. Le mélange est ensuite agité

---

44
sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on ajoute 30 ml de
méthanol, puis on évapore les solvants sous pression réduite. Le résidu
repris dans 800 ml d'eau abandonne le produit brut qui est filtré et la-
vé à l'eau avant d'être purifié par recristallisation dans l'héxane (3).
La purification du mélange des isomères ~ et Sl se fait par
chromatographie sur colonne de silice avec le mélange chloroforme-éther
(8,5/1,5) comme solvant d'élution. Les résultats des analyses sont con-
signés dans le tableau II.
- Cyanométhyl-1 'chloro-2 benzimidazole (~)
Dans un flacon à trois tubulures, on introduit 0,06 mole (9,15 g)
de chloro-2 benzimidazole et ao ml de triéthylamine. Le chloroacétonitrile
(0,065 mole) est ajouté goutte à goutte à la suspension agitée à 90°C.
Après 10 mn de réaction il y a apparition d'une phase lim~ide de triéthyl-
amine, et d'une phase huileuse un peu trouble qui contient le produit al-
kylé. On maintient l'agitation pendant 15 mn à ao°c. Après refroidissement
la phase huileuse cristallise, l'excès de triéthylamine est récupéré par
décantation et le produit cristallisé est repris par l'eau et filtré après
une heure, puis lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'eau. Il est
important de bien laver lors de la filtration pour enlever toutes les tra-
ces de triéthylamine susceptibles de favoriser l'hydrolyse de la fonction
nitrile au monent de la ~ecristallisation. Rdt ~ 71 S~ ; F = 162°C.
1H RHN dPpm (n:'!SOd,..)
:
.
5,75 (s,2H) CR
, 7 ,
, :1
;
c
2
i~5 (m,2H) H
7,75 (m,2H)
5
6
H ,
4
H7•
C H N CI
Calc. ~~
C = 56,39
H = 3,13
N = 21,93
9 6 3
C = 56,56
H = 3,26
n = 21,75
- [Phényl- 3 propén- 2 y~- 1 et allyl-1 chloro-2 benzimidazole (.§) (1)
Dans un flacon tricol de 250 ml muni: d'un réfritiérant, d'une
agitation magnétique ,et d'une ampoule à brome, on dissout 0,05 mole de
chloro-2 benzimidazole dans 130 ml de THF anhydre. àu mélange refroidi
vers 10°C, on ajoute avec précaution 0,05 mole d'hydrure de sodium. Après
10 mn d'agitation, on ajoute eoutte ~ goutte 0,055 mole de bromure d'al-
lyle ou de chloro-1 phényl-3 propéne-2. Le mélange cst agité eous reflux
pendant 2 heures. Après refroidi3sement on ajoute 30 ml de méthanol, et

---

45
on évapore les solvants sous pression réduite. Le résidu repris dans
800 ml d'eau laisse précipiter lentement le produit brut qui sera fil-
tré et lavé à l'eau. Les produits sont purifiés par recrist~llisation.
~ : EtOH/H20 (50/50) ; 1 : EtOH/H 0 (40/60).
2
Les résultats d'analyse sont consignés dans le tableau III.
- Chloro-2 éthoxycarbonylméthyl-1 nitro-5 et nitro-6 benzimidazoles (9a), (9
Dans un bicol de 250 ml muni: d'un réfrigérant, d'une agita-
tion magnétique et d'une ampoule à brome, on dissout 0,017 mole de
chloro-2 nitro-5'benzimidazole dans 100 ml d'éthanol. On ajoute 0,017 mole
de carbonate acide de sodium dissout dans 10 ml d'eau. Après quelques
minutes d'agitation à froid, on ajoute 0,0255 mole de bromoacétate d'éthy-
le puis le mélange est agité sous reflux pendant 1 heure 30. Après re-
froidissement on évapore l'excès d'éthanol puis le résidu est traité par
un mélange eau-glace. Le pH de la solution est ramené vers 8 avec une
solution d'ammoniaque diluée. Le précipité qui se dépose lentement est
filtré puis lavé à l'eau.
La purification du mélange des isomères se fait par chromato-
graphie sur colonne de silice avec l'acétate d'éthyle comme solvant d'é-
lution. Les résultats d'analyse sont consignés dans le tableau IV.

---

t #' - '-7' oit
."f
-,:WH'" tT' 6 'fit ok
T t'"
h'
'7"'
&.
4
Tableau II
R
J:l
7
1 1
CH2-C::CH
l'
2' 3'
Analyse
1H miN
pp:n
N°
R
FOC
Rdt %
--
C %
H%
N rI
liJ
CnCl 3
.1
H
96,5
80
Cale.
62,99
3,67
14,70
2,35 (t,1H,J ',1,=3HZ ) H , ; 4,9 (d,
3
3
'-------- --------- ------------------ 2H,J1',3,=3Hz) CH2 ; 7,3 (m,3H) H ,5
. Tr.
62,77
3,59
14,75
Rb' H
; 7,65 (m,1H) H •
7
4
22-
NO -5
-
Cale.
5°,95
2,55
17 ,83
2,45 (t,1H,J ',1,=2Hz) H , ; 5,03 (d,
2
3
3
-------- -------- -------- ---------- 2H,J1',3,=2Hz) CH2 ~ 7,5 (d,1H,J7,6=
Tr.
51,15
2,66
17 ,68
6Hz) H ; 8,25 (dd,1H,J
7
6 ,7=6Hz,J6 ,4=
1,5Hz) HG ; 8,57 (d,1H,J ,6=1,5Hz ) H
4
4
-
·66
22.
lW" -6
-
Cale.
50,95
2,55
17 ,83
2,45 (t,1H,J ',1,=2Hz) H , ; 5,03 (d,
c:.
3
3
------- -------- -------- --------_. 2H,J1',3,=2Hz) CH2 ; 7,7 (d,1H,J4,5=
Tr.
51 ,15
2,66
17 ,G8
éHz) H ; 8,2 (dd,1H,J ,4=6Hz,J ,7=
4
5
5
1,5Hz) H ; 8,4 (d,1H,J ,5=1,5Hz ) H
5
7
7
...
-
~
0\\

---

4
5
3
Tableau III
r
6
~Cl
1 1
CH -CH=CH-R
2
l '
2' 3'
Analjrse
1H R1'lN cr pprri
N°
R
FOC
Rdt %
C 9i
H Ç!I
1°
N%
(mISO)
1
H
52
83
Calc.
63,34
4,61
14,54
4,92 (d,2H,J 1',2,=6Hz) CH2-1' ; 5,25
------- -------- ------ --------- (d,2H,J ',2,=10Hz) CH
3
2-3' ; 6,0 (m,1H)
Tr.
62,41
4,81
14,45
H ' ; 1,3 (m,2H) H ,H
,H
2
5
G ; 1,6 (m,2H) :H4 1
8
C H
6
119
58
Calc.
11,51
4,84
10,43
5,1 (d,2H,J
5
1 ',2,=5HZ ) CH2 : 6,55 (m,2H) H2 ,
------- -------- ------ -------- H" ; 1,3-1,1 (m,9H) [lro~.
Tr.
11,40
4,97
10,51
._._----
-
.;..
-.a

---

a
3
TABLEAU IV
R
):1
,
CH2-fi-OCH2-CH3
o
l'
2'
3'
*
Analyse
1H RMN rr ppm
N°
R
Rdt %
C %
H%
N%
CnC1 3
,
9b
NO -6
Calc.
46,56
3,53
14,81
1,3 (t,3H) CH
; 4,35 (q,2H) CH -2' ; 5,05
2
3
2
------- -------- ------ -------- (s,2H) CH2-1' ; 1,82 (d,1H,J ,6=9Hz ) H
1
4 ; 8,30
Tr.
46,19
3,29
14,62
(dd,1H,J6 ,1=9Hz , J6 ,4=2Hz) H5 ; 8,25 (d,1H,
J ,6=2Hz) Hr
71
4
9a
NO -5
Calc.
46,56
3,53
14,81
1,3 (t,3H) CH
; 4,35 (q,2H) CH -2' ; 5,05
2
3
2
f------- ------- ------ -------- (s,2H) CH2-1' ; 1,45 (d,1H,J ,5=9HZ ) H ; 8,21
4
1
Tr.
46,19
3,29
14,62
(dd,1H,J ,4=9Hz , J ,1=2Hz) H6 ; 8,6 (d,1H,
5
5
J 1 ,5=2Hz) H4•
* les deux isomères sont représentés en pourcenta~e voisins de 50 %dans le .élan~e
~
(X)

---

49
CHAPITRE II
- Ch10ro-2 (oxo-2 propy1)-1 benzimidazo1e : (11).
- Diméthy1amino-2 (oxo-2 propy1)-1 benzimidazo1es : (li), (16a), (16b).
- A11ény1-1 diméthy1amino-2 benzimidazo1es : (11), (~), (~).
- A11ény1-1 hydroxy-2 benzimidazo1e : (10).
Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation ma~étique et
d'un réfrigérant, on dissout 0,016 mole des ch10ro-2 propargy1--1 benzi-
midazo1es dans 50 ml de DMF.
0,0032 mole de soude dissoute dans 8 ml d'eau est ajoutée à la
solution. Le mé1an~ est agité à 90·C pendant 1H30. Après refroidissement
on évapore le DI{F sous pression réduite. Le résidu est repris avec 150 ml
d'eau puis extrait avec (2 fois 150 ml) de chloroforme. La phase organi-
que est séchée sur Na So
puis évaporée. Les différents produits sont sé-
2
4
parés et purifiés par chromato~aphie sur colonne de silice avec l'acétate
d'éthyle comme solvant d'é1ution.
Pour les résultats d'analyse voir ci-dessous et tableaux T, TI
et VII.
5~3
6'- 0
Js-
1
~N 2 Cl
.11
7
1 1
CH -CO-CH
2
3
1 t
2'
3'

---

50
- Rdt : 40 %
- F·C : 151
1H RMN c§ ppm (CDe1 )
2,25 (s, 3H) CH -3' ; 4,95 (s, 2H) CH
3
3
2-1'
7,2-7,8 (m, 4H) protons aromatiques.
26,8 (q, C ,)
52,9 (t, C ,)
108,8 (d, C )
3
1
7
119,6 (d, C )
123,0 (d, C )
123,5 (d, C )
4
5
6
135,0 (s, c
)
140,5 (s, C
ou C ) ; 141,6
7a
3a
2
(s, C
ou C
)
199,7 (s, C ,).
2
3a
2
- Analyse : Cale. (%)
C = 57,55
H = 4,31
N = 13,42.
Tr.
(%)
C = 57,72
li = 4,50
N = 13,47.
""\\
-1
(
)
IR Y max cm
K3r: 1725(C=O)j760(C-Cl).
Masse : mIe : 208-210 ; 165-167 (pic de base)
166-168
131
129
102 ; 77 ; 43.
- Allényl-1 hydroxy-2 nitro-5 et nitro-6 benzimidazoles : (~) et (11b)
Dans un ballon de 100 ml muni d'une a~itation ma~étique et
d'un réfrigérant, on dissout 0,005 mole de propargyl-1 chloro-2 nitro-5 ou 6
benzimidazole dans 25 ml d'isopropanol. 0,01 mole de soude dissoute dans
un minimum d'eau est ajoutée à la solution. Le mélange est agité au reflux
de l'isopropanol pendant 6 heures.
Après refroidissement, on évapore le solvant et le résidu est
repris dans l'eau puis extrait avec du chloroforme. Après séchage sur sul-
fate de sodium et évaporation, les deux isomères alléniques sont séparés
et purifiés par chromato!Taphie sur colonne de silice avec comme solvant
d'élution le mélan~e acétate d'éthyle/chloroforme (50/50).
Les résultats d'analyse sont consignés au tableau TIl.

---

51
- Propar~1-1 hydroxy-2 benzimidazole
Dans un tricol de 250 ml muni d'une agitation magnétique et
d'un réfrigérant, on fait dissoudre à 20·C 0,0224 mole d'hydroxy-1 benzi-
midazole dans 10 ml de DMF anhydre. On ajoute avec précaution 0,0224 mole
d'hydrure de sodium. Après 10 mn d'agitation à froid, on ajoute 0,028 mole
de bromure de propar«yle. Le mélange est maintenu sous agitation pendant
1 heure puis chauffé à 100-110·C pendant 2 heures.
Après refroidissement, on ajoute 30 ml de méthanol puis les
solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est extrait au
ch~oroforme. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation, le pro-
duit est purifié et séparé du dipropargyl-1,3 hydroxy-2 benzimidazole
(Rdt 21 %) par chromatographie sur colonne avec l'acétate d'éthyle comme
solvant d'élution.
4
5(àî ~~H
6~~~
1 1a 1~
°
CH -C:=CH
2
l'
2' 3'
- Rdt : 13 %
- F·C : 182·C
- 1H RMN &ppm (DMSOd6 ) : 3,3 (t, 1H, J ',1' = 2,5Hz) H-3' ; 4,1 (d, 2H,
3
J 1 ',3' = 2,5Hz) CH -1' ; 1,18-1,25 (m, 4H)
2
protons aromatiques ; 10,4 (s, 1H) échangeable
- Analyse : Cale. (%)
C = 69,11
H = 4,65 ; N = 16,28
Tr.
C = 69,51
H = 4,89 ; N = 16,08

---

52
- (EthoXY-2,2 propy1)-1 hydroxy-2 benzimidazo1e : (11)
Dans un flacon de 100 ml muni d'une agitation m~étique et
d'un réfrigérant on dissout 0,018 mole de potasse dans 40 ml d'éthanol
absolu. On ajoute alors 0,006 mole de ch10ro-2 (oxo-2 propy1)-1 benzi-
midazo1e et le mélange est chauffé au reflux pendant 7 heures. Après
refroidissement on ajoute 50 ml d'eau et neutralise avec une solution
diluée d'Hel (3N). Il se forme un précipité qui est filtré et lavé à
l'eau. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec l'acé-
tate d'éthyle comme solvant d'é1ution.
Les résultats d'analyse sont consi~és au tableau TIll.
- (MéthoXY-2,2 propy1)-1 hydroxy-2 benzimidazo1e : (~)
Dans un trico1 de 100 ml muni d'une agitation ma~étique et
d'un réfrigérant on fait dissoudre 0,009 mole de sodium dans 20 ml de
méthanol anhydre. Puis on ajoute 0,003 mole de ch10ro-2 (0%0-2 propy1)-1
benzimidazo1e dissout
dans 20 ml de méthanol anhydre. Le mélange est
chauffé au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on évapore le
méthanol, le résidu est repris dans l'eau puis extrait avec du chlorofor-
me. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation, le produit est
purifié par chromatographie sur colonne de silice avec l'acétate d'éthyle
comme solvant d'é1ution.
Les résultats d'analyse sont consignés au tableau TIll.

---

53
- Dihydroxy-2"
carbéthoxy-2 aéthyl-2 oxazolo ~,2-aJ benzimidazole : (li)
Dans un flacon de 100 ml muni d'un réfrigérant et d'une agitation
ma~étique, on fait dissoudre 0,006 mole de cyanure de sodium dans 5 ml
d'eau. On ajoute 0,002 mole de chloro-2 (oxo-2 propyl)-1 benzimidazole
dissout
dans'O ml d'éthanol. On laisse agiter à température ambiante
pendant 24 heures (le milieu réactionnel est très alcalin). Par la suite
on ajoute 100 ml "d'eau et extrait avec du chloroforme. Après séchage sur
sulfate de sodium et évaporation le produit est purifié par chromato«ra-
phie sur colonne de silice avec l'acétate d'éthyle comme solvant d'élution.
8
7
6
21
- Rdt : 50 %
- 1H RMN d ppm (CDCl,)
1,' (t, 'H, J",2' = 8Hz) CH,-"
; 1,88 (s, 'H)
CH,-4' ; 4,08 (d, 1H, JA,B = 10Hz) H-A ; 4,28
(q, 2H, J ',3' = 8Hz) CH -2'
4,63 (d, 1H,
2
2
J~,A = 10Hz) H-B ; 7,1-7,5 (m, 4H) protons aro-
matiques.
- 13C mm Jppm (CDCl,)
1',8 (q, C" )
2',5 (q, C ,) ; 51,2 (t, C,)
4
62,7 (t, C
) ; 108,6 (d, C )
2 ' )
91,7 (s, C2
5
118,9 (d, C )
121,2 (d, C ) ; 122,0 (d, C ) ;
8
7
6
1'1,0 (s, C
) ; 146,5 (s, C
) ; 16,,0 (s, C
)
4a
8a
9a
169,8 (s, C1' ) •

---

54
- Analyse •• Cale. (%)
C = 63,41
H = 5,69
N = 11,38
Tr.
(%)
C = 62,70
H = 5,77
N = 11,62
- IR\\:> max
-1
cm
(K:8r)
1750 (C=O) ester ; 1630 (C=N) ; 1590 (C=C)
1195 , 1080 (C-O-C).
- Masse: mie: 246
(pic de base) ; 217 ; 200
173
159
145
144
132 ; 131 ; 106 ; 102 ; 90 ; 77.

---

"'-......._.._ .. _.~"""""'....
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4
a
,
~p" /CH,
R-6~a~'CH3
TA~LEAU T
7
CH2-CO-CH,
l'
2'
"
Analyse
U-
R
Rdt (%)
F-C
1H P.MN cS ppm (CDCI,)
C %
H%
U%
l i
H *
29
12,'
Calc.
66,,6
6,91
19,'5
2,15 (s, 'H) CH,-"
; 2,9 (s, 6H)
---------.._------------------------ N{CH,)2 ; 4,7 (s, 2H) CH2-1' ;
Tr.
66,47
7,05
19,20
6,9-7,6 (m, 4H) protons aromati-
ques.
16a
NO -5
-
Calc.
54,96
5,'4
21,'7
2,25 (s, 'H) CH,-"
; 2,92 (s, 6H)
2
--------- -------------------------- N{CH,)2 ; 4,8' (s, 2H) CH2-1' ;
Tr.
54,82
5,'5
21,'0
6,91 (d, 1H, J ,6=6HZ) H-7 ; 7,97
7
(dd, 1H, J 6,7=6HZ), J6,4=1,5HZ)
H-6 ; 8,'2 (d, 1H, J4,6=1,5Hz) H-4
4'
16b
NO -6
-
Calc.
54,96
5,'4
21,'7
2,' (s, 'H) CH,-"
; ',0 (s, 6H)
2
---------1----------------- --------- N{OH,)2 ; 4,81 (s, 2H) CH2-1' ;
Tr.
54,82
5,'5
21,'0
7,42 (d, 1H, J ,5=6Hz) H-4 ; 7,78
4
(d, 1H, J7,5=1,5HZ) H-7 ; 8,06 (dd,
1H, J 5,4=6Hz, J5,7=1,5Hz) H-5.
VI
V1
* 1,C RMN c)ppm (CDCI,) : 26,4 (q, C,,) ; 41,' (q, CH,~m) ; 5',4 (t, 01,) ; 108,0 (d, C ) ; 117,5 (d, 0 ) ;
7
4
121,0 (d, O~) ; 121,8 (d, C~) ; 1'5,0 (s, C7~) ; 141,2 (s, C~~) ; 158,7 (s, C?).

---

,
4
a
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N·
R
CH
....a-N/
,
)
TA:8LEAU TI
"CH
1
,1
,
CH=C=CH2
l ' 2' 3'
Analyse
N-
R
Rdt (%)
F-C
1U RMN S ppm (CDC1,)
C %
H%
N%
*
I I
H
19
55
Cale.
12,36
6,53
21,10
2,95 (s, 6H) N(CH,)2 ; 5,55 (d, 2H,
------------------ -------. -------_. J",1,=6Hz) CH2-,' ; 6,8 (t, 1H,
Tr.
12,15
6,67
21,02
J 1",,=6Hz) H-1' ; 6,9-7,4 (m, 4H)
protons aromatiques.
.!li
N02-5
19
120
Cale.
59,01
4,92
22,95
',12 (s, 6H) N(CH,)2 ; 5,7' (d, 2H,
1--------- -------- -------- --------- J",1,=6Hz) CH2-,' ; 6,9 (t, 1H,
Tr.
58,85
5,06
22,76
J 1, ",=6Hz) H-1' ; 1,4' (d, 1H,
J
,6=6Hz) H-1 ; 7,98 (dd, 1H, J
1
6,7=
6Hz, J 6,4=1,5Hz) H-6 ; 8,'1 (d, 1H,
J4,6=1,5Hz) H-4.
i l l
N0 -6
2
12
121
Cale.
59,01
4,92
22,95
',2 (s, 6H) N(CH,)2 ; 5,16 (d, 2H,
'--------- --------- ------- --------
J",1,=6Hz) CH2-3' ; 6,86 (t, 1H,
Tr.
58,5'
4,99
22,21
J 1",,=6Hz) H-1'; 7,44 (d, 1H, J ,5=
4
6Hz) H-4 ; 8,12 (dd, 1H, J ,4=6Hz,
5
J
Ut
5,7=1,5HZ) H-5 • 8,' (d, 1H, J 7,5=
0\\
1,5Hz) H-1.
* 1,C RMN cl ppm (COOl,) : 41,8 (q, CH,gem) ; 86,5 (t, C ,) ; 95,2 (d, C
3
1,) ; 109,8 (d, C1 ) ; 117,8 (d, C4) ;
1?n
A
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1
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1
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4
3
H
R~~O
TABLEAU VII
6~~1
7
bH=C=CH2
l ' 2' ~'
Analyse
1H RHN cf ppm * (CDCl~)
N-
R
Rdt (%)
F-C
C %
H%
ll%
** (DMSOd6)
1.2
H
6
130
Cale.
69,76
4,65
16,28
* 5,7 (d, 2H, J3',1,=7HZ) CH2-3' ; 7,2
'-------- ---------'--------1--------- (t, 1H, J1',3,=7Hz) H-1' ; 7,3-7,6 (m,
Tr.
69,55
4,77
16,34
4H) protons aromatiques ; 9,8 (s, 1H)
échan«eable avec D O.
2
11a
NO -5
12
200
Cale.
55,~0
3,22
19,35
** 5,85 (d, 2H, J3',1,=7,5Hz) CH2-3' ;
2
(décomp.)
--------- --------- ----------------- 7,25 (t, 1H, J1',3,=7,5Hz) H-1' ; 7,2
Tr.
55,43
3,41
19,12
(d, 1H, J ,6=8Hz) H-7 ; 8,05 (dd, 1H,
7
J 6 ,7=8Hz, J 6 ,4=2Hz) H-6 ; 8,2 (d, 1H,
J ,6=2Hz) H-4 ; 11,6 (s, 1R) échan«ea-
4
ble avec D O.
2
11b
NO -6
14
250
Cale.
55,30
3,22
19,35
** 5,85 (d, 2H, J~,,1,=7,5Hz) CH2-~' ;
2
(décomp.)
---------1-------------------------- 7,25 (t, 1H, J1',~,=7,5Hz) H-1' ; 7,6
Tr.
55,21
3,35
19,14
(d, 1H, J ,5=8Hz) H-4 ; 7,81 (d, 1R,
4
J ,5=2Hz) H-7 ; 8,1 (dd, 1H, J ,4=8Hz,
7
5
J ,7=2Hz) H-5 ; 11,6 (s, 1H) échan«ea-
5
U1
ble avec D O.
-.J
2

---

ev)
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11
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9
t'hW"
4
3".B
TABLEAU VIII
:@tA 3'
7
1
1
CH -C-CH3
22 '\\'OR
1 '
Analyse
N-
R
Rdt (%)
F-C
1B RMN cS ppm (CDC1 )
3
C %
H%
N%
11
CH -CH
2
39
150
Cale.
63,64
7,57
10,61
1,37 (s, 3H) ; 1,22 (t, 6H, J5',4,=7Hz)
3
4'
---------
-5' ; 3,65 (q, 4H, J ',5,=7Hz ) CH
5'
---------~------- f--------- CH3
4
2-4'
Tr.
63,54
7,49
10,52
4,08 (s, 2B) CH -1' ; 7,1-7,3 (m, 4H)
2
protons aromatiques; 9,9 (s, 1H) échan-
geable avec D O.
2
*
.1.!!
CH
62
177
Cale •
61,02
6,78
11,86
1,35 (s, 3H) CH -3' ; 3,32 (s, 6H) 2CH -
3
3
3
---------
-1' ; 7,07-7,3 (m,
4'
~-------- -------- fo---------
4 ' ; 4,05 (s, 2H) CH2
Tr.
60,92
6,70
11 ,98
4H) protons aromatiques ; 9,9 (s, 1H)
échangeable avec D O•
2
._.
* 13C RMN C>ppm (CDC1 ) : 19,7 (q, C ,) ; 46,8 (t, C ,) ; 48,6 (q, 2C ,) ; 101,3 (s, C
; 109,2 (d, C )
3
3
1
4
2 ')
7
109,8 (d, C ) ; 120,9 (d, C ) ; 121,3 (d, C ) ; 128,1 (s, C
) ; 130,9 (s, C .. ) ; 162,5 (s, C ).
4
5
6
7a
3
2
*
1
I.R. ~max cm-
(KBr)
950 , 1045 (C-O-C) ; 1625 (C=C) ; 1680 (C=O)
3120 (N-H).
* Masse mie : 236 ; 205
173
147 ; 119 ; 89 (pic de base) ; 44.
V1
Q)

---

59
CHAPITRE III
Morpholino-2 propar!y1-1 benzyaidazole (ri)
Dans un flacon de 100 al muni d'un réfri~érant et d'une a~itation
magnétique, on place 0,025 mole de propar!y1-1 chloro-2 benzimidazole, puis
30 al de morpholine fraichement distillée. Le mélange est agité vers 120·C
pendant 1 heure. Après refroidissement, on filtre le chlorhydrate et l'excès
de morpholine est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissout dans
HCl 6M puis neutralisé avec NH 0H dilué, ce qui entralne la précipitation
4
du produit qui est filtré, lavé et recristallisé dans l'eau. Les résultats
d'analyse sont consi~és au tableau IX.
Diaéthylaaino-2 propar~1-1 benzimidazole (~).
Dans un flacon de 100 al muni d'un réfri~érant et d'une a~itation
ma~étique, on place 0,025 mole de propar!y1-1 chloro-2 benzimidazole, puis
30 ml de DMF. Le mélan~ est a~ité vers 140·C pendant 12 heures. Après re-
froidissement le DMF est évaporé sous pression réduite et le résidu repris
dans l'eau est extrait avec le dichlorométhane. Après sécha~ sur sulfate
de sodium le solvant est évaporé et le résidu est passé sur colonne de silice
avec l'acétate d'éthyle comme solvant d'élution. Les résultats d'analyse sont
consi~és au tableau IX.
Morpholino-2 (propényl-2)-1 benzimidazoles (27)
(28).
Dans un flacon de 100 ml muni d'un réfri~érant et d'une a~itation
ma~étique, on place 0,030 mole de cinnaayl ou d'allyl-1 chloro-2 benzi.i-
dazole, puis 30 ml de morpholine fraichement distillé. Le .élan~e est a~ité
vers 120·C pendant 5 heures. Après refroidisseaent on filtre le chlorhydrate
et l'excès de morpholine est évaporé sous pression réduite. Pour l'allyle,
le résidu est dissout dans HCl 6M puis neutralisé avec NH 0H dilué ce qui
4
entralne la précititation du produit qui est filtré lavé à l'eau, puis puri-
fié par chroaato~aphie sur colonne avec l'acétate d'éthyle co. .e solvant

---

60
d'élution. Pour le cinnaayl le résidu est extrait au chloroforme. Après
. sécha~e sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous pression réduite
et le produit purifié par chromato~aphie sur colonne avec l'acétate d'éthyle
Les résultats d'analyse sont consi~és au tableau X.
Diméthylaaino-2 cinnaayl-1 benzimidazole (l2).
Le protocole opératoire est identique à celui utilisé pour le
dérivé propar~lé, mais avec un te.ps de réaction de 24 heures. Les résul-
tats d'analyse du produit isolé sous forme de chlorhydrate sont consi~é8
au tableau X.
(diiodo-2,3 propényl-2)-1 morpholino-2 benzimidazole (26).
a) ~~_!!!!!~_~~!~~~!~~!
Dans un flacon de 100 .1 muni d'un réfri~érant et d'une a~itation
.a~étique, on place 0,01 mole de .orpbolino-2 propargyl-1 benzimidazole
puis 50 .1 de chloroforme. On ajoute 0,01 .ole d'iode et le mélan~e est
chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidisse.ent le .élanse est
filtré puis le chloroforae évaporé. Le résidu, traité avec 20 ml d'acétone,
libère des cristaux qui sont filtrés et recristallisés dans un .ini.ua de
.éthanol.
b) ~~_!!!!!~_!g~!~
Après avoir placé dans le réacteur 0,01 .ole de .orpàolino-2
propargyl-1 benzimidazole, on ajoute 50 ml de .éthanol, 0,01 .ole d'iodure
de potassium dissout dans 20 al d'eau, puis 0,01 mole d'iode. Le .élan~e
est chauffé au reflux pendant 3 heures au bout desquelles il est filtré à
chaud. Le produit est lavé à l'eau puis recristallisé dans un minimua de
méthanol.

---

61
4 3a
3
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5
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6
0
2 N
°
7
~4;'\\~'
1a 1CH -C=C~:?
l '
2/2' 3' H
l
- Rdt
a) 28 %
b) 40 %
- 1H RMN c>ppm (CDCI ) : 3,35 (t, 4H) CH
-5' ; 4,9
3
2-4' ; 3,9 (t, 4H) CH2
(d, 2H) CH2-1' ; 7,2-7,7 (., 5H) protons aromati-
ques, H-3'.
- Analyse : Cale (%) : C = 33,95
H = 3,03
H = 8,49
Tr
(%)
C = 33,68 ; H = 3,22
N = 8,47
1
- I.R. Y Ilax (e.- ) (K:ar)
3060
930 (C-H allylique)
1615 (I-y=CHI) •
- 13C RMN cfpp. (CDCI )
157,4 (s, C )
118,6 (d,
3
2
C4) ; 122,0 (d, CS) ;
122,4 (d, C6)
110,0 (d, C ) ; 141,4
7
(s, C'a)
134,2 (s, C7a) ; 54,5 (t, C1,) ; 98,2 (s, C2,)
81,8 (d, C,,) ; 51,2 (t, c ,) ; 66,5 (t, CS').
4

---

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610 J -, N(
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1
,1
CH -C:CH
2
l'
2' 3'
N°
N-
FOC
Rdt %
Analyse
1H mm cr pp.
........
C %
H%
N%
(CD01 )
3
i l
129
83
Calc.
69,11
6,22
11 ,42
2,40 (t, 1H) H-3' ; 3,45 (t, 4H)
4'
5'
CH2-4' ; 3,95 (t, 4H) CH2-5'
/ - \\
--------- -------- ------- ---------
;
N
0
Tr.
69,53
6,41
11,15
4,80 (d, 2H) CH2-1' ; 1,30-1,62
\\ - /
(., 4H) protons aromatiques.
/CH
II
3
N
58
82
Calc.
12,36
6,53
21,11
2,42 (t, 1H) H-3' ; 3,1 (s, 6H)
'CH3
-------_.
(CH3)2N ; 4,8 (d, 2H) CH
--------- -------- ---------
2-1' ;
Tr.
12,23
6,68
20,85
1,3-1,65 (m, 4H) protons aroaati-
ques.
0'\\
N

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CH -CH=CH-R
2
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2' 3'
N°
N
R
FOC
Rdt %
Analyse
1H RMN cS pp.
C %
H~
N%
(CDCI )
3
l i
H
45
71
Cale.
69.13
6.99
17.28
3.45 (t. 4H) CH2-4' ; 3.9
4'
5'
--------- --------- ----------------- (t, 4H) CH2-5' ; 4,7 (.,
1 \\
Tr.
69.05
7.04
17.22
2H) CH2-1' ; 5.3 (•• 2H)
\\--i
CH2-3' ; 6.0 (•• 1H) H-2'
7.25-7.7 (•• 4H) protons
aroaatiques.
28
C H
6
134
85
Cale.
75,23
6.58
13.16
3,40 (t. 4H) CH
5
2-4' ; 3.9
4'
5'
--------- ---------..---------------- (t, 4H) CH -5' ;'4.85 (m.
2
N~O
Tr.
75,07
6.74
13.14
2H) CH2-1' ; 6.5 (•• 2H)
'-/
H-2' ; H-3' ; 7.3-7.8 (••
9H) protons aromatiques.
*
II
/CH
C
178-180
3
6H5
35
Cale.
68.90
6.38
13.40
3.45 (s. 6H) (CH3)2N ; 5.0
N
(., 2H) CH -1' ; 6,52 (••
'CH
-------- -----------------1---------
2
3
Tr.
68,23
6.52
13.75
2H) H-2' ; H-3' ; 7,3-7.9
(•• 9H) protons aro.atiques
Q\\
W
* isolé sous forae de chlorhydrate

---

64
CHAPITRE IV
- Nitro-5 et nitro-6 chloro-2 (oxo-2 propyl)-1 benzimidazoles(~) et (~)
a) Par hydratation des composés
~ et 22
selon la méthode
de Denigés.
Les deux isomères sont isolés, purifiés et séparés par chroma-
tographie sur colonne de silice avec l'acétate d'éthyle comme solvant
d'élution.
Rdt : 36a = 16 % ; 36b = 13 %.
b) Par alkylation du chloro-2 nitro-5 benzimidazole par la
chloracétone.
Dans un bicol
de 250 ml muni
d'un réfrigérant, d'une agitation
magnétique et d'une ampoule à brome, on dissout 0,019 mole de chloro-2
nitro-5 benzimidazole dans 100 ml d'éthanol. On ajoute 0,019 mole de car-
bonate acide de sodium dissout dans 10 ml d'eau. Après quelques minutes
d'agitation à froid, on ajoute 0,021 mole de chloracétone puis le mélange
est agité sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on évapore
l'excès d'éthanol puis le résidu est traité par un mélange eau-glace.
Le précipité est filtré, lavé à l'eau.
La purification et la séparation des isomères se fait par chro-
matographie sur colonne de silice avec l'acétate d'éthyle comme solvant
d'élution. Les résultats des analyses sont consignés aux tableaux XI et XII.
- Dihydro-1,4 méthyl-3 tr1az1no-1,2,4 [4,3-aJ benzimidazole (~)
Dans un flacon de 100 ml muni
d'un réfrigérant et d'une agita-
tion magnétique, on dissout 0,01 mole de propargyl-1 chloro-2 benzimida-
zole dans 20 ml de DMF.
Après avoir versé goutte à goutte 0,02 mole d'hydrazine sur la
solution, on ajoute quelques gouttes de soude concentrée (12N), puis le
mélange est agité vers 140°C pendant 6 heures.

---

65
Après refroidissement un précipité blanc se dépose. La préci-
pitation est complétée en ajoutant de l'eau au mélange. Le produit est
filtré, lavé au méthanol puis recristallisé dans un mélange DMF/H 0 (50/50).
2
Les résultats d'analyse sont consignas a.u tableau XIII.
- Dihydro-1,4 méthyl-3 nitro-7 et nitro-8 triazino-1,2,4 [4,3-aJ benzimi-
dazoles(~) et (~).
Dans un flacon de 100 ml muni
d'un réfrigérant et d'une agita-
tion magnétique, on dissout 0,0025 mole de nitro-5 ou nitro-6 chloro-2
(oxo-2 propyl)-1 benzimidazole dans 20 ml de DMF. Après avoir versé goutte
à goutte 0,005 mole d'hydrazine, on ajoute quelques gouttes de triéthylamine
puis le mélange est agité vers 140°0 pendant 2 heures 30.
Après refroidissement le mélange est versé dans la glace, ce qui
donne un précipité qui est
filtré, lavé à l'eau puis recristallisé.
Les résultats d'analyse sont consignés au tableau XIII.
- Dihydro-1,4 diméthyl-1,3 triazino-1,2,4 [4,3-aJ benzimidazole (!L)
Dans un flacon de 100 ml muni : d'~ réfrigérant et d'une agita-
tion magnétique, on dissout 0,01 mole de propargyl-1 chloro-2 benzimidazole
dans 20 ml de DMF.
Après avoir versé goutte à goutte 0,02 mole de méthylhydrazine
sur la solution, on ajoute quelques gouttes de soude 12N, puis le mélange
est agité vers 140°0 pendant 5 heures.
Après refroidissement le DMF est évaporé presque à sec et le
produit précipité après addition d'eau est filtré, lavé à l'eau et recris-
tallisé dans un mélange DMF/H 0 (25/75). les résultats d'analyse sont con-
2
signés au
tableau XIV.

---

66
- Dihydro-1,4 diméthyl-1,3 nitro-7 et nitro-8 triazino-1,2,4 [4,3-aJ
benzimidazole (32a) et (32b).
a) A partir du propargyl-1 chloro-2 nitro-5 et nitro-6 benzi-
midazole.
Dans un flacon de 100 ml muni
d'un réfrigérant et d'une agi-
tation magnétique, on dissout 0,0042 mole de propargyl-1 chloro-2 nitro-5
et nitro-6 benzimidazole dans 20 ml de DMF. Après avoir versé goutte à
goutte 0,008 mole de méthylhydrazine le mélange est agité à 40°C pendant
2 heures.
Après refroidissement on ajoute de l'eau dans le milieu réaction-
nel. Après quelques instants de repos un précipité jaune clair se dépose,
il est filtré, lavé à l'eau. Ce produit qui contient les deux isomères que
nous n'avons pu séparer
est purifié par chromatographie sur colonne de
silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant.
b) A partir des nitro-5 et nitro-6 chloro-2 (oxo-2 propyl)-1 ben-
zimidazole.
Dans un flacon de 100 ml muni
d'un réfrigérant et d'une agita-
tion magnétique, on dissout 0,0025 mole ùe nitro-5 ou nitro-6 chloro-2
(oxo-2 propyl)-1 benzimidazole dans 20 ml de DMF. Après avoir versé goutte
à goutte 0,005 mole de méthylhydrazine, on ajoute quelques gouttes de trié-
thylamine puis le mélange est agité vers 140°C pendant 2 heures.
Après refroidissement le mélange est versé sur la glace ce qui
donne un précipité qui est filtré et lavé à l'eau. La purification des
isomères se fait par chromatographie sur colonne de silice avec l'acétate
d'éthyle comme solvant d'élution.
Les résultats d'analyse sont consignés au.
tableau XIV.

---

67
- Dihydro-1,4 méthy1-1 triazino-1,2,4 [4,3-aJ benzimidazol-3 one (lA-)
On place dans un autoclave une suspension de 0,015 mole de
cyanométhy1-1 ch1oro-2 benzimidazo1e dans 50 ml de méthanol puis 0,03
mole de méthy1hydrazine.
Le mélange est chauffé à 170°C pendant 1 heure. Après refroi-
dissement, le produit
est filtré, lavé et recristallisé avec du méthanol.
Les résultats d'analyse sont consignés au tableau XV.
- Dihydro-1,4 méthy1-1 nitro-5 et nitro-6 triazino-1,2,4 [4,3-aJ benzimi-
dazol-3 (2H) ones(12!) et (~).
Dans un flacon de 100 ml muni: d'un réfrigérant et d'une agita-
tion magnétique on dissout 0,0065 mole de ch1oro-2 éthoxycarbony1méthy1-1
nitro-5 et nitro-6 benzimidazo1e dans 25 ml de DMF. Après avoir versé gout-
te à goutte 0,013 mole de méthy1hydrazine, on ajoute quelques gouttes de
triéthy1amine puis le mélange est agité vers 140°C pendant 2 heures.
Après refroidissement on évapore l'excès de DMF et le produit
précipité par l'eau est filtré, lavé à l'eau puis recristallisé dans le
minimum de DMF.
Toutes les tentatives de séparation des isomères ont échoué.
Les résultats d'analyse sont consignés au tableau XV.
- Dihydro-1,2 acétyl-2 aéthyl-3 nitro-7 et nitro-8 triazino-1,2,4 ~,3-a~
benzimidazo1es (38a) et (38b).
Dans un flacon de 100 ml muni d'un réfrigérant et d'une agita-
tion magnétique, on dissout 0,0025 mole de nitro-5 ou nitro-6 ch1oro-2
(oxo-2 propyl)-1 benzimidazo1e dans 20 ml de DMF. On ajoute 0,005 mole
d'acéty1hydrazine puis le mé1an«e est agité vers 140·C pendant 3 heures.
Après refroidissement le mélan«e est versé sur la glace ce qui
donne un précipité qui est filtré, lavé à l'eau etau méthanol puis re-

---

68
cristallisé: (38a) DMF/H 0 (50/50) ; (38b) DMF/H 0 (80/20).
2
2
Dans chacun des cas, toutes les tentatives de séparation pour
éliminer le produit minoritaire ont échoué du fait de la très faible so-
lubilité des mélanges dans les solvants usuels. Cependant, les intégrations
des spectres de RMN du protons (250 MHz) nous permettent de déterminer
les proportions approximatives de chacun des produits.
A partir du nitro-5 ch10ro-2 (0%0-2 propy1)-1 benzimidazo1e on
obtient 80 %de 38a et pour le nitro-6 on obtient 95 %de 38b.
Les résultats d'analyse sont consignés au tableau XVI.

---

reM
1
"t '.
Mme
H t
K'e't" tt
t "t
t
t
4
TABLEAU XI
R
7
Analyse
1H RNN cf ppm
N°
R
FOC
Rdt %
C %
H%
N%
DHSOd6
36a
NO -5
118
30
Cale.
47,34
3,15
16,57
2,37 (s,3H) CH
; 5,52 (s,2H) CH
; 7,82
2
3
2
"------- ------- ------ -------
(d,1H,J ,6=8,5Hz ) H
; 8,3 (dd,1H,J
7
7
6 ,7=
Tr.
48,34
3,66
15,99
8,5Hz, J 6,4=2Hz) H6 ; 8,55 (d,1H,J ,6=
4
2Hz) H •
4
.l€È.
N0 -6
; 5,6 (s,2H) CH
; 7,85
2
205
24
Cale.
47,34
3,15
16,57
2,4 (s,3H) CH3
2
._------ ------- ------ -----_.-
(d,1H,J ,5=9Hz ) H
; 8,23 (dd,1H,J ,4=
4
4
5
Tr.
47,50
3,31
16,45
9Hz, J ,7=2Hz) li
; 8,7 (d,1H,J ,5=2Hz)
5
5
7
H7
0'\\
\\D
".

---

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ti
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t
3
N
R
\\12
TA~LEAU XII
N~Cl
1
7
1
2'
CH -C-CH
2 Il
3
l '
0
3'
RMN13C cr pp. (DMSOd )
6
N°
R
C
C
C
C
C
C
C
C ,
C ,
C ,
2
4
5
6
7
3a
7a
1
2
3
36a
NO -5
144,6
114,8
143,4
118,7
111,4
140,1
139,8
53,5
200,8
27,0
2
36b
NO -6
145,8
119,1
118,2
143,5
107,9
145,4
135,1
53,6
200,8
27,1
2
-..:1
o

---

',n
ft
•
t
§"t'WSB't
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r
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t
t
9
0
1
5a
~oa/H
TABLEAU XIII
~
a 9a ~o
RB
1
6
5 l
4
31~2
CH
11
3
Analyse
1H RMN ~ppm
N°
R
FOC
Rdt %
* CD COOD
3
C %
H%
N%
** DMSOd6
0
jQ
H
295
48
Cale.
64,52
5,31
30,11
* 2,2 (s,3H) CH ; 4,8 (s,2H) CH ; 1,35-
3
2
------- ------- ------ --------
1,1 (m,4H) protons aromatiques; 11,25
Tr.
64,38
5,46
30,01
(s,1H) échangeable avec D O.
2
.li!!
NO -8
)300
60
Cale.
51,95
'3,90
30,30
** 2,15 (s,3H) CH ; 4,9 (e,2H) CH
3
2 ; 1,5
2
------- ------- ------ --------
(d,1H,J 6 ,1=8Hz) H6 ; 8,1 (dd,1H,J ,6=
1
Tr.
52,02
4,°5
3°,15
8Hz, J ,9=2Hz) H
; 8,11 (d,1H,J ,1=
1
1
9
2Hz) H
; 11,4 (s,1H) NH.
9
ID
NO -1
)300
68
Cale.
51,95
3,90
30,30
2
------- ------- ------ --------
insoluble
Tr.
51,18
4,02
30,15
° 13C m1N cf ppm (CD COOD)
20,9 (q,C
); 43,5 (t,C ) ; 110,5 (d~C6) ; 114,2 (d,C ) ; 124,4 (d,C
3
11
4
9
8 ) ;
125,8 (d,C ) ; 130,0 (s,C
) ; 131,2 (s,c
) ; 145,4 (s,C ) ; 160,2 (s,c
)
1
5a
9a
3
10a
-J
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---

*StJ
9.
9liL
10
11
R 8
0
J~~/CH3
TABLEAU XIV
7
5a5~1
6
4
~ 2
3 CH
12
3
Analyse
1H RMN dppm
N°
R
FOC
Rdt %
C %
H%
N%
CnCl 3
*
l i
H
135
71
Calo.
66,00
6,00
28,00
2,1 (s,3H) CH -12 ; 3,7 (s,3H) CH -11 ;
3
3
------- ------- ------ -------- 4,65 (s,2H) CH
; 7,1-7,S (m,4H) protons
2
Tr.
66,15
5,S4
27,S1
aromatiques.
32a
NO -S
194
41
Calo.
53,SS
4,49
2S,57
2,13 (s,3H) CH -12 ; 4,62 (s,2H) CH
;
2
3
2
------- ------- ------ --------
3,60 (s,3H) CH -11 ; 7,1 (d,1H,J
3
6 ,7=SHz)
Tr.
53,63
4,66
2S,30
H6 ; S,1 (dd,1H,J ,6=SHZ, J ,9=2Hz) H ;
7
7
7
S,4 (d,1H,J ,7=2HZ) H •
9
9
32b
NO -7
233
4S
Calo.
53,SS
4,49
2S,57
2,13 (s,3H) CH -12 ; 4,66 (s,2H) CH
;
2
3
2
------- ------- ------ --------
3,62 (s,3H) CH -11 ; 7,45 (d,1H,J ,S=
3
9
T~.
53,51
4,5S
2S,24
SHz) H
; 7,95 (d,1H,J
9
6 ,S=2Hz) H6 ; S,15
(dd,1H,JS,9=SHZ, J S,6=2Hz) HS•
* 13C RMN cf ppll (CnC1 )
20,S (q, C
) ; 38,S (q, C
)
43,5 (t, C ) ; 107,8 (d, 06) ; 117,0 (d, 09)
3
12
11
4
120,2 (d, C ) ; 122,4 (d, C )
8
132,3 (s, C
) ; 137,5 (s, 09a) ; 142,1
7
5a
(s, C ) ; 161,S (s, 010a)
~
3
N
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(
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1
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---

9
.
10
TABLEAU
~~N 11
R 8 0 Y~a"""'CH3
XT
7
a
N 1
5
1
NH
4))(2
o
Analyse
1H RMN cf ppm
N°
R
FOC
Rdt %
* CD COOD
3
C %
H %
N%
** DMSOd6
°
I I
H
243
36
Cale.
59,40
4,95
27,72
* 3,32 (s,3H) CH
; 4,65 (s,2H) CH
3
2 ;
------- ------- ------ --------
7,1-7,3 (m,4H) protons aromatiques;
Tr.
59,15
5,07
27,50
11,20 (s,1H) échangeable avec D O.
2
~
NO -8
-
Calc.
48,58
3,64
28,34
** 3,42 (s,3H) CH ; 4,85 (s,2H) CH
3
2 ;
2
------- ------- ------ --------
7,55 (d,1H,J6 ,7=8Hz) H6 ; 8,1 (dd,1H,
Tr.
48,46
3,75
28,24
J ,6=8Hz) J ,9=1,5Hz ) H
; 8,15 (d,1H,
7
7
7
J 9,7=1,5Hz ) H9•
61
39b
NO -7
-
Calc.
48,58
3,64
28,34
** 3,4 (s,3H) CH ; 4,85 (s,2H) CH
3
2 ;
2
------- ------- ------ --------
7,40 (d,1H,J ,8=8HZ) H
; 8,15 (dd,1H,
9
9
Tr.
48,46
3,75
28,24
J 8,9=8Hz, J 8,6=1,5Hz ) H8 ; 8,30 (d,1H,
J 6 ,8=1,4Hz ) H6•
° 13c mm 6 ppm (CD COOD)
37,2 (q,C'1) ; 74,0 (t,C ) ; 111,0 (d,C ) ; 111,2 (d,C ) ; 122,4 (d,C ) ;
3
4
6
9
8
124,9 (d,C ) ; 129,8 (s,C
) ; 132,2 (s,C
) ; 157,0 (s,c
) ; 178,2 (s,C )
7
Sa
9a
10a
3
-.3
o
I.R.~max(cm-~(KBr)
'VlI
: 3620,3400,1640 (-&-NH-).
o

---

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R
TABLEAU XVI
*
**
1H RMN 6 ppm (250 MHz)
13C RMN cS ppm
N-
R
Rd t
(96)
(DMSOd )
(DMSOd )
6
6
38a
NO -8
37
2,13 (s, 3H) CH -11 ; 2,17 (s, 3H)
9,1 (q, C
) ; 20,3 (q, C
) ; 102,2
2
3
11
12
CH -12 ; 7,71 (s, 1H) H-4 ; 7,96 (d,
(d, C ) ; 113,4 (d, C ) ; 110,7 (d,
3
6
4
1H, J6,7=8,5Hz) H-6 ; 8,1 (dd, 1H,
C ) ; 114,1 (d, C ) ; 131,5 (s, C ) ;
9
7
3
J ,6=8,5Hz , J ,9=2Hz) H-7 ; 8,35 (d,
140,5 (s, C
) ; 142,9 (s, C ) ; 145,6
7
7
5a
8
1H, J ,7=2Hz) H-9 ; 11,29 (s, 1H) NH
(s, C
) ; 152,3 (s, C
) ; 169,7
9
9a
10a
échangeable avec D 0.
(s, C
).
2
13
38b
NO -7
51
2,13 (s, 3H) CH -11 ; 2,18 (s, 3H)
9,0 (q, C
) ; 20,3 (q, C
) ; 103,1
2
3
11
12
CH -12 ; 7,6 (d, 1H, J9,8=9Hz) H-9 ;
(d, C ) ; 108,0 (d, C ) ; 117,0 (d,
3
6
4
7,82 (8, 1H) H-4 ; 8,13 (dd, 1H,
C ) ; 118,3 (d, C ) ; 126,5 (s, C ) ;
8
9
3
J8,9=9Hz, J8,6=2,5Hz) H-8 ; 8,9 (d,
130,5 (s, C
) ; 138,8 (s, C ) ; 151,5
5a
7
1H, J6,8=2,5Hz) H-6 ; 11,33 (s, 1H)
(s, C
) ; 152,8 (s, C
) ; 169,5
9a
10a
NB, échangeable avec D 0.
(s, C
).
2
13
*
Les rendements ont été calculés à partir des mélan8es obtenus : 38a + ~ et 38b + ~.
** Le singulet de H-4 est un peu élargi du fait d'un très léger couplage à distance.
~
~

---

15
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30. T.A. BORISOVA, A.M. SIMONOV et V.A. AMISIMOVA, Chem. Heterocycl.
Compds., (1973), 736.
31. J. MALDONADO, M. DUCHON D'ENGENIERES, M. MIOCQUE et J.A. GAUTIER, Bull.
Soc. Chim. Fr., (1972), 2409.
32. 1.1. POPOV, P.V. TKACHENKO et A.M. SIMONOV, Chem. Heterocycl. Compds.,
(1975), 347.

---

78
33. I.I. pOPOv, P.V. TKACHENKO et A.M. SIMONOV, Chem. Heterocycl. Compds.,
(1975), 461.
34. J. MAYRARGUE, Thèse de Doctorat ès Sciences Physiques Paris XI, (1975).
35. V.I. STANlNETS et E.A. SHILOV, Russian Chemical Reviews, (1971), 40 (3),
272.
36. V.I. STANlNETS et E.A. SHILOV, Soviet progress in Chemistry, (1968),
34 (11), 34.
37. C. LEVY et G.L. NELSON, Carbon-13 Nuclear ma~etic resonance for or~a­
nie chemistry, (1972), John Wiley and Sons, NEW YORK.
38. E.N. RENGEVICH, V.I. STANlNETS
Nauk SSSR,
(1962), ~, 111.
39. M.V. POVSTYANOI, P.M. KOCHERGIN, E.V.
A.V.
40. Y.I. BEILIS, M.V. POVSTYANOI, E.V·.
LOGACHEV et A.V. SHIKAREV, J. Chem.
USSR, (1976), ~, 420.
41. N.P. BEDNYAGINA et I.Y.A. POSTOVSKII, J. Gen. Chem. USSR, (1960), 2Q,
1456.

---

TABLE
DES
MATIERES
INTRODUCTION
PARTIE THEORIQUE
Chapitre l
SYNTHESE DES CHLORO-2 BENZIMIDAZOLES SUBSTITUES EN 1
4
1) Obtention de 1 'hydroxy-2 benzimidazole
4
2) Obtention du chloro-2 benzimidazole
5
3) .Obtention des chloro-2 benzimidazoles substitués en 1
6
3.1.) Synthèse des propargyl-l chloro-2 benzimidazoles
6
3.2.) Synthèse des cyanométhyl-l chloro-2 benzimidazoles
7
3.3.) Obtention du whényl-3 propen-2 y~-l et de l'allyl-l
chloro-2 benz~midazole
7
3.4. )
8
Chapitre II
STITUES EN 1, AVEC
9
Chapitre III
REACTIONS DES CHLORO-2 BENZIMIDAZOLES SUBSTITUES EN 1, AVEC
LES AMINES
18
1) Synthèse des amino-2 propargyl-l benzimidazoles
19
2) Tentatives de cyclisation des amino-2 propargyl-l
benzimidazoles
19
3) Synthèse des amino-2 (propényl-2)-1 benzimidazoles
21
4) Tentatives de cyclisation des amino-2 (propényl-2)-1
benzimidazoles
21
Chapitre IV
REACTIONS DES CHLORO-2 BENZIMIDAZOLES SUBSTITUES EN 1 AVEC
LES HYDRAZINES
22
1) Synthèses à partir du propargyl-l chloro-2 benzimidazole
23
1.1.) Réaction avec l'hydrazine
23
1.2.) Réaction avec le méthylhydrazine
24
1.3.) Réaction avec l' acétylhydrazine
25
2) Réaction à partir du cyanométhyl-l chloro-2 benzimidazole
25

---

3) Synthèses à partir des nitro-5 et nitro-6 chloro-2
(oxo-2 propyl)-l benzimidazoles
27
3.1.) Réaction avec l'hydrazine
27
3.2.) Réaction avec la méthylhydrazine
28
3.3.) Réaction avec l'acétylhydrazine
29
4) Synthèses à partir des chloro-2 éthoxycarbonylméthyl-1
nitro-5 et nitro-6 benzimidazoles
31
5) Etude structurale des dérivés nitrés
31
Chapitre V
RECHERCHE D'ACTIVITE ANTIPARASITAIRE
35
1) Résultats et commentaires
35
2) Protocoles opératoires
37
CONCLUSION
39
PARTIE EXPERIMENTALE
41
Chapitre l
43
Chapitre II
49
Chapitre III
59
Chapitre IV
64
BI BU OGRAPH 1E
75

---

NOM: N'pIAYI:
Prénom: Ibrahlma
4:
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SWET: ANNELATION DU
BE'NZIMIDAZOLE: ETUDE CHIMIQUE ET
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PARASITOLOGIQUE DES DERIVES TRICYCLIQUES ET DE
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LEURS PRECURSEURS
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Résumé:
Ce travail a été réalisé dans le but d'obtenir des dérivés
tricycliques du benzimidazole susceptibles d'avoir une activité
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antiparasitai~e. L'étude chimique est présentée" en quatre chapitres:
~.>
"..
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~
Le premier consiste en la synthèse de chloro-2 benzimidazoles subs~:
titués en 1 par une chaîne fonctionnalisée. Les homologues nitrés
au noyau benzénique ont également été préparés en raison du carac-
tère pharmacophore antiparasitaire de ce substituant. Les autres
."
èhapitres portent sur les réactions des nu~léophiles azotés ou
oxygénés avec lès chloro-2 benzimidazoles substitués en 1.
Des benzimidazoles substitués non encore décrits ainsi qu'un
..
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.~ ,
~.
nouveau squelette tricyclique (dihydro-1, 2 triazino-1, 2, 4 [4, 3-a)r.~ ;"
benzimidazole) ont été obtenus. De nouvelles voies d'accès au
dihydro-1,4 triazino-1,2,4 [4,3-aJ et au dihydro-2,3 oxazolo [3,2-a]
benztmidazoleont été étudiées. Les structures des produits ont été
établies par l'analyse spectrale (I.R., RMN et masse) et les méca-
nismes des réactions.. discutés. L'étude pharmacologique a porté sur
les principaux types de composés préparés dans çe travail. Ceux-ci
ont été évalués sur quatre espèces de parasites : deux protozo~ires',
Entamoeba histolytica et Trichomonas vaginalis et deux helminthes,
Hymenolepis nana et Nippostrongylus brasiliensis. Certains dérivés
présentent une activité intéressante'
vis-à-vis du Trichomonas
vaginalis.
Mots clés
Benzimidazole; Triazino; Trichomonas
,

---