UNNERSITE DE DAKAR
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
ANNEE 1980
... "
'
ETUDE DU SYNDROME DE NOONAN
CHEZ DEUX SŒURS
...,;:~..
THESE
présentée et soutenue publiquement le 15 avril 1980
pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
(DIPLOME D'ETAT)
par
Haby SIGNATE-SY
née le 30 décembre 1950 à Boffa (Guinée)
Interne des hôpitaux de Dakar
Président du jury
: Professeur Gabriel SENGHOR
Directeur de Thèse : Professeur Agrégé Mohamadou FALL

---

FACULTE ΠMEDECII\\E ET DE PHARMACIE
PERSONNEL DE LA FACULTE
OOYEN •••••••••••••••••••••••••••••••••••• M. Ibrehima DIOP MAR
PREMIER ASSESSEUR •••••••••••••••••••••••• M. Oumer
SYLLA
OEUXIEME ASSESSEUR ••••••••••••••••••••••• M. Samba
DIALLO
OEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS ••••••••• M. Andrê
BAILLEUL

---

UNIVERSITE DE DAKAR
faculté de Médecine et de
MEDECINE
Phannacie
LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT PAR GRADE
POUR L'ANNEE UNIVERSITAIRE
1979/1980
PROFESSEURS TITULAIRES
M. Paul
CORREA
Gynécologie-Obstétrique
M. Hervé
DE LAUTURE
Médecine Préventive
M. Joseph
DIALLO
Ophtalmologie
M. François
DIENG
Médecine Légale
M. 8iram
DIOP
Médecine Interne
M. Lamine
DIOP
O.R.L.
M. Ibrahima
DIOP MAR
Maladies InfecUeuses
M. Papa
KOATE
Cardiologie
M. Abdou
SANDKHO
Pédiatrie
M. Gabriel
SENGHOR
Pédiatrie
M. Ahmédou Moustapha SOW
Médecine Interne
M. Henri
TOSSOU
Urologie
PROFESSEURS SANS CHAIRE
M. Samba
OIALLO
Parasitologie
M. Adrien
DIOP
Chirurgie Générale
M. Samba
-GUEYE
Anesthésiologie
M. Idrissa
POUYE
Orthopédie-Traumatologie
PROFESSEUR ASSOCIE
M. André
CARAYON
Léprologie
.../ ...

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MAITRES DE CONFERENCES AGREGES
M.
Bernard
ALLIEZ
Neuro-Chirurgie
M.
oumar
BAD
Thérapeutique
M.
Michel
CADOl
Maladies Infectueuses
M.
François
DENIS
Bactériologie-Virologie
M.
Fadel
oIADHIOU
Gynécologie-Obstétrique
M.
Lamine
DIAKHATE
Hématologie
M.
Babacar
DIOP
Psychiatrie
M.
Samba
DIOP
Médecine Préventive
M.
Mouhamadou
FALL
Pédiatrie
M.
Abdourahmane
KANE
Pneumophtisiologie
M.
Jean-Pierre
MARCHAND
Dermatologie
M.
Aristide
MENSAH
Urologie
M.
Ibrahima
Pierre
NDIAYE
Neurologie
M.
Papa
D-mba
NDIAYE
Anatomie Pathologique
M.
René
NOOYE
Biophysique
M.
Raymond
PAULIN
Biophysique
M.
Ibrahima
SECK
Biochimie Médicale
M.
Dédéou
SIMAGA
Chirurgie Générale
M.
Abdourahmane
SOW
Maladies Infectueu685
M.
Sadio
SYLLA
Anatomie
M.
Papa
ToURE
Cancérologie
M.
Ibrahima
WONE
MédecinG Préventive
CHARGES D'ENSEIGNEMENT
M.
Jacques
ARNOLD
Histologie-Embryologie
M.
Gilles
CHERBONNEL
Chirurgie Générale
l''tne
Paule
HAlEMANN
Physiologie
M.
Lucien
JACQUIN-CoTTON
Neurologie
M.
Gabriel
JoUFFE
Psychiatrie
M.
Emile
LDREAL
Ophtalmologie
Mlle
Monique
MANICACCI
Médecine Interne
.../ ...

---

CHEFS DE TRAVAUX
M.
Bernard
BASTERIS
Histologie-Embryologie
M.
Abibou
SAMB
Bactériologie-Virologie
M.
Lamine
Moussa
SOliJ
Anatomie
ASSISTANTS DE FACULTE - ASSISTANTS DES
SERVICES UNIVERSITAIRES DES HOPITAUX
Ml
Alain
LECOMTE
Biophysique
Mme
Marne
Fatou
TOLIRE
Physiologie
CHEFS DE CLINIQUE - ASSISTANTS DES
SERVICES UNIVERSITAIRES DES HOPITAUX
M.
Ardo
Boubou
BA
Chirurgie Générale
M.
Mohamed Diawo
BA
Gynécologie-Obstétrique
M.
Mamadou
GUEYE
Neuro-Chirurgie
M.
Sémou
DIOUF
Cardiologie
M.
Momar
GUEYE
Psychiatrie
M.
Nicolas
KUAKUVI
Pédiatrie
M.
Salvy
Léandre
MARTIN
Pédiatrie
1"1.
8assirou
NDIAYE
Dermatologie
M.
Mamadou
NDOYE
Chirurgie Générale
M.
Michel
STROBEL
Dermatologie
M.
Mamadou
TOURE
Cancérologie
M.
Yacouba Ishaga
TOURE
Médecine Interne
M.
Alassane
WADE
Ophtalmologie
.../ ...

---

ATTACHES - ASSISTANTS DES SCIENCES FONDAMENTALES
1'1 Il e
Amira
ABOUD
Biochimie Médicale
Mme
France
ARNOLD
Histologie-Embryologi~
Mlle
Issa
Bella
BAH
Parasitologie
MTIl'J
Giselle
BLAVY
Hématologie
M.
Aynina
CISSE
Biochimie Médicale
M.
Fallou
CISSE
Physiologie
M.
Soulé
OAHOUDA
Biophysique Médicale
Mme
Mireille
DAVID
Bactériologie-Virologie
M.
Yémou
DIENG
Parasitologie
M.
i"loctar
DIOP
Histologie
M.
Fodé
DIOUF
Parasitologie
Mme
Marianne
DUFETEL
Biochimie Médicale
M.
Pierre
DUFETEL
Physiologie
M.
f'!omar
FALL
Anatomie
M.
Babacar
FAYE
Biochimie Médicale
M.
Edouard
Alfred
JOHNSON
Anatomie
M.
Mawuko
Mathias
KODJOVI
Histologie
M.
Momar
Anta
MBACKE
Anatomie Pathologique
M.
Victorino
MENDES
Anatomie Pathologique
1'1 •
Oumar
NDIR
Parasitologie
Mme
Chantal
PENOT
Médocine Préventive
Mme
Jacquelino
PIQUET
Biophysique
Mme
Monique
POUSSET
Bactériologie-Virologie
M.
Lionel
ROBINEAU
Médecine Préventive
M.
Aloys
SARR
Biophysic:u'J
M.
Gora
SECK
Physiologie
Mlle
Sylvie
SECK
Biophysique
ATTACHES - CHEFS DE CLINIQUE
M.
François
ADANLETE
Gynécologie-Obstétrique
M.
l"Iohamed
AYAD
Pneumophtisiologie
M.
Nicolas
BASSENE
Orthopédie
M.
Gorgui
DIAW
Gynécologie-Obstétrique
.../ ...

---

M.
Bernard
Marcel
DIOP
Maladies Infoctueuses'
M.
Hyacinthe
DI OH
Médecine Interne
M.
Bernard
OOSSEH
Anesthésiologie
M.
Koutoubo
GASSAMA
O. R. L.
M.
Salif
GUINDO
Gynécologie-Obstétrique
M.
Abdel
Moumine
MOULAYE
Médecine Interne
Mme
Jacqueline
RENAUD
Médecine Interne
M.
Ismalla
SY
Pédiatrie
M.
Mady
Oury
SYLLA
Cardiologie
Mme
Marie-Thérèse
SOW-GOERGER
Médecine Interne
x
x

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UNIVERSITE DE DAKAR
Faculté de Médecine et de
PHARMACIE
Pharmacie
PROFESSEURS TITULAIRES
M.
Humbert
GIONO-BARBER
Pharmacologie et Pharma-
codynamie
M.
Georges
GRAS
Toxicologie
M.
Oumar
SYLLA
Pharmacie Chimique et
Chimie Organiq~e
MArTRES DE CONFERENCES AGREGES
M.
Charles
OIAINE
Physique
M.
Claude
HASSELMANN
Chimie Analytique
M.
Issa
LD
Pharmacie Galénique
M.
Jean-Louis
POUSSET
Pharmacognosie
CHARGES D'ENSEIGNEMENT
Mme Elisabeth
DUTRUGE
Biochimie Pharmaceut1q~e
M.
Alain
LAURENS
Chimie des Substances
Naturelles
M.
Pierre
TDURE
Pharmacie Galénique
MAIT RES ASSISTANTS
Mme Paulette
GIONO-BARBER
Pharmacodynamie
M.
Guy
MAVNART
Botanique
Mme Janine
MONDAIN
Toxicologie
Mlle::: Catherine
PELLISSIER
Chimie Analytique
.../ ...

---

CHEF DE TRAVAUX
Mme
Urbane
TANGUY-SAVREUX
Chimie Organique et
Pharmacie Chimique
ASSISTANTS
Mme
Geneviève
BARON
Biochimie Pharma-
CE;lUtiqUB
M.
Mounirou
CISS
Toxicologie
M.
Aly
CISSE
Pharmacie Chimique
M.
Boubacar
CISSE
Chimie Générale et
Minérale
Mme
Thérèse
FARES
Pharmacodynamie
Mm8
Christine
DELORME
Pharmacie Galénique
M.
Bernard
LAI\\IDRIEU
Biochimie Pharmaceu-
tique
M.
Souleymane
MBOUP
Bactériologie-Virologie
M'ne
Arlette
VICTDRIUS
Zoologie
ATTACHES
Mme
Salimatou.
BAH
Chimie Analytique
M.
Délssé
DIABIRA
Chimie Organique
M.
Amadou
DIENG
Pharmacodynamie
M.
Papa
Amadou
DIOP
Chimie Analytique
M.
Iba
Der
GUEYE
Botanique
Mme
Monique
HASSELMANN
Physique
M.
Cheikh Momar
l''IBOW
Physique
Mlle
Ellénore
PRINCE
Pharmacie Galénique
x
x
x

---

1
1
!
UNIVERSITE DE DAKAR
Faculté de Médecine et de
CHIRURGIE DENTAIRE
Phannacie
LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT PAR GRADE
1979 - 1980
CHARGES D'ENSEIGNEMENT
1'1.
Michel
DUPIaT
Odonto-Stomatologie
M.
André
SCHVARTZ
Dentisterie Opératoire
MAITRES - ASSISTANTS
Mme
Ndioro
NDIAYE
Odontologie Préventive
et Sociale
Mme
Renée
NDIAYE
Parodontologie
ASSISTANTS DE FACULTE
M.
Ibrahima
BA
Pédodontie
M.
Jacques
FOWLER
Pathologie et
Thérapeutique Dent ai J:"8S
M.
Eric
LE COUSTOUR
Pédodontie
Mme
Marie-Hélène
NDIAYE
Prothèse Dentaire
M.
Said
Nourou
TOURE
Orthopédie dento-faciale
M.
Anne
ZOGBI
Dentisterie Opératoire
.../ ...

---

ATTACHES DE FACULTE
Mme
Malmouna
BADIANE
Dentisterie Opératoire
M.
Patrick
BEVUE
Biologie et Matières
Fondamentales
M.
Boubacar
DIALLD
Dentisterie Opératoire
M.
MAC-HDI -CHANG
Prothèse Dentaire
M.
Jean Loup
MOREAU
Parodontologie
M.
Malick
SEMBENE
Parodontologie
111I •
Jean-Paul
TERRISSE
Prothèse Dentaire
x
x
x

---

J E
o E 0 l E
C E
TRAVAIL ••••••••••••••• •••

---

A LA MEMOIRE DE l'lOf\\! ONCLE THIEf·10KO.
A LA MEMOIRE DE nA GRAND-MERE OHlULDE.
A MES PARENTS.
A MON MARI.
A MES ENFANTS.
A MES FRERES ET SOEURS. A LEURS FAMILLES.
A MA TANTE SADID. A MA GRAND-MERE HA8Y.
A MES BEAUX - PARENTS.
A MES BEAUX - FRERES.
A TOUS MES PARENTS.
A MARIE-LOUISE, A MARIE-CECILE.
AU DOCTEUR MADY OURY SYLLA ET FAMILLE.
A OUSMANE NDIAYE, A MATAR LY.
A TOUS MES Ar'us.

---

A TOUS MES CAMARADES DE PROMOTION.
A TOUS NOS MAITRES DE LA FACULTE MIXTE DE MEDECINE
ET DE PHARMACIE DE DAKAR.
AU DOCTEUR DAOUDA DIOUF
Sincères remerciements.
1
1
A NOS MAIT RES DE LA CLHJIQUE nE GENETIQUE l'1EDICALE DE
1
L'HOPITAL DES ENFANTS MALADES (PARIS) :
1
!
1
Au Professeur Jean FREZAL
Au Docteur Josué FEINGOLO
1
A Madame Le Docteur Marie-Louise BRIARD
Au Docteur Pierre MAROTEAlIX.
1
1
Nos vifs remerciements pour l'accueil chaleureux et
l'enseignement reçus dans votre service.

---

A NOS JUGES
A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE
LE PROFESSEUR GABRIEL SENGHOR
Vous vous êtes toujours montré très indulgent et
très compréhensif à notre égard.
Vous nous avez accueillie avec bienveillance
dans votre service.
Nous vous exprimons notre profond respaet et
notre sincère gratitude pour l'honneur que vous
nous faites en acceptant la présidence de cette
thèse.
A NOTRE MAITRE ET DIRECTEUR DE THESE
LE PROFESSEUR AGREGE MOHAMADOU FALL
Nous ne savons ce qu'il faut le plus admirer en vous.
de votre sens clinique aigu. de la clarté de votre
enseignement ou de la disponibilité et de la bonté
souriante que vous témoi~nez à tous.
Vous nous avez fait l'honneur de nous confier ce
travail et vous n'avez ménagé aucun effort pour le
voir aboutir.
Puissons nous ne pas vous décevoir. Hommage respectueux.

---

A NOTRE r~ITgE ET JUGE
LE PROFESSEUR AGREGE ARISTInE MENSAH
Nous vous sommes reconnaissante d'avoir accepté
de sièger dans ce jury.
Vous avez été particulièrement sympathique et
disponible envers nous pendant notre stage hospi-
talier.
Veuillez trouver ici l'expression de notre
profonde gratitude.
A NOTRE M~ITqE ET JUGE
LE PROFESSEUR AGREGEIBRAHIMA WONE
Nous avons été séduit. au COUFS de nos études
par la clarté de V06 exposés et votre veste
culture médicale.
Soyez assuré de notre reconnaissance pour
l'attention bienveillante que vous nous portez
et pour avoir accepté de juger notre travail.

---

A NOTRE MAITRE ET JUGE
LE PROFESSEUR AGREGE PIERRE N8IAYE
Nous avons eu le privilège de suivre votre enseignement
BU cours de notre scolarité et nous en gardons un souvenir
agréable.
Nous vous exprimons notre sincère gratitude pour avoir
aidé à l'élaboration dB ce travail et pour avoir accepté
d'être de nos juges.

---

" Par délibération. la Faculté a arrêté
que les opinions émises dans les dissertations qui lui '
seront présentées. doivent être considérées comme propres
à leurs auteurs et qu'elle n'entend leur donner aucune
approbation. ni improbation".

---

l N T R 0 0 U C T ION
-=-.-=-~-=-=-=-.--.-

---

1 •
L'étude des malades présentant un phénotype turnérien
a suscité pendant de nom~reUS85 années un certain nombre de
confusions d'ordre étiologique, mais aussi nosologique et génétique.
Cependant la multiplicité des cas observés et les progrès
•
~8nétiques accomplis eu cours d~~ dn.rnières décennies ont permis une e(rt~~~
classification de ces phénotypes ; en particulier, on a pu isoler.
parmi ceux-ci. le syndrome de NnONAN qui se caractérise par :
- un caryotype toujours normAl masculin ou féminin.
- la rareté de le ~ysr.énésie gonadique.
- la ~rande fréquence de la cardiopathie congénitale.
- la possibilité de se trans~8ttre de façon mendélienne.
Nous avons eu l'occ~sion d'observer ce syndrome chez
d8ux soeurs dans la Clinique dg Pfdiatrie de l'Hôpital Le 8antec
et tenté de 'surmonter les difficultés inhérentes à l'insuffisance
des moyens de diagnostic et d'enquête génétique approfondie. pour
faire une étude la plus comp18tR possible du syndrome à travers
nos deux malades et une révue générale de la littérature.
En plus de leur intérêt inaugural, ces observations qui
font l'objet do notre travail. présentent une double originalité
d'une part par leur caractère familial. d'autre part. par leur
symptomatologie qui comporte un éléffi!:mt rarement décrit dans ce
syndrome. la comitialité.
.../ ...

---

2.
Gans cette étude. nous envisagerons successivement
- un bref rapoel historique et une présentation de nos
observations.
- ensuite. un chapitre de commentaires sur les conclusions
cliniques et génétiques découlant de nos observations et
des cas de la littératurG.
- enfin. une étude diagnostique. avant de tenminer par
le pronostic et les conclusions générales Qui se dégagent
de cette étude.

---

3.
Un bref rappel historique nous permettra de mieux
comprendre les différentes étapes qui ont conduit à isoler le
syndrome de NOONAN des autres phénotypes turnériens.
La première description complète du phénotype fut
rapportée en 1930 par ULLRICH O. (140), un pédiatre allemand,
chez une fillette de 8 ans qui présentait un pterygium colli.
une petite taille, un cubitus valgus, des oreilles proémi-
nentes. des oedèmes lymphangiectasiques congénitaux des mains
et des pieds. un ptosis, une dystrophie des ongles, des mamelons
âcartés et hypoplasiques.
D'autres observations plus ou moins complètes
avaient été publiées auparavant par KOBYLINSKI O. (7B) en
1883 et FUNKE
(49 bis} ~n 1902.
En 1938. un praticien américain TURNER H.H.
(138) décrit chez sept filles âgées de 15 à 23 ans, les signes
cardinaux de ce qui fut appelé plus tard syndrome de TURNER et
qui associe un pterygium colli. une petite taille, un cubitus
valgus, un infantilisme sexuel que
WILKINS L. et FLEI5HMAN W.
(150) rattacheront à une agénésie ovarienne en 1944 •
.../ ...

---

4.
En 1949, ULLRICH (141) complète son observation par
une vingtaine de cas avec un rapport de quatre filles pour un
garçon. Entretemps, BONNEVIE (17), une zoologue norvégienne,
travaillant sur des souris, avait décrit une mutation récessive
autosomique se manifestant par des signes cliniques comparables
à ceux présentés par ULLRICH, en particulier, le pterygium colli
et les oedèmes des extrémités. Le nom de BONNEVIE fut donc
associé à celui d'ULLRICH pour désigner ce phénotype. Il fut
également admis que ULLRICH et TURNER avaient décrit le même
syndrome morphologique, à des âges différents. Pendant de
nombreuses années, on utilisa indifféremment syndxnme de BDNNEVIE-
ULLRICH ou syndrome de TURNER pour désigner ce phénotype.
Cinq ans après la description de TURNER, FLAVELL G.
(44), en 1943, introduit pour la première fois, le nom de
"syndrome de TURNER mâle" en décrivant chez un jeune horrme de
21 ans, un pterygium
colli très marqué, un cubitus valgus,
des cheveux bas implantés sur la nuque, une cyphoscoliose,
une petite taille et des testicules hypoplae1queB.
La découverte de la chromatine sexuelle, en 1954,
par BARR M. L. et BERTRAME.G. (8) aux Etats-Unis, permet de
faire une première classification en distinguant le syndrome
de TURNER avec chromatine négative et le syndrome de TURNER
sans chromatine négative.
.../ ...

---

5.
En 1959, avec l'étude du caryotype, FORD C.E.
et aoll. (45) introduisent un élément de classsification fonda-
mental, l'anomalie chromosique. Après la découverte d'une mono-
somie 45, X chez une patiente présentant le phénotype turnérien
avec chromatine négative, il fut conventionnellement établi que
le syndrome de TURNER devait associer un pterygium colli et les
autres anomalies phénotypiques à une dysgénésie ovarienne et un
caryotype 45, X.
En 1963, NOONAN J. et EHMKE (101) rapportent
les observations de six garçons et trois filles présentant
en plus du phénotype turnérien, une sténose pulmonaire valvu-
v
laire, un retard mental, un ptosis, une cryptorchidie chez le
garçon, des malformations squelettiques et un caryotype normal.
En 1965, SUMMIT et coll., OPITZ (133), apr~s une
revue générale de la littérature, réalisent que d'autres cas
semblables à la précédente observation avaient été décrits
auparavant sous les appellations de syndrome de TURNER à
chromatine positive, syndrome d'ULLRICH, syndrome de TURNER
mâle chez le garçon. Ils regroupent toutes ces observations
dans un même cadre nosologique qu'ils dénomment syndrome de
NOONAN et qui se définit/d'une façon générale/par un phénotype
turnérien associé à un caryotype normal et pouvant se rencontrer
dans les deux sexes.

---

o B S E R V A T ION S
-=-:--=-=-=-=-:--m

---

6.
ETUDE FAMILIALE (Fig. 1)
• • • • • • S1 • • a • • • • a
Cette étude concerne deux soeurs, Raby S ..• et
AIda Sokhna S ••••
Elles sont membres d'une fratrie de onze enfants
- cinq garçons et six filles
- dont deux sont décédés, un garçon à l'âge
de 14 ans accidentellement, une fille à
l'âge de 2 ans, de cause inconnue.
- les autres enfants sont tous vivants et
bien portants.
Les parents sont demi-cousins germains.
Par ailleurs, le père est :]jgame et il a eu avec son autre
femme onza enfants, quatre garçons et
sopt filles, dont deux sont décédés.
La famille réside à NGAYE MEKHE, une localité située à une
centaine de kilomètres de Dakar. Elle est de condition modeste: le père
est un employé de la municipalité en retraite, la mère est sans profession •
.,. ./ ....

---

Figure 1 - ARBRE GF:~~E:!\\!....OGIQUE
OE LA FA1'1Il.LE S ••.
f'..
,
,
o
0b jumeaux
:;;ôr~o" nor~'31
~ garçon 8oilEotique
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""'.,-"'''''~''',. :Je o;OONAN
q"",,,",,,,,,,,,,,,,,
(7)
;oUIs ~écé-jss

---

8.
OBSERVATION 1
::1.-=•••=•••
Raby S ... est néE ~e 13 juin 1956 à NGAYE MEKHE.
Elle est hospitalisée dans le service de Pédiatrie le
6 novembre 1968, à l'âge de douze ans et demi, pour des précordialgiGs
et de la fièvre.
Antécédents personnels
Raby est la troisième enfant de la famille.
Elle est née à tt:Jrrne à la l'1at~rnité de NGAYE MEKHE, aLi
décours d'une grossesse et d'un accouchement normaux. Le père G'v'ôi t
36 ans et la mère. 19 ans environ,
Le poids et la tôille de na1ssance ne sont pas connus.
Il n'y 6 pas eu de retard des acquisitions psychomotrices.
Les antécedents pathologiques révèlent
- une première hospitalisation en cardiologie à l'âge de
4 ans pour essouffler-cent rapide.
- une deuxième hospitalisation en Pédiatrie pour le3
mêmes symptômes à 6 ans.
..../ ...

---

9.
Ces deux dossiers n'ont pas été retrouvés mais on sait que
la malade a reçu un traitement à base de tonicardiaques accompagné d'un
régime sans sel.
On note également dans ses antécédents des épisodes
d'arthralgies fugaces, d~ la coqueluche, de la rougeole.
~
A l'examen clinique
La température est à 38° 4
L'examen cardiovasculaire montre
- une tachycardie régulière à 104 battements par minute.
- un souffle holosystolique très intense, un peu râpeux,
maximum aux 3è et 4è espaces intercostaux gauches, accompagné d'un
frémissement.
- un petit éclat du deuxième bruit (62) au foyer pulmonaire.
le tension artérielle, prise aux membres s9pétieor$,
est de 8,5/4.
- les pouls périphériques sont tous présents et bien perçus.
A l'examen général. on ne note ni oedèmes, ni cyanose,
ni gros foie.
Il n'y a pas non plus de retentissement staturopondéral de
la cardiopathie: la taille est de 1~41 pour un poids de 25 Kg 300 .
.../ ...

---

10.
L'examen des autres appareils est par ailleurs normal.
Les examens complémentaires pratiqués montrent
Biologie
- Numération formule sanguine
Hémoglobine : 61 - 70 p. cent
Globules rouges
2.450.000/mm3
Globules blancs
5600/mm3 avec 55 p. cent de
polynucléaires neutrophiles et 40 p. cent de
lymphocytes.
- Vitesse de sédimentation accélérée
40/75.
Electrophorèse des protides: Protidémie à jj1 -g-%
avec augmentation des a
globulines.
2
,
i
- Hémocultures négatives.
- Goutte épaisse
absence d'hémàtozoaires
- Culot urinaire normal.
... / ...

---

11.
Radiologie
La téléradiographie de face et profil, l'O.A.D. et
l'O.A.G. montrent:
- une cardiomégalie avec un arc inférieur gauche bombé
et arrondi.
- l'absence de compression postérieure au niveau de
l'oesophage opacifié.
- une lègère stase pulmonaire.
L'Electrocardiogramme montre
- un axe droit à + 115-
- une surcharge ventriculaire droite.
Les diag~ostics évoqués sont
- soit une cardiopathie congénitale, de type shunt
gauche droit.
- soit une valvulopathie rhumatismale.
On entreprend un traitement à base de tonicardiaques,
antibiotiques et corticoides.
la malade est exeatéé le 23 décembre 1968, après dispa-
rition des signes biologiques inflammatoires.
.../ .. ·

---

12.
Raby est perdue de vue jusquten 1972, date ~ laquelle elle
réappara1t dans le service lors de l'hospitalisation de sa soeur cadette.
Sa cardiopathie semble bien supportée fonctionnellement.
Cependant, Itinterrogatoire de la mère nous révèle que Raby fait des
crises comitiales depuis le jaune âge. Ces crises sont du type grand
mal. fréquentes. survenant avec l'offort et précédées dtun malaise
général.
Un électroencéphal()~rar'l:n8 est effectué. ~ confirme la
-------------------------
. ~y.;"olJ.,
comitialité en montrant des signes de souffran~e~de type centren-
céphalique.
Ltenquête familiale nçus apprend It8xistence de crises
convulsives chez la soeur cadette, chez trois demi-soeurs et chez un
oncle maternel •
• En plus. un examén gén8rôl pIvs attentif Dermet de noter
un certain degré de gysmorphi~ (Figt2) évQquAnt un phénotype turnérien
et associant
- un cou court, élargi par un pterygium colli. avec implan-
tation basse des cheveux sur la nuque.
- une exopht,lmie.
- une malocclusion dentù5ro et une forte dépression de la
voûte palatine.
- un morphotypè androic't!. "'V(1r lin t.horax 61argi, un diamètre
bi-acromial trop grand co~paré au tour du bassin.
.../ ...

---

Fig. 2
- Raby S""
exophtalmie
a
Fig.2
.- Raby S ....
b
cou palmé
implantation basse des
cheveux sur la nuque.

---

\\
13.
- un cubitus valgus.
Cependant,
- la taille est normale.
- Il n'y a pas d'anomalies du développement sexuel : les
organes génitaux externes ne sont pas infantiles,
les caractères sexuels secondaires sont présents (seins,
pilosité pubienne, pilosité axillaire)
Raby est normalement réglée depuis l'âge de 1S ans.
- Quant à l'examen cardiovasculaire, il reste pratiquement
inchangé
souffle systolique très intense 4/6, audible partout,
maximum aux troisième et ~uatrjème espaces intercnstaux
gauches, irradiant vers les vaisseaux du cou.
- frémissement mésocardieque.
- dédoublement du deuxième bruit au foyer pulmonaire.
- tension artérielle
13,5/7 aux membres supérieurs.
lors de la précédente hospitalisation et 1:êlê9trQ9êrg!Q:
sr~~ê montre toujours une surcharge ventriculaire droite, avec un
axe droit à + 120°.
.../ ...

---

14.
Les autres examens parac1inigues demandés ne montrent rien
de particulier :
- Biologie
- Glycémie
•
75 mg p. cent
- Urémie
•
15 mg p. cent
- Bilan phosphocalcique normal
Phosphorémie
3.0 mg p.cent
Calcémie
9.8 mg p.cent
Phosphet?ses alcalines
7.8 UB
- Lipides totaux
300 mg p.cent
- Cholestérol
170 mg p.cent
- Dans les urines. absence d'albumine et de sucre.
- L'age osseux est normal. en accord avec l'âge statura1
et l'âge chronologique.
- Le caryotype n'a pas pu être fait mais le frottis buccal
montre un sexe chromatinien du type féminin. avec 16 % de corpuscules
de BARR.
La malade est remise sous traitement tonicardieque et anti-
biotique. associé ~ des antiépilleptiques. La cardiopathie est toujours
bien compensée mais son indiscipline entretient ses crises convulsives
car elle arrête fréquemment son traitement gardéna1ique. Ceoi va motiver
une nouvelle hospitalisation •••
.../ ...

---

15.
Le 12 mars 1976, Raby est hospitalisée à l'âge de vingt ans
la Clinique Neurologique du Centre Hospitalier de Fônn.
Clinigue
On note une fréquence accrue des crises depuis deux mois,
survenant tous les jours, avec parfois plusieurs crises dans la même
journée et un état de mal ces derniers temps. Ces crises s'accompagnent
en plus de
manifestations hystériques, avec tentative d'automutilation
[une fois, elle s'est lacérée le bras avec des tessons de bouteille
qui ont laissé des blessures très profondes).
Mais l'examen neurologique est normal.
- le niveau mental est bon : elle ne parait pas débile
et malgré ses c~ises. elle est bien intégrée fami1ia-
lement et socialement.
- Examens complémentaires
- La biologie ne montre rien de particulier
Dans le sang
Azotémie
:1
0 .. 25 g/l
Glycémie
=
0,72 g/l
RSrctions sérologiques
B W négatif .
.../ ...

---

16.
Dans le liquide céphalorachidien. on trouve
. 1 élément
- Albumine
'"
0,20 g/l
- Sucre
'"
0,38 g/l
- Chlorures
.. 7,4 g/l
- B W
'" négatif.
Dans les urines.
- Albumine
'" 0
- Sucre
.. 0
- Culot normal.
- Les radiographies du crâne de face et de profil montrent
un aspect normal. sans anomaHes de le
5911e turcique.
- L'électroencéphalogramme est toujours pathologique :
"souffrance cérébrale diffuse, irritative d'origine profonde. avec
participation basale".
- Traitement et évolution
" 1
•
On ajoute du Dihydqn au traitement gardénalique déjà institué.
On note la survenue d'une autre crise d'hystérie en cours
d'hospitalisation.
Bien équilibrée par la suite. elle sart le 21 avril 1976 et elle
est suivie plus ou moins régulièrement dans le service •
.../ ...

---

17.
Actuellement, Raby a 24 ans.
Elle mesure 1mS9 et pèse 59 kgs.
On note
- une accentuation du morphotype androide
Diamètre bi-acromial
41 cm
Diamètre bi-crête
33 cm
- une tendance à la macroskélie
l'envergure qui
est de 180 cm, est supérieure à la taille.
Sur le plan cardiülogigue
A l'examen
- le rythme est régulier,
- les bruits du coeur sont bien frappés,
- on retrouve le souffle mésoté1osystolique
intense, 4/6, frémissant, audible à tous
les foyers et maximum aux troisième et
quatrième espaces intercostaux gauches ,
- un éclat du premier bruit,
- un dédoublement et un éclat du deuxième bruit
pulmonaire,
un troisième bruit (B3) apéxien.
La tension artérielle est de 10,5/7 aux membres supérieurs.
Scopie
Cardiomégalie
Petit bouton aortique. gros arc moyen gauche
Arc inférieur gauche allongé
Pointe sus diaphragmatique
Hypervascularisation pulmonaire.
.../ .. ·

---

18.
Electrocardiogramme (Fig. J5)
- rythme sinusal
- axe à + 140 0
- P pointue. évocatrice d'une hypertrophie ventricu-
laire droite (R supérieur à 5 mm en V1).
En résumé. on évoque une cardiopathie associée : communi-
cation
interauriculaire (CIA) + communication
interventriculaire (CIV)
- les caractéristiques du souffle
- le troisième bruit apéxien qui évoque un gros débit,
-l'hypertension artérielle pulmonaire (éclat de B2~ sont
compatibles avec unD CIV. alors que :
- le dédoublement du deuxième bruit au foyer pulmonaire.
- le bloc incomplet droit. l'H.A.D. et l'H.V.D. à l'électro-
cardi ogramme.
- le gros arc moyen gauche. évoquent plutôt une ~
Des explorations plus complètes (Hémodynamique et angiographie)
pont nécessaires pour confirmer ce diagnostic.
Sur le plan neurologigue
Avec l'âge. elle semble avoir compris la nécessité de suivre
régulièrement son traitement et elle est bien équilibrée par une·dose
journalièrer de : Gardénal
= 2 comprimés à 10 cg
Dihydan
2 comprimés.

---

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-
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L.HHtHlhU
vs
v6
\\
Fig. 3
A.S. - E.C.G.
H.A.D. et H.V.D.
Axe droit (+140°)

---

19.
Par ailleurs, nous avons effectué d'autres examens complê-
ment aires
- examen des dermatoglyphes : Triradius axial palmaire en t l
compte total des crêtes digitales normal mais prédominance de boucles
cubitales et abaissement de l'indice de transversalité.
- exploration thyroidienne
- Image d'une thyroide augmentée de volume, asymétrique
mais homogène.
- Thyroxinémie en dessous de la normale.
Valeurs Normales
Thyroxine totale sérique
4,2 microgrammes/100 ml
(5,5 à 11,5)
fT 4 - RIA)
Iode thyroxinien
2,7 microgrammes/100 ml
(3,5 à 7,5)
Thyreost imu 1i ne
fT .S.H.
RIAl
.../ ...

---

20.
OBSERVATION 2
::1 • • 1:111 • • • • • •
Sokhna Aida 5 •.• est née le 21 juin 1970 à MEKHE.
La première hospitalisation survient le 8 décembre 1970.
à l'âge de 5 mois et demi à la Clinique de Pédiatrie. à la suite d'une
décompensation cardiaq Ut avec ~oux. dypsnée et mauvais état gén~ral.
Antécédents personnels
50khna est la 11ème nt dernière enfant de la fratrie.
Elle est née au terme d'une grossesse et d'un accou-
chement normaux. La mère a 35 ans et le père. 52 ans.
L'éveil psychomoteur est normal.
Clinique
- A l'examen général. on ne note n1 cyanose. ni oedème. n1
déformation thoracique.
L'enfant pèse 6Kg 100. mesure 66 cm.
Le pouls est à 140. la température à 36 0 4.
- L'auscultation cardiaque revèle un souffle systolique
intense. localisé au 4ème E.I.C.G. irradiant dans tous les sens et
s'accompagnant d'un frémissement. le tout évoquant une communication
interventriculaire.
- L'examen clinique est. par ailleurs. normal •
. . . 1 . ...

---

21.
Examens complémentaires
Biologie
Numérotation formule sanguine
Hémoglobine
60 p. cent
Globules rouges
3.350.000/mm3
Leucocytes
10.400/mm3
avec polynucléaires neutrophiles à 33 p. cent,
lymphocytes à 66
p. cent
Vitesse de sédimentation: 20/47.
Radiologie
Les radiographies standard de face et de profil montrent
une accentuation du volume de l'arc inférieur gauche, une hyper-
vascularisation pulmonaire, évoquant un shunt gauche droit.
Electrocardiogramme
- Déviation axiale droite
- Surcharge ventriculaire droite.
Un traitement tonicardiaque est institué et la malade est
exeatée au bout de 16 jours, bien compensée.
.../ ...

---

22.
Elle n'est revue que 13 mois après. le 12 janvier 1972.
en consultation. Depuis la dernière hospitalisation. l'évolution aurait
été émaillée de poussées de bronchites.
La malade est remise sous traitement symphomatique et
suivie régulièrement.
Le 14 mai 1974. elle est réhospitalisée dans le service pour
bilan. elle a 4 ans.
A l'examen clinique. on note une dysmorphie comparable
à celle de sa soeur (Fig. ) :
- le cou est large. avec ébauche d'ailerons des deux côtés.
- les cheveux sont bas implantés sur la nuque avec hyper-
pilosité du dos.
1
- en plus. au niveau du visage. on note un hypertelorisme.
un épicanthus. une obliquité des fentes palpébrales en bas
et en dehors.
- la bouche a un aspect particulier avec une lèvre supérieure
proéminente et des commissures labiales abaissaes. donnant
l'impression d'une "gueule de poisson". Le palais est très
ogival.
le développement staturopondéral est dans les limites de la
normale
98 cm - 13 Kg 100.
.../ ...

---

Fig.4.- A.S. - Hypertélorisme
- Epicanthus
- Bouche en "gueule de poisson"
- Cou palmé.

---

23.
A l'examen cardiovasculaire. on trouVA
- une fréquence cardiAque à 100
- un frémissement systolique maximum au 3è ~ I. ~G.
d'intensité 5/6. irradiant en haut et dans toute
la région précordiale.
- Au foyer pulmonaire. le deuxième bruit est à peine perçu.
- Au foyer éloM:i.que. perception du souffle qui est râpeux.
de type éjection. sans éclat de 82.
La symptomatologie cordiaque est cette fois-ci compatible
avec un rétrécissement pulmonaire valvulaire.
Le foie déborde d'un travers de doigt.
Par ailleurs. la mère signale l'existence de crises
comitiales. qui sont confirmées par l'électroencéphalogramme.
L'examen neurologique est normal. Mais son développement
intellectuel est difficile à apprécior, car elle est timide et renfermée.
Examens complémentaires
-Rad1ngraphl~s du coeur et électroencéphalogramme sont
inchangés.
- l'âge osseux est en rapport avec l'âge chronologique •
.../ ...

---

24.
- A l'U l V, l'appareil urinaire est fonctionnellement et
morphologiquement normal.
- On arrive à faire un caryotype chez elle
46 XX, sur
24 cellules sanguines examinées.
Traitement et évolution
Sokhna Aida est régulièrement suivie dans le service. Elle reçoit
un traitement symptomatique à la demande et elle semble bien supporter
aussi'bien sa cardiopathie que sa comitialité.
EN RESUME
Deux soeurs, issues de parents demi-cousins germains présentent
un ensemble pathologique associant :
- une dysmorphie cardia-faciale évoquant un phénotype turnérian.
,
- une cardiopathie congénitale qui parait être un shunt gauche
droit dans un cas, une sténose valvulaire pwlmonaire dans l'autre.
- une comitialité confirmée par l'électroencéphalogramme.
- un caryotype normal et féminin chez l'une, un sexe chromatinien
féminin chez l'autre.
Ces deux observations s'intègrent dans le syndrome de NOONAN.
1

---

C 0 MME N T ~ IRE S
-.-:-a-=-:-=-=-a-:-

---

25.
l
- ETUDE CLINIQUE ET RADIOLOGIQUE
A. LE TERRAIN
Il survient aussi bien chez la fille que chez le garçon
et chez ce dernier, il est le plus souvent décrit dans la littérature
sous le nom de syndrome de TURNER mâle (25, 27, 29, 35. 50. 57. SD,
77, 83, 84, 127).
Il a été décrit plus souvent chez les enfants mais il
semble que tous les âges peuvent être concernés, la durée de vie
étant fonction de la sévérité de la cardiopathie congénitale associée.
- Il peut être isolé ou familial.
B. LES ANOMALIES MORPHOLOGIQUES
Elles sont nombreuses et reproduisent le phénotype
turnérien. Elles se précisent progressivement au cours des années.
1) La taille
Le retard de croissance est décrit avec une fréquence
vBriable selon les auteurs
.. .. / ...

---

26.
CHAR (26) l'observe dans 3D p. cent des cas alors que
dans la série de NORA (108) il semble être la règle et on le retrouve
chez 83 p. cent des patients.
Il est également fréquent dans la série de COLLINS (32)
et dans celle-ci son incidence est significativement plus élevée dans
les cas familiaux que dans les cas sporadiques (92 p. cent contre
60 p. cent).
Il se situe entre le troisième et le dixième percentile
dans la majorité des cas décrits. Il est à noter cependant qu'il est
moins important que dans le syndrome de TURNER où la taille se situe
au delà du troisième percentile.
Les patients ont cependant une taille normale à la
naissance. comparable à celle de leurs germains et la croissance
semble se ralentir seulement à partir de la deuxième année.
Malgré le caractère post~t~l de ce retard. aucune
étiologie particulière n'a pu lui être rattachée: il n'est ni lié
à un trouble de l'hormone de croissance, ni secondaire à la cardio-
pathie car on le retrouve avec une 8gale fréquence chez les patients
avec et sans cardiopathie. et le traitement de cette dernière n'a
aucune incidence sur lui. Pour NORA (108), il est le reflet dœ ~~(t­
cuItés rencontrées dans l'enfance (infections récurrentes. problèmes
nutritionnels) alors que CHAR met plus particulièrement en cause les
anomalies osseuses associé~.En fait. il n'existe pas de relation
constante entre toutes ces anomalies et la sévérité du retard observé.
et on est plutôt tenté de considérer le retard statural comme une
composa~te du syndrome de NDDNAN. au même titre que les autres
atteintes.
. .. 1 .•.

---

27.
Dans les rares cas où une taille normale s'observe dans
la littérature, elle est, en général, inférieure à celle des germains
et il est rare de rencontrer un adulte ayant une taille supérieure à
la moyenne.
Dans notre étude, les mesures statura1es effectuées au
cours des hospitalisations chez nos deux malades, n'ont montré en
aucun moment un retard de croissance lorsqu'on les compare à celles
des autres enfants de leur âge (88).
(Fig. 15) •
Bien plus, notre première malade, qui mesure 1m69 à
24 ans, a une taille supérieure à la moyenne roncontrée dans le sexe
féminin.
2) La dysmorphie cranio-facia1e
. Le faciès est très caractéristique, tous les malades
se ressemblant plus ou moins.
Les anomalies oculaires sont les plus fréquemment
décrites.
- Parmi elles, l'hyperté1orisme constitue le signe le
plus caractéristique. Il est à la base des premières descriptions
de NDDNAN qui avait baptisé son syndrome "Hyperte1orism with TURNER
Phenotype" (102).
COLLINS (32) qui a effectué des mesures anthropométriques
chez ses patients a trouvé, chez tous, des distances intercaroncu1aires
supérieures au SOème percenti1e, sept d'entre eux présentant des valeurs
au delà du 97ème percentile ..
.../ ...

---

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---

28.
Il est très net chez notre deuxième malade, et dans la
littérature, sa fréquence varie entre 58 et 93 p. cent, selon les séries.
On rencontre plus accessoirement :
- un épicanthus décrit dans 58 p. cent des cas par NORA (108),
50 p. cent ~ar CHAR (26) ainsi que dans notre deu~ème observation.
- une obliquité antimongoloïde des fentes palpébrales qui
sont orientées en bas et en dehors.
- un ptosis unilatéral ou bilatéral.
- Par contre, l'exophtalmie observée chez notre première
malade est plus rarement décrite dans la littérature.
- le front est large et s'accompagne d'une racine du nez
peu saillante qui
accentue l'hypertélorisme. Ce dernier caractère
est assez frappant chez notre deuxième malade.
Les anomalies de la bouche décrites dans notre deuxième
observation (bouche en gueule de poisson, voûte palatine ogivale),
se rencontrent dans 72 p. cent des cas. Au niveau des dents. la ma~
occlusion est la plus fréquente; une absence d'incisives latérales
supérieures a été signalée dans une étude familiale chez huit patients (6)
-
L'étroitesse du maxillaire supérieur et la micrognathie sont
habituelles.
Les oreilles sont bas implantéos. mal ourlées, souvent
proéminentes avec des pavillons charnus.
Le cou est constamment court. élargi parfOis par un
pterygium colli franc (ou plus souvent par une ébauche de palmure)
déterminé par des replis cutanés triangulaires dépourvus de muscle,
s'étendant de la pointe de la mastoïde à l'acromion.
.../ ...

---

29.
L'importance du pterygium co1li peut parfois motiver une
intervention chirurgicale (144).
Ces anomalies du cou, bien qu'inconstantes, sont parmi les
plus frappantes du phénotype. Elles ont été décrites par les premiers
auteurs (44, 138, 140). On les retrouve dans 50 p. cent des cas de la
littérature, ainsi que dans nos deux observations, où elles ont été à
la base du diagnostic.
3) Les anomalies squelettigues
- La déformation thoracique constitue un des éléments les
plus constants du syndrome de NOONAN. Elle est présente dans plus des
deux tiers des cas. Elle associe quatre éléments (39)
- un élargissement du manubrium sternal,
- un angle de Louis particulièrement a4gu (souvent inférieur
à 150°),
- un aspect concave de la face antérieure du corps du
sternum qui réalise une véritable gouttière médiosternale,
- un élargissement du thorax avec écartement mamelonnaire,
le tout réalisant le "thorax en bouclier".
Cette déformation thoracique n'a aucune similitude avec
les autres déformations thoraciques rencontrées chez des enfants
atteints de cardiopathies (bombement sternal avec rétraction costale
inférieure du thorax de DAVIES).
- Les épaules sont larges et comme chez notre première
malade, le diamètre bi-acromial est trop grand comparé à celui du
bassin.
.../ ...

---

30.
- Les anomalies des membres sont fréquentes et s'expriment
dans plus de 50 p. cent des cas par un cubitus valgus, parfois associé
à une luxation de la tête radiale. On l'observe chez notre première
malade mais sa valeur diagnostique est plus significative chez l'homme,
un cubitus valgus modéré physiologique existant dans le sexe féminin.
- Les radiographies du squelette confirment l'aspect parti-
culier du sternum, la ;màlocclusion dentaire, l'augmentation de la
distance interorbitale.
Elles mettent en évidence diverses anomalaes vertébrales
cyphoscoliose, anomalies des vertèbres cervicales (blocs vertebraux
cervicaux, hypoplasie vertébrale), élargissement des phalanges moyennes.
L'ostéoporose des m~mbres, surtout au niveau des métacarpes
et métatarses est très fréquente. ainsi que le raccourcissement du quatrième
~en'Ipar contre, il est exceptionnel de rencontrer le raccour-
cissement du quatrième métacarpien (144) et l'hypertrophie du condyle
fémoral interne, qui sont habituels dans le syndrome de TURNER.
- Les radiographies de la main permettent en plus
d'apprécier l'âge osseux, qui dans plus de la moitié des cas, est en
retard sur l'âge chronologique, mais est tout à fait superposable
à l'âge statural.
4) Au niveau des extrémités
- Les doigts et les orteils sont souvent boudinés et
courts. en particulier, le cinquième doigt, les mains trapues avec
souvent des palmures interdigitales, Ces anomalies sont absentes
chez toutes nos deux malades qui présentent plutôt des doigts fins
et longs.
.../ ...

---

31.
- Chez le nouveau-né, dans 1S p. cent des c~s environ,
il existe un lymphoedème strictement localisé au dos des mains et
des pieds, dur, non inflammatoire, symétrique et bilatéral. Cet
oedème, associé à un excès de peau ~ur la nuque, rPBlise le
"status de 8DNNEVIE-ULLRICH" et permet le diagnostic précoce du
phénotype. Il disparalt généralement au cours de la deuxième année
mais il peut persister au-delà de dix ans.
5/ Peau et Phanères
- Les anomalies cutanées sont dans l'ensemble beaucoup
plus
inconstantes.
- Les naevi pigmentaires sont rencontrés dans 5 p. cent
des cas. Ils peuvent être nombreux, répartis sur l'ensemble du corps
constituent alors un élément important pour le diagnostic.
- une tendance ~arquée aux cicatrices chelo!diennes se
re~rouve dans 15 p. cent des cas.
- une dystrophie des ongles qui sont étroits et convexes
se rencontre dans les mêmes proportions.
- chez les sujets dR race blânche, on a signalé dans
certaines familles, un caractère clair et bouclé des cheveux, sans
contexte familial (16,76).
- Nous avons noté chez notre deuxième malade une pilosité
excessive siègeant dans le dos.
... / .. ·

---

32.
C. LA CARDIOPATHIE CONGENITALE
Elle est parmi les éléments les plus caractéristiques du
syndrome de NOONAN, dont elle détermine le pronostic vital.
Elle constitue souvent le premier motif d'hospitalisation.
1) Sa fréguence
varie selon les auteurs et surtout selon le mode de recru-
tement
73 à 80 p. cent dans la série de DUPUIS (38,39)
46 p. cent dans~c8lle de COLLINS (32)
53 p. cent dans celle de CHAR (26)
55 p. cent pour NORA (108).
On la décrit plus fréquemment chez l'enfant J en effet,
du fait de la gravité de certaines cardiopathies, un certain nombre
d'enfants n'arrive pas à l'âge adulte.
2) Sa nature
L'éventail malformatif est très large mais les atteintes du
coeur droit sont prédominantes (22. 38, 39)
2.1. La sténose valvulaire pulmonaire est de loin la plus
fréquente et elle occupe la première place dans toutes les séries
publiées (30, 32, 38. 40,46, 101, 145). On la trouve chez 45 p. cent
des sujets porteurs d'un syndrome de NOONAN et elle représente les
3/4 des cardiopathies observées (30).
.../ ...

---

•
33.
Son diagnostic peut être difficile du fait d'un certain
nombre de particularités cliniques. électriques et radiologiques
(7,36, 65,96. 123) :
- Cliniquement : le souffle systolique est de siège plus
bas que dans la sténose valvulaire pulmonaire typique. entendu dans les
3è - 4è espaces intercostaux gauches, en bordure du sternum évoquant
une communication interventriculaire ou une sténose infandibulaire. Il
peut également être plus intense à droite et faire suspecter une
sténose aortique.
NOONAN (102) met ces anomalies de l'auscultation sur le
compte de la déformation thoracique.
- A la radiographie (65)
le bombement de l'arc moyen gauche (A.I'1.G.) fait souvent
défaut. reflet de la dilatation post-sténotique du tronc de l'artère
pulmonaire caractéristique de la sténose valvulaire pulmonaire.
- Enfin, l'électrocardiogramme peut également être source
d'erreur: on observe souvent une hyperdéviation droite de l'axe moyen
de QRS, entre -90 0 et -180· (dans le quadrant supérieur gauche), phénomène
rarement observé dans la sténose valvulaire pulmonaire classique. Parfois,
c'est sur la gravité de la cardiopathie qu'il trompe, certaines sténoses
en
très sérrées présentant un E.C.G. rassurant avec des ondes R Bti V peu
1
élevées.
Il est donc nécessaire de compléter le bilan cardiologique
par des examens hémodynamiques et echocardiographiques. capables d'ap-
porter rapidement la précision du diagnostic;
.../ ...

---

34.
- l'angiocardiographie confirme la valvulopathie en montrant
l'atteinte dysplaeique des valves qui sont épaissies et rigides. L'image
classique de dôme gicleur qui traduit la dilatation post-sténotique peut
toutefois manquer. car elle est plus médiane qu'habituellement. ce qui
explique qu'elle soit confondue avec l'ombre cardiaque sur un cliché de
face.
- les études échocardiographiques et hémodynamiques révêlent.
associée à l'atteinte valvulaire. une cardiomyopathie. l'hypertrophie
septable asymétrique (A.S.H.) à prépondérance gauche (53. 81. 64, 116.
123. 125). Cette atteinte myocardique qui accompagne fréquemment la
sténose valvulaire serait responsable de ses particularités semeiiogiques J
- indépendante de tout obstacle aortique. elle résulterait
d'un défaut de développement embryologique des cavités cardiaques (125).
Le pronostic de la cardiopathie serait surtout lié à la
cardiomyopathie hypertrophique qui évolue progressivement et qui. dans
ses fonnes sévères. résiste à tout traitement médical ou chirurgical.
Cependant. lB caractère atypique de cette sténose valvulaire
pulmonaire n'est pas spécifique au syndrome de NOONAN. On l'observe
dans d'autres syndromes polymalformatifs ~ syndrome de LEOPARD. syndrome
de WATSON. La sténose serait le symptôme d'un syndrome polymalformatif
diffus. comparable aux phacomatoses (65. 115).
2.2. Les shunts gauche droit
Ils viennent en deuxième position. après la sténose pulmo-
naire à laquelle ils sont souvent associés.
fj
• • /
• • •

---

35,
Dans l'étude de DUPUIS (39). on retrouve ~
- 25 p. cent de C.I.A.
- 13 p. cent de C.I.V.
- 11 D. cent de canal artériel.
2.3. Beaucoup plus rarement. on a observé
- une coarctation aortique (39).
- une insuffisance mitrale congénitale (102).
- une dextoversion cardiaque (39).
- une maladie d'Ebstein (151).
- un anévrysme de la paroi septale (26).
Dans notre étude. la cardiopathie a constitué le premier
motif d'hospitalisation chez nos deux malades. Les diagnostics
de shunt gauche droit et de sténose valvulaire pulmonaire que nous
avons évoqués sont ceux décrits le plus souvent dans le syndrome de
NOONAN.
Nous Bvons également rencontré llils difficultés diagnos-
tiques signalées plus haut. chez notre deuxième malade : en effet.
la topographie basse du souffle nous avait fôit évoquer une C·~ V·
en période néonatale et c'est plus tard que le diagnostic de
sténose valvulaire pulmonaire a été ~etenu sur les modifications
de l'auscultation. en particulier. sur la disparition du deuxième
bruit pulmonaire.
... / ...

---

36.
1)e.s. examens
hémodynamiques et échocUrdiographiques sont
cependant nécessaires pour confirmer le diagnostic
et rechercher l'existence d'une cardiomyopathie.
D.
LES ANOMALIES DU DEVELOPPEMENT SEXUEL
Ces anomalies sont inconstantes et
leur
fréquence est variable dans
les deux sexes.
-
chez les filles
-
les organes génitaux externes sont normaux.
-
la puberté est souvent
retardée.
avec premières
règles vers 15-16 ans
comme dans notre première observation.
-
la transmission du syndrome se fait
souvent par
les femmes J cependant.
il est difficile de chiffrer la
fréquence exacte de leur fertilité
car la plupart d'entre
elles sont
recrutées à travers
leurs enfants atteints du
syndrome.
-
sur le plan histologique.
les anomalies sont
difficiles à préciser.
beaucoup de publications ne compor-
tant
pas d'études des gonades.
Les aspects
des ovaires
décrits sont variables
le plus souvent normaux.
ils
peuvent cependant être le siège de dysgénésie.
voire
... / ...

---

~_. .- . "
-
'~----
,'-
37.
d'agénésie complète. associée à de multiples ~nomalies des fonctions
mullériennes : absence d'utéruB (149), syndrome de RnKITANSKY -
KUSTER - H.AUSER avoc absence bilatéraln des trompes (18).
Génitographie et examen histologiq~e n'ont pas été
pratiqués chez nos deux malades ~ chez la première, l'aspect normal
des organes génitaux externes Dt le développement pubert~ire nous
permet d'exclure des anomalies anatomiq~es internes pt histologiques.
- Chez les g?rçon9
- Les gonades 8mbrynnnaires sont fonctionnelles ainsi
qu'An témoigne la difTérenciation masculino des organes génitaux
che~ tous les hommes atteints du syndrome.
- L'évolution ultérieure est cependant variable.
- La cryptorchidie est très fréquente : 50 p. cent des cas
selon NDONAN (103), 60 p. c9nt pour CHAR (26) et 72 p. cent pour
NORA (108). Cela autorise ~ rechorchor les autres stigmates du
syndrome chez tout môlade porteur d'une octopie tosticulaire. Ella
est uni-ou bilAt8rAle et dans le premier cas, elle peut s'accompagner
d'une hypertrophie réactionnelle du côté opposé.
- Les altérations histologiques du testicule cryptorchide
portant essentiellement sur les tubes séminifères (51) : existence
de tubes séminifères peu nombreux et ne contenant qU$ des éléments
serto11ens.
- Elles peuvent s' accompôgner d' LJn8 raréfaction ou absence
totale de cellules de la lignée sp8rmatogoniale. cas eltérations ne
régressant pas toujours.
.../ ...

---

38.
Lorsque la cryptorchidie est unilatérale, des anomalies
comparables à celles du testicule cryptorchide peuvent s'observer
dans le testicule en place et l'on peut se demander ainsi si la
cryptorchidie est une simple anomalie mécanique de migration ou
si elle est secondaire! la dysgénésie gonadique.
L'orchidopexie est en général sans succès.
La stérilité masculine, considérée initialement comme
étant la règle, demeure d'une grande fréquence et semble être
l'explication du faible taux de transmission du syndrome par les
hommes J les quelques cas décrits ne se rencontrent que chez des
hommes ayant un phénotype peu marqué et des testicules dans les
bourses.
Cependant, la fonction endocrine reste souvent préservée,
même chez les cryptorchides : la puberté est normale, les caractères
sexuels secondaires sont présents et le taux plasmatique de testosté-
rone est normal avant et après stimulation.
E. ANOMALIES NEUROPSYCHIQUES
1) Le développement intellectuel
Le retard mental est fréquent, mais inconstant et surtout
très variable : on le retrouve chez la moitié des malades. Le quotient
intellectuel (Q.I.) s'échelonne - entre 50 et 119.
Pour NORA (108), les sujets atteints de syndrome de
NOONAN présentent un déficit de 10 p. cent par rapport à leurs
.../ ...

---

39.
ascendants mais d'une manière générale, leur débilité n'entrave
pas leur intégration sociale et ils sont plus souvent considérés
comme des débiles moyens.
Les mesures anthropométriques ont montré qu'il n'y avait
aucune corrélation entre le Q.I. et le périmètre crânien.
Un bas Q.I. ne signifie pas nécessairement un retard mental
grave (96) ; il peut être lié ~ un trouble praxiquG. comme dans le
syndrome de TURNER ou signifier plus spéci~fique~ènt un' trouble :du
raisonnement verbal. Le pronostic et l'avenir scolaire seront dif-
férents, selon qu'il s'agit d'un retard global ou d'une atteinte
dissociée.
2) Le psychisme
Comme chez notre deuxième malade, ces sujets sont souvent
tristes, timides et inhibés et ceci aggrave considérablement leur
déficience intellectuelle de base. Par contre, notre première malade
semble avoir un développement intellectuel normal et une forte
personnalité
en effet, elle a choisi une secte religieuse diffé-
rente de celle de ses parents et ce choix, loin d'être formel, est
suivi d'une pratique sérieuse avec participation assidue aux
différentes manifestations de sa nouvelle secte .
.../ ...
;
)
1

---

40.
3) Sur le plan neurologique
L'épilepsie a été rapportée dans trois observations de syndrome
de NDONAN. mais aucun de ces cas n'a fait l'objet d'une étude approfondie.
- CHRISTODORESCU (29). en 1972. e signalé chez un jeune garçon
de 13 ans l'association d'un syndrome de NOONAN à une épilepsie avec
troubles du comportement.
- La même année. BAIRD (6) publie le cas de sept patients
d'une même famille présentant tous un syndrome de NOONAN avec crises
comitiales de type grand mal.
- COLLINS (32) signale en 1973 un cas d'épilepsie chez une femme
dans une étude familiale du syndrome de NOONAN.
Dos crises épileptiques de type grBnd mal ont été observées
chez nos deux malades et confirméss électriquement. le tracé ayant
montré. dans les deux cas, une comitialité typique. Cependant.
des crises d'épilepsie ont également été retrouvées chez d'autres
membres de la famille. deux demi-soeurs du côté paternel et un
oncle maternel. Une prédisposition familiale à l'épilepsie semble
donc exister aussi bien du côté maternel que cu côté paternel~
ceci pouvant très bien s'expliquer par le degré de consanguinité
qui existe entre les deux parents.
Cependant. nous n'avons pas eu la possibilité d'examiner
ces sujets pour déterminer si l'un d'eux présente ou non des
stigmates du syndrome.
.../ ...
i
1
1

---

41.
Il est donc difficile dans notre cas, de conclure à une corrélation
étiologique entre le syndrome de NOONAN et l'épilepsie: celle-ci
peut être déterminée par un autre facteur génétique et être fortui-
tement associée au syndrome de NDDNAN ou constituer un trait du
syndrome et dans ce dernier cas, des séries plus importantes avec
explorations électriques systématiques seront nécessaires pour
apprécier exactement sa fréquence.
F. LES ANOMALIES ASSOCIEES
1) Anomalies de l'appareil rêno-urinaire (1. 32. 39, 128, 136,
143)
Elles ne sont pas fréquemment décrites dans les obser-
vations de syndrome de NOONAN. contrairement à ce que l'on observe
dans le syndrome de TURNER.
COLLINS (32) a rapporté deux cas de malformations uri-
naires chez 27 patients et ~UPUIS (!9) 3 cas sur une série de
81 malades.
Leur fréquence réelle réste cepe~d~nt difficile à
évaluer. du fait de l'absence d'urographie intraveineuse (U.I.V.)
systématique dans la grande majorité des observations. où seules
les malformations cliniquement parlantes ont été prises en considé-
ration.- Il semble qu'elle soit beaucoup plus élevée que ce Qui
a été rapporté: VELLIEUX (143) en reprenant les publications avec
U l V. a trouvé 13 malformations urinaires sur 39 syndromes de NOONAN.
soit une fréquence de 33 p. cent.
.../ ...

---

42.
Les anomalies rénales les plus souvent observées consis-
tent en erreurs de rotation, duplication, sténose de la jonction
pyélouretérale avec hydronéphrose en amont.
Accessoirement, il a été décrit un uretérocèle droit,
un reflux vésicouretéral dan3 deux observations (32), une maladie
polykystique du rein (136).
Aucune anomalie rénourinaire n'a été décelée dans nos
observations : les données cliniques et biologiques n~ont révélé
aucune malformation~ ni aucun épisode infectueux urinaire et l'U.I.V.
chez notre deuxième patiente a montré un appareil morphologiquement
et fonctionnellement normal.
2) Les anomalies thyroidiennes (27. 37. 43, 56, 86. 108.
146.148)
NORA (108) observe
une thyroidite et une hypothyroid~~
chez cinq p. cent de ses malades.
VESTERHUS trouve un taux d' anticorps antithyroidiefVS""
significativement élevé chez 6 malades d'une série (je 10 enfants,
dont deux présentent une hypothyroidie biologique et clinique franche.
MAC HARr)V et coll. (86) trouvent un taux d'anticorps
antithyroidiens en faveur d'une thyroidite chez un de leurs trois
malades atteints de "syndrome d' ULLRICH avec caryotype normal", alors
que le taux des autres anticorps (antinucléaires, anti-cellules
gastriques. anti-mitochondriaux) reste
dans les limites de la
normale.
.../ ...

---

43.
Enfin. CHAVES CARBALLD (27) rapporte l'observation d'une
thyroidite de Hashimoto chez un garçon atteint du syndrome.
Ces résulats mettent en évidence une certaine prédispo-
sition c\\
l' hypothyroidie dans le syndrome de NDDNAN et sont compa-
rables à ceux déjà trouvés dans le syndrome de TURNER par WILLIAMS E.D.
et Coll. (148t dans la trisomie 21 par FIALKDW (43).
Bien que la nature de la relation entre le syndrome de
NDDNAN et la thyroidite autoimmune ne soit pas faite. ces faits ont
l'intérêt particulier d'inciter à explorer la glande thyroidienne
chez tout malade porteur d'un syndrome de I\\JDONAN : un contrôle
régulier du taux des anticorps antithyroidiens et de la réserve
thyroidiRnne doit être effectué
chez les patients. afin de parer
à temps à une évolution vers la thyroidite autoimmune.
Les résultats que nous avons obtenus chez notre
première malade sont en faveur d'une hypothyroidie. cependant nous
n'avons pas pu effectuer des dosages de la T S H. ni des anticorps
antithyroidiens et il nous est impossible de préciser l'origine
exacte, centrale ou peu périphérique de celle-ci e~ d'évoquer une
étiologie autoimmune.
3) Anomalies du système lymphatique
Nous avons vu qu'à la naissance, les patients atteints
de syndro~ de NDDNAN ont souvent des oedèmes des mains et des pieds.
Il a été également signalé une lymphangiectasie intesti-
nale chez quelques J:iojétsfkJrteurs d'un syndrome de NDONAN f62.142) •
.../ ...

---

44.
Pour HERZOG (62). l'association de cette lymphangiectasie
au syndrome de NOONAN. bien que rare. ne serait pas fortuite : une
hypoplasie lymphatique. comme celle obser~ée dans le syndrome de
TURNER. serait responsable des anomalies lymphatiques observées
(lymphangiectasie. oedèmes) et des autres stigmates de la maladie
pterygium colli. anomalies des oreilles.
4) Autres anomalies associées
L'intérêt de certaines associations réside moins dans
leur fréquence que dans les problèmes pathogéniques qu'elles soulèvent.
- l'association d'un syndrome de NOONAN à une hyperpara-
th~roidie a été signalée par RUOGE et Coll. (125 bis) en 1974. Ils
mettent l'accent sur certaines ressemblances cliniques entre les
deux syndromes telB le retard mental. les ongles dystrophiques.et la
peau sèche. Se référant à d'autres observations où coexistent ano-
malies faciales et hypoparathyroidie. ces auteurs évoquent uns origine
embryologique avec défaut de développement des arcs branchiaux qui
serait responsable d'une part des anomalies de la face et du cou
rencontrés dans le syndrome de NOONAN. d'autre part de l'hypopara-
thyroidie.
La même hypothèse embryologique a été évoquée par
SCHWARTZ (129) pour expliquer les anomalies ophtalmologiques intrin-
sèques décrits dans certaines observations du syndrome : kératocone.
glaucome. embryotoxon. etc .••
Pour NOONAN (103). certains aspects cliniques suggèrent
une anomalie métabolique possible. Plusieurs malades ont été décrits
avec une hépatosplénomégalie et plusieurs autres avec une hypotonie
.../ ...

---

45.
musculaire. Des troubles de la coagulation ont été également rapportés
tendance hémorragique inexpliquée qui entraine la mort de plusieurs
malades à la suite d'une intervention à coeur ouvert, trouble de la
fonction plaquettaine
tTOmbocytopénie .
enfin, une triméthylaminurie
J
a été signalée dans un cas isolé du syndrome par CALVERT (21).
A titre exceptionnel. on a signalé l'association à
un phéochromocytome (10), une cryoglobu11némie
(111) à un déficit
auditif (144) ; une hyperthermie grave à l'occasion d'une anesthénie
générale chez quatre enfants atteints du syndrome a été publiée et
n'est pas sans intérêt, vu l'indication chirurgicale dont ces
enfants peuvent faire l'objet.
Une k~ratose pilaire rouge a également
été signalée (Il:}).

---

46.
II. ETUDE GENETIQUE
_a===a=========
Elle comporte l'étude - des dermatoglyphes
- du caryotype
- du mode de transmission héréditaire.
A. DERMATDGLYPHES (36,81,87,139) (Fig. 6 )
Les dermatoglyphes désignent le tracé des crêtes dermiques,
au niveau de la paume des mains, de la pulpe des doigts et de la 601e
plantaire. La différenciation de ces formations se fait avant le premier mois
'in utero et leurs anomalies démontrent donc l'existence d'un trouble
ultraprécoce de l'embryogenèse (139).
Seuls les dermatoglyphes de la paume et de la pulpe des
doigts sont considérés, les dermatoglyphes plantaires etant encore
mal connus.
Par extension. l'etude des dermatoglyphes comporte également
l'étude des plis de flexion palmaires et digitaux.
1) Les plis de flexion
1.1. Au niveau de la pauma. on distingue:
- le pli de flexion palmaire distal (ou pli transversal distal)
qui se dirige du bord cubital de la main vers le deuxième espace digital •
.../ ...

---

47.
- Le pli de flexion proximal (ou pli transversal proximal)
qui traverse la paume du bord radial vers le milieu du bord cubital.
- Le pli d'opposition du pouce (ou pli palmaire longi-
tudinall qui délimite l'éminence thénar.
1.2. au niveau des doigts. excepté le pouce qui n'en
possède qu'un, on distingue trois plis de flexion dont un pli
de flexion digito-palmaire et deux plis de flexion digitaux.
2) Les dermato~lyph8s
2.1. Les dermatoglyrh8s Dalnôires
Par convention, le bord d8 la paume a été divisé en zone
numérotée de 1 à 14 .
• On désigne par triradius. une zone triengulaire qui est
le point de rencontre de trois systèmes de crêtes. Il existe le plus
souvent cinq triradii à chaque main ~
un triradius axial, situé dans la rérion proximale de
la paume à la convergence des systèmes t~énar, hypothénar et carpien.
Sa position normale est en t à la base du quatrièms métacarpien.
Il peut être distal en t" ou intermédiaire en t'.
... / ...

---

,
"
8
10
b
'r r i r fi d i usd i s t a Il x
13
Ligne
transverse
proximale
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,le
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1
1
1
1 '.
T"1
~'
C)
....
~\\
\\
Ligne
long) tllc!inale radLnlû
MAIN GAUCHE NOHMALE

---

- quatre triradii sous digitaux appélés a. b. c. d situés
à la base de chacun des quatre derniers doi~ts.
• Les lignes issues des triradii portent le nom de 1!gQêê
Eê!~ê!rêê_Qr!Qç!Qêl~ê et sont ~ouvent aéeignées par les noms (en majus-
cules) des triradii d'où elles proviennent (A. B. C. 0 et T )..~lles
aboutissent sur le bord de la paume dans l'une des 14 zones définies
plus haut. t
aboutit généralement en 13.
• Indice de transversalité
Il s'obtient en additionnant les chiffres correspondants
aux différentes zones d'aboutissement de chaque ligne principale. Il
évalue l'horizontalité plus ou moins iMPortante de ces lignes. Sa
valeur moyenne sst de 27.
• L'angle a t d
est formé par les lignes joignant
le triradius axial taux triradii sous-digitaux a et d~ Sa valeur
donne une estimation chiffrée du tri~adius axial palmaire.
2.2. Les dermatoglyphes di81teux (Fig.
)
Au niveau de la pUlDS des doigts.
les crêtes dermiques
dessinent trois types de figures :
- les arches. sans triradius
- les boucles. avec un triradius d'ouverture cubitale
ou radiale.
.../ ...

---

49.
- les tourbillons. avec deux triradii et qui donnent
des images en cocarde. en double boucle, en raquette.
2.3. Nombre total des crêtes digitales
La somme des crêtes digitales s'obtient en additionnant
le nombre obtenu à chaque pulpe en comptant les stries séparant le
triradius du centre de la figure (pour 18~ tourbillons,
on prend
le triradius le plus distalJ.Ce nombre est nul pour les arches. En
moyenne, il est de 144 chez l'homme, de 127 chez la femme.
3)
Dans le syndrome de NDONAN
L'anomalie la plus fréquamment retrouvée est !~_!99~!!~~~!9~
- On la retrouve chez quatre malades sur sept par LEVY (85).
chez trois des quatre malades de FERRIER (42) et dans:tous ces cas, le
triradius axial se situe en position distale t".
- Nora et Coll. (188) le décrivent également chez huit
malades et dans leur série, cette anomalie semble survenir plus souvent
chez les malades ayant une sténose pulmonaire.
L'augmentation de l'angle a t d qui en résulte se chiffre
à 97-, 108°, 1380 par FERRIER (42) pour des valeurs normales moyennes
de 100.
résultats moins concordants :
- Il parait élevé dans certaines observations : FERRIER (42)
trouve des valeurs de 160.177. 186 chez ces trois malades. Pour
.. ../ ...

---

50.
PENROSE (114), l'augmentation du nombre tota1~ crêtes digitales
serait un témoin d'un 1ymphoedème présent in utero et persistant
ou non à la naissance.
- Quant à NORA et Coll. (108), ils le trouvent abaissé
chez leurs huit malades.
Dans la grande majorité des observations, aucune é1eva-
tion significative du nombre total des crêtes digitales et du tri-
radius palmaire axial, ni aucune figure thénarienne et hypothéna-
rienne particulière ne sont observées. Che. notre deuxième patiente,
nous n'avons trouvé comme particularité qu'une incidence trop grande
,
de boucles cubitales (Fig. l}·et un indice de transversalité bas.
B.
CYTOGENETIQUE
1) la chromatine sexuelle (ou corpuscule de Barr)
C'est une masse chromatinienne condensée, accolée à la
face interne de la paroi nucléaire et s'observant dans les ,noyaux
des cellules en interphase.
Mary LYON, en 1951, a émis l'hypothèse de l'inactivation
de l'X pour l'expliquer: selon elle, cette masse chromatinienne
représente un chromosome X qui a été inactivé au cours du déve10p-
pement embryonnaire. Un seul chromosome X actif serait nécessaire
au fonctionnement de la cellule
J de
ce fait, 18 nombre de corps de
Barr, dans une cellule, est égal au nombre de chromosomes X qu'elle
renferme moins un. On trouve ainsi un corpuscule de Barr par cellule
.../ ...

---

f?>c.
Be:
.....
-~...
'.
'1'0...- ,. .
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~!.:.
'l'
Sc:
3
'.
Fig.~
R.S .. , Dermatoglyphes main gauche
- Triradius axial palmaire en T
Nombre de crêtes digitales
54
Indice de transversalité
20
- Prédominance des boucles cubitales
( Bc)

---

51.
chez la femme normale, alors qu'il est absent chez l'homme normal.
Sa~cherche s'effectue ~ ~ Bt rapidement. par
un simple frottis buccal : on trouve 15 à 30 p. cent de cellules
contenant un corpuscule de Barr. dans le sexe féminin.
Oans le syndrome de NOONAN. aucune anomalie chromati-
nienne n'est retrouvée : les corpuscules sont présents et normaux
en nombre et en taille chez la fille. absents chez le garçon. Chez
notre première malade. nous trouvons 1 corpuscule de Barr dans 16
p. cent des cellules. résultat qui est en accord avec un caryotype
de type féminin.
2) Le caryotype
Le caryotype est la garniture chromosomique de l'individu.
Dans l'espèce humaine. le nombre des chromosomes se chiffre à 46.
disposés en 23 palr8s et dans chaque pairR un chromosome est d'origine
paternelle et l'autre d'origine maternelle. On trouve 22 paires communes
à l'homme et à la femme (autosomes) et une paire de chromosomes sexuels
(gonosomes). Les formules sont: 46. XV chez l'homme.
46. XX chez la femme.
Le caryotype s'établit dans une cellule en division
classiquement. on utilise le sang périphérique et on obtient les
mitoses à partir des lymphocytes. Cependant. d'autres tissus peuvent
être étudiés
- tissu
gonadique
1
- tissu hématopoiétique (moelle osseuse)
- liquide humoral (ascite. épanchement pleural.
1
liquide amniotique)
j
- fibroblastes
.../ ., .
1

---

52.
Dans le syndrome de NDDNAN. le caryotyre ~st normal par définition
et de ce fait. dans tous les cas où il a été recherché. comme chez
notre deuxième malade. aucune anomalie structurale. ni numérique
n'a été retrouvée. Oevant les frappantes similitudes phénotypiques
existant œntre le syndrome de TURNER et le syndrome de NDONAN.
certains auteurs (18.66.108) ont évoqué l'hypothèse d'une anomalie
du chl"Omosone X et éventuellement des loci homologue6..d u chromosome Y.
C'est pourquoi. ils utilisèrent les nouvelles techniques des chromo-
somes pour chercher ce qui esrait pu échapper aux techniques plus
anciennes :
- Méthodes de fluorescence pour l'étude du chromosome
y (66)
- Technique de marquage des chromosomes dont les-1plus
utilisées sont les bandes Q. R et G.
Mais aucune anomalie chromosomique importante n'a pu
être mise en évidence. Oans l'étude de CHAR (26). un chromosome
long a été observé chez quatre sujets mâles atteints du syndrome
et les hommes normaux de leur fratrie respective. mais il s'agit
à l'évidence d'une coïncidence de transmission d'un Y à morphologie
particulière.
A l'heure actuelle. l'existence d'un segment homologue
entre les deux chromosomes sexuels XY reste hypoth~tique et aucune
hérédité partiellement liée au sexe n'a été décrite jusqu'à présent.
le rôle de masculinité semblant être le seul rôle défini par les gènes
portés par le chromosome Y.
.../ ...

---

L'hypothèse d'une mosaique indétectable a également été
suggérée dans le syndrome de NOONAN mais elle n'a jamais pu être
mise en évidence malgré l'examen des tissus d'origines variées et elle
n'~~l1que ~1e
la survenue de l'affe~t8tion dans deux ou trois
générations chez la moitié des descendants. comme le rapportent
certaines observations (6.85.107).
C. Mode de transmis5ion héréditaire
Plus de 200 cas de syndromes de NOONAN ont été rapportés
ê l'heure actuelle (144) l un certain nombre d'observations fami-
liales ont été publiées à partir de 1967 (1) et on estime actuellement
leur incidence à 20 p. cent.
On retrouve dans la littérature de nombreux cas concernant
deux ou trois sujets atteints dans la même famille (1.5. 28. 85. 94.
106. 107. 119. 133). cependant le mode de transmission est loin
d'être clairement défini.
1) L'hérfdité récessive automosique
Elle est l'une des premièreshypothèses formulées et elle
repose sur un certain nombre de faits :
- les premiers cas familiaux illustrent une hérédité hori-
zontale. les sujets atteints se regroupant tous dans une seule fratrie.
On a pu observer :
... / ...

---

54.
deux frères atteints (1, 5; 7S, 94)
trois frères atteints (70)
un frère et une soeur (5, 94)
deux frères et une soeur (1)
deux soeurs (74),
- le deuxième argument est l'absence de malformations chez
les parents et les autres germains et la notion de consan~uinité re-
trouvée dans certaines observations (1, 74).
- enfin, la possibilité que certains des nombreux cas
sporadiques décrits soient des exemples de ce mode de transmission
n'est pas exclue : en effet, lorsque le gène est rare dans la popu-
lation générale et que la taille des familles Ret limitée, une
maladie héréditaire autosomique récessi.ve peut no se manifester
que chez un seul membre d'une famille et simuler aing1 un cas
sporadique.
2) D'autres ~uteurs (75, 151) se basant sur l'incidence
élevée de l'expression oartie11e du syndrome chez les apparentés
du premier degré, ont formulé l'hypothèse d'une hé.rédité po1ygénique
ou multifactoriel1e.
3) L'hérédité dominante
Les premiers exe~p1es d'hérédité dominante furent publiés
par NORA et Coll. (104, 105), dont l'étude portait sur deux familles
où on notait une transmission directe du syndrome par les mères à leurs
enfants des deux sexes. Le fait que cette transmission se faisait uni-
quement par les femmes et la ressemblance phénotypique du syndrome de
•
ro
• /
• • •

---

NDDI\\lAN au syndrome de TURNER. amenèrent ces auteurs à postuler
l'hypothèse d'une hérédité dominante liée à l'X J mais un doute
persistait du fait de l'absence d'informations sur la descendance
masculine. Ce doute fut levé lorsque ces mêmes auteurs observèrent.
en 1970. la première transmission du syndrome d'un père à son fils.
Cette observation fut bientôt sui \\lie oi'lr d'autres publications simi-
1aires :
- LEVY (85) observe dans la même année une famille dans
laquelle le syndrome était transmis par le père à deux de ses enfants.
un garçon et une fille.
- Plus tard, en 1974,
BOLTDN (18) décrit une famillB dan~ laquelle
le père transmet le syndrome à ses quatre fils.
La théorie de l'hérédité dominante liée au sexe fut donc
remplacée par l'hérédité dominante autosomique et il fut admis que le
faible taux de transmission du syndrome par l'homme était lié à la
fréquence élevée de stérilité masculine.
D'autres observations familiales furent rapportées par la
suite. la plupart ·d'entre elles présentant des arguments en faveur
de ce mode d'hérédité. à savoir
- une transmission directe du syndrome des parents à leurs
enfants des deux sexes.
- l'ob8ervation de cette transmission sur 3 générations
dans certains cas (6.32).
- le risque de récurrence de 50 p. cent que l'on retrouve
dans la presque totalité des cas.
.../ ...

---

56.
C'est ainsi qu'à l'heure actuelle, l'hérédité dominante auto-
somique è ','expressivité '"ariablG constitue le mode de transm:1ssionle
plus communément admis à travers la littérature et pour NORA (1073., i l
doit guider le conseil génétique
en présence d'un ~ent ~tteint, la
première étape consiste à examiner soigneusement les parents biologiques
- lflT8que les stigmates du syndrome existent, le risque
pour les futurs enfants est de 50 p. cent.
- dans le cas ~ontraire, on peut considérer qu'on est en
présence d'une mutation' "de novo" et le risque de récurrence dans' ce
eas ne peut être que très faible.
Lors de ce conseil g6nétique, lee· parents çtn1 ve,.,t âtre
informés du risque élevé de la caroiopathie, du retard mental et de
la stérilité chez le garçon.
Malgré la prévalence de cette ~8rnière hypothèse sur les
autres, une certaine hétérogénéité 6éné ~:::'~UE ;19 peut être axclue. ~n
effet, dans notre cas, l'étude 7ami1iale est plutôt en faveur d'une
hérédi té récessive autosomique aevant les é:lr.r;·uments suivants :
- les parents biolog:'ques que nous avons vus sont physi-
C]uement normaux : aucun d'ontre eux ne pretwnte de stigmate du phéno-
type, ni ne se plaint de symptômes pouvant évoquer une histoire car-
diaque.
- le taux dB consanguinité observé. est relativement
élevé. puisque les parents sont demi-cousins germains.
- enfin le rapport de deux enfants atteints sur neuf
vivants est assez proche du talx théorique admis dans l'hérédité
récessive autosomique, qui est je 25 p. cent.
.../ ...

---

57.
Cependant. un certain nombre d'incconnues limite notre
hypothèse
- la première vient du fait que nous n'avons pas pu
examiner tous les membres de cette imme,lse fratrie : la découverte
de stigmates de la maladie dans la demi-fratrie nous aurait amené
à reposer le problème de l'expressivit8 partielle du syndrome chez
le père.
_Il ne nous a pas été possible non plus d'avoir des
informations précises sur les fra~ries respectives de la mère
et du père.
Pour toutes ces raisons. nous sommes obligés d'adopter
une 'certaine prudence lors du conseil génétique. vu le doute qui
persiste sur le mode de transmission du syndrome.

---

58.
III
EN CONCLUSION
====-aa===::rcc::
Le syndrome de I\\!DDNAI'J présente une symptomatologie
clinique et radiologique très riche mais Qocun des signes n'est
pathognomiqu8 de l' affectio,-, et seul leur groupement demeure
suggestif pour le diagnostic,
Cependant certains éléments peuvent avoir une valeur
d'orientation. et par leur présence. doivent amener le praticien
à rechercher les autres stigm3tes du syndrome. Il s'agit:
- des éléments du phénotype turnérien. en particulier.
le pterygium colli. les anomalies oculaires et la déformation thora-
cique.
- de la cardiopathie congénitale. surtout la sténose
pulmonaire et les shunts gauche droit.
- enfin de la débilité mentale et de la cryptorchidie
chez le garçon.
L'étude cytogénétique. en montrant un caryotype normal.
permet de confirmer le diagnostic.

---

DIA G NOS TIC
o l F FER E N T l E L
-=-=-?-=-~-~-=-=-=-c-=-=-=-=-=-=-~-=-

---

59.
Dans ce chapitre. nous étudierons essentiellement le
syndrome de TURNER. Les autres syndromes polymalformatifs retiendront
moins longtemps notre attention.
LE SYNDROME DE TURNER
Il réalise des aspects cliniques et cytogénétiques variés
et il n'est pas toujours possible d'établir une corrélation entre le
syndrome malformatif d'une part, Jd- allOmaUes' du caryotype. d'autre
part.
1. ETUDE CLINIQUE
Elle est la plus fréquemment décrite. Elle réalise la
forme complète du syndrome ot correspond au caryotype 45, x. (ou 45.XO)
Son incidence s'élève à 1/2.500. Ni l'~ge parental, ni 18
rang de naissance ne semblent influencer cette fréquence (139).
1. Phénotype
- Le retard statural (58, 63, 73, 82)
Constant dans le syndrome de TURNER, i l fait partie de sa
définition.
.../ ...
~
1

---

60.
I l ·p...st prBsent. dès la naissance où la moyenne de la
taille varie entre 41 cm et 46,5 cm. selon les auteurs. Lr. déficit
poodérai qui l'3ccompè~ns est moins i~portant, le poids se'sitaent
eux environs de 2.IWO grs.
La vitesse de croissance diminue avec l'âge et le déficit
statural s'aggrave considérablement à la période prépubertaire. La
taille définitive. sans réaliser un véritable nanisme, reste cependant
petite et dépasse exceptionnellement 150 cm.
Comme dans le syndrome de NDDNAN. ce retard statbral ne
s'explique par aucun déficit hormonal. Pour certains. il serait lié
à des anomalies périphériques au niveau des récepteurs ostéocarti-
lagineux.
Il s'accompôgne parfois j
l'âge adulte d'un excès de poids
relatif, allant de 10 à GO % (58,73).
- Le syndrome dysmorphiqu8
- Le pterygium colli. anomalie la plus caractéristique.
n'est pas plus'sbuvent';J'~trouvé io1. l'implantation basse des cheveux
et la brievété du cou avec oU'sans palmure étant beaucoup plus fréquentes.
- Les anomalies de la face : ptosis. épicanthus. oreilles
larges et bas implantées. palais ogival. micrognathie ne sont caracté-
ristiques que dans un petit nombra de cas.
- Par contre. les anomalies des extrémités sont fréquentes
,
- le syndrome d'L1LLRICH-eDNNEVIE s'observe
d~n. 55 p.cent des cas.
.../ ...

---

61.
- Les mains sont souvent carrées et les pieds larges .
et courts.
- on décrit également une brieveté du pouce et du
cinquième doigt. une clinodactylie. des palmures
interdigitales, une étroitesse des ongles qui sont
convexes.
Au niveau de la peau. che laides et naevi
pigmentaires
sont observés dans les mêmes proportions que dans le syndrome de NOONAN.
- Les anomalies du squelette
Elles sont plus fré~u8ntes et plus variées que celles décrites
dans le syndrome de NODNAN mais elles ne sont nettes qu'après l'âge de
7 ans.
La raréfaction osseuse
L'aspect de la structure osseuse évoque fréquemment une ostéo-
porose précoce. indolore et diffuse, tout en prédominant au niveau du rachis.
du pelvis, et des os du carpe. Sa pathogénie reste obscure : il était
naturel de la rapprocher de l'ostéoporose post-ménopausique mais elle
débute à un âge où l'absence d'oestrogènes ne peut interférer. et
l'oestrogénothérapie n'entraine que peu de modifications sur elle.
Biologiquement. on ne note pas d'anomalies du bilan phosphocalcique.
- Les malformations osseuses
1
- la plus caractéristique est l'anomalie des genoux décrite
par KOSOWICK (79) : Hypoplasie avec obliquité en bas et en dedans du
platasu tibial interne, qui fait une saillie en enclume. hypertrophie et
.../ ...

---

62.
allongement vertical du condyle'fémoral interne. Cette déformation est
bilatérale et asymptomatique. Elle atteint un sujet sur trois (13).
- au poignet. la fermeture de l'angle carpien inférieur avec
ascencion du semi-lunaire réalise le deuxième signe de KOSOWICZ. Cette
anomalie s'accompagne parfois d'une luxation postérieure des os du carpe.
d'une dysmorphie de l'extrémité inférieure du radius. de diastasis
radiocubital.
- les anomalies de la main : la principale est la brieveté
du quatrième métacarpien qui Bst signalée dans un cas sur deux. Les ano-
malies de forme des phalanges (avec élargissement de l'épiphyse) sont
moins caractéristiques.
- au niveau du coude. on retrouve le cubitus valgus décrit
dans le syndrome de NDDNAN et qui S8 traduit radiologiquement par
une inclinaison radiale et une hYP8rtrophie du condyle huméral.
- le thorax en bouclier serait moins fréquent que dans le
syndrome de NDDNAN (87).
- le bassin reste infantile (sacrum court. ailes iliaques
petites) ou revêt parfois un ~8pect androide.
- les autres dysmorphies du syndrome de TURNER sont plus
rares. plus banales et seule leur multiplicité apporte un élément
utile au diagnostic : brachycéphalie. selle turcique fermée. hypertrophie
des clinoides postérieures. cyphoscoliose. anomalies vertébrales
et costales,
- L'âge OB seux est en retard sur l'âge chronologique.

---

63.
2. Les malformations viscérales
- Parmi les malformations viscérales, les malformations
rénales sont les plus fréquemment décrites (71, 73, 87, 128). Leur
fréquence peut atteindre 70 p. cent dans certaines séries.
Elles intéressent aussi bien le parenchyme rénal que les
voies urinaires. Elles sont unilatérales ou bilatérales.
- Le rein en fer à cheval constitue l'anomalie la plus
caractéristique et se retrouve chez un malade sur quatre, alors que
son incidence dans la population générale 8~t rl8 1/500 (39).
- Les autres anomalies décrites sont :
- des anomalies de nombre : rein double, bifidité
pyelocalicielle, uretère double ou à l'inverse rein
unique,
- des anomalies de position : rein pelvien,
malrotation, orientation sagittale des bassinets, Pote •••
- Les anomalies cardiovasculaires ne se rencontrent que dans
20 à 52 p. cent des cas (38,47, 74) selon les séries publiées. Ici, les
cardiopathies du coeur gauche prédominent et parmi elles. la coarctation
de l'aorte est la plus fréquente (75 p. cent dans la série de 8UPUIS).
Cependant, les autres lésions décrites dans le syndrome de NOD NAN peuvent
également s'observer : communication interventriculaire, communication
interaurioculaire, sténose pulmonaire, persistance du canal artériel.
La fréquence des cardio~ethies serait plus élevée chez les
malades porteurs d'un pterygium colli (145).

---

64.
3. Les anomalies génitale~
- L'agénésie gonadique est la règle dans cette forme: la coelio-
scopie et la laparotomie montrent à la place des gonades, une crête blan .~'
châtre dans le mésosalpinx, formée essentiellement d'un stroma fibreux
disposé en tourbillons et dépourvu de cellules germinales.
Cette aplasie a pour conséquence un infantilisme sexuel avec
utérus et trompe hypoplasiques, aménorrhée primaire constante, absence de
développement des caractères sexuels secondaires (pilosité pubienne et
axillaire très clairsemées à l'âge pubertaire, vulve infantile et vagin
étrei t).
Le bilan endocrinologique atteste le caractère primitif de
l'aménorrhée :
absence d'oestrogènes urinaires
- absence d'imprégnation oestrogénique
•
l'étude cytolo-
gique du vagin.
- hypergonadotrophinurie surtout, dont les taux augmentent
dès l'âge de la puberté et atteignent 80 U.S. ou dépassent
100 U.S. par 24 H.
4. Les anomalies neuropsychigues (13, 73)
- Le niveau intellectuel : TURNER (138) en 1938 précisait qu'il
n'y avait pas de retard mental. Pourtant la majorité des auteurs considère
le quotient intellectuel des turnériennes comme étant inférieur à celui
observé dans la population générale : une légère débilité seDsit présente
chez sa p. cent d'entre elles. On a également noté une fatigabilité, des
.../ ...

---

65.
troubles spécifiques de la percent ion spatiale. d'appréhension de
la forme et une forme de dyscalculie. Un certain degré d'anxiété
et d'infantilisme s'observe qui serait le reflet de leur infanti-
lisme sexuel ( \\~).
Les troubles neurologiques ne sont pBJ rares mais leur
fréquence reste difficile à préciser : les anomalies électro-
encéphalographiques paraissent très fréquentes. montrant dans
certains cas un tracé franchement épileptique.
- l'atteinte sensorielle porte surtout sur l'audition.
avec plus souvent tro~ble de la oercRntion que de la conduction.
- des troubles de la série psychiatrique ont été décrits :
psychose hallucinatoire. état schizophrénique. anoxerie mentale.
5. Les anomalies associées
Deux types de pethologie retiennent l'attention par leur
~réquence significativE dans les dys~énésies gonadiques et dans le
syndrome de TURNER. en Jarticulier :
1) Les anomaliee thyroidiennes qui sont celles décrites dans
le syndrome de NDONAN e~ qui soulèvent des hypothèses immunologiques.
2) Des troubles ce la glycorégulation. de type diabétique.
- Plus rarement. ~n a noté des tumeurs développées à partir
des gonades dysgénétiques : dysgerminomes •.•
- Il faut égaleme~t signaler que l'apparition chez ces femmes
de caractères récessifs liés à l'X (exemple. le daltonisme) s'observe avec

---

66.
une fréquence masculine : en effet du point de vue génétique
les
l
femmes XO sont des individus hémizygotes pour le chromosome X.
comparables aux hommes normaux XV.
B. VARIANTES CLINIQUES.
Elles peuvent réaliser des phénotypes incomplets. un ou
plusieurs éléments du syndrome pouvant manquer
- la dY~morphie cranio-fac:ale
- le retard statural.( la taille pouvant être normale)
- parfois même. un certain développement des caractères
sexuels s'observe avec p11os1égt déve10ppemênt mammaire J dès
règles spontanées s'établissent. cependant une spanjoménorrhée succède
souvent aux cycles réguliers. aboutissant parfois dans des délais plus
ou moins longs à une aménorrhée secondaire.
Ces cifférentes observations sont souvent le fait d'une
aberration chromosomique partielle : mosaicisme XX/XO. même méconnu.
avec influence normalisante du clone cellulaire 46 XX sur le clone
anormal 45. XO ou anomalies structurales d'un des chromosomes
X·.
Plus rarement. on peut observer un certain degré de mascu-
linisation. en particulier. une hypertrophie clitoridienne et dans ce
cas
le caryotype met souvent en évidence un chromosome Y normal ou
l
délété (72).
.../ ...

---

67.
II. ETUDE GENETIQUE
Les anomalies des dermatoglyphes sont plus constantes que
celles -décrites dans le syndro/Tie de NOONAN, on peut observer :
- un triradius palmaire axial en position T'ou T"
- un triradi~us sous digital B déplacé vers le bord
cubital avec augmentation du nombre de crêtes entre A et 8 (96 au
lieu de 87)
- une diminution de l'indice de transversalité
- une augmentation du nombre total des crêtes digitales
- une augmentation des figures complexes hypothénariennes
alors que les figures thénariennes sont diminuées.
BI L'ETUDE CYTOGENETIQUE
al
La chromatine sexuelle
Oans la forme complète du syndrome correspondant au caryotype
45,X, la chromatine est en règle négative, comparable à celle de l'homme
normal 4'XY.
Dans les autres variantes, la découverte des corpuscules de
BARR est liée à la proportion des cellules 46 X~ présentes dans les
tissus cutanés.
.../ ...

---

68.
b)
Le caryotype
On peut observer
- un caryotype haplo·X : 45. X
- des anomalies structurales d'un X
- des mosaïques.
1) Caryotype haplo X ; 45. X
On le retrouve dans 55 à 63 p. cent des séries selon les
auteurs (36, 38).
Oeux mécanismes peuvent l'expliquer
- une anomalie de la gamétogénèse
- une perte chromosomique.
1.1. Anomalie de la gamétogénèse
- Rappel de la gamétogénèse normale (49) (Fig.
La gaméto.génèse ou me!ose normale comporte deux divisions
successives :
- l'une réductrice, comporte les mêmes phases que la mitose
normale (prophase, métaphase, anaphase. télophase) mais s'en distingue par
l'absence de division du centromère) les deux chromatides migrant ensemble
vers un pôle de la cellule : on a ainsi une division du cytoplasme, sans
division des chromosomes, d'où la réduction du nombre des chromosomes par
deux (passage d'une cellule dite diplo1de à une cellule haploide).
- l'autre division est dite équationnelle : le centromère
se
divise, et de ce fait, les chromatides sont séparées et entrainées vers les
deux pôles opposés de la cellule.
Au terme de ces deux divisions. on obtient à partir d'une
cellule à 46 chromosomes (2n) quatre cellules à 23 chromosomes (n) •
.../ ...

---

,
"
f- i 9 .8
Gametogénèse norl'1~ l e
chez l a femme
chez 1 1 homme

---

69.
La méi~se aboutit chez l'homme à 4 spermatozoïdes, dont deux
comportent un chromosome X, et deux un chromosome Y l chez la femme,
elJ.e aboutit è 4 cellules comportant toutes un chromosome sexuel X.
Oans la monosomie 45, X, l'anomalie essentielle est la non
disjonction chromosomique au cours de la première ou de la deuxième
division de la méiose (Fig.9). Cette non disjonction est d'origine
paternelle ou maternelle, le caryotype 45, X. résultant soit de la
fécondation d'un ovule normal 23, X ~ar un spermatozoIde 22,0. soit
de la fécondation d'un ovule 22,0 par un spermatozoïde 23. X. L'étude
des marqueors génétiques a montI'{ cependant que dans 76 p. cent des
cas, l'X présent est d'origine maternelle (36) (donc le gamète
anormal proviendrait plus fréquemment du père).
1.2. Perte chromosomique
Une perte chromosomique lors du premier clivûge du zygote est
illustrée par l'observation de jumeaux monozygotRs hétérocaryotes
dont l'un est XD, et l'autre a ~n caryotype normal XY (139).
2. Le caryotype diplo X avec modifications structurales
du deuxième X.
Les anomalies de struct~re les plus fréquemment rencontrées
sont
- la délétion
- la duplication.
{
1
2.1. La délétion
i
Elle porte sur le bras court eXp-) ou sur le bras long (xq-)
1
du chromosome X. Elle est soit intercalaire, soit terminale.
i

---

Fig. 9
NON DISJONCTION CI1RO~1OSot'1IQUE
chez
la femme
chez
l 1 homme
Non disjonction lors de la première division
ou
ou
.
@O
®®
@O
®0
ou
ou
@O
@JO
Î~on dlsjonction 10 s de la deuxième divisioL

---

70.
Dans la délétion terminale, après cassure chromosomique,
le fragment dépourvu de centro~~~~
est perdu.
lal~~S les cassures portent sur les deux extrémités d'un
même chromosome et les deux tranr.hes de section se collent l'une à
l'autre, entrainant la formation d'un chromosome X en anneau (Xr).
Un sujet porteur d'une telle ano~alie est monosomique pour une
portion du bras court et une portion du bras long du chromosome X.
2.2. La duplication
Elle aboutit à la formation d'un 1sochromosome. L'isochro-
mosome est un chrornosom8 dOlt les deux bras sont hor~ologues et le
centromè'r8
rip,our8USei~)8nt m{ldic,:::entrique. On attribue sa formation
à une division anormale du centrf}mè re
qui s'effectuerait transver-
salement et non plus longitudinalement.
Dans le syndrome de TURNËR, on a soit un isochromosome
formé par les bras longs du chromosome X (46. XXqi). soit un iso-
chromosome formé par les bras courts du chromosome X (46, XXpi).
Le sujet porteur d'un isochromosomR est donc monosomique pour un
bras et trisom~que pour l'autre bras.
3. Les mos8icues
------'--
Elles se d6finiss8n~ comme la juxtaposition de populations
cellulaires ayant dos formules chromosomiques différentes. Elles
résul tent d'accidents chromosorr.iques survenant lors des premières
divisions de l'oeuf fécondé. DAns le syndrome de TURNER, plusieurs
combinaisons sont possibles. s'exnliquBnt soit par un accident unique,
.../ ...

---

71 •
soit par des accidents multiples :
- La mosaique la plus fréquente. la mosarque 4R. X/45 XX.
résulte vraisemblablement d'une perte chromosomique.
- La mosaique 47, XXX/45, XO résulte plutôt d'une non
disjonction.
- Par contro, une mosaique 47. XXX/46. XX/45, X ne peut
s'expliquer que par la survenue de deux accidents. à partir d'un
zygote XX : une non di~jonction, et une perte chromosomique.
La nature et les fréquences relatives des différents
caryotypes rencontrés dans le syndrome de TURNER son~ rapportées
dans la tableau I.
III SYNDROME DE NDDNAI\\J ET SYNDROME DE TURNER
L'étude comparative du syndrome de TURNER et du syndrome
de NDONAN permet de dégager quelques conclusions quant aux différences
et aux analogies existant entre ces deux syndromes :
A. SUR LE PLAN CLINIQUE
1) Certains signes constit~ent des éléments distinctifs,
assez significatifs :
- le retard statural inconstant et souvent subnormal dans
le syndrome de NOONAN, est constant dans le syndrome de TURNER et fait
partie de sa définition.
- les anomalies card~ovasculaires : bien que l'éventail
malformati~ soit très lerge dans les doux syndromes. les atteintes
.../ ...

---

72.
TABLEAU l
CARYOTYPES OBSERVES DANS LE SYNDROME DE TURNER (Qe Grouchy)
Caryotypes
Corps de
Fréquence
Barr
(p.cent)
Monosomie
45.X
o
56
Mosaïques
46.XX/45.X
1 )
47.XXX/45.X
2 (
10
47.XXX/46.XX/45.X
2 )
Isochromosome X
46.X.i(Xq)
1 )
46. X.H Xq ) /45. X
1 )
47.X.i(Xq).i(Xq)/46.X.i(Xq)/45.X
2 (
20
46. X.HXp)
1 )
46. X. iCXP)/45. X
1 )
Délétion de l'X
46.X.deI(Xp)
1 )
46. X. deI( Xq)
1 (
5
46.X.del(Xp)/45.X
1 )
46.X.delCXq)/45.X
1 C
Anneau de l' X
46. X. r(X)/45. X
1
5
Chromosome Y
46.XY/45.X
0)
46.XYY/45.X
o )
46.X.delCYq)/45.X
o C
5
46. X.iCYq)
o )
46. X. die CY)
o )

---

73.
du coeur droit avec sténose valvulaire pulmonaire prédominent
dans le syndrume de NOONAN alors que dans le syndrome d8 TL~~!=R, il
s'agit classiquement d'une atteinte gauche avec fréquence de la
coarctation de l'aorte.
- enfin, les anomalies gonadiques, constantes dans le
syndrome de TURNER, sont absentes dans le syndrome de NOONAN de la
fille, et inconstantes dans celui du garçon. expliquant la haute
incidence familiale observée dans ce dernier syndrome.
2) Par contre. d'autres éléments telles les caractéris-
tiques du phénotype, les anomalies squelettiques, la débilité mentale,
constituent des différences très peu sensibles dans l'ensemble et
mettent plutôt en évidence la grande parenté clinique qui existe entre
les deux syndromes.
B. SUR LE PLAN GENETIQUE
La différence fondamentale est d'ordre cytogénétique:
caryotype normal dans le syndrome de NOONAN. anomalies
chromosomiques constantes dans le syndrome de TURNER •
.../ ...

---

74.
T A BLE A U II:
SYNDROME Ott: NOoNAN ET SYNOROI'1E DE TURNER
SYNDROME
SYNDROME
DE
DE
NDoNAN
TURNER
- Subnomale
TAILLE
- Retard staturnl
Retard statlJral
i'l,:onstant.
constant.
DYSMORPHIES
Anomalies oculaires
FACIALES
fréquentes.
Rares.
ANOMALIES
Peu frr3quentes
Fréquentes
DES
Arieveté du 1\\1 méta-~
8rieveté du IV méta:
MEMBRES
tarsien.
carpien.
DEFORMATIONS
THORACIQUES
Fréquentes.
Moins fréquentes.
DEBILITE MENTALE
Fréquente.
Moins fréquentes.
Moyenna.
légère.
.../ ...

---

75.
TABLEAU I1(SUITE)
SYNDROME
SYNDROME
DE
DE
NOONAN
TURNER
Fréquentes.
Moins fréquentes.
CARDIOPATHIES
Coeur droit : sté-
Coeur gauche : sté-
nose pulmnnBire.
nose aortique.
MALFORMATIONS
38 %
50 - BD %
RENALES
. -
. - Mosaiques
- Anomalies
CARYOTYPE
46XX
46XY
45,X
structurales:
d'un
: chromosome X
~--~±-i~l--r
Variable :
maculin,
PHENOTYPE
:Féminin
Maculin
:Féminin: féminin ou
ambigu
- - - - : - 1 ~
±;
1-7
:-Fortilité;-Stérflfté:
i
et
:-Pas d'agé:-cryptor- :Agénés~ "Dysgénésie
: nésie
: chidie
GONADES
fréquente.:gonadi-:
à
: -Puberté
:tardiv8.
ique.
Agénésie

---

76.
AUTRES SYNOROMES POLYMALFORMATIFS APPARENTES
I. Monosomie 18 p (ou syndrome 18p-) (36)
Il s'agit de la première délétion décrite dans l'espèce
humaine. Elle associe une dysmorphie cranio-faciale, avec hyperté-
lorisme et épicanthus, à une petite taille, un cou court parfois
palmé, des cheveux bas implantés sur la nuque, un oed~me des pieds,
le tout évoquant un phénotype turnérien.
Le c~ryotype permet cependant de rec+'ifier très tôt le
diagnostic.
II. Le syndrome de LEOPAR8 (54)
Le syndrome de LEOPARD est une ecrostichle, chaque let:rc
du mot LEOPARO étant l'initiale d'un des princip~ux symptômes de
l'affection.
L • lentiginose : de ~ombrewx lentigos sont répartis sur
tout le corps, respectant seulement le visage et les muqueuses.
E • troubles de la c~nduction à l'électrocardiogramme -
ils sont constants et réalisen: des blocs auriculoventriculaires
et des blocs de branche.
o • anomalies ocu:eires : hypertélorisme essentiellement.
P = sténose pulmo'Lire, qui accompagne fréquemment 18 svn-
drame.
A. R, 0 = anomalies ~énitales (hypoplasie gonadique, retard

---

77.
statural. surdité).
Ces différents éléments et son mode de transmission. auto-
somique dominant. le rapprochent du syndrome de NDDNAN. cependant
dans le syndrome de LEOPARD la débilité mentale est absente ainsi
que les autres composantes du phénotype turnérien : pterygium colli.
anomalies des extrémités.
III. Le syndrome de Klippel-Feil (108)
Malgré la dysmorphie faciale, le pterygium colli, la brievetê
du cou et l'implantation basse des cheveux sur la nuque. le syndrome
de Klippel-Feil réalise une entité différente du syndrome de NOCINAN :
- par la grande sévérité des anomalies squolettiques. surtout
vertébrales.
- la fréquence des troubles neurologiques
surdité. quadri-
plCJie. syringamyélie, etc ..•
- la rareté des lésions cardiovasculaires (2 p. cent environ)
Il existe également un doute sur une éventuelle transmission
héréditaire du syndrome.
.../ ...

---

78.
Citcns brièvemont pour terminer certains syndromes,
moins souvent décrits, qui par 13urs R~~~~.• i8S morphologiques,
peuvent évoquEr un phénotype turnérien : syndrome d'AAR5KOG,
syndrome de FORNEY (109).
/

---

T RAT T E MEN T
E T
PRO NOS TIC
-c-c-.-.-=-~-.-a-z-=-a-.-=-~-.-=--~-

---

78.
Les anomalies morphologiques sont, en général. peu
accentuées dans le syndrome de NDONAN et nécessitent rarement une
thérapeutique particulière. Un seul cas de pterygium colli a fait
l'objet d'une intervention chirurgicale dans une des observations
de VELLIEl.!X ( 1. 4\\t) •
L'espérance de vie 8st liée à la cardiopathie congéni-
tRIe. La sténose valvulaire pulmonaire est, 8n génér.al, bien
supportée. peu §volutiv8, facilement réparable lorsqu'elle est
isolée; mais l'intervention chirur~i.cale est souvent inefficace
lorsqu'elle est assnciée à une cardiomyopBthie, d'où l'utilité de
faire systématiquement un bilan angiocardiographique chez tout
malade présentant un syndrome de NOONAN. Lhe~ nos deux malades,
la cardiopathie semble mieux supportée -J'onc:ionnellement avec l'âge.
malgré la persista~c8 de signes radiologiq~Gs et électrocardiogra-
phiques évidents. Le bilan cardiaque B montré chez l'alnée un important
shunt gauche droit, une aggravation de son hypertrophie ventriculaire
droite et uns hypertension artérielle pulmonaire. sans artériolite
pulmonaire apparente, le tout réalisent une bonne indication chirur-
gicale.
- un autre élément impùrtant du pronostic est constitué
par la débilité mentale, plus ou moins importante et les troubles
neuropsychiqus3 qui pEuv~nt l'~cco~pagnar.
Nos deux malades ne sont pas débiles mai2 présentent
toutes les deux une épilepsie. Elle semble plus grave chez la
première où elle s'accompagne parfois de troubles caractériels
assez importants, avec manifest~tions hy:tériques. En l'absence
.../ ...

---

80.
d'un traitement bien suivi. une aggravation des troubles est è
craindre qui risque de compromettre son intégration sociale et
familiale.
- Chez les ~arçons. l'existence d'une cryptorchidie
est très compromettante pour leur ôvenir. vu l'inefficacité de
de l'orch1dopexie et le risque élevé de stérilité observé chez
les anciens cryptorchides.
\\
\\
\\\\

---

CON C LUS ION S
G E N E R ALE S
-=-=-=-=-=-~-=-=-=-=-~-=-=-.-=-

---

81.
Les phénotypes turnériens constituent un ensemble dont
l'expression clinique et génétique est variable. A l'heure actuelle,
les études cytogénétiques oermettent de les classer en deux caté-
gories : le syndrome de TURNE~ et"le syndro~e de NOQ~:AN.
Le syndrome de TURNER est u~e aberration chromosomique
dont la formule la plus clas0iou8 est le monosomie 45, X et qui
s'accompagne habituellement d'lin phénotype féminin. Elle réalise
la seule monosomie complète, observée dans l'espèce humaine, les
autres n'étant pas viables.
Le syndrome de NOONAN se distingue du précédent, essen-
tiellement par l'absence d'anomalies du caryotype, retrouvé toujours
normal che~ la fille comme chez le garçon. ~epuis la date de sa
première individualisation en 1962, plus de 200 cas ont été décrits
dans la littérature mondiale; leur confrontation a permis d'ajouter
au caryotype, d'autres éléments qui permettent de le distinguer du
syndrome de TURNER :
- sur le plan morphnlo~ique, la taille est constamment
petite dans le syndrome de TURNER. subnormale, voire normale dans
le syndrome de NOONAN.
- plus significatives sont les différences concernant les
cardiopathies congénitales : alors que dans le syndrome de TURNER.
la coarctation de l'aorte est la plus fréquente, le syndrome de
NOONAN se caractérise essentiellement oar une atteinte du coeur
dro1t,la"~ plus typique étant la sténose pulmonaire valvulaire qui
se retrouve dans trois CES sur qu~tre.
... / ...

---

82.
- du point de vue anatomique. les anomalies gonadiques sont
constantes dans
le syndrome de TURNER. elles sont variables et prati-
quement absentes dans le syndrome de NOONAN féminin expliquant ici la
grande fréquence de transmission familiale.
Ces différents arguments nous ont permis de faire le
diagnostic du syndrome de NOONAN chez deux soeurs dans le service de
Pédiatrie et ces observations constituent les premiers cas du syndrome
décrits au Sénégal.
Oans nos deux observations. la cardiopathie a constitué le
premier motif d'hospitalisation. Sa naturo exacte n'A pas pu être précisée
avec certitude du fait de l'insuffisônce de nos moyens d'oxploration mais
d'apres les éléments cliniques. radiologiques et électriques. il semble
s'agir d'une sténose valvulaire pulmonaire dans un cas, d'un shunt
gauche droit avec hypertrophie ventriculaire droite dans l'autre.
C'est la découverte d'un phénotype turnérien qui a, cependant.
permis d'évoquer le diagnostic: le pterygium colli. le cou court avec
implantation basse des cheveux sur la nuque sont présents chez nos deux
malades. La dysrnOrphie faciale (hypertélorisme, épicanthus, bouche en
"gueule de poisson") est plus frappante chez la petite J on retrouve le
cubitus valgus et le morphotype androide chB& l'a!née.
L'absence de retard statural chez nos deux malades et 18
développement sexuel normal chez la grande nous ont permis d'êli~inrr un
syndrome de TURNER. 45. XC. avant toute étude cytogénétique •
.../ ...

---

83.
Plus tard, l'étude du caryotype faite chez la petite a confirmé
qu'il était normal, 46, XX. Chez la grande, seule la recherche de la
chromatine sexuelle a pu être faite. montrant 16 p. cent de corpuscules
de Barr. résultat compatible avec une formule chromosomique du type féminin.
~e tableau clinique s'accompagne dans les deux cas d'une
épilepsie confirmée électriquement. Elle parait plus grave chez l'ainée
chez qui elle s'accompagne de troubles caractériels graves et de manifes-
tations hystériques, mais elle semble facilement contrôlable par les
antiépi1eptiques usuels.
L'épilepsie a été raroment décrite dans la littérature et il
n'est pas possible d'établir une rel~tiDn exacte entre elle et le syndrome
de NOONAN.
Sur le plan génétique. la notion de consanguinité retrouvée
chez les deux parents qui sont demi-cousins germains et l'étude familiale
évoquent un mode de transmission autosomique récessif. Ce mode d'hérédité
est en contradiction avec le mode dominant autoeomique communément admis
par la majorité des auteurs. Il repose donc le problème de l'hétérogé-
néité génétique du syndrome de NOONAN déjà soulevée dans la littérature.
L'incidence exacte du syndrome de NOONAN dans notre pays ne
pourra être précisée qu'après une enquête très approfondie : en ~ffpt,
beaucoup de cas peuvent passer inaperçus car les anoma1iel morphologiques
ne sont pas spectaculaires et la débilité mentale moyenne ne constitue
pas un handicap pour leur intégration sociale.
.../ ...

---

M,
L'étude du syndrome de NOm,JAN comporte un double intérêt
- un intérêt pratique, d'ordre diagnostique : il est indispen-
sable dovant le phénotype
turnérien et la cardiopathie congénitale d'éli-
miner un syndrome de TURNER ou un8 c8rdiopathie rhumatismale. car le
pronostic dans un cas, et les implications thérapeutiques dans l'autre
sont différents.
- un intérêt théorique du f,::l1t des problèmes soulevés par
son étiopathor,énie : des moyens d'étude plus fins des chromosomes
montreront
peut-être
un jour,le
véritable dénominateur commun du
syndrome de NOONAN et du syndrome de TURI\\iER, en mettant en évidence
des anomalies qui nous échappent à l'heure actuelle.

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8 l 8 LlO G R A PHI E
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x
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PLA N
Pages
INTRonlJCTION. • • • • • . . • • . • • . . . . . • . . . • • • . • . . • . • . • • • • . • • • • . • • • • • •
1
HISTORIQUE. • • • • . . • • • • • • • • . • • . • • . . • • • • • • • • • • . • • • . . . • . • • • • • . • • •
3
OBSERVATI ONS. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
6
COMMENTAIRES
l. ETUOE CLINIQUE ET RADIOLOGIQUE
- Terrain...................................................
25
Anomalies morphologiques .•••••.•.••.•••••••••.•••••••••••••
25
Cardiopathie congénitale ••••••••••••• .....................
32
Anoma lies du déve loppement sexuel •••••••• '.'" '.' .'. • • • • • • • • • • •
36
- Anomalies neuropsychiques
,.,. • • • • • • • • • • • • • ••
38
- Anomalies associées ••••••••••••••••••••• .................. 41
II. ETUnE GENETIQUE
nermatoglyphes. . . . . . . . . . . . . . . . . . • . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
48
Cytogénét ique •••••••••••••..•••••••
50
- Mode de transmission hérérlitaire ••••••••••••••••••••••••••
53
1
1
1
... / ...
1
r1

---

III. CONCLUSION...............................................
5a
OIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
- LE SYNOROME nE TURNER ...................................
59
l. Etude Clinique
59
II. Etude Génétique.........................................
67
III. Syndrome de NOONAN et Syndrome de TURNER •••••••••••••••
71
- AUTRES SYNDROMES POLYMALFORM,~ TIFS APPARENTES.............
76
TRAITEMENT ET PRONOSTIC....................................... 79
CONCLUSIONS GENERALES •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
B1
x
x
)(

---

S E R MEN T
o ' H l P P 0 C RAT E
-D-=-=-=-c-=-~-.-a-.-a-=-
"En présence des Maitres de cette Ecole. et de
mes Chers Condisciples. jo promets et je jure d'être fidè12 aux
lois de l'Honneur et de la Probité dans l'exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent ct je n'exigerai
jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admise dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas
ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront
confiés, et mon état ne gervira pas à corrompre les m08Urg
ni à favoriser le crime. Respectueuse et reconnaissante envers
mes Maîtres. je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai
reçue de leurs pères".
"Que les hommes m'accordent leur estime si je
suis fidèle 3 mes promesses. Que je sois couverte d'opprobre
et méprisée de mes confrères si j'y manque".
x
x
x

---

vu
VU
LE PRESIDENT DU JURY
LE DOYEN
vu ET PERMIS D' IMPRIr1ER
LE RECTEUR DE L'UI'JIVERSITE DE DAKAR

---