scienees et MédeCine'
,;' ;"'":
."1
RESUME
_,' <:
La calcinose tumorale familiale (CTF) est une pathologie rare, autosomique récessive du métabolismephosohocaklque:
sa pathogénie est encore mal élucidée. Elle se caractérise par des dépôts calciques dans la peau et les tissus mous
pétiortkulaires. L'hyperphosphatémie secondaire à l'augmentation de la rétention rénale de phosphate est l'anomalie
métabolique majeure associée à la CTF;elle est accompagnée par un taux paradoxalement normal ou élevé de 7,25 (OH}z
Vit 03, une calcémie et des taux de parathormone (PTH) normaux.
Nous rapportons ici le cas de deux frères issusd'une famille noire africaine et présentant une forme particulièrement sévère
de ŒF avec des calcifications polyviscérales: Si la biochimie,1'histologie et la recherche de mutations dans le gène de la
GALNT3 confirment le diagnostic, certaines particularités cliniques, morphologiques et biochimiques font. l'originalité de
cecas qui, par ailleurs, est le premier documenté chez le noir africain.
'
Mots-clés: calcin ose tumorale familiale, trouble du métabolisme phosphocalcique, mutationsGALNT3
SUMMARY
Familial Tumoral Calcinosis (FTC) is a rare autosotnal recessive phosphocalcic metabolism disordet; tts pathoqenesis
remained mostly elusive.
It is cbaracterised by periarticular calcium deposits in skin and subcutaneous tissues. Hyperphosphatemia, secondary to
increased renal phosphate retention, is the major metabolic abnormality associated with FTC and isaccompanied: by
inappropriatety normal or elevated 7,25 (OH}z Vit 03, normal serum level ofcalcium and paratbytoid hormone {fTH}.,
We report here the casé of two brothers from a black African family, presenting a particularly severe formof CTF with
polyvisceral calcifications. If biochemistry, histology and mutations analysis in GALNT3 gene confirm the diaqnosis,
mainly clinicat, morphological and biocnemical characteristics make the originality ofthis observation which, in addition,
is the first documented in black African.
Key words : familial tumoral calcinosis, phospnocokic metcibolism disorder, GALNT3 mutations
. . . ." " ..
INTRODUCTION
Nous rapportons ici une, forme particulièrement'
Lacalcinosetumorale familiale (OF) est une maladie
sévère de CFT avec des calcificationspolyviscérales "
génétique, autosomique récessive dumétabolisrne
'che?deux frères homozygotes d' orlq ine noi re africaine.: i., ':
phosphocalcique. Elle se caractérise par des dépôts
Les particularités morphologiques et, biochimiques
calciques dans les tissus mouspériarticulaires réalisant
relevées ici illustrent l'hétérogénéité du phénotype de
des tuméfactions d'allure tumorale souvent localisées
cette affection encore mal connue.
'"
au niveau deshanches,' des épaules et des genoux.
L'affection survient qénéralement dans la première
ou la seconde décade, devie. L'hyperphosphatérnie
secondaire àJ'aùqrnentation de Ia rétention rénale
de phosphate est 'l'anomalie' métabolique majeure
associée à la OF et est accompagnée par un taux
paradoxalement normal, ouélev,é ,de
1,25 (OH)z
J Unité de BiologieHumaine, Faculté desSciences de la Santé, Cotonou,
~~;
,
'
Vit D3, une calcémie et des taux de parathormone
l Service de Radiologie, CHU Hubert K.'Magà, Cotonou,Bénin,
(PTH)
normaux: 'Les
critères
diagnostiques
sont
J Service de Pédiatrie et Génétique Médicale, CHU-Hubert K. Maga,
essentiellement
radiologiques,' biochimiques
et
, , .Cotonou, Bénin.
histologiques. Des mutations dans ies gènes du FGF23
'Service de ChirurgieViscérale, CHU Hubert K. Maga, Cotonou, Bénin;
et du UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosaminyltran~ferase
Anatole LALEYE, Unitéde BiologieHumaine,Laboratoirede
Cytogénétique Faculté des Sciences de la Santé, BP 188Cotonou,
3 (GALNT3) sont associées à cette pathologie.
BéninTél0022921384"190, Fax00229 213009 38;e mail:
cytogen@jnmer.bj ou IaleyeÇ@yahoo.fr
Rev. CAMES.. SérieA~ Vol'. 04; 2'006 ',"
7,
',") t'PATIENTS ET~ME'rHODES
o (Nicholslnstitùte Diagnostics)].
,
·~.1 ..1A~A1iIENTS.; é'.. ·:.
Une analyse du contenu des tumeurs est faite à
.'.; l!>eux.trères·:âgés,respettivement ge 17 et-l 9 ans, .
l'aide d'un spectromètre infrarouge à transformée de
5ème et 6ème d'une .fratrie de 8 enfants .issus d'un
Fourrier (1 RTF, Bruker),
.
mariage consanguin sont référés pour cause· de
tuméfactions disgracieuses siégeant en regard des
7.2.S.Etudes histologiques
"
"
articulations scapulaires et pelviennes.
/1 s'agit de
Une biopsie chirurgicale des tumeurs est réalisée
masses indolores d'allure tumorale apparues vers l'âge
sur chaque patient sous anesthésie locale et fixée
de 2 ans, proqressivernent croissantes et limitant les
dans du formol' tamponné' à 10%: Les pièces" ainsi
mouvements des articulations intéressées. De temps
fixées sont enrobées dans de la paraffine, débitées en
à autre, apparaît une ulcération de la peau en reqard
coupes minces de 5 urn et colorées à l'hématoxyline-
avec drainage' d'un- contenu fluide, épais, d'allure
éosine cu au Von Kossa. Les lames sont observées au
laiteuse.Ces tumeurs sont volontiers récidivantes après
microscope photonique (marque Olympus BH-2) muni
exérèsechirurgicale.
d'un système de photographie.
t'examen clinique révèle qu'il s'agit de tumeurs
rénitentes, multiples, en regard des articulations. Les
7.2.6. Recherches de mutation
articulations atteintes chez l'aîné sont les épaules, les
.
L'ADN génomique des patients _et des autres
hanches et le genou gauche;' celles atteintes chez,
'membres
vivants de' la famille
est
extrait
de
son-jeune frère sont l'épaule gauèhe, les hanches et
prélèvements de sang périphérique par la méthode
le coude droit. Par ailleurs, les patients présentent une
. dassique du phénol-éhloroforme.
gingivite généralisée,des caries multiples et plusieurs
autres anomalies de la denture. De plus l'examen
Des mutations sont recherchées chez un 'des deux
ophtalmologique .du patient le plus âgé révèle une
patients et ce dans les dix exons du gène GALNT3 ainsi
baisse-de l'acuité visuelle et un léger strabisme'
que dans les sites d'épissage situés dansles jonctions
divergent.
intron-exon. Ceci s'est fait par séquençage direct au
moyen d'un séquenceur automatique modèle ABI
.
.
. r: '.1 ~2. METHODES,
3130XL Genetic (Applied Biosystem, Hitachi, Japan)
7.2: l.Examen odonto-stomatologique
en utilisant le protocole du kit Big Dye Terminator
. Un examen odonto-stornatoloqique complété par
Chemistry (Applied Biosystems, Big dyes technology).:
des radiographies dentaires est réalisé sur chacun des
Le séquençage s'est par la suite poursuivi sur l'ADN de
patients.
chacun des autres membres de la famille pour le ou les
.7.2.2. Ophtalmoscopie
exons en cause chez le premier patient.
Un examen dufond d'œil après dilatation pupillaire
est pratiqué au cOUrS d'un bilan ophtalrnoloqique..
Il. RESULATS
Les aspects morphologiques des patients sont
" '7.2.3. Examen radiographique
montrés en figure 1 et les données biochimiques
JI- s'agit essentiellement de radiographie de face
résumées dans le tableau 1. Le phénotype décrit dans,
et deprofil des articulations en cause notamment les
la CFT est retrouvé chez nos deux patients. L'examen
épauies etla hanche chez les 2patients.
du fond d'œil révèle chez les deux patients la présence
7.2.4.Analyses biochimiques
Les
analyses
biochimiques
. ,
de routine sont effectuées au
moyen des méthodes standard. La
PTH est dosée par une méthode
imrnunornétrique
basée sur la.
chimioluminescence
(Immulite),
la 25-0H vitamine D et la 1,25
(OH)2 Vitamine D sont évaluées
par des techniques spécifiques'
selon' les protocoles de la firme
[25 Hydroxyvitamin 0/125' RIA, EigIJ,rE!J: Aspects morphologique de la CTF: (a) and(bl montrent des patientsavec de volumineuses
(DiaSorin) and 1-25 OH Vitami,ne "
2
"tùmeurs periaricLJlaires des épaules et de la hanche: (c) Radiog,aph'je de la hanche '(jroite montrant un
'depôt calc.ique dans ies tissus mOLJ~ pèriarticulaires, (d) alterations: ,t1nelogenp.~eimparfaite;'(e)'et (f)
importante rhyzalyse (jë certaines dents avec calcification partielle des c.ivues pulpairesmontrant des
racines dentaires bulbeuses et courtes
8
Rey. ,Ç!,MES ,-SérieA,Vol>0:4;';2006'
,
.' .
.:i",
' .. , , ....
d'un réseau pigmentaire rétinien en toile d'araignée
les surfaces osseuses et les.' espaces articulaires
tissée autour de la papille (stries angioïdes) avec des
sous-jacentes. La matrice de cette condensation est
dépôts ocres entre les mailles faisant conclure à une
composée de logettes qui.donnentune image en nid
choriorétinopathie péricapillaire. De plus, chez le plus
.d'abeille qui est classique dans la CFT.
âgé des patients, il est noté ,une atrophie optique avec
un reflet fovéolaire excentre et des artères grêles.
Les lésions histologiques (figure2)sont caractérisées
par la présence de vastes plages calciques basophiles
L'examen odonto-stomatologique,outre la gingivite
objectivées à la coloration von Kossa au sein d'un tissu
généralisée et les caries multiples, a permis de noter
conjonctif fibreux (figure 2a, figure 2c). Autour de ces
une attaque de l'émail sur la face vestibulaire du bord
plages calciques s'organise une réaction inflammatoire
occlusal des incisives centrales supérieures chez l'un
chronique faite de cellules géantes et de macrophages
et des incisives latérales chez l'autre patient. Certaines .
(figure 2b) ; au voisinage immédiat des plages se
racines de dents paraissent courtes et bulbeuses avec.
trouvent des histiocytes spumeux.
oblitération partielle des cavités pulpaires réalisant
La spectrométrie en infrarouge du contenu des
·par endroit des ponts. De plus, il ya une résorption de
tumeurs objective qu'il s'agit de phosphate de calcium
certaines dents notamment la 12 ou la 22 qui donne un
carbonaté ou carbapatite.
aspect de « dents de lait », Cesaspects morphologiques
font conclure à une amélogenèse imparfaite ponctuelle
La recherche de mutation a révélé chez les deux
en bande limitée à la face vestibulaire des incisives
patients une mutation homozygote c.s 16-2A>T dans
centrales
définitives
supérieures
avec
rhizalyse
le gène GALNB. Il s'agit d'une transversion A -> T
Figure 2: Microscopie photo nique après biopsie chiru rgicale des tumeurs fi}{ées au fo l'mol à 10% et
enrobage à la paraffine: en a(HEx 25) etb(HEx 400) coloration à rhérnatoxynne éosinemontrant en .
une nécrose et unefibrose du tissus mous avec importa nte réaction inflammatoire à·cellulesgéantès;
en(c) coloration.de Von kossa (x 100) qui montre un dépôt cal ciTi é au conto ur irrégulièr dans 1etissu
mou.
prononcée de certaines dents et calcification partielle
dans l'intron 1 qui interrompt la séquence du site
en pont des cavités pulpaires donnant un aspect
accepteur d'épissage. Les parents et 3 des sœurs sont
bulbeux et court des racines.
hétérozygotes pour cette mutation. Seule une 'de leur
sœur est normale et ne porte pas cette mutation.
Dupoint de vue radiologique,on note au niveau des
L'arbre généalogique et le profil de séquençage du
articulationsatteintes,u ne hypercondensation siégeant
gène GALNT3 chez les différents membres de cette
dans les tissus mous périarticulaires et respectant
famille sont montrés à la figure 3.
':".
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Rev. CAMES· Série A, Vol. 04,·2006 .
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Soeur~
patient 1
patient2
Soeyr3
Soeur4
1 c,516-2A,>T 1
,'FIgufe'3 :Arbre généalogique de la famille et analyse de mutation: Les 2patientssont homozygotes
pour la mutation c.516-2A;:.T du site d'épissage dans l'intron 1 de GALNT3; lesparents et 3 soeurs sont
'h~~ro+'ygotes p~.ur la même mutation.'
'
,
"
1I1.DlscüssioN . ;
liée à l'X (XLH) et les tumeurs hypophosphatémiantes
Le terme « calcinose tumorale» a été dédié pour
autosomiques dominant (ADHR).(esj3.ff~c::tionssont
la première 'fois parlnclan et collaborateurs en 1943
dues à des mutations dans des gènes de régulation
(1) à une entité clinique déjà décrite par
Giard en ,
, de l'homéostasie du phosphate respectivement le
1898 (2) puis Duret et collaborateurs en 1899 (3).
PHEX (phosphates requlatinq gene with homology
L'affection fut appelée ({ lipocalcinogranulomatose
to endopeptidases'ton the,' chromosome X) et le
» par Deutschlander en 1935(4), Depuis lors, près
facteur de croissance fibroblastique 23 (FGF23) (8, 9).
de3bO cas sont décrits (5) dans la littérature dont
Récemment, des mutations dans les gènes du FGF23
environ une centaine sont admis comme calcinose
,et du
UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosaminyltransfer
tumorale familiale n'ayant aucune relation avec une
ase 3 (GALNT3) qui codent respectivement pour une
autre maladie systémique (6). On distingue 2 types de
protéine
potentiellement phosphaturique et
une
calcinose tumorale: la forme sporadique ou calcinose
glycosyltransférase associée au Golgi responsable
tumorale secondaire,observée lors des complications
de l'O-glycosylation des protéines naissantes, ont été
de certaines atteintes rénales ou dialyses chroniques,
identifiées par différents auteurs dans des familles
suite à des pathologies systémiques (parathyroïdisme
souffrant de CFT(10,11,12,13).
primaire, hypervitaminose D, syndromes néoplasiques
, Notre' étude confirme le caractère autosornique:
et sarcoïdose)etla formefamiliale ou calcinosetu mora!e',
récessif, de
l'affection
et
retrouve
la
mutation
hyperphosphatémiante. Pendant longtemps, la forme
homozygote c.516-2A> T,une transversion
A ---> T
familiale de la calcinose tumorale a été considérée
dans l'intron 1 au niveau du site accepteur d'épissage.
comme se transmettant sur un mode autosornique
Décrite la première fois par Ichikawa et collaborateurs
dominant (7). Des travaux plus récents ont démontré
en ~005 (14), cette mutation conduirait à l'élaboration
que l'Rff~çtioll est plutôt autosomique récessive.
d'une-protéine GALNT3 tronquée par décalage du
EII~ r~Çl!ise une image en miroir de certaines entités
cadre de lecture avec perte de la traduction de l'exon 2
nosologiques connues telles que l'hypophosphatémie ,
d'où défaut de g/ycosylation.Ce défaut d'expression de
10
RèV." CAM~S - SérieA,Vol.'04, 20Q6 ,',
Sciences et Médecine
cette glycosaminyl transférase est la cause moléculaire
chez nos deux patients, interviendrait dans certaines
de la CFT dans cette famille. D'autres mutations dans le
phases de l'embryogenèse de la dent. 'Les différences
gène de GALNT3 et du FGF23 ont été identifiées dans·
morphologiques de cette amélogenèse imparfaite·
la survenue de la CFT par plusieurs auteurs (11, 15, 16).
chez les deux patients suggèrent aussi que l'atteinte
se serait produite à des périodes embryologiques
Affection essentiellement décrite chez le sujet noir,
différentes. Cet aspect de la pathogénie de la CFT
la CFT a fait l'objet de peu de publications en Afrique
mérite d'être approfondi.
sub-sahérienne. Elle est rare en Europe et en Amérique
du nord (7).
L'aspect
crémeux, «caséeux» du contenu des
tu meu rsàl'examen rnacroscopiq uedes pi ècesd'exérèse
Notreobservation répond bien àlasymptomatologie
chirurgicale, peut faire évoquer à tord une tuberculose.
de la calcinose tumorale farniliale..
'
Son analyse spectrométrique en infrarouge a révélé
qu'il s'agit d'un dépôt de carbapatite (phosphate de
Au plan radioloqique.Timaqe caractéristique est
calcium carbonaté). Pour certains auteurs, il s'agirait
la condensation, en masse bien limitée, des parties
d'un dépôt d'hydroxyapatite (23). Pour d'autres, le
molles des articulations; elle intéresse le plus souvent
contenu des tumeurs serait fait d'un mélange de,
les articulations des hanches. Cette prédominance
carbonate de calcium, de phosphate de calcium et de
du siège trochantérien est retrouvée chez nos deux
cristaux d'hydroxyapatite (24).Cette différence dans la
patients; on parle généralement de maladie des
constitution chimique du contenu des tumeurs dans
« hanches de pierre », Les coudes, les épaules et moins
les différentes études pourrait expliquer la différence
souvent les genoux et les régions interphalangiennes
dans leur consistance qui peut être soit dure soit
sont intéressés (17). Les tumeurs sont rarement
molle. Eneffet la présence de cristaux d'hydroxyapatite
symétriques (18); tel est pourtant le cas chez l'un des
pourrait conduire, au contraire de la carbapatite, à une
deux patients de cette observation.
ossification du contenu.
Il s'agit d'une calcification où l'hypercondensation
L'histologie révèle deux phases d'évolution de
atteint
une
matrice
composée
de
logettes; la
l'affection :Ia phase active est marquée par la présence
calcification se développe par sédimentation réalisant
de macrophages, de cellules géantes et d'autres
une masse le plus souvent hétérogène d'image
cellules de type Iymphocyto-histiocytaire dans le tissu
classique en nid d'abeille : cette affection respecte le
inflammatoire périlésionnel ;·il existe aussi une phase
plus souvent l'os.sous jacent et l'espace articulaire (17, .
inactive marquée par la présence d'un matériefcalcifié
18). Néanmoins, Frishberg et collaborateurs (19) ont
entouré d'un tissus fibreux s'étendant aux structures
signalé des atteintes osseuses à type d'ostéosclérose
adjacentes, sans éléments cellulaires (17). Les deux
secondaire à une réaction périostale.
aspects histologiques peuvent parfois être retrouvés
dans la même lésion (25). Le processus pathologique
Outre la présence de stries angioïdes de la rétine
qui aboutit au dépôt calcique dans les tissus mous
bien décrites par plusieurs auteurs dans cette affection,
impliquerait des microhémorragies dues à des lésions
la CFT peut être associée à des calcifications oculaires
vasculaires,suivies d'agrégation d'histiocytes spumeux.
(20, 21). L'atrophie optique avec reflet fovéolaire
Pour Crook et Silver (26), il s'agit d'une nécrobiose
excentré n'a pas été décrite; elle peut être secondaire
du collagène avec formation de. kystes et réaction
aux calcifications vasculaires.
grànulomateuse à type de granulome à corps étranger.
Les lésions cavitaires se remplissent secondairement,
L'association d'anomalies odontologiques à type
d'un matériel calcique autour duquel se développe
d'hypoplasie dentaire, de racines dentaires bulbeuses
une fibrose et parfois une métaplasie osseuse(27,28).
et courtes et d'obturation des cavités pulpaires du fait
de calcification sont typiques et pathognomoniques
. Au total, notre observation illustre les aspects
de la CFT. Hunter et collaborateurs (n) les .premiers
c1inique~et biologiques de la aF au sein d'Une
, suivis d'autres auteurs ont étudié ces anomalies de
famille d'origine noire africaine et l'hétérogénéité du
développement de la dentine associéesàla CFT.Mais les
phénotype dans cette affection encore mal connue.
anomalies du développement de l'émail en rapport avec
La mutation c.516-2A>T dans, le gène GAU'llT3,
la genèse de la CFT telle que l'amélogenèse imparfaite
l'amélogenèse imparfaite, les calcifications oculaires et
ponctuelle observée chez nos deux patients n'ont
lédépôt de carbapatite fontl'originalité decette étude.
jamais été décrites. Ceci laisse penser que la protéine
Leur publication pourrait améliorer la connaissance de
GALNT3 dont une mutation
du gène est observée
la pathogénie de cette affection rare.
·Rev. CAMES.; Série A, Vol.: 04, 2006
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