THE S E présentée
pour l'obtention
du
DIPLOME de DOCTEUR de 3e CYCLE
à
L'UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
- Pari s 6 -
;' rèO-NSil'M;"c:;:'~ Ci* --,
_
~ i PQUR ~1&N.S~'aNEM ~T MALGACHE
~ 1CAM
-,
eNT SUPER.1T=
.
. ~
.
7"
!, .!,': '. : 1. S. = OUAGAD
"S'
al' te
Mathématt-ques App"t-quees
, iArriv~e '" 1~ .1VIi\\J'
?UGou .
.' Il çnregi$tré SOu
J~~o. .
Q
' "
•
mell , on
Analyse Numérique (Biomathématiques)
~~~--. ~ n #·9·EJ. ~ 4 6
~--~,;~--~,--.-
,
... ~--~~
par Monsieur
THEOPHILE
MAVOLINGOU
Sujet de la thèse
MODELISATION
MATHEMATIOUE DE
LA
MATURATION DES
OVOCYTES
DE XENOPE.
soutenue
le
23
Ma i
1986
devant
la
Commission
composée
de
Monsieur
D. ANCRI
~'ons i eu r
R. BELLE
Monsieur
Y. CHERRUAULT
Monsieur
P. GUERRI~R
Monsieur
A. GUILLEZ
\\
i
Monsieur
J. HENRY

---

A Pa.pa.

---

AVANT - PROPOS
Le. .thème. qui. 6a-U: .t 1 objet de. .ta. pILé.6e.nte. étude a. été .6uggéILé au
MEVI MAT (La.bolLlU:obte. de. Ma..:théma..tiquu AppUquéu a .ta. b-i.oméde.cA..ne.1 pall. .te.
PILo6u.6e.uJL R. BELLE du La.bolLa.:tobte. de. PhY.6-i.o.tog-i.e. de. .ta. Re.y.JItoduc..t<-on (urt-i.Ve.JL-
.6ilé Pa.JLM VII. Ce.:t:te. étude. 6a-U: .6ui.;te. a un tltavaif. b-i.bUoglLa.pfUque. a.ntélL-i.e.uJL
a.molLc.é pM S. MALLET .tOM de. .6on .6:ta.ge. de. V. E.A. pa..6.6é au .ta.bolULtobte..
Je. ..ti.e.Yt.6 .6U!L:tou.:t a e.xp!L-i.me.JL ma. ILe.c.onrta.-i..6.6a.nc.e. a tOM c.eux Qui., au-
de.f.à. de. .teuM plLéoc.c.upa..tioYt.6 Quo.ü.cüe.nnu, m'ont a.-i.dé et .6ou.:te.nu dctYL.6 .ta. ILéa.-
U.6a...tton de. c.e. :t!La.va.-i.f.. Je. pe.Yt.6e. paJt.ü.c.uLi.èlLeme.nt :
à. MoYt.6-i.e.u!L .te. PILo6u.6~ V. ANCRI pOUIL .ta. c.on6-i.a.nc.e. QU'-tf. m'a. a.c.c.olLdée. e.n me.
6a.-i..6 a.n:t .t' honne.u!L de. pILé.6-i.de.JL .te. JUlLY de. c.e.:t:te. thè.6 e. •
a MoYt.6-i.e.u!L .te. PIL06u.6e.u!L Y. CHERRUAULT pDUIL m'a.vobt donné .t'e.Yt.6embf.e. du moye.Yt.6
néc.U.6 a.btu a .ta. ILéa.Uf..a...tto n de. c.e. t/l.a.vaif. et pOUIL m' a.vobt 9ui.dé tou.:t au. .tong
de. c.e.:t:te. étude.. SU c.OYt.6~ et .6ugge..6..ti.OYt.6 pvuna.ne.rt:t.6 m'ont peJtrn.L6 de. pILO-
gILe..6.6 e.JL c.o Yt.6:ta.mme.nt. Q.u' -Le. .6 od a..6.6U1Lé de. ma. :t!Lè.6 pILO 60 nde. gILa.:tdude..
à. MoYt.6-i.e.u!L .te. PILOne..6.6e.UIL R. BELLE pOUIL .t' -i.ntéILU b-i.e.nve.-i.f.f.a.nt ave.c. .te.Que.f. d
a. e.xamtné c.e. :t!La.va.-i.f.. Pall. no.6 mu.tt{.p.te..6 et 6!LUc.tue.u.6 e..6 CÜ.6 C.M.6-i.O Yt.6, -tf. a.
énolLméme.nt c.on..tlr..<.bué a.u c.ôté b-i.o.tog-i.Que. de c.e. :tJr.a.va.-i.f. ; j' a.-i. be.auc.oup a.ppILécA..é
.6a. c.o.e..ta.boJc.a..:ti.o n. Je. lui. e.xp!L-i.me. me..6 :tJr.è.6 .6-i.nc.èILe..6 ILeme.JLcA..eme.rt:t.6.
à. MoYt.6-i.e.u!L A. GU IL LEZ poUIL .t' -i.ntéILU qu' -tf. a. ma.n..i.6e..6 té à. .t' égall.d de. c.e. :tJr.a.vaif.
.6U ILé6.te.uoYt.6 m'ont peJc..m.i..6 d'a.ppIL06onCÜJt c.eJLta.-<.Yt.6 po-i.rt:t.6 .60mbILe..6. En a.c.c.e.p-
:ta.nt de. paJl.:t-i.cA..pe.!L à. c.e. J MY, je. .te ILem e.!LcA..e. v-i.veme.nt •
à. MoYt.6-i.e.uJL HENRY Qui. a. a.c.c.e.p:té d'e.xamtne.!L c.e. tltavaif. et pOUIL .ta. Qua.f.dé de. .6e..6
c.OYt.6~ .6M .ta. ILéda.c...ti.on du paJt..t.i..e..6 ma.:théma...ttQue. e:t n.wnélL-i.Que. de. c.e. mémobte..
à. MoYt.6-i.e.UIL P. GUERRI ER poUIL a.vobt a.c.c.e.pté de. paJt.ü.cA..pe.!L à. c.e. JUlLY.
à. Ma.dame. A. CHERRUAU LT a.-i.Yt.6-i. QU'à. tOM .te..6 c.he.JLc.he.uM du MEVI MAT pOUIL .ta. c.oUa.-
bOILa...tton et .te..6 bonne..6 ILe.f.a..UOYt.6 QUe. nOM a.VOYt.6 e.Yt:t!tete.nue..6 a.u .ta.bo!La.:tobte..·
à. mU 6ILèlLe..6 et.6 OeuM, Mama.n, SUno ne. e.t Mna.ud Qui. m' 0 nt .6 ou.:te.nu a tou:t
po-i.nt de. vu.e.. Q.u' i l i :t!Louve.nt e.n c.e tltavaif., .t' a.bou.:û.6.6 eme.nt de. .te.u!L .6 e.n:Ume.nt
dé.6bté.
à. Madame. PONTET Qui. a. :t!Lè.6 cU..ma.bf.eme.nt a.c.c.e.p:té de. :ta.pe.JL c.e. mémobte.. SctYL.6 e.U.e.,
-tf. ne. m'a.uIl.a.d pa..6 Ué pO.6.6-i.b.te. de. plLé.6e.nte.!L un doc.wne.nt a.u..6.6-i. .6o-i.gné. Je..ta.
ILeme.!LcA..e. v-i.vem e.nt.

---

s0 r~ ~, AIR E

---

SOMMAIRE
Pages
RESUME - LISTE DES MOTS-CLES.
INTRODUCTION
2
CHAPITRE l : MODELISATION DE L'ENTREE DE LA PROGESTERONE DANS
L'OVOCYTE
1.
POSITION DU PROBLEME
7
II.
ELABORATION DU MODELE
10
II.1. Une première tentative de modélisation
II.1.1. Technique de mod~~n
10
II.1.2. Le modèle
II.1.2.1. La ~ano6o~~on de
Laplace
Il
II.1.2.2. P~opo~~on
Il
II.1.2.3. Remanqu~
13
11.2. Une
14
11.3.
15
II.4 .
II.4. 1. E\\,;(v.o.ANV~~""""'lPY'~
16
II.4.2.
17
II.4. 3. Lemme 2
18
II.4.4. P~opo~~on 2
19
III. IDENTIFICATION DES COEFFICIENTS DU MODELE
111.1. Application d'une méthode d'optimisation
globale à l'identification des coefficients
d'une somme d'exponentielles: la méthode
Al i énor
21

---

Pages
III.2. Méthode numérique pour le calcul des
coefficients
21
III.3. Exemples d'applications numériques
111.3.1. Exemple nO
22
111.3.2. Exemple nO 2
25
III.4. Remarques
27
IV.
CONCLUSION
27
CHAPITRE II
CONTROLE DE LA MATURATION DES OVOCYTES PAR LA PROGES-
TERONE
I.
POSITION DU PROBLEME
29
I.1. Introduction
29
I.2. Position du problème
29
II.
FORMULATION MATHEMATIQUE DU POURCENTAGE DE MATU-
RATION DES OVOCYTES INCUBES DANS UN MILIEU EN
FONCTION DE LA QUANTITE DE PROGESTERONE ENTREE
DANS CHAQUE OVOCYTE
II.1. Elaboration du modèle
30
II.2. Résolution numérique
II.2.1. La méthode num~que d'~denti6~-
cation de6 coe66~~e~ a et b
30
II.2.2. Exemple6 d'application6 num~qu~
31
III. ELABORATION D'UN MODELE MATHEMATIQUE DU POURCEN-
TAGE DE MATURATION EN FONCTION DE LA QUANTITE DE
PROGESTERONE ENTREE DANS LE COMPARTIMENT BIOLO-
GIQUE
III.1. Description de la méthode numérique
31
III.2. Exemples d'applications numériques
31

---

Pages·
-8
111.2.1. C~ où Co = 10
M
32
-6
111.2.2. C~ où Co = 10
M
33
111.3. L1élaboration du modèle
34
IV.
RESOLUTION DU PROBLEME
35
V.
APPLICATIONS NUMERIQUES
38
V1.
REMARQUES
39
VI!. CONCLUS ION
39
CHAPITRE III
MODELE DU MECANISME D'ACTION DE LA PROGESTERONE SUR LA
POURSUITE DE LA MEIOSE DE L'OVOCYTE DE XENOPE
1.
POSITION DU PROBLEME
41
II.
ROLE DE L'AMP CYCLIQUE
II.1. Introduction
41
II.2. Les données expérimentales
41
II.3. Le test de Student
II.3.1. Vé6~on de {a {o~ de Student
44
II . 3. 2. PJtOpof..ilion 4
44
II.3.3. Int~va{{e de con6~nce d'une
moyenne
45
II.4. Résultats numériques
46
II.5. Remarques
48
III.
MODELE DE L' EVOLUTION DE (C) AU COURS DU TEMPS EN
FONCTION DE L' AMPC
111.1. Le problème physiologique
48
111.2. Le problème mathématique
111.2.1. Vé6~on du modèle
48
111.2.2. PJtOp0f..ilion 5
49

---

Pages
111.3.
Les résultats numériques
51
111.4.
Remarques
52
55
56
57
IV.4.
L'apparition du MPF
57
IV.5.
Remarque
58
V.
CONCLUSION
59
CONCLUSION GENERALE
61
ANNEXE
63
BIBLIOGRAPHIE
73

---

RESUME
Ce travail. est destiné à représenter par des modèles mathématiques,
le phénomène de la maturation,des ovocytes de Xénope. Nous avons obtenu dans le
cas Il i n vit ro Il : .
• un modèle compartimental linéaire pour l'entrée et la répartition de la
progestérone dans l'ovocyte; ce modèle permet d'évaluer les quantités
de progestérone qui passent dans chacun des compartiments de l'ovocyte
au cours du temps et d'établir en fin de compte, leur rOle respectif
dans la maturation .
• des modèles du mécanisme d'action de la progestérone sur la poursuite de
la méYose de l'ovocyte.
De nombreux exemples numériques ont été traités.
LISTE DES MOTS-CLES
modèle, maturation, ovoc~te, GVBD (rupture de la membrane nucléaire), progestérone,
compartiment, MPF (facteur de maturation), AMPC (AMP Cyclique), R C (protéine
2
2
kinase: R sous-unité régulatrfce et C, sous-unité catalytique), Mp/Mp-P
(protéine de maturation), identification, déphosphorylation, Aliénor.

---

l NTR0 DUC T ION

---

INTRODUCTION
Le Xénope est un Amphibien dont les ovocytes sont des cellules cibles
des hormones stéro~·des. L'étude de la maturation méTotique de l'ovocyte de
Xénope permet d'analyser les mécanismes d'une division cellulaire, c'est-à-dire
la première division méTotique, contrOlée par une hormone stéroïde.
Notre travail consiste à représenter par des systèmes d'équations
mathématiques ou des modèles, le phénomène de la maturation des ovocytes de
Xénope.
1 - Présentation du phénomène biologique étudié [24], [25], [26]
Dans 1 'ovaire de tous les Vertébrés, l'ovocyte en fin de croissance
est dans un état physiologique stationnaire. Son noyau ou vésicule germinative
est bloqué en prophase de première division méTotique. Au moment de l'ovulation,
l'ovocyte subit la maturation méïotique qui le transforme en un gamète femelle
fécondable (figu~e 1). Chez les Amphibiens, et en particulier le Xénope, la
maturation correspond à la rupture de la membrane nucléaire (GVBD), à la reprise
de la méTose avec émission du premier globule polaire puis au blocage au stade
de métaphase de la seconde division méTotique, stade auquel la fécondation a
lieu. Cette trans~rmation se produit sous ~ 'action de la progestérone; celle-
ci est synthétisée et libérée par les cellules folliculaires qui entourent
l'ovocyte, sous l'effet d'une stimulation gonadotrope de type LH.
Quelques heures après la stimulation par la progestérone, juste avant
la rupture de la membrane nucléaire, apparatt dans le cytoplasme des ovocytes
un facteur de maturation: le MPF ; la micro-injection du MPF dans des ovocytes
témoins provoque une maturation normale. Le MPF est un facteur protéique induit
par la progestérone et capable de mimer les effets de 1 'hormone en supprimant
de temps de latence.

---

- 3 -
Pendant le temps de latence qui sépare l'apparition de l'activité MPF
de l'action initiale de la progestérone, des changements des niveaux intracellu-
laires de 1 'AMP cyclique ont été observés. Ce messager intracellulaire a donc
été impliqué dans les mécanismes de formation du MPF.
Des expériences de micro-injection des sous-unités (R) ou (C) de la
protéine kinase dépendante de 1 'AMP cyclique démontrent que la déphosphory1ation
d'une protéine(Mp-P~ubstrat des protéines kinases
dépendantes de 1'AMP cyclique
est une condition nécessaire et suffisante pour provoquer la reprise de la méTose.
En résumé, il est possible de proposer 1 'hypothèse suivante f
la progestérone induit une chute précoce du niveau intra ovocytaire de l·'AMPC,
la réassociation des sous-unités R et C qui en résulte provoque la diminution de la
déphosphory1ation
de la proétine Mp-P conduisant à l'apparition du MPF ce qui
déclenche la méTose (figure 2)
ovocyte l
ovocyte II
•
""-"'---""tyt"'-----/ ,---......tyt...--"""/
"'--....----.wy...--...",/
Multiplication
Croissance
Maturati on
Figure 1
Les différentes phases de l'évolution de l'ovocyte
dans l'ovaire du Xénope.

---

- 4 -
Membrane
pl asmi que
Mp-P
•
Pg -
Mp
~MPF
1~ ~
MATURATION
Figure 2
Modèle du mécanisme d'action de la progestérone
sur la reprise de la métose de l'ovocyte.
R
récepteur membranaire.
2 - Quelgues généralités sur les modèles [7], [la]
Un modèle est un système d'équations mathématiques rendant compte
de toutes les données expérimentales connues du phénomène biologique étudié. Il
permet :
- de mieux comprendre le phéDomène examiné,
- d1agir sur le système de façon optimale.
Il existe deux grands types de modèles:
a)
les modèles de connaissance dont les équations sont obtenues en traduisant
les lois physiques auxquelles obéit le système
b)
les modèles de simulation qui ignorent les mécanismes physiques sous-jacents
et qui proposent a priori des équations qu'il faudra ajuster (par l'identifi-
cation des paramètres inconnus) aux données expérimentales.
Un modèle est destiné â aider le biologiste en lui permettant de mettre
en évfdence des résultats nouveaux ou de justifier des hypothèses.

---

- 5 -
3 - Présentation du mémoire
Notre travail s'est constitué
en trois étapes.
PREMIER CHAPITRE
Modélisation de l'entrée de la progestérone dans l'ovocyte
de Xéno pe.
Dans ce chapitre
sur la base des données expérimentales
nous élaborons
t
t
un modèle mathématique pour l'entrée et la r.épartition de la progestérone dans
l'ovocyte. Nous avons obtenu un modèle compartimental linéaire fermé dont l'iden-
tification des coefficients a permis d'appliquer une méthode d'optimisation glo-
bale basée sur une transformation réductrice des variables.
VEUXIEME CHAPITRE
Le contrOle de la maturation des ovocytes de Xénope par la
progestérone.
Le modèle mathématique obtenu au chapitre précédent a fait apparattre
le rôle du compartiment biologique de l'ovocyte dans la maturation des ovocytes.
Ainsi il est possible de construire un modèle du pourcentage de maturation des
ovocytes incubé~
dans un milieu
en fonction de la quantité de progestérone en-
t
trée dans le compartiment biologique de chaque ovocyte. A partir de ce modèle,
nous résolvons un problème d'optimisation qui consiste à déterminer la concentra-
tion initiale de progestérone qui convient, pour obtenir un pourcentage de matura-
tion que 1'on fixe dès le départ. Ainsi
on pratique un contrôle de la maturation
t
des ovocytes en fonction de la concentration extracellulaire de progestérone.
TRorSIEME CHAPITRE:
Modèle du mécanisme d'action de la progestérone sur la
reprise de la métose de l'ovocyte de Xénop~.
A partir des résultats expérimentaux, il a été proposé une hypothèse
pour la maturation de l'ovocyte. Sur la base des données expérimentales, nous
appliquons des méthodes statistiques ou nous élaborons des modèles mathématiques
afin de déterminer le rôle de chaque produit concerné par la maturation de l'ovo-
cyte dans 1e processus qui commence à 11 action de 1a progestérone jusqu'à 1a
rupture de la
vésicule germinative (G V BD).
Dans ce travail t nous insistons sur certaines notions déjà connues en
équations différentielles et en statistiques pour faciliter la lecture aux biolo-
gistes.

---

CHA PIT REl

---

- 7 -
MODELISATION DE L'ENTREE DE LA PROGESTERONE
DANS L'OVOCYTE DE XENOPE
I. POSITION DU PROBLEME.
L'étude in vitro de la maturation de 1 'ovocyte de Xénope en fonction
de l'entrée de la progestérone et de la concentration extracellulaire a montré
[3] que la quantité disponible et non pas la concentration extracellulaire en
hormone, est le facteur limitant de la maturation
(Voir tableau des résultats).
De même les résultats expérimentaux ont permis d'établir que le pourcentage de
maturation est fonction du temps d'incubation en présence de progestérone
(fig.3a) ; il est donc aussi fonction de l'entrée de 1 'hormone pour chaque con-
centration étudiée (fig.4). Lorsque le rapport nombre d'ovocytes/volume du milieu
d'incubation (ou concentration en ovocytes) varie pour une concentration initiale
en hormone identique, l'entrée de l'hormone est modifiée (fig.3b).
Après avoir traversé la membrane plasmique, la progestérone intracellu-
laire se répartirait entre plusieurs compartiments :
- un compartiment biologique au niveau duquel 1 'hormone déclenche les mécanismes
de la maturation,
- un compartiment métabolique où 1 'hormone est transformée [14].
- un compartiment non saturable capable de fixer in vitro, de très grandes
quantités de progestérone [4].
Des expériences de micro-injection ont montré que la progestérone
injectée dans l'ovocyte ne provoque pas la maturation; en revanche, des ovocytes
incubés dans un milieu contenant de la progestérone mOrissent [24], [25], [26].
Par les techniques classiques [7] de modél isation, nous élaborons un
modèle mathématique pour l'entrée et la répartition de la progestérone intra-
cellulaire dans les différents compartiments de l'ovocyte.

---

pmoles/ovocyte
%Maturation
®
100J
5
0
1
% Maturation
50
100
10-7M
4
01<
,
i
,
-6 ,~
10
MI' .
75
3
M50
50
2
_ .. _ _e--_e
25
1 ,..
,/.
1
1
1
1
1
l '
2
3
4
5
6
15
o
pmoleslovocyte
2
4
6
8
10
Heures
FIG. 4
FIG. 3
(a) Pourcentage de maturation en fonction du temps
d'incubation dans la progestérone. 100 ovocytes
Pourcentage de maturation en fonction de la quantité
ont été incubés dans 100
ml de milieu à 16°C en
présence de progestérone 10-7M. Aux temps indiqués
de stéroïde entrée dans les ovocytes (cf.tableau)
les ovocytes ont été lavés puis transférés dans un
pour trois concentrations extracellulaires initiales
milieu dépourvu d'hormone jusqu'à la maturation.
(b) Entrée de la progestérone dans les ovocytes
en progestérone. M~O
correspond à 50% de maturation.
en fonction du temps. 100 ovocytes ont été in-
cubés à 16°C dans 100 ml (e----e) et dans 10 ml
(e- - - -e) de milieu en présence de progestérone
tritiée (10- 7M). Aux temps indiqués la radioacti-
00
vité de 10 ovocytes est déterminée et le volume
extracellulaire diminué de 1/10.

---

- 9 -
TABLEAU
E66et de. la. e.o ne.e.n-tJr.a.;t,[o n e.x.bta.e.e..U.ulaJJr.e. et de. la. e.o ne.e.rz.tJr.a;t.[o n
-tntJLa.e.eU.ula.-Ute. e.n pJto9 M .téJr..o ne. -6 Wt la. meLtwtCLti..o n
de. t'ovoe.y.te. de. Xénope.
Concen-
Proges-
Concen-
Stéroides
tration
Nombre
térone
tration
fixés
Ma tu-
initiale
Volume
d'ovocytes
initia-
extra-
(après 16 h)
ration
en
d'incu-
Volume
lement
cellulaire
(picomoles/
(après
proges-
bation
d'incu-
dispo-
en
ovocyte)
16 h)
térone
(ml)
bation
nible
stéroides
(%)
(llM)
(pico-
(en fin
moles/
d'incu-
ovocyte)
bation
de 16h)
(nM)
1
0,3
333
3
300
2,3 ~ 0,9
32
1
1,
100
10
380
6,2 ~ 0,3
76
1
3
33
30
440
15,2 ~ 0,5
96
0,1
1
100
1
40
0, 65 ~ 0,10
10
0,1
3
33
3
48
1,55 ~ 0,28
38
0,1
10
10
10
77
2,48 ~ 0,22
68
0,1
·30
3,3
30
89
4,63 ~ 0,47
91
0,01
10
10
1
7,0
0,20 ~ 0,01
0,01
°
30
3,3
3
8,8
0,46 ~ 0,14
14
0,01
100
1
10
8,9
0,58 ~ 0,08
42
0,01
300
0,3
30
9,8
0,64 ~ 0,08
64
Dans chaque exper1ence 100 ovocytes (provenant de la même femelle)
ont été incubés en présence de progestérone tritiée (1,9. 10sdpm/nmole)
pendnat 16 h à 16°C.

---

- 10 -
II. ELABORATION DU MODELE.
II.1. Une premi~re tentative de modélisation.
II.J.I. TeQhnique de modé~~o~.
La substance étudiée (ici la progestérone) se répartissant en plusieurs
compartiments, la technique ~onvenable est l'analyse
compartimentale. Elle con-
siste à étudier au cours du temps, les échanges de matière entre les différents
compartiments [7].
Soit qi(t) la quantité de substance contenue dans le compartiment
i
à
l'instant
t , on fera 1'hypothèse que: la quantité (instantannée) passant du
compartiment
i
au compartiment
j
est proportionnelle (k .. = constante de pro-
lJ
portionnalité) à la quantité de substance contenue dans le compartiment de dé-
part
i
[7].
Les équations du modèle
de masse
fait au niveau de chaque comparti
la variation
instantannée de quantité est égal
sortant [7].
II.J.Z. Le modèle.
Supposons dans un premier temps que l'ovocyte forme en lui-même un
compartiment qu'on va noter
~ , soit (2) le compartiment formé par le mi-
lieu d'incubation-; q1(t) et q(t)
les quantités respectives de progestérone dans
les compartiments respectifs
(2) et ~ à l'instant t avec ql(o) = qo
où qo est la quantité initiale de progestérone disponible par ovocyte [19], [20].
q(o) = 0 •
L'échange d"e matière entre les deux compartiments est résumé par le
schéma suivant :
Figure 5
Echange de progestérone entre l'ovocyte et le
milieu d'incubation.

---

- 11 -
k
et k
sont les constantes de proportionnalité entre les deux
12
21
compartiments.
Notre étude vise à prouver l'existence des constantes k
et k
12
21
II.1.2.1
La tn~6o~ation de Laplace
dé6i~on et p~op~été~ [31].
a) La transformation de Laplace d'une fonction f(t) est par définition la fonc-
-
tion f(s) de la variable complexe
s
telle que
st
-
J+OO e-
f(S)
=
f(t) dt
o
b) cette transformation a la propriété d'etre linéaire.
/"'-.
f + g
= f + g
/ ' .
À.f
=
À
f
où
f et g sont des fonctions et
À une constante.
c) si
f I
df
1
= dt ' a ors fi
=
s f - f( 0 )
Cette dernière propriété est particulièrement utile pour transformer
les systèmes d'équations différentielles linéaires en équations fonctionnelles.
Les propriétés
b) et
c)
se démontrent aisément à partir de la définition.
II.1.2.2. P~opo~ition
Les constantes k
et k
de la figure 5
sont identifiables.
12
21
Preuve
En appliquant le bilan de masse [7] au niveau de chaque compartiment de
la figure 5, on obtient le système d'équations différentielles suivant [17].

---

- 12 -
q1 (t) =- k
q(t)
12 q1 (t) + k21
(1)
q(t)
= k
q(t)
12 q1(t)
k21
q1(0) = qo ' q(0)
= 0
d q1(t)
d q(t)
où
q1(t)
=
et
q(t)
=
dt
dt
En appliquant la transformation de Laplace à chaque équation de (1),
on obtient.
(2)
!SQ1(s) - qo =- k12Q1(s) +k21Q(s)
sq(s)
= k12Q1(s)
k21Q(s)
de la deuxième équation, on tire
(3)
,
qu'on remplace dans la première équation,
on a
-
qo
q1(s)
=
qui s'écrit encore
(5 + k
- k12 k21 )
12
5 + k21
-
qo
k12 qo
k12 qo
(4)
q1(s)
=
-
-
+
5
s(k
+k
)
12
21
(k 12+k21 ) (5+ ki2 + k21 )
En appliquant la transformée invers~ de Laplace
à (4), on obtient
(5)
ce qui donne
pour q(t) d'après (3), l'expression

---

- 13 -
k12 qo
(6)
q(t)
=
k12 +-k 21
(5) et (6)
vérifiant les conditions initiales q1(0) = qo et q(o) = 0 sont
bien les solutions de (1).
Par les données expérimentales de q(t) (figure 3b), on peut développer
une méthode numérique permettant le calcul de k
et
[30], [33].:
12
k21
q( t ) ~
d
~
h
(,'
1
)
l
l
*' ,*
i
etant
onne pour caque t i
= , ... , n , on ca cu e ao 1\\
des réels tels que:
n
(7)
J (a * ' À* ) =
Min
r
o
i =1
a~ et À* étant calculés par (7), on pose
k12 qo
*
=
a0
k12 + k21
k
+K
=
À*
12
21
ce qui fait que k
et k
sont caLcuLés par
12
21
(8)
II.1.2.3. Remanque6
a) Le système compartimental linéaire (1) est un système fermé [31].
La progestérone étant échangée entre les deux compartiments,ne quitte pas le
système [1]. Ce qui se traduit mathématiquement par
(9)
q1(t) + q(t) = q
'ri t
> 0 ;
dlou
0
(10)
q1(t) = qo - q(t)
'ri t
> 0
~;l:t..;,~>

---

- 14 -
b) Le problème qu'on vient d'étudier est un cas particulier
d'un système cathénaire dont on connait le résult-at général [13]" [32].
c) Le modèle compartimental (1) est incomplet car il ne rend pas compte
du passage de la progestérone dans les différents compartiments de l'ovocyte.
D'où l'intérêt de définir un autre modèle pour l'entrée de la progestérone dans
l'ovocyte.
II.2. Une deuxième tentative de modélisation.
L'existence d'échange de progestérone entre l'ovocyte et le milieu
d'incubation ayant été prouvée, notre modèle à construire a pour but de prendre
en compte, le passage de la progestérone intracellulaire dans les différents
compartiments de l 'ovocyte. Nous nous intéressons à la quantité de progestérone
allant dans le compartiment biologique de l'ovocyte. Pour cela, nous allons for-
mer un seul compartiment noté
(2) pour les compartiments mét~bolique et non
saturable de l'ovocyte, nous considérons le compartiment biologique qu'on note
~ et soit CI) ,le milieu d'incubation. Notre modèle peut se résumer au
schéma :
Figure 6
Passage de la progestérone dans les différents
compartiments de l •ovocyte.
k12 , k21 , k
et k
sont des constantes de proportionnalité.
23
32

---

- 15 -
Par application du bilan de masse
au niveau de chaque compartiment
de la figure 6, nous obtenons le système d1équations différentielles suivant:
q1(t)
=
- k12 q1(t) + k21 q2(t)
q2(t)
=
k
+ k
)
12 q1(t)
(k 21
23
q2(t) + k32 q3(t)
(ll )
q3(t)
=
k23 q2(t) - k32 q3(t)
q1(o)
=
qo
q2(o) = q3(O) = 0
Les données expérimentales pour ce modèle n'assurent pas sa
conservation. D'où la nécessité de le modifier en le simplifiant.
II.3. Le modèle simplifié résultant de (11)
Nous supposons l'absence d'échange entre les compartiments
~ et
de la figure 6 ; cela se traduit par
(13)
k32 = 0
On a donc le schéma suivant
Fi gure 7 : Schéma s impl i fi é de 1a fi gure 6.

---

, ..-.....
- 16 -
Le modèle ainsi obtenu est le modèle (11) auquel on applique la
condition (13), ce qui donne:
q1(t)
= - k12 q1(t) + k21 q2(t)
q2(t)
=
k
+ k
) q2(t)
12 q1(t)
(k 21
23
(14 )
q3(t)
=
k23 q2(t)
ql(o)
=
qo ; Q2(0) = q3(0) = 0
II.4. Existence et unicité des solutions de (14)
II.4.1. E~e m~cielte de (141
Soit Q(t) un vecteur de
R3 tel que
q1(t)
·q1
dQ(t)
Q(t)
=
·
=
Q2(t)
q2
dt
q3(t)
·q3
alors, le système (14) peut encore s'écrire
[~) = AQ(t)
dt
(15 )
Q(o)
=
Qo
où
A
est la matrice telle que
- k
k
0
12
21
Qo
A =
k
-(k
+k
)
0
et
12
21
23
Qo =
0
0
k
0
23
0

---

- 17 -
II. 4. Z. Lemme.
La matrice
A définie dans (15) est une matrice diagonalisable.
Preuve
On cherche le polynôme caractéristique défini par
p(À) = dét (A - ÀI)
et on cherche les racines de l'équation
p(À) = 0 •
Ce qui équivaut à :
Les valeurs propres de
A sont donc
À
= 0
3
Leurs vecteurs propres [6] respectivement associés
VI' V et V
2
3
teis que
AV. = À. V.
(i = 1, ... ,3)
sont
,
,
l
k -k
k
12
23
2I
0
VI =
-k
V
12
=
-k
k
2
2C 23
V =
3
0
k23
k23
1
On peut donc construire les matrices
K et
P telles que:
I
A = P K p-
où
K est une matrice diagonale et
P une matrice inversible.
-k 12
0
0
k
-k
k
12
23
2I
0
K =
0
-(k
+k
)
2I
23
0
p =
-k
-k
12
2I -k 23
0
0
0
a
k
k
23
23
1
On peut vérifier que

---

- 18 -
o
p- 1 =
1
_
o
k23(k23+k21-k12)
avec
p- 1 P = l .
11.4.3. Lemme 2 [17], [28].
Soit A un opérateur dans
]Rn
,1 e probl ème défi ni par':
t > 0
(16)
admet une solution unique donnée par
tA
(17)
Q( t) =
e
. Qo
Preuve
Montrons que (17) est bien solution de (16).
Dérivons alors les deux
membres de (17) par rapport à
t :
~)
tA
d
tA
)
= -
e
. Q ) =
d(e
Qo .
dt
dt
0
dt'
tA
or d1après (15),
tA
on sait
d(e
)
A e
tA
que
=
=
e
. A .
dt
dQ(t)
tA
donc
=
A e
Q
= A Q(t)
qui est
(16) •
dt
0
(17) est bien solution de (16) si la condition initiale est vérifiée, ce qui
est le cas puisque
à
t = 0 , Q(o) = Qo ' d'après (17)

---

- 19 -
Pour l'unicité des solutions; on suppose qu'il y en a deux qu'on va noter
Q(t) et R(t). Posons
p(t) = e-tAR(t) . R(t) étant solu~ion de (16),
vérifie
d R(t)
= A Q(t). Calculons
dP(t)
dt
dt
dP(t) = d
(e- tA , R(t))= ~ (e- tA ) R(t) + e- tA , dR(t)
dt
dt
dt
dt
= ~ (e- tA ) R(t) + e- tA , A Q(t)
dt
dP(t) = _ A e- tA R(t) + e- tA , A Q(t)
dt
= e- tA (- A R(t) + A Q(t)) .
puisque R(t) est solution de (16), R(t) = e tA Q
Ce qui signifie que
o
p(t) = e- tA R(t) = Qo ;:>,dP(t)
= 0
dt
dP(t) = e- tA (_ AR(t) + A Q(t )
= 0
dt
=> R(t)
=
Q(t).
ce qui indique l'unicité de la solution de (16).
II.4.4. P~opo~~on 2
Le système d'équations différentielles linéaire (14) admet une
solution unique
q1(t), q2(t), q3(t)
donnée par:

---

- 20 -
(k23-k12)(k21+k23)qo
-k
t·
+k
)t
12
k12k21qo
-(k 21 23
q1(t) =
e
+
e
k23(k23+k21-k12)
k23(k23+k21-k12)
k
t
k
+k
)t
12 (k 21 +k 23 »qo
-k12
12 (k 21 +k 23 )qo
-(k 21 23
(18)
q2(t) =
e
e
k23(k23+k21-k12)
k23(k23+k21-k12)
(k
+k
)qo
-k
t
+k
)t
21
Z3
12
k12Qo
- (k 21 23
q3(t) = Q -
e
+
e
0
(k23+k21-k12)
(k23+k21-k12)
Preuve
(14) étant équivalent à (15), l'existence et l'unicité des solutions
de (15) prouvées dans le lemme 2 impliquent aussi l'existence et l'unicité des
solutions de (14). D'après ce lermne 2, les solutions de (15) sont sous la forme
tA
Q( t) = e
Qo .
Mais comme
A dans
R 3 peut être assimilé à une
1
matrice d'une appl ication linéaire [6] ,
A = PKP-
(14) s'écrit alors [29].
tK -1
tK
(16)
Q(t) = PeP
Qo
K étant diagonale
e
est la matrice
définie par
o
tK
e
=
o
o
o
. ,-
1
/
,.}\\ '?'
'., 'JO?
. \\,e
/
/}jan! Sl.lpe
..
1~'
Connaissant les matrices
P et P-
, puis le vecteur Qo' on développe l'expression
tK
1
Q(t) = P e
p-
Qo ' ce qui donne :
o
o
o
tK
P e
=
o
o
o
1
o
o
1
... - --
' ..

---

- 21 -
o
tK
P.e
=
o
1
tK
1
Le développement de
P. e
p-
donne bien
Q(t) défini par (18).
III. IDENTIFICATION DES COEFFICIENTS DU MODELE (14).
A partir des données numériques de q1(t), nous développons une méthode
numérique permettant de calculer les coefficients
k
, k
et k
du modèle (14).
12
21
23
111.1. Application d'une méthode d'optimisation globale à l'identification
des coefficients d'une somme d'exponentielles: la méthode Aliénor
C'est une méthode basée sur une transformation mathématique qui
ramène toute fonction de plusieurs variables à une fonction d'une seule variable
avec l'approximation que lion veut. Cette transformation dite IIAl iénor ll a été
développée par Y.CHERRUAULT etA.GUILLEZ et est décrite dans [31], [8], [9].
Il s'agit d'identifier les coefficients al' a ,
et
tels que
2 À1
À2
(19)
t > 0
avec À
et
1
À2 > 0 ,N points (ti,qi) (i=1, ... , N) étantdonnés (cf.Annexe).
111.2. Méthode numérique pour le calcul des coefficients de (14).
Les données expérimentales dont nous disposons sont celles de q(t)
(figure 3b) de la quantité de progestérone entrée dans l •ovocyte à l'instant
t.
fl;.- ..

---

- 22 -
D'après le modèle
(1). on" sait passer des données de q(t) au calcul des valeurs
aux mêmes instants de q1(t), cela se fait par (10) : q(t) = q2(t) + q3(t) ..
Les valeurs de q1(t) étant connues par (la), on applique l'algorithme [31]
d'Aliénor à ces valeurs de q1(t) qui fournissent al' a , À et À tels que
2
1
2
Par comparaison de (19) avec la première équation de (18), on tire
(k23-k12)(k21+k23)qo
= a
= a
1
2
k23(k23+k21-k12)
Les coefficients k
, k
et k
sont donnés par
12
21
23
k12 = À1
À
(20)
k
1À2. qo
23 = À2qo-a1(À2-À1)
k
(À -À )
23
1
k
2
21 =
À1 qo
III.3. Exempl es drappl ications numériques.
111.3.1. Ex.emple. nO 1
7
Concentration initiale
Co
= 10- M
(M = mole/litre)
Volume d'incubation
V
= 10 ml
Quantité initiale de progestéroen disponible
par ovocyte
qo
= 10 picomoles

---

- 23 -
Les données expérimentales de
q(t)
(figure 3b) et les valeurs de
q1(t) (données par 10) sont résumées à travers le tableau ci-après.
t
1
2
3
4
6
8
10
12
14
16
q(t)
0,7
1,2
1,3
1,4
1,6
1,7
1,8
2
2,2
. 2,4
q1(t)
9,3
8,8
8,7
8,6
8,4
8,3
8,2
8
7,8
7,6
L'application de la méthode d1optimisation globale à ces données de q1(t)
fourni t
al = 8,821
a
= 0,892
2
À
= 0,0085
= 0,6246
1
À2
Ce qui donne
-0,0085 t
-0,6246 t
q1(t) = 8,821 e
+ 0,892 e
Nous indiquons dans le tableau ci-après les résultats obtenus par
calculs de
q1(t) et
q(t) par la méthode d'optimisation globale.
t
1
2
3
4
6
8
10
12
14
16
qC(t)
0,78
1,08
1,27
1,41
1,6
1,76
1,91
2,04
2,18
2,31
q~(t)
9,22
8,92
8,72
8,59
8,4
8,24
8,09
7,96
7,82
7,69

---

- 24 -
La comparaison entre les résultats calculés et les données montre
une faible erreur de
+
2%, on peut retenir les-valeurs ci-dessus obtenues
pour
al' a ,
et
qo
étant connu, l'application des formules (20)
2 À1
À2
donne
k
= 0,0085
k
= 0,4742
k
= 0,0654
12
21
23
ce qui fournit pour les fonctions
q2(t)
et
q3(t), les valeurs suivantes
t
1
2
3
4
6
8
10
12
14
16
q2(t) 0,60
0,91
1 08
1,16
1,22
1,22
1
1,20
1,18
1,16
1,14
q3(t) 0,02
0,07
0,13
0,21
0,36
0,52
0,68
0,84
0,99
1,15
Pour illustrer l'évolution au cours du temps de la progest~rone dans
les différents compartiments, nous représentons sur un même graphique, les fonc-
tions
q(t), q2(t) et q3(t)
Oans ces tableaux et graphiques,
t
est exprimé en heures
les
fonctions q(t), q2(t) et q3(t) en picomoles par ovocyte.
-pmol es! r - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ,
ovocyte
2
1
~:..........J_--L._....r...._..L_____l_
___l.._......L._...J__J....__l.....;..._"__.....L..__..I...._____I_......1.
~t
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Il
12
13
14
15
16
°

---

- 25 -
111.3.2. Exemple nO 2
-7
C
= 10 M • V = 100 ml
.
q
= 100 picomoles.
o
'
,
0
Données et valeurs de q(t) (figure 3b) et q1(t) par (10).
t
1
2
3
! 4
6
8
10
12
14
16
q(t)
1,3
1,9
2,2
2,6
3,3
3,6
3,9
4,2
4,7
5,4
q1(t)
98,7
98,1
97,8
97,4
96,7
96,4
96,1
95,8
95,3
94,6
La méthode d'optimisation globale appliquée à q1(t) fournit pour
al' a ,
et
les valeurs ci-après:
2
À1
À2
al
= 97,696
a
= 3,200
2
À
= 0,0016
= 0,8846
1
À2
-0,0016t
-0,8846t
q1 (t f
=
97,696 e
+
3,2 e
ce qui donne pour les
valeurs calculées, le tableau suivant:
t
1
2
3
4
6
8
10
12
14
16
1
qC(t)
1,45
2,09
2,57
2,86
3,26
3,60
3,92
4,24
4,56
4,88
1
q~(t)
98,55
97,91
97,43
97,14
96,74
96,40
96,08 95,76
95,44
95,12

---

- 26 -
L'erreur entre les valeurs calculées et les données étant de + 6%,
l'application des formules (20) donne:
k
= 0,0016
k
= 0,3555
k
12
21
23 = 0,0644
ce qui fournit pour q2(t) et q3(t) les résultats suivants
t
1
2
3
4
6
8
10
12
14
16
q2(t)
1,25
1,85
2,10
2,40
2,45
2,45
2,44
2,44
2,43
2,42
q3(t)
0,05
0,16
0,31
0,46
0,77
1,09
1,40
1,72
2,03
2,35
Comme dans l'exemple précédent, t
est exprimé en heures et q1(t),
q2(t), q3(t) et q(t) en picomoles par ovocyte.
moles/
vocyte
6
5
4
q(t)
3
2
1
T
~~---:--7-~--=--~-....L--..L-_~--:,~~---:-L:--l._....L..-....L-_" heu res
o
1
2
3
4
5
6
7
8
9
13
14
15
16

---

- 27 -
111.4. Remarques.
a) La formule (18) montre que q2(t) qui est la quantité de progestérone
entrée dans le compartiment biologique de l'ovocyte à l'instant
t
est une
fonction croissante dans les premières heures et décroissantes après un instant
t
où elle atteint un maximum. La fonction q2(t) est proportionnelle à qo
qui
o
est la quantité initiale disponible.
b) La fonction
q3(t)
qui est la quantité de progestérone présente dans
les compartiments non saturable et métabolique à l'instant
t
est telle que
lim
t~+=
c) Dans les deux exemples traités, la constante
k
est faible devant
12
K21 , tandis que k est presque identique dans les deux cas.
23
d) Ces résultats numériques, peuvent être comparés avec ceux fournis par
d'autres méthodes.
IV. CONCLUSION.
Du modèle (14) représenté par la figure 7, il ressort que:
- après échange entre l'ovocyte et le milieu d'incubation, la progestérone qui
accède dans l'ovocyte passe par le compartiment biologique qui l'évacue vers
les deux autres compartlments de l'ovocyte
- la quantité de progestérone allant dans le compartiment biologique peut jouer
dans les premières heures qu'elle cro1t, un rôle dans la maturation de l'ovocyte.
C'est ce rôle que nous tentons de déterminer dans le Chapitre qui suit
par l'élaboration d'un modèle du pourcentage de maturation des ovocytes en fonc-
tion de la quantité de progestérone présente dans le compartiment biologique de
l'ovocyte. Cependant, la remarque
b) confirme bien le fait que le compartiment
(}) qui comprend aussi le compartiment non saturable de l'ovocyte, est capable
in vitro, de fixer de très grandes quantités de progestérone.

---

CHA PIT REl 1

---

- 29 -
CONTROLE DELA MATURATION DES OVOCYTES
PAR LA PROGESTERONE
1. POSITION DU PROBLEME.
1.1. Introduction.
D'après le modèle compartimental linéaire (14), la quantité de pro-
gestérone
q2
passée dans le compartiment biologique de l'ovocyte après incu-
bation est proportionnelle à la quantité initiale
qo
de progestérone dispo-
nible par ovocyte.
Nous pouvons ainsi à partir des données expérimentales, établir un
modèle mathématique du pourcentage de maturation en fonction de la quantité de
progestérone présente dans le compartiment biologique de chaque ovocyte.
A l'aide de ce modèle, on peut chercher à résoudre le problème qui
consiste à déterminer la concentration initiale en progestérone dans le milieu
d'incubation pour obtenir après
T heures d'incubation un pourcentage
Po
de
maturation des ovocytes fixé dès le départ.
1.2. Position du problème.
Soit
Po le pourcentage de maturation qu'on souhaite obtenir après
T heures d'incubation, notre modèle à élaborer nous permettra de trouver la
quantité de progestérone correspondante dans le compartiment biologique de cha-
que ovocyte. Soit
u
cette quantité et
V
le volume d'incubation fixé d'avance
et supposons que les coefficients
k
,
et
soient préalablement identi-
12
k
k
21
23
fiés. Le problème à résoudre est:
trouver Co
telle que
(21)
2
J (co)
= Min fT (q2(t) - u)
dt
c ER
0
o
où q2(t) est solution de (14).
l,(
~

---

- 30 -
Le problème (21) est un problème d'optimisation [22]
dont l'une des
difficultés dans sa résolution réside au fait que Co intervient dans le critère
J de façon implicite.
II. FORMULATION MATHEMATIQUE DU POURCENTAGE DE MATURATION DES OVOCYTES INCUBtS
DANS UN MILIEU EN FONCTION DE LA QUANTITE DE PROGESTERONE ENTREE DANS CHA-
QUE OVOCYTE.
II.1. Elaboration du modèle.
Soit
Co
la concentration initiale en progestérone du milieu d'in-
cubation,
p
le pourcentage de maturation des ovocytes et
q la quantité de
progestérone entrée dans chacun des ovocytes.
Un modèle de simulation des données de la figure 4 se présente comme
suit
(22)
P = aq + b
où
a
et
b sont des réels qu'on peut identifier par
des méthodes numériques.
II.2. Résolution numérique de (22)
II.2.1. La méthode num~ue d'~denti6~cation d~ coe66~~e~
a
et
b
p et
q étant connus expérimentalement, les coefficients a
et
b
peuvent être identifiés par une méthode de moindres carrés linéaires qui consiste
à résoudre le problè~e
Trouver
a
et
b tels que
n
(23)
_ b )2
J (a,b) =
Min
E
( p. - a q.
i =1
l
l
a,b ER
où les points
(p., q.)
i = 1, ... ,n sont donnés.
l
l

---

- 31 -
Considérons les données de la figure 4, avec la méthode numerlque
que nous venons de décrire, on a obtenu les valeurs suivantes pour les coeffi-
ci ents a et b :
a)
a
= 4,96
b = 20,58
q > 0
= 31,11
b = 10,22
q < 2,48
b)
[: =10,69
b = 41,46
q > 2,48
c)
C = 10-8M
a
= 277,77
b = 113,77
o
0,2
<
q < 0,76
III. ELABORATION D'UN MODELE MATHEMATIQUE DU POURCENTAGE DE MATURATION EN
FONCTION DE LA QUANTITE DE PROGESTERONE ENTREE DANS LE COMPARTIMENT
BIOLOGIQUE.
111.1. Description de la méthode numérique.
Dans le tableau des données expérimentales, le passage pour un
volume fixé de la quantité de progestérone entrée avec la concentration ini-
tiale de Co = 10-7M se fait en multipliant ces quantités par la pour obtenir
les données de Co = lO-6Met en les divisant par la pour les données de c = 10-8
o
M.
Pour chaque concentration, on conna1t q et par le modèle (22) on
sait déterminer p. Or la connaissance de q implique celle de q2 par le modèle
(14); ainsi, on arrivera à mettre en relation, p avec q2 qui est la quantité de
progestérone présente dans le compartiment biologique de l'ovocyte.
111.2. Exemples d'appl ications nU~ériques.
Nous étudions le cas du volume d'incubation fixé à V = la ml
lorsque Co = 10-6moles!litre
et
c
= 10-8moles/litre étant donné que le cas
o
r,.;;;"-.
1·"
l,

---

- 32 -
7
Co = 10- moles/litre
a été examiné dans Îe chapitre précédent. A partir des
données, on calcule par l'algorithme décrit au premier chapitre les coeffi-
cients k
, k
et k
pour évaluer
q2(t) qui est la quantité de progestérone
12
21
23
présente dans le compartiment biologique de l'ovocyte, à l'instant t.
Dans ces conditions, V = 10 ml
alors la quantité initiale est q
=
o
100 picomoles par ovocyte. Les données tirées par division par 10 sur la quan-
tité entrée et la quantité extracellulaire sont:
t
1
2
3
4
6
8
10
12
14
16
q(t)
7
12
13
14
16
17
18
20
22
24
q1(t)
93
88
87
86
84
83
82
80
78
76
La méthode d'optimisation globale donne
al = 87,83
a
= 8,39
2
À
= 0,008
= 0,520
1
À2
ce qui fournit par les formules (19), les valeurs de k
, k
et k
qui sont
12
21
23
telles que:
k
= 0,008
k
=
12
21
=
0,037
k
0,059
23
Ces valeurs remplacées dans les solutions du modèle (11) donnent
pour q2(t) les valeurs ci-dessous :

---

- 33 -
t
1
2
3
4
6
8
la
12
14
16
q2(t)
5,45
8,66
10,52
11,58
12,48
12,66 12,60
12,44
12,26
12,07
D'après ce tableau les résultats expérimentaux, la quantité de pro-
gestérone entrée dans l •ovocyte au bout de 16 heures serait de 24,8 picomoles
ce qui donne d'après le modèle (20), le pourcentage de maturation correspondant
de 100%.
v = la ml ; qo = 1 picomole par ovocyte.
Le tableau des données est
t
1
2
3
4
6
8
la
12
14
16
q(t)
0,07
0,12
0,13
0,14
0,16
0,17
0,18
0,20
0,22
0,24
q1(t)
0,93
0,88
0,87
0,86
0,84
0,83
0,82
0,80
0,78
0,76
Ces données de q1(t) ont fourni par la méthode d'optimisation glo-
bale Aliénor.
al = 0,88
a
= 0,091
2
À
= 0,008
= 0,534
1
À2
Ce qui donne par les formules (19)
k
= 0.,060
12 = 0,008
k
= 3,94
k
21
23

---

- 34 -
q2(t) devient alors
t
1
2
3
4
6
8
la
12
14
16
q2(t)
0,05
0,08
0,10
0,11
0,123
0,124 0,124
0,122
0,12
0,11
La quantité de progestérone entrée dans 1 'ovocyte dans ce cas est
de 0,20
ce qui correspond à un pourcentage de maturàtion nul (p = 0) .
111.3. L'élaboration du modèle.
Il découle du tableau récapitulatif suivant, le volume étant fixé
à V = la ml, on regroupe dans le même tableau les valeurs de
q2(t)
et
q(t)
1
.
d
.
1 -6
-7
pour T =
6, PU1S
u pourcentage de maturatlon pour Co =
a
M, la
Met
c
= 10- 8M
o
Co
q
p
q2
(picomoles/
(pourcentage
(picomoles/
(10- 6 M)
ovocyte)
de maturation)
ovocyte)
0,01
0,20
a
0,11
0,1
2,48
68
1,14
1
24,8
100
12,07
Ce tableau nous permet de tracer la courbe du pourcentage de matura-
tion en fonction de
q2(t) .

---

- 35 -
p
(pourcentage de
maturation)
100
50
o
1
2
3
4
q2 ( pic omo les /
ovocyte)
Cette courbe fournit le modèle suivant par la résolution de (23) .
(24)
p = 66,02
q2
7,26
0,11 < q2 < 1,5
D'après ce modèle, il y a 50% de maturation lorsque
q2 = 0,9 picomole pour
chaque ovocyte.
IV. RESOLUTION DU PROBLEME (21).
Soit V le volume d'incubation déjà fixé, Po est le pourcentage de
maturation que lion souhaite obtenir après T heures
d' incubation.
La quantité u de progestérone correspondante dans le compartiment
biologique de l 'ovocyte est d'après (24) donnée par:
Po + 7,26
(25)
u =
66,02

---

- 36 -
Proposition 3
La solution du problème (21) est obtenue par les formules (26) et (27)
données par :
(26)
q
= K
u
o
.
où
C
k
(k
+ k
- k
)
K =
2
23
23
21
12
Cl k
(k
+ k
)
12
21
23
avec
1
-k12T
2
C
=
-2k (l - e.
)
1
12
1
+ k
+
- 2(k
) T
21
23
[ 1 - e.
]
2 (k
+ k
)
21
23
et
-k
T
-(k
+ k
)T
12
1
21
C
_1_ (l
23
=
e.
)
+
[ 1 - e.
]
2
k
k + k
12
21
23
qo
(27)
C =
0
V
Preuve
Soit la fonct i on ne 11 e
JI (qo)
définie par
=
r 2
J (qo)
- u)
dt
1
(q2(t)
0
JI (qo)
peut encore slécrire
r
2
JI (qo)
=
q~ (t) dt - 2u ( q2(t) dt + u T
0

---

- 37 -
Or on sait par les formules (18), expliciter
q2(t)
la solution
de (14)
k
(k
+ k
)
12
21
23
=
k23 (k23+k21-k12)
En remplaçant cette expression de
q2(t)
dans
J (qo)
et en intégrant
1
les exponentielles respectives, on 05tient
2u
k12(k21+k23) qo
k23 (k23+k21~k12)
avec
T -2k12t
fT -(k12+k21+k23)t
fT -2(k21+k23)t
Cl =
e.
dt - 2
e.
dt + e.
dt
f0 0 0
et
T -k12t
fT -(k21+k23 )t
c
=
e.,
dt
+
e.
dt
2
fo
0
Ainsi, le problème (21) équivaut à la recherche du minimum de
JI (qo)
par rapport à qo et à poser alors
Co = qo/v .
Pour cela, on pose:
=
0

---

- 38 -
On obtient alors
On tire alors
qo
qui est telle que
. u
d'où
(26) .
v. APPLICATIONS NUMERIQUES.
Soit
V = 10 ml ; k
= 0,0085
k
= 0,4772
k
= 0,0654
12
21
23
Nombre d'ovocytes
Volume d'incubation =
10
Le tableau ci-après illustre les valeurs de la concentration initiale
Co pour chaque pourcentage de maturation
p
souhaité. M = mole/litre; T = 16 h.
o
.
Po
qo
c0
(.pourcentage de
(picomole/ovocyte)
(concentration
maturat ;on)
initiale)
0
1,20
1,20 · 10- sM
1
1,40
1,40 · 10- sM
5
2,09
2,09 · 10- sM
10
2,94
2,94
10- sM
20
4,64
4,64 · 10- sM
30
6,35
6,36 · 10- sM
40
8,06
8,06 · 10- sM
50
9,76
9,76 · 10- sM
60
11 ,47
1,14 · 10- 7M
70
13,17
1,31 · 10- 7M
80
14,88
1,48 · 10- 7M
90
16,58
1,65 · 10- 7M
100
18,29
1,82 · 10- 7M

---

- 39 -
VI. REMARQUES.
a) Ces valeurs sont données avec une certaine incertitude due aux erreurs
intervenues dans le calcul des coefficients k
, k
et k
, ensuite aux
12
2l
23
erreurs dues à l'élaboration du modèle (24).
b) Les résultats obtenus par calculs sont très proches .des données expéri-
mentales (Voir tableau de données).
On peut noter par exemples que:
-8
-8
pour une concentration de 1,20 . 10
M proche donc de 10
M , on a zéro %
de maturation.
- pour la concentration de 1,31 . 10-7M, on a le pourcentage de 70%, très
proche des données qui pour 10-7M fournissaient 68% de maturation.
VII. CONCLUSION.
La résolution du problème (21) qui utilise le modèle (24) montre que
la progestérone contrôle bien la maturation des ovocytes et ce, à travers sa
proportion qui accède au compartiment biologique de chacun des ovocytes.
Le compartiment biologique de l'ovocyte est donc l'endroit où la pro-
gestérone déclenche le processus de la maturation de l •ovocyte ; la quantité de
progestérone qui passe dans le compartiment biologique de l'ovocyte est le fac-
teur limitant de la maturation.
Cette interprétation de nos résultats et la disposition du compartiment
biologique à travers la figure 6 et le modèle (14), rendent bien compte des don-
nées expérimentales qui suggèrent l'absence d'effet biologique lorsque l'ovocyte
est traité par micro-injection de la progestérone.
Ainsi les modèles (14) et (24) montrent que si la concentration extra-
cellulaire en progestérone est élevée, il est possible de réduire le temps d'in-
cubation des ovocytes, leur maturation étant toujours assurée.

---

CHA PIT RE III
il
;".'>'
.
....
·,

---

- 41 -
MODELE DU MECANISME D'ACTION DE LA PROGESTERONE
SUR LA POURSUITE DE LA MEIOSE DE L'OVOCYTE DE
XENOPE.
1. POSITION DU PROBLEME.
La progestérone contrOle la maturation des ovocytes notamment à
travers la quantité qui accède au compartiment biologique de chaque ovocyte.
Des expériences sur la cinétique de maturation ont montré que quelle
que soit la concentration initiale considérée (lO-8M, lO-lM ou lO-6M), les cour-
bes de la cinétique de maturation sont presque les mêmes alors que l'on a vu
d'après le modèle (24) que l'entrée de la progestérone dans le compartiment bio-
logique est modifiée.
La progestérone passée dans le compartiment biologique de l'ovocyte
déclenche tout un mécanisme qui s'arrête à la rupture de la membrane nucléaire
de l'ovocyte (G V BD).
Nous étudions par des modèles mathématiques, les différentes étapes
de ce mécanisme de maturation de l'ovocyte de Xénope.
II. ROLE DE L1AMP CYCLIQUE.
II.l.Introduction.
Il s'agit par des méthodes statistiques, d'analyser les résultats
expérimentaux [11] sur les niveaux intracellulaires de 1 'AMP cyclique en pré-
sence de progestérone pour en fin de compte déterminer le r01e de 1'AMP cyclique
dans la maturation de l'ovocyte.
II.2. Les données expérimentales.
Elles indiquent les niveaux d'AMP cyclique dans les ovocytes traités
et ceux qui n'ont pas été traités (ovocytes témoins) par de la progestérone.
,
~

---

- 42 -
Un test de Student [15] pratiqué sur les ovocytes traités [11]
a
établi une baisse de 20% de l'AMPc dans les 50 premières minutes qui sui·vent
l'action de la progestérone.
Nous pratiquons le même test sur les ovocytes témoins.
A
c
2
2
o
2
o
50
100
150
200
~
D
3
B
6
5
2
4
3
2
~"'Z~~~~.4i't::::::=::::::v~~~---
t
1
o
10
20
30
40
50
60
o
60
120
180
240
300
Figure 8
Niveaux intra-ovocytaires d'AMPc dans des ovocytes
témo i ns -
0 -
et des ovocytes tra ités pa r l a pro-
gestérone - . - (en pmol es/ovocyte) en fonction du
temps (en minutes) après l'action de la progestérone.

---

- 43 -
A
100
*
o
0,5
1,5
2.0
200
B
100
•
~""'''''---...::~-....:'....,,---_...:~-----~
•
•
o
10
20
30
40
120
C
T*
T
100
Jo
80
T*
D
200
A
B
C
D
j .
•
100 ~--- -;c1
..
le • • •
• •
••
'----. -.----';----
~
.... .
••••
~ •• 4
1
o
100
200
300
Figure 9
Contrôle (en pourcentage) du niveau
d'AMPc au cours du temps (en minutes)
pour des ovocytes traités.

---

- 44 -
II.3. Le test de Student.
II.3.1. Vé6iYLU<.on de ta. loi de s-tuden:t
Soient Xl et X , deux variables aléatoires indépendantes distribuées
2
respectivement selon une loi normale réduite N(o,l) et la loi du X2 à v degrés
de liberté. Alors la variable aléatoire
t
définie par
(28)
t
=
2 ]-[(V+1)/2J
suit la loi de probabilité
f(x) = c [ 1 + ~
v
r:
oa
c
est une constante te11 e que
f( xl dx = 1
La variable
t
définie au (28) suit une distribution de Student avec
v degrés
de liberté.
II.3.2. P~opo~~on 4
Soit X une variable aléatoire distribuée selon une loi N(m,s), alors
la variable aléatoire
t
définie par
(29)
t
=
où
suit une loi de Student avec v = n-1 degrés de liberté.
Preuve.
On sait que [15]
au cours d'un échantillonnage dans une population
normale de moyenne
~ et d'écart-type s', la moyenne
m de l'échantillon est
distri.buée selon une loi normale
N(~, s/00 .

---

- 45 -
Donc la variable Xl telle que Xl = m-j.l
suit une loi normale
réduite
N(O,l) .
s'/vn
D'autre part, on démontre à l'aide du calcul matriciel [15]
que,
X la variable aléatoire telle que
2
X
2
=
suit une loi du X à
K = n-l degrés de liberté.
2
(S2 est la variance empirique de lléchantillon).
De plus Xl et X sont indépendants puisque m et s le sont.
2
(m - j.l) yi;
Alors
s •
-
s'
s
Par définition, t suit une loi de Student .
II.3.3. 1nt~valle de con6iance d'une moyenne [5] [15]
Soit s l'estimation de l'écart-type donnée par l'échantillon de
moyenne m et de taille n.
Posons
t
s
= m - j.l
=
, alors m = j.l + t.sm .
v;;
sm
On sait que t suit une loi de Student de degré de liberté
v = n-l .
En fixant un seuil de risque (généralement 0,05 ou 0,01) , la table
de Student permet de connaltre les t correspondants, les limit~s de l'inter-
valle de confiance sont:
s
j.l
= m + t
-
(p = 0,05)
O,05
vn
(30)
s
j.l
= m + tO,Ol
(p = 0,01)
vn
avec
p le risque de seuil,
tp
est la valeur de
t
correspondant à
p.

---

- 46 -
II.4. Résultats numériques.
Les données numériques font appara1tre par la méthode utilisée dans
le relevé de la concentration en AMPC dans l'ovocyte, des valeurs de 1 IAMPC en
fonction du temps dans les ovocytes témoins et d'autres valeurs de 1 IAMPC en
fonction du temps dans les ovocytes traités par la progestérone.
Assimilons ces valeurs a celles des variables aléato{res Xl pour
les ovocytes témoins et X pour les ovocytes traités dont les valeurs respec-
2
tives au cours du temps t • sont x· et y.
1
1
1
Oans les cinquante minutes qui suivent l'action de la progestérone,
la baisse d'AMPC a été de 20% chez les ovocytes traités [11]. Calculons la va-
riation du niveau d'AMPC suivant le même temps chez les ovocytes témoins. Si la
chute n'atteint pas 20%, alors les données sont significatives, nous conclurons
en nous en tenant à ces données [11] que 1 IAMP cyclique chute en présence de
. progestérone.
Pour chaque courbe de la figure 8 on cherche la moyenne et 1 'écart-
type de Xl définis par:
n
L:
x.
i =1
1
n
L:
[xi - m ]2
i=l
On calculera
t O,Ol· s
r =
=
(p = 0,01)
m
ITI.
; ;
m - (m - tO'05'~
r =
=
(p = 0,05)
m
Appliquons ces calculs pour les résultats de trois courbes qui sont
représentatives par rapport au temps.
~.. ,

---

- 47 -
a) Courbe B
t·
a
5
la
15
20
25
30
35
40
45
50
l
x.
2,5
2,45
2,40
2,45
2,50
2,60
2,80
2,90
3
2,70
2,50
l
t
est exprimé en minutes et les xi en picomoles par ovocyte.
i
Les calculs donnent:
m = 2,61
;
s = 0,19
; ce qui donne pour chaque risque d'erreur
pour
p = 0,05
II = 2,61 .:!:. 0,12
~ r = 5%
pour
p = 0,01
]J = 2,61 :- 0,18
=> r = 7%
b) Courbe C
t··
a
5
la
15
20
25
30
35
40
45
50
l
x.
1,50
1,60
1,75
1,60
1,65
1,70
1,68
1,65
1,63
1,60
1,55
l
m = 1,62
;
s = 0,066
p = 0,05
]J = 1,62 :- 0,04
=> r = 3%
P = 0,01
]J = 1,62 :- 0,06
=> r = 4%
c) Courbe 0
t·
a
5
la
15
20
25
30
35
40
45
50
l
xi
1,80
1,90
2
2,10
2,20
2,25
2,30
2,35
2,40
2,55
2,40
m = 2,20
s = 0,22
P = 0,05
]J = 2,20 .:!:. 0,14
=> r =
7%
P = 0,01
]J = 2,20 .:!:. 0,21
=> r = 10%

---

- 48 -
II.5. Remarques.
a) L'amplitude
r
de variation du niveau intra ovocytaire de l'AMP
cyclique reste inférieure à 20%. Cela signifie que les données expérimentales
sont significatives, et que l'AMPC baisse en présence de progestérone dans 'l'ovo-
cyte de Xénope.
b) D'après la figure 2, la concentration dlAMP cyclique en baissant
a des effets sur celle de (C) qui est la sous-unité catalytique de la proté~ne
kinase dépendante de l IAMP cyclique.
II 1. MODELE DE L' EVOLUTION DE (C) AU COURS DU TEMPS EN FONCTION DE L' AMPC.
IILL Le 'problème physiologique.
Le rOle de l'AMP cyclique dans les cellules est dlactiver une pro-
térne appelée la protérne kinase dépendante de l IAMPC qui est composée de deux
sous-unités, régulatrice (R) et catalytique (C). Son activité dépend de la concen-
tration de l'AMPC selon l'équilibre
[24L [25L [26].
( E)
2 R.(AMPC)2 + 2 C.
Il s'agit d'élaborer un modèle mathématique qui traduit l'évolution
au cours du temps de (C) lorsque l' AMP cycl i que chute notamment en présence de
la progestérone.
111.2. Le problème mathématique.
111.2.1. Vé6i~on du modèle.
Lorsque la progestérone est mise en présence de l 'AMP cyclique,
celui-ci baisse provoquant ainsi la rupture de l'équilibre (E) qui évolue dé-
k2
sormais vers la gauche avec
, la constante de dissociation de
ko = "i<"1
R-AMPC, comme l'indique (El)

---

- 49 -
( El)
z R-(AMPC)Z + Z C.
Soit C(t) la concentration de cal 'instant t 00 C(o) = Co connu; supposons
que lorsque (E') se produit les concentrations de RZ C et de ZR-(AMPC)z soient
z
identiques et égales a KR .
Soit
K = KR. K
l'évolution de c
au cours du temps peut être décrite par
D
{ é( t) = - K cZ(t)
(31)
C(o) = C0
dC(t)
00 ë(t) =
dt
111.2.2. P~opo~~on 5
Le modèle (31)
admet une solution unique c(t) donnée par
1
c(t) = - - -
1
K.t + C-
o
Preuve.
Définissons une fonction
f
telle que
Soit
1 un intervalle de R non réduit a un point t
un point fixé dans 1
f
0
o
0
est une fonction de 1 x R dans R . Soit Co ER,
(31)
peut s'écrire:
0
c' (t) = f(t, c(t))
(3Z)
1c(o) = C0
Le probl ème (3Z)
est un problème de Cauchy avec une condition de
Cauchy
[1ZL [Z8] .
•-','0
,
,
t~
L

---

- 50 -
On sait que la fonction
f
ainsi définie est continue dans un voi-
sinage de (to'C ) dans 1 x lR
.
o
0
D'après le théorè~e de Cauchy-Péano [12]J (32) admet au moins une
1
solution
c Ec (R), ce qui implique que (31) admet aussi au moins une solution.
Pour l'unicité de la solution, on considère deux points (t,Cl) et
(t,C )El
x R.
2
o
On va chercher un réel L tel que
Cons i dérons un i nterva 11 e Jo de 1
x lR
où les fonct ions C
0
2 et Cl
sont telles que
IC
+ c11-"K1, avec KI un réel positif tel que
2
D'après le théorème de Cauchy-Lipschitz [12], (32) admet une solution
unique, ce qui est donc le cas pour (31).
L'expression de la solution découle d'une intégration simple de (25).
En effet, on a
dC(t)
2
dC(t)
=
K C (t) - -f
=
2
f Kdt
dt
C (t)
1
1
Kt + C
C
~ C(t) =
ou
-ç

---

- 51 -
C(t)
la solution de (25) s'écrit donc
C(t) =
1
Kt + _1_
Co
111.3. les résultats numériques.
Pour mieux illustrer l'évolution au cours du temps de la concen-
tration en (C) dans l'ovocyte de Xénope, prenons comme exemple
C = 1 pmole/
o
ovocyte.
8
6
K = 10-
mole/litre
K = 10-
mole/litre.
O
R
Le modèle (25) fournit les valeurs ci-après pour l'évolution de
la concentration en (C) devant les 50 premières minutes.
t
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
C(t)
1
0,95
0,90
0,86
0,83
0,80
0,76
0,74
0,71
0,68
0,66
1
Ce tableau de valeurs se traduit par le graphique ci-après
C
1
o
10
20
30
40
50
t
(en minutes)

---

- 52 -
II I.4. Rema rque.
Si la chute de l'AMPC intra ovocytaire a été de 20%, celle de (C)
est de près de 30%, ce qui se rapproche des résultats expérimentaux [18].
Cette chute de (C) se traduit dans l'ovocyte de Xénope par la
réaction de déphosphorylation de la protétne de maturation Mp-P .
IV. FORMATION DE Mp ET APPARITION DE MPF
IV.l. Introduction.
L'apparition du MPF déclenche la rupture de la membrane nucléaire.
Cette formation du MPF provient de l'accumulation de Mp due a la réaction de
déphosphorylation.
Nous élaborons des modèles mathématiques pour la formation de Mp et
l'a ppa r it ion de MPF.
IV.2. Modél isation de la formation de Mp .
Dans l 'ovocyte de Xénope, la protéîne de maturation existe sous
deux formes: la forme phosphorylée (Mp-P) et la forme déphosphorylée (Mp).
Le passage d'une forme a l'autre est due a la protéïne phosphatase PHI et a
la sous unité catalytique (C) de la protéïne kinase dépendante de l 'AMPC comme
l'indique le schéma:
PHI
Mp - p .
.. Mp
C
Nous élaborons un modèle pour la formation de Mp lorsque (C) chute.

---

- 53 -
IV.2.2. Le modèle mathématique.
Soient P1(t) et P2(t) les concentrations respectives à l'instant
t
de la protéîne de maturation sous forme phosphorylée (M -P) et sous forme dé-
p
phosphorylée (M )
p
, K une constante strictement positive, avec P2(o) = Po .
On a l'ensemble des équations suivantes
d(PH )
1
d (C) ,
(34)
=
- - -
dt
dt
Soient KM 1 et KM ' les constantes de Michaélis de (PH ),et
2
1
(C) respectivement, et V
et V
leur constante de vitesse respective.
M
M
1
2
La traduction de (34) sous forme de modèle de Michaélis et
Menten
se traduit par [21], [23].
(35 )
=
+
Or, d'après (33)
=
K
- ...
~
Pl (t)
= K - P2(t)
qu'on rempl ace dans (35), on obtient
(36)
+
Ainsi, la formation de Mp peut se traduire par le modèle
mathématique (36), avec la condition initiale P2(o) = Po .

---

- 54 -
IV.2.3. P~opo~~on 6
Le modèle (36) admet une solution unique.
Preuve.
Considérons un intervalle r de lR non réduit à un point t
o
o
Soient les fonctions f(t, P2(t)) et g(t, P2(t)) définies dans r x lR
o
telle que
(36) peut encore s'écrire:
(37)
Soit la fonction
h(t, P2) de r
x lR définie par
o
Alors, (37) admet au moins une solution P2(t) Ec 1(lR) puisque les
fonctions f et 9 étant continues dans r x lR
, il en est de même pour
h qui
o
est
ainsi la somme de deux fonctions continues. Cela découle du théorème de
Cauchy - Péano [12].
Le théorème de Cauchy - Lipschitz [12] peut nous assurer l 'unicité de
la solution de (36) qu'on va calculer par des méthodes numériques.

---

- 55 -
En fait, il s'agit de trouver une constante
L telle que
On peut ainsf vérifier
2 (KM
+ 2K)
1
et
en raison de la condition (33).
Ainsi la constante
L est telle que
Vr~ . KM
2
2
L =
+
2(KM
+ 2 K)
2( KM + K)
1
2
Ainsi; (36) admet une solution unique P2(t) E Cl (] KM + KM ' K + ~ + KM [) .
1
2
1
2
IV.3. Calcu1 de la solution de (36).
IV.3.1. La méthode num~ue.
Le modèle (36) étant non 1inéaire, le calcul de P2(t) peut se faire
par la méthode de Runge - Kutta d'ordre 4. Cette méthode se présente comme suit
[2J.,
[27].
Soit
h
un pas de temps tel que
h = b - a
avec
t E
[a,b]. On
n
cherche la solution de
y. (t) = f(t, y(t))
'V t E [a, bJ
l
1y(o) = yo

---

- 56 -
On pose
Yo = n
t. = i h
où
i > 0
Yi = y(t
l
i )
et
y. étant connu, le passage à Yi+1 se fa i t par
l
Yi+1
=
y. +
h <p (t ,
i
Yi' h)
où
l
<p(t.,y.,
1
i
i
i
i
h) =
[ k
+ 2 k + 2 k + k
]
l
l
'6
0
1
2
3
avec
ki
= f (t i ' y. )
0
l
i
i
k
= f (t. + ~
y. + ~
k
1
l
2
l
2
0
i
k
= f
i
(t
+ ~ , y. + ~ ki
i
k
= f (t. + h
y. + h ki )
2
2
l
2
1
3
l
l
2
IV.3.2. Le6 ~é~~ num~qu~.
Etant donné que nous n1avons pas des données précises pour les cons-
tantes
~, KM ' VM ' K et VM , nous allons tester notre modèle avec des
1 2 1
2
données de [23]
pour se faire une idée de ce qui se passe réellement pour
l'ovocyte de Xénope.
On considère donc les constantes [23]
Po
= 5.10- 9 M
K = 5. 10- 8 M
KM
= 2,5. 10- 9 M
2
~ = 10- 6 M
V
= 30
V
M
M = 3 .
1
1
2
L'évolution au cours du temps de P2(t) qui est la solution de (36)
est représentée par :

---

- 57 -
-
t
30
45
60
75
120
lutes) 15
90
105
135
150
165
180
-
(t)
0,63
0,85
1,44
2,18
2,97
3,74
4,40
4,85
5,04
4,94
5,04
4,94
-SM)
-
IV.3.3. Rem~que.
Ce tableau de résultats montre que P2(t) évolue lentement au cours
du temps et tend vers la constante de départ supposée à K = 5. 10- aMavec k
vérifiant la condition (33).
IV.4. L'apparition du MPF.
Elle résulte de la formation de la protéine de maturation dont le
modèle (36) comporte encore certaines constantes qui ne sont pas mesurées avec
exactitude.
Le MPF étant autocatalytique, notre étude ne vise pas l'élaboration
d'un modèle de formation du MPF. Cependant, il est possible de poser certaines
hypothèses sur le lien entre la formation de Mp et l'instant auquel apparaît le
MPF dans l'ovocyte de Xénope.
Etant donnée la condition (33), on peut tout à fait supposer que
P2(t) dans son évolution ne pouvant pas dépasser K, le MPF apparatt lorsque P2(t)
P2(t)
est proche de k, c'est-à-dire
~
1
k
Considérons la fonction s(t) telle que
(38)
s (t) =
Définissons une autre fonction n(t) telle que

---

- 58 -
si
set)
> 1
net) =
si
set) <
1
D1après les résultats numerlques de
P2(t), la représentation gra-
phique des fonctions set) et
net) donne:
net)
1
o
135
t (minutes)
set)
1
o
20
40
60
80
100
135
t (mi nutes)
IV.5. Remarque.
Ces deux graphiques montrent d1après notre hypothèse que le MPF appa-
rart à près de 135 minutes soit plus de deux heures après le déclenchement de la
réaction de déphosphorylation.
"
;>~::
~~;:.

---

- 59 -
v. CONCLUSION.
Nos résultats peuvent être résumés ainsi
1°) En nous en tenant aux données expérimentales [la], l' AMP c~cl ique intra
ovocytaire
diminue
les cinquante minutes qui suivent l'action de la pro-
gestérone ;
2°) Cette chute de 1 'AMP cyclique entratne celle de la concentration de la
sous-unité catalytique (C) de la protéfne kinase dépendante de l'AMPC.
3°) La baisse de l'activité de (C) entratne une réaction de déphosphorylation,
favorisant la formation de Mp et entratnant l'apparition de MPF, cette
dernière phase (sous réserve de la connaissance des coefficients exacts
KM ' KM ' VM ' VM et K) prendrait près de 2 heures.
1
2
1
2
D'autre part on sait que [16], si Tl
est l'instant d'apparition de
MPF et T l'instant auquel intervient la maturation, alors le rapport
2
=
0,8
Ainsi, pour un ovocyte qui mQrit au bout de 4 heures, on peut estimer
à travers les résultats de nos modèles, la durée de chaque étape de la matura-
tion de cet ovocyte par le schéma ci-après.
Pg
~
AMPC
C
MPF
GVBD
1 - - - - - - 1 - [
a
0,2
0,3
0,8
1
Dans ce schéma, 0,1 équivaut à 24 minutes. Il montre que l'étape la
plus longue est l'apparition du MPF qui suit la formation de Mp. L'apparition
du MPF est dans le temps, le facteur limitant de la maturation.

---

CON CLUS ION
GENERALE

---

- 61 -
Si on cherche à faire le point à l'issue de ce travail au delà
des conclusions évoquées à la fin de chaque chapitre, il est plutôt intéressant
de souligner les questions ouvertes et quelques prolongements souhaitables.
Le phénomène d'entrée de la progestérone dans l'ovocyte de Xénope
a donné lieu à un modèle compartimental linéaire,lequel modèle rend bien compte
des données expérimentales et quelques intuitions à propos du compartiment bio-
l ogi que de l'ovocyte ; il a été 0 btenu en su pposant k
= O.
Il sera i t
32
souhaitable de poursuivre la modél isation de ce phénomène qui pourra nous
fournir le maximum d1informations possibles sur les différents compartiments de
l'ovocyte de Xénope et le rôle de chacun d'eux dans la maturation.
Le modèle non linéaire obtenu pour la formation de Mp n'a pas donné
les résultats escomptés d'autant plus qu'on ne dispose pas des valeurs exactes
pour les constantes de Michaélis KM
pour PHI
et KM
pour
(C), les constan-
1
2
tes de vitesse V
pour PHI et V
pour
(C)
ainsi que la constante
K. Il
M
M
1
2
serait souhaitable d'avoir des mesures précises de ces constantes.
De même, il est intéressant de continuer la recherche d'un modèle
du phénomène de la formation de MPF.
Comme nous pouvons le constater, ce sujet engendre de larges perspec-
tives de travail sur les plans biologique et numérique. Les résultats présentés
dans ce Mémoire sont une étape vers une compréhension plus large du phénomène
de la maturation des ovocytes de Xénope.
'I~'··~'··:··'.',~-.....;..

---

ANNEXE
'.,

---

- 63 -
APPLICATION D1UNE METHODE D'OPTIMISATION GLOBALE A LI IDENTIFICATION DES
COEFFICIENTS D1UNE SOMME D'EXPONENTIELLES - LA METHODE ALIENOR.
I. POSITION DU PROBLEME.
Etant donné (t i , xi) i = 1, ... , N un ensemble de N points, on cherche
à identifier les coefficients a., À.
i = 1, ... , M tels que
, ,
M
-À.t
x(t)
=
L:
ai
e
'
avec
et
À. > 0
i=l
J
i=l, ... ,N
j=l, ... ,M.
Pour cela on introduit la fonctionnelle
J
telle que
M
-À.t'j2
=
~ [X(t .)- L: a. e ' J .
,
J
j=l
i=l
Le problème consiste alors à déterminer les coefficients
*
*
*
*
al' .... , aM' À1 ' ... , À
solutions de
M
N
-À. t. ] 2
Min
L:
X ( t .)
-
~ a. e ' J
,
j=l
(
J
i=l
(a., À.) E lR 2
, ,
i=l, ...• M
Pour résoudre ce problème, nous décrivons une méthode d'obtention
de l'optimum global des fonctions de plusieurs variables. Notons d'ailleurs
que cette méthode peut calculer tous les extrema de la fonction.

---

- 64 -
II: OBTENTION DE LIOPTIMUM DES FONCTIONS LIBRES DE PLUSIEURS VARIABLES.
1°) But et principes.
En pratique, le problème posé rev~t toute son importance en informa-
tique scientifique, en recherche opérationnelle lorsqu'il s'agira d'identifier
des fonctions dont on connatt la structure mathématique mais pas les coefficients.
Dans notre cas, il s'agit d'identifier des coefficients pour des fonctions repré-
sentées par une somme d'exponentielles. On emploie pour cela un algorithme d'opti-
misation. Les algorithmes classiques exigent généralement une certaine régularité
de la fonction à optimiser (différentiabilité) ; la méthode Aliénor n'exige que
la continuité. Tous les procédés existants pour les fonctions de plusieurs varia-
bles sont bons, mais tous calculent des minima ou des maxima locaux: ils sont
fondés sur 1 1 hypothèse qu'au voisinage des valeurs initiales injectées dans le
calcul, il n'existe qu'un seul extrêmum : c'est l'hypothèse fondamentale d'uni-
cité de la solution du problème. On sait parfaitement trouver, et depuis long-
temps 1 'extrêmum absolu d'une fonction d'une seule variable y compris quand
celle-ci n'est pas exprimable mathématiquement, mais par l'intermédiaire d'une
subroutine. En ce cas, on utilise des procédés de parcours et de discrétisation.
La méthode ici présentée est basée sur une transformation mathématique
qui ramène toute fonction de plusieurs variables à une fonction d'une seule va-
riable avec l'approximation que 1Ion veut, et, en pratique, on obtient une excel-
lente approximation.
Cette transformation s'appelle Aliénor [8] [27]. Elle a été mise au
point par Y. Cherruau1t et A. Gui11ez. Le principe fondamental d'Aliénor est
une propriété particulière aux spirales d'Archimède (Figure 1) ou de courbes
analogues. Les spirales d'Archimède passent par l'origine et leurs équations
polaires sont
y = a6 (y et 6 sont les coordonnées polaires dans le plan
et
a
= une constante). Par exemple, la courbe y = B/c passe à la distance ma-
," ximum
TI/c
de tout point du plan pour
B~o. Si
BE:IR, on obtient la spirale
~ double (Figure 2), qui passe à la distance maximum TI/2c de tout point du plan.
Oans le plan, la spirale d'Archimède est donc une approximation de la courbe
de Peano.

---

- 65 -
Leurs équations cartésiennes paramétriques étant
x = t cos tic
=
1
x
t sin tic
(I)
2
on peut ainsi ramener
toute fonction de deux variables
Z2 = f(x 1 ' x2) à une fonction d'une seule variable t
Z2 = f(t cos tic
t sin tic)
avec la précision que l'on veut.
2°) Généralisation.
Cette technique se généralise à un nombre
n quelconque de variables.
La transformation a une structure d'arbre (Figure 3). Soit f(x , ... , x ) une
1
n
fonction de plusieurs variables, prenons par exemple n = 4 puis effectuons le
changement de variables suivant:
La méthode consiste à relier les (r., 8.) grâce à la spirale
, ,
d'Archimède, ce qui permettra d'approcher n'importe quel point du plan si a. est
,
assez petit. On obtient donc
qui est une fonction de deux variables. Il suffit de faire un dernier changement
de variables: 8
= Y cos 8, 8 = Y sin 8 , Y = a 8 . D'où l'obtention d1une
1
2
fonction d'une seule variable
=
= G(8) •

---

r .-
- 66 -
,... ,
?
~- ~8 1 - 3.
\\
~ ri ~ t ~
S"rç:ii<'
.
l \\ SI fi li
t<~ .-'---._ _
~r"a,è'~
~
<--~---
~
,1. 2b
FiS,1 2ç
----,---rn-...:--ïl---r---~
/
~J
t
((OS
\\
1;'-.--
~
., :;',j h
l'?
l'
.
"
si t1 t
" ;.~-
.c
...
c
'h2(t)
I~\\
ti;Ws t
1\\
T ,. 'C' ~ r, "
j.
4 ....w. ... .....
""""
1
(
T"""
1""'\\
~
\\ cr
.,
1
1 .....
'
' - '
,0
1\\,
, cr
,
1
•
... '-'
1
,
1
~
1\\
'l"'\\'
~
(
i 1
1
r-
\\
1
, \\
(\\
r'
l '
,\\\\
I:'?~nt'?
t 6; .-
.
C
_ _ _ _....,1
"-. r-~---~i l,
1
1
:
X' t ·"l' Siri t c:-.'.
I~
\\
il
\\
V
\\
(
11
V
1
1
\\ / \\
)
1
DR\\
\\) \\ 1
\\ 1
/
r->-\\}
1;'·
,
r~...
\\
"1 R
1
1
1
1
) ,
'
1
c~
, 1
\\ 1
\\
1
'
V
1 !
, r
1
\\
r---
,
) ,
"
tt5~os té X tô :ïil1 té:
~
•
1
1
X7~
6~-----
....
Y
r;
<:.
1
-1
)
TR
T,
\\:J
~ '1
St f\\.lct ure d'arbre
Ob t dl tion du ln Iniclum ciosolu d~ l'i(l)~9 .:.
Ce schéma provient de la thèse de B. SOME [27]

---

- 67 -
Il suffira de trouver le minimum absolu de la fonction d'une seule variable
G(e). La convergence vers le minimum absolu de f sera obtenu avec les hypothèses
a, al' a2 tendant vers zéro (*). Lorsque 1'on aura obtenu un minimum absolu de
G(e), une a pprox ima ti on du minimum absolu de
f
sera gr~ce aux relations
xl
= al a e cos e cos (aecose)
x
=
2
al a e cos e sin (aecose)
x
= a a e sin e cos (aesine)
3
2
x4 = a a e sin e sin (aesine)
2
On peut utiliser les formules de transformations suivantes
3°) Formules de transformation.
Supposons qu'on ait à chercher le minimum absolu d'une fonction
y
= F (xl' X '···, x ) de
n variables quelconque, on pourra utiliser les
2
n
formules de transformations suivantes:
- pour 3 variab1 es : t
= t sin t/7
l = t cos t/7
t 2
x
= t
sin t /7
3
2
2
- pour 4 variables .
t , t
comme ci-dessus
= t
sin t /7
l
2
xl' x2 et x de m~me
x
3
4
l
l
- pour 5 variables
t
= t cos t/6
t
= t sin t/6
t
= t
cos t /6
l
2
3
l
l
t 4 = t sin t
cos t /6
l
l /6
t s = t 2
2
xl = t
cos t /6
x
= t
sin
= t
cos t /6
3
3
2
3
t/6
x3
4
4
x
= t sin t /6
/6 .
4
4
4
Xs = t s cos t S
(*) Pour la démonstration, voir le livre de Y. CHERRUAULT. Mathematica1 Mode11ing
in Biomedicine - Optimal control of Biomedical systems. (REIDEL Pub1. Comp.
1986 - Mathematic and its Applications).

---

- 68 -
- pour 6 variables
ajouter
x
= t
/6
6
s sin t S
- pour 7 variables
ajouter
t
= t
/6
et
x
cos t
6
z sin t Z
7 = t 6
/6
6
- pour 8 variables
ajouter
x
= t
sin t /6
8
6
6
Etc ...
(Figure 3).
Les valeurs 6, 7 ont été empiriquement déterminées pa rA. GU l LUZ.
III. RESOLUTION DU PROBLEME D'IDENTIFICATION DES COEFFICIENTS D'UNE SOMME
D'EXPONENTIELLES PAR LA METHODE D'OPTIMISATION GLOBALE.
Il s'agit de résoudre le problème défini comme suit
Il s'agit de trouver les coefficients
*
*
ai"··' aN' 1,.1"'"
ÀN tels que
N
*
* *
-À.t. 2]
, •• ·
e
,À* ) =
Min
[ M
J (ai , ... , a
E
(x(t.) -
E a.
l
J)
N,À 1
N
i=l
J
i=l
'
(a. , À.) E R2
l
l
i=l, ... , N
C'est un problème d'optimisation d'une fonctionnelle non linéaire
(et non quadratique)
à
2N variables,
N étant quelconque.
1°) La transformation Aliénor [27]
Ici, il est très pratique de prendre
-1,.3
r
= e
etc ...
3
0 < ri < 1
.,
'.1

---

- 69 -
rI = (l + t h À )/2
r
= (l + t
1
h À )/2
2
2
r
=
)/2
3
(l + t h À3
La transfonnation est alors
À
=
1
BI cos 8/C
al
= 8 sin
1
81/ c
À
= 8 cos
2
2
8/ C
a
=
sin
2
82
82/ c
À
= 8 cos
3
3
8/C
a
=
sin
3
83
83/ c
•
•
•
•
•
•
8
=
/c
1
YI cos YI cos y 2
8
=
/c
2
YI sin Y cos y
2
2
8
=
/c
3
YI sin y2
YI
= 8 cos 8/c
Y
=
8 sin
2
8/c
on a fi na l ement
J
= F(8)
8 ER+
2°) L'algorithme.
Nous donnons ici l'al gorithme qui a été programmé pour l'identification
des ai
et
À.
i = 1, ... , N (N=2).
,
-À t
2
La fonction à identifier est
x(t)
+ a
e
2
puisque
À. > 0
pour
i = 1,2
,
on pose
À1
= ABS (8cos8)/100
(II)
\\ À
= ABS (8sin8)/100
2
et on calcule
al' a
pour chaque valeur de
8
par la méthodes des moindres
2
carrées appliquée aux points
-À
.t.
·t.
1
-À
e
J '
2
e
J '

---

- 70 -
où
À
et
À
sont les valeurs de
À
. La
1j
2j
1 , À2
de
(II) pour
8 = 8j
fonctionnelle dont on cherche le minimum n'est autre que l'erreur relative stan-
dard
6(8.) de chacun des carrés obtenus. Il est recommandé de chercher le mini-
J
mum de 0 = 100 6
Soit
68
une variation de
8
et
6À.
celle de
À.
l
l
2
2
2
8
2
À + À
=
= p
. . . . 68
= 100 6p
= 100 12 6À
1
2
2
i
100
avec
6/....
= 10- 3
on a
68 = 0,1/2 = 0,14
et
8. = j 68 .
l
J
Ces valeurs ont été obtenues après de nombreux essais par A. GUILLEZ.
L'algorithme passe par plusieurs minima successifs.
A la fonction
x (al' a , /...1' /...2' t)
on substitue une fonction
X(8,t)
et on étudie la
2
fonctionnelle
Ô
étant calculé sur X
N
6~ = n x
E (X(t ) - x(t ))2/
J
i
i
i =1
0(8)
- - - - -1
8
Figure 5

---

- 71 -
On cherche d'abord un minimum de départ de 0 soit Mo(D) [27]. On
parcourt la courbe à partir de Mo(D) dans le sens décroissant jusqu'à l 'obten-
tion d'un premier minimum. On trace alors la droite passant par ce premier
minimum dénommé Ml par exemple.
On commence à avancer sur la droite vers la gauche et l'on fait un
tri des minima rencontrés. On procède de même pour l'exploration à droite et
finalement le minimum obtenu sera le plus petit des deux minima issus de l'ex-
ploration vers la droite et la gauche (Figures 4 et 5).
Soit (a
, A , À
, À
) ce minimum, c'est une approximation du
IN
2N
IN
2N
minimum absolu. On n'a plus qu'à partir en "variations locales" [7]
ou avec
toute autre méthode de descente vers le vrai minimum absolu .
•~..'.':..;

---

Bl BLlO GRAPHI E

---

- 73 -
BIBLIOGRAPHIE
[1]
ATKINS, G.L. (1969.
Multicompartment Models for Biological systems. Willmer brothers limited.
Birkenhead.
[2]
BARANGER, J. (1977).
Introduction à l'Analyse Numérique. Hermann, Collection Méthodes, Paris.
[3]
BELLE, R., MAROT, J., et OZON, R. (1976).
Recherches sur la maturation de l'ovocyte de Xénopus laevis. L'entrée de la
progestérone est nécessaire pour la maturation. C.R. Acad. Sc. Paris, 283,175-
178.
[4]
BELLE,R., SCHORDERET-SLATKINE, S., ORURY, K.C. et OZON, R. (1975).
In vitro
progestérone
binding
to Xenopus laevis
oocytes.
Gen. Camp.
Endocrinol, 25, 339-345.
[5]
CAILLEZ, F. et PAGES,J.P. (1976).
Introduction à l'Analyse des données. Société de Maths. Appl. et Sc. Hum.,
Pa ri s .
[6]
CHATELIN, F. (l983).
Valeurs propres de matrice. Module 1
Etude théorique. Cours à l'ENSIMAG,
Grenoble.
[7]
CHERRUAULT, Y. (1983).
Biomathématiques - P.U.F. Collection, Que sais-je ?, Paris.
[8]
CHERRUAULT, Y. (1986).
Mathematic Modelling in Biomedicine. Optimal Control of Biomedical Systems.
i;
Reidel Publ ishing Company - Dordecht/Boston/Lancaster/Tokyo.
[9]
CHERRUAULT, Y. et GUILLEZ, A. (1983).
A simple method for optimization, Kybernetes, Vol. 12, n° 1.
[10]
CHERRUAULT, Y. et LORIDAN, P. (1977).
r.
Modélisation et méthodes mathématiques en biologie. Masson, Paris.
i

---

- 74 -
[11]
CICIRELLI, M.F. et SMITH,L.D. (1985).
Cyc1ic AMP 1eve1s during maturation of Xenopus oocytes:Deve10p. Biol., 57,
305-316.
[12]
CROUZEIX, M. et MIGNOT, A.L. (1984).
Analyse numérique des équations différentielles. Masson, Paris.
[13]
DELFORGES, J. (1984).
Sur l'identifiabi1ité et l'identification des modèles linéaires. Thèse de
Doctorat dlEtat - Université d'Angers.
[14]
FOUCHET, C., SERRES, C., BELLE, R. et OZON, R. (1975).
Mechanism of action of progesterone on amphibfan oocytes.
Utake and
metabo1ism of progesterone by iso1ated oocytes of
Pleurode1es Wa1t1ii
and Xenopus 1aevis.
Comp. Biochem. Physiol., 52, 205-210.
[15]
HELLER, R. (1968).
Manuel de Statistique biologique. Gauthier - Villars, Paris.
[16]
HERMANN,J., MULNER, O., BELLE, R., MAROT, J., TSO,J. et OZON, R. (1984).
In vivo effects of micro injected a1ka1 ine phosphatase and its 10w
mo1ecu1ar weight substrates on the first meiotic ce11 division in Xenopus
1aevis occytes.
Proc. Nat1. Acad. Sci. US, 81, 5130-5154.
[17]
HIRSCH, M.K. et STEPHENSMALE (1970).
Differential equations,
dynamica1 systems and a1gebra 1inear. Publishing
Company, New York.
[18]
HUCHON, D., OZON, R., FISCHER, E.H. et DEMAILLE, J.G. (1981).
The pure inhibition of CAMP dependant proteinkinase initiates Xenopus
laevis meiotic maturation. A four step scheme for meiotic maturation.
Mol. Ce1l. Endocrinol.,22, 211-222.
[19]
JACQUEZ, J.A. (1972).
Compartmental Analysis in Bio10gy and Medicine. Elsevier, Pub1. Comp.,
New York.
[20]
JOLIVET, E. (1983).
Introduction aux Modèles mathématiques en Biologie.
Masson, Paris.
[21]
KERNEVEZ, J.P. (1980).
Enzyme Mathematics. Amsterdam.

---

- 75 -
[22]
LIONS, J.L. (1973).
Cours d'Analyse Numérique. Ecole Polytechnique, Paris.
[23]
LISMAN, J.F. (1985).
A mechanic for memory storage insensitive to molecular turnover
a bis-
table autophosphorylating kinase. Neurobiology, 82, 3055-3057.
[24]
MALLER, J.L. et KREBS, E.'.·
(1980).
Regulation of oocyte maturation. Curr. Top. Cell. Rég., 16, 217-311.
[25]
MASUI, Y. et CLARKE, H. (1979).
oocyte maturation. Inter. Rev. Cyt. 57, 185-282.
[26]
OZON, R. (1983).
Regulation of Xenopus oocyte meiotic maturation in : Hormones and cell
regulation, Vol. 7, J.E. DUMONT, J. NUNEZ et R.M. DENTON, Elsevier,
Biomedical Press, Amsterdam, p. 287-298.
[27]
PERRONNET, A. (1981).
Cours d'Analyse Numérique, D.E.A. Université Paris VI.
[28]
PONTRIAGUINE, L. (1975).
Equations différentielles ordinaires. Edition Mir, Moscou.
[29]
RICHALET, J. (1970).
Etude et identification des systèmes compartimentaux. E.N.S.A. Velizy-
Villacoublay.
[30]
RUBINOW, S.L. (1975).
Introduction to Mathematical
[31]
SOME, B. (1984).
d'équations
Université
[32]
WALTER, E. (1982).
Identifiability of state space models. Lecture Notes in Biomathematics,
Springer - verlag, New York.
[33]
WATERMANN,T.H. et MORWITZ, H.J. (1975).
Theoritical an mathematical biology - Blaisdell - London.

---